Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Produktresumé - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnKalydeco
ATC-kodeR07AX02
Indholdsstofivacaftor
ProducentVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Kalydeco 150 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 167,2 mg lactose (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Lyseblå, kapselformede filmovertrukne tabletter, præget med “V 150” i sort blæk på den ene side og glat på den anden side (16,5 mm x 8,4 mm i en modificeret tabletform).

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Kalydeco-tabletter er indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 6 år og derover, der vejer 25 kg eller mere, som har en af de følgende gating (klasse III)-mutationer i CFTR- genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kalydeco-tabletter er også indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 18 år og derover, som har en R117H-mutation i CFTR-genet (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Kalydeco bør kun ordineres af læger med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Hvis patientens genotype er ukendt, skal genotypebestemmelse udføres ved en præcis og valideret metode før behandlingsstart, så tilstedeværelsen af en af de ovenført anførte gating (klasse III)-mutationer eller en R117H-mutation i mindst én allel af CFTR-genet bekræftes. Hvilken fase af poly -T-varianten, der er identificeret sammen med R117H-mutationen, skal bestemmes i henhold til lokale kliniske anbefalinger.

Dosering

Voksne, unge og børn i alderen 6 år og derover, der vejer 25 kg eller mere

Den anbefalede dosis af Kalydeco-tabletter er 150 mg, der tages oralt hver 12. time (i alt en daglig dosis på 300 mg) sammen med fedtholdig mad.

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes inden for 6 timer fra det tidspunkt, den normalt tages på, skal patienten instrueres i at tage dosen så snart som muligt, og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Hvis der er gået over 6 timer fra det tidspunkt, dosen normalt tages på, skal patienten instrueres i at vente til den næste planlagte dosis.

Anvendelse sammen med CYP3A-hæmmere

Ved administration sammen med potente CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin) bør Kalydeco-dosen reduceres til 150 mg to gange ugentligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ved administration sammen med moderate CYP3A-hæmmere (f.eks. fluconazol, erythromycin) bør Kalydeco-dosen reduceres til 150 mg en gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Specielle populationer

Ældre

Selvom meget begrænsede data er tilgængelige vedrørende ældre patienter med en R117H-CFTR-mutation, der blev behandlet med ivacaftor i studie 6, anses dosisjustering for at være unødvendig, med mindre patienten har moderat nedsat leverfunktion. Der rådes til forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes til forsigtighed, når Kalydeco anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A). Til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) anbefales en nedsat dosis på 150 mg én gang dagligt. Der er ingen erfaring med anvendelsen af Kalydeco hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør det ikke anvendes til disse patienter, medmindre fordelene opvejer risici. I sådanne tilfælde bør startdosis være 150 mg hver anden dag. Doseringsintervallerne bør modificeres i henhold til klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Kalydecos sikkerhed og virkning hos børn under 2 år med en gating (klasse III)-mutation er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

En passende dosis for børn under 6 år, der vejer under 25 kg, kan ikke opnås med Kalydeco- tabletterne.

Virkningen af Kalydeco hos patienter under 18 år med en R117H-mutation i CFTR-genet er ikke klarlagt. De aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives en dosisanbefaling.

Administration

Oral anvendelse.

Kalydeco skal tages sammen med fedtholdig mad.

Mad, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandling med Kalydeco (se pkt. 4.5).

Patienterne skal instrueres i at sluge tabletterne hele (dvs. patienter bør ikke tygge, knække eller opløse tabletterne).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kun patienter med CF, som havde en G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R gating-mutation (klasse III) eller en R117H-mutation i mindst én allel på CFTR-genet, blev inkluderet i studie 1, 2, 5 og 6 (se pkt. 5.1).

I studie 5 var fire patienter med G970R-mutationen inkluderet. Hos tre ud af fire patienter var ændringen i sved-chlorid-testen <5 mmol/l, og denne gruppe udviste ikke en klinisk relevant forbedring i FEV1 efter 8 ugers behandling. Klinisk virkning hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genet kunne ikke klarlægges (se pkt. 5.1).

Resultater for virkning fra et fase 2-studie hos patienter med CF, som er homozygote for F508del- mutationen i CFTR-genet, viste ingen statistisk signifikant forskel i FEV1 i løbet af 16-ugers behandling med ivacaftor, sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1). Derfor bør Kalydeco ikke anvendes til disse patienter.

Der blev ikke påvist en virkning hos patienter i alderen 6 til 11 år med CF, der har en R117H-mutation, mens kun to unge patienter indgik i studie 6 (se pkt. 5.1).

Evidensen for en positiv virkning af ivacaftor har vist sig at være mindre hos patienter med en R117H-7T-mutation, som er forbundet med sygdom af lavere sværhedsgrad (se pkt. 5.1). Når det er muligt, skal fasen af den poly-T-variant, der er identificeret sammen med R117H-mutationen, bestemmes, da oplysning om poly-T-status kan være nyttig ved overvejelse af behandling af patienter med en R117H-mutation (se pkt. 4.2).

Virkning på leverfunktionsprøver

Moderate stigninger i aminotransferaser (alaninaminotransferase [ALAT] eller aspartataminotransferase [ASAT]) er almindelige hos personer med CF. I placebokontrollerede studier (studie 1 og 2) var forekomsten af stigninger i aminotransferaser (>3 x øvre normalgrænse [ULN]) sammenlignelige for personer i grupperne med ivacaftor- og placebobehandling (se pkt. 4.8). I undergruppen af patienter med forhøjede aminotransferaser i anamnesen blev ALAT eller ASAT rapporteret hyppigere hos patienter, der fik ivacaftor, sammenlignet med placebo. Derfor anbefales leverfunktionsprøver for alle patienter, før ivacaftor påbegyndes, hver 3. måned i løbet af det første års behandling og derefter årligt. For alle patienter med tidligere forhøjede aminotransferaser bør der overvejes en hyppigere monitorering af leverfunktionsprøverne.

Patienter, der udvikler stigninger i aminotransferase-niveauer, bør monitoreres nøje, indtil niveauerne ikke længere er unormale. Doseringen skal afbrydes hos patienter med ALAT og ASAT over 5 gange ULN. Efter aminotransferaseniveauerne ikke længere er forhøjede, bør fordele og risici ved at genoptage doseringen med Kalydeco overvejes.

Nedsat leverfunktion

Ivacaftor bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, medmindre fordelene forventes af opveje risici ved overeksponering. I sådanne tilfælde bør startdosis være 150 mg hver anden dag (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed, når ivacaftor anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivacaftor er ikke blevet undersøgt hos patienter med CF, som har gennemgået organtransplantation. Derfor bør det ikke anvendes til patienter, der har gennemgået en transplantation. Se pkt. 4.5 for interaktioner med ciclosporin eller tacrolimus.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-induktorer

Eksponeringen for ivacaftor kan reduceres ved samtidig anvendelse af CYP3A-induktorer, hvilket muligvis resulterer i nedsat virkning af ivacaftor. Derfor kan administration sammen med potente CYP3A-induktorer ikke anbefales (se pkt. 4.5).

CYP3A-hæmmere

Dosis af Kalydeco skal justeres ved anvendelse sammen med potente eller moderate CYP3A- hæmmere (se pkt. 4.2 og 4.5).

Grå stær

Tilfælde af ikke medfødte uigennemsigtigheder af linsen, der ikke påvirker synet, er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter i behandling med ivacaftor. Selvom andre risikofaktorer var til stede i nogle tilfælde (såsom anvendelse af kortikosteroider og eksponering for stråling), kan det ikke udelukkes, at en mulig risiko kan tilskrives ivacaftor. Oftalmologiske undersøgelser ved start af behandlingen og som opfølgning anbefales hos pædiatriske patienter, der påbegynder behandling med ivacaftor.

Lactose

Kalydeco indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ivacaftor er et substrat for CYP3A4 og CYP3A5. Det er en svag hæmmer af CYP3A og P-gp og en potentiel hæmmer af CYP2C9.

Lægemidler, der påvirker ivacaftors farmakokinetik

CYP3A-induktorer

Administration af ivacaftor sammen med rifampicin, en potent CYP3A-induktor, nedsatte eksponeringen for ivacaftor (AUC) med 89 % og nedsatte M1 i mindre grad end ivacaftor. Administration sammen med potente CYP3A-induktorer, såsom rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin og perikon (Hypericum perforatum), bør undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig anvendelse af svage til moderate CYP3A-induktorer (f.eks. dexamethason, højdosis prednison) kan nedsætte eksponeringen af ivacaftor. Det anbefales, at dosis af ivacaftor ikke justeres. Patienterne bør overvåges for nedsat virkning af ivacaftor, når ivacaftor administreres samtidigt med moderate CYP3A-induktorer.

CYP3A-hæmmere

Ivacaftor er et følsomt CYP3A-substrat. Administration sammen med ketoconazol, en potent CYP3A- hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor [målt som arealet under kurven (AUC)] 8,5 gange og

øgede hydroxymethyl-ivacaftor (M1) i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis til 150 mg to gange om ugen anbefales ved administration sammen med potente CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration sammen med fluconazol, en moderat CYP3A-hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor 3 gange og øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis til 150 mg én gang dagligt anbefales til patienter, der samtidig behandles med moderate CYP3A-hæmmere såsom fluconazol og erythromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration af ivacaftor sammen med grapefrugtjuice, der indeholder et eller flere stoffer, som hæmmer CYP3A moderat, kan øge eksponeringen for ivacaftor. Mad, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandling med Kalydeco (se pkt. 4.2).

Ciprofloxacin

Administration af ciprofloxacin sammen med ivacaftor påvirkede ikke eksponeringen for ivacaftor. Dosisjustering er ikke nødvendig, når Kalydeco administreres sammen med ciprofloxacin.

Lægemidler, der påvirkes af ivacaftor

CYP3A-, P-gp- og CYP2C9-substrater

Baseret på in vitro-resultater har ivacaftor og M1-metabolitten potentialet til at hæmme CYP3A og P-gp. Administration sammen med (oral) midazolam, et følsomt CYP3A-substrat, øger eksponeringen for midazolam 1,5 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage CYP3A-hæmning. Administration sammen med digoxin, et følsomt P-gp-substrat, øger eksponeringen for digoxin 1,3 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage P-gp-hæmning. Ivacaftor kan øge den systemiske eksponering for lægemidler, som er følsomme CYP3A- og/eller P-gp-substrater, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Ved anvendelse sammen med midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam bør Kalydeco anvendes med forsigtighed, og patienterne bør monitoreres for benzodiazepin-relaterede bivirkninger. Forsigtighed og hensigtsmæssig monitorering anbefales ved administration af Kalydeco sammen med digoxin, ciclosporin og tacrolimus. Ivacaftor kan hæmme CYP2C9. Derfor anbefales det, at INR kontrolleres ved administration sammen med warfarin.

Andre anbefalinger

Ivacaftor er blevet undersøgt sammen med oral kontraception indeholdende østrogen/progesteron, og der blev ikke fundet nogen signifikant indvirkning på eksponeringen for det orale kontraceptivum. Det forventes ikke, at ivacaftor modificerer virkningen af oral kontraception. Derfor er dosisjustering af oral kontraception ikke nødvendig.

