Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Produktresumé - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnKaletra
ATC-kodeJ05AR10
Indholdsstoflopinavir / ritonavir
ProducentAbbVie Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oral opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver 1 ml Kaletra oral opløsning indeholder 80 mg lopinavir formuleret sammen med 20 mg ritonavir, der virker som en farmakokinetisk forstærker.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 1 ml indeholder 356,3 mg ethanol (42,4 % v/v), 168,6 mg majssirup med højt fructoseindhold, 152,7 mg propylenglycol (15,3% w/v) (se pkt. 4.3), 10,2 mg polyoxyleret (40) hydrogeneret ricinusolie og 4,1 mg kaliumacesulfam (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning

Opløsningen er lys gul til gylden.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Kaletra er indiceret til behandling af humant immundefektvirus (hiv-1)-smittede voksne, unge og børn over 2 år i kombination med andre antiretrovirale stoffer.

Valget af Kaletra til behandling af hiv-1-patienter, der allerede er blevet behandlet med proteasehæmmere, skal baseres på test af individuel viral resistens og patientens anamnese (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1 ).

4.2Dosering og administration

Kaletra bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Dosering

Voksne og unge

Den anbefalede dosis af Kaletra er 5 ml oral opløsning (400/100 mg) to gange dagligt i forbindelse med et måltid.

Pædiatrisk population (2 år og ældre)

Den anbefalede dosis af Kaletra er 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt i forbindelse med et måltid, op til en maksimal dosis på 400/100 mg to gange dagligt. Doseringen på 230/57,5 mg/m2 kan være utilstrækkelig hos nogle børn, når det gives sammen med nevirpin eller efavirenz. Øgning af dosis til 300/75 mg Kaletra /m2 bør overvejes til disse patienter. Hvis dosering baseret på vægt foretrækkes, er dosis for patienter, som vejer mere end eller mellem 15 til 40 kg, 10/2,5 mg/kg to gange dagligt, når Kaletra ikke gives sammen med nevirapin eller efavirenz. Dosis bør indgives med en kalibreret oral doseringssprøjte.

Den orale opløsning anbefales som den mest præcise dosering af børn baseret på legemsoverflade. Hvis det findes nødvendigt at anvende tabletter til børn, som vejer mindre end 40 kg eller har et legemsoverfladeareal mellem 0,5 og 1,4 m2, og som er i stand til at synke tabletter, kan Kaletra 100 mg/25 mg tabletter bruges. Voksendosis af Kaletra-tabletter (400/100 mg to gange daglig) kan

bruges til børn, som vejer 40 kg eller mere eller har et legemsoverfladeareal (BSA)* større end 1,4 m2. Kaletra-tabletter indgives oralt, skal synkes hele og ikke tygges, brækkes eller knuses. Se produkresuméet for Kaletra 100 mg/25 mg filmovertrukne tabletter.

Nedenstående tabeller indeholder doseringsvejledninger for Kaletra oral opløsning baseret på legemsvægt og legemsoverfladeareal ( BSA).

Pædiatrisk doseringvejledning baseret på legemsvægt*

 

Legemsvægt (kg)

Dosis oral opløsning to gange dagligt

 

 

 

(dosis i mg/kg)

 

 

 

 

 

 

≥ 15 til 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

 

* dosisanbefalinger baseret på

vægt er baseret på begrænset dokumentation.

 

 

 

 

 

Pædiatrisk doseringsvejledning for dosen 230/57,5 mg/m2

 

 

Legemsoverflade*

Dosis 2 gange dagligt oral opløsning

 

 

(m2)

(dosis i mg)

 

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

 

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

*Legemsoverfladeareal (BSA) kan udregnes ved hjælp af følgende ligning

BSA (m2) = √ (Højde (cm) X Vægt (kg) / 3600)

Børn under 2 år

Sikkerhed og effekt af Kaletra hos børn under 2 år er endnu ikke fastlagt. Nuværende forhåndendværende data er beskrevet i punkt 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der bør tages hensyn til den totale mængde ethanol og propylenglycol fra alle lægemidler, inklusive Kaletra oral opløsning, som gives til spædbørn, for at undgå toksicitet fra disse hjælpestoffer (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Hos hiv-inficerede patienter med mild til moderat svækket leverfunktion, er der set en stigning på omkring 30 % i lopinavir eksposition, men dette forventes ikke at have nogen klinisk relevans .(se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data for patienter med stærkt nedsat leverfunktion. Kaletra må ikke gives til disse patienter.(se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Da lopinavir og ritonavirs renale clearance er forsvindende lille, forventes der ikke øgede plasmakoncentrationer hos patienter med nyreinsufficiens. Da lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, er det usandsynligt, at de vil kunne fjernes i signifikante mængder ved hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Administration

Kaletra indgives oralt og bør altid tages sammen med mad (se punkt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Allergi over for de aktive indholdsstoffer og over for eller ét eller flere af hjælpestofferne.

Alvorlig nedsat leverfunktion.

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer CYP3A. Kaletra må ikke tages sammen med lægemidler, hvis clearance er stærkt afhængige af CYP3A og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilfælde. Disse lægemidler indbefatter:

Lægemiddelklasse

Lægemidler i klassen

Rationale

 

Lægemidler, hvor samtidig administration giver øgede koncentrationer

 

 

 

Adrenerg alfa1-

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af alfuzosin,

antagonist

 

som kan medføre alvorlig hypotension. Samtidig

 

 

administration af alfuzosin er kontraindiceret (se

 

 

pkt. 4.5).

Midler mod angina

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af ranolazin

pectoris

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron

 

dronedaron

og dronedaron. Derved øges risikoen for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af fusidinsyre.

 

 

Samtidig administration med fusidinsyre er

 

 

kontraindiceret ved dermatologiske infektioner.

 

 

(se pkt. 4.5).

Midler mod

Colchicin

Forhøjede plasmakoncentrationer af colchicin.

urinsyregigt

 

Risiko for alvorlige og/eller livstruende

 

 

reaktioner hos patienter med nedsat nyre- og/eller

 

 

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol og

 

 

terfenadin. Derved øges risikoen for alvorlige

 

 

arytmier forårsaget af disse lægemidler.

Antipsykotika

Lurasidon

Forhøjede plasmakoncentrationer af lurasidon

 

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

 

Pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af pimozid.

 

 

Derved øges risikoen for alvorlige hæmatologiske

 

 

anormaliteter eller andre alvorlige bivirkninger af

 

 

dette lægemiddel.

 

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af quetiapin,

 

 

som kan føre til koma. Administration sammen

 

 

med quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Sekalealkaloider

Dihydroergotamin,

Forhøjede plasmakoncentrationer af sekale-

 

ergonovin,

derivater, hvilket kan medføre akut

 

ergotamin,

ergotamintoksicitet, inklusive vasospasmer og

 

methylergonovin

iskæmi.

 

 

Gastrointestinal

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af cisaprid.

motilitetsmiddel

 

Derved øges risikoen for alvorlige arytmier

 

 

forårsaget af dette lægemiddel.

HMG-CoA-reduktase-

Lovastatin, simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af lovastatin og

hæmmere

 

simvastatin. Derved øges risikoen for myopati,

 

 

inklusive rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Phosphordiesterase-5-

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af avanafil (se

hæmmere (PDE5)

 

pkt. 4.4 og 4.5).

 

Sildenafil,

Kun kontraindiceret ved brug til behandling af

 

 

pulmonal arteriel hypertension (PAH). Forhøjede

 

 

plasmakoncentrationer af sildenafil. Dermed øges

 

 

risikoen for sildenafil-associerede bivirkninger

 

 

(som omfatter hypotension og synkope). Se pkt.

 

 

4.4 og pkt. 4.5 vedrørende samtidig

 

 

administration af sildenafil til patienter med

 

 

erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af vardenafil

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5)

Sedativer/hypnotika

Oral midazolam,

Forhøjede plasmakoncentrationer af oral

 

triazolam

midazolam samt triazolam. Derved øges risikoen

 

 

for langvarig sedation og respirationsdepression

 

 

forårsaget af disse lægemidler.

 

 

For forsigtighedsregler ved administration af

 

 

parenteral midazolam, se pkt. 4.5.

Nedsat koncentration af lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler, som indeholder perikon

 

 

(Hypericum perforatum). Risiko for nedsat

plasmakoncentration og klinisk effekt af lopinavir og ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med særlige tilstande

Nedsat leverfunktion

Kaletras sikkerhed og virkning er ikke fastsat hos patienter med alvorlig underliggende leversygdom. Kaletra er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potientielt dødelige leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer for disse behandlingsregimer gennemgås grundigt.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion inklusiv kronisk hepatitis har en øget frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter bør det derfor overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Forhøjede aminotransferaser med eller uden forhøjede bilirubinniveauer er rapporteret hos hiv-1- mono-inficerede og hos personer behandlet profylaktisk efter eksponering allerede 7 dage efter opstart af behandling med lopinavir/ritonavir sammen med andre antiretrovirale midler. I nogle tilfælde var leverdysfunktionen alvorlig.

Der skal udføres passende laboratorietest inden start på behandling med lopinavir/ritonavir, og leverfunktionen bør monitoreres tæt under behandlingen.

Nedsat nyrefunktion

Da renal clearance af lopinavir ot ritonavir er forsvindende lille, forventes det ikke, at patienter med nedsat nyrefunktion vil have forhøjede plasmakoncentrationer. Lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, derfor er det usandsynligt, at de vil blive fjernet i signifikante mængder under hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Hæmofili

Der har været flere meddelelser om øget blødningstendens med spontane hudblødninger og ledblødninger hos patienter med hæmofæli type A og B under behandling med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med proteasehæmmere, eller behandlingen blev genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. En årsagssammenhæng er blevet foreslået, selvom virkemekanismen ikke er blevet afdækket. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Pankreatitis

Tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter i behandling med Kaletra, deriblandt patienter, der udviklede hypertriglyceridæmi. I størstedelen af disse tilfælde havde patienterne en forhistorie med pankreatitis og/eller var i samtidig behandling med andre lægemidler forbundet med pankreatitis. Udpræget triglyceridstigning er en risikofaktor for udvikling af pankreatitis. Patienter med fremskredet hiv-infektion kan have forøget risiko for en stigning i triglycerider og pankreatitis.

Pankreatitis bør overvejes, hvis kliniske symptomer (kvalme, opkast, smerter i underlivet) eller unormale laboratorieværdier (såsom øget serumlipase eller amylaseværdier), der tyder på pankreatitis, forekommer. Patienter, der har disse tegn eller symptomer, bør vurderes, og Kaletra behandling bør seponeres, hvis diagnosen pankreatitis stilles (se pkt. 4.8 ).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom) kan forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Forlængelse af PR- interval

Hos nogle raske voksne individer har lopinavir/ritonavir vist sig at forårsage beskeden asymptomatisk forlængelse af PR-intervallet. Hos patienter, der får lopinavir/ritonavir, er der rapporteret om sjældne tilfælde af 2. eller 3. grads atroventrikulær blok hos patienter med underliggende strukturel hjertesygdom og eksisterende overledningsforstyrrelser eller hos patienter, der får lægemidler, der er kendt for at forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Kaletra bør bruges med forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

Vægt og metaboliske parameter

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Interaktioner med lægemidler

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450-isoformen CYP3A . Kaletra forårsager sandsynligvis en stigning i plasmakoncentrationen af lægemidler, der fortrinsvis metaboliseres af CYP3A, . Disse stigninger i plasmakoncentrationer af lægemidler, der anvendes samtidig med Kaletra, kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5).

Potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks. proteasehæmmere, kan øge bedaquilin-eksponeringen, hvilket potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Kombination af bedaquilin med lopinavir/ritonavir bør derfor undgås. Samtidig administration af bedaquilin med lopinavir/ritonavir kan dog foretages med forsigtighed, hvis fordelen opvejer risikoen. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin).

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (som lopinavir/ritonavir) kan øge eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket er sat i forbindelse med QTc-forlængelse. Hvis samtidig administration af delamanid og lopinavir/ritonavir anses for nødvendig, anbefales derfor meget hyppig EKG-monitorering under hele behandlingen med delamanid (se pkt. 4.5 og produktresuméet for delamanid).

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet colchicin og potente CYP3A-hæmmere som lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5). Samtidg administration af colchicin er kontraindiceret til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt. 4.5).

Kombination af Kaletra med:

-tadalafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-riociguat anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-vorapaxar anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-fusidinsyre til osteo-artikulære infektioner anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-salmeterol anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-rivaroxaban anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Kombination af Kaletra med atorvastatin anbefales ikke. Hvis anvendelse af atorvastatin findes strengt nødvendig, bør den lavest mulig dosis gives med omhyggelig overvågning af sikkerheden.. Forsigtighed skal ligeledes udvises og nedsatte doser af Kaletra bør overvejes, hvis Kaletra anvendes sammen med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer er indikeret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE-5-hæmmere

Der bør udvises særlig forsigtighed, når sildenafil eller tadalafil ordineres til behandling af erektil dysfunktion hos patienter, som får Kaletra. Samtidig administration af Kaletra og disse lægemidler forventes at øge deres koncentrationer væsentligt, og det kan resultere i associerede bivirkninger såsom hypotension, synkope, synsændringer og forlænget erektion (se pkt. 4.5). Samtidig brug af avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af sildenafil ordineret til behandling af pulmonal arteriel hypertension og Kaletra er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Særlig forsigtighed skal udvises ved ordinering af Kaletra og lægemidler med kendt forlængende virkning på QT-intervaller såsom: chlorpheniramin, quinidin, erthromycin, clarithromycin. Kaletra kan øge koncentrationerne af lægemidler, der anvendes samtidig, og dette kan resultere i en stigning i disses relaterede kardiale bivirkninger. Kardiale hændelser med Kaletra er blevet rapporteret i

prækliniske studier. Derfor kan potentielle kardiale effekter af Kaletra ikke udelukkes (se pkt. 4.8 og pkt. 5.3).

Samtidig administration af Kaletra og af rifampicin kan ikke anbefales.Rifampicin i kombination med Kaletra forårsager stor reduktion i lopinavir-koncentrationer, hvilket kan resultere i et signifikant fald i lopinavirs terapeutiske effekt. Man kan opnå tilstrækkelig eksposition til lopinavir/ritonavir, når man anvender en højere dosis af Kaletra, men dette er forbundet med en højere risiko for lever- og gastrointestinal-toksicitet. Samtidig administration bør derfor undgås medmindre, det er absolut nødvendigt (se pkt. 4.5). (se pkt. 4.5 ).

Samtidig indtagelse af Kaletra og fluticason eller andre glukokortikoider, som metaboliseres af CYP3A4, såsom budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre de mulige fordell ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske virkninger af kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt 4.5).

Andre

Patienter der tager den orale opløsning, særligt dem med nyresvigt eller med nedsat evne til at metabolisere propylglycol (f.eks. patienter af asiatisk oprindelse) bør overvåges for utilsigtede hændelser potentielt relateret til propylenglycol toksisitet (f.eks. krampeanfald, stupor, takykardi, hyperosmolaritet, laktakacidose, renal toksisitet, hæmolyse). (Se pkt. 4.3 ).

Kaletra helbreder ikke hiv-infektion eller AIDS. Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. Personer, der tager Kaletra, kan stadig udvikle infektioner eller sygdomme relateret til hiv-infektion eller AIDS.

Udover propylenglycol, som beskrevet ovenfor, indeholder Kaletra oral opløsning også alkohol (42 % v/v), der er potentielt skadeligt for patienter, der lider af leversygdomme, alkoholisme, epilepsi, hjerneskader eller sygdomme og ligeledes for gravide og børn. Det kan ændre eller øge effekten af andre lægemidler. Kaletra oral opløsning indeholder op til 0,8 g fruktose per dosis, når det indtages ifølge anbefalingerne. Dette kan være uhensigtsmæssigt ved arvelig fruktose intolerans. Kaletra oral opløsning indeholder op til 0,3 g glycerol per dosis. Kun ved utilsigtet høje doser kan det forårsage hovedpine og gastrointestinale gener. Derudover kan indholdet af polyoxol 40 hydrogeneret amerikansk olie og kalium i Kaletra oral opløsning forårsage gastrointestinale gener ved utilsigtet høje doser. Patienter på kost med lavt kalium skal være opmærksomme.

Særlig risiko for toksicitet i relation til den mængde af ethanol og propylenglycol, som Kaletra oral opløsning indeholder

Sundhedspersonalet skal være opmærksomme på, at Kaletra oral opløsning er meget koncentreret og indeholder 42,4% ethanol (v/v) og 15,3% propylenglycol (w/v). 1 ml Kaletra oral opløsning indeholder 356,3 mg ethanol og 152,7 mg propylenglycol.

Der skal udvises særlig opmærksomhed ved nøjagtig beregning af Kaletra-dosis, overførsel af medicinbestillinger, dispenseringsinformation og doseringsinstruktioner for at minimere risikoen for fejlmedicinering og overdosering. Dette er særligt vigtigt for spædbørn og små børn.

Der bør tages hensyn til den totale mængde ethanol og propylenglycol fra alle lægemidler, som gives til spædbarnet, for at undgå toksicitet fra disse hjælpestoffer. Spædbørn bør overvåges omhyggeligt for toksicitet relateret til Kaletra oral opløsning inklusive: hyperosmolalitet med eller uden laktatacidose, nyretoksicitet, centralnervesystems- (CNS-) depression (inklusive stupor, koma og apnø), krampeanfald, hypotoni, kardielle arytmier og ekg-forandringer samt hæmolyse. Der er postmarketing rapporteret om livstruende tilfælde af kardiotoksicitet (inklusive komplet atrioventrikulært (AV) blok, bradykardi og kardiomyopati), laktatacidose, akut nyresvigt, CNS-depression og respirationskomplikationer med døden til følge, hovedsageligt hos præmature nyfødte, som fik Kaletra oral opløsning (se pkt. 4.3 og 4.9).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig indtagelse af Kaletra og lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af det andet lægemiddel og dermed forøge eller forlænge dets effekt og bivirkninger. Kaletra hæmmer ikke CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 i klinisk relevante koncentrationer (se pkt. 4.3).

Det er vist in vivo, at Kaletra inducerer sin egen metabolisme samt øger biotransformationen af visse lægemidler, som metaboliseres ved hjælp af cytocrom P450 enzymer (inklusive CYP2C9 og CYP2C19) og ved glucuronidering. Det kan forårsage et fald i plasmakoncentrationer og dermed et potentielt fald i effekt af de lægemidler, der tages sammen med Kaletra.

Lægemidler, der er kontraindiceret på grund af specifik forventning om betydelige interaktioner og potentiale for alvorlige bivirkninger, er opremset i pkt. 4.3 .

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale lægemidler er opført i tabellen nedenfor.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem Kaletra og lægemidler indgivet samtidig er opført i tabellen nedenfor (øgning er indikeret som “↑”, fald som “↓”, ingen ændring som “↔”,en gang daglig som “en gang daglig”, to gange daglig som “to gange daglig” og tre gange daglig som ”tre gange daglig”).

Medmindre andet er anført, er studierne, som er nærmere beskrevet nedenfor, udført med den anbefalede dosis af lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to gange daglig).

Samtidigt administreret

Virkning på

Kliniske anbefalinger vedrørende

lægemiddel efter

lægemiddelniveauer

samtidig administration med

terapeutisk område

Geometrisk

Kaletra

 

 

 

gennemsnitsændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interaktionsmekanisme

 

Antiretrovirale Stoffer

 

 

Nukleosid/Nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTIs)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Den kliniske betydning af reducerede

 

Koncentrationerne kan være

abacavir- og

 

nedsat på grund af øget

zidovudinkoncentrationer er ukendt.

 

glucuronidering af Kaletra..

 

Tenofovir, 300 mg en

Tenofovir:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt

AUC: ↑ 32%

Højere tenofovir-koncentrationer kan

 

Cmax: ↔

forstærke tenofovir-associerede

 

Cmin: ↑ 51%

bivirkninger, herunder nyrelidelser.

 

Lopinavir: ↔

 

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg en

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gang dagligt

AUC: ↓ 20%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 13%

samtidig administration med

 

Cmin: ↓ 42%

efavirenz.

Efavirenz, 600 mg en

Lopinavir: ↔

 

gang dagligt

(I forhold til 400/100 mg to gange

 

 

daglig administeret alene)

 

(Lopinavir/ritonavir

 

 

500/125 mg to gange

 

 

daglig)

 

 

Nevirapin, 200 mg to

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gange daglig

AUC: ↓ 27%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 19%

samtidig administration med

 

Cmin: ↓ 51%

nevirapin.

Etravirin

Etravirin :

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir tablet

Cmin: ↓ 45%

 

400/100 mg to gange

Cmax: ↓ 30%

 

daglig)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Samtidig administration af Kaletra og

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirin øger rilpivirin-plasma-

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

koncentrationen, men dosisjustering er

kapsel 400/100 mg to

Cmax: ↑ 29%

ikke nødvendig.

 

gange daglig)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

Hiv-CCR5-antagonister

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Maraviroc-dosis bør nedsættes til 150

 

AUC: ↑ 295%

mg to gange daglig ved samtidig

 

Cmax: ↑ 97%

administration af Kaletra 400/100

 

På grund lopinavir/ritonavirs

mg to gange daglig.

 

hæmning af CYP3A.

 

Integrase-hæmmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig administration med andre hiv-proteasehæmmere (PIs)

I henhold til gældende behandlingsvejledninger anbefales samtidig behanding med to proteasehæmmere generelt ikke.

Fosamprenavir/ ritonavir

Fosamprenavir:

Samtidig administration af øgede

(700/100 mg to gange

Amprenavir-koncentrationerne

fosamprenavir-doser (1400 mg to

daglig)

nedsættes betydeligt.

gange daglig med lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg to gange daglig) til

(Lopinavir/ritonavir

 

proteasehæmmer-erfarne patienter

400/100 mg to gange

 

resulterede i en højere forekomst af

daglig)

 

gastrointestinale bivirkninger og

 

 

stigninger i triglycerider med

eller

 

kombinationsregimenet uden stigning

 

 

i den virologiske effekt ved

Fosamprenavir (1400 mg

 

sammenligning med standarddoser af

to gange daglig)

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Samtidig administration af disse

(Lopinavir/ritonavir

 

lægemidler anbefales ikke.

533/133 mg to gange

 

 

daglig

 

 

 

 

 

Indinavir, 600 mg to

Indinavir:

Passende doser for denne

gange daglig

AUC: ↔

kombination, med hensyn til effekt

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

og sikkerhed, er ikke fastlagt.

 

Cmax: ↓

 

 

(I forhold til 800 mg tre gange

 

 

daglig alene)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(I forhold til historisk

 

 

sammenligning)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

1000 mg to gange

 

 

daglig

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administration af disse

(500/100 mg to gange

AUC: ↓ 55%

lægemidler anbefales ikke.

daglig)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Syrepumpehæmmere

 

 

Omeprazol (40 mg en

Omeprazol: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

enkeltdosis)

 

 

Alfa1-antagonist:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administration af Kaletra og

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

alfuzosin er kontra-indiceret (se pkt.

 

CYP3A-hæmning, forventes

4.3) idet alfuzosin-relateret toksicitet,

 

koncentrationen af alfuzosin at

inklusive hypotension, kan være

 

stige.

forøget.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Omhyggelig overvågning af

 

Forøget risiko for bivirkninger

bivirkninger (især

 

(respirationsdepression, sedation)

respirationsdepression men også

 

på grund af højere

sedation) anbefales, når fentanyl

 

plasmakoncentrationer, som

gives sammen med Kaletra.

 

skyldes Kaletras hæmning af

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Midler mod angina pectoris

Ranolazin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af Kaletra og

 

CYP3A-hæmning forventes

ranolazin er kontraindiceret (se pkt.

 

koncentrationen af ranolazin at

4.3).

 

stige.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administration af Kaletra og

 

Koncentrationerne kan være

amiodaron eller dronedaron er

 

forøget, da Kaletra hæmmer

kontraindiceret (se pkt. 4.3), da der

 

CYP3A4.

kan være forhøjet risiko for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Digoxin

Digoxin:

Ved samtidig administration af

 

Plasmakoncentrationerne kan

Kaletra og digoxin tilrådes

 

være øget på grund af P-

forsigtighed og overvågning af

 

glycoprotein-hæmning af Kaletra.

terapeutiske digoxin-

 

Det øgede digoxin-niveau kan

lægemiddelkoncentrationer anbefales,

 

mindskes med tiden, efterhånden

hvis de er tilgængelige. Der bør

 

som Pgp-induktion udvikles.

udvises særlig forsigtighed ved

 

 

ordination af Kaletra til patienter,

 

 

som tager digoxin, da den akutte

 

 

hæmmende effekt af ritonavir på Pgp

 

 

forventes at få digoxin-niveauet til at

 

 

stige betydeligt.

 

 

Indledning af digoxin-behandling til

 

 

patienter, som allerede tager Kaletra,

 

 

vil sandsynligvis resultere i lavere

 

 

stigninger digoxin-koncentrationer

 

 

end forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidocain,

Forsigtighed tilrådes, og overvågning

lidocain og quinidin

quinidin:

af den terapeutiske

 

Koncentrationerne kan være

lægemiddelkoncentration anbefales,

 

forhøjede ved samtidig

når den er tilgængelig.

 

administration med Kaletra.

 

Antibiotika

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Til patienter med nyreinsufficiens

 

Der forventes moderate stigninger

(kreatinin-clearence < 30 ml/min) bør

 

i clarithromycin-AUC på grund af

nedsættelse af clarithromycin-dosis

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

overvejes (se pkt. 4.4). Der bør

 

 

udvises forsigtighed ved

 

 

administration af clarithromycin med

 

 

Kaletra til patienter med nedsat lever-

 

 

eller nyrefunktion.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Der skal udvises forsigtighed ved

 

AUC: ↑

administration af afatinib med

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Kaletra. Se produktresuméet for

gange daglig)

 

afatinib vedrørende anbefalinger for

 

Størrelsen af stigningen afhænger

dosisjustering. Der skal monitoreres

 

af tidspunktet for administration

for afatinibrelaterede bivirkninger.

 

af ritonavir.

 

 

På grund Kaletras hæmning af

 

 

BCRP (Brystcancer-

 

 

resistensprotein/ABCG2) og P-

 

 

gp

 

Ceritinib

Serumkoncentrationen kan øges

Der skal udvises forsigtighed ved

 

på grund af Kaletras hæmning af

administration af ceritinib med

 

 

 

CYP3A og P-gp.

 

Kaletra. Se produktresuméet for

 

 

 

 

ceritinib vedrørende anbefalinger for

 

 

 

 

dosisjustering. Der skal monitoreres

 

 

 

 

for ceritinibrelaterede bivirkninger.

De fleste

De fleste tyrosinkinasehæmmere

 

Omhyggelig overvågning for

tyrosinkinasehæmmere

sådan som dasatinib og nilotinib,

 

cytostatikarelaterede bivirkninger.

sådan som dasatinib og

også Vincristin, vinblastin:

 

 

nilotinib, vincristin,

Risiko for flere bivirkninger på

 

 

vinblastin

grund af højere

 

 

 

serumkoncentrationer på grund af

 

 

 

Kaletras hæmning af CYP3A4.

 

 

Antikoagulantia

 

 

 

 

Warfarin

Warfarin:

 

Det anbefales, at INR (internationalt

 

Koncentrationerne kan falde ved

 

normaliseringsforhold) overvåges.

 

samtidig administration med

 

 

 

Kaletra på grund af CYP2C9-

 

 

 

induktion.

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

 

Samtidig administration af

 

AUC: ↑ 153%

 

rivaroxaban og Kaletra kan øge

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55%

 

rivaroxaban-eksponeringen, hvilket

gange daglig)

På grund lopinavir/ritonavirs

 

kan øge risikoen for blødning (se pkt.

 

hæmning af CYP3A og P-gp.

 

4.4).

 

 

 

 

Rivaroxaban anbefales ikke til

 

 

 

 

patienter i behandling med Kaletra

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)

Vorapaxar

Serumkoncentrationen kan øges

 

Samtidig administration af vorapaxar

 

på grund af Kaletras hæmning af

 

og Kaletra anbefales ikke (se pkt. 4.4

 

CYP3A.

 

og se produktresuméet for

 

 

 

 

vorapaxar).

Anti-konvulsive midler

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin:

 

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Steady-state-koncentrationerne

 

samtidig administration af phenytoin

 

faldt moderat på grund af

 

med Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-

 

 

 

 

induktion af Kaletra.

 

Phenytoin-niveauerne bør overvåges ved

 

 

 

samtidig administration med

 

Lopinavir:

 

lopinavir/ritonavir.

 

Koncentrationerne faldt på

 

 

 

 

grund af CYP3A-induktion af

 

Ved samtidig administration med

 

phenytoin.

 

phenytoin, må en øgning af Kaletra-

 

 

 

dosis overvejes. Justering af dosis er

 

 

 

ikke evalueret i klinisk praksis.

Carbamazepin og

Carbamazepin:

 

Der bør udvises forsigtighed ved

phenobarbital

Serumkoncentrationerne kan

 

samtidig administration af carbamazepin

 

været øget på grund af Kaletras

 

eller phenobarbital med Kaletra.

 

hæmning af CYP3A.

 

Carbamazepin- og phenobarbital-

 

 

 

 

Lopinavir:

 

niveauerne bør overvåges ved samtidig

 

Koncentrationerne kan være

 

administration med lopinavir/ritonavir.

 

nedsat på grund af CYP3A-

 

 

 

 

induktion af carbamazepin og

 

Ved samtidig administration med

 

phenobarbital.

 

carbamazepin eller phenobarbital, må en

 

 

 

øgning af Kaletra-dosis overvejes.

 

 

 

Justering af dosis er ikke evalueret i

 

 

 

klinisk praksis.

 

 

 

 

Lamotrigin og valproat

Lamotrigin:

Patienterne bør monitoreres tæt for

 

AUC: ↓ 50%

nedsat VPA-effekt, når Kaletra og

 

Cmax: ↓ 46%

valproinsyre eller valproat gives

 

Cmin: ↓ 56%

samtidig.

 

 

Hos patienter, som starter eller stopper

 

 

Kaletra, imens de tager

 

På grund af induktion af

vedligeholdelsesdosis af lamotrigin:

 

lamotriginglukuronering.

Det kan være nødvendigt at øge

 

 

lamotrigin-dosis, hvis Kaletra initieres,

 

Valproat: ↓

eller nedsætte dosis, hvis Kaletra

 

 

seponeres. Der bør derfor udføres

 

 

plasma-monitorering af lamotrigin,

 

 

særligt før og i løbet af de første 2 uger

 

 

efter initiering eller seponering af

 

 

Kaletra for at se, om justering af

 

 

lamotrigin-dosis er nødvendig.

 

 

Hos patienter, som tager Kaletra og

 

 

initierer lamotrigin: Dosisjustering af

 

 

den anbefalede lamotrigin-dosistitreting

 

 

bør ikke være nødvendig.

Antidepressiva og anxiolytika

 

 

 

 

 

 

Trazodon enkeltdosis

Trazodon:

 

Det vides ikke, om kombinationen af

 

AUC: ↑ 2.4-gange

 

lopinavir/ritonavir forårsager

(Ritonavir, 200 mg to

 

 

lignende stigning i trazodon-

gange daglig)

Bivirkninger som kvalme,

 

eksposition. Kombinationen bør

 

svimmelhed, hypotension og

 

anvendes med forsigtighed, og en

 

synkope er set efter samtidig

 

lavere trazodon-dosis bør overvejes.

 

administration af trazodon og

 

 

 

ritonavir.