Ivacaftor er blevet undersøgt sammen med CYP2D6-substratet desipramin. Der blev ikke fundet nogen signifikant virkning på eksponeringen for desipramin. Derfor er dosisjustering af CYP2D6- substrater, såsom desipramin, ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af ivacaftor til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Kalydeco undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Tilgængelige farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af ivacaftor i mælken hos diegivende hunrotter. Som sådan kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre, eller behandling med Kalydeco seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Ivacaftor hæmmede fertilitet og indekset for reproduktionsevnen hos han- og hunrotter ved

200 mg/kg/dag (der fører til eksponeringer hhv. ca. 8 og 5 gange eksponeringen hos mennesker ved MRHD, baseret på summen af AUC'er for ivacaftor og dens primære metabolitter), når hunnerne blev doseret før og under den tidlige graviditet (se pkt. 5.3). Der blev ikke observeret nogen virkning på fertiliteten og indekset for reproduktionsevnen hos han- og hunrotter ved ≤100 mg/kg/dag (der fører til

eksponeringer hhv. ca. 6 og 3 gange eksponeringen hos mennesker ved MRHD, baseret på summen af AUC'er for ivacaftor og dens primære metabolitter).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kalydeco påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ivacaftor kan forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8), og patienter, der oplever svimmelhed, bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne aftager.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger, som patienter i alderen 6 år og derover, der fik ivacaftor, oplevede i de samlede, 48-ugers, placebokontrollerede fase 3-studier, som opstod med en forekomst på mindst 3 % og op til 9 % højere end i placeboarmen, var hovedpine (23,9 %), orofaryngeale smerter (22,0 %), infektion i de øvre luftveje (22,0 %), tilstoppet næse (20,2 %), abdominalsmerter (15,6 %), nasofaryngitis (14,7 %), diarré (12,8 %), svimmelhed (9,2 %), udslæt (12,8 %) og bakterier i spyt (12,8 %). Stigninger i aminotransferaser opstod hos 12,8 % af de ivacaftor-behandlede patienter versus 11,5 % af de placebobehandlede patienter.

Hos patienter i alderen 2 til under 6 år var de mest almindelige bivirkninger tilstoppet næse (26,5 %), infektion i de øvre luftveje (23,5 %), stigninger i aminotransferaser (14,7 %), udslæt (11,8 %) og bakterier i spyt (11,8 %).

Alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik ivacaftor, omfattede abdominalsmerter og stigninger i aminotransferaser (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 angiver de bivirkninger, der sås med ivacaftor i kliniske studier (placebokontrollerede og ikke kontrollerede studier), hvori længden af eksponeringen for ivacaftor var fra 16 uger til 144 uger. Hyppigheden af bivirkningerne er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De mest alvorlige bivirkninger er angivet først.

Tabel 1. Bivirkninger hos ivacaftor-behandlede patienter i alderen 2 år og derover

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

 

 

 

Infektioner og parasitære

Infektion af de øvre luftveje

meget almindelig

sygdomme

Nasofaryngitis

meget almindelig

 

Rhinitis

almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

meget almindelig

 

Svimmelhed

meget almindelig

Øre og labyrint

Øresmerter

almindelig

 

Øreproblemer

almindelig

 

Tinnitus

almindelig

 

Hyperæmi af trommehinde

almindelig

 

Vestibulær sygdom

almindelig

 

Tilstoppet øre

ikke almindelig

Luftveje, thorax og

Orofaryngeale smerter

meget almindelig

mediastinum

Tilstoppet næse

meget almindelig

 

Tilstoppede bihuler

almindelig

 

Faryngealt erytem

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter

meget almindelig

 

 

 

 

Diarré

meget almindelig

 

 

 

Lever og galdeveje

Stigninger i aminotransferaser

meget almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

meget almindelig

Det reproduktive system og

Knude i bryst

almindelig

mammae

Brystinflammation

ikke almindelig

 

Gynækomasti

ikke almindelig

 

Sygdom i brystvorter

ikke almindelig

 

Smerter i brystvorter

ikke almindelig

Undersøgelser

Bakterier i sputum

meget almindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje Aminotransferaseforhøjelser

I løbet af de 48 ugers placebokontrollerede studier 1 og 2 hos patienter i alderen 6 år og derover var forekomsten af maksimal aminotransferase (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x øverste normal værdi (ULN) hhv. 3,7 %, 3,7 % og 8,3 % hos ivacaftor-behandlede patienter, og 1,0 %, 1,9 % og 8,7 % hos placebobehandlede patienter. To patienter, en på placebo og en på ivacaftor seponerede permanent behandlingen som følge af forhøjede aminotransferaser, hver >8 x ULN. Ingen ivacaftor-

behandlede patienter oplevede en aminotransferase-forhøjelse >3 x ULN forbundet med forhøjet total bilirubin >1,5 x ULN. Hos ivacaftor-behandlede patienter vendte de fleste aminotransferase- forhøjelser på op til 5 x ULN tilbage til normalen uden behandlingsafbrydelse. Ivacaftor-doseringen blev afbrudt hos de fleste patienter med aminotransferase-forhøjelser >5 x ULN. I alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og efterfølgende genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata er evalueret for 34 patienter i alderen 2 til under 6 år, for 61 patienter i alderen 6 til under 12 år og for 94 patienter i alderen 12 til under 18 år.

Sikkerhedsprofilen stemmer generelt overens for børn og unge, og den stemmer også overens med den for voksne patienter.

I løbet af det 24-ugers open-label fase 3 kliniske studie hos 34 patienter i alderen 2 til under 6 år (studie 7) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT)

>3 x ULN, 14,7 % (5/34). Alle 5 patienter havde maksimale ALAT- eller ASAT-niveauer >8 x ULN, som vendte tilbage til baseline-niveauer efter afbrydelse af dosering med ivacaftor-granulat. Ivacaftor blev seponeret permanent hos én patient. Hos børn i alderen 6 til under 12 år var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT), >3 x ULN, 15,0 % (6/40) hos ivacaftor-behandlede patienter og 14,6 % (6/41) hos patienter, der fik placebo. En enkelt ivacaftor- behandlet patient (2,5 %) i denne aldersgruppe havde en stigning i ALAT og ASAT på >8 x ULN. De maksimale stigninger i leverfunktionsprøverne (ALAT eller ASAT) var generelt højere hos pædiatriske patienter end hos ældre patienter. I næsten alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og derefter blev genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4). Der blev observeret tilfælde, der tydede på positiv rechallenge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af ivacaftor. Behandling af en overdosis består af generel støttebehandling, herunder monitorering af vitale tegn, leverfunktionsprøver og observation af patientens kliniske status.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på respirationssystemet, ATC-kode: R07AX02

Virkningsmekanisme

Ivacaftor er en potentiator for CFTR-proteinet, dvs. in vitro øger ivacaftor gating-aktiviteten i CFTR- kanalen, så chloridtransporten øges i specificerede gating-mutationer (som anført i pkt. 4.1) med nedsat sandsynlig for åbning af kanalen sammenlignet med normal CFTR. Ivacaftor potenserede desuden sandsynligheden for åbning af kanalen ved R177H-CFTR, som både medfører lav sandsynlighed for åbning af kanalen (gating) og nedsat amplitude i den aktuelle kanal (ledeevne). In vitro-respons set i patch clamp-eksperimenter med en enkelt kanal, der anvender membranudsnit fra gnaverceller, der udtrykker muterede CFTR-former, stemmer ikke nødvendigvis overens med in vivo farmakodynamisk respons (f.eks. sved-chlorid) eller klinisk fordel. Den nøjagtige mekanisme, der får ivacaftor til at potensere gating-aktiviteten for normale og visse muterede CFTR-former i dette system, er ikke blevet fuldstændigt belyst.

Farmakodynamisk virkning

I studie 1 og 2 hos patienter med G551D-mutationen i et allel på CFTR-genet førte ivacaftor til hurtig (15 dages) en betydelig (den gennemsnitlige ændring i sved-chloridkoncentration fra baseline til og med uge 24 var hhv. -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] og -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) og vedvarende (til og med 48 uger) reduktioner i sved-chloridkoncentrationen.

I studie 5, del 1) hos patienter, som havde en non-G551D gating-mutation i CFTR-genet, førte behandling med ivacaftor til en hurtig (15 dage) og betydelig gennemsnitlig ændring fra baseline i sved-chlorid-49 mmol/l (95 % CI -57; -41) til og med 8 ugers behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutation var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i sved-chlorid ved uge 8 imidlertid -6,25 (6,55) mmol/l. Resultaterne i del 2 af studiet svarede til resultaterne i del 1. Ved 4-ugers-opfølgningsbesøget (4 uger efter afslutning af dosering med ivacaftor) bevægede middelværdierne for sved-chlorid for hver gruppe sig mod niveauerne før behandling.

I studie 6 hos patienter i alderen 6 år eller ældre med CF, som havde en R117H-mutation i CFTR-genet, var behandlingsforskellen i gennemsnitlig ændring i sved-chlorid fra baseline til og med uge 24 i behandlingsforløbet -24 mmol/l (95 % CI -28, -20).

Klinisk virkning og sikkerhed

Studie 1 og 2: studier hos patienter med CF med G551D gating-mutationer

Kalydecos virkning er blevet evalueret i to fase 3 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenter-studier med klinisk stabile patienter med CF, som havde G551D-mutationen i CFTR-genet på mindst 1 allel, og havde FEV1 ≥40 % af forventet værdi.

Patienter i begge studier blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten at få 150 mg ivacaftor eller placebo hver 12 time sammen med fedtholdig mad i 48 uger i tillæg til deres ordinerede CF-behandlinger (f.eks. tobramycin, dornase alfa). Brugen af inhaleret hypertonisk natriumchlorid var ikke tilladt.

Studie 1 evaluerede 161 patienter, som var i alderen 12 år eller derover. 122 (75,8 %) patienter havde F508del-mutationen i den anden allel. Ved starten af studiet anvendte patienterne i placebogruppen nogle lægemidler med en større hyppighed end i ivacaftor-gruppen. Disse lægemidler omfattede dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) og salmeterol/fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Ved baseline var den gennemsnitlige forventede FEV1 63,6 % (interval: 31,6 % til 98,2 %), og gennemsnitsalderen var 26 år (interval: 12 til 53 år).

Studie 2 evaluerede 52 patienter, som var i alderen 6 til 11 år ved screening. Den gennemsnitlige (SD) kropsvægt var 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) patienter havde F508del-mutationen i den anden allel. Ved baseline var den gennemsnitlige forventede FEV1 84,2 % (interval: 44,0 % til 133,8 %), og gennemsnitsalderen var 9 år (interval: 6 til 12 år). 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen og 4 (15,4 %) patienter i ivacaftor-gruppen havde en FEV1 under 70 % af den forventede ved baseline.

Det primære endepunkt for virkning i begge studier var den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline i procent af forventet FEV1 til og med 24 ugers behandling.

Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 var 10,6 procentpoints (8,6; 12,6) i studie 1 og 12,5 procentpoints (6,6; 18,3) i studie 2. Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige relative ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 og 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til og med uge 24 i FEV1 (l) var 0,37 l i ivacaftor- gruppen og 0,01 l i placebo-gruppen i studie 1, og 0,30 l i ivacaftor-gruppen og 0,07 l i placebogruppen i studie 2. I begge studier sås der hurtigt forbedringer i FEV1 (dag 15), og de varede ved til og med 48 uger.

Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 hos patienter fra 12 til 17 år i studie 1 var 11,9 procentpoint (5,9; 17,9). Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 hos patienter med forventet FEV1 ved baseline over 90 % i studie 2 var 6,9 procentpoint (-3,8; 17,6).

Resultaterne for klinisk relevante sekundære endepunkter er vist i tabel 2.

Tabel 2. Virkningen af ivacaftor på andre endepunkter for virkning i studie 1 og 2

 

Studie 1

 

Studie 2

 

 

Behandlings-

 

Behandlings-

 

 

forskela

P-værdi

forskela

P-værdi

Endepunkt

(95 % CI)

(95 % CI)

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i CFQ-Rb respiratory domain score (points)c

Til og med uge 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Til og med uge 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6;11,8)

 

Relativ risiko for lungeforværring

 

 

 

Til og med uge 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Til og med uge 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i kropsvægt (kg)

Ved uge 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Ved uge 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i BMI (kg/m2)

 

 

Ved uge 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Ved uge 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Gennemsnitlig ændring fra baseline i z-scores

 

 

 

 

 

 

 

 

Vægt-for-alder z-score ved

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

uge 48e

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

BMI-for-alder z-score ved

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

uge 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

CI: konfidensinterval, NA: ikke analyseret på grund af en lav forekomst af hændelserne

aBehandlingsforskel=virkning af ivacaftor – virkning af placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised er et sygdomsspecifikt, sundhedsrelateret mål for livskvalitet for CF.

cStudie 1-data var samlet fra CFQ-R for voksne/unge og CFQ-R for børn fra 12 til 13 år. Studie 2- data blev opnået fra CFQ-R for børn fra 6 til 11 år.

dHazard ratio for tid til første lungeforværring

eHos personer under 20 år (CDC vækstkurver)

Studie 5: studie hos patienter med CF med non-G551D gating-mutationer

Studie 5 var et fase 3, todelt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret overkrydsningsstudie (del 1), efterfulgt af en 16-ugers open-label forlængelsesperiode (del 2), til at evaluere ivacaftors virkning og sikkerhed hos CF-patienter i alderen 6 år og derover, som har en non-G551D gating- mutation i CFTR-genet (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).

I del 1 blev patienterne randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten 150 mg ivacaftor eller placebo hver 12 time sammen med fedtholdig mad i 8 uger i tillæg til deres ordinerede behandlinger mod CF, og de overkrydsede til den anden behandling i andre 8 uger efter en 4- til 8-ugers udvaskningsperiode.

Anvendelse af inhaleret hypertonisk saltvand var ikke tilladt. I del 2 fik alle patienter ivacaftor som angivet i del 1 i yderligere 16 uger. Varigheden af kontinuerlig ivacaftor-behandling var 24 uger for patienter, der var randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvens i del 1, og 16 uger for patienter, der var randomiseret til ivacaftor/placebo-behandlingssekvens i del 1.

39 patienter (gennemsnitsalder 23 år) med baseline-FEV1 ≥40 % forventet (gennemsnitlig FEV1 78 % forventet [interval: 43 % til 119 %]) indgik. 62 % (24/39) var bærere af F508del-CFTR-mutationen i den anden allel. I alt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 i hver behandlingssekvens).

I del 1 af studie 5 var den gennemsnitlige FEV1 procent af forventet ved baseline hos placebobehandlede patienter 79,3 %, mens den var 76,4 % hos ivacaftor-behandlede patienter. Den gennemsnitlige samlede værdi efter baseline var hhv. 76,0 % og 83,7 %. Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 8 i procent af forventet FEV1 (primære virkningsendepunkt) var 7,5 % i ivacaftor-perioden, og -3,2 % i placeboperioden. Den observerede behandlingsforskel (95 % CI) mellem ivacaftor og placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p <0,0001).

Virkningen af ivacaftor i den samlede population i studie 5 (herunder de sekundære endepunkter absolut ændring i BMI efter 8 ugers behandling og absolut ændring i CFQ-R-score for respirationssymptomer til og med 8 ugers behandling) og ved individuel mutation (absolut ændring i procent af forventet FEV1 ved uge 8) vises i tabel 3. Virkningen hos patienter med G970R-mutationen kan ikke klarlægges på basis af det kliniske (procent af forventet FEV1) og farmakodynamiske (sved- chlorid) respons på ivacaftor.

Tabel 3. Virkning af ivacaftor på virkningsvariable i den samlede population og for specifikke

CFTR-mutationer

Absolut ændring i procent af

BMI

CFQ-R-score for

forventet FEV1

(kg/m2)

respirationssymptomer

 

 

(points)

til og med uge 8

ved uge 8

til og med uge 8

Alle patienter (N=39)

Resultater vist som gennemsnitlig (95 % CI) ændring fra baseline for ivacaftor- vs placebobehandlede patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperet under mutationstype (n)

Resultater vist som gennemsnitlig (minimum; maksimum) ændring fra baseline for ivacaftor- behandlede patienter ved uge 8*:

Mutation (n)

Absolut ændring i sved-chlorid

Absolut ændring i procent af

 

(mmol/l)

forventet FEV1 (procentpoints)

 

Ved uge 8

Ved uge 8

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

* Statistiske tests blev ikke udført på grund af små tal for de enkelte mutationer.

† Afspejler resultater fra den ene patient med G551S-mutation med data ved 8-ugers tidspunktet. †† n=3 for analysen af den absolutte ændring i sved-chlorid.

I del 2 af studie 5 var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 efter 16 uger kontinuerlig ivacaftor-behandling (patienter randomiseret til ivacaftor/placebo- behandlingssekvensen i del 1) 10,4 % (13,2 %). Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 fra del 2 ved uge 16 -5,9 % (9,4 %). For patienter randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvensen i del 1 var der en yderligere gennemsnitlig (SD) ændring på 3,3 % (9,3 %) i procent forventet FEV1 efter de yderligere 16 ugers behandling med ivacaftor. Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 fra del 2 ved

uge 16 -7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie hos patienter med CF med F508del-mutation i CFTR-genet

Studie 3 (del A) var et 16-ugers 4:1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-studie med parallelle grupper af ivacaftor (150 mg hver 12. time) hos 140 patienter i alderen 12 år og derover med CF, som var homozygote for F508del-mutationen i CFTR-genet, og som havde FEV1 ≥40 % af forventet værdi.

Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 16 i procent af forventet FEV1 (primært endepunkt for virkning) var 1,5 procentpoints i ivacaftor-gruppen, og -0,2 procentpoints i placebo-gruppen. Den estimerede behandlingsforskel for ivacaftor versus placebo var

1,7 procentpoints (95 % CI -0,6; 4,1), denne forskel var ikke statistisk signifikant (P=0,15).

Studie 4: open-label-forlængelsesstudie

I studie 4 blev patienter, der gennemførte behandlingen i studie 1 og 2 med placebo, skiftet til ivacaftor, mens patienterne, der fik ivacaftor, fortsatte med at få det i mindst 96 uger, dvs. behandlingsvarigheden med ivacaftor var mindst 96 uger for patienter i placebo/ivacaftor-gruppen, og mindst 144 uger for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

144 patienter fra studie 1 indgik i studie 4, 67 i placebo/ivacaftor-gruppen og 77 i ivacaftor/ivacaftor- gruppen. 48 patienter fra studie 2 indgik i studie 4, 22 i placebo/ivacaftor-gruppen og 26 i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

Tabel 4 viser den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV1 for begge patientgrupper. For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen er procent af forventet FEV1 ved baseline værdien i studie 4, og for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen er værdien ved baseline værdien i studie 1 og 2.

Tabel 4. Virkningen af ivacaftor på procent af forventet FEV1 i studie 4

Oprindeligt studie og

Behandlingsvarighed

Absolut ændring fra baseline i procent af

behandlingsgruppe

med ivacaftor (uger)

forventet FEV1 (procentpoints)

 

 

N

Gennemsnit (SD)

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

Placebo

0*

-1,2 (7,8)†

 

 

 

 

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)†

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

* Behandlingen fandt sted i løbet af et blindet, kontrolleret 48-ugers fase 3-studie.

† Ændring fra baseline i tidligere studie efter 48 ugers placebobehandling.

Når den gennemsnitlige (SD) absolute ændring i procent af forventet FEV1 fra baseline i studie 4 sammenlignes for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=72), som blev overført fra studie 1, var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV1 0,0 % (9,05), mens den var 0,6 % (9,1) for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=25), som blev overført fra studie 2. Dette viser, at patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen opretholdt den forbedring, der blev observeret ved uge 48 i det indledende studie (dag 0 til og med uge 48) i procent af forventet FEV1 til og med

uge 144. Der var ingen yderligere forbedring i studie 4 (uge 48 til og med uge 144).

For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer højere i det indledende studie, hvor patienterne fik placebo (1,34 hændelser/år) end i det efterfølgende studie 4, hvor patienterne blev overført til ivacaftor (0,48 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,67 hændelser/år over uge 48 til 96). For patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer 0,57 hændelser/år over dag 1 til uge 48, når patienterne fik ivacaftor. Når de blev overført til studie 4 var hyppigheden af annualiserede lungeeksacerbationer 0,91 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,77 hændelser/år over uge 48 til 96.

For patienter, som blev overført fra studie 2, var antallet af hændelser overordnet set lavt.

Studie 6: studie med patienter med CF i med en R117H-mutation i CFTR-genet

Studie 6 var en evaluering af 69 patienter i alderen 6 år eller derover. 53 (76,8 %) af patienterne havde F508del-mutationen i den anden allel. Den bekræftede R117H-poly-T-variant var 5T hos 38 patienter og 7T hos 16 patienter. Ved baseline var den gennemsnitlige forventede FEV1 73 % (interval: 32,5 % til 105,5 %), og den gennemsnitlige alder var 31 år (interval: 6 til 68 år). Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 24 i procent forventet FEV1 (primært virkningsendepunkt) var 2,57 procentpoint i ivacaftorgruppen og 0,46 procentpoint i placebogruppen. Den estimerede forskel i behandlingen med ivacaftor versus placebo var 2,1 procentpoint (95 % CI -1,1, 5,4).

Der blev udført en forud planlagt undergruppeanalyse af patienter i alderen 18 år og derover

(26 patienter, der fik placebo, og 24, der fik ivacaftor). Behandlingen med ivacaftor resulterede i en gennemsnitlig, absolut ændring i procent forventet FEV1 til og med uge 24 på 4,5 procentpoint i ivacaftorgruppen versus -0,46 procentpoints i placebogruppen. Den estimerede forskel i behandlingen med ivacaftor versus placebo var 5,0 procentpoint (95 % CI 1,1, 8,8).