 

 

Antimykotika

 

 

 

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazole:

 

Høje doser af ketoconazol og

itraconazol

Serum- koncentrationerne kan

 

itraconazol (> 200 mg/dag) anbefales

 

stige på grund af Kaletras

 

ikke.

 

hæmning af CYP3A.

 

 

Voriconazol

Voriconazol:

 

Samtidig administration af

 

Koncentrationerne kan være

 

voriconazol og lav-dosis ritonavir

 

nedsat.

 

(100 mg to gange daglig), som findes

 

 

 

i Kaletra, bør undgås, medmindre en

 

 

 

vurdering af fordele/ulemper for

 

 

 

patienten retfærdiggør anvendelsen af

 

 

 

voriconazol.

Midler mod arthritis urica:

Colchicin enkelt dosis

Colchicin:

Samtidig administration af Kaletra

 

AUC: ↑ 3-gange

og colchicin er kontraindiceret til

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑ 1,8-gange

patienter med nedsat nyre-og/eller

gange daglig)

På grund af ritonavirs hæmning af

leverfunktion på grund af risikoen for

 

P-gp og/eller CYP3A4.

øgede colchicin-relaterede alvorlige

 

 

og livstruende reaktioner som

 

 

neuromuskulær toksicitet (inklusive

 

 

rabdomyolyse) (se pkt.4.3 og 4.4).

 

 

Hvis behandling med Kaletra er

 

 

nødvendig, anbefales det, at

 

 

colchicin-dosis nedsættes eller

 

 

behandlling med colchicin afbrydes

 

 

hos patienter med normal nyre- eller

 

 

leverfunktion. Se produktresuméet for

 

 

colchicin.

Antiinfektiva:

 

 

Fusidinsyre

Fusidinsyre:

Samtidig administration af Kaletra og

 

Koncentrationerne kan øges på

fusidinsyre er kontraindiceret ved

 

grund af lopinavir/ritonavirs

dermatologiske infektioner på grund

 

hæmning af CYP3A.

af den forøgede risiko for

 

 

bivirkninger, især rabdomyolyse (se

 

 

pkt. 4.3). Hvis samtidig

 

 

administration er uundgåelig ved

 

 

osteo-artikulære infektioner,

 

 

anbefales tæt klinisk overvågning for

 

 

muskulære bivirkninger kraftigt (se

 

 

pkt. 4.4).

Antibiotika med virkning på mykobakterier

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Kombination af bedaquilin og

(enkelt-dosis)

AUC: ↑ 22%

lopinavir/ritonavir bør undgås på

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

grund af risikoen for

 

bedaquilinrelaterede

400/100 mg 2 gange

En mere udtalt effekt på

bivirkninger.Hvis fordelen opvejer

daglig fler-dosis)

bedaquilin plasma-eksponering

risikoen, skal samtidig administration

 

kan observeres under langvarig

af bedaquilin og lopinavir/ritonavir

 

samtidig administration med

foretages med forsigtighed.

 

lopinavir/ritonavir.

Hyppigere monitorering af

 

 

elektrokardiogram og monitoring af

 

CYP3A4-hæmning skyldes

aminotransferaser anbefales (se pkt.

 

sandsynligvis lopinavir/ritonavir.

4.4 og produktresuméet for

 

 

bedaquilin).

Delamanid (100 mg 2

Delamanid:

Hvis samtidig administration af

gange daglig)

AUC:↑22%

delamanid og lopinavir/ritonavir er

 

 

nødvendigt, anbefales meget hyppig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanids aktive

EKG-monitorering i hele

400/100 mg 2 gange

metabolit):

behandlingsperioden med delamanid,

daglig)

AUC:↑30%

da DM-6705 er forbundet med risiko

 

 

for forlænget QTc (se pkt. 4.4 og

 

En mere udtalt virkning på DM-

produktresuméet for delamanid).

 

6705 eksponering kan ses ved

 

 

langvarig samtidig administration

 

 

med lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg en

Rifabutin (moderstof og den

Ved administration sammen med

gang dagligt

aktive 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra er den anbefalede rifabutin-

 

AUC: ↑5,7-gange

dosis 150 mg 3 gange om ugen på

 

Cmax: ↑3,5-gange

fastsatte dage (for eksempel mandag-

 

 

onsdag-fredag). Øget monitorering

 

 

for rifabutin-associerede bivirkninger

 

 

inklusive neutropeni og uveitis

 

 

tilrådes på grund af forventet øget

 

 

eksponering for rifabutin. Der

 

 

anbefales yderligere dosisreduktion af

 

 

rifabutin til 150 mg to gange ugentlig

 

 

på fastsatte dage til patienter, som

 

 

ikke tåler dosis på 150 mg 3 gange

 

 

om ugen. Det skal erindres, at en

 

 

dosis på 150 mg to gange om ugen,

 

 

måske ikke giver en optimal

 

 

eksponering for rifabutin, hvilket kan

 

 

medføre risiko for rifamycin-

 

 

resistens og behandlingssvigt.

 

 

Justering af Kaletra-dosis er ikke

 

 

nødvendig.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administration af

 

Store fald i lopinavir-

Kaletra med rifampicin anbefales

 

koncentrationerne kan observeres

ikke, da faldet i lopinavir-

 

på grund af CYP3A-induktion af

koncentrationen igen kan nedsætte

 

rifampicin.

den terapeutiske effekt af lopinavir

 

 

betydeligt. En dosisjustering af

 

 

Kaletra 400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg) to

 

 

gange daglig har gjort det muligt at

 

 

kompensere for rifampicins

 

 

CYP 3A4-inducerende effekt. Sådan

 

 

en dosisjustering kan imidlertid være

 

 

forbundet med ALT/AST-stigninger

 

 

og med øgning i gastrointestinale

 

 

lidelser. Denne samtidige

 

 

administration bør derfor undgås,

 

 

medmindre den vurderes at være

 

 

strengt nødvendig. Hvis den

 

 

samtidige administration vurderes at

 

 

være uundgåelig, kan en øget dosis af

 

 

Kaletra på 400 mg/400 mg to gange

 

 

daglig administreres med rifampicin

 

 

under nøje sikkerheds-og terapeutisk-

 

 

lægemiddelovervågning.

 

 

Kaletra-dosis bør først titreres opad,

 

 

når behandling med rifampicin er

 

 

indledt (se pkt. 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration med

 

CYP3A-hæmning forventes

lurasidon er kontraindiceret (se pkt.

 

koncentrationen af lurasidon at

4.3).

 

stige.

 

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af Kaletra og

 

hæmning af CYP3A forventes

quetiapin er kontra-indiceret (se pkt.

 

koncentrationen af quetiapin at

4.3), idet quetiapin-relateret toksicitet

 

stige.

kan øges.

 

 

Benzodiazepiner

Midazolam

Peroral midazolam:

Kaletra må ikke administreres

 

AUC: ↑ 13-gange

sammen med peroral midazolam (se

 

Parenteral midazolam:

pkt. 4.3), mens der bør udvises

 

AUC: ↑ 4-gange

forsigtighed ved samtidig

 

På grund af Kaletras hæmning af

administration af Kaletra og

 

CYP3A.

parenteral midazolam. Hvis Kaletra

 

 

administreres sammen med parenteral

 

 

midazolam, bør det ske på en intensiv

 

 

plejeenhed (ICU) eller lignende, der

 

 

sikrer nøje klinisk overvågning og

 

 

passende medicinsk håndtering, i

 

 

tilfælde af respirationsdepression

 

 

og/eller langvarig sedation.

 

 

Dosisjustering af midazolam bør især

 

 

overvejes, hvis der administreres

 

 

mere end en enkeltdosis af

 

 

midazolam.

Beta2-agonist (langtidsvirkende)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan medføre forøget

 

Øget koncentration forventes på

risiko for kardiovaskulære

 

grund af lopinavir/ritonavirs

bivirkninger associeret med

 

hæmning af CYP3A.

salmeterol, inklusive QT-

 

 

forlængelse, palpitationer og

 

 

sinustakykardi.

 

 

Derfor anbefales samtidig

 

 

administration af Kaletra og

 

 

salmeterol ikke (se pkt. 4.4).

Calcium-antagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klinisk overvågning af terapeutisk

nicardipin

Koncentrationerne kan være øget

effekt og bivirkninger anbefales, når

 

på grund af Kaletras hæmning af

disse lægemidler administreres

 

CYP3A.

samtidig med Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinisk overvågning af terapeutisk

 

Koncentrationerne kan være

effekt og bivirkninger anbefales, når

 

nedsat på grund af CYP3A-

disse lægemidler administreres

 

induktion af dexamethason.

samtidig med Kaletra.

 

 

 

Inhalations-, injektions-

Fluticasonpropionat, 50 g

Der kan forventes større effekt, når

eller intranasal

intranasalt 4 gange daglig:

fluticasonpropionat inhaleres.

fluticasonpropionat,

Plasmakoncentrationer ↑

Systemiske kortikosteroid-virkninger,

budesonid, triamcinolon

Kortisolniveauer ↓ 86%

inklusive Cushings syndrom og

 

 

adrenal suppression, er rapporteret

 

 

hos patienter, der fik ritonavir og

 

 

inhaleret eller intranasalt

 

 

administreret fluticasonpropionat;

 

 

dette kan også forekomme med andre

 

 

kortikosteroider, som metaboliseres

 

 

via P450 3A, f.eks. budesonid og

 

 

triamcinolon. Som konsekvens heraf

 

 

anbefales samtidig administration af

 

 

Kaletra og disse glukokortikoider

 

 

ikke, medmindre de potentielle

 

 

fordele ved behandlingen opvejer

 

 

 

 

risikoen for systemiske virkninger af

 

 

kortikosteroid (se pkt. 4.4)

 

 

En dosisreduktion af glukokorticoid

 

 

bør overvejes med nøje overvågning

 

 

af lokale og systemiske virkninger

 

 

eller et skift til et glukokortikoid, som

 

 

ikke er et substrat for CYP3A4 (f.eks.

 

 

beclomethason). Desuden kan gradvis

 

 

dosisreduktion over en længere

 

 

periode være nødvendig i tilfælde af

 

 

tilbagetrækning af

 

 

glukokortikoid.

Phosphordiesterase-5-hæmmere

 

Avanafil

Avanafil

Anvendelse af avanafil med Kaletra

(ritonavir 600 mg to

AUC: ↑ 13-gange

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

gange daglig)

På grund af lopinavir/ritonavirs

 

 

hæmning af CYP3A.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Behandling af pulmonal arteriel

 

AUC: ↑ 2-gange

hypertension: Samtidig

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

administration af Kaletra og sildenafil

 

hæmning af CYP3A4.

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

 

Samtidig administration af Kaletra og

Sildenafil

Sildenafil:

tadalafil anbefales ikke.

 

AUC: ↑ 11-gange

Erektil dysfunktion:

 

På grund af Kaletras hæmning af

 

CYP3A.

Der må udvises særlig forsigtighed,

 

 

når sildenafil eller tadalafil ordineres

 

 

til patienter, som får Kaletra med øget

 

 

overvågning af bivirkninger

 

 

inklusive hypotension, synkope,

 

 

synsændringer og forlænget erektion

 

 

(se pkt. 4.4). Sildenafil-dosis bør i

 

 

intet tilfælde overstige 25 mg i 48

 

 

timer, ved samtidig administration

 

 

med Kaletra og

 

 

tadalafil-dosis må ikke overstige

 

 

10 mg hver 72. time.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Anvendelse af vardenafil med Kaletra

 

AUC: ↑49-gange

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

På grund af Kaletras hæmning af

 

 

CYP3A.

 

HCV-proteasehæmmere

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig administration af Kaletra

tre gange daglig

AUC: ↓ 45%

og boceprevir anbefales ikke.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg daglig

Simeprevir:

Samtidig administration af Kaletra og

(ritonavir 100 mg 2 gange

AUC: ↑ 7,2 gange

simeprevir anbefales ikke

daglig)

Cmax: ↑ 4,7 gange

 

 

Cmin: ↑ 14,4 gange

 

 

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Samtidig administration af Kaletra og

gange daglig

AUC: ↓ 54%

telaprevir anbefales ikke.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlægemidler

 

 

Perikon (Hypericum

Lopinavir:

Naturlægemidler, som indeholder

perforatum)

Koncentrationerne kan være

perikon, må ikke kombineres med

 

nedsat på grund af induktion af

lopinavir og ritonavir. Påbegyndt

 

CYP3A af

behandling med perikon bør stoppes,

 

naturlægemidlet perikon.

og hvis det er mulig bør de virale-

 

 

niveauer kontrolleres. Lopinavir-

 

 

ritonavir-niveauerne kan stige ved

 

 

stop af behandling med perikon. Det

 

 

kan være nødvendigt med justering af

 

 

Kaletra-dosis. Den inducerende effekt

 

 

kan vare ved i mindst 2 uger efter

 

 

ophør med behandling med perikon

 

 

(se pkt. 4.3). Derfor kan behandling

 

 

med Kaletra kan startes sikkert 2 uger

 

 

efter ophør med at behandle med

 

 

perikon.

Immunsuppressiva

 

 

Ciclosporin, sirolimus

Cyclosporin, sirolimus

Hyppigere overvågning af

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

terapeutiske koncentrationer

tacrolimus

Koncentrationerne kan være øget

anbefales, indtil disse produkters

 

på grund af Kaletras hæmning af

plasmaniveauer er stabiliseret.

 

CYP3A.

 

Lipidsænkende midler

 

 

Lovastatin og simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Da øgede koncentrationer af HMG-

 

Markant forøgede plasma-

CoA-reduktase-hæmmere kan

 

koncentrationer på grund af

forårsage myopati, inklusive

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

rhabdomyolyse, er kombinationen af

 

 

disse stoffer med Kaletra

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen af Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gange

atorvasttin anbefales ikke. If the use

 

Cmax: ↑ 4,7-gange

of atorvastatin is considered strictly

 

På grund af Kaletras hæmning af

necessary, the lowest possible dose of

 

CYP3A.

atorvastatin should be administered

 

 

Hvis anvendelse af atorvastatin

 

 

vurderes at være strengt nødvendig,

 

 

bør den lavest mulige dosis

 

 

atorvastatin administreres

 

 

med omhyggelig overvågning af

 

 

sikkerheden (se pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg en

Rosuvastatin:

Der bør udvises forsigtighed og

gang dagligt

AUC: ↑ 2-gange

nedsat dosis bør overvejes, når

 

Cmax: ↑ 5-gange

Kaletra administreres sammen med

 

Da rosuvastatin metaboliseres

rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

dårligt af CYP3A4, er der set en

 

 

stigning i dets

 

 

plasmakoncentrationer.

 

 

Mekanismen bag denne

 

 

interaktion kan skyldes hæmning

 

 

af transportproteiner.

 

 

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-CoA-

pravastatin

Der forventes ingen klinisk

reduktase-hæmmer er indiceret,

 

relevant interaction.

anbefales fluvastatin eller pravastatin.

 

Pravastatin metaboliseres ikke af

 

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvist

 

 

af CYP2C9.

 

Opioider

 

 

Buprenorphin, 16 mg en

Buprenorphin: ↔

Dosis justering er ikke nødvendig.

gang dagligt

 

 

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Overvågning af plasma-

 

 

koncentrationerne af methadon

 

 

anbefales.

Orale kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

I tilfælde af samtidig administration

 

 

af Kaletra med kontraceptiva, som

 

 

indeholder ethinylestradiol (uanset

 

 

kontraceptiva-formuleringen, f.eks.

 

 

peroral eller plaster), skal der

 

 

anvendes supplerende

 

 

svangerskabsforebyggende metoder.

Midler til rygeophør

 

 

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig administration af

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir med bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

vurderes at være uundgåelig, bør

 

 

dette, på trods af den observerede

 

Denne virkning kan skyldes

induktion, gøres under nøje klinisk

 

induktion af bupropion-

overvågning af bupropions effekt

 

metabolisme.

uden at overskride den anbefalede

 

 

dosis.

Vasodilaterende midler:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Lopinavir/ritonavirs

samtidig administration af Kaletra og

 

plasmakoncentrationer kan falde

bosentan.

 

på grund af bosentans induktion

Når Kaletra administeres samtidig

 

af CYP3A4.

med bosentan, bør effekten af hiv-

 

 

behandlingen overvåges, og

 

Bosentan:

patienterne bør følges tæt og

 

AUC: ↑ 5-gange

overvåges for bosentan-toksicitet,

 

Cmax: ↑ 6-gange

især i de første uger af den samtidige

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ omkring

behandling.

 

48-gange.

 

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

 

 

hæmning af CYP3A4.

 

Riociguat

Serumkoncentrationen kan øges

Samtidig administration af riociguat

 

på grund af Kaletras hæmning af

og Kaletra anbefales ikke (se pkt. 4.4

 

CYP3A og P-gp.

og se produktresuméet for riociguat).

Andre lægemidler

På grundlag af kendte metaboliske profiler forventes der ikke klinisk signifikante interaktioner mellem

Kaletra og dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin eller fluconazol.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Når det besluttes at bruge antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og dermed formindske risikoen for vertikal transmission af hiv til nyfødte, bør der som en generel regel

tages hensyn til data fra dyrestudier og klinisk erfaring fra gravide kvinder med henblik på at karakterisere sikkerheden for fosteret.

Lopinavir/ritonavir er undersøgt i over 3000 gravide kvinder, hvoraf over 1000 i det første trimester.

Gennem post-marketing overvågning i det Antiretrovirale Graviditetsregister, etableret i januar 1989, er der ikke rapporteret om forøget risiko for fødselsdefekter ved eksponering for Kaletra blandt mere end 1000 kvinder, som blev eksponeret i første trimester. Prævalensen af fødselsdefekter efter eksponering for lopinavir i et vilkårligt trimester er sammenlignelig med den prævalens, som ses i den almindelige befolkning. Der blev ikke set noget mønster i fødselsdefekter, som kan tyde på en fælles ætiologi. Dyrestudier har vist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). På grundlag af de nævnte data er der sandsynligvis ingen risiko for misdannelser hos mennesker. Hvis det er klinisk nødvendigt, kan lopinavir bruges til gravide.

Amning

Udskillelse af lopinavir i mælk er vist i rottestudier. Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. For at undgå overførsel af hiv anbefales det generelt, at mødre smittet med hiv ikke under nogen omstændigheder ammer deres spædbørn.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ikke, at Kaletra har effekt på fertiliteten. Der er ingen tilgængelige humane data vedrørende lopinavirs effekt på fertilitet.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier af påvirkning af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienterne bør informers om, at der er rapporteret om kvalme ved behandling med Kaletra, som der skal tages hensyn til, når man kører bil eller anvender maskiner (se pkt 4.8).

4.8Bivirkninger

a. Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af Kaletra er blevet undersøgt hos over 2600 patienter i kliniske afprøvninger fase II/IV. Over 700 fik en dosis på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang daglig, i nogle studier blev Kaletra anvendt i kombination med efavirenz og nevirapin sammen med nukleosid revers transkriptase hæmmere (NRTIs).

De almindeligste bivirkninger relateret til Kaletra-behandling i de kliniske studier var diarré, kvalme, opkastning, hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi. Diarré, kvalme og opkastning kan forekomme i begyndelsen af behandlingen, mens hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi kan forekomme senere. Bivirkninger under behandlingen medførte, at 7% af personerne i fase II-IV- studierne afsluttede studiet for tidligt.

Det er vigtigt at bemærke, at tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter, der fik Kaletra, deriblandt patienter der udviklede hypertriglyceridæmi. Derudover er der i sjældne tilfælde blevet rapporteret forlænget PR-interval under Kaletra behandling (se pkt. 4.4).

b. Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring post-marketing fra voksne og pædiatriske patienter:

Nedenstående hændelser er blevet identificeret som bivirkninger.Hyppighedskategorien inkluderer alle rapporterede tilfælde af moderat til svær grad uanset den individuelle kausalitetsvurdering. Bivirkningerne er opført efter organsystemet. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste er anført først: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig ((≥

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til< 1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Bivirkninger opført med hyppigheden ”ikke kendt” er identificeret via post-marketing overvågning

Bivirkninger i kliniske studier og post-marketing for voksne

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

 

 

 

Infektioner og parasitære

Meget almindelig

Øvre luftvejsinfektioner

sygdomme

Almindelig

Nedre luftvejsinfektioner, hudinfektioner

 

 

 

inclusive cellulit, follikulit og furunkler

 

 

 

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, leukopeni, neutropeni,lymfadenopati

 

 

 

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed inklusive urticaria og

 

 

angioødem

 

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypogonadisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Blodglucoseforstyrrelselser inklusive diabetes

 

 

mellitus, hypertriglyceridæmi,

 

 

hyperkolesterolæmi, vægttab, nedsat appetit

 

 

 

 

Sjælden

Vægtstigning, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst

 

Ikke almindelig

Abnorme drømme, nedsat libido,

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine (inklusive migræne), neuropati

 

 

(inklusive perifer neuropati), svimmelhed,

 

 

søvnløshed

 

Ikke almindelig

Cerebrovaskulært attak, kramper, dysgeusi,

 

 

agusi, tremor

 

 

 

Øjne

Ikke almindelig

Svækket syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

 

 

 

Hjerte

Ikke almindelig

Aterosklerose såsom myokardieinfarkt 1,

 

 

atrioventrikulært blok,

 

 

trikuspidalklapinsufficiens

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Dyb venetrombose

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarre, kvalme

 

 

 

 

Almindelig

Pankreatit1, opkastning, gastroøsofageal

 

 

reflukssygdom, gastroenterit og colitis,

 

 

mavesmerter (øvre og nedre), abdominal

 

 

distension, dyspepsi, hæmorider, flatulens

 

Ikke almindelig

Gastrointestinal blødning inklusive

 

 

gastrointestinal ulcus, duodenit, gastrit og

 

 

rektalblødning, stomatit og mundsår, fækal

 

 

inkontinens, obstipation

 

 

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatit herunder stigning i AST, ALT og GGT

 

Ikke almindelig

Hepatisk steatose, hepatomegali, kolangit,

 

 

hyperbilirubinæmi

 

Ikke kendt

Gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt inklusive makulopapuløst udslæt,

 

 

dermatit/udslæt inklusive eksem og seboreisk

 

 

dermatit, nattesved, pruritus

 

Ikke almindelig

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ikke kendt

Stevens-Johnsons syndrom og erythema

 

 

multiforme

Knogler, led, muskler og

Almindelig

Myalgi, muskuloskeletale smerter inklusive

bindevæv

 

artralgi og rygsmerter, muskellidelser så som

 

 

svaghed og spasmer

 

Ikke almindelig

Rabdomyolyse, osteonekrose

 

 

 

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nedsat kreatinin-clearance, nefrit, hæmaturi

Det reproduktive system og

Almindelig

Erektil dysfunktion, menstruationsforstyrrelser

mammae

 

-amenoré, menoragi

 

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed inclusive asteni

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

1 Se pkt 4.4 : pankreatitis og lipider

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret om Cushings syndrom hos patienter, som fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticasonpropionat; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider, som metaboliseres via CYP3A, f.eks. budesonid (se punkt 4.4 og 4.5).

Der er rapporteret om øget kreatinphosphokinase (CPK), myalgi, myositis og sjældne tilfælde af rabdomyolyse med proteasehæmmere, særligt i kombination med nukleosid revers transkriptase hæmmere.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt ved indledningen af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom). Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekose, især hos patienter med almindeligt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheden af dette er ukendt (se punkt 4.4).

d. Pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen hos børn på 2 år og ældre, svarer til den, der ses hos voksne (se tabellen i punkt b).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset erfaring med en akut overdosis af Kaletra i mennesker.

Der er rapporteret om overdosering med Kaletra oral opløsning (herunder letale tilfælde). Følgende hændelser er rapporteret i forbindelse med utilsigtet overdosering af præmature spædbørn: komplet atrioventrikulært blok, kardiomyopati, laktatacidose og akut nyresvigt.

De kliniske bivirkninger observeret i hunde inkluderer spytafsondring, emesis, og diarré/unormal afføring. Tegn på toksicitet i mus, rotter eller hunde inkluderede nedsat aktivitet, ataksia, emaciatio, dehydrering og tremor.

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af Kaletra. Behandling af overdosering med Kaletra bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand. Hvis påkrævet kan eliminering af ikke-absorberede aktivt stof opnås ved emesis eller maveskylning. Ligeledes kan administration af aktivt kul anvendes for at lette fjernelsen af ikke- absorberet aktivt stof. Da Kaletra er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i væsentligt omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

Dialyse kan dog fjerne både ethanol og propylenglycol i tilfælde af overdosis af Kaletra oral opløsning.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug, antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer, ATC-kode: J05AR10

Virkemåde

Lopinavir giver Kaletra dets antivirale effekt. Lopinavir hæmmer hiv-1- og hiv-2-proteasen. Hæmning af hiv-protease forhindrer spaltningen af gag-pol polyproteinet, hvilket resulterer i dannelsen af umodne, ikke-infektiøse virus.

Indvirkning på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang daglig) kontrolleret overkrydsnings-studierhos 39 raske voksne, med 10 målinger over 12 timer på dag

3. De maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF fra placebo var henholdsvis 3,6 (6,3) og 13,1(15,8) for 400/100 mg to gange daglig og supraterapeutisk 800/200 mg to gange daglig LPV/r. Den inducerede QRS-interval-forlængelse fra 6 ms til 9,5 ms med høj-dosis lopinavir/ritonavir (henholdsvis 800/200 mg to gange daglig) medvirker til QT-forlængelse. Ved steady state resulterede de to regimer i ekspositioner på dag 3, som var tilnærmelsesvis 1,5 og 3-gange højere end dem, som blev set med den anbefalede LPV/r dosis en gang daglig eller to gange daglig.

Ingen individer oplevede en stigning i QTcF på 60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg den potentielt kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik lopinavir/ritonavir i det samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline strækker sig fra 11,6 ms til 24,4 ms i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale PR-interval var 286 msek og der blev ikke observeret nogen anden eller tredie grads hjerte-blokade (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Lopinavirs antivirale effekt mod laboratorie og kliniske hiv-stammer in vitro er undersøgt i henholdsvis akut inficerede lymfoblast cellelinjer og periferale blod lymfocytter. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod 5 forskellige hiv-1-laboratoriestammer var 19 nM i fravær af humant serum.

Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod hiv-1IIIB i MT4 celler var 17 nM og 102 nM ved henholdsvis fravær eller tilstedeværelse af 50 % humant serum. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir

mod flere kliniske hiv-1-isolater var 6.5 nM i fravær af humant serum.

Resistens

Bedømmelse af In-vitro resistens

Hiv-1-isolater med nedsat følsomhed overfor lopinavir er blevet udvalgt in vitro. Hiv-1 blev inkuberet in vitro med lopinavir alene og med lopinavir plus ritonavir i koncentrationer, der svarer til de forskellige plasmakoncentrationer, der ses under behandling med Kaletra. Genotypiske og fænotypiske analyser af udvalgte virus fra disse inkubationer indikerer at tilstedeværelsen af ritonavir, i de anvendte koncentrationer, ikke påvirker selektionen af lopinavir-resistente virus målbart. Alt i alt, antyder in vitro karakteriseringen af den fænotypiske krydsresistens mellem lopinavir og andre proteasehæmmere at nedsat følsomhed overfor lopinavir er tæt korreleret til en nedsat følsomhed overfor ritonavir og indinavir, mens der ikke er tæt korrelation med nedsat følsomhed overfor amprenavir, saquinavir og nelfinavir.

Analyse af resistens hos ARV-naive patienter

I kliniske studier, hvor der kun er analyseret et begrænset antal isolater, er resistens overfor lopinavir kun observeret hos naïve patienter, som havde væsentlig proteasehæmmerresistens ved baseline. Se yderligere detaljer i beskrivelsen af de kliniske studier

Analyse af resistens hos PI-erfarne patienter

Bedømmelse af resistens mod lopinavir hos patienter, hvor tidligere behandling med proteasehæmmere var mislykkedes, var karakteriseret ved analyse af isolater fra længderetningen fra 19 proteasehæmmer-erfarne forsøgspersoner i 2 fase II- og et fase III-studier, som enten oplevede ufuldstændig virologisk undertrykkelse eller viral rebound efter initial respons på Kaletra, og som udviste trinvis voksende in-vitro-resistens mellem baseline og rebound (defineret som tilsynekomst af nye mutationer eller 2-gange ændring i fænotype-følsomhed for lopinavir). Forøgelse af resistens var mest almindelig i forsøgspersoner, hvis baseline-isolater havde adskillige proteasehæmmere- associerede mutationer, men < 40-gange formindsket følsomhed for lopinavir ved baseline. Mutation V82A, I54V og M46I forekom med største hyppighed. Mutation L33F, I50V og V32I kombineret med I47V/A blev også observeret. De 19 isolater demonstrerede en 4.3-gange stigning i IC50 sammenlignet med baseline-isolater (fra 6.2- til 43-gange, sammenlignet med vild-type virus).

Genotypiske korrelationer for nedsat fænotypisk følsomhed overfor lopinavir i virus udvalgt ved brug af andre proteasehæmmere. Lopinavirs antivirale effekt in vitro blev undersøgt mod 112 kliniske isolater udtaget fra patienter, hvor behandling med en eller flere proteasehæmmere havde været uden effekt. I denne gruppe var følgende mutationer i hiv-protease forbundet med nedsat følsomhed overfor

lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Middeltallet for EC50 for lopinavir mod isolater med 0- 3, 4-5, 6-7 og 8-10 mutationer i de aminosyre codons, der er beskrevet ovenfor, var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 gange højere end EC50 mod vildtype hiv. De 16 virus, der udviste > 20 gange forskel i følsomhed havde alle mutationer ved codon 10, 54, 63 og 82 og/eller 84. Desuden havde de et middeltal på 3 mutationer i aminosyre codon 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillæg til mutationerne beskrevet ovenfor, er mutation V32I og I47A blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling, og mutation I47A og L76V er blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling

Konklusioner vedrørende betydningen af særlige mutationer eller mutationsmønstre, kan blive ændret ved fremkomst af yderligere data, og det anbefales altid at rådføre sig med gældende fortolkningssystemer til analyse af resistenstestresultater.

Antiviral aktivitet af Kaletra hos patienter, hvor behandling med proteasehæmmere ikke virker

Den kliniske relevans af nedsat følsomhed for lopinavir in vitro er blevet undersøgt ved at bestemme det virologiske respons for Kaletra terapi, med hensyn til basal viral genotype og fænotype ved baseline, hos 56 patienter, der tidligere var blevet behandlet med proteasehæmmere uden effekt. EC50 af lopinavir mod de 56 virale isolater ved baseline var fra 0,6 til 96 gange højere end EC50 mod vildtype-hiv. Efter 48 ugers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid revers

transkriptasehæmmere, blev plasma hiv-RNA ≤ 400 kopier/ml observeret hos 93 % (25/27), 73% (11/15), og 25 % (2/8) of af patienterne med en følsomhed ved baseline, der var henholdsvis < 10 gange, 10-40 gange,, og > 40 gange nedsat overfor lopinavir. Desuden blev et virologisk respons observeret hos 91 % (21/23), 71 % (15/21), og 33 % (2/6) patienter med henholdsvis 0-5, 6-7 og 8-10 mutationer af de mutationer i hiv-protease, der er nævnt ovenfor, som relaterer til nedsat følsomhed til lopinavir in vitro. Da disse patienter ikke tidligere har været udsat for hverken Kaletra eller efavirenz, kan en del af dette respons skyldes efavirenz’ antivirale aktivitet, især hos patienter der er inficeret med virus med udtalt lopinavir-resistens. Studiet havde ingen kontrolgruppe af patienter, der ikke fik Kaletra.