I en underguppeanalyse af patienter i alderen 6 til 11 år (8 patienter, der fik placebo, og 9, der fik ivacaftor) var der en forbedring i placebogruppen i gennemsnitlig procent forventet FEV1 fra 94,0 % ved baseline til 98,4 % efter baseline. Ivacaftorgruppen havde et svagt fald i gennemsnitlig FEV1 fra 97,5 % ved baseline til 96,2 % i alt efter baseline. Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 24 i procent forventet FEV1 var -2,8 procentpoint i ivacaftorgruppen og

3,5 procentpoint i placebogruppen. Den estimerede forskel i behandlingen med ivacaftor versus placebo var -6,3 procentpoint (95 % CI -12,0, -0,7). Der blev ikke udført en statistisk analyse af personer i alderen 12 til 17 år, fordi der kun indgik 2 patienter i dette studie.

I en undergruppeanalyse af patienter med en bekræftet R117H-5T-variant var forskellen i den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 24 i procent forventet FEV1 mellem ivacaftor og placebo 5,3 % (95 % CI 1,3, 9,3). Hos patienter med en bekræftet R117H-7T-variant var behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo 0,2 % (95 % CI -8,1, 8,5).

De sekundære virkningsvariabler omfattede absolut ændring fra baseline i sved-chlorid til og med behandlingsuge 24, absolut ændring fra baseline i BMI efter 24 ugers behandling, absolut ændring i CFQ-R-score for respirationssymptomer til og med behandlingsuge 24 og tid til første lungeforværring. Der sås ingen forskelle i behandlingen med ivacaftor versus placebo med undtagelse af CFQ-R-score for respirationssymptomer (forskellen i behandlingen til og med uge 24 med ivacaftor versus placebo var 8,4 [2,2, 14,6] points), og for den gennemsnitlige ændring fra baseline i sved- chlorid (se Farmakodynamisk virkning).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Kalydeco i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med cystisk fibrose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Ivacaftors farmakokinetik er sammenlignelig for raske voksne frivillige og for patienter med CF.

Efter oral administration af en enkelt 150 mg dosis til raske frivillige, som havde indtaget mad, var

gennemsnittet (±SD) for AUC og Cmaks. hhv. 10600 (5260) ng∙t/ml og 768 (233) ng/ml. Efter dosering hver 12. time blev steady-state plasmakoncentrationer af ivacaftor opnået ved dag 3 til 5, med et

akkumulationsforhold fra 2,2 til 2,9.

Absorption

Efter flere orale dosisadministrationer af ivacaftor øgedes eksponeringen af ivacaftor generelt med dosis fra 25 mg hver 12. time til 450 mg hver 12. time. Eksponeringen af ivacaftor øgedes ca. 2,5 til 4 gange, når det blev indtaget sammen med fedtholdig mad. Derfor skal ivacaftor administreres sammen med fedtholdig mad. Median (interval) tmaks. er ca. 4,0 (3,0; 6,0) timer efter madindtagelse.

Ivacaftor-granulat (2 x 75 mg breve) havde en biotilgængelighed, som svarede til 150 mg-tabletten, når det blev givet sammen med fedtholdig mad til raske, voksne personer. Det geometrisk mindste kvadraters gennemsnitsforhold (90 % CI) for granulat i forhold til tabletter var 0,951 (0,839; 1.08) for

AUC0- og 0,918 (0,750; 1,12) for Cmax. Virkningen af mad på absorptionen af ivacaftor er tilsvarende for begge formuleringer, dvs. tabletter og granulat.

Fordeling

Ca. 99 % af ivacaftor er bundet til plasmaproteiner, primært til alfa-1-syre glycoprotein og albumin. Ivacaftor bindes ikke til røde blodlegemer hos mennesker.

Efter en oral administration på 150 mg hver 12. time i 7 dage hos raske frivillige, som havde indtaget mad, var det gennemsnitlige (±SD) tilsyneladende distributionsvolumen 353 (122) l.

Biotransformation

Ivacaftor metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. In vitro- og in vivo-data indikerer, at ivacaftor primært metaboliseres af CYP3A. M1 og M6 er to af ivacaftors hovedmetabolitter hos mennesker. M1 har ca. en sjettedel af ivacaftors styrke og anses for at være farmakologisk aktivt. M1 har under 1/50 af ivacaftors styrke og anses ikke for at være farmakologisk aktivt.

Elimination

Efter oral administration blev størstedelen af ivacaftor (87,8 %) elimineret i fæces efter metabolisk konvertering. Hovedmetabolitterne M1 og M6 udgjorde ca. 65 % af den totale eliminerede dosis, hvoraf 22 % var M1 og 43 % var M6. Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor i urinen, som det uændrede udgangsstof. Den tilsyneladende terminale halveringstid var ca. 12 timer efter en enkeltdosis efter indtagelse af mad. Den tilsyneladende clearance (CL/F) for ivacaftor var sammenlignelig for raske personer og for patienter med CF. Gennemsnits-CL/F (±SD) for en enkelt 150 mg dosis var 17,3 (8,4) l/t hos raske personer.

Linearitet/non-linearitet

Ivacaftors farmakokinetik er generelt lineær med hensyn til tid eller et dosisinterval fra 25 mg til 250 mg.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt dosis af 150 mg ivacaftor havde voksne personer med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh klasse B, score 7 til 9) en sammenlignelig ivacaftor Cmaks. (gennemsnit [±SD] af 735 [331] ng/ml) men en ca. todobbelt forhøjelse i ivacaftor AUC0-∞ (gennemsnit [±SD] af 16800

[6140] ng*t/ml), sammenlignet med raske personer med matchende demografi. Simuleringer for forudsigelse af steady-state-eksponeringen af ivacaftor viste, at ved at reducere dosis fra 150 mg hver 12. time til 150 mg én gang dagligt, ville voksne personer med moderat nedsat leverfunktion have steady-state Cmin-værdier, som var sammenlignelige med de værdier, der blev opnået med en dosis på 150 mg hver 12. time hos voksne uden nedsat leverfunktion. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion kan en nedsat dosis på 150 mg én gang dagligt derfor anbefales. En let nedsat

leverfunktions (Child-Pugh klasse A, score 5 til 6) påvirkning af ivacaftors farmakokinetik er ikke undersøgt, men forhøjelsen i ivacaftor AUC0-∞ forventes at være mindre en fordoblet. Derfor er ingen dosisjustering nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C, score 10 til 15), men eksponeringen forventes at være højere end for patienter med moderat nedsat leverfunktion. Brugen af ivacaftor hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales derfor ikke, medmindre fordelene opvejer risici. I sådanne tilfælde skal startdosis være 150 mg hver anden dag. Doseringsintervallerne bør modificeres i henhold til klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med ivacaftor hos patienter med nedsat nyrefunktion. I et farmakokinetisk studie hos mennesker, var der minimal elimination af ivacaftor og metabolitter i urinen (kun 6,6 % af den totale radioaktivitet blev genfundet i urinen). Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor i urinen som uændret udgangsstof (under 0,01 % efter en enkelt oral dosis med 500 mg). Derfor anbefales dosisjusteringer ikke for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes imidlertid til forsigtighed, når ivacaftor administreres til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatrisk population

Den forventede ivacaftor-eksponering, der er baseret på observerede ivacaftor-koncentrationer i fase 2- og 3-studier, bestemt ved hjælp af den populationsfarmakokinetiske analyse er vist pr. aldersgruppe i tabel 5. Eksponeringer hos 6 - til 11-årige er projiceringer baseret på simuleringer fra den populationsfarmakokinetiske model med data opnået for denne aldersgruppe.

Tabel 5. Gennemsnitlig (SD) ivacaftoreksponering pr. aldersgruppe

Aldersgruppe

Dosis

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.t/ml)

 

 

 

 

2- til 5-årige

50 mg hver 12. time

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2- til 5-årige

75 mg hver 12. time

629 (296)

11300 (3820)

(14 kg til <25 kg)

 

 

 

6- til 11-årige

75 mg hver 12. time

641 (329)

10760 (4470)

(14 kg til <25 kg)

 

 

 

6- til 11-årige

150 mg hver 12. time

958 (546)

15300 (7340)

(14 kg til <25 kg)

 

 

 

12- til 17-årige

150 mg hver 12. time

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Voksne (≥18 år)

150 mg hver 12. time

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved eksponeringer, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Ivacaftor havde en koncentrationsafhængig hæmmende virkning på hERG (humant Ether-à-go-go-

relateret gen) efterspænding, med en IC15 på 5,5 µM, hvilket er sammenligneligt med Cmaks. (5,0 µM) for ivacaftor ved den terapeutiske dosering. Der blev dog ikke observeret nogen ivacaftor-induceret

QT-forlængelse i et telemetristudie med hunde med enkeltdoser på op til 60 mg/kg, eller i EKG- målinger fra studier med gentagne doseringer af op til 1 års varighed ved et dosisniveau på

60 mg/kg/dag hos hunde (Cmaks. efter 365 dage=36,2 til 47,6 μM). Ivacaftor producerede en dosisrelateret men forbigående forhøjelse af blodtryksparametre hos hunde ved orale enkeltdoser på op

til 60 mg/kg.

Ivacaftor forårsagede ikke toksicitet af reproduktionssystemet hos han- og hunrotter ved hhv. 200 og 100 mg/kg/dag. Doseringer af hunner højere end dette var forbundet med reduktioner af samlet fertilitetsindeks, antallet af drægtighedsperioder, antallet af corpora lutea og implantationssteder samt ændring i østrus-cyklus. Hos hanrotter blev der observeret meget små reduktioner i seminal vesikelvægt.

Ivacaftor var ikke teratogent ved oral dosering hos drægtige rotter og kaniner i løbet af organogenese- stadiet af den føtale udvikling ved doser, der fører til eksponeringer hhv. ca. 5 gange (baseret på de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter) og 11 gange (baseret på AUC for ivacaftor) eksponeringer hos mennesker ved MRHD. Ved maternalt toksiske doser hos rotter forårsagede ivacaftor reduktioner i føtal kropsvægt og en stigning i forekomsten af cervikale ribben, hypoplastiske ribben, takkede ribben og sternale uregelmæssigheder, herunder fusioner. Betydningen af disse fund for mennesker er ukendt.

Ivacaftor forårsagede ikke udviklingsdefekter i afkommet fra drægtige rotter, der blev doseret oralt fra drægtighed til fødsel og afvænning ved 100 mg/kg/dag. Doseringer over dette forårsagede hhv. 92 % og 98 % reduktion af overlevelse og diegivning, samt reduktioner i afkommets kropsvægt.

Der blev observeret fund af grå stær hos unge rotte doseret fra dag 7 efter fødslen til og med dag

35 med dosisniveauer på 10 mg/kg/dag og derover (der fører til eksponeringer 0,22 gange den humane eksponering ved MRHD baseret på den systemiske eksponering for ivacaftor og dets primære metabolitter). Dette fund er ikke blevet observeret hos fostre fra rottekuld behandlet på gestationsdag 7 til 17, hos rotteunger eksponeret i et vist omfang via mælkeindtagelse op til dag 20 efter fødslen, hos 7 uger gamle rotter eller hos 4-5 måneder gamle hunde. Den mulige relevans af disse fund for mennesker er ukendt.