Krydsresistens

Aktivitet af andre proteasehæmmere for isolater, som udviklede voksende resistens mod lopinavir efter behandling med Kaletra hos proteasehæmmer-erfarne-patienter: Tilstedeværelse af krydsresistens mod andre proteasehæmmere blev analyseret i 18 rebound-isolater, som havde vist udvikling af resistens mod lopinavir under 3 fase II- og et fase III- studier med Kaletra i proteasehæmmer-erfarne-patienter. Den gennemsnitlige sammenlægning af IC50 for lopinavir for disse 18 isolater ved baseline og rebound var henholdsvis 6.9- og 63-gange sammenlignet med vildtype-virus. I almindelighed enten beholdt (hvis krydsresistente ved baseline) eller udviklede isolater, der var rebound, signifikant krydsresistens mod indinavir, saquinavir eller atazanavir. Der blev set beskedent fald i amprenavir-aktivitet med en gennemsnitlig stigning af IC50 fra 3.7 – til 8-gange i henholdsvis baseline- og rebound-isolater. Isolaterne bibeholdt følsomhed for tipranavir med en gennemsnitlig stigning af IC50 i henholdsvis baseline- og rebound-isolater på 1.9- og 1.8 gange, sammenlignet med vild-type virus. Se venligt produktresuméet for Aptivis for yderligere information om anvendelsen af tipranavir, inklusiv genotype forudsigelse af respons, i behandling af lopinavir-resistent hiv-1-infektion.

Kliniske resultater

Kaletras virkning (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske markører (plasma- hiv-RNA-niveauer og CD4+ T-celletælling) er blevet vurderet i kontrollerede studier med Kaletra af 48 til 360 ugers varighed.

Voksne

Antiretroviral-naive patienter

Studie M98-863 var en randomiseret, dobbeltblind afprøvning af Kaletra (400/100 mg to gange dagligt) hos 653 antiretroviral-naive patienter sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre gange dagligt)

og alle patienter fik samtidig stavudin og lamivudin. Gennemsnitlig baseline CD4+ T-celletal var 259 celler/mm3 (interval: 2 til 949 celler/ mm3) og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (interval: 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabel 1

Resultater ved uge 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml*

75%

63%

 

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml*†

67%

52%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletal (celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

* ”intent-to-treat”analyse, hvor patienter med manglende værdier anses for at have virologisk svigt p<0,001

113 nelfinavir-behandlede patienter og 74 lopinavir/ritonavir-behandlede patienter havde under behandling hiv-RNA over 400 kopier/ml fra uge 24 til og med uge 96. Af disse kunne isolater fra 96 nelfinavir-behandlede forsøgspersoner og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede forsøgspersoner undersøges ved amplifisering. Resistens mod nelfinavir, defineret som tilstedeværelse af D30N eller L90M-mutation i protease, blev observeret hos 41/96 (43%) patienter. Resistens overfor lopinavir, defineret som tilstedeværelse af enhver primær eller mutation idet aktive site i protease (se ovenfor), blev observeret hos 0/51 (0%) patienter. Mangel på resistens mod lopinavir blev bekræftet med fænotype-analyse.

Et længerevarende virologisk respons er ligeledes observeret i et mindre fase II studie (M97-720) efter 360 ugers behandling med Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere). 100 patienter blev oprindeligt behandlet med Kaletra i studiet (inklusive 51 patienter, der fik 400/100 mg to gange daglig, og 49 patienter på enten 200/100 mg to gange daglig eller 400/200 to gange daglig). Alle patienter på dosen 400/100 mg to gange daglig skiftede til et åbent studie af Kaletra mellem uge 48 og uge 72. 39 (39%) afbrød studiet, inklusive 16 (16%) som afbrød på grund af bivirkninger, en af dem var associeret med et dødsfald. 61 patienter fuldførte studiet (35 patienter fik den anbefaldede dosis 400/100 mg gennem hele studiet).

Tabel 2

Resultater ved uge 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml

61%

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml

59%

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+ T-celletal (celler/mm3) fra

baseline

 

 

 

Gennem 360 ugers behandling blev der udført en succesfuld genotype-analyse af virale isolater hos 19 ud af 28 patienter med bekræftet hiv-RNA over 400 kopier/ml og ingen primære eller aktiv site- mutationer i protease (aminosyrer i positionerne 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eller proteasehæmmer-fænotyperesistens blev vist.

Antiretroviral-erfarne patienter

M97-765 er en randomiseret, dobbeltblind afprøvning af Kaletra i to dosisniveauer (400/100 mg og 400/200 mg, begge to gange dagligt) og nevirapin (200 mg to gange dagligt) og to nukleosid revers transkriptasehæmmere i 70 patienter, der tidligere er blevet behandlet med enkelt proteasehæmmere, men ikke med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Mediant CD4-celletal ved baseline var 349 celler/mm3 (interval 72 til 807 celler/mm3) og median plasma-hiv-1-RNA ved baseline var 4,0 log10 kopier/ml (interval 2,9 til 5,8 log10 kopier/ml).

Tabel 3

Resultater ved uge 24: Studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml (ITT)*

75%

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml (ITT)*

58%

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+ T-celletal (celler/mm3) fra

baseline

 

* intent-to-treat-analyse, hvor patienter med manglende værdier anses for at have virologisk

svigt

M98-957 er et randomiseret åbent studie af Kaletra i to dosisniveauer (400/100 mg og 533/133 mg, begge to gange dagligt) og efavirenz (600 mg en gang dagligt) og nukleosid revers transkriptasehæmmere i 57 patienter, der tidligere er blevet behandlet med flere proteasehæmmere, men ikke med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Mellem uge 24 og 48 blev patienter som var randomiseret til dosen 400/100 mg ændret til ,en dosis på 533/133 mg. Mediant CD4-celletal ved baseline var 220 celler/mm3 (interval 13 til 1030 celler/mm3).

Tabel 4

Resultater ved uge 48: Studie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml*

65%

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+ T-celletal (celler/mm3) fra

baseline

 

* ”intent-to-treat”analyse, hvor patienter med manglende værdier anses for at have virologisk

svigt

Pædiatrisk anvendelse

M98-940 var et åbent studie af en flydende formulering af Kaletra med 100 pædiatriske patienter, der enten var antiretroviralt behandlingsnaive (44 %) eller med forudgående behandling med antiretrovirale midler (56 %). Ingen af patienterne var tidligere blevet behandlet med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienterne blev randomiseret til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Behandlingsnaive patienter fik også nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienter med forudgående behandling fik nevirapin plus op

til to nukleosid revers transkriptasehæmmere. Sikkerhed, effekt, og farmakokinetiske profiler af de to forskellige doser blev bestemt i hver patient efter 3 ugers behandling. Derefter fortsatte alle patienter med 300/75 mg per m2. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 5 år (interval 6 måneder til 12 år) og færre end 14 % var under 2 år og 6 patienter var et år eller derunder. Gennemsnitlig baseline CD4+ T- celletal var 838 celler/mm3 og gennemsnitlig baseline plasma-hiv-1-RNA var 4,7 log10 kopier/ml.

Tabel 5

Resultater ved uge 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml

84%

75%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletal (celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

 

 

 

5.2Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af lopinavir administreret sammen med ritonavir er blevet vurderet i raske, voksne frivillige og i hiv-smittede patienter. Der var ingen betydelige forskelle mellem de to grupper. Lopinavir er grundlæggende fuldstændigt metaboliseret af CYP3A. Ritonavir hæmmer metabolismen af lopinavir og øger derved plasmaniveauet af lopinavir. I forskellige afprøvninger af hiv-smittede patienter ses det, at Kaletra 400/100 mg to gange dagligt forårsager gennemsnitlige steady-state lopinavir plasmakoncentrationer, der er 15 til 20 gange højere end ritonavir. Plasmaniveauerne af ritonavir er mindre end 7 % af hvad, der opnås efter en ritonavir dosis på 600 mg to gange dagligt. Antiviral EC50 af lopinavir in vitro er cirka 10 gange lavere sammenlignet med ritonavir. Deraf udledes at Kaletras antivirale effekt skyldes lopinavir.

Absorption

Flergangsdosering med 400/100 mg Kaletra to gange dagligt i 2 uger og uden begrænsning af fødeindtagelse forårsager en gennemsnitlig ± SD lopinavir maksimal plasmakoncentration (Cmax) på 12,3 ± 45,4 g/ml, der fremkommer cirka 4 timer efter administration. Den gennemsnitlige laveste steady-state koncentration før morgen dosis var 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavir AUC over et 12 timers doseringsinterval var i gennemsnit 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Den absolutte biotilgængelighed af lopinavir formuleret med ritonavir er ikke blevet bestemt.

Fødeindtagelse og virkning på oral absorption

Kaletra bløde kapsler og Kaletra oral opløsning er bioækvivalente under ikke-fastende betingelser (mad med moderat fedtindhold). Indtag af en enkelt 400/100 mg dosis af Kaletra bløde kapsler og et måltid med moderat fedtindhold (500 - 682 kcal, 22,7-25,1 % fra fedt) var forbundet med en gennemsnitlig stigning på 48 % og 23 % for henholdsvis lopinavir AUC og Cmax i forhold til fastende betingelser. For Kaletra oral opløsning er de tilsvarende stigninger i AUC og Cmax henholdsvis 80 og 54 %. Administration af Kaletra og et måltid med højt fedtindhold (872 kcal, 55,8 % fra fedt) øgede

lopinavir AUC og Cmax med henholdsvis 96 og 43 % for bløde kapsler og henholdsvis 130 og 56 % for den orale opløsning. For at øge biotilgængeligheden og mindske udsving anbefales det at indtage

Kaletra sammen med føde.

Fordeling

Ved steady-state er lopinavir cirka 98-99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til alfa-1- syre glucoprotein (AAG) og albumin, men har støre affinitet overfor AAG . Ved steady-state forbliver lopinavir proteinbinding konstant, ved en række observerede koncentrationer, efter 400/100 mg Kaletra to gange dagligt, og den er sammenlignelig mellem raske frivillige og hiv-positive patienter.

Biotransformation

In vitro studier med humant hepatiske mikrosomer indikerer at lopinavir fortrinsvis metaboliseres oxidativt. Lopinavir er i høj grad metaboliseret af det hepatiske cytokrom-P450 system, næsten udelukkende af isoenzym CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hæmmer, hvilket hæmmer metabolismen af lopinavir og derved øger plasma niveauer af lopinavir. En afprøvning i mennesker med 14C-lopinavir har vist at 89 % af plasmaradioaktiviteten efter en enkelt 400/100 mg Kaletra dosis skyldes den aktive modersubstans. Der er identificeret mindst 13 lopinavir metabolitter i mennesket. 4- oxo- og 4-hydroxymetabolit epimere par er de primære metabolitter med antiviral effekt, men de udgør kun en lille del af den samlede plasmaradioaktivitet. Det er vist, at ritonavir inducerer metabolske enzymer, som forårsager induktion af dens egen metabolisme, og sandsynligvis induktion af lopinavir metabolisme. Lopinavir koncentrationer før dosering falder med tiden under flergangsdosering indtil et stabilt punkt nås efter cirka 10 dage til 2 ugers behandling.

Elimination

Efter en dosis 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir kan cirka 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % af den indgivne dosis genfindes henholdsvis i urin og fæces. Uændret lopinavir udgjorde cirka 2,2 % og 19,8 % af den indgivne dosis i henholdsvis urin og fæces. Efter flergangsdosering bliver mindre end 3 % af lopinavir dosis udskilt uændret i urinen. Lopinavirs effektive halveringstid (fra maksimum til minimum) over et doseringsinterval på 12 timer er i gennemsnit 5-6 timer, og lopinavirs tilsyneladende orale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/h.

Særlige befolkningsgrupper

Pædiatriske patienter

Der er en begrænset mængde farmakokinetiske data fra børn under 2 år. Farmakokinetiske parametre af Kaletra 300/75 mg/m2 to gange dagligt og 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt er blevet undersøgt på i alt 53 pædiatriske patienter i alderen fra 6 måneder til 12 år. Lopinavir gennemsnitlig steady-state

AUC, Cmax og Cmin var henholdsvis 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml og 3,4 ± 2,1 g/ml efter Kaletra 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt uden nevirapin (n=12) og var henholdsvis 85,8 ± 36,9

g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml og 3,6 ± 3,5 g/ml efter 300/75 mg/m2 to gange dagligt med nevirapin (n=12). Behandling med 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt uden nevirapin og 300/75 mg/m2 to gange dagligt med nevirapin gav lopinavir plasmakoncentrationer, der var sammenlignelige med de plasmakoncentrationer, der blev påvist i voksne efter indtagelse af 400/100 mg to gange dagligt uden nevirapin.

Køn, race og alder

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos ældre mennesker. Der er ikke fundet nogle farmakokinetiske forskelle relateret til køn i voksne patienter. Der er ikke identificeret farmakokinetiske forskelle relateret til race.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens, men da renal clearance af lopinavir er ubetydelig, forventes ingen nedgang af kroppens samlede clearance hos patienter med nyreinsufficiens.

Leverinsufficiens

Steady state farmakokinetiske parametre for lopinavir hos hiv-inficerede patienter med mild til moderet svækket leverfunktion blev sammelignet med de hiv-inficerede patienter med normal leverfunktion i et multidosis studie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange daglig. En begrænset stigning i total lopinavir koncentrationer på omkring 30 %, som ikke forventes at have klinisk relevans, blev observeret.(se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med gentagen indgift i gnavere og hunde har påvist de vigtigste målorganer som værende lever, nyre, thyreoidea, milten og cirkulerende røde blodceller. Leverforandringer indikerede cellulær svulmen med fokal degeneration. Mens den eksponering, der gav disse forandringer var

sammenlignelige med eller under den kliniske eksponering i mennesker, var doseringen i dyr over 6 gange den anbefalede kliniske dosering. Let renal tubular degenerering blev udelukkende observeret i mus, der blev eksponeret til mindst to gange den anbefalede humane eksponering, nyrene var upåvirkede i rotter og hunde. Nedsat serum thyroxin forårsagede en stigning i frigivelse af TSH med efterfølgende follikulær celle hypertrofi i skjoldbruskkirtlerne hos rotter. Disse forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet og blev ikke observeret hos mus og hunde. Coombs-negative anisocytose og poikilocystose var observeret hos rotter, men ikke i mus eller hunde. Forstørret milt med histiocytose blev set hos rotter men ikke i de andre dyrearter. Serum kolesterol var forhøjet i gnavere, men ikke i hunde, mens triglycerider udelukkende var forhøjet i mus.

I In vitro studier blev klonede humane kardiale kalium kanaler (HERG) inhiberet 30 % af de højeste testede koncentrationer af lopinavir/ritanovir, svarende til en lopinavir eksponering på 7 gange det totale og 15 gange det frie peak plasma niveau, som opnås i mennesker ved de maksimalt anbefalede doser. Der blev derimod ved lignende koncentrationer ikke demonstreret nogen repolariserings forsinkelse på kanin hjerte Purkinje fibre. Lavere koncentrationer af lopinavir/ritonavir gav ikke nogen signifikant kalium (HERG) strøm blokade. Vævsdistributions studier udført på rotter viste ikke nogen signifikant kardialtension af den aktive substans; 72-timers AUC i hjertet var ca. 50 % af den målte plasma AUC. Man kan derfor med rimelighed forvente, lopinavir niveauet i hjertet ikke vil være signifikant højere end plasmanivauet.

Tydelige U-bølger på elektrokardiogrammet er blevet observeret i hunde i forbindelse med forlænget PR-interval og bradycardia. Disse effekter antages at skyldes elektrolytforstyrrelse.

Den kliniske relevans af disse prekliniske data er ukendt, men det kan ikke udelukkes at dette lægemiddel har potentielle kardiale virkninger (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 Bivirkninger).

Embryoføtotoksisitet (spontan abort, nedsat føtal levedygtighed, nedsat føtal kropsvægt, øget frekvens af skeletforandringer) og postnatal udviklingstoksisitet (nedsat overlevelse af afkom) var observeret i rotter ved maternelt toksiske doser. Den systematiske eksponering til lopinavir/ritonavir ved de maternelt og udviklingsmæssigt toksiske doser er lavere end den anbefalede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtids karcinogenicitetsstudier af lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke genotoksisk, mitogen induktion af levertumorer, som generelt menes at have lille relevans for mennsker.

Karcinogenicitetsstudier i rotter viste ingen fund af tumorer. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i flere in vitro og in vivo tests, inklusive Ames bakterielle tilbagemutationsmåling, muselymfomtest, musemikronukleustest og måling af kromosomændringer i humane lymfocytter.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Oral opløsning indeholder: ethanol (42, 4 % v/v), majssirup (højt fructoseindhold), propylenglycol (15.3% w/v), renset vand,

glycerol,

povidon,

magnasweet-110 aroma (blanding af monoammonium glycyrrhizinat og glycerol),

Vaniljearoma (indeholdende parahydroxybenzoesyre, parahydroxybenzaldehyd, vanillinsyre, vanillin, heliotropin, ethylvanillin),

polyoxyleret (40) hydrogeneret ricinusolie,

sukkervataroma (indeholdende ethylmathol, ethylvanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylenglycol), kaliumacesulfam,

saccharinnatrium,

natriumchlorid,

pebermynteolie,

natriumcitrat,

citronsyre,

levomentol.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevaring efter åbning: Hvis Kaletra opbevares udenfor køleskab, bør det ikke opbevares over 25°C og smid al ubrugt indhold ud efter 42 dage (6 uger). Det anbefales at skrive dato på pakningen, når den tages ud af køleskabet.

Beskyttes mod høje temperaturer.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Gulbrune polyetylenterephthalat- (PET-) flasker på 60 ml. Multipakninger, som indeholder 300 ml (5 flasker a 60 ml) oral opløsning. Der medfølger 5 x 5 ml doseringssprøjter med 0,1 ml inddelinger fra 0 til 5 ml (400/100 mg).

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/01/172/003

9.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 20. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 20. marts 2011

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Nærmere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på webstedet for Det Europæiske Lægemiddelagentur http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Kaletra 200 mg/50 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver Kaletra filmovertrukken tablet indeholder 200 mg lopinavir formuleret sammen med 50 mg ritonavir, der virker som en farmakokinetisk forstærker.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Gule med præget [Abbott logo] og “KA”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Kaletra er indiceret til behandling af humant immundefektvirus (hiv)-1-smittede voksne, unge og børn over 2 år i kombination med andre antiretrovirale stoffer.

Valget af Kaletra til behandling af hiv-1-patienter, der allerede er blevet behandlet med proteasehæmmere, skal baseres på test af individuel viral resistens og patientens anamnese (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1 ).

4.2 Dosering og administration

Kaletra bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Kaletra tabletter skal synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Voksne og unge

Den anbefalede standarddosis af Kaletra-tabletter er 400/100 mg (to 200/50 mg tabletter) to gange dagligt med eller uden føde. Til voksne patienter kan Kaletra-tabletter i tilfælde, hvor dosering en gang dagligt vurderes at være nødvendigt i behandlingen af patienten, administreres en gang dagligt som 800/200 mg (fire 200/50 mg tabletter) med eller uden føde. Dosering en gang dagligt bør forbeholdes de voksne patienter, som kun har meget få proteasehæmmer(PI)-associerede mutationer ( f.eks. færre end 3 PI-mutationer i tråd med resultaterne fra et klinisk studie, se pkt. 5.1 for den fulde beskrivelse af patientpopulationen) og tage hensyn til risikoen for mindre holdbarhed af den virologiske suppression (se pkt. 5.1) og en højere risiko for diarre (se pkt. 4.8) sammenlignet med den anbefalede standarddosering to gange dagligt. Der findes en oral opløsning for patienter, der har svært ved at sluge tabletter. Se produktresuméet for Kaletra oral opløsning for doseringsvejledning.

Pædiatrisk population (2 år og ældre)

Dosis til voksne af Kaletra tabletter (400/100 mg to gange daglig) kan anvendes til børn på 40 kg eller derover eller med en legemsoverflade (BSA)* større end 1.4 m2 . Til børn som vejer mindre end 40 kg eller med en legemsoverflade (BSA) på mellem 0,5 og 1,4 m2 , og som er i stand til at synke tabletter, se produktresuméet for Kaletra 100 mg/25 mg tabletter. Til børn, som ikke er i stand til at synke tabletter, se venligst produktresuméet for Kaletra oral opløsning. Baseret på de data, der er

tilgængelige på nuværende tidspunkt, bør Kaletra ikke administreres en gang daglig til pædiatriske patienter (se pkt. 5.1).

* Legemsoverflade (BSA) kan udregnes ved hjælp af følgende ligning:

BSA (m2) = √ (Højde (cm) X Vægt (kg) / 3600)

Børn under 2 år

Sikkerhed og effekt af Kaletra hos børn under 2 år er endnu ikke fastlagt. Nuværende forhåndendværende data er beskrevet i punkt 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering.

Samtidig behandling: Efavirenz eller nevirapin

Følgende tabel indeholder doseringsvejledning for Kaletra tabletter baseret på BSA, når det anvendes til børn i kombination med efavirenz eller nevirapin

Pædiatrisk doseringsvejledning med samtidig efavirenz eller nevirapin

Legemsoverflade (m2)

Anbefalet lopinavir/ritonavir dosis (mg) 2

 

gange daglig.

 

Den tilstrækkelige dosis kan opnås med de

 

to tilgængelige styrker af Kaletra tabletter:

 

100/25 mg og 200/50 mg.*

 

 

≥ 0,5 til < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 til < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 til < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra-tabletter må ikke tygges, deles eller knuses.

Nedsat leverfunktion

Hos hiv-inficerede patienter med mild til moderat svækket leverfunktion, er der set en stigning på omkring 30 % i lopinavir eksposition, men dette forventes ikke at have nogen klinisk relevans. (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data for patienter med stærkt nedsat leverfunktion. Kaletra må ikke gives til disse patienter. (se pkt 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Da lopinavir og ritonavirs renale clearance er forsvindende lille, forventes der ikke øgede plasmakoncentrationer hos patienter med nyreinsufficiens. Da lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, er det usandsynligt, at de vil kunne fjernes i signifikante mængder ved hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Graviditet og efter fødsel

Det er ikke nødvendigt at dosisjustere lopinavir/ritonavir under graviditet eller efter fødslen.

Det anbefales ikke at dosere lopinavir/ritonavir en gang dagligt til gravide, fordi der mangler farmakologisk og klinisk dokumentation herfor.

Indgivelsesmåde

Kaletra-tabletter indgives oralt og skal synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses. Kaletra-tabletter kan tages sammen med eller uden mad.

4.3 Kontraindikationer

Patienter med allergi over for lopinavir, ritonavir eller ét eller flere af hjælpestofferne

Stærkt nedsat leverfunktion.

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450-isoformen CYP3A. Kaletra må ikke tages sammen med lægemidler, hvis clearance er stærkt afhængige af CYP3A og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilfælde. Disse lægemidler indbefatter:

Lægemiddelklasse

Lægemidler i klassen

Rationale

 

Lægemidler hvor samtidig administration giver øgede koncentrationer

 

 

 

Adrenerg alfa1-

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af alfuzosin,

antagonist

 

som kan medføre alvorlig hypotension. Samtidig

 

 

administration af alfuzosin er kontraindiceret (se

 

 

pkt. 4.5).

Midler mod angina

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af ranolazin

pectoris

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron

 

dronedaron

og dronedaron. Derved øges risikoen for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af fusidinsyre.

 

 

Samtidig administration med fusidinsyre er

 

 

kontraindiceret ved dermatologiske infektioner.

 

 

(se pkt. 4.5).

Midler mod

Colchicin

Forhøjede plasmakoncentrationer af colchicin.

urinsyregigt

 

Risiko for alvorlige og/eller livstruende

 

 

reaktioner hos patienter med nedsat nyre- og/eller

 

 

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol og

 

 

terfenadin. Derved øges risikoen for alvorlige

 

 

arytmier forårsaget af disse lægemidler.

Antipsykotika

Lurasidon

Forhøjede plasmakoncentrationer af lurasidon

 

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

 

Pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af pimozid.

 

 

Derved øges risikoen for alvorlige hæmatologiske

 

 

anormaliteter eller andre alvorlige bivirkninger af

 

 

dette lægemiddel.

 

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af quetiapin,

 

 

som kan føre til koma. Administration sammen

 

 

med quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Sekalealkaloider

Dihydroergotamin,

Forhøjede plasmakoncentrationer af sekale-

 

ergonovin,

derivater, hvilket kan medføre akut

 

ergotamin,

ergotamintoksicitet, inklusive vasospasmer og

 

methylergonovin

iskæmi.

Gastrointestinal

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af cisaprid.

motilitetsmiddel

 

Derved øges risikoen for alvorlige arytmier

 

 

forårsaget af dette lægemiddel.

HMG-CoA-reduktase-

Lovastatin, simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af lovastatin og

hæmmere

 

simvastatin. Derved øges risikoen for myopati,

 

 

inklusive rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

 

 

Phosphordiesterase-5-

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af avanafil (se

hæmmere (PDE5)

 

pkt. 4.4 og 4.5).

 

Sildenafil,

Kun kontraindiceret ved brug til behandling af

 

 

pulmonal arteriel hypertension (PAH). Forhøjede

 

 

plasmakoncentrationer af sildenafil. Dermed øges

 

 

risikoen for sildenafil-associerede bivirkninger

 

 

(som omfatter hypotension og synkope). Se pkt.

 

 

4.4 og pkt. 4.5 vedrørende samtidig

 

 

administration af sildenafil til patienter med

 

 

erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af vardenafil

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5)

Sedativer/hypnotika

Oral midazolam,

Forhøjede plasmakoncentrationer af oral

 

triazolam

midazolam samt triazolam. Derved øges risikoen

 

 

for langvarig sedation og respirationsdepression

 

 

forårsaget af disse lægemidler.

 

 

For forsigtighedsregler ved administration af

 

 

parenteral midazolam, se pkt. 4.5.

Nedsat koncentration af lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler, som indeholder perikon

 

 

(Hypericum perforatum). Risiko for nedsat

 

 

plasmakoncentration og klinisk effekt af lopinavir

 

 

og ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med særlige tilstande

Nedsat leverfunktion

Kaletras sikkerhed og virkning er ikke fastsat hos patienter med alvorlig underliggende leversygdom. Kaletra er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potientielt dødelige leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer for disse behandlingsregimer gennemgås grundigt.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion inklusiv kronisk hepatitis har en øget frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter bør det derfor overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Forhøjede aminotransferaser med eller uden forhøjede bilirubinniveauer er rapporteret hos hiv-1- mono-inficerede og hos personer behandlet profylaktisk efter eksponering allerede 7 dage efter opstart af behandling med lopinavir/ritonavir sammen med andre antiretrovirale midler. I nogle tilfælde var leverdysfunktionen alvorlig.

Der skal udføres passende laboratorietest inden start på behandling med lopinavir/ritonavir, og leverfunktionen bør monitoreres tæt under behandlingen.

Nedsat nyrefunktion

Da renal clearance af lopinavir ot ritonavir er forsvindende lille, forventes det ikke, at patienter med nedsat nyrefunktion vil have forhøjede plasmakoncentrationer. Lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, derfor er det usandsynligt, at de vil blive fjernet i signifikante mængder under hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Hæmofili

Der har været flere meddelelser om øget blødningstendens med spontane hudblødninger og ledblødninger hos patienter med hæmofæli type A og B under behandling med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med proteasehæmmere, eller behandlingen blev genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. En årsagssammenhæng er blevet foreslået, selvom virkemekanismen ikke er blevet afdækket. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Pankreatitis

Tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter i behandling med Kaletra, deriblandt patienter, der udviklede hypertriglyceridæmi. I størstedelen af disse tilfælde havde patienterne en forhistorie med pankreatitis og/eller var i samtidig behandling med andre lægemidler forbundet med pankreatitis. Udpræget triglyceridstigning er en risikofaktor for udvikling af pankreatitis. Patienter med fremskredet hiv-infektion kan have forøget risiko for en stigning i triglycerider og pankreatitis.

Pankreatitis bør overvejes, hvis kliniske symptomer (kvalme, opkast, smerter i underlivet) eller unormale laboratorieværdier (såsom øget serumlipase eller amylaseværdier), der tyder på pankreatitis, forekommer. Patienter, der har disse tegn eller symptomer, bør vurderes, og Kaletra behandling bør seponeres, hvis diagnosen pankreatitis stilles (se pkt. 4.8 ).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom) kan forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Forlængelse af PR- interval

Hos nogle raske voksne individer har lopinavir/ritonavir vist sig at forårsage beskeden asymptomatisk forlængelse af PR-intervallet. Hos patienter, der får lopinavir/ritonavir, er der rapporteret om sjældne tilfælde af 2. eller 3. grads atroventrikulær blok hos patienter med underliggende strukturel hjertesygdom og eksisterende overledningsforstyrrelser eller hos patienter, der får lægemidler, der er kendt for at forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Kaletra bør bruges med forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

Vægt og metaboliske parameter

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Interaktioner med lægemidler

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450-isoformen CYP3A . Kaletra forårsager sandsynligvis en stigning i plasmakoncentrationen af lægemidler, der fortrinsvis metaboliseres af CYP3A, . Disse stigninger i plasmakoncentrationer af lægemidler, der anvendes samtidig med Kaletra, kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5).

Potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks. proteasehæmmere, kan øge bedaquilin-eksponeringen, hvilket potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Kombination af bedaquilin med lopinavir/ritonavir bør derfor undgås. Samtidig administration af bedaquilin med lopinavir/ritonavir kan dog foretages med forsigtighed, hvis fordelen opvejer risikoen. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin).

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (som lopinavir/ritonavir) kan øge eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket er sat i forbindelse med QTc-forlængelse. Hvis samtidig administration af delamanid og lopinavir/ritonavir anses for nødvendig, anbefales derfor meget hyppig EKG-monitorering under hele behandlingen med delamanid (se pkt. 4.5 og produktresuméet for delamanid).

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet colchicin og potente CYP3A-hæmmere som lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5). Samtidg administration af colchicin er kontraindiceret til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.5).

Kombination af Kaletra med:

-tadalafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-riociguat anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-vorapaxar anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-fusidinsyre til osteo-artikulære infektioner anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-salmeterol anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-rivaroxaban anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Kombination af Kaletra med atorvastatin anbefales ikke. Hvis anvendelse af atorvastatin findes strengt nødvendig, bør den lavest mulig dosis gives med omhyggelig overvågning af sikkerheden. Forsigtighed skal ligeledes udvises og nedsatte, doser af Kaletra bør overvejes, hvis Kaletra anvendes sammen med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer er indikeret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE-5-hæmmere

Der bør udvises særlig forsigtighed, når sildenafil eller tadalafil ordineres til behandling af erektil dysfunktion hos patienter, som får Kaletra. Samtidig administration af Kaletra og disse lægemidler forventes at øge deres koncentrationer væsentligt, og det kan resultere i associerede bivirkninger såsom hypotension, synkope, synsændringer og forlænget erektion (se pkt. 4.5). Samtidig brug af avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af sildenafil ordineret til behandling af pulmonal arteriel hypertension og Kaletra er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Særlig forsigtighed skal udvises ved ordinering af Kaletra og lægemidler med kendt forlængende virkning på QT-intervaller såsom: chlorpheniramin, quinidin, erthromycin, clarithromycin. Kaletra kan øge koncentrationerne af lægemidler, der anvendes samtidig, og dette kan resultere i en stigning i disses relaterede kardiale bivirkninger. Kardiale hændelser med Kaletra er blevet rapporteret i prækliniske studier. Derfor kan potentielle kardiale effekter af Kaletra ikke udelukkes (se pkt. 4.8 og pkt. 5.3).

Samtidig administration af Kaletra og af rifampicin kan ikke anbefales.Rifampicin i kombination med Kaletra forårsager stor reduktion i lopinavir-koncentrationer, hvilket kan resultere i et signifikant fald i lopinavirs terapeutiske effekt. Man kan opnå tilstrækkelig eksposition til lopinavir/ritonavir, når man anvender en højere dosis af Kaletra, men dette er forbundet med en højere risiko for lever- og gastrointestinal-toksicitet. Samtidig administration bør derfor undgås medmindre, det er absolut nødvendigt (se pkt.4.5 ).

Samtidig brug af Kaletra og fluticason eller andre glukokortikoider, som metaboliseres af CYP3A4, såsom budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4,5).

Andre

Kaletra helbreder ikke hiv-infektion eller AIDS. Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. Personer, der tager Kaletra, kan stadig udvikle infektioner eller sygdomme relateret til hiv-infektion eller AIDS.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig indtagelse af Kaletra og lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af det andet lægemiddel og dermed forøge eller forlænge dets effekt og bivirkninger. Kaletra hæmmer ikke CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 i klinisk relevante koncentrationer (se pkt. 4.3).

Det er vist in vivo, at Kaletra inducerer sin egen metabolisme samt øger biotransformationen af visse lægemidler, som metaboliseres ved hjælp af cytocrom P450 enzymer og ved glucuronidering. Det kan forårsage et fald i plasmakoncentrationer og dermed et potentielt fald i effekt af de lægemidler, der tages sammen med Kaletra.

Lægemidler, der er kontraindiceret på grund af specifik forventning om betydelige interaktioner og potentiale for alvorlige bivirkninger, er opremset i pkt. 4.3 .

Alle interaktionsstudier er, med mindre der er anført noget andet, udført med Kaletra kapsler, som giver en cirka 20 % mindre eksposition af lopinavir end 200/50 mg tabletterne.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale lægemidler er opført i tabellen nedenfor.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem Kaletra og lægemidler indgivet samtidig er opført i tabellen nedenfor (øgning er indikeret som “↑”, fald som “↓”, ingen ændring som “↔”,en gang daglig som “en gang daglig”, to gange daglig som “to gange daglig” og tre gange daglig som ”tre gange daglig”).

Medmindre andet er anført, er studierne, som er nærmere beskrevet nedenfor, udført med den anbefalede dosis af lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to gange daglig).

Samtidigt

Virkning på

Kliniske anbefalinger

administreret

lægemiddelniveauer

vedrørende samtidig

lægemiddel efter

 

administration med Kaletra

terapeutisk område

Geometrisk

 

 

gennemsnitsændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interaktionsmekanisme

 

Antiretrovirale Stoffer

 

 

Nukleosid/Nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTIs)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

 

 

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Den kliniske betydning af

 

Koncentrationerne kan være

reducerede abacavir- og

 

nedsat på grund af øget

zidovudinkoncentrationer er

 

glucuronidering af Kaletra..

ukendt.

Tenofovir, 300 mg en

Tenofovir:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt

AUC: ↑ 32%

Højere tenofovir-koncentrationer

 

Cmax: ↔

kan forstærke tenofovir-

 

Cmin: ↑ 51%

associerede bivirkninger,

 

Lopinavir: ↔

herunder nyrelidelser.

 

 

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg en

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gang dagligt

AUC: ↓ 20%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 13%

samtidig administration med

 

Cmin: ↓ 42%

efavirenz.

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

Efavirenz, 600 mg en

 

dagligt i kombination med

gang dagligt

Lopinavir: ↔

efavirenz.

 

(I forhold til 400/100 mg to gange

 

(Lopinavir/ritonavir

daglig administeret alene)

 

 

 

500/125 mg to gange

 

 

daglig)

 

 

Nevirapin, 200 mg to

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gange daglig

AUC: ↓ 27%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 19%

samtidig administration med

 

Cmin: ↓ 51%

nevirapin.

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

dagligt i kombination med

 

 

nevirapin.

Etravirin

Etravirin :

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tablet 400/100 mg to

Cmax: ↓ 30%

 

gange daglig)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Samtidig administration af

 

AUC: ↑ 52%

Kaletra og rilpivirin øger

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

rilpivirin-plasma-

kapsel 400/100 mg to

Cmax: ↑ 29%

koncentrationen, men

gange daglig)

Lopinavir:

dosisjustering er ikke nødvendig.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

Hiv-CCR5-antagonister

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Maraviroc-dosis bør nedsættes til

 

AUC: ↑ 295%

150 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↑ 97%

samtidig administration af

 

På grund lopinavir/ritonavirs

Kaletra 400/100 mg to gange

 

hæmning af CYP3A.

daglig.

Integrase-hæmmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig administration med andre hiv-proteasehæmmere (PIs)

I henhold til gældende behandlingsvejledninger anbefales samtidig behanding med to proteasehæmmere generelt ikke.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig administration af øgede

ritonavir (700/100 mg to

Amprenavir-koncentrationerne

fosamprenavir-doser (1400 mg to

gange daglig)

nedsættes betydeligt.

gange daglig med

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

to gange daglig) til

400/100 mg to gange

 

proteasehæmmer-erfarne patienter

daglig)

 

resulterede i en højere forekomst

 

 

af gastrointestinale bivirkninger

eller

 

og stigninger i triglycerider med

 

 

kombinationsregimenet uden

Fosamprenavir (1400

 

stigning i den virologiske effekt

mg to gange daglig)

 

ved sammenligning med

 

 

standarddoser af

(Lopinavir/ritonavir

 

fosamprenavir/ritonavir.

533/133 mg to gange

 

Samtidig administration af disse

daglig

 

lægemidler anbefales ikke.

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

dagligt i kombination med

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg to

Indinavir:

Passende doser for denne

gange daglig

AUC: ↔

kombination, med hensyn til

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

effekt og sikkerhed, er ikke

 

Cmax: ↓

fastlagt.

 

(I forhold til 800 mg tre gange

 

 

daglig alene)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(I forhold til historisk

 

 

sammenligning)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

1000 mg to gange

 

 

daglig

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administration af disse

(500/100 mg to gange

AUC: ↓ 55%

lægemidler anbefales ikke.

daglig)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Syrepumpehæmmere

 

 

Omeprazol (40 mg en

Omeprazol: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

enkeltdosis)

 

 

Alfa1-antagonist:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administration af

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

Kaletra og alfuzosin er kontra-

 

CYP3A-hæmning, forventes

indiceret (se pkt. 4.3) idet

 

koncentrationen af alfuzosin at

alfuzosin-relateret toksicitet,

 

stige.

inklusive hypotension, kan være

 

 

forøget.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Omhyggelig overvågning af

 

Forøget risiko for bivirkninger

bivirkninger (især

 

(respirationsdepression, sedation)

respirationsdepression men også

 

på grund af højere

sedation) anbefales, når fentanyl

 

plasmakoncentrationer, som

gives sammen med Kaletra.

 

skyldes Kaletras hæmning af

 

 

CYP3A4.

 

Midler mod angina pectoris

 

Ranolazin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af

 

CYP3A-hæmning forventes

Kaletra og ranolazin er

 

koncentrationen af ranolazin at

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

stige.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administration af

 

Koncentrationerne kan være

Kaletra og amiodaron eller

 

forøget, da Kaletra hæmmer

dronedaron er kontraindiceret (se

 

CYP3A4.

pkt. 4.3), da der kan være forhøjet

 

 

risiko for arytmier eller andre

 

 

alvorlige bivirkninger.

Digoxin

Digoxin:

Ved samtidig administration af

 

Plasmakoncentrationerne kan

Kaletra og digoxin tilrådes

 

være øget på grund af P-

forsigtighed og overvågning af

 

glycoprotein-hæmning af Kaletra.

terapeutiske digoxin-

 

Det øgede digoxin-niveau kan

lægemiddelkoncentrationer

 

mindskes med tiden, efterhånden

anbefales, hvis de er tilgængelige.

 

som Pgp-induktion udvikles.

Der bør udvises særlig

 

 

forsigtighed ved ordination af

 

 

Kaletra til patienter, som tager

 

 

digoxin, da den akutte

 

 

hæmmende effekt af ritonavir på

 

 

Pgp forventes at få digoxin-

 

 

niveauet til at stige betydeligt.

 

 

Indledning af digoxin-behandling

 

 

til patienter, som allerede tager

 

 

Kaletra, vil sandsynligvis

 

 

 

 

resultere i lavere stigninger

 

 

digoxin-koncentrationer end

 

 

forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidocain,

Forsigtighed tilrådes, og

lidocain og quinidin

quinidin:

overvågning af den terapeutiske

 

Koncentrationerne kan være

lægemiddelkoncentration

 

forhøjede ved samtidig

anbefales, når den er tilgængelig.

 

administration med Kaletra.

 

Antibiotika

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Til patienter med nyreinsufficiens

 

Der forventes moderate stigninger

(kreatinin-clearence < 30 ml/min)

 

i clarithromycin-AUC på grund af

bør nedsættelse af clarithromycin-

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

dosis overvejes (se pkt. 4.4). Der

 

 

bør udvises forsigtighed ved

 

 

administration af clarithromycin

 

 

med Kaletra til patienter med

 

 

nedsat lever- eller nyrefunktion.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Der skal udvises forsigtighed ved

 

AUC: ↑

administration af afatinib med

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Kaletra. Se produktresuméet for

gange daglig)

 

afatinib vedrørende anbefalinger

 

Størrelsen af stigningen afhænger

for dosisjustering. Der skal

 

af tidspunktet for administration

monitoreres for afatinibrelaterede

 

af ritonavir.

bivirkninger.

 

På grund Kaletras hæmning af

 

 

BCRP (Brystcancer-

 

 

resistensprotein/ABCG2) og P-gp

 

Ceritinib

Serumkoncentrationen kan øges

Der skal udvises forsigtighed ved

 

på grund af Kaletras hæmning af

administration af ceritinib med

 

CYP3A og P-gp.

Kaletra. Se produktresuméet for

 

 

ceritinib vedrørende anbefalinger

 

 

for dosisjustering. Der skal

 

 

monitoreres for ceritinibrelaterede

 

 

bivirkninger.

De fleste

De fleste tyrosinkinasehæmmere

Omhyggelig overvågning for

tyrosinkinasehæmmere

sådan som dasatinib og nilotinib,

cytostatikarelaterede bivirkninger.

sådan som dasatinib og

også vincristin, vinblastin:

 

nilotinib, vincristin,

Risiko for flere bivirkninger på

 

vinblastin

grund af højere

 

 

serumkoncentrationer på grund af

 

 

Kaletras hæmning af CYP3A4.

 

Anti-koagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det anbefales, at INR

 

Koncentrationerne kan falde ved

(internationalt

 

samtidig administration med

normaliseringsforhold)

 

Kaletra på grund af CYP2C9-

overvåges.

 

induktion.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samtidig administration af

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban og Kaletra kan øge

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55%

rivaroxaban-eksponeringen,

gange daglig)

På grund lopinavir/ritonavirs

hvilket kan øge risikoen for

 

hæmning af CYP3A og P-gp.

blødning (se pkt. 4.4).

 

 

Rivaroxaban anbefales ikke til

 

 

patienter i behandling med

 

 

Kaletra (se pkt. 4.4)

 

 

Vorapaxar

Serumkoncentrationen kan øges

 

Samtidig administration af

 

på grund af Kaletras hæmning af

 

vorapaxar og Kaletra anbefales

 

CYP3A.

 

ikke (se pkt. 4.4 og se

 

 

 

 

produktresuméet for vorapaxar).

Anti-konvulsive midler

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin:

 

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Steady-state-koncentrationerne

 

samtidig administration af phenytoin

 

faldt moderat på grund af

 

med Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-

 

 

 

 

induktion af Kaletra.

 

Phenytoin-niveauerne bør overvåges

 

 

 

ved samtidig administration med

 

Lopinavir:

 

lopinavir/ritonavir.

 

Koncentrationerne faldt på

 

 

 

 

grund af CYP3A-induktion af

 

Ved samtidig administration med

 

phenytoin.

 

phenytoin, må en øgning af Kaletra-

 

 

 

dosis overvejes. Justering af dosis er

 

 

 

ikke evalueret i klinisk praksis.

 

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

 

dagligt i kombination med

 

 

 

phenytoin.

Carbamazepin og

Carbamazepin:

 

Der bør udvises forsigtighed ved

phenobarbital

Serumkoncentrationerne kan

 

samtidig administration af

 

været øget på grund af Kaletras

 

carbamazepin eller phenobarbital

 

hæmning af CYP3A.

 

med Kaletra.

 

Lopinavir:

 

Carbamazepin- og phenobarbital-

 

Koncentrationerne kan være

 

niveauerne bør overvåges ved

 

nedsat på grund af CYP3A-

 

samtidig administration med

 

induktion af carbamazepin og

 

lopinavir/ritonavir.

 

phenobarbital.

 

Ved samtidig administration med

 

 

 

carbamazepin eller phenobarbital,

 

 

 

må en øgning af Kaletra-dosis

 

 

 

overvejes. Justering af dosis er ikke

 

 

 

evalueret i klinisk praksis.

 

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

 

dagligt i kombination med

 

 

 

carbamazepin og phenobarbital.

Lamotrigin og valproat

Lamotrigin:

Patienterne bør monitoreres tæt for

 

AUC: ↓ 50%

nedsat VPA-effekt, når Kaletra og

 

Cmax: ↓ 46%

valproinsyre eller valproat gives

 

Cmin: ↓ 56%

samtidig.

 

 

Hos patienter, som starter eller

 

 

stopper Kaletra, imens de tager

 

På grund af induktion af

vedligeholdelsesdosis af lamotrigin:

 

lamotriginglukuronering.

Det kan være nødvendigt at øge

 

 

lamotrigin-dosis, hvis Kaletra

 

Valproat: ↓

initieres, eller nedsætte dosis, hvis

 

 

Kaletra seponeres. Der bør derfor

 

 

udføres plasma-monitorering af

 

 

lamotrigin, særligt før og i løbet af

 

 

de første 2 uger efter initiering eller

 

 

seponering af Kaletra for at se, om

 

 

justering af lamotrigin-dosis er

 

 

nødvendig.

 

 

Hos patienter, som tager Kaletra og

 

 

initierer lamotrigin: Dosisjustering

 

 

af den anbefalede lamotrigin-

 

 

dosistitreting bør ikke være

 

 

nødvendig.

Antidepressiva og anxiolytika

 

 

 

 

 

 

Trazodon enkeltdosis

Trazodon:

 

Det vides ikke, om

 

AUC: ↑ 2.4-gange

 

kombinationen af

(Ritonavir, 200 mg to

 

 

lopinavir/ritonavir forårsager

gange daglig)

Bivirkninger som kvalme,

 

lignende stigning i trazodon-

 

svimmelhed, hypotension og

 

eksposition. Kombinationen bør

 

synkope er set efter samtidig

 

anvendes med forsigtighed, og en

 

administration af trazodon og

 

lavere trazodon-dosis bør

 

ritonavir.

 

overvejes.

Antimykotika

 

 

 

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazole:

 

Høje doser af ketoconazol og

itraconazol

Serum- koncentrationerne kan

 

itraconazol (> 200 mg/dag)

 

stige på grund af Kaletras

 

anbefales ikke.

 

hæmning af CYP3A.

 

 

Voriconazol

Voriconazol:

 

Samtidig administration af

 

Koncentrationerne kan være

 

voriconazol og lav-dosis ritonavir

 

nedsat.

 

(100 mg to gange daglig), som

 

 

 

findes i Kaletra, bør undgås,

 

 

 

medmindre en vurdering af

 

 

 

fordele/ulemper for patienten

 

 

 

retfærdiggør anvendelsen af

 

 

 

voriconazol.

Midler mod arthritis urica:

Colchicin enkelt dosis

Colchicin:

Samtidig administration af

 

AUC: ↑ 3-gange

Kaletra og colchicin er

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑ 1,8-gange

kontraindiceret til patienter med

gange daglig)

På grund af ritonavirs hæmning af

nedsat nyre-og/eller leverfunktion

 

P-gp og/eller CYP3A4.

på grund af risikoen for øgede

 

 

colchicin-relaterede alvorlige og

 

 

livstruende reaktioner som

 

 

neuromuskulær toksicitet

 

 

(inklusive rabdomyolyse) (se pkt.

 

 

4.3 og 4.4). Hvis behandling med

 

 

Kaletra er nødvendig, anbefales

 

 

det, at colchicin-dosis nedsættes

 

 

eller behandlling med colchicin

 

 

afbrydes hos patienter med

 

 

normal nyre- eller leverfunktion.

 

 

Se produktresuméet for colchicin.

Antiinfektiva:

 

 

Fusidinsyre

Fusidinsyre:

Samtidig administration af

 

Koncentrationerne kan øges på

Kaletra og fusidinsyre er

 

grund af lopinavir/ritonavirs

kontraindiceret ved

 

hæmning af CYP3A.

dermatologiske infektioner på

 

 

grund af den forøgede risiko for

 

 

bivirkninger, især rhabdomyolyse

 

 

(se pkt. 4.3). Hvis samtidig

 

 

administration er uundgåelig ved

 

 

osteo-artikulære infektioner,

 

 

anbefales tæt klinisk overvågning

 

 

for muskulære bivirkninger

 

 

kraftigt (se pkt. 4.4).

Antibiotika med virkning på mykobakterier

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Kombination af bedaquilin og

(enkelt-dosis)

AUC: ↑ 22%

lopinavir/ritonavir bør undgås på

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

grund af risikoen for

 

bedaquilinrelaterede bivirkninger.

400/100 mg 2 gange

En mere udtalt effekt på

Hvis fordelen opvejer risikoen,

daglig fler-dosis)

bedaquilin plasma-eksponering

skal samtidig administration af

 

kan observeres under langvarig

bedaquilin og lopinavir/ritonavir

 

samtidig administration med

foretages med forsigtighed.

 

lopinavir/ritonavir.

Hyppigere monitorering af

 

 

elektrokardiogram og monitoring

 

CYP3A4-hæmning skyldes

af aminotransferaser anbefales (se

 

sandsynligvis lopinavir/ritonavir.

pkt. 4.4 og produktresuméet for

 

 

bedaquilin).

Delamanid (100 mg 2

Delamanid:

Hvis samtidig administration af

gange daglig)

AUC:↑22%

delamanid og lopinavir/ritonavir

 

 

er nødvendigt, anbefales meget

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanids aktive

hyppig EKG-monitorering i hele

400/100 mg 2 gange

metabolit):

behandlingsperioden med

daglig)

AUC:↑30%

delamanid, da DM-6705 er

 

 

forbundet med risiko for

 

En mere udtalt virkning på DM-

forlænget QTc (se pkt. 4.4 og

 

6705 eksponering kan ses ved

produktresuméet for delamanid).

 

langvarig samtidig administration

 

 

med lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Rifabutin, 150 mg en

Rifabutin (moderstof og den

Ved administration sammen med

gang dagligt

aktive 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra er den anbefalede

 

AUC: ↑5,7-gange

rifabutin-dosis 150 mg 3 gange

 

Cmax: ↑3,5-gange

om ugen på fastsatte dage (for

 

 

eksempel mandag-onsdag-

 

 

fredag). Øget monitorering for

 

 

rifabutin-associerede bivirkninger

 

 

inklusive neutropeni og uveitis

 

 

tilrådes på grund af forventet øget

 

 

eksponering for rifabutin. Der

 

 

anbefales yderligere

 

 

dosisreduktion af rifabutin til

 

 

150 mg to gange ugentlig på

 

 

fastsatte dage til patienter, som

 

 

ikke tåler dosis på 150 mg 3

 

 

gange om ugen. Det skal erindres,

 

 

at en dosis på 150 mg to gange

 

 

om ugen, måske ikke giver en

 

 

optimal eksponering for rifabutin,

 

 

hvilket kan medføre risiko for

 

 

rifamycin-resistens og

 

 

behandlingssvigt. Justering af

 

 

Kaletra-dosis er ikke nødvendig.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administration af

 

Store fald i lopinavir-

Kaletra med rifampicin anbefales

 

koncentrationerne kan observeres

ikke, da faldet i lopinavir-

 

på grund af CYP3A-induktion af

koncentrationen igen kan

 

rifampicin.

nedsætte den terapeutiske effekt

 

 

af lopinavir betydeligt. En

 

 

dosisjustering af Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

to gange daglig har gjort det

 

 

muligt at kompensere for

 

 

rifampicins CYP 3A4-

 

 

inducerende effekt. Sådan en

 

 

dosisjustering kan imidlertid være

 

 

forbundet med ALT/AST-

 

 

stigninger og med øgning i

 

 

gastrointestinale lidelser. Denne

 

 

samtidige administration bør

 

 

derfor undgås, medmindre den

 

 

vurderes at være strengt

 

 

nødvendig. Hvis den samtidige

 

 

administration vurderes at være

 

 

uundgåelig, kan en øget dosis af

 

 

Kaletra på 400 mg/400 mg to

 

 

gange daglig administreres med

 

 

rifampicin under nøje sikkerheds-

 

 

og terapeutisk-

 

 

lægemiddelovervågning.

 

 

Kaletra-dosis bør først titreres

 

 

opad, når behandling med

 

 

rifampicin er indledt (se pkt.

 

 

4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration med

 

 

 

CYP3A-hæmning forventes

lurasidon er kontraindiceret (se

 

koncentrationen af lurasidon at

pkt. 4.3).

 

stige.

 

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af

 

hæmning af CYP3A forventes

Kaletra og quetiapin er kontra-

 

koncentrationen af quetiapin at

indiceret (se pkt. 4.3), idet

 

stige.

quetiapin-relateret toksicitet kan

 

 

øges.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Peroral midazolam:

Kaletra må ikke administreres

 

AUC: ↑ 13-gange

sammen med peroral midazolam

 

Parenteral midazolam:

(se pkt. 4.3), mens der bør

 

AUC: ↑ 4-gange

udvises forsigtighed ved samtidig

 

På grund af Kaletras hæmning af

administration af Kaletra og

 

CYP3A.

parenteral midazolam. Hvis

 

 

Kaletra administreres sammen

 

 

med parenteral midazolam, bør

 

 

det ske på en intensiv plejeenhed

 

 

(ICU) eller lignende, der sikrer

 

 

nøje klinisk overvågning og

 

 

passende medicinsk håndtering, i

 

 

tilfælde af respirationsdepression

 

 

og/eller langvarig sedation.

 

 

Dosisjustering af midazolam bør

 

 

især overvejes, hvis der

 

 

administreres mere end en

 

 

enkeltdosis af midazolam.

Beta2-agonist (langtidsvirkende)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan medføre

 

Øget koncentration forventes på

forøget risiko for kardiovaskulære

 

grund af lopinavir/ritonavirs

bivirkninger associeret med

 

hæmning af CYP3A.

salmeterol, inklusive QT-

 

 

forlængelse, palpitationer og

 

 

sinus takykardi.

 

 

Derfor anbefales samtidig

 

 

administration af Kaletra og

 

 

salmeterol ikke (se pkt. 4.4).

Calcium-antagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klinisk overvågning af

nicardipin

Koncentrationerne kan være øget

terapeutisk effekt og bivirkninger

 

på grund af Kaletras hæmning af

anbefales, når disse lægemidler

 

CYP3A.

administreres samtidig med

 

 

Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinisk overvågning af

 

Koncentrationerne kan være

terapeutisk effekt og bivirkninger

 

nedsat på grund af CYP3A-

anbefales, når disse lægemidler

 

induktion af dexamethason.

administreres samtidig med

 

 

Kaletra.

 

 

 

Inhalations-, injektions-

Fluticasonpropionat, 50 g

Der kan forventes større effekt,

eller intranasal

intranasalt 4 gange daglig:

når fluticasonpropionat inhaleres.

fluticasonpropionat,

Plasmakoncentrationer ↑

Systemiske kortikosteroid-

budesonid, triamcinolon

Kortisolniveauer ↓ 86%

virkninger, inklusive Cushings

 

 

syndrom og adrenal suppression,

 

 

er rapporteret hos patienter, der

 

 

fik ritonavir og inhaleret eller

 

 

 

 

intranasalt administreret

 

 

fluticasonpropionat; dette kan

 

 

også forekomme med andre

 

 

kortikosteroider, som

 

 

metaboliseres via P450 3A, f.eks.

 

 

budesonid og triamcinolon. Som

 

 

konsekvens heraf anbefales

 

 

samtidig administration af Kaletra

 

 

og disse glukokortikoider ikke,

 

 

medmindre de potentielle fordele

 

 

ved behandlingen opvejer

 

 

risikoen for systemiske virkninger

 

 

af kortikosteroid (se pkt. 4.4)

 

 

En dosisreduktion af

 

 

glukokorticoid bør overvejes med

 

 

nøje overvågning af lokale og

 

 

systemiske virkninger eller et

 

 

skift til et glukokortikoid, som

 

 

ikke er et substrat for CYP3A4

 

 

(f.eks. beclomethason). Desuden

 

 

kan gradvis dosisreduktion over

 

 

en længere periode være

 

 

nødvendig i tilfælde af

 

 

tilbagetrækning af

 

 

glukokortikoid.

Phosphordiesterase-5-hæmmere

 

Avanafil

Avanafil

Anvendelse af avanafil med

(ritonavir 600 mg to

AUC: ↑ 13-gange

Kaletra er kontraindiceret (se pkt.

gange daglig)

På grund af lopinavir/ritonavirs

4.3).

 

hæmning af CYP3A.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Behandling af pulmonal arteriel

 

AUC: ↑ 2-gange

hypertension: Samtidig

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

administration af Kaletra og

 

hæmning af CYP3A4.

sildenafil er kontraindiceret (se

 

 

pkt. 4.3). Samtidig administration

Sildenafil

Sildenafil:

af Kaletra og tadalafil anbefales

 

AUC: ↑ 11-gange

ikke.

 

På grund af Kaletras hæmning af

Erektil dysfunktion:

 

CYP3A.

 

 

Der må udvises særlig

 

 

forsigtighed, når sildenafil eller

 

 

tadalafil ordineres til patienter,

 

 

som får Kaletra med øget

 

 

overvågning af bivirkninger

 

 

inklusive hypotension, synkope,

 

 

synsændringer og forlænget

 

 

erektion (se pkt. 4.4). Sildenafil-

 

 

dosis bør i intet tilfælde overstige

 

 

25 mg i 48 timer, ved samtidig

 

 

administration med Kaletra og

 

 

tadalafil-dosis må ikke overstige

 

 

10 mg hver 72. time.

Vardenafil

Vardenafil:

Anvendelse af vardenafil med

 

AUC: ↑ 49-gange

Kaletra er kontraindiceret (se pkt.

 

På grund af Kaletras hæmning af

4.3).

 

CYP3A.

 

HCV-proteasehæmmere

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig administration af

tre gange daglig

AUC: ↓ 45%

Kaletra og boceprevir anbefales

 

Cmax: ↓ 50%

ikke.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Samtidig administration af

daglig (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2 gange

Kaletra og simeprevir anbefales

2 gange daglig)

Cmax: ↑ 4,7 gange

ikke.

 

Cmin: ↑ 14,4 gange

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Samtidig administration af

gange daglig

AUC: ↓ 54%

Kaletra og telaprevir anbefales

 

Cmax: ↓ 53%

ikke.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlægemidler

 

 

Perikon (Hypericum

Lopinavir:

Naturlægemidler, som indeholder

perforatum)

Koncentrationerne kan være

perikon, må ikke kombineres med

 

nedsat på grund af induktion af

lopinavir og ritonavir. Påbegyndt

 

CYP3A af

behandling med perikon bør

 

naturlægemidlet perikon.

stoppes, og hvis det er mulig bør

 

 

de virale-niveauer kontrolleres.

 

 

Lopinavir-ritonavir-niveauerne

 

 

kan stige ved stop af behandling

 

 

med perikon. Det kan være

 

 

nødvendigt med justering af

 

 

Kaletra-dosis. Den inducerende

 

 

effekt kan vare ved i mindst 2

 

 

uger efter ophør med behandling

 

 

med perikon (se pkt. 4.3). Derfor

 

 

kan behandling med Kaletra kan

 

 

startes sikkert 2 uger efter ophør

 

 

med at behandle med perikon.

Immunsuppressiva

 

 

Ciclosporin, sirolimus

Cyclosporin, sirolimus

Hyppigere overvågning af

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

terapeutiske koncentrationer

tacrolimus

Koncentrationerne kan være øget

anbefales, indtil disse produkters

 

på grund af Kaletras hæmning af

plasmaniveauer er stabiliseret.

 

CYP3A.

 

Lipidsænkende midler

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Da øgede koncentrationer af

simvastatin

Markant forøgede plasma-

HMG-CoA-reduktase-hæmmere

 

koncentrationer på grund af

kan forårsage myopati, inklusive

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

rhabdomyolyse, er kombinationen

 

 

af disse stoffer med Kaletra

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen af Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gange

atorvasttin anbefales ikke. If the

 

Cmax: ↑ 4,7-gange

use of atorvastatin is considered

 

På grund af Kaletras hæmning af

strictly necessary, the lowest

 

CYP3A.

possible dose of atorvastatin

 

 

should be administered Hvis

 

 

anvendelse af atorvastatin

 

 

 

 

vurderes at være strengt

 

 

nødvendig, bør den lavest mulige

 

 

dosis atorvastatin administreres

 

 

med omhyggelig overvågning af

 

 

sikkerheden (se pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg en

Rosuvastatin:

Der bør udvises forsigtighed og

gang dagligt

AUC: ↑ 2-gange

nedsat dosis bør overvejes, når

 

Cmax: ↑ 5-gange

Kaletra administreres sammen

 

Da rosuvastatin metaboliseres

med rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

dårligt af CYP3A4, er der set en

 

 

stigning i dets

 

 

plasmakoncentrationer.

 

 

Mekanismen bag denne

 

 

interaktion kan skyldes hæmning

 

 

af transportproteiner.

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-

pravastatin

Der forventes ingen klinisk

CoA-reduktase-hæmmer er

 

relevant interaction.

indiceret, anbefales fluvastatin

 

Pravastatin metaboliseres ikke af

eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvist

 

 

af CYP2C9.

 

Opioider

 

 

Buprenorphin, 16 mg en

Buprenorphin: ↔

Dosis justering er ikke

gang dagligt

 

nødvendig.

Methadon

Methadon: ↓

Overvågning af plasma-

 

 

koncentrationerne af methadon

 

 

anbefales.

Orale kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

I tilfælde af samtidig

 

 

administration af Kaletra med

 

 

kontraceptiva, som indeholder

 

 

ethinylestradiol (uanset

 

 

kontraceptiva-formuleringen,

 

 

f.eks. peroral eller plaster), skal

 

 

der anvendes supplerende

 

 

svangerskabsforebyggende

 

 

metoder.

Midler til rygeophør

 

 

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig administration af

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir med bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

vurderes at være uundgåelig, bør

 

 

dette, på trods af den observerede

 

Denne virkning kan skyldes

induktion, gøres under nøje

 

induktion af bupropion-

klinisk overvågning af

 

metabolisme.

bupropions effekt uden at

 

 

overskride den anbefalede dosis.

Vasodilaterende midler:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Lopinavir/ritonavirs

samtidig administration af Kaletra

 

plasmakoncentrationer kan falde

og bosentan.