Studier af 2 års varighed hos mus og rotter til vurdering af ivacaftors karcinogenicitet viste, at ivacaftor ikke var karcinogent for nogen af arterne. Plasmaeksponeringer for ivacaftor hos han- og hunmus ved den ikke-karcinogene dosering (200 mg/kg/dag, den højeste testede dosis) var hhv. ca. 4 og 7 gange højere end eksponeringen, der blev målt hos mennesker efter behandling med ivacaftor, og hhv. mindst 1,2 og 2,4 gange højere, hvad angår de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter. Plasmaeksponeringer for ivacaftor hos han- og hunrotter ved den ikke-karcinogene dosering (50 mg/kg/dag, den højeste testede dosis) var hhv. ca. 16 og 29 gange højere end eksponeringen, der blev målt hos mennesker efter behandling med ivacaftor, og hhv. 6 og 9 gange højere, hvad angår de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter.

Ivacaftor var negativ for genotoksicitet i et standardarsenal af in vitro- og in vivo-tests.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Lactosemonohydrat

Hypromelloseacetatsuccinat

Croscarmellosenatrium

Natriumlaurilsulfat

Silica, kolloid

Magnesiumstearat

Tablet filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talcum

Indigocarmin aluminium lake (E132)

Carnaubavoks

Prægeblæk

Shellac

Jernoxid, sort (E172)

Propylenglycol

Ammoniumhydroxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5Emballagetyper og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er pakket i en thermoform (polychlortrifluorethylen [PCTFE]/folie) blister eller en højdensitets polyethylen (HDPE) flaske med en børnesikret lukke af foliebeklædt induktionsforsegling af polypropylen og tørremiddel med molekylær si.

De følgende pakningsstørrelser er tilgængelige:

Blisterpakning med 56 filmovertrukne tabletter

Flaske med 56 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Storbritannien

Tlf.: +44 (0) 1923 437672

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/782/001-002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. juli 2012

Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Kalydeco findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Kalydeco 50 mg granulat i brev

Kalydeco 75 mg granulat i brev

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Kalydeco 50 mg granulat i brev

Hvert brev indeholder 50 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert brev indeholder 73,2 mg lactose (som monohydrat)

Kalydeco 75 mg granulat i brev

Hvert brev indeholder 75 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert brev indeholder 109,8 mg lactose (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Granulat i brev.

Hvidt til off-white granulat med en diameter på ca. 2 mm.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Kalydeco-granulat er indiceret til behandling af børn med cystisk fibrose (CF) i alderen 2 år og derover, der vejer mindre end 25 kg og har en af de følgende gating (klasse III)-mutationer i CFTR- genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2 Dosering og administration

Kalydeco bør kun ordineres af læger med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Hvis patientens genotype er ukendt, skal genotypebestemmelse udføres ved en præcis og valideret metode før behandlingsstart, så tilstedeværelsen af en af de ovenført anførte gating (klasse III)-mutationer i mindst én allel af CFTR-genet bekræftes, før behandlingen påbegyndes.

Dosering

Dosering til børn i alderen 2 år og derover, unge og voksne bør følge tabel 1.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger til patienter i alderen 2 år og derover

Vægt

Dosis

Samlet daglig dosis

<14 kg

50 mg granulat, der tages oralt hver 12 time

100 mg

 

sammen med fedtholdig mad

 

≥14 kg til <25 kg

75 mg granulat, der tages oralt hver 12. time

150 mg

 

sammen med fedtholdig mad

 

≥25 kg

Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet for Kalydeco-

 

tabletter

 

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes inden for 6 timer fra det tidspunkt, den normalt tages på, skal patienten instrueres i at tage dosen så snart som muligt, og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Hvis der er gået over 6 timer fra det tidspunkt, dosen normalt tages på, skal patienten instrueres i at vente til den næste planlagte dosis.

Anvendelse sammen med CYP3A-hæmmere

Ved administration sammen med potente CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin) bør Kalydeco-dosen reduceres til 50 mg to gange ugentligt hos patienter i alderen 2 år og derover med en kropsvægt på under 14 kg og 75 mg to gange ugentligt hos patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ved administration sammen med moderate CYP3A-hæmmere (f.eks. fluconazol, erythromycin) anbefales Kalydeco-dosen som ovenfor, men administreret én gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Specielle populationer

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes til forsigtighed, når Kalydeco anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A). Til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) anbefales en nedsat dosis på 50 mg én gang dagligt hos patienter i alderen 2 år og derover med en kropsvægt under 14 kg og 75 mg én gang dagligt hos patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg. Der er ingen erfaring med anvendelsen af Kalydeco hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør det ikke anvendes til disse patienter, medmindre fordelene opvejer risici. I sådanne tilfælde bør startdosis være som anbefalet ovenfor, men administreret hver anden dag. Doseringsintervallerne bør modificeres i henhold til klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Kalydecos sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Hvert brev er kun til engangsbrug.

Hvert brev med granulat skal blandes med 5 ml ”alderssvarende” mosede fødevarer eller 5 ml væske og skal indtages fuldstændigt straks derefter. Fødevarernes eller væskens temperatur skal svare til stuetemperatur eller derunder. Hvis blandingen ikke indtages straks, er det påvist, at den vil være stabil

i en time, derfor skal den indtages inden for denne periode. Et fedtholdigt måltid eller mellemmåltid skal indtages lige før eller lige efter medicinindtagelsen.

Mad, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner bør undgås under behandling med Kalydeco (se pkt. 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kun patienter med CF, som havde en G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N eller S549R gating (klasse III)-mutation i mindst én allel på CFTR-genet, blev inkluderet i studie 1, 2, 5 og 7 (se pkt. 5.1).

I studie 5 var fire patienter med G970R-mutationen inkluderet. Hos tre ud af fire patienter var ændringen i sved-chlorid-testen <5 mmol/l, og denne gruppe udviste ikke en klinisk relevant forbedring i FEV1 efter 8 ugers behandling. Klinisk virkning hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genet kunne ikke klarlægges (se pkt. 5.1).

Resultater for virkning fra et fase 2-studie hos patienter med CF, som er homozygote for F508del- mutationen i CFTR-genet, viste ingen statistisk signifikant forskel i FEV1 i løbet af 16-ugers behandling med ivacaftor, sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1). Derfor bør Kalydeco ikke anvendes til disse patienter.

Virkning på leverfunktionsprøver

Moderate stigninger i aminotransferaser (alaninaminotransferase [ALAT] eller aspartataminotransferase [ASAT]) er almindelige hos personer med CF. I placebokontrollerede studier (studie 1 og 2) var forekomsten af stigninger i aminotransferaser (>3 x øvre normalgrænse [ULN]) sammenlignelige for personer i grupperne med ivacaftor- og placebobehandling (se pkt. 4.8). I undergruppen af patienter med forhøjede aminotransferaser i anamnesen blev ALAT eller ASAT rapporteret hyppigere hos patienter, der fik ivacaftor, sammenlignet med placebo. Derfor anbefales leverfunktionsprøver for alle patienter, før ivacaftor påbegyndes, hver 3. måned i løbet af det første års behandling og derefter årligt. For alle patienter med tidligere forhøjede aminotransferaser bør der overvejes en hyppigere monitorering af leverfunktionsprøverne.

Patienter, der udvikler stigninger i aminotransferase-niveauer, bør monitoreres nøje, indtil niveauerne ikke længere er unormale. Doseringen skal afbrydes hos patienter med ALAT og ASAT over 5 gange ULN. Efter aminotransferaseniveauerne ikke længere er forhøjede, bør fordele og risici ved at genoptage doseringen med Kalydeco overvejes.

Nedsat leverfunktion

Ivacaftor bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, medmindre fordelene forventes af opveje risici ved overeksponering. I sådanne tilfælde bør startdosis være 50 mg hver anden dag til patienter i alderen 2 år og derover med en kropsvægt under 14 kg og 75 mg hver anden dag til patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed, når ivacaftor anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivacaftor er ikke blevet undersøgt hos patienter med CF, som har gennemgået organtransplantation. Derfor bør det ikke anvendes til patienter, der har gennemgået en transplantation. Se pkt. 4.5 for interaktioner med ciclosporin eller tacrolimus.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-induktorer

Eksponeringen for ivacaftor kan reduceres ved samtidig anvendelse af CYP3A-induktorer, hvilket muligvis resulterer i nedsat virkning af ivacaftor. Derfor kan administration sammen med potente CYP3A-induktorer ikke anbefales (se pkt. 4.5).

CYP3A-hæmmere

Dosis af Kalydeco skal justeres ved anvendelse sammen med potente eller moderate CYP3A- hæmmere (se pkt. 4.2 og 4.5).

Grå stær

Tilfælde af ikke medfødte uigennemsigtigheder af linsen, der ikke påvirker synet, er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter i behandling med ivacaftor. Selvom andre risikofaktorer var til stede i nogle tilfælde (såsom anvendelse af kortikosteroider og eksponering for stråling) kan det ikke udelukkes, at en mulig risiko kan tilskrives ivacaftor. Oftalmologiske undersøgelser ved start af behandlingen og som opfølgning anbefales hos pædiatriske patienter, der påbegynder behandling med ivacaftor.

Lactose

Kalydeco indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ivacaftor er et substrat for CYP3A4 og CYP3A5. Det er en svag hæmmer af CYP3A og P-gp og en potentiel hæmmer af CYP2C9.

Lægemidler, der påvirker ivacaftors farmakokinetik

CYP3A-induktorer

Administration af ivacaftor sammen med rifampicin, en potent CYP3A-induktor, nedsatte eksponeringen for ivacaftor (AUC) med 89 % og nedsatte M1 i mindre grad end ivacaftor. Administration sammen med potente CYP3A-induktorer, såsom rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin og perikon (Hypericum perforatum), bør undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig anvendelse af svage til moderate CYP3A-induktorer (f.eks. dexamethason, højdosis prednison) kan nedsætte eksponeringen af ivacaftor. Det anbefales, at dosis af ivacaftor ikke justeres. Patienterne bør overvåges for nedsat virkning af ivacaftor, når ivacaftor administreres samtidigt med moderate CYP3A-induktorer.

CYP3A-hæmmere

Ivacaftor er et følsomt CYP3A-substrat. Administration sammen med ketoconazol, en potent CYP3A- hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor (målt som arealet under kurven [AUC]) 8,5 gange og øgede hydroxymethyl-ivacaftor (M1) i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis til

50 mg to gange om ugen til patienter i alderen 2 år og derover med en kropsvægt under 14 kg og 75 mg to gange om ugen til patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg anbefales ved

administration sammen med potente CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration sammen med fluconazol, en moderat CYP3A-hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor 3 gange og øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis til som anbefalet ovenfor, men administreret en gang dagligt anbefales til patienter, der samtidig behandles med moderate CYP3A-hæmmere såsom fluconazol og erythromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration af ivacaftor sammen med grapefrugtjuice, der indeholder et eller flere stoffer, som hæmmer CYP3A moderat, kan øge eksponeringen for ivacaftor. Mad, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandling med Kalydeco (se pkt. 4.2).