 

på grund af bosentans induktion

Når Kaletra administeres samtidig

 

af CYP3A4.

med bosentan, bør effekten af

 

 

hiv-behandlingen overvåges, og

 

Bosentan:

patienterne bør følges tæt og

 

AUC: ↑ 5-gange

overvåges for bosentan-toksicitet,

 

Cmax: ↑ 6-gange

især i de første uger af den

 

 

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ omkring

samtidige behandling.

 

48-gange.

 

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

 

 

hæmning af CYP3A4.

 

Riociguat

Serumkoncentrationen kan øges

Samtidig administration af

 

på grund af Kaletras hæmning af

riociguat og Kaletra anbefales

 

CYP3A og P-gp.

ikke (se pkt. 4.4 og se

 

 

produktresuméet for riociguat).

Andre lægemidler

 

 

På grundlag af kendte metaboliske profiler forventes der ikke klinisk signifikante interaktioner mellem Kaletra og dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin eller fluconazol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Når det besluttes at bruge antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og dermed formindske risikoen for vertikal transmission af hiv til nyfødte, bør der som en generel regel tages hensyn til data fra dyrestudier og klinisk erfaring fra gravide kvinder med henblik på at karakterisere sikkerheden for fosteret.

Lopinavir/ritonavir er undersøgt i over 3000 gravide kvinder, hvoraf over 1000 i det første trimester.

Gennem post-marketing overvågning i det Antiretrovirale Graviditetsregister, etableret i januar 1989, er der ikke rapporteret om forøget risiko for fødselsdefekter ved eksponering for Kaletra blandt mere end 1000 kvinder, som blev eksponeret i første trimester. Prævalensen af fødselsdefekter efter eksponering for lopinavir i et vilkårligt trimester er sammenlignelig med den prævalens, som ses i den almindelige befolkning. Der blev ikke set noget mønster i fødselsdefekter, som kan tyde på en fælles ætiologi. Dyrestudier har vist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). På grundlag af de nævnte data er der sandsynligvis ingen risiko for misdannelser hos mennesker. Hvis det er klinisk nødvendigt, kan lopinavir bruges til gravide.

Amning

Udskillelse af lopinavir i mælk er vist i studier af rottestudier. Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. For at undgå overførsel af hiv anbefales det generelt, at mødre smittet med hiv ikke under nogen omstændigheder ammer deres spædbørn.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ikke, at Kaletra har effekt på fertiliteten. Der er ingen tilgængelige humane data vedrørende lopinavirs effekt på fertilitet.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier af påvirkning af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienterne bør informers om, at der er rapporteret om kvalme ved behandling med Kaletra, som der skal tages hensyn til, når man kører bil eller anvender (se pkt 4.8).

4.8 Bivirkninger

a. Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af Kaletra er blevet undersøgt hos over 2.600 patienter i kliniske afprøvninger fase II/IV.Over 700 fik en dosis på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang dagligt. I nogle studier blev Kaletra anvendt i kombination med efavirenz og nevirapin sammen med nukleosid revers transkriptase hæmmere (NRTIs),.

De almindeligste bivirkning relateret til Kaletra-behandling i de kliniske studier var diarré, kvalme, opkastning, hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi Risikoen for diarre kan være større hos

patienter, som får Kaletra en gang dagligt. Diarré, kvalme og opkastning kan forekomme i begyndelsen af behandlingen, mens hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi kan forekomme senere. Bivirkninger under behandlingen medførte, at 7% af personerne i fase II-IV-studierne afsluttede studiet for tidligt.

Det er vigtigt at bemærke, at tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter, der fik Kaletra, deriblandt patienter der udviklede hypertriglyceridæmi. Derudover er der i sjældne tilfælde blevet rapporteret forlænget PR-interval under Kaletra behandling (se pkt. 4.4).

b. Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring post-marketing fra voksne og pædiatriske patienter:

Nedenståendehændelser er blevet identificeret som bivirkninger. Hyppighedskategorien inkluderer alle rapporterede tilfælde af moderat til svær grad uanset den individuelle kausalitetsvurdering. Bivirkningerne er opført efter organsystemet. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste er anført først: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til< 1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Bivirkninger opført med hyppigheden ”ikke kendt” er identificeret via post-marketing overvågning.

Bivirkninger i kliniske studier for voksne

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

 

 

 

Infektioner og parasitære

Meget almindelig

Øvre luftvejsinfektioner

sygdomme

Almindelig

Nedre luftvejsinfektioner, hudinfektioner

 

 

inclusive cellulit, follikulit og furunkler

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

 

 

 

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed inklusive urticaria og

 

 

angioødem

 

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypogonadisme

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Blodglucoseforstyrrelselser inklusive diabetes

 

 

mellitus, hypertriglyceridæmi,

 

 

hyperkolesterolæmi, vægttab, nedsat appetit

 

Ikke almindelig

Vægtstigning, øget apetit

 

 

 

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst

 

Ikke almindelig

Abnorme drømme, nedsat libido

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine (inklusive migræne), neuropati

 

 

(inklusive perifer neuropati), svimmelhed,

 

 

søvnløshed

 

Ikke almindelig

Cerebrovaskulært attak, kramper, dysgeusi,

 

 

 

agusi, tremor

 

 

 

Øjne

Ikke almindelig

Svækket syn

 

 

 

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

 

 

 

Hjerte

Ikke almindelig

Aterosklerose såsom myokardieinfarkt 1,

 

 

atrioventrikulært blok,

 

 

trikuspidalklapinsufficiens

Vaskulære sygdomme

Almidelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Dyb venetrombose

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarre, kvalme

 

Almindelig

Pankreatit1, opkastning, gastroøsofageal

 

 

reflukssygdom, gastroenterit og colitis,

 

 

mavesmerter øvre og nedre), abdominal

 

 

distension, dyspepsi, hæmorider flatulens

 

Ikke almindelig

Gastrointestinal blødning inklusive

 

 

gastrointestinal ulcus, duodenit, gastrit og

 

 

rektalblødning, stomatit og mundsår,

 

 

fækal inkontinens, obstipation, mundtørhed

 

 

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatit herunder stigning i AST, ALT og

 

 

GGT

 

Ikke almindelig

Leversteatosis, hepatomegali, kolangit,

 

 

hyperbilirubinæmi

 

Ikke kendt

Gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt inklusive makulopapuløst udslæt,

 

 

dermatit/udslæt inklusive eksem og seboreisk

 

 

dermatit, nattesved, pruritus

 

Ikke almindelig

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ikke kendt

Stevens-Johnsons syndrom og erythema

 

 

multiforme

Knogler, led, muskler og

Almindelig

Myalgi, muskuloskeletale smerter inklusive

bindevæv

 

artralgi og rygsmerter, muskellidelser så som

 

 

svaghed og spasmer

 

Ikke almindelig

Rabdomyolyse, osteonekrose

 

 

 

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nedsat kreatinin-clearance, nefrit, hæmaturi

 

 

 

Det reproduktive system og

Almindelig

Erektil dysfunktion, menstruationsforstyrrelser

mammae

 

- amenoré, menoragi

 

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed inklusive asteni

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

1 Se pkt 4.4 : pankreatit og lipider

 

 

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret om Cushings syndrom hos patienter, som fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticasonpropionat; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider, som metaboliseres via CYP3A, f.eks. budesonid (se punkt 4.4 og 4.5).

Der er rapporteret om øget kreatinphosphokinase (CPK), myalgi, myositis og sjældne tilfælde af rabdomyolyse med proteasehæmmere, særligt i kombination med nukleosid revers transkriptase hæmmere.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt ved indledningen af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom). Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekose, især hos patienter med almindeligt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheden af dette er ukendt (se punkt 4.4).

d. Pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen hos børn på 2 år og ældre, svarer til den, der ses hos voksne (se tabellen i punkt b).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Der er begrænset erfaring med en akut overdosis af Kaletra i mennesker.

De kliniske bivirkninger observeret i hunde inkluderer spytafsondring, emesis, og diarré/unormal afføring. Tegn på toksicitet i mus, rotter eller hunde inkluderede nedsat aktivitet, ataksia, emaciatio, dehydrering og tremor.

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af Kaletra. Behandling af overdosering med Kaletra bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand. Hvis påkrævet kan eliminering af ikke-absorberede aktivt stof opnås ved emesis eller maveskylning. Ligeledes kan administration af aktivt kul anvendes for at lette fjernelsen af ikke- absorberet aktivt stof. Da Kaletra er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i væsentligt omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug, antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer, ATC-kode: J05AR10

Virkemåde

Lopinavir giver Kaletra dets antivirale effekt. Lopinavir hæmmer hiv-1- og hiv-2-proteasen. Hæmning af hiv-protease forhindrer spaltningen af gag-pol polyproteinet, hvilket resulterer i dannelsen af umodne, ikke-infektiøse virus.

Indvirkning på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang daglig) kontrolleret overkrydsnings-studier hos 39 raske voksne, med 10 målinger over 12 timer på dag 3. De maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF fra placebo var henholdsvis 3,6 (6,3) og 13,1(15,8) for 400/100 mg to gange daglig og supraterapeutisk 800/200 mg to gange daglig LPV/r. Den inducerede QRS-interval-forlængelse fra 6 ms til 9,5 ms med høj-dosis lopinavir/ritonavir (henholdsvis 800/200 mg to gange daglig) medvirker til QT-forlængelse. Ved steady state resulterede de to regimer i ekspositioner på dag 3, som var tilnærmelsesvis 1,5 og 3-gange højere end dem, som blev set med den anbefalede LPV/r dosis en gang daglig eller to gange daglig.

Ingen individer oplevede en stigning i QTcF på 60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg den potentielt kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik lopinavir/ritonavir i det samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline strækker sig fra 11,6 ms til 24,4 ms i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale PR-interval var 286 msek og der blev ikke observeret nogen anden eller tredie grads hjerte-blokade (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Lopinavirs antivirale effekt mod laboratorie og kliniske hiv-stammer in vitro er undersøgt i henholdsvis akut inficerede lymfoblast cellelinjer og periferale blod lymfocytter. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod 5 forskellige hiv-1-laboratoriestammer var 19 nM i fravær af humant serum.

Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod hiv-1IIIB i MT4 celler var 17 nM og 102 nM ved henholdsvis fravær eller tilstedeværelse af 50 % humant serum. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir

mod flere kliniske hiv-1-isolater var 6.5 nM i fravær af humant serum.

Resistens

Bedømmelse af In-vitro resistens

Hiv-1-isolater med nedsat følsomhed overfor lopinavir er blevet udvalgt in vitro. Hiv-1 blev inkuberet in vitro med lopinavir alene og med lopinavir plus ritonavir i koncentrationer, der svarer til de forskellige plasmakoncentrationer, der ses under behandling med Kaletra. Genotypiske og fænotypiske analyser af udvalgte virus fra disse inkubationer indikerer at tilstedeværelsen af ritonavir, i de anvendte koncentrationer, ikke påvirker selektionen af lopinavir-resistente virus målbart. Alt i alt, antyder in vitro karakteriseringen af den fænotypiske krydsresistens mellem lopinavir og andre proteasehæmmere at nedsat følsomhed overfor lopinavir er tæt korreleret til en nedsat følsomhed overfor ritonavir og indinavir, mens der ikke er tæt korrelation med nedsat følsomhed overfor amprenavir, saquinavir og nelfinavir.

Analyse af resistens hos ARV-naive patienter

I kliniske studier, hvor der kun er analyseret et begrænset antal isolater, er resistens overfor lopinavir kun observeret hos naïve patienter, som havde væsentlig proteasehæmmer resistens ved baseline. Se yderligere detaljer i beskrivelsen af de kliniske studier.

Analyse af resistens hos PI-erfarne patienter

Bedømmelse af resistens mod lopinavir hos patienter, hvor tidligere behandling med proteasehæmmere var mislykkedes, var karakteriseret ved analyse af isolater fra længderetningen fra 19 proteasehæmmer-erfarne forsøgspersoner i 2 fase II- og et fase III-studier, som enten oplevede ufuldstændig virologisk undertrykkelse eller viral rebound efter initial respons på Kaletra, og som udviste trinvis voksende in-vitro-resistens mellem baseline og rebound (defineret som tilsynekomst af nye mutationer eller 2-gange ændring i fænotype-følsomhed for lopinavir). Forøgelse af resistens var mest almindelig i forsøgspersoner, hvis baseline-isolater havde adskillige proteasehæmmere- associerede mutationer, men < 40-gange formindsket følsomhed for lopinavir ved baseline. Mutation

V82A, I54V og M46I forekom med største hyppighed. Mutation L33F, I50V og V32I kombineret med I47V/A blev også observeret. De 19 isolater demonstrerede en 4.3-gange stigning i IC50 sammenlignet med baseline-isolater (fra 6.2- til 43-gange, sammenlignet med vild-type virus).

Genotypiske korrelationer for nedsat fænotypisk følsomhed overfor lopinavir i virus udvalgt ved brug af andre proteasehæmmere. Lopinavirs antivirale effekt in vitro blev undersøgt mod 112 kliniske isolater udtaget fra patienter, hvor behandling med en eller flere proteasehæmmere havde været uden effekt. I denne gruppe var følgende mutationer i hiv-protease forbundet med nedsat følsomhed overfor lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Middeltallet for EC50 for lopinavir mod isolater med 0- 3, 4-5, 6-7 og 8-10 mutationer i de aminosyre codons, der er beskrevet ovenfor, var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 gange højere end EC50 mod vildtype hiv. De 16 virus, der udviste > 20 gange forskel i følsomhed havde alle mutationer ved codon 10, 54, 63 og 82 og/eller 84. Desuden havde de et middeltal på 3 mutationer i aminosyre codon 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillæg til mutationerne beskrevet ovenfor er mutation V32I og I47A blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling, og mutation I47A og L76V blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling

Konklusioner vedrørende betydningen af særlige mutationer eller mutationsmønstre, kan blive ændret ved fremkomst af yderligere data, og det anbefales altid at rådføre sig med gældende fortolkningssystemer til analyse af resistenstestresultater.

Antiviral aktivitet af Kaletra hos patienter, hvor behandling med proteasehæmmere ikke virker

Den kliniske relevans af nedsat følsomhed for lopinavir in vitro er blevet undersøgt ved at bestemme det virologiske respons for Kaletra terapi, med hensyn til basal viral genotype og fænotype ved baseline, hos 56 patienter, der tidligere var blevet behandlet med proteasehæmmere uden effekt. EC50 af lopinavir mod de 56 virale isolater ved baseline var fra 0,6 til 96 gange højere end EC50 mod vildtype hiv. Efter 48 ugers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid revers

transkriptasehæmmere, blev plasma hiv-RNA ≤ 400 kopier/ml observeret hos 93 % (25/27), 73% (11/15), og 25 % (2/8) of af patienterne med en følsomhed ved baseline, der var henholdsvis < 10 gange, 10-40 gange,, og > 40 gange nedsat overfor lopinavir. Desuden blev et virologisk respons observeret hos 91 % (21/23), 71 % (15/21), og 33 % (2/6) patienter med henholdsvis 0-5, 6-7 og 8-10 mutationer af de mutationer i hiv-protease, der er nævnt ovenfor, som relaterer til nedsat følsomhed til lopinavir in vitro. Da disse patienter ikke tidligere har været udsat for hverken Kaletra eller efavirenz, kan en del af dette respons skyldes efavirenz’ antivirale aktivitet, især hos patienter der er inficeret med virus med udtalt lopinavir-resistens. Studiet havde ingen kontrolgruppe af patienter, der ikke fik Kaletra.

Krydsresistens

Aktivitet af andre proteasehæmmere for isolater, som udviklede voksende resistens mod lopinavir efter behandling med Kaletra hos proteasehæmmer-erfarne-patienter: Tilstedeværelse af krydsresistens mod andre proteasehæmmere blev analyseret i 18 rebound-isolater, som havde vist udvikling af resistens mod lopinavir under 3 fase II- og et fase III- studier med Kaletra i proteasehæmmer-erfarne-patienter. Den gennemsnitlige sammenlægning af IC50 for lopinavir for disse 18 isolater ved baseline og rebound var henholdsvis 6.9- og 63-gange sammenlignet med vildtype-virus. I almindelighed enten beholdt (hvis krydsresistente ved baseline) eller udviklede isolater, der var rebound, signifikant krydsresistens mod indinavir, saquinavir eller atazanavir. Der blev set beskedent fald i amprenavir-aktivitet med en gennemsnitlig stigning af IC50 fra 3.7 – til 8-gange i henholdsvis baseline- og rebound-isolater. Isolaterne bibeholdt følsomhed for tipranavir med en gennemsnitlig stigning af IC50 i henholdsvis baseline- og rebound-isolater på 1.9- og 1.8 gange, sammenlignet med vild-type virus. Se venligt produktresuméet for Aptivis for yderligere information om anvendelsen af tipranavir, inklusiv genotype forudsigelse af respons, i behandling af lopinavir-resistent hiv-1-infektion.

Kliniske resultater

Kaletras virkning (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske markører (plasma- hiv-RNA-niveauer og CD4+ T-celletælling) er blevet vurderet i kontrollerede studier med Kaletra af 48 uger til 360 ugers varighed.

Voksne

Patienter uden forudgående antiretroviral behandling

Studie M98-863 var en randomiseret, dobbeltblind afprøvning af Kaletra (400/100 mg to gange dagligt) hos 653 antiretrovial-naive patienter sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre gange dagligt), og alle patienter fik samtidig stavudin og lamivudin. Gennemsnitlig baseline CD4+ T-celletal var

259 celler/mm3 (interval: 2 til 949 celler/ mm3) og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (interval: 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabel 1

Resultater ved uge 48: Forsøg M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml*

75%

63%

 

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml*†

67%

52%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletal (celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

* intent-to-treat-analyse, hvor patienter med manglende værdier anses for at have virologisk svigt † p<0,001

113 nelfinavir-behandlede patienter og 74 lopinavir/ritonavir-behandlede patienter havde under behandling hiv-RNA over 400 kopier/ml fra uge 24 til og med uge 96. Af disse kunne isolater fra 96 nelfinavir-behandlede forsøgspersoner og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede forsøgspersoner undersøges ved amplifisering. Resistens mod nelfinavir, defineret som tilstedeværelse af D30N eller L90M-mutation i protease, blev observeret hos 41/96 (43%) patienter. Resistens overfor lopinavir, defineret som tilstedeværelse af enhver primær eller mutation i det aktive site i protease (se ovenfor), blev observeret hos 0/51 (0%) patienter. Mangel på resistens mod lopinavir blev bekræftet med fænotype-analyse.

Studie M05-730 var et randomiseret, åbent, multicenter studie, som sammenlignede behandling med Kaletra 800/200 mg en gang daglig plus tenofovir DF og emtricitabin mod Kaletra 400/100 mg to gange daglig plus tenofovir DF og emtricitabin hos 664 antiretroviral-behandlingsnaive patienter. Når man tager den farmakokinetiske interaktion mellem Kaletra og tenofovir i betragtning (se pkt. 4.5), er resulterne af dette studie måske ikke direkte ekstrapolerbare, når andre basis-regimer bruges med Kaletra. Patienterne blev randomiseret i en 1:1 fordeling til at få enten Kaletra 800/200 mg en gang daglig (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg to gange daglig (n = 331). Yderligere stratificering inden for hver gruppe var 1:1 (tablet mod blød kapsel). Patienterne fik enten tablet- eller den bløde kapselformulering i 8 uger, hvorefter alle patienterne i den resterende del af studiet fik tabletformuleringen en eller to gange dagligt. Patienterne fik emtricitabin 200 mg en gang daglig og tenofovir DF 300 mg en gang daglig. Protokoldefineret non-inferioritet af dosering en gang dagligt sammenlignet med dosering to gange dagligt blev påvist, hvis den nedre grænse af 95% konfidensintervallet for forskellen i forholdet af forsøgspersoner, som responderede (en gang daglig minus to gange daglig) udelukkede -12% ved uge 48.Gennemsnitsalderen for de inrullerede patienter var 39 år (interval: 19 til 71); 75% var kaukasere, og 78% var mænd. Gennemsnitsbaseline CD4+-

celletal var 216 celler/mm3 (interval: 20 til 775 celler/mm3) og gennemsnitsbaseline plasma-hiv-1- RNA var 5,0 log10 kopier/ml (interval: 1,7 til 7,0 log10 kopier/ml).

Tabel 2

Virologisk respons for forsøgspersoner ved uge 48 og uge 96

 

 

Uge 48

 

 

Uge 96

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QD

BID

Forskel

QD

BID

Forskel

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

NC= Fejl

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1-7,8]

(64%)

(69,2%)

[-11,5-2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerede data

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4-3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[10,2-0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Gennemsnitlig

 

 

stigning i CD4+ T-

 

 

 

 

 

 

celletal

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3) fra

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype resistenstestresultater var tilgængelige til og med uge 96, fra 25 patienter i QD-gruppen og 26 patienter i BID-gruppen, som havde ufuldstændigt virologisk response. I QD-gruppen, viste ingen af patienterne lopinavir-resistens, og i BID-gruppen, viste 1 patient, som havde signifikant proteasehæmmer-resistens ved baseline, yderligere lopinavir-resistens i studiet.

Et længerevarende virologisk respons er ligeledes observeret i et mindre fase II studie (M97-720) efter 360 ugers behandling med Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere). 100 patienter blev oprindeligt behandlet med Kaletra i studiet (inklusive 51 patienter, der fik 400/100 mg to gange daglig og 49 patienter på enten 200/100 mg to gange daglig eller 400/200 to gange daglig). Alle patienter på dosen 400/100 mg to gange daglig skiftede til åbent studie af Kaletra mellem uge 48 og uge 72. 39 patienter (39%) afbrød studiet, inklusive 16 (16%) som afbrød på grund af bivirkninger, en af dem var associeret med et dødsfald.

Tabel 3

Resultater ved uge 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml

61%

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml

59%

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+ T-celletal (celler/mm3) fra

baseline

 

 

 

Gennem 360 ugers behandling blev der udført en succesfuld genotype-analyse af virale isolater hos 19 ud af 28 patienter med bekræftet hiv-RNA over 400 kopier/ml og ingen primære eller aktiv site-

mutationer i protease (aminosyrer i positionerne 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eller proteasehæmmer-fænotyperesistens blev vist.

Antiretroviral-erfarne patienter

M06-802 var et randomiseret åbent studie, der sammenlignede sikkerhed, tolerabilitet og antiviral aktivitet af dosering en gang dagligt og dosering to gange dagligt af lopinavir/ritonavir-tabletter hos 599 forsøgspersoner med målbar viral belastning, mens de fik deres nuværende antivirale behandling. Patienterne havde ikke tidligere været i behandling med lopinavir/ritonvir. De blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gang dagligt (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt (n = 299). Patienterne fik mindst to nukleosid/nukleotid-revers-transkriptasehæmmere udvalgt af investigator. Den undersøgte population var moderat PI-erfarne med mere end halvdelen af patienterne, som aldrig tidligere havde fået PI og omkring 80% af patienterne, som havde en viral stamme med mindre end 3 PI-mutationer. Gennemsnitsalderen for de undersøgte patienter var 41 år (interval: 21 til 73); 51% var kaukasiske og 66% var mænd. Gennemsnitsbaseline for CD4+ celletæling var 254 celler/mm3 (interval: 4 til 952 celler/mm3) og gennemsnitsbaseline for plasma hiv-1-RNA var 4,3 log10 kopier/ml (interval: 1,7 til 6,6 log10 kopier/ml). Omkring 85% af patienterne havde en virusmængde på <100.000 kopier/ml.

Tabel 4

Forsøgspersonernes virologisk respons ved uge 48 studie 802

 

En gang

To gange

Forskel

 

daglig

daglig

[95% CI]

NC= Fejl

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Observerede

171/225

161/223

3,8%

data

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Gennemsnitlig

 

stigning i CD4+

 

 

 

T-

 

 

 

celletælling(celler/

 

 

 

mm3) fra baseline

 

 

 

 

 

 

 

Genotype resistenstestresultater var tilgængelige til og med uge 48, fra 75 patienter i QD-gruppen og 75 patienter i BID-gruppen, som havde ufuldstændigt virologisk response. I QD-gruppen, viste 6/75 (8%) patienter nye primære proteasehæmmer mutationer (codon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ligesom 12/77 (16%) patienter i BID-gruppen.

Pædiatrisk anvendelse

M98-940 var et åbent studie af en flydende formulering af Kaletra med 100 pædiatriske patienter, der enten var antiretroviralt behandlingsnaive (44 %) eller med forudgående behandling med antiretrovirale midler (56 %). Ingen af patienterne var tidligere blevet behandlet med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienterne blev randomiseret til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Behandlingsnaive patienter fik også nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienter med forudgående behandling fik nevirapin plus op til to nukleosid revers transkriptasehæmmere. Sikkerhed, effekt, og farmakokinetiske profiler af de to forskellige doser blev bestemt i hver patient efter 3 ugers behandling. Derefter fortsatte alle patienter med 300/75 mg per m2. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 5 år (interval 6 måneder til 12 år) og færre end 14 % var under 2 år og 6 patienter var et år eller derunder. Gennemsnitlig basal CD4+ T- celletal var 838 celler/mm3 og gennemsnitlig basal plasma hiv-1-RNA var 4,7 log10 kopier/ml.

Tabel 5

Resultater ved uge 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml

84%

75%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletælling(celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

 

 

 

KONCERT/PENTA18 er et prospektivt, randomiseret, åbent, multicenter studie, som evaluerede farmakokinetisk profil, virkning og sikkerhed af vægtbaseret dosering af lopinavir/ritonavir100 mg/25 mg tabletter to gange daglig versus en gang daglig som en del af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) hos virologisk supprimerede hiv-1-inficerede børn (n=173). Børnene kunne inkluderes, når de var <18 år, vejede > 15 kg, fik cART, der omfattede lopinavir/ritinavir, havde hiv-1-ribonukleinsyre (RNA) < 50 kopier/ml i mindst 24 uger og var i stand til at synke tabletter. Ved uge 48 var virkning og sikkerhed af dosering to gange daglig (n=87) hos den pædiatriske population, som fik lopinavir/ritonavir100 mg/25 mg tabletter, sammenlignelig med resultater for virkning og sikkerhed i tidligere studier af lopinavir/ritonavir hos voksen og børn, doseret to gange daglig. I løbet af 48 ugers behandling var andelen af patienter med bekræftet viral rebound > 50 kopier/ml, højere hos de pædiatriske patienter, som fik lopinavir/ritonavir tabletter én gang daglig (12%), end hos de patienter, som fik dosering to gange daglig (8 %, p = 0,19), hovedsagligt på grund af lavere komplians i en-gang-daglig gruppen. Disse effekt-data, som favoriserer dosering to gange daglig, understøttes af forskelle i farmakokinetiske parametre, der er signifikant bedre for to-gange-daglig regimet (se pkt. 5.2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af lopinavir administreret sammen med ritonavir er blevet vurderet i raske, voksne frivillige og i hiv-smittede patienter. Der var ingen betydelige forskelle mellem de to grupper. Lopinavir er grundlæggende fuldstændigt metaboliseret af CYP3A. Ritonavir hæmmer metabolismen af lopinavir og øger derved plasmaniveauet af lopinavir. I forskellige afprøvninger af hiv-smittede patienter ses det, at Kaletra 400/100 mg to gange dagligt forårsager gennemsnitlige steady-state lopinavir plasmakoncentrationer, der er 15 til 20 gange højere end ritonavir. Plasmaniveauerne af ritonavir er mindre end 7 % af hvad, der opnås efter en ritonavir dosis på 600 mg to gange dagligt. Antiviral EC50 af lopinavir in vitro er cirka 10 gange lavere sammenlignet med ritonavir. Deraf udledes at Kaletras antivirale effekt skyldes lopinavir.

Absorption

Flergangsdosering med 400/100 mg Kaletra to gange dagligt i 2 uger og uden begrænsning af fødeindtagelse forårsager en gennemsnitlig ± SD lopinavir maksimal plasmakoncentration (Cmax) på 12,3 ± 45,4 g/ml, der fremkommer cirka 4 timer efter administration. Den gennemsnitlige laveste steady-state koncentration før morgen dosis var 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavir AUC over et 12 timers

doseringsinterval var i gennemsnit 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Den absolutte biotilgængelighed af lopinavir formuleret med ritonavir er ikke blevet bestemt.

Fødeindtagelse og virkning på oral absorption

Indtag af en enkelt 400/100 mg dosis af Kaletra bløde kapsler og et måltid med moderat fedtindhold (500 - 682 kcal, 22,7-25,1 % fra fedt) var forbundet med en gennemsnitlig stigning på 48 % og 23 % for henholdsvis lopinavir AUC og Cmax i forhold til fastende betingelser. For Kaletra oral opløsning er de tilsvarende stigninger i AUC og Cmax henholdsvis 80 og 54 %. Administration af Kaletra og et måltid med højt fedtindhold (872 kcal, 55,8 % fra fedt) øgede lopinavir AUC og Cmax med henholdsvis

96 og 43 % for bløde kapsler og henholdsvis 130 og 56 % for den orale opløsning. For at øge biotilgængeligheden og mindske udsving anbefales det at indtage Kaletra sammen med føde.

Fordeling

Ved steady-state er lopinavir cirka 98-99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til alfa-1- syre glucoprotein (AAG) og albumin, men har støre affinitet overfor AAG . Ved steady-state forbliver lopinavir proteinbinding konstant, ved en række observerede koncentrationer, efter 400/100 mg Kaletra to gange dagligt, og den er sammenlignelig mellem raske frivillige og hiv-positive patienter.

Biotransformation

In vitro studier med humant hepatiske mikrosomer indikerer at lopinavir fortrinsvis metaboliseres oxidativt. Lopinavir er i høj grad metaboliseret af det hepatiske cytokrom-P450 system, næsten udelukkende af isoenzym CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hæmmer, hvilket hæmmer metabolismen af lopinavir og derved øger plasma niveauer af lopinavir. En afprøvning i mennesker med 14C-lopinavir har vist at 89 % af plasmaradioaktiviteten efter en enkelt 400/100 mg Kaletra dosis skyldes den aktive modersubstans. Der er identificeret mindst 13 lopinavir metabolitter i mennesket. 4- oxo- og 4-hydroxymetabolit epimere par er de primære metabolitter med antiviral effekt, men de udgør kun en lille del af den samlede plasmaradioaktivitet. Det er vist, at ritonavir inducerer metabolske enzymer, som forårsager induktion af dens egen metabolisme, og sandsynligvis induktion af lopinavir metabolisme. Lopinavir koncentrationer før dosering falder med tiden under flergangsdosering indtil et stabilt punkt nås efter cirka 10 dage til 2 ugers behandling.

Elimination

Efter en dosis 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir kan cirka 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % af den indgivne dosis genfindes henholdsvis i urin og fæces. Uændret lopinavir udgjorde cirka 2,2 % og 19,8 % af den indgivne dosis i henholdsvis urin og fæces. Efter flergangsdosering bliver mindre end 3 % af lopinavir dosis udskilt uændret i urinen. Lopinavirs effektive halveringstid (fra maksimum til minimum) over et doseringsinterval på 12 timer er i gennemsnit 5-6 timer, og lopinavirs tilsyneladende orale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/t.