Ciprofloxacin

Administration af ciprofloxacin sammen med ivacaftor påvirkede ikke eksponeringen for ivacaftor. Dosisjustering er ikke nødvendig, når Kalydeco administreres sammen med ciprofloxacin.

Lægemidler, der påvirkes af ivacaftor

CYP3A-, P-gp- og CYP2C9-substrater

Baseret på in vitro-resultater har ivacaftor og M1-metabolitten potentialet til at hæmme CYP3A og P-gp. Administration sammen med (oral) midazolam, et følsomt CYP3A-substrat, øger eksponeringen for midazolam 1,5 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage CYP3A-hæmning. Administration sammen med digoxin, et følsomt P-gp-substrat, øger eksponeringen for digoxin 1,3 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage P-gp-hæmning. Ivacaftor kan øge den systemiske eksponering for lægemidler, som er følsomme CYP3A- og/eller P-gp-substrater, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Ved anvendelse sammen med midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam bør Kalydeco anvendes med forsigtighed, og patienterne bør monitoreres for benzodiazepin-relaterede bivirkninger. Forsigtighed og hensigtsmæssig monitorering anbefales ved administration af Kalydeco sammen med digoxin, ciclosporin og tacrolimus. Ivacaftor kan hæmme CYP2C9. Derfor anbefales det, at INR kontrolleres ved administration sammen med warfarin.

Andre anbefalinger

Ivacaftor er blevet undersøgt sammen med oral kontraception indeholdende østrogen/progesteron, og der blev ikke fundet nogen signifikant indvirkning på eksponeringen for det orale kontraceptivum. Det forventes ikke, at ivacaftor modificerer virkningen af oral kontraception. Derfor er dosisjustering af oral kontraception ikke nødvendig.

Ivacaftor er blevet undersøgt sammen med CYP2D6-substratet desipramin. Der blev ikke fundet nogen signifikant virkning på eksponeringen for desipramin. Derfor er dosisjustering af CYP2D6- substrater, såsom desipramin, ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af ivacaftor til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).. For en sikkerheds skyld bør Kalydeco undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Tilgængelige farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af ivacaftor i mælken hos diegivende hunrotter. Som sådan kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Kalydeco seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Ivacaftor hæmmede fertilitet og indekset for reproduktionsevnen hos han- og hunrotter ved

200 mg/kg/dag (der fører til eksponeringer hhv. ca. 8 og 5 gange eksponeringen hos mennesker ved MRHD, baseret på summen af AUC'er for ivacaftor og dens primære metabolitter), når hunnerne blev doseret før og under den tidlige graviditet (se pkt. 5.3). Der blev ikke observeret nogen virkning på fertiliteten og indekset for reproduktionsevnen hos han- og hunrotter ved ≤100 mg/kg/dag (der fører til eksponeringer hhv. ca. 6 og 3 gange eksponeringen hos mennesker ved MRHD, baseret på summen af AUC'er for ivacaftor og dens primære metabolitter).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kalydeco påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ivacaftor kan forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8), og patienter, der oplever svimmelhed, bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne aftager.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger, som patienter i alderen 6 år og derover, der fik ivacaftor, oplevede i de samlede, 48-ugers, placebokontrollerede fase 3-studier, som opstod med en forekomst på mindst 3 % og op til 9 % højere end i placeboarmen, var hovedpine (23,9 %), orofaryngeale smerter (22,0 %), infektion i de øvre luftveje (22,0 %), tilstoppet næse (20,2 %), abdominalsmerter (15,6 %), nasofaryngitis (14,7 %), diarré (12,8 %), svimmelhed (9,2 %), udslæt (12,8 %) og bakterier i spyt (12,8 %). Stigninger i aminotransferaser opstod hos 12,8 % af de ivacaftor-behandlede patienter versus 11,5 % af de placebobehandlede patienter.

Hos patienter i alderen 2 til under 6 år var de mest almindelige bivirkninger tilstoppet næse (26,5 %), infektion i de øvre luftveje (23,5 %), stigninger i aminotransferaser (14,7 %), udslæt (11,8 %) og bakterier i spyt (11,8 %).

Alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik ivacaftor, omfattede abdominalsmerter og stigninger i aminotransferaser (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Tabel 2 angiver de bivirkninger, der sås med ivacaftor i kliniske studier (placebokontrollerede og ikke kontrollerede studier), hvori længden af eksponeringen for ivacaftor var fra 16 uger til 144 uger.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000). Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De mest alvorlige bivirkninger er angivet først.

Tabel 2. Bivirkninger hos ivacaftor-behandlede patienter i alderen 2 år og derover

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Infektioner og parasitære

Infektion af de øvre luftveje

meget almindelig

sygdomme

Nasofaryngitis

meget almindelig

 

Rhinitis

almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

meget almindelig

 

Svimmelhed

meget almindelig

Øre og labyrint

Øresmerter

almindelig

 

Øreproblemer

almindelig

 

Tinnitus

almindelig

 

Hyperæmi af trommehinde

almindelig

 

Vestibulær sygdom

almindelig

 

Tilstoppet øre

ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Orofaryngeale smerter

meget almindelig

 

Tilstoppet næse

meget almindelig

 

Tilstoppede bihuler

almindelig

 

Faryngealt erytem

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter

meget almindelig

 

 

 

 

Diarré

meget almindelig

 

 

 

Lever og galdeveje

Stigninger i aminotransferaser

meget almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

meget almindelig

Det reproduktive system og

Knude i bryst

almindelig

mammae

Brystinflammation

ikke almindelig

 

Gynækomasti

ikke almindelig

 

Sygdom i brystvorter

ikke almindelig

 

Smerter i brystvorter

ikke almindelig

Undersøgelser

Bakterier i sputum

meget almindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje Aminotransferaseforhøjelser

I løbet af de 48 ugers placebokontrollerede studier 1 og 2 hos patienter i alderen 6 år og derover, var forekomsten af maksimal aminotransferase (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x øverste normal værdi (ULN) hhv. 3,7 %, 3,7 % og 8,3 % hos ivacaftor-behandlede patienter, og 1,0 %, 1,9 % og 8,7 % hos placebobehandlede patienter. To patienter, en på placebo og en på ivacaftor seponerede permanent behandlingen som følge af forhøjede aminotransferaser, hver >8 x ULN. Ingen ivacaftor-

behandlede patienter oplevede en aminotransferase-forhøjelse >3 x ULN forbundet med forhøjet total bilirubin >1,5 x ULN. Hos ivacaftor-behandlede patienter vendte de fleste aminotransferase- forhøjelser på op til 5 x ULN tilbage til normalen uden behandlingsafbrydelse. Ivacaftor-doseringen blev afbrudt hos de fleste patienter med aminotransferase-forhøjelser >5 x ULN. I alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og efterfølgende genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata er evalueret for 34 patienter i alderen 2 til under 6 år, for 61 patienter i alderen 6 til under 12 år og for 94 patienter i alderen 12 til under 18 år.

Sikkerhedsprofilen stemmer generelt overens for børn og unge, og den stemmer også overens med den for voksne patienter.

I løbet af det 24-ugers open-label fase 3 kliniske studie hos 34 patienter i alderen 2 til under 6 år (studie 7) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT) >3 x ULN, 14,7 % (5/34). Alle 5 patienter havde maksimale ALAT- eller ASAT-niveauer >8 x ULN, som vendte tilbage til baseline-niveauer efter afbrydelse af dosering med ivacaftor-granulat. Ivacaftor blev seponeret permanent hos én patient. Hos børn i alderen 6 til under 12 år var forekomsten af

patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT) >3 x ULN, 15,0 % (6/40) hos ivacaftor-behandlede patienter og 14,6 % (6/41) hos patienter, der fik placebo. En enkelt ivacaftor- behandlet patient (2,5 %) i denne aldersgruppe havde en stigning i ALAT og ASAT >8 x ULN. De maksimale stigninger i leverfunktionsprøverne (ALAT eller ASAT) var generelt højere hos pædiatriske patienter end hos ældre patienter. I næsten alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og derefter blev genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4). Der blev observeret tilfælde, der tydede på positiv rechallenge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af ivacaftor. Behandling af en overdosis består af generel støttebehandling, herunder monitorering af vitale tegn, leverfunktionsprøver og observation af patientens kliniske status.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på respirationssystemet, ATC-kode: R07AX02

Virkningsmekanisme

Ivacaftor er en potentiator for CFTR-proteinet, dvs. in vitro øger ivacaftor gating-aktiviteten i CFTR- kanalen, så chloridtransporten øges. In vitro-respons set i patch clamp-eksperimenter med en enkelt kanal, der anvender membranudsnit fra gnaverceller, der udtrykker muterede CFTR-former, stemmer ikke nødvendigvis overens med in vivo farmakodynamisk respons (f.eks. sved-chlorid) eller klinisk fordel. Den nøjagtige mekanisme, der får ivacaftor til at potensere gating-aktiviteten for normale og visse muterede CFTR-former i dette system, er ikke blevet fuldstændigt belyst.

Farmakodynamisk virkning

I studie 1 og 2 hos patienter med G551D-mutationen i et allel på CFTR-genet førte ivacaftor til hurtig (15 dages) en betydelig (den gennemsnitlige ændring i sved-chloridkoncentration fra baseline til og med uge 24 var hhv. -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] og -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) og vedvarende (til og med 48 uger) reduktioner i sved-chloridkoncentrationen.

I studie 5, del 1 hos patienter, som havde en non-G551D gating-mutation i CFTR-genet, førte behandling med ivacaftor til en hurtig (15 dage) og betydelig gennemsnitlig ændring fra baseline i sved-chlorid-49 mmol/l (95 % CI -57; -41) til og med 8 ugers behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutation var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i sved-chlorid ved uge 8 imidlertid -6,25 (6,55) mmol/l. Resultaterne i del 2 af studiet svarede til resultaterne i del 1. Ved 4-ugers-opfølgningsbesøget (4 uger efter afslutning af dosering med ivacaftor) bevægede middelværdierne for sved-chlorid for hver gruppe sig mod niveauerne før behandling.

I studie 7 hos patienter i alderen 2 til under 6 år med en gating-mutation på mindst 1 allel i CFTR- genet, der enten fik administreret 50 mg eller 75 mg ivacaftor to gange dagligt, var den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline i sved-chlorid -47 mmol/l (95 % CI -58; -36) ved uge 24.

Klinisk virkning og sikkerhed

Studie 1 og 2: studier hos patienter med CF med G551D gating-mutationer

Kalydecos virkning er blevet evalueret i to fase 3 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenter-studier med klinisk stabile patienter med CF, som havde G551D-mutationen i CFTR-genet på mindst 1 allel, og havde FEV1 ≥40 % af forventet værdi.

Patienter i begge studier blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten at få 150 mg ivacaftor eller placebo hver 12. time sammen med fedtholdig mad i 48 uger i tillæg til deres ordinerede CF-behandlinger (f.eks. tobramycin, dornase alfa). Brugen af inhaleret hypertonisk natriumchlorid var ikke tilladt.

Studie 1 evaluerede 161 patienter, som var i alderen 12 år eller derover. 122 (75,8 %) patienter havde F508del-mutationen i den anden allel. Ved starten af studiet anvendte patienterne i placebogruppen nogle lægemidler med en større hyppighed end i ivacaftor-gruppen. Disse lægemidler omfattede dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) og salmeterol/fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Ved baseline var den gennemsnitlige forventede FEV1 63,6 % (interval: 31,6 % til 98,2 %), og gennemsnitsalderen var 26 år (interval: 12 til 53 år).

Studie 2 evaluerede 52 patienter, som var i alderen 6 til 11 år ved screening. Den gennemsnitlige (SD) kropsvægt var 30,9 (8,63) kg, 42 (80,8 %) patienter havde F508del-mutationen i den anden allel. Ved baseline var den gennemsnitlige forventede FEV1 84,2 % (interval: 44,0 % til 133,8 %), og gennemsnitsalderen var 9 år (interval: 6 til 12 år). 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen og 4 (15,4 %) patienter i ivacaftor-gruppen havde en FEV1 under 70 % af den forventede ved baseline.

Det primære endepunkt for virkning i begge studier var den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline i procent af forventet FEV1 til og med 24 ugers behandling.

Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 var 10,6 procentpoints (8,6; 12,6) i studie 1 og 12,5 procentpoints (6,6; 18,3) i studie 2. Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige relative ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 og 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til og med uge 24 i FEV1 (l) var 0,37 l i ivacaftor- gruppen og 0,01 l i placebo-gruppen i studie 1, og 0,30 l i ivacaftor-gruppen og 0,07 l i placebogruppen i studie 2. I begge studier sås der hurtigt forbedringer i FEV1 (dag 15), og de varede ved til og med 48 uger.

Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 hos patienter fra 12 til 17 år i studie 1 var 11,9 procentpoint (5,9; 17,9). Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV1 fra baseline til og med uge 24 hos patienter med forventet FEV1 ved baseline over 90 % i studie 2 var 6,9 procentpoint (-3,8; 17,6).

Resultaterne for klinisk relevante sekundære endepunkter er vist i tabel 3.

Tabel 3. Virkningen af ivacaftor på andre endepunkter for virkning i studie 1 og 2

 

Studie 1

 

Studie 2

 

 

Behandlings-

 

Behandlings-

 

 

forskela

P-værdi

forskela

P-værdi

Endepunkt

(95 % CI)

(95 % CI)

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i CFQ-Rb respiratory domain score (points)c

Til og med uge 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Til og med uge 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6;11,8)

 

Relativ risiko for lungeforværring

 

 

 

Til og med uge 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Til og med uge 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i kropsvægt (kg)

Ved uge 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Ved uge 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i BMI (kg/m2)

 

 

Ved uge 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Ved uge 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Gennemsnitlig ændring fra baseline i z-scores

 

 

 

 

 

 

 

 

Vægt-for-alder z-score ved

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

uge 48e

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

BMI-for-alder z-score ved

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

uge 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

CI: konfidensinterval, NA: ikke analyseret på grund af en lav forekomst af hændelserne

aBehandlingsforskel=virkning af ivacaftor – virkning af placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised er et sygdomsspecifikt, sundhedsrelateret mål for livskvalitet for CF.

cStudie 1-data var samlet fra CFQ-R for voksne/unge og CFQ-R for børn fra 12 til 13 år. Studie 2- data blev opnået fra CFQ-R for børn fra 6 til 11 år.

dHazard ratio for tid til første lungeforværring

eHos personer under 20 år (CDC vækstkurver)

Studie 5: studie hos patienter med CF med non-G551D gating-mutationer

Studie 5 var et fase 3, todelt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret overkrydsningsstudie (del 1), efterfulgt af en 16-ugers open-label forlængelsesperiode (del 2), til at evaluere ivacaftors virkning og sikkerhed hos CF-patienter i alderen 6 år og derover, som har en non-G551D gating- mutation i CFTR-genet (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).

I del 1 blev patienterne randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten 150 mg ivacaftor eller placebo hver 12 time sammen med fedtholdig mad i 8 uger i tillæg til deres ordinerede behandlinger mod CF, og de overkrydsede til den anden behandling i andre 8 uger efter en 4- til 8-ugers udvaskningsperiode.

Anvendelse af inhaleret hypertonisk saltvand var ikke tilladt. I del 2 fik alle patienter ivacaftor som angivet i del 1 i yderligere 16 uger. Varigheden af kontinuerlig ivacaftor-behandling var 24 uger for patienter, der var randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvens i del 1, og 16 uger for patienter, der var randomiseret til ivacaftor/placebo-behandlingssekvens i del 1.

39 patienter (gennemsnitsalder 23 år) med baseline-FEV1 ≥ 40 % forventet (gennemsnitlig FEV1 78 % forventet [interval: 43 % til 119 %]) indgik. 62 % (24/39) var bærere af F508del-CFTR-mutationen i den anden allel. I alt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 i hver behandlingssekvens).

I del 1 af studie 5 var den gennemsnitlige FEV1 procent af forventet ved baseline hos placebobehandlede patienter 79,3 %, mens den var 76,4 % hos ivacaftor-behandlede patienter. Den gennemsnitlige samlede værdi efter baseline var hhv. 76,0 % og 83,7 %. Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 8 i procent af forventet FEV1 (primære virkningsendepunkt) var 7,5 % i ivacaftor-perioden, og -3,2 % i placeboperioden. Den observerede behandlingsforskel (95 % CI) mellem ivacaftor og placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p <0,0001).

Virkningen af ivacaftor i den samlede population i studie 5 (herunder de sekundære endepunkter absolut ændring i BMI efter 8 ugers behandling og absolut ændring i CFQ-R-score for respirationssymptomer til og med 8 ugers behandling) og ved individuel mutation (absolut ændring i procent af forventet FEV1 ved uge 8) vises i tabel 4. Virkningen hos patienter med G970R-mutationen kan ikke klarlægges på basis af det kliniske (procent af forventet FEV1) og farmakodynamiske (sved- chlorid) respons på ivacaftor.

Tabel 4. Virkning af ivacaftor på virkningsvariable i den samlede population og for specifikke

CFTR-mutationer

Absolut ændring i procent af

BMI

CFQ-R-score for

forventet FEV1

(kg/m2)

respirationssymptomer

 

 

(points)

til og med uge 8

ved uge 8

til og med uge 8

Alle patienter (N=39)

Resultater vist som gennemsnitlig (95 % CI) ændring fra baseline for ivacaftor- vs placebobehandlede patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperet under mutationstype (n)

Resultater vist som gennemsnitlig (minimum; maksimum) ændring fra baseline for ivacaftor- behandlede patienter ved uge 8*:

Mutation (n)

Absolut ændring i sved-chlorid

Absolut ændring i procent af

 

(mmol/l)

forventet FEV1 (procentpoints)

 

Ved uge 8

Ved uge 8

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

* Statistiske tests blev ikke udført på grund af små tal for de enkelte mutationer.

† Afspejler resultater fra den ene patient med G551S-mutation med data ved 8-ugers tidspunktet. †† n=3 for analysen af den absolutte ændring i sved-chlorid.

I del 2 af studie 5 var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 efter 16 uger kontinuerlig ivacaftor-behandling (patienter randomiseret til ivacaftor/placebo- behandlingssekvensen i del 1) 10,4 % (13,2 %). Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 fra del 2 ved uge 16 -5,9 % (9,4 %). For patienter randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvensen i del 1 var der en yderligere gennemsnitlig (SD) ændring på 3,3 % (9,3 %) i procent forventet FEV1 efter de yderligere 16 ugers behandling med ivacaftor. Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV1 fra del 2 ved

uge 16 -7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie hos patienter med CF med F508del-mutation i CFTR-genet

Studie 3 (del A) var et 16-ugers 4:1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-studie med parallelle grupper af ivacaftor (150 mg hver 12. time) hos 140 patienter i alderen 12 år og derover med CF, som var homozygote for F508del-mutationen i CFTR-genet, og som havde FEV1 ≥40 % af forventet værdi.

Den gennemsnitlige absolutte ændring fra baseline til og med uge 16 i procent af forventet FEV1 (primært endepunkt for virkning) var 1,5 procentpoints i ivacaftor-gruppen, og -0,2 procentpoints i placebo-gruppen. Den estimerede behandlingsforskel for ivacaftor versus placebo var

1,7 procentpoints (95 % CI -0,6; 4,1), denne forskel var ikke statistisk signifikant (P=0,15).

Studie 4: open-label-forlængelsesstudie

I studie 4 blev patienter, der gennemførte behandlingen i studie 1 og 2 med placebo, skiftet til ivacaftor, mens patienterne, der fik ivacaftor, fortsatte med at få det i mindst 96 uger, dvs. behandlingsvarigheden med ivacaftor var mindst 96 uger for patienter i placebo/ivacaftor-gruppen, og mindst 144 uger for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

144 patienter fra studie 1 indgik i studie 4, 67 i placebo/ivacaftor-gruppen og 77 i ivacaftor/ivacaftor- gruppen. 48 patienter fra studie 2 indgik i studie 4, 22 i placebo/ivacaftor-gruppen og 26 i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

Tabel 5 viser den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV1 for begge patientgrupper. For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen er procent af forventet FEV1 ved baseline værdien i studie 4, og for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen er værdien ved baseline værdien i studie 1 og 2.

Tabel 5. Virkningen af ivacaftor på procent af forventet FEV1 i studie 4

Oprindeligt studie og

Behandlingsvarighed

Absolut ændring fra baseline i procent af

behandlingsgruppe

med ivacaftor (uger)

forventet FEV1 (procentpoints)

 

 

N

Gennemsnit (SD)

Studie 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

-1,2 (7,8)†

 

9,5 (11,2)

Studie 2

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)†

 

10,5

(11,5)

* Behandlingen fandt sted i løbet af et blindet, kontrolleret 48-ugers fase 3-studie.

† Ændring fra baseline i tidligere studie efter 48 ugers placebobehandling.

Når den gennemsnitlige (SD) absolute ændring i procent af forventet FEV1 fra baseline i studie 4 sammenlignes for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=72), som blev overført fra studie 1, var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV1 0,0 % (9,05), mens den var 0,6 % (9,1) for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=25), som blev overført fra studie 2. Dette viser, at patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen opretholdt den forbedring, der blev observeret ved uge 48 i det indledende studie (dag 0 til og med uge 48) i procent af forventet FEV1 til og med

uge 144. Der var ingen yderligere forbedring i studie 4 (uge 48 til og med uge 144).

For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer højere i det indledende studie, hvor patienterne fik placebo (1,34 hændelser/år) end i det efterfølgende studie 4, hvor patienterne blev overført til ivacaftor (0,48 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,67 hændelser/år over uge 48 til 96). For patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer 0,57 hændelser/år over dag 1 til

uge 48, når patienterne fik ivacaftor. Når de blev overført til studie 4 var hyppigheden af annualiserede lungeeksacerbationer 0,91 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,77 hændelser/år over uge 48 til 96.

For patienter, som blev overført fra studie 2, var antallet af hændelser overordnet set lavt.

Studie 7: studie med pædiatriske patienter med CF i alderen 2 til under 6 år med G551D- eller en anden gating-mutation

Ivacaftors farmakokinetiske profil, sikkerhed og virkning hos 34 patienter i alderen 2 til under 6 år med CF, som havde en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- eller S549R-mutation i CFTR-genet, blev vurderet i et 24-ugers, ikke kontrolleret studie med ivacaftor (patienter, der vejede under 14 kg fik ivacaftor 50 mg, og patienter, der vejede 14 kg eller derover, fik ivacaftor 75 mg). Ivacaftor blev administreret oralt hver 12. time sammen med fedtholdig mad i tillæg til deres ordinerede behandlinger for CF.

Patienterne i studie 7 var i alderen 2 til under 6 år (gennemsnitsalder 3 år). -Seksogtyve patienter ud af de 34, der indgik (76,5 %), havde en CFTR-genotype G551D/F508del, og kun 2 patienter havde en non-G551D-mutation (S549N). Gennemsnitlig (SD) sved-chlorid ved baseline (n=25) var

97,88 mmol/l (14,00). Gennemsnitlig (SD) fækal elastase-1-værdi ved baseline (n=27) var 28 µg/g (95).

Det primære sikkerhedsendepunkt blev evalueret til og med uge 24 (se pkt. 4.8). Sekundære og eksploratoriske evaluerede virkningsendepunkter var absolut ændring fra baseline i sved-chlorid til og med 24 ugers behandling, absolut ændring fra baseline i vægt, body mass index (BMI) og statur (støttet af z-scorer for vægt, BMI og statur) efter 24 ugers behandling og måling af pankreasfunktion såsom fækal elastase-1. Data for procent forventet FEV1 (eksploratorisk endepunkt) var tilgængelige for 3 patienter i gruppen med ivacaftor 50 mg og 17 patienter i doseringsgruppen med 75 mg.

Den gennemsnitlige (SD) samlede (begge doseringsgrupper med ivacaftor kombineret) absolutte ændring fra baseline i BMI ved uge 24 var 0,32 kg/m2 (0,54), og den gennemsnitlige (SD) samlede ændring i BMI-for-alder z-score var 0,37 (0,42). Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring i statur- for-alder z-score var -0,01 (0,33). Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring fra baseline i fækal elastase-1 (n=27) var 99,8 µg/g (138,4). -Seks patienter med indledende niveau under 200 µg/g opnåede et niveau på ≥ 200 µg/g i uge 24. Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring i procent forventet FEV1 fra baseline ved uge 24 (eksploratorisk endepunkt) var 1,8 (17,81).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Kalydeco i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med cystisk fibrose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Ivacaftors farmakokinetik er sammenlignelig for raske voksne frivillige og for patienter med CF.

Efter oral administration af en enkelt 150 mg dosis til raske frivillige, som havde indtaget mad, var

gennemsnittet (±SD) for AUC og Cmaks. hhv. 10600 (5260) ng∙t/ml og 768 (233) ng/ml. Efter dosering hver 12. time blev steady-state plasmakoncentrationer af ivacaftor opnået ved dag 3 til 5, med et

akkumulationsforhold fra 2,2 til 2,9.

Absorption

Efter flere orale dosisadministrationer af ivacaftor øgedes eksponeringen af ivacaftor generelt med dosis fra 25 mg hver 12. time til 450 mg hver 12. time. Eksponeringen af ivacaftor øgedes ca. 2,5 til 4 gange, når det blev indtaget sammen med fedtholdig mad. Derfor skal ivacaftor administreres sammen med fedtholdig mad. Median (interval) tmaks. er ca. 4,0 (3,0; 6,0) timer efter madindtagelse.

Ivacaftor-granulat (2 x 75 mg breve) havde en biotilgængelighed, som svarede til 150 mg-tabletten, når det blev givet sammen med fedtholdig mad til raske, voksne personer. Det geometrisk mindste

kvadraters gennemsnitsforhold (90 % CI) for granulat i forhold til tabletter var 0,951 (0,839; 1.08) for AUC0-∞ og 0,918 (0,750; 1,12) for Cmax. Virkningen af mad på absorptionen af ivacaftor er tilsvarende for begge formuleringer, dvs. tabletter og granulat.

Fordeling

Ca. 99 % af ivacaftor er bundet til plasmaproteiner, primært til alfa-1-syre glycoprotein og albumin. Ivacaftor bindes ikke til røde blodlegemer hos mennesker.

Efter en oral administration på 150 mg hver 12. time i 7 dage hos raske frivillige, som havde indtaget mad, var det gennemsnitlige (±SD) tilsyneladende distributionsvolumen 353 (122) l.

Biotransformation

Ivacaftor metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. In vitro- og in vivo-data indikerer, at ivacaftor primært metaboliseres af CYP3A. M1 og M6 er to af ivacaftors hovedmetabolitter hos mennesker. M1 har ca. en sjettedel af ivacaftors styrke og anses for at være farmakologisk aktivt. M1 har under 1/50 af ivacaftors styrke og anses ikke for at være farmakologisk aktivt.

Elimination

Efter oral administration blev størstedelen af ivacaftor (87,8 %) elimineret i fæces efter metabolisk konvertering. Hovedmetabolitterne M1 og M6 udgjorde ca. 65 % af den totale eliminerede dosis, hvoraf 22 % var M1 og 43 % var M6. Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor i urinen, som det uændrede udgangsstof. Den tilsyneladende terminale halveringstid var ca. 12 timer efter en enkeltdosis efter indtagelse af mad. Den tilsyneladende clearance (CL/F) for ivacaftor var sammenlignelig for raske personer og for patienter med CF. Gennemsnits-CL/F (±SD) for en enkelt 150 mg dosis var 17,3 (8,4) l/t hos raske personer.

Linearitet/non-linearitet

Ivacaftors farmakokinetik er generelt lineær med hensyn til tid eller et dosisinterval fra 25 mg til 250 mg.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt dosis af 150 mg ivacaftor havde voksne personer med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh klasse B, score 7 til 9) en sammenlignelig ivacaftor Cmaks. (gennemsnit [±SD] af 735 [331] ng/ml), men en ca. todobbelt forhøjelse i ivacaftor AUC0-∞ (gennemsnit [±SD] af 16800 [6140]

ng*t/ml), sammenlignet med raske personer med matchende demografi. Simuleringer for forudsigelse af steady-state-eksponeringen af ivacaftor viste, at ved at reducere dosis fra 150 mg hver 12. time til 150 mg én gang dagligt, ville voksne personer med moderat nedsat leverfunktion have steady-state Cmin-værdier, som var sammenlignelige med de værdier, der blev opnået med en dosis på 150 mg hver 12. time hos voksne uden nedsat leverfunktion. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion kan en nedsat dosis på 50 mg én gang dagligt derfor anbefales hos patienter i alderen 2 år og derover med en kropsvægt under 14 kg og 75 mg én gang dagligt hos patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg. En let nedsat leverfunktions (Child-Pugh klasse A, score 5 til 6) påvirkning af ivacaftors farmakokinetik er ikke undersøgt, men forhøjelsen i ivacaftor AUC0-∞ forventes at være mindre en fordoblet. Derfor er ingen dosisjustering nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C, score 10 til 15), men eksponeringen forventes at være højere end for patienter med moderat nedsat leverfunktion. Brugen af ivacaftor hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales derfor ikke, medmindre fordelene opvejer risici. I sådanne tilfælde skal startdosis være som anbefalet ovenfor, men administreret hver anden dag. Doseringsintervallerne bør modificeres i henhold til klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med ivacaftor hos patienter med nedsat nyrefunktion. I et farmakokinetisk studie hos mennesker, var der minimal elimination af ivacaftor og metabolitter i urinen (kun 6,6 % af den totale radioaktivitet blev genfundet i urinen). Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor i urinen som uændret udgangsstof (under 0,01 % efter en enkelt oral dosis med

500 mg). Derfor anbefales dosisjusteringer ikke for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes imidlertid til forsigtighed, når ivacaftor administreres til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatrisk population

Den forventede ivacaftor-eksponering, baseret på observerede ivacaftor-koncentrationer i fase 2- og 3- studier bestemt ved hjælp af den populationsfarmakokinetiske analyse er vist pr. aldersgruppe i

tabel 6. Eksponeringer hos 6 - til 11-årige er projiceringer baseret på simuleringer fra den populationsfarmakokinetiske model med data opnået for denne aldersgruppe.

Tabel 6. Gennemsnitlig (SD) ivacaftoreksponering pr. Aldersgruppe

Aldersgruppe

Dosis

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng.t/ml)

 

 

 

 

2- til 5-årige

50 mg hver 12. time

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2- til 5-årige

75 mg hver 12. time

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6- til 11-årige

75 mg hver 12. time

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6- til 11-årige

150 mg hver

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

12. time

 

 

12- til 17-årige

150 mg hver

564 (242)

9240 (3420)

 

12. time

 

 

Voksne (≥18 år)

150 mg hver

701 (317)

10700 (4100)

 

12. time

 

 

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved eksponeringer, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Ivacaftor havde en koncentrationsafhængig hæmmende virkning på hERG (humant Ether-à-go-go-

relateret gen) efterspænding, med en IC15 på 5,5 µM, hvilket er sammenligneligt med Cmaks. (5,0 µM) for ivacaftor ved den terapeutiske dosering. Der blev dog ikke observeret nogen ivacaftor-induceret

QT-forlængelse i et telemetristudie med hunde med enkeltdoser på op til 60 mg/kg, eller i EKG- målinger fra studier med gentagne doseringer af op til 1 års varighed ved et dosisniveau på

60 mg/kg/dag hos hunde (Cmaks. efter 365 dage=36,2 til 47,6 μM). Ivacaftor producerede en dosisrelateret men forbigående forhøjelse af blodtryksparametre hos hunde ved orale enkeltdoser på op

til 60 mg/kg.

Ivacaftor forårsagede ikke toksicitet af reproduktionssystemet hos han- og hunrotter ved hhv. 200 og 100 mg/kg/dag. Doseringer af hunner højere end dette var forbundet med reduktioner af samlet fertilitetsindeks, antallet af drægtighedsperioder, antallet af corpora lutea og implantationssteder samt ændring i østrus-cyklus. Hos hanrotter blev der observeret meget små reduktioner i seminal vesikelvægt.

Ivacaftor var ikke teratogent ved oral dosering hos drægtige rotter og kaniner i løbet af organogenese- stadiet af den føtale udvikling ved doser, der fører til eksponeringer hhv. ca. 5 gange (baseret på de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter) og 11 gange (baseret på AUC for ivacaftor) eksponeringer hos mennesker ved MRHD. Ved maternalt toksiske doser hos rotter forårsagede ivacaftor reduktioner i føtal kropsvægt og en stigning i forekomsten af cervikale ribben, hypoplastiske ribben, takkede ribben og sternale uregelmæssigheder, herunder fusioner. Betydningen af disse fund for mennesker er ukendt.

Ivacaftor forårsagede ikke udviklingsdefekter i afkommet fra drægtige rotter, der blev doseret oralt fra drægtighed til fødsel og afvænning ved 100 mg/kg/dag. Doseringer over dette forårsagede hhv. 92 % og 98 % reduktioner af overlevelse og diegivning, samt reduktioner i afkommets kropsvægt.

Der blev observeret fund af grå stær hos