Dosering en gang daglig: Farmakokinetik for Kaletra en-gang-daglig er evalueret i hiv-inficerede forsøgspersoner, som var naive over for antiretroviral behandling. Kaletra 800/200 mg blev administreret i kombination med emtricitabin 200 mg og tenofovir DF 300 mg, som en del af et en- gang-daglig-regime. Multiple doser af 800/200 mg Kaletra en gang daglig i 2 uger uden måltidsrestriktion (n=16) gav en gennemsnitlig ± SD lopinavir peak-plasmakoncentration (Cmax) på

14,8 ± 3,5 g/ml, som forekom cirka 6 timer efter administration. Den gennemsnitlige steady-state lthrough-koncentration forud for morgendosen var 5,5 ± 5,4 g/ml. Den gennemsnitlige lopinavir- AUC over et 24-timers doseringsinterval var 206,5 ± 89,7 g·t/ml.

Sammmenlignet med to gange daglig regimet er dosering en gang daglig forbundet med en reduktion i Cmin/Cthrough-værdierne på tilnærmelsesvis 50%.Særlige befolkningsgrupper

Pædiatriske patienter

Der er en begrænset mængde farmakokinetiske data fra børn under 2 år. Farmakokinetiske parametre af Kaletra 300/75 mg/m2 to gange dagligt og 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt er blevet undersøgt på i alt 53 pædiatriske patienter i alderen fra 6 måneder til 12 år. Lopinavir gennemsnitlig steady-state

AUC, Cmax og Cmin var henholdsvis 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml og 3,4 ± 2,1 g/ml efter Kaletra 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt uden nevirapin (n=12) og var henholdsvis 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml og 3,6 ± 3,5 g/ml efter 300/75 mg/m2 to gange dagligt med nevirapin (n=12). Behandling med 230/57,5 mg/m2 to gange dagligt uden nevirapin og 300/75 mg/m2 to gange dagligt med nevirapin gav lopinavir plasmakoncentrationer, der var sammenlignelige med de plasmakoncentrationer, der blev påvist i voksne efter indtagelse af 400/100 mg to gange dagligt uden nevirapin.

Køn, race og alder

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos ældre mennesker. Der er ikke fundet nogle farmakokinetiske forskelle relateret til køn i voksne patienter. Der er ikke identificeret farmakokinetiske forskelle relateret til race.

Graviditet og efter fødsel

I et åbent farmakokinetisk studie, fik 12 hiv-inficerede gravide kvinder, som var under 20. gestationsuge og i antiretroviral kombinationsbehandling, lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (to 200/50 mg tabletter) to gange dagligt frem til gestationsalder på 30 uger. Ved gestationsalder på 30 uger, blev dosis øget til 500/125 mg (to 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablet) to gange dagligt indtil 2 uger efter, at forsøgspersonerne havde født. Lopinavirs plasmakoncentrationer blev målt over fire 12-timers perioder i det andet trimester (gestationsuge 20-24), tredie trimester inden dosisøgning (gestationsuge 30), tredie trimester efter dosisøgning (gestationsuge 32) og 8 uger efter fødslen. Forhøjelse af dosis gav ikke en signifikant stigning i plasmakoncentrationen af lopinavir.

I et andet åbent farmakokinetisk studie, fik 19 hiv-inficerede gravide kvinder lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt som en del af en antiretroviral kombinationsbehandling under graviditeten fra før graviditetens begyndelse. Til farmakokinetisk analyse af total og ubundet lopinavir plasmakoncentration, blev en række blodprøver indsamlet før dosering og med intervaller i løbet af 12 timer i 2. og 3. trimester, ved fødslen, og 4–6 uger efter fødslen (hos kvinder som fortsatte behandlingen efter fødslen).

I tabel 6 ses farmakokinetiske data fra hiv-1 inficerede gravide kvinder, som fik lopinavir/ritonavir tabletter 400/100 mg to gange dagligt (se pkt. 4.2).

Tabel 6

Gennemsnitlig (% CV) steady-state farmakokinetiske parametre for lopinavir i hiv-inficerede gravide kvinder

Farmakokinetiske

2. trimester

3. trimester

Efter fødslen

parametre

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μgtime/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cfør dosis μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

** n = 16 for Cfør dosis

Nyreinsufficiens

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens, men da renal clearance af lopinavir er ubetydelig, forventes ingen nedgang af kroppens samlede clearance hos patienter med nyreinsufficiens.

Leverinsufficiens

Steady state farmakokinetiske parametre for lopinavir hos hiv-inficerede patienter med mild til moderet svækket leverfunktion blev sammelignet med de hiv-inficerede patienter med normal leverfunktion i et multidosis studie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange daglig. En begrænset stigning i total lopinavir koncentrationer på omkring 30 %, som ikke forventes at have klinisk relevans, blev observeret.(se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med gentagen indgift i gnavere og hunde har påvist de vigtigste målorganer som værende lever, nyre, thyreoidea, milten og cirkulerende røde blodceller. Leverforandringer indikerede cellulær svulmen med fokal degeneration. Mens den eksponering, der gav disse forandringer var sammenlignelige med eller under den kliniske eksponering i mennesker, var doseringen i dyr over 6 gange den anbefalede kliniske dosering. Let renal tubular degenerering blev udelukkende observeret i mus, der blev eksponeret til mindst to gange den anbefalede humane eksponering, nyrene var upåvirkede i rotter og hunde. Nedsat serum thyroxin forårsagede en stigning i frigivelse af TSH med

efterfølgende follikulær celle hypertrofi i skjoldbruskkirtlerne hos rotter. Disse forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet og blev ikke observeret hos mus og hunde. Coombs-negative anisocytose og poikilocystose var observeret hos rotter, men ikke i mus eller hunde. Forstørret milt med histiocytose blev set hos rotter men ikke i de andre dyrearter. Serum kolesterol var forhøjet i gnavere, men ikke i hunde, mens triglycerider udelukkende var forhøjet i mus.

I In vitro studier blev klonede humane kardiale kalium kanaler (HERG) inhiberet 30 % af de højeste testede koncentrationer af lopinavir/ritanovir, svarende til en lopinavir eksponering på 7 gange det totale og 15 gange det frie peak plasma niveau, som opnås i mennesker ved de maksimalt anbefalede doser. Der blev derimod ved lignende koncentrationer ikke demonstreret nogen repolariserings forsinkelse på kanin hjerte Purkinje fibre. Lavere koncentrationer af lopinavir/ritonavir gav ikke nogen signifikant kalium (HERG) strøm blokade. Vævsdistributions studier udført på rotter viste ikke nogen signifikant kardialtension af den aktive substans; 72-timers AUC i hjertet var ca. 50 % af den målte plasma AUC. Man kan derfor med rimelighed forvente, lopinavir niveauet i hjertet ikke vil være signifikant højere end plasmanivauet.

Tydelige U-bølger på elektrokardiogrammet er blevet observeret i hunde i forbindelse med forlænget PR-interval og bradycardia. Disse effekter antages at skyldes elektrolytforstyrrelse.

Den kliniske relevans af disse prekliniske data er ukendt, men det kan ikke udelukkes at dette lægemiddel har potentielle kardiale virkninger (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 Bivirkninger).

Embryoføtotoksisitet (spontan abort, nedsat føtal levedygtighed, nedsat føtal kropsvægt, øget frekvens af skeletforandringer) og postnatal udviklingstoksisitet (nedsat overlevelse af afkom) var observeret i rotter ved maternelt toksiske doser. Den systematiske eksponering til lopinavir/ritonavir ved de maternelt og udviklingsmæssigt toksiske doser er lavere end den anbefalede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtids karcinogenicitetsstudier af lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke genotoksisk, mitogen induktion af levertumorer, som generelt menes at have lille relevans for mennsker.

Karcinogenicitetsstudier i rotter viste ingen fund af tumorer. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i flere in vitro og in vivo tests, inklusive Ames bakterielle tilbagemutationsmåling, muselymfomtest, musemikronukleustest og måling af kromosomændringer i humane lymfocytter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletten indeholder:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Silica, kolloid vandfri

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogoler type 400 (polyethylen glycol 400)

Hydroxypropylcellulose

Talcum

Silica, kolloid vandfri

Macrogoler type 3350 (polyethylenglycol 3350)

Gul jernoxid E172

Polysorbat 80

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

High-density polyethylen (HDPE) beholdere produceret med propylen-hætter. Hver beholder indeholder 120 tabletter.

Der er 2 pakningstørrelser tilgængelige:

1 beholder med 120 tabletter

Multipakning, som indeholder 360 (3 beholdere á 120) filmovertrukne tabletter

Blisterpakninger - Polyvinylchlorid (PVC)-blister med fluoropolymer-folie bagside To pakningsstørrelser er tilgængelige:

-Karton, som indeholder 120 filmovertrukne tabletter

-Multipakning som indeholder 120 (3 beholdere á 40) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 20. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 20. marts 2011

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Nærmere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på webstedet for Det Europæiske Lægemiddelagentur http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Kaletra 100 mg/25 mg film-overtrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver Kaletra filmovertrukken tablet indeholder 100 mg lopinavir formuleret sammen med 25 mg ritonavir, der virker som en farmakokinetisk forstærker.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lysegule med præget [Abbott logo] og “KC”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Kaletra er indiceret til behandling af humant immundefektvirus (hiv)-1-smittede voksne, unge og børn over 2 år i kombination med andre antiretrovirale stoffer.

Valget af Kaletra til behandling af hiv-1-patienter, der allerede er blevet behandlet med proteasehæmmere, skal baseres på test af individuel viral resistens og patientens anamnese (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1 ).

4.2 Dosering og administration

Kaletra bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Kaletra tabletter skal synkes hele, ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Voksne og unge

Den anbefalede standarddosis af Kaletra-tabletter er 400/100 mg (to 200/50 mg) tabletter to gange daglig taget med eller uden føde. Til voksne patienter kan Kaletra-tabletter i tilfælde, hvor dosering en gang dagligt vurderes at være nødvendigt i behandlingen af patienten, administreres en gang dagligt som 800/200 mg (fire 200/50 mg tabletter) med eller uden føde. Brug af dosering en gang dagligt bør forbeholdes de voksne patienter, som kun har meget få proteasehæmmer(PI)-associerede mutationer ( f.eks. færre end 3 PI-mutationer i tråd med resultaterne fra et klinisk studie, se pkt. 5.1 for den fulde beskrivelse af patientpopulationen) og tage hensyn til risikoen for mindre holdbarhed af den virologiske suppression (se pkt. 5.1) og en højere risiko for diarre (se pkt. 4.8) sammenlignet med den anbefalede standarddosering to gange dagligt. Der findes en oral opløsning til patienter, der har svært ved at sluge tabletter. Se produktresuméet Kaletra oral opløsning for doseringsvejledning.

Pædiatrisk population (2 år og ældre)

Dosis til voksne af Kaletra tabletter (400/100 mg to gange daglig) kan anvendes til børn på 40 kg eller derover eller med en legemsverflade (BSA)* større end 1,4 m2 . Til børn som vejer mindre end 40 kg eller med en legemsoverflade (BSA) mellem 0,5 og 1,4 m2 , og som er i stand til at synke tabletter, se tabeller med doseringsvejledning nedenfor. Til børn, som ikke er i stand til at synke tabletter, se venligst produktresuméet for Kaletra oral opløsning.

Spædbørn og små børns evne til at synke hele tabletter skal vurderes, inden ordination af Kaletra 100/25 mg tabletter. Hvis et barn ikke med sikkerhed er i stand til at synke en Kaletra tablet, skal formuleringen Kaletra-oral-opløsning ordineres. Baseret på de data, der er tilgængelige på nuværende tidspunkt, bør Kaletra bør ikke administreres en gang daglig til pædiatriske patienter (se pkt. 5.1).

Følgende tabel indeholder doseringsvejledninger for Kaletra 100 mg/25 mg baseret på legemsvægt og BSA.

Pædiatrisk Doseringsvejledning uden samtidig efavirenz eller nevirapin

Vægt (kg)

Legemsoverflade (m2)

Anbefalet antal 100/25 mg tabletter 2

 

 

gange daglig

 

 

 

15 to 25

≥ 0,5 til < 0,9

2 tabletter (200/50 mg)

> 25 to 35

≥ 0,9 til < 1,4

3 tabletter (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletter (400/100 mg)

* anbefalinger af dosis baseret på vægt er baseret på begrænset dokumentation.

Hvis det mere bekvemt for patienterne, kan Kaletra 200/50 mg tabletter også overvejes alene eller i kombination med Kaletra 100/25 mg tabletter for at opnå den anbefalede dosis.

* Legemsoverflade (BSA) kan udregnes ved hjælp af følgende ligning:

BSA (m2) = √ (Højde (cm) X Vægt (kg) / 3600)

Børn under 2 år

Sikkerhed og effekt af Kaletra hos børn under 2 år er endnu ikke fastlagt. Nuværende forhåndendværende data er beskrevet i punkt 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering.

Samtidig behandling: Efavirenz eller nevirapin

Følgende tabel indeholder doseringsvejledning for Kaletra 100/25 mg tabletter baseret på BSA, når det anvendes til børn i kombination med efavirenz, nevirapin eller (fos)amprenavir.

Pædiatrisk doseringsvejledning med samtidig efavirenz eller nevirapin

Legemsoverflade (m2)

Anbefalet antal 100/25 mg tabletter 2

 

gange daglig

 

 

 

 

≥ 0,5 til < 0,8

2 tabletter (200/50 mg)

≥ 0,8 til < 1,2

3 tabletter (300/75 mg)

≥ 1,2 til ≥ 1,4

4 tabletter (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabletter (500/125 mg)

Hvis det mere bekvemt for patienterne, kan Kaletra 200/50 mg tabletter også overvejes alene eller i kombination med Kaletra 100/25 mg tabletter for at opnå den anbefalede dosis.

Nedsat leverfunktion

Hos hiv-inficerede patienter med mild til moderat svækket leverfunktion, er der set en stigning på omkring 30 % i lopinavir eksposition, men dette forventes ikke at have nogen klinisk relevans. (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data for patienter med stærkt nedsat leverfunktion. Kaletra må ikke gives til disse patienter. (se pkt 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Da lopinavir og ritonavirs renale clearance er forsvindende lille, forventes der ikke øgede plasmakoncentrationer hos patienter med nyreinsufficiens. Da lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, er det usandsynligt, at de vil kunne fjernes i signifikante mængder ved hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Graviditet og efter fødsel

Det er ikke nødvendigt at dosisjustere lopinavir/ritonavir under graviditet eller efter fødslen.

Det anbefales ikke at dosere lopinavir/ritonavir en gang dagligt til gravide, fordi der mangler farmakologisk og klinisk dokumentation herfor.

Indgivelsesmåde

Kaletra-tabletter indgives oralt og skal synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses. Kaletra-tabletter kan tages sammen med eller uden mad.

4.3 Kontraindikationer

Patienter med allergi over for lopinavir, ritonavir eller ét eller flere af hjælpestofferne

Stærkt nedsat leverfunktion.

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer CYP3A. Kaletra må ikke tages sammen med lægemidler, hvis clearance er stærkt afhængige af CYP3A og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilfælde. Disse lægemidler indbefatter:

Lægemiddelklasse

Lægemidler i klassen

Rationale

 

Lægemidler hvor samtidig administration giver øgede koncentrationer

 

 

 

Adrenerg alfa1-

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af alfuzosin,

antagonist

 

som kan medføre alvorlig hypotension. Samtidig

 

 

administration af alfuzosin er kontraindiceret (se

 

 

pkt. 4.5).

Midler mod angina

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af ranolazin

pectoris

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron

 

dronedaron

og dronedaron. Derved øges risikoen for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af fusidinsyre.

 

 

Samtidig administration med fusidinsyre er

 

 

kontraindiceret ved dermatologiske infektioner.

 

 

(se pkt. 4.5).

Midler mod

Colchicin

Forhøjede plasmakoncentrationer af colchicin.

urinsyregigt

 

Risiko for alvorlige og/eller livstruende

 

 

reaktioner hos patienter med nedsat nyre- og/eller

 

 

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol og

 

 

terfenadin. Derved øges risikoen for alvorlige

 

 

arytmier forårsaget af disse lægemidler.

Antipsykotika

Lurasidon

Forhøjede plasmakoncentrationer af lurasidon

 

 

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

 

 

 

Pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af pimozid.

 

 

Derved øges risikoen for alvorlige hæmatologiske

 

 

anormaliteter eller andre alvorlige bivirkninger af

 

 

dette lægemiddel.

 

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af quetiapin,

 

 

som kan føre til koma. Administration sammen

 

 

med quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Sekalealkaloider

Dihydroergotamin,

Forhøjede plasmakoncentrationer af sekale-

 

ergonovin,

derivater, hvilket kan medføre akut

 

ergotamin,

ergotamintoksicitet, inklusive vasospasmer og

 

methylergonovin

iskæmi.

Gastrointestinal

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af cisaprid.

motilitetsmiddel

 

Derved øges risikoen for alvorlige arytmier

 

 

forårsaget af dette lægemiddel.

HMG-CoA-reduktase-

Lovastatin, simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af lovastatin og

hæmmere

 

simvastatin. Derved øges risikoen for myopati,

 

 

inklusive rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

 

 

 

Phosphordiesterase-5-

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af avanafil (se

hæmmere (PDE5)

 

pkt. 4.4 og 4.5).

 

Sildenafil,

Kun kontraindiceret ved brug til behandling af

 

 

pulmonal arteriel hypertension (PAH). Forhøjede

 

 

plasmakoncentrationer af sildenafil. Dermed øges

 

 

risikoen for sildenafil-associerede bivirkninger

 

 

(som omfatter hypotension og synkope). Se pkt.

 

 

4.4 og pkt. 4.5 vedrørende samtidig

 

 

administration af sildenafil til patienter med

 

 

erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af vardenafil

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5)

Sedativer/hypnotika

Oral midazolam,

Forhøjede plasmakoncentrationer af oral

 

triazolam

midazolam samt triazolam. Derved øges risikoen

 

 

for langvarig sedation og respirationsdepression

 

 

forårsaget af disse lægemidler.

 

 

For forsigtighedsregler ved administration af

 

 

parenteral midazolam, se pkt. 4.5.

Nedsat koncentration af lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler, som indeholder perikon

 

 

(Hypericum perforatum). Risiko for nedsat

 

 

plasmakoncentration og klinisk effekt af lopinavir

 

 

og ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med særlige tilstande

Nedsat leverfunktion

Kaletras sikkerhed og virkning er ikke fastsat hos patienter med alvorlig underliggende leversygdom. Kaletra er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potientielt dødelige leverreaktioner. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer for disse behandlingsregimer gennemgås grundigt.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion inklusiv kronisk hepatitis har en øget frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres efter

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter bør det derfor overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Forhøjede aminotransferaser med eller uden forhøjede bilirubinniveauer er rapporteret hos hiv-1- mono-inficerede og hos personer behandlet profylaktisk efter eksponering allerede 7 dage efter opstart af behandling med lopinavir/ritonavir sammen med andre antiretrovirale midler. I nogle tilfælde var leverdysfunktionen alvorlig.

Der skal udføres passende laboratorietest inden start på behandling med lopinavir/ritonavir, og leverfunktionen bør monitoreres tæt under behandlingen.

Nedsat nyrefunktion

Da renal clearance af lopinavir ot ritonavir er forsvindende lille, forventes det ikke, at patienter med nedsat nyrefunktion vil have forhøjede plasmakoncentrationer. Lopinavir og ritonavir er stærkt proteinbundne, derfor er det usandsynligt, at de vil blive fjernet i signifikante mængder under hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Hæmofili

Der har været flere meddelelser om øget blødningstendens med spontane hudblødninger og ledblødninger hos patienter med hæmofæli type A og B under behandling med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med proteasehæmmere, eller behandlingen blev genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. En årsagssammenhæng er blevet foreslået, selvom virkemekanismen ikke er blevet afdækket. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Pankreatitis

Tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter i behandling med Kaletra, deriblandt patienter, der udviklede hypertriglyceridæmi. I størstedelen af disse tilfælde havde patienterne en forhistorie med pankreatitis og/eller var i samtidig behandling med andre lægemidler forbundet med pankreatitis. Udpræget triglyceridstigning er en risikofaktor for udvikling af pankreatitis. Patienter med fremskredet hiv-infektion kan have forøget risiko for en stigning i triglycerider og pankreatitis.

Pankreatitis bør overvejes, hvis kliniske symptomer (kvalme, opkast, smerter i underlivet) eller unormale laboratorieværdier (såsom øget serumlipase eller amylaseværdier), der tyder på pankreatitis, forekommer. Patienter, der har disse tegn eller symptomer, bør vurderes, og Kaletra behandling bør seponeres, hvis diagnosen pankreatitis stilles (se pkt. 4.8 ).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom) kan forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Vægt og metaboliske parameter

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Forlængelse af PR- interval

Hos nogle raske voksne individer har lopinavir/ritonavir vist sig at forårsage beskeden asymptomatisk forlængelse af PR-intervallet. Hos patienter, der får lopinavir/ritonavir, er der rapporteret om sjældne tilfælde af 2. eller 3. grads atroventrikulær blok hos patienter med underliggende strukturel hjertesygdom og eksisterende overledningsforstyrrelser eller hos patienter, der får lægemidler, der er kendt for at forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Kaletra bør bruges med forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

Interaktioner med lægemidler

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450-isoformen CYP3A . Kaletra forårsager sandsynligvis en stigning i plasmakoncentrationen af lægemidler, der fortrinsvis metaboliseres af CYP3A, . Disse stigninger i plasmakoncentrationer af lægemidler, der anvendes samtidig med Kaletra, kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5).

Potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks. proteasehæmmere, kan øge bedaquilin-eksponeringen, hvilket potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Kombination af bedaquilin med lopinavir/ritonavir bør derfor undgås. Samtidig administration af bedaquilin med lopinavir/ritonavir kan dog foretages med forsigtighed, hvis fordelen opvejer risikoen. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin).

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (som lopinavir/ritonavir) kan øge eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket er sat i forbindelse med QTc-forlængelse. Hvis samtidig administration af delamanid og lopinavir/ritonavir anses for nødvendig, anbefales derfor meget hyppig EKG-monitorering under hele behandlingen med delamanid (se pkt. 4.5 og produktresuméet for delamanid).

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet med colchicin og potente CYP3A-hæmmere som lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5). Samtidg administration af colchicin er kontraindiceret til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion, bør undgås (se pkt. 4.5).

Kombination af Kaletra med:

-tadalafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-riociguat anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-vorapaxar anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-fusidinsyre til osteo-artikulære infektioner anbefales ikke (se pkt. 4.5);

-salmeterol anbefales ikke (se pkt. 4.5)

-rivaroxaban anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Kombination af Kaletra med atorvastatin anbefales ikke. Hvis anvendelse af atorvastatin findes strengt nødvendig, bør den lavest mulig dosis gives med omhyggelig overvågning af sikkerheden. Forsigtighed skal ligeledes udvises og nedsatte doser af Kaletra bør overvejes, hvis Kaletra anvendes sammen med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer er indikeret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE-5-hæmmere

Der bør udvises særlig forsigtighed, når sildenafil eller tadalafil ordineres til behandling af erektil dysfunktion hos patienter, som får Kaletra. Samtidig administration af Kaletra og disse lægemidler forventes at øge deres koncentrationer væsentligt, og det kan resultere i associerede bivirkninger såsom hypotension, synkope, synsændringer og forlænget erektion (se pkt. 4.5). Samtidig brug af avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af sildenafil ordineret til behandling af pulmonal arteriel hypertension og Kaletra er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Særlig forsigtighed skal udvises ved ordinering af Kaletra og lægemidler med kendt forlængende virkning på QT-intervaller såsom: chlorpheniramin, quinidin, erthromycin, clarithromycin. Kaletra kan øge koncentrationerne af lægemidler, der anvendes samtidig, og dette kan resultere i en stigning i disses relaterede kardiale bivirkninger. Kardiale hændelser med Kaletra er blevet rapporteret i prækliniske studier. Derfor kan potentielle kardiale effekter af Kaletra ikke udelukkes (se pkt. 4.8 og pkt. 5.3).

Samtidig administration af Kaletra og af rifampicin kan ikke anbefales.Rifampicin i kombination med Kaletra forårsager stor reduktion i lopinavir-koncentrationer, hvilket kan resultere i et signifikant fald i lopinavirs terapeutiske effekt. Man kan opnå tilstrækkelig eksposition til lopinavir/ritonavir, når man anvender en højere dosis af Kaletra, men dette er forbundet med en højere risiko for lever- og gastrointestinal-toksicitet. Samtidig administration bør derfor undgås medmindre, det er absolut nødvendigt (se pkt.4.5 ).

Samtidig brug af Kaletra og fluticason eller andre glukokorticoider, som metaboliseres af CYP3A4, såsom budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre de mulige fordelle ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske virkninger af kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se punkt 4.5).

Andre

Kaletra helbreder ikke hiv-infektion eller AIDS. Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. De rette forholdsregler bør tages. Personer, der tager Kaletra, kan stadig udvikle infektioner eller sygdomme relateret til hiv-infektion eller AIDS.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kaletra indeholder lopinavir og ritonavir, der begge hæmmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig indtagelse af Kaletra og lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af det andet lægemiddel og dermed forøge eller forlænge dets effekt og reaktioner. Kaletra hæmmer ikke CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 i klinisk relevante koncentrationer (se pkt. 4.3).

Det er vist in vivo, at Kaletra inducerer sin egen metabolisme samt øger biotransformationen af visse lægemidler, som metaboliseres ved hjælp af cytocrom P450 enzymer og ved glucuronidering. Det kan forårsage et fald i plasmakoncentrationer og dermed et potentielt fald i effekt af de lægemidler, der tages sammen med Kaletra.

Lægemidler, der er kontraindiceret på grund af specifik forventning om betydelige interaktioner og potentiale for alvorlige bivirkninger, er opremset i pkt. 4.3 .

Alle interaktionsstudier er, med mindre der er anført noget andet, udført med Kaletra kapsler, som giver en cirka 20 % mindre eksposition af lopinavir end 200/50 mg tabletterne.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale lægemidler er opført i tabellen nedenfor.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem Kaletra og lægemidler indgivet samtidig er opført i tabellen nedenfor (øgning er indikeret som “↑”, fald som “↓”, ingen ændring som “↔”,en gang daglig som “en gang daglig”, to gange daglig som “to gange daglig” og tre gange daglig som ”tre gange daglig”).

Medmindre andet er anført, er studierne, som er nærmere beskrevet nedenfor, udført med den anbefalede dosis af lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to gange daglig).

Samtidigt

Virkning på

Kliniske anbefalinger vedrørende

administreret

lægemiddelniveauer

samtidig administration med Kaletra

lægemiddel efter

 

 

terapeutisk område

Geometrisk

 

 

gennemsnitsændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interaktionsmekanisme

 

Antiretrovirale Stoffer

 

 

Nukleosid/Nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTIs)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Den kliniske betydning af reducerede

 

Koncentrationerne kan være

abacavir- og zidovudinkoncentrationer

 

nedsat på grund af øget

er ukendt.

 

glucuronidering af Kaletra..

 

Tenofovir, 300 mg en

Tenofovir:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt

AUC: ↑ 32%

Højere tenofovir-koncentrationer kan

 

Cmax: ↔

forstærke tenofovir-associerede

 

Cmin: ↑ 51%

bivirkninger, herunder nyrelidelser.

 

Lopinavir: ↔

 

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg en

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gang dagligt

AUC: ↓ 20%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 13%

samtidig administration med efavirenz.

 

Cmin: ↓ 42%

Kaletra må ikke indgives en gang

Efavirenz, 600 mg en

Lopinavir: ↔

dagligt i kombination med efavirenz.

gang dagligt

(I forhold til 400/100 mg to gange

 

(Lopinavir/ritonavir

daglig administeret alene)

 

 

 

500/125 mg to gange

 

 

daglig)

 

 

Nevirapin, 200 mg to

Lopinavir:

Kaletra-tablet-dosis bør øges til

gange daglig

AUC: ↓ 27%

500/125 mg to gange daglig ved

 

Cmax: ↓ 19%

samtidig administration med nevirapin.

 

Cmin: ↓ 51%

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

dagligt i kombination med nevirapin.

Etravirin

Etravirin :

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tablet 400/100 mg to

Cmax: ↓ 30%

 

gange daglig)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

 

Samtidig administration af Kaletra og

 

AUC: ↑ 52%

 

rilpivirin øger rilpivirin-plasma-

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

 

koncentrationen, men dosisjustering er

kapsel 400/100 mg to

Cmax: ↑ 29%

 

ikke nødvendig.

gange daglig)

Lopinavir:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

 

Hiv-CCR5-antagonister

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

 

Maraviroc-dosis bør nedsættes til 150

 

AUC: ↑ 295%

 

mg to gange daglig ved samtidig

 

Cmax: ↑ 97%

 

administration af Kaletra 400/100 mg

 

På grund lopinavir/ritonavirs

 

to gange daglig.

 

hæmning af CYP3A.

 

 

Integrase-hæmmer

 

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

 

Dosisjustering er ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

Samtidig administration med andre hiv-proteasehæmmere (PIs)

 

I henhold til gældende behandlingsvejledninger anbefales samtidig behanding med to

proteasehæmmere generelt ikke.

 

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

 

Samtidig administration af øgede

ritonavir (700/100 mg to

Amprenavir-koncentrationerne

 

fosamprenavir-doser (1400 mg to

gange daglig)

nedsættes betydeligt.

 

gange daglig med lopinavir/ritonavir

 

 

 

(533/133 mg to gange daglig) til

(Lopinavir/ritonavir

 

 

proteasehæmmer-erfarne patienter

400/100 mg to gange

 

 

resulterede i en højere forekomst af

daglig)

 

 

gastrointestinale bivirkninger og

 

 

 

stigninger i triglycerider med

eller

 

 

kombinationsregimenet uden stigning i

 

 

 

den virologiske effekt ved

Fosamprenavir (1400

 

 

sammenligning med standarddoser af

mg to gange daglig)

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

Samtidig administration af disse

(Lopinavir/ritonavir

 

 

lægemidler anbefales ikke.

533/133 mg to gange

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

daglig

 

 

dagligt i kombination med amprenavir.

 

 

 

 

Indinavir, 600 mg to

Indinavir:

 

Passende doser for denne kombination,

gange daglig

AUC: ↔

 

med hensyn til effekt og sikkerhed, er

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

 

ikke fastlagt.

 

Cmax: ↓

 

 

 

(I forhold til 800 mg tre gange

 

 

 

daglig alene)

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

(I forhold til historisk

 

 

 

sammenligning)

 

 

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

 

Dosisjustering er ikke nødvendig.

1000 mg to gange

 

 

 

daglig

 

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administration af disse

(500/100 mg to gange

AUC: ↓ 55%

lægemidler anbefales ikke.

daglig)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Syrepumpehæmmere

 

 

Omeprazol (40 mg en

Omeprazol: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

gang dagligt)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosisjustering er ikke nødvendig.

enkeltdosis)

 

 

Alfa1-antagonist:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administration af Kaletra og

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

alfuzosin er kontra-indiceret (se pkt.

 

CYP3A-hæmning, forventes

4.3) idet alfuzosin-relateret toksicitet,

 

koncentrationen af alfuzosin at

inklusive hypotension, kan være

 

stige.

forøget.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Omhyggelig overvågning af

 

Forøget risiko for bivirkninger

bivirkninger (især

 

(respirationsdepression, sedation)

respirationsdepression men også

 

på grund af højere

sedation) anbefales, når fentanyl gives

 

plasmakoncentrationer, som

sammen med Kaletra.

 

skyldes Kaletras hæmning af

 

 

CYP3A4.

 

Midler mod angina pectoris

 

Ranolazin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af Kaletra og

 

CYP3A-hæmning forventes

ranolazin er kontraindiceret (se pkt.

 

koncentrationen af ranolazin at

4.3).

 

stige.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administration af Kaletra og

 

Koncentrationerne kan være

amiodaron eller dronedaron er

 

forøget, da Kaletra hæmmer

kontraindiceret (se pkt. 4.3), da der kan

 

CYP3A4.

være forhøjet risiko for arytmier eller

 

 

andre alvorlige bivirkninger.

Digoxin

Digoxin:

Ved samtidig administration af Kaletra

 

Plasmakoncentrationerne kan

og digoxin tilrådes forsigtighed og

 

være øget på grund af P-

overvågning af terapeutiske digoxin-

 

glycoprotein-hæmning af Kaletra.

lægemiddelkoncentrationer anbefales,

 

Det øgede digoxin-niveau kan

hvis de er tilgængelige. Der bør

 

mindskes med tiden, efterhånden

udvises særlig forsigtighed ved

 

som Pgp-induktion udvikles.

ordination af Kaletra til patienter, som

 

 

tager digoxin, da den akutte

 

 

hæmmende effekt af ritonavir på Pgp

 

 

forventes at få digoxin-niveauet til at

 

 

stige betydeligt.

 

 

Indledning af digoxin-behandling til

 

 

patienter, som allerede tager Kaletra,

 

 

vil sandsynligvis resultere i lavere

 

 

stigninger digoxin-koncentrationer end

 

 

forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidocain,

Forsigtighed tilrådes, og overvågning

lidocain og quinidin

quinidin:

af den terapeutiske

 

Koncentrationerne kan være

lægemiddelkoncentration anbefales,

 

forhøjede ved samtidig

når den er tilgængelig.

 

administration med Kaletra.

 

 

 

Antibiotika

Clarithromycin

Clarithromycin:

Til patienter med nyreinsufficiens

 

Der forventes moderate stigninger

(kreatinin-clearence < 30 ml/min) bør

 

i clarithromycin-AUC på grund af

nedsættelse af clarithromycin-dosis

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

overvejes (se pkt. 4.4). Der bør udvises

 

 

forsigtighed ved administration af

 

 

clarithromycin med Kaletra til patienter

 

 

med nedsat lever- eller nyrefunktion.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Der skal udvises forsigtighed ved

 

AUC: ↑

administration af afatinib med Kaletra.

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Se produktresuméet for afatinib

gange daglig)

 

vedrørende anbefalinger for

 

Størrelsen af stigningen afhænger

dosisjustering. Der skal monitoreres for

 

af tidspunktet for administration

afatinibrelaterede bivirkninger

 

af ritonavir.

 

 

På grund Kaletras hæmning af

 

 

BCRP (Brystcancer-

 

 

resistensprotein/ABCG2) og P-gp

 

Ceritinib

Serumkoncentrationen kan øges

Der skal udvises forsigtighed ved

 

på grund af Kaletras hæmning af

administration af ceritinib med Kaletra.

 

CYP3A og P-gp.

Se produktresuméet for ceritinib

 

 

vedrørende anbefalinger for

 

 

dosisjustering. Der skal monitoreres for

 

 

ceritinibrelaterede bivirkninger.

De fleste

De fleste tyrosinkinasehæmmere

Omhyggelig overvågning for

tyrosinkinasehæmmere

sådan som dasatinib og nilotinib,

cytostatikarelaterede bivirkninger.

sådan som dasatinib og

også vincristin, vinblastin:

 

nilotinib, vincristin,

Risiko for flere bivirkninger på

 

vinblastin

grund af højere

 

 

serumkoncentrationer på grund af

 

 

Kaletras hæmning af CYP3A4.

 

 

 

 

Anti-koagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det anbefales, at INR (internationalt

 

Koncentrationerne kan falde ved

normaliseringsforhold) overvåges.

 

samtidig administration med

 

 

Kaletra på grund af CYP2C9-

 

 

induktion.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samtidig administration af rivaroxaban

 

AUC: ↑ 153%

og Kaletra kan øge rivaroxaban-

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55%

eksponeringen, hvilket kan øge

gange daglig)

På grund lopinavir/ritonavirs

risikoen for blødning (se pkt. 4.4).

 

hæmning af CYP3A og P-gp.

Rivaroxaban anbefales ikke til

 

 

patienter i behandling med Kaletra (se

 

 

pkt. 4.4)

 

 

 

Vorapaxar

Serumkoncentrationen kan øges

Samtidig administration af vorapaxar

 

på grund af Kaletras hæmning af

og Kaletra anbefales ikke (se pkt. 4.4

 

CYP3A.

og se produktresuméet for vorapaxar).

Anti-konvulsive midler

Phenytoin

Phenytoin:

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Steady-state-koncentrationerne

samtidig administration af phenytoin

 

faldt moderat på grund af

med Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-induktion

 

 

af Kaletra.

Phenytoin-niveauerne bør overvåges

 

 

ved samtidig administration med

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Koncentrationerne faldt på grund

 

 

af CYP3A-induktion af

Ved samtidig administration med

 

phenytoin.

phenytoin, må en øgning af Kaletra-

 

 

dosis overvejes. Justering af dosis er

 

 

ikke evalueret i klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

dagligt i kombination med phenytoin.

 

 

 

Carbamazepin og

Carbamazepin:

Der bør udvises forsigtighed ved

phenobarbital

Serumkoncentrationerne kan

samtidig administration af

 

været øget på grund af Kaletras

carbamazepin eller phenobarbital med

 

hæmning af CYP3A.

Kaletra.

 

Lopinavir:

Carbamazepin- og phenobarbital-

 

Koncentrationerne kan være

niveauerne bør overvåges ved samtidig

 

nedsat på grund af CYP3A-

administration med lopinavir/ritonavir.

 

induktion af carbamazepin og

 

 

phenobarbital.

Ved samtidig administration med

 

 

carbamazepin eller phenobarbital, må

 

 

en øgning af Kaletra-dosis overvejes.

 

 

Justering af dosis er ikke evalueret i

 

 

klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke indgives en gang

 

 

dagligt i kombination med

 

 

carbamazepin og phenobarbital.

 

 

 

Lamotrigin og valproat

Lamotrigin:

Patienterne bør monitoreres tæt for

 

AUC: ↓ 50%

nedsat VPA-effekt, når Kaletra og

 

Cmax: ↓ 46%

valproinsyre eller valproat gives

 

Cmin: ↓ 56%

samtidig.

 

 

Hos patienter, som starter eller stopper

 

 

Kaletra, imens de tager

 

På grund af induktion af

vedligeholdelsesdosis af lamotrigin:

 

lamotriginglukuronering.

Det kan være nødvendigt at øge

 

 

lamotrigin-dosis, hvis Kaletra initieres,

 

Valproat: ↓

eller nedsætte dosis, hvis Kaletra

 

 

seponeres. Der bør derfor udføres

 

 

plasma-monitorering af lamotrigin,

 

 

særligt før og i løbet af de første 2 uger

 

 

efter initiering eller seponering af

 

 

Kaletra for at se, om justering af

 

 

lamotrigin-dosis er nødvendig.

 

 

Hos patienter, som tager Kaletra og

 

 

initierer lamotrigin: Dosisjustering af

 

 

den anbefalede lamotrigin-

 

 

dosistitreting bør ikke være nødvendig.

 

 

 

 

 

Antidepressiva og anxiolytika

Trazodon enkeltdosis

Trazodon:

Det vides ikke, om kombinationen af

 

AUC: ↑ 2.4-gange

lopinavir/ritonavir forårsager lignende

(Ritonavir, 200 mg to

 

stigning i trazodon-eksposition.

gange daglig)

Bivirkninger som kvalme,

Kombinationen bør anvendes med

 

svimmelhed, hypotension og

forsigtighed, og en lavere trazodon-

 

synkope er set efter samtidig

dosis bør overvejes.

 

administration af trazodon og

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazole:

Høje doser af ketoconazol og

itraconazol

Serum- koncentrationerne kan

itraconazol (> 200 mg/dag) anbefales

 

stige på grund af Kaletras

ikke.

 

hæmning af CYP3A.

 

 

 

 

Voriconazol

Voriconazol:

Samtidig administration af voriconazol

 

Koncentrationerne kan være

og lav-dosis ritonavir (100 mg to gange

 

nedsat.

daglig), som findes i Kaletra, bør

 

 

undgås, medmindre en vurdering af

 

 

fordele/ulemper for patienten

 

 

retfærdiggør anvendelsen af

 

 

voriconazol.

 

 

 

Midler mod arthritis urica:

 

Colchicin enkelt dosis

Colchicin:

Samtidig administration af Kaletra og

 

AUC: ↑ 3-gange

colchicin er kontraindiceret til patienter

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑ 1,8-gange

med nedsat nyre-og/eller leverfunktion

gange daglig)

På grund af ritonavirs hæmning af

på grund af risikoen for øgede

 

P-gp og/eller CYP3A4.

colchicin-relaterede alvorlige og

 

 

livstruende reaktioner som

 

 

neuromuskulær toksicitet (inklusive

 

 

rabdomyolyse), især hos patienter med

 

 

nedsat nyre- eller leverfunktion (se

 

 

pkt.4.3 og 4.4). Hvis behandling med

 

 

Kaletra er nødvendig, anbefales det, at

 

 

colchicin-dosis nedsættes eller

 

 

behandlling med colchicin afbrydes

 

 

hos patienter med normal nyre- eller

 

 

leverfunktion. Se produktresuméet for

 

 

colchicin.

Antiinfektiva:

 

 

Fusidinsyre

Fusidinsyre:

Samtidig administration af Kaletra og

 

Koncentrationerne kan øges på

fusidinsyre er kontraindiceret ved

 

grund af lopinavir/ritonavirs

dermatologiske infektioner på grund af

 

hæmning af CYP3A.

den forøgede risiko for bivirkninger,

 

 

især rabdomyolyse (se pkt. 4.3). Hvis

 

 

samtidig administration er uundgåelig

 

 

ved osteo-artikulære infektioner,

 

 

anbefales tæt klinisk overvågning for

 

 

muskulære bivirkninger kraftigt (se

 

 

pkt. 4.4).

Antibiotika med virkning på mykobakterier

Bedaquilin

Bedaquilin:

Kombination af bedaquilin og

(enkelt-dosis)

AUC: ↑ 22%

lopinavir/ritonavir bør undgås på grund

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

af risikoen for bedaquilinrelaterede

 

bivirkninger. Hvis fordelen opvejer

400/100 mg 2 gange

En mere udtalt effekt på

risikoen, skal samtidig administration

daglig fler-dosis)

bedaquilin plasma-eksponering

af bedaquilin og lopinavir/ritonavir

 

kan observeres under langvarig

foretages med forsigtighed. Hyppigere

 

samtidig administration med

monitorering af elektrokardiogram og

 

lopinavir/ritonavir.

monitoring af aminotransferaser

 

 

anbefales (se pkt. 4.4 og

 

CYP3A4-hæmning skyldes

produktresuméet for bedaquilin).

 

sandsynligvis lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Delamanid (100 mg 2

Delamanid:

Hvis samtidig administration af

gange daglig)

AUC:↑22%

delamanid og lopinavir/ritonavir er

 

 

nødvendigt, anbefales meget hyppig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanids aktive

EKG-monitorering i hele

400/100 mg 2 gange

metabolit):

behandlingsperioden med delamanid,

daglig)

AUC:↑30%

da DM-6705 er forbundet med risiko

 

 

for forlænget QTc (se pkt. 4.4 og

 

En mere udtalt virkning på DM-

produktresuméet for delamanid).

 

6705 eksponering kan ses ved

 

 

langvarig samtidig administration

 

 

med lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg en

Rifabutin (moderstof og den

Ved administration sammen med

gang dagligt

aktive 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra er den anbefalede rifabutin-

 

AUC: ↑ 5,7-gange

dosis 150 mg 3 gange om ugen på

 

Cmax: ↑ 3,5-gange

fastsatte dage (for eksempel mandag-

 

 

onsdag-fredag). Øget monitorering for

 

 

rifabutin-associerede bivirkninger

 

 

inklusive neutropeni og uveitis tilrådes

 

 

på grund af forventet øget eksponering

 

 

for rifabutin. Der anbefales yderligere

 

 

dosisreduktion af rifabutin til 150 mg

 

 

to gange ugentlig på fastsatte dage til

 

 

patienter, som ikke tåler dosis på

 

 

150 mg 3 gange om ugen. Det skal

 

 

erindres, at en dosis på 150 mg to

 

 

gange om ugen, måske ikke giver en

 

 

optimal eksponering for rifabutin,

 

 

hvilket kan medføre risiko for

 

 

rifamycin-resistens og

 

 

behandlingssvigt. Justering af Kaletra-

 

 

dosis er ikke nødvendig.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administration af

 

Store fald i lopinavir-

Kaletra med rifampicin anbefales ikke,

 

koncentrationerne kan observeres

da faldet i lopinavir-koncentrationen

 

på grund af CYP3A-induktion af

igen kan nedsætte den terapeutiske

 

rifampicin.

effekt af lopinavir betydeligt. En

 

 

dosisjustering af Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra 400/100

 

 

mg + ritonavir 300 mg) to gange daglig

 

 

har gjort det muligt at kompensere for

 

 

rifampicins CYP 3A4-inducerende

 

 

effekt. Sådan en dosisjustering kan

 

 

imidlertid være forbundet med

 

 

ALT/AST-stigninger og med øgning i

 

 

gastrointestinale lidelser. Denne

 

 

samtidige administration bør derfor

 

 

undgås, medmindre den vurderes at

 

 

være strengt nødvendig. Hvis den

 

 

samtidige administration vurderes at

 

 

være uundgåelig, kan en øget dosis af

 

 

Kaletra på 400 mg/400 mg to gange

 

 

daglig administreres med rifampicin

 

 

under nøje sikkerheds-og terapeutisk-

 

 

lægemiddelovervågning.

 

 

Kaletra-dosis bør først titreres opad,

 

 

når behandling med rifampicin er

 

 

indledt (se pkt. 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration med lurasidon

 

CYP3A-hæmning forventes

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

koncentrationen af lurasidon at

 

 

stige.

 

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs

Samtidig administration af Kaletra og

 

hæmning af CYP3A forventes

quetiapin er kontra-indiceret (se pkt.

 

koncentrationen af quetiapin at

4.3), idet quetiapin-relateret toksicitet

 

stige.

kan øges.

 

 

 

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Peroral midazolam:

Kaletra må ikke administreres sammen

 

AUC: ↑ 13-gange

med peroral midazolam (se pkt. 4.3),

 

Parenteral midazolam:

mens der bør udvises forsigtighed ved

 

AUC: ↑ 4-gange

samtidig administration af Kaletra og

 

På grund af Kaletras hæmning af

parenteral midazolam. Hvis Kaletra

 

CYP3A.

administreres sammen med parenteral

 

 

midazolam, bør det ske på en intensiv

 

 

plejeenhed (ICU) eller lignende, der

 

 

sikrer nøje klinisk overvågning og

 

 

passende medicinsk håndtering, i

 

 

tilfælde af respirationsdepression

 

 

og/eller langvarig sedation.

 

 

Dosisjustering af midazolam bør især

 

 

overvejes, hvis der administreres mere

 

 

end en enkeltdosis af midazolam.

Beta2-agonist (langtidsvirkende)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan medføre forøget

 

Øget koncentration forventes på

risiko for kardiovaskulære bivirkninger

 

grund af lopinavir/ritonavirs

associeret med salmeterol, inklusive

 

hæmning af CYP3A.

QT-forlængelse, palpitationer og sinus

 

 

 

 

takykardi.

 

 

Derfor anbefales samtidig

 

 

administration af Kaletra og salmeterol

 

 

ikke (se pkt. 4.4).

Calcium-antagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klinisk overvågning af terapeutisk

nicardipin

Koncentrationerne kan være øget

effekt og bivirkninger anbefales, når

 

på grund af Kaletras hæmning af

disse lægemidler administreres

 

CYP3A.

samtidig med Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinisk overvågning af terapeutisk

 

Koncentrationerne kan være

effekt og bivirkninger anbefales, når

 

nedsat på grund af CYP3A-

disse lægemidler administreres

 

induktion af dexamethason.

samtidig med Kaletra.

 

 

 

Inhalations-, injektions-

Fluticasonpropionat, 50 g

Der kan forventes større effekt, når

eller intranasal

intranasalt 4 gange daglig:

fluticasonpropionat inhaleres.

fluticasonpropionat,

Plasmakoncentrationer ↑

Systemiske kortikosteroid-virkninger,

budesonid, triamcinolon

Kortisolniveauer ↓ 86%

inklusive Cushings syndrom og adrenal

 

 

suppression, er rapporteret hos

 

 

patienter, der fik ritonavir og inhaleret

 

 

eller intranasalt administreret

 

 

fluticasonpropionat; dette kan også

 

 

forekomme med andre

 

 

kortikosteroider, som metaboliseres via

 

 

P450 3A, f.eks. budesonid og

 

 

triamcinolon. Som konsekvens heraf

 

 

anbefales samtidig administration af

 

 

Kaletra og disse glukokortikoider ikke,

 

 

medmindre de potentielle fordele ved

 

 

behandlingen opvejer risikoen for

 

 

systemiske virkninger af kortikosteroid

 

 

(se pkt. 4.4)

 

 

En dosisreduktion af glucokorticoid

 

 

bør overvejes med nøje overvågning af

 

 

lokale og systemiske virkninger eller et

 

 

skift til et glukokortikoid, som ikke er

 

 

et substrat for CYP3A4 (f.eks.

 

 

beclomethason). Desuden kan gradvis

 

 

dosisreduktion over en længere periode

 

 

være nødvendig i tilfælde af

 

 

tilbagetrækning af

 

 

glukokortikoid.

Phosphordiesterase-5-hæmmere

 

Avanafil

Avanafil

Anvendelse af avanafil med Kaletra er

(ritonavir 600 mg to

AUC: ↑ 13-gange

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

gange daglig)

På grund af lopinavir/ritonavirs

 

 

hæmning af CYP3A.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Behandling af pulmonal arteriel

 

AUC: ↑ 2-gange

hypertension: Samtidig administration

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

af Kaletra og sildenafil er

 

hæmning af CYP3A4.

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig

 

 

administration af Kaletra og tadalafil

Sildenafil

Sildenafil:

anbefales ikke.

 

AUC: ↑ 11-gange

 

 

På grund af Kaletras hæmning af

Erektil dysfunktion:

 

CYP3A.

Der må udvises særlig forsigtighed, når

 

 

sildenafil eller tadalafil ordineres til

 

 

patienter, som får Kaletra med øget

 

 

overvågning af bivirkninger

 

 

inklusive hypotension, synkope,

 

 

synsændringer og forlænget erektion

 

 

(se pkt. 4.4). Sildenafil-dosis bør i intet

 

 

tilfælde overstige 25 mg i 48 timer, ved

 

 

samtidig administration med Kaletra og

 

 

tadalafil-dosis må ikke overstige 10 mg

 

 

hver 72. time.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Anvendelse af vardenafil med Kaletra

 

AUC: ↑ 49-gange

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

På grund af Kaletras hæmning af

 

 

CYP3A.

 

HCV-proteasehæmmere

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig administration af Kaletra og

tre gange daglig

AUC: ↓ 45%

boceprevir anbefales ikke.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Samtidig administration af Kaletra og

daglig (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2 gange

simeprevir anbefales ikke.

2 gange daglig)

Cmax: ↑ 4,7 gange

 

 

Cmin: ↑ 14,4 gange

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Samtidig administration af Kaletra og

gange daglig

AUC: ↓ 54%

telaprevir anbefales ikke.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlægemidler

 

 

Perikon (Hypericum

Lopinavir:

Naturlægemidler, som indeholder

perforatum)

Koncentrationerne kan være

perikon, må ikke kombineres med

 

nedsat på grund af induktion af

lopinavir og ritonavir. Påbegyndt

 

CYP3A af

behandling med perikon bør stoppes,

 

naturlægemidlet perikon.

og hvis det er mulig bør de virale-

 

 

niveauer kontrolleres. Lopinavir-

 

 

ritonavir-niveauerne kan stige ved stop

 

 

af behandling med perikon. Det kan

 

 

være nødvendigt med justering af

 

 

Kaletra-dosis. Den inducerende effekt

 

 

kan vare ved i mindst 2 uger efter

 

 

ophør med behandling med perikon (se

 

 

pkt. 4.3). Derfor kan behandling med

 

 

Kaletra kan startes sikkert 2 uger efter

 

 

ophør med at behandle med perikon.

 

 

Immunsuppressiva

Ciclosporin, sirolimus

Cyclosporin, sirolimus

Hyppigere overvågning af terapeutiske

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

koncentrationer anbefales, indtil disse

tacrolimus

Koncentrationerne kan være øget

produkters plasmaniveauer er

 

på grund af Kaletras hæmning af

stabiliseret.

 

CYP3A.

 

Lipidsænkende midler

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Da øgede koncentrationer af HMG-

simvastatin

Markant forøgede plasma-

CoA-reduktase-hæmmere kan

 

koncentrationer på grund af

forårsage myopati, inklusive

 

Kaletras hæmning af CYP3A.

rhabdomyolyse, er kombinationen af

 

 

disse stoffer med Kaletra

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen af Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gange

atorvasttin anbefales ikke. If the use of

 

Cmax: ↑ 4,7-gange

atorvastatin is considered strictly

 

På grund af Kaletras hæmning af

necessary, the lowest possible dose of

 

CYP3A.

atorvastatin should be administered

 

 

Hvis anvendelse af atorvastatin

 

 

vurderes at være strengt nødvendig, bør

 

 

den lavest mulige dosis atorvastatin

 

 

administreres

 

 

med omhyggelig overvågning af

 

 

sikkerheden (se pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg en

Rosuvastatin:

Der bør udvises forsigtighed og nedsat

gang dagligt

AUC: ↑ 2-gange

dosis bør overvejes, når Kaletra

 

Cmax: ↑ 5-gange

administreres sammen med

 

Da rosuvastatin metaboliseres

rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

dårligt af CYP3A4, er der set en

 

 

stigning i dets

 

 

plasmakoncentrationer.

 

 

Mekanismen bag denne

 

 

interaktion kan skyldes hæmning

 

 

af transportproteiner.

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-CoA-

pravastatin

Der forventes ingen klinisk

reduktase-hæmmer er indiceret,

 

relevant interaction.

anbefales fluvastatin eller pravastatin.

 

Pravastatin metaboliseres ikke af

 

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvist

 

 

af CYP2C9.

 

Opioider

 

 

Buprenorphin, 16 mg en

Buprenorphin: ↔

Dosis justering er ikke nødvendig.

gang dagligt

 

 

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Overvågning af plasma-

 

 

koncentrationerne af methadon

 

 

anbefales.

Orale kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

I tilfælde af samtidig administration af

 

 

Kaletra med kontraceptiva, som

 

 

indeholder ethinylestradiol (uanset

 

 

kontraceptiva-formuleringen, f.eks.

 

 

peroral eller plaster), skal der anvendes

 

 

supplerende

 

 

svangerskabsforebyggende metoder.

 

 

Midler til rygeophør

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig administration af

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir med bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

vurderes at være uundgåelig, bør dette,

 

 

på trods af den observerede induktion,

 

Denne virkning kan skyldes

gøres under nøje klinisk overvågning

 

induktion af bupropion-

af bupropions effekt uden at overskride

 

metabolisme.

den anbefalede dosis.

 

 

 

Vasodilaterende midler:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Der bør udvises forsigtighed ved

 

Lopinavir/ritonavirs

samtidig administration af Kaletra og

 

plasmakoncentrationer kan falde

bosentan.

 

på grund af bosentans induktion

Når Kaletra administeres samtidig med

 

af CYP3A4.

bosentan, bør effekten af hiv-

 

 

behandlingen overvåges, og

 

Bosentan:

patienterne bør følges tæt og overvåges

 

AUC: ↑ 5-gange

for bosentan-toksicitet, især i de første

 

Cmax: ↑ 6-gange

uger af den samtidige behandling.

 

Initielt, bosentan Cmin: ↑ omkring

 

 

48-gange.

 

 

På grund af lopinavir/ritonavirs

 

 

hæmning af CYP3A4.

 

Riociguat

Serumkoncentrationen kan øges

Samtidig administration af riociguat og

 

på grund af Kaletras hæmning af

Kaletra anbefales ikke (se pkt. 4.4 og

 

CYP3A og P-gp.

se produktresuméet for riociguat).

Andre lægemidler

 

 

På grundlag af kendte metaboliske profiler forventes der ikke klinisk signifikante interaktioner mellem

Kaletra og dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin eller fluconazol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Når det besluttes at bruge antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og dermed formindske risikoen for vertikal transmission af hiv til nyfødte, bør der som en generel regel tages hensyn til data fra dyrestudier og klinisk erfaring fra gravide kvinder med henblik på at karakterisere sikkerheden for fosteret.

Lopinavir/ritonavir er undersøgt i over 3000 gravide kvinder, hvoraf over 1000 i det første trimester.

Gennem post-marketing overvågning i det Antiretrovirale Graviditetsregister, etableret i januar 1989, er der ikke rapporteret en forøget risiko for fødselsdefekter ved eksponering for Kaletra blandt mere end 1000 kvinder, som blev eksponeret i første trimester. Prævalensen af fødselsdefekter efter eksponering for lopinavir i et vilkårligt trimester er sammenlignelig med den prævalens, som ses i den almindelige befolkning. Der blev ikke set noget mønster i fødselsdefekter, som kan tyde på en fælles ætiologi. Dyestudier har vist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). På grundlag af de nævnte data er der sandsynligvis ingen risiko for misdannelser hos mennesker. Hvis det er klinisk nødvendigt, kan lopinavir bruges til gravide.

Amning

Udskillelse af lopinavir i mælk er vist i rottestudier. Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. For at undgå overførsel af hiv anbefales det generelt, at mødre smittet med hiv ikke under nogen omstændigheder ammer deres spædbørn.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ikke, at Kaletra har effekt på fertiliteten. Der er ingen tilgængelige humane data vedrørende lopinavirs effekt på fertilitet.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er udført studier af påvirkning af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienterne skal informeres om, at der er rapporteret om kvalme under behandling med Kaletra, som der skal tages hensyn til, når man kører bil eller anvender maskiner (se pkt. 4.8)

4.8 Bivirkninger

a. Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af Kaletra er blevet undersøgt hos over 2.600 patienter i kliniske afprøvninger fase II/IV.Over 700 fik en dosis på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang dagligt. I nogle studier blev Kaletra anvendt i kombination med efavirenz og nevirapin sammen med nukleosid revers transkriptase hæmmere (NRTIs).

De almindeligste bivirkninger relateret til Kaletra-behandling i de kliniske studier var diarré, kvalme, opkastning, hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi. Risikoen for diarre kan være større hos patienter, som får Kaletra en gang dagligt. Diarré, kvalme og opkastning kan forekomme i begyndelsen af behandlingen, mens hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi kan forekomme senere. Bivirkninger under behandlingen medførte, at 7% af personerne i fase II-IV-studierne afsluttede studiet for tidligt. Det er vigtigt at bemærke, at tilfælde af pankreatitis er blevet rapporteret hos patienter, der fik Kaletra, deriblandt patienter der udviklede hypertriglyceridæmi. Derudover er der i sjældne tilfælde blevet rapporteret forlænget PR-interval under Kaletra behandling (se pkt. 4.4).

b. Bivirkninger i tableform

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring post-marketing fra voksne og pædiatriske patienter:

Nedenstående hændelser er blevet identificeret som bivirkninger. Hyppighedskategorien inkluderer alle rapporterede tilfælde af moderat til svær grad uanset den individuelle kausalitetsvurdering. Bivirkningerne er opført efter organsystemet. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste er anført først: meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til < 1/10), ikke almindelig (1/1000 til < 1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Bivirkninger opført med hyppigheden ”ikke kendt” er identificeret via post-marketing overvågning.

Bivirkninger i kliniske studier og post-marketing for voksne

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

 

 

 

Infektioner og parasitære

Meget almindelig

Øvre luftvejsinfektioner

sygdomme

Almindelig

Nedre luftvejsinfektioner, hudinfektioner

 

 

 

inclusive cellulit, follikulit og furunkler

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

 

 

 

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed inklusive urticaria og

 

 

angioødem

 

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

 

 

 

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypogonadisme

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Blodglucoseforstyrrelselser inklusive diabetes

 

 

mellitus hypertriglyceridæmi,

 

 

hyperkolesterolæmi, vægttab, nedsat appetit

 

Ikke almindelig

Vægtstigning, øget appetit

 

 

 

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst

 

Ikke almindelig

Abnorme drømme, nedsat libido

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine (inklusive migræne), neuropati

 

 

(inklusive perifer neuropati), svimmelhed,

 

 

søvnløshed

 

Ikke almindelig

Cerebrovaskulært attak, kramper, dysgeusi,

 

 

agusi, tremor

 

 

 

Øjne

Ikke almindelig

Svækket syn

 

 

 

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

 

 

 

Hjerte

Ikke almindelig

Aterosklerose såsom myokardieinfarkt,

 

 

atrioventrikulært blok,

 

 

trikuspidalklapinsufficiens

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Almidelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Dyb venetrombose

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarre, kvalme

 

Almindelig

Pankreatit1, opkastning, gastroøsofageal

 

 

reflukssygdom, gastroenterit og colitis,

 

 

abdominal smerte (øvre og nedre), abdominal

 

 

distension, dyspepsi, hæmorider

 

Ikke almindelig

Gastrointestinal blødning inklusive

 

 

gastrointestinal ulcus, duodenit, gastrit og

 

 

rektalblødning, stomatit og mundsår, fækal

 

 

inkontinens, obstipation, mundtørhed

 

 

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatit herunder stigning i AST, ALT og GGT

 

Ikke almindelig

Leversteatosis, hepatomegali kolangit,

 

 

hyperbilirubinæmi

 

Ikke kendt

Gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt inklusive makulopapuløst udslæt,

 

 

dermatit/udslæt inklusive eksem og seboreisk

 

 

dermatit, nattesved, pruritus

 

Ikke almindelig

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ikke kendt

Stevens-Johnsons syndrom og erythema

 

 

multiforme

Knogler, led, muskler og

Almindelig

Myalgi, muskuloskeletale smerter inklusive

bindevæv

 

artralgi og rygsmerter, muskellidelser så som

 

 

svaghed og spasmer

 

Ikke almindelig

Rabdomyolyse, osteonekrose

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nedsat kreatinin-clearance, nefrit, hæmaturi

Det reproduktive system og

Almindelig

Erektil dysfunktion, menstruationsforstyrrelser

mammae

 

- amenoré, menoragi

 

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed inklusive asteni

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

1Se pkt 4.4 : pankreatitis og lipider

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret om Cushings syndrom hos patienter, som fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticasonpropionat; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider, som metaboliseres via CYP3A, f.eks. budesonid (se punkt 4.4 og 4.5).

Der er rapporteret om øget kreatinphosphokinase (CPK), myalgi, myositis og sjældne tilfælde af rabdomyolyse med proteasehæmmere, særligt i kombination med nukleosid revers transkriptase hæmmere.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt ved indledningen af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom). Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekose, især hos patienter med almindeligt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheden af dette er ukendt (se punkt 4.4).

d. Pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen hos børn på 2 år og ældre, svarer til den, der ses hos voksne (se tabellen i punkt b).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Der er begrænset erfaring med en akut overdosis af Kaletra i mennesker.

De kliniske bivirkninger observeret i hunde inkluderer spytafsondring, emesis, og diarré/unormal afføring. Tegn på toksicitet i mus, rotter eller hunde inkluderede nedsat aktivitet, ataksia, emaciatio, dehydrering og tremor.

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af Kaletra. Behandling af overdosering med Kaletra bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand. Hvis påkrævet kan eliminering af ikke-absorberede aktivt stof opnås ved emesis eller maveskylning. Ligeledes kan administration af aktivt kul anvendes for at lette fjernelsen af ikke- absorberet aktivt stof. Da Kaletra er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i væsentligt omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug, antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer, ATC-kode: J05AR10

Virkemåde

Lopinavir giver Kaletra dets antivirale effekt. Lopinavir hæmmer hiv-1- og hiv-2-proteasen. Hæmning af hiv-protease forhindrer spaltningen af gag-pol polyproteinet, hvilket resulterer i dannelsen af umodne, ikke-infektiøse virus.

Indvirkning på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang daglig) kontrolleret overkrydsnings-studie hos 39 raske voksne, med 10 målinger over 12 timer på dag 3. De maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF fra placebo var henholdsvis 3,6 (6,3) og 13,1(15,8) for 400/100 mg to gange daglig og supraterapeutisk 800/200 mg to gange daglig LPV/r. Den inducerede QRS-interval-forlængelse fra 6 ms til 9,5 ms med høj-dosis lopinavir/ritonavir (henholdsvis 800/200 mg to gange daglig) medvirker til QT-forlængelse. Ved steady state resulterede de to regimer i ekspositioner på dag 3, som var tilnærmelsesvis 1,5 og 3-gange højere end dem, som blev set med den anbefalede LPV/r dosis en gang daglig eller to gange daglig.

Ingen individer oplevede en stigning i QTcF på 60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg den potentielt kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik lopinavir/ritonavir i det samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline strækker sig fra 11,6 ms til 24,4 ms i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale PR-interval var 286 msek og der blev ikke observeret nogen anden eller tredie grads hjerte-blokade (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Lopinavirs antivirale effekt mod laboratorie og kliniske hiv-stammer in vitro er undersøgt i henholdsvis akut inficerede lymfoblast cellelinjer og periferale blod lymfocytter. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod 5 forskellige hiv-1-laboratoriestammer var 19 nM i fravær af humant serum.

Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir mod hiv-1IIIB i MT4 celler var 17 nM og 102 nM ved henholdsvis fravær eller tilstedeværelse af 50 % humant serum. Den gennemsnitlige EC50 for lopinavir

mod flere kliniske hiv-1-isolater var 6.5 nM i fravær af humant serum.

Resistens

Bedømmelse af In-vitro resistens

Hiv-1-isolater med nedsat følsomhed overfor lopinavir er blevet udvalgt in vitro. Hiv-1 blev inkuberet in vitro med lopinavir alene og med lopinavir plus ritonavir i koncentrationer, der svarer til de forskellige plasmakoncentrationer, der ses under behandling med Kaletra. Genotypiske og fænotypiske analyser af udvalgte virus fra disse inkubationer indikerer at tilstedeværelsen af ritonavir, i de anvendte koncentrationer, ikke påvirker selektionen af lopinavir-resistente virus målbart. Alt i alt, antyder in vitro karakteriseringen af den fænotypiske krydsresistens mellem lopinavir og andre proteasehæmmere at nedsat følsomhed overfor lopinavir er tæt korreleret til en nedsat følsomhed overfor ritonavir og indinavir, mens der ikke er tæt korrelation med nedsat følsomhed overfor amprenavir, saquinavir og nelfinavir.

Analyse af resistens hos ARV-naive patienter

I kliniske studier, hvor der kun er analyseret et begrænset antal isolater, er resistens overfor lopinavir kun observeret hos naïve patienter, som havde væsentlig proteasehæmmer resistens ved baseline. Se yderligere detaljer i beskrivelsen af de kliniske studier.

Analyse af resistens hos PI-erfarne patienter

Bedømmelse af resistens mod lopinavir hos patienter, hvor tidligere behandling med proteasehæmmere var mislykkedes, var karakteriseret ved analyse af isolater fra længderetningen fra 19 proteasehæmmer-erfarne forsøgspersoner i 2 fase II- og et fase III-studie, som enten oplevede ufuldstændig virologisk undertrykkelse eller viral rebound efter initial respons på Kaletra, og som udviste trinvis voksende in-vitro-resistens mellem baseline og rebound (defineret som tilsynekomst af nye mutationer eller 2-gange ændring i fænotype-følsomhed for lopinavir). Forøgelse af resistens var mest almindelig i forsøgspersoner, hvis baseline-isolater havde adskillige proteasehæmmere- associerede mutationer, men < 40-gange formindsket følsomhed for lopinavir ved baseline. Mutation V82A, I54V og M46I forekom med største hyppighed. Mutation L33F, I50V og V32I kombineret med I47V/A blev også observeret. De 19 isolater demonstrerede en 4.3-gange stigning i IC50 sammenlignet med baseline-isolater (fra 6.2- til 43-gange, sammenlignet med vild-type virus).

Genotypiske korrelationer for nedsat fænotypisk følsomhed overfor lopinavir i virus udvalgt ved brug af andre proteasehæmmere. Lopinavirs antivirale effekt in vitro blev undersøgt mod 112 kliniske isolater udtaget fra patienter, hvor behandling med en eller flere proteasehæmmere havde været uden effekt. I denne gruppe var følgende mutationer i hiv-protease forbundet med nedsat følsomhed overfor lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Middeltallet for EC50 for lopinavir mod isolater med 0- 3, 4-5, 6-7 og 8-10 mutationer i de aminosyre codons, der er beskrevet ovenfor, var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 gange højere end EC50 mod vildtype hiv. De 16 virus, der udviste > 20 gange forskel i følsomhed havde alle mutationer ved codon 10, 54, 63 og 82 og/eller 84. Desuden havde de et middeltal på 3 mutationer i aminosyre codon 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillæg til mutationerne beskrevet ovenfor er mutation V32I og I47A blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling, og mutation I47A og L76V er blevet observeret i rebound-isolater med nedsat lopinavir-følsomhed hos proteasehæmmer-erfarne-patienter, som fik Kaletra-behandling

Konklusioner vedrørende betydningen af særlige mutationer eller mutationsmønstre, kan blive ændret ved fremkomst af yderligere data, og det anbefales altid at rådføre sig med gældende fortolkningssystemer til analyse af resistenstestresultater.

Antiviral aktivitet af Kaletra hos patienter, hvor behandling med proteasehæmmere ikke virker

Den kliniske relevans af nedsat følsomhed for lopinavir in vitro er blevet undersøgt ved at bestemme det virologiske respons for Kaletra terapi, med hensyn til basal viral genotype og fænotype ved baseline, hos 56 patienter, der tidligere var blevet behandlet med proteasehæmmere uden effekt. EC50 af lopinavir mod de 56 virale isolater ved baseline var fra 0,6 til 96 gange højere end EC50 mod vildtype hiv. Efter 48 ugers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid revers

transkriptasehæmmere, blev plasma hiv-RNA 400 kopier/ml observeret hos 93 % (25/27), 73% (11/15), og 25 % (2/8) of af patienterne med en følsomhed ved baseline, der var henholdsvis < 10 gange, 10-40 gange,, og > 40 gange nedsat overfor lopinavir. Desuden blev et virologisk respons observeret hos 91 % (21/23), 71 % (15/21), og 33 % (2/6) patienter med henholdsvis 0-5, 6-7 og 8-10 mutationer af de mutationer i hiv-protease, der er nævnt ovenfor, som relaterer til nedsat følsomhed til lopinavir in vitro. Da disse patienter ikke tidligere har været udsat for hverken Kaletra eller efavirenz, kan en del af dette respons skyldes efavirenz’ antivirale aktivitet, især hos patienter der er inficeret med virus med udtalt lopinavir-resistens. Studiet havde ingen kontrolgruppe af patienter, der ikke fik Kaletra.

Krydsresistens

Aktivitet af andre proteasehæmmere for isolater, som udviklede voksende resistens mod lopinavir efter behandling med Kaletra hos proteasehæmmer-erfarne-patienter: Tilstedeværelse af krydsresistens mod andre proteasehæmmere blev analyseret i 18 rebound-isolater, som havde vist udvikling af resistens mod lopinavir under 3 fase II- og et fase III- studie med Kaletra i proteasehæmmer-erfarne-patienter. Den gennemsnitlige sammenlægning af IC50 for lopinavir for disse 18 isolater ved baseline og rebound var henholdsvis 6.9- og 63-gange sammenlignet med vildtype-virus. I almindelighed enten beholdt (hvis krydsresistente ved baseline) eller udviklede isolater, der var rebound, signifikant krydsresistens

mod indinavir, saquinavir eller atazanavir. Der blev set beskedent fald i amprenavir-aktivitet med en gennemsnitlig stigning af IC50 fra 3.7 – til 8-gange i henholdsvis baseline- og rebound-isolater. Isolaterne bibeholdt følsomhed for tipranavir med en gennemsnitlig stigning af IC50 i henholdsvis baseline- og rebound-isolater på 1.9- og 1.8 gange, sammenlignet med vild-type virus. Se venligt produktresuméet for Aptivis for yderligere information om anvendelsen af tipranavir, inklusiv genotype forudsigelse af respons, i behandling af lopinavir-resistent hiv-1-infektion.

Kliniske resultater

Kaletras virkning (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske markører (plasma- hiv-RNA-niveauer og CD4+ T-celletælling) er blevet vurderet i kontrollerede studier med Kaletra af 48 uger til 360 ugers varighed.

Voksne

Antiretroviral-naive patienter

Studie M98-863 var en randomiseret, dobbeltblind afprøvning af Kaletra (400/100 mg to gange dagligt) hos 653 antiretroviral-naive patienter sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre gange dagligt), og alle patienter fik samtidig stavudin og lamivudin. Gennemsnitlig baseline CD4+ T-celletal var 259 celler/mm3 (interval: 2 til 949 celler/ mm3) og gennemsnitlig baseline plasma-hiv-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (interval: 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabel 1

Resultater ved uge 48: Forsøg M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml*

75%

63%

 

 

 

hiv-RNA < 50 kopier/ml*†

67%

52%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletal (celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

* intent-to-treat-analyse, hvor patienter med manglende værdier anses for at have virologisk svigt † p<0,001

113 nelfinavir-behandlede patienter og 74 lopinavir/ritonavir-behandlede patienter havde under behandling hiv-RNA over 400 kopier/ml fra uge 24 til og med uge 96. Af disse kunne isolater fra 96 nelfinavir-behandlede forsøgspersoner og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede forsøgspersoner undersøges ved amplifisering. Resistens mod nelfinavir, defineret som tilstedeværelse af D30N eller L90M-mutation i protease, blev observeret hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mod lopinavir, defineret som tilstedeværelse af enhver primær eller mutation i det aktive site i protease (se ovenfor), blev observeret hos 0/51 (0%) patienter. Mangel på resistens mod lopinavir blev bekræftet med fænotype-analyse.

Studie M05-730 var et randomiseret, åbent, multicenter studie, som sammenlignede behandling med Kaletra 800/200 mg en gang daglig plus tenofovir DF og emtricitabin mod Kaletra 400/100 mg to gange daglig plus tenofovir DF og emtricitabin hos 664 antiretroviral-behandlingsnaive patienter. Når man tager den farmakokinetiske interaktion mellem Kaletra og tenofovir i betragtning (se pkt. 4.5), er resulterne af dette studie måske ikke direkte ekstrapolerbare, når andre basis-regime bruges med Kaletra. Patienterne blev randomiseret i en 1:1 fordeling til at få enten Kaletra 800/200 mg en gang daglig (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg to gange daglig (n = 331). Yderligere stratificering inden for hver gruppe var 1:1 (tablet mod blød kapsel). Patienterne fik enten tablet- eller den bløde

kapselformulering i 8 uger, hvorefter alle patienterne i den resterende del af studiet fik tabletformuleringen en eller to gange dagligt. Patienterne fik emtricitabin 200 mg en gang daglig og tenofovir DF 300 mg en gang daglig. Protokoldefineret non-inferioritet af dosering en gang dagligt sammenlignet med dosering to gange dagligt blev påvist, hvis den nedre grænse af 95%- konfidensintervallet for forskellen i forholdet af forsøgspersoner, som responderede (en gang daglig minus to gange daglig) udelukkede -12% ved uge 48. Gennemsnitsalderen for de inrullerede patienter var 39 år (interval: 19 til 71); 75% var kaukasere, og 78% var mænd. Gennemsnitsbaseline CD4+ T- celletal var 216 celler/mm3 (interval: 20 til 775 celler/mm3) og gennemsnitsbaseline plasma-hiv-1- RNA var 5,0 log10 kopier/ml (interval: 1,7 til 7,0 log10 kopier/ml).

Virologisk respons for forsøgspersoner ved uge 48 og uge 96

 

 

Uge 48

 

 

Uge 96

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QD

BID

Forskel

QD

BID

Forskel

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

NC= Fejl

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1-7,8]

(64%)

(69,2%)

[-11,5-2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerede data

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4-3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[10,2-0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Gennemsnitlig

 

 

stigning i CD4+ T-

 

 

 

 

 

 

celletal

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3) fra

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype resistenstestresultater var tilgængelige til og med uge 96, fra 25 patienter i QD-gruppen og 26 patienter i BID-gruppen, som havde ufuldstændigt virologisk response. I QD-gruppen, viste ingen af patienterne lopinavir-resistens, og i BID-gruppen, viste 1 patient, som havde signifikant proteasehæmmer-resistens ved baseline, yderligere lopinavir-resistens i studiet.

Et længerevarende virologisk respons er ligeledes observeret i et mindre fase II studie (M97-720) efter 360 ugers behandling med Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere ). 100 patienter blev oprindeligt behandlet med Kaletra i studiet (inklusive 51 patienter, der fik 400/100 mg to gange daglig, og 49 patienter på enten 200/100 mg to gange daglig eller 400/200 to gange daglig). Alle patienter på dosen 400/100 mg to gange daglig skiftede til et åbent studie af Kaletra mellem uge 48 og uge 72. 39 patienter (39%) afbrød studiet, inklusive 16 (16%) som afbrød på grund af bivirkninger, en af dem var associeret med et dødsfald.

61 patienter fuldførte forsøget (35 patienter fik den anbefaldede dosis 400/100 mg gennem hele studiet).

Antiretroviral-erfarne patienter

M06-802 var et randomiseret åbent studie, der sammenlignede sikkerhed, tolerabilitet og antiviral aktivitet af dosering en gang dagligt og dosering to gange dagligt af lopinavir/ritonavir-tabletter hos 599 forsøgspersoner med målbar viral belastning, mens de fik deres nuværende antivirale behandling. Patienterne havde ikke tidligere været i behandling med lopinavir/ritonvir. De blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gang dagligt (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt (n = 299). Patienterne fik mindst to nukleosid/nukleotid-revers-transkriptasehæmmere udvalgt af investigator. Den undersøgte population var moderat PI-erfarne med mere end halvdelen af patienterne, som aldrig tidligere havde fået PI og omkring 80% af patienterne, som havde en viral stamme med mindre end 3 PI-mutationer.

Gennemsnitsalderen for de undersøgte patienter var 41 år (interval: 21 til 73); 51% var kaukasiske og 66% var mænd. Gennemsnitsbaseline for CD4+ celletæling var 254 celler/mm3 (interval: 4 til 952 celler/mm3) og gennemsnitsbaseline for plasma hiv-1-RNA var 4,3 log10 kopier/ml (interval: 1,7 til 6,6 log10 kopier/ml). Omkring 85% af patienterne havde en virusmængde på <100.000 kopier/ml.

Tabel 4

Forsøgspersonernes virologisk respons ved uge 48 studie 802

 

En gang

To gange

Forskel

 

daglig

daglig

[95% CI]

NC= Fejl

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Observerede

171/225

161/223

3,8%

data

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Gennemsnitlig

 

stigning i CD4+

 

 

 

T-

 

 

 

celletal(celler/mm

 

 

 

3) fra baseline

 

 

 

 

 

 

 

Genotype resistenstestresultater var tilgængelige til og med uge 48, fra 75 patienter i QD-gruppen og 75 patienter i BID-gruppen, som havde ufuldstændigt virologisk response. I QD-gruppen, viste 6/75 (8%) patienter nye primære proteasehæmmer mutationer (codon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ligesom 12/77 (16%) patienter i BID-gruppen.

Pædiatrisk anvendelse

M98-940 er et åbent studie af en flydende formulering af Kaletra med 100 pædiatriske patienter, der enten var antiretroviralt behandlingsnaive (44 %) eller med forudgående behandling med antiretrovirale midler (56 %). Ingen af patienterne var tidligere blevet behandlet med non-nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienterne blev randomiseret til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Behandlingsnaive patienter fik også nukleosid revers transkriptasehæmmere. Patienter med forudgående behandling fik nevirapin plus op til to nukleosid revers transkriptasehæmmere. Sikkerhed, effekt, og farmakokinetiske profiler af de to forskellige doser blev bestemt i hver patient efter 3 ugers behandling. Derefter fortsatte alle patienter med 300/75 mg per m2. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 5 år (interval 6 måneder til 12 år) og færre end 14 % var under 2 år og 6 patienter var et år eller derunder. Gennemsnitlig basal CD4+ T- celletal var 838 celler/mm3 og gennemsnitlig basal plasma hiv-1-RNA var 4,7 log10 kopier/ml.

Tabel 5

Resultater ved uge 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

 

 

 

hiv-RNA < 400 kopier/ml

84%

75%

 

 

 

Gennemsnitlig stigning i CD4+

T-celletælling(celler/mm3) fra

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

KONCERT/PENTA18 er et prospektivt, randomiseret, åbent, multicenter studie, som evaluerede farmakokinetisk profil, virkning og sikkerhed af vægtbaseret dosering af lopinavir/ritonavir100 mg/25 mg tabletter to gange daglig versus en gang daglig som en del af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) hos virologisk supprimerede hiv-1-inficerede børn (n=173). Børnene kunne inkluderes, når de var <18 år, vejede > 15 kg, fik cART, der omfattede lopinavir/ritinavir, havde hiv-1-ribonukleinsyre (RNA) < 50 kopier/ml i mindst 24 uger og var i stand til at synke tabletter. Ved uge 48 var virkning og sikkerhed af dosering to gange daglig (n=87) hos den pædiatriske population, som fik lopinavir/ritonavir100 mg/25 mg tabletter, sammenlignelig med resultater for virkning og sikkerhed i tidligere studier af lopinavir/ritonavir hos voksen og børn, doseret to gange daglig. I løbet af 48 ugers opfølgning var andelen af patienter med bekræftet viral rebound > 50 kopier/ml, højere hos de pædiatriske patienter, som fik lopinavir/ritonavir tabletter én gang daglig (12%), end hos de patienter, som fik dosering to gange daglig (8 %, p = 0,19), hovedsagligt på grund af lavere komplians i en-gang-daglig gruppen. Disse effekt-data, som favoriserer dosering to gange daglig, understøttes af forskelle i farmakokinetiske parametre, der er signifikant bedre for to-gange-daglig regimet (se pkt. 5.2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af lopinavir administreret sammen med ritonavir er blevet vurderet i raske, voksne frivillige og i hiv-smittede patienter. Der var ingen betydelige forskelle mellem de to grupper. Lopinavir er grundlæggende fuldstændigt metaboliseret af CYP3A. Ritonavir hæmmer metabolismen af lopinavir og øger derved plasmaniveauet af lopinavir. I forskellige afprøvninger af hiv-smittede patienter ses det, at Kaletra 400/100 mg to gange dagligt forårsager gennemsnitlige steady-state lopinavir plasmakoncentrationer, der er 15 til 20 gange højere end ritonavir. Plasmaniveauerne af ritonavir er mindre end 7 % af hvad, der opnås efter en ritonavir dosis på 600 mg to gange dagligt. Antiviral EC50 af lopinavir in vitro er cirka 10 gange lavere sammenlignet med ritonavir. Deraf udledes at Kaletras antivirale effekt skyldes lopinavir.

Absorption

Flergangsdosering med 400/100 mg Kaletra to gange dagligt i 2 uger og uden begrænsning af fødeindtagelse forårsager en gennemsnitlig ± SD lopinavir maksimal plasmakoncentration (Cmax) på 12,3 ± 45,4 g/ml, der fremkommer cirka 4 timer efter administration. Den gennemsnitlige laveste steady-state koncentration før morgen dosis var 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavir AUC over et 12 timers

doseringsinterval var i gennemsnit 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Den absolutte biotilgængelighed af lopinavir formuleret med ritonavir er ikke blevet bestemt.

Fødeindtagelse og virkning på oral absorption

Indtag af en enkelt 400/100 mg dosis af Kaletra bløde kapsler og et måltid med moderat fedtindhold (500 - 682 kcal, 22,7-25,1 % fra fedt) var forbundet med en gennemsnitlig stigning på 48 % og 23 % for henholdsvis lopinavir AUC og Cmax i forhold til fastende betingelser. For Kaletra oral opløsning er de tilsvarende stigninger i AUC og Cmax henholdsvis 80 og 54 %. Administration af Kaletra og et måltid med højt fedtindhold (872 kcal, 55,8 % fra fedt) øgede lopinavir AUC og Cmax med henholdsvis 96 og 43 % for bløde kapsler og henholdsvis 130 og 56 % for den orale opløsning. For at øge biotilgængeligheden og mindske udsving anbefales det at indtage Kaletra sammen med føde.

Fordeling

Ved steady-state er lopinavir cirka 98-99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til alfa-1- syre glucoprotein (AAG) og albumin, men har støre affinitet overfor AAG . Ved steady-state forbliver lopinavir proteinbinding konstant, ved en række observerede koncentrationer, efter 400/100 mg Kaletra to gange dagligt, og den er sammenlignelig mellem raske frivillige og hiv-positive patienter.

Metabolisme

In vitro studier med humant hepatiske mikrosomer indikerer at lopinavir fortrinsvis metaboliseres oxidativt. Lopinavir er i høj grad metaboliseret af det hepatiske cytokrom-P450 system, næsten udelukkende af isoenzym CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hæmmer, hvilket hæmmer metabolismen af lopinavir og derved øger plasma niveauer af lopinavir. En afprøvning i mennesker med 14C-lopinavir har vist at 89 % af plasmaradioaktiviteten efter en enkelt 400/100 mg Kaletra dosis

skyldes den aktive modersubstans. Der er identificeret mindst 13 lopinavir metabolitter i mennesket. 4- oxo- og 4-hydroxymetabolit epimere par er de primære metabolitter med antiviral effekt, men de udgør kun en lille del af den samlede plasmaradioaktivitet. Det er vist, at ritonavir inducerer metabolske enzymer, som forårsager induktion af dens egen metabolisme, og sandsynligvis induktion af lopinavir metabolisme. Lopinavir koncentrationer før dosering falder med tiden under flergangsdosering indtil et stabilt punkt nås efter cirka 10 dage til 2 ugers behandling.

Elimination

Efter en dosis 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir kan cirka 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % af den indgivne dosis genfindes henholdsvis i urin og fæces. Uændret lopinavir udgjorde cirka 2,2 % og 19,8 % af den indgivne dosis i henholdsvis urin og fæces. Efter flergangsdosering bliver mindre end 3 % af lopinavir dosis udskilt uændret i urinen. Lopinavirs effektive halveringstid (fra maksimum til minimum) over et doseringsinterval på 12 timer er i gennemsnit 5-6 timer, og lopinavirs tilsyneladende orale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/t.

Dosering en gang daglig: Farmakokinetik for Kaletra en-gang-daglig er evalueret i hiv-inficerede forsøgspersoner, som var naive over for antiretroviral behandling. Kaletra 800/200 mg blev administreret i kombination med emtricitabin 200 mg og tenofovir DF 300 mg, som en del af et en- gang-daglig-regime. Multiple doser af 800/200 mg Kaletra en gang daglig i 2 uger uden måltidsrestriktion (n=16) gav en gennemsnitlig ± SD lopinavir peak-plasmakoncentration (Cmax) på

14,8 ± 3,5 g/ml, som forekom cirka 6 timer efter administration. Den gennemsnitlige steady-state through-koncentration forud for morgendosen var 5,5 ± 5,4 g/ml. Den gennemsnitlige lopinavir-AUC over et 24-timers doseringsinterval var 206,5 ± 89,7 g·t/ml.

Sammmenlignet med to-gange-daglig regimet, er dosering en gang daglig forbundet med en reduktion i Cmin/Cthrough-værdierne på tilnærmelsesvis 50%.Særlige befolkningsgrupper

Specielle populationer

Pædiatriske patienter

Der er en begrænset mængde farmakokinetiske data fra børn under 2 år. Farmakokinetikken af Kaletra 100/25 mg tablet to gange dagligt baseret på vægt uden nevirapin er undersøgt hos i alt 53 pædiatriske patienter. Lopinavirs gennemsnitlige + standardafvigelse for AUC, Cmax og C12 ved steady-state var henholdsvis 112,5 + 37,1 µg∙time/ml, 12,4 + 3,5 µg/ml og 5,71 + 2,99 µg/ml. Dosering 2 gange dagligt baseret på vægt uden nevirapin gav lopinavir-plasmakoncentrationer, der var sammenlignelige med de plasmakoncentrationer, der blev påvist hos voksne efter indtagelse af 400/100 mg to gange dagligt uden nevirapin.

Køn, race og alder

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos ældre mennesker. Der er ikke fundet nogle farmakokinetiske forskelle relateret til køn i voksne patienter. Der er ikke identificeret farmakokinetiske forskelle relateret til race.

Graviditet og efter fødsel

I et åbent farmakokinetisk studie, fik 12 hiv-inficerede gravide kvinder, som var under 20. gestationsuge og i antiretroviral kombinationsbehandling, lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (to 200/50 mg tabletter) to gange dagligt frem til gestationsalder på 30 uger. Ved gestationsalder på 30 uger, blev dosis øget til 500/125 mg (to 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablet) to gange dagligt indtil 2 uger efter, at forsøgspersonerne havde født. Lopinavirs plasmakoncentrationer blev målt over fire 12-timers perioder i det andet trimester (gestationsuge 20-24), tredie trimester inden dosisøgning (gestationsuge 30), tredie trimester efter dosisøgning (gestationsuge 32) og 8 uger efter fødslen. Forhøjelse af dosis gav ikke en signifikant stigning i plasmakoncentrationen af lopinavir.

I et andet åbent farmakokinetisk studie, fik 19 hiv-inficerede gravide kvinder lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt som en del af en antiretroviral kombinationsbehandling under graviditeten fra før graviditetens begyndelse. Til farmakokinetisk analyse af total og ubundet lopinavir plasmakoncentration, blev en række blodprøver indsamlet før dosering og med intervaller i

løbet af 12 timer i 2. og 3. trimester, ved fødslen, og 4–6 uger efter fødslen (hos kvinder som fortsatte behandlingen efter fødslen).

I tabel 6 ses farmakokinetiske data fra hiv-1 inficerede gravide kvinder, som fik lopinavir/ritonavir tabletter 400/100 mg to gange dagligt (se pkt. 4.2).

Tabel 6

Gennemsnitlig (% CV) steady-state farmakokinetiske parametre for lopinavir i hiv-inficerede gravide kvinder

Farmakokinetiske

2. trimester

3. trimester

Efter fødslen

parametre

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•time/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cfør dosis μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

** n = 16 for Cfør dosis

Nyreinsufficiens

Farmakokinetiske parametre af Kaletra er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens, men da renal clearance af lopinavir er ubetydelig, forventes ingen nedgang af kroppens samlede clearance hos patienter med nyreinsufficiens.

Leverinsufficiens

Steady state farmakokinetiske parametre for lopinavir hos hiv-inficerede patienter med mild til moderet svækket leverfunktion blev sammelignet med de hiv-inficerede patienter med normal leverfunktion i et multidosis studie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange daglig. En begrænset stigning i total lopinavir koncentrationer på omkring 30 %, som ikke forventes at have klinisk relevans, blev observeret.(se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med gentagen indgift i gnavere og hunde har påvist de vigtigste målorganer som værende lever, nyre, thyreoidea, milten og cirkulerende røde blodceller. Leverforandringer indikerede cellulær svulmen med fokal degeneration. Mens den eksponering, der gav disse forandringer var sammenlignelige med eller under den kliniske eksponering i mennesker, var doseringen i dyr over 6 gange den anbefalede kliniske dosering. Let renal tubular degenerering blev udelukkende observeret i mus, der blev eksponeret til mindst to gange den anbefalede humane eksponering, nyrene var upåvirkede i rotter og hunde. Nedsat serum thyroxin forårsagede en stigning i frigivelse af TSH med efterfølgende follikulær celle hypertrofi i skjoldbruskkirtlerne hos rotter. Disse forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet og blev ikke observeret hos mus og hunde. Coombs-negative anisocytose og poikilocystose var observeret hos rotter, men ikke i mus eller hunde. Forstørret milt med histiocytose blev set hos rotter men ikke i de andre dyrearter. Serum kolesterol var forhøjet i gnavere, men ikke i hunde, mens triglycerider udelukkende var forhøjet i mus.

I In vitro studier blev klonede humane kardiale kalium kanaler (HERG) inhiberet 30 % af de højeste testede koncentrationer af lopinavir/ritanovir, svarende til en lopinavir eksponering på 7 gange det totale og 15 gange det frie peak plasma niveau, som opnås i mennesker ved de maksimalt anbefalede doser. Der blev derimod ved lignende koncentrationer ikke demonstreret nogen repolariserings forsinkelse på kanin hjerte Purkinje fibre. Lavere koncentrationer af lopinavir/ritonavir gav ikke nogen signifikant kalium (HERG) strøm blokade. Vævsdistributions studier udført på rotter viste ikke nogen signifikant kardialtension af den aktive substans; 72-timers AUC i hjertet var ca. 50 % af den målte plasma AUC. Man kan derfor med rimelighed forvente, lopinavir niveauet i hjertet ikke vil være signifikant højere end plasmanivauet.

Tydelige U-bølger på elektrokardiogrammet er blevet observeret i hunde i forbindelse med forlænget PR-interval og bradycardia. Disse effekter antages at skyldes elektrolytforstyrrelse.

Den kliniske relevans af disse prekliniske data er ukendt, men det kan ikke udelukkes at dette lægemiddel har potentielle kardiale virkninger (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 Bivirkninger).

Embryoføtotoksisitet (spontan abort, nedsat føtal levedygtighed, nedsat føtal kropsvægt, øget frekvens af skeletforandringer) og postnatal udviklingstoksisitet (nedsat overlevelse af afkom) var observeret i rotter ved maternelt toksiske doser. Den systematiske eksponering til lopinavir/ritonavir ved de maternelt og udviklingsmæssigt toksiske doser er lavere end den anbefalede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtids karcinogenicitetsstudier af lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke genotoksisk, mitogen induktion af levertumorer, som generelt menes at have lille relevans for mennsker.

Karcinogenicitetsstudier i rotter viste ingen fund af tumorer. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i flere in vitro og in vivo tests, inklusive Ames bakterielle tilbagemutationsmåling, muselymfomtest, musemikronukleustest og måling af kromosomændringer i humane lymfocytter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletten indeholder:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Silica, kolloid vandfri

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Polyvinyl alkohol

Titandioxid

Talcum

Macrogoler type 3350 (polyethylenglycol 3350)

Gul jernoxid E172

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

High-density polyethylen (HDPE) flasker produceret med propylen hætter.

Beholder, som indeholder 60 filmovertrukne tabletter.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/01/172/006

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 20. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 20. marts 2011

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Nærmere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på webstedet for Det Europæiske Lægemiddelagentur http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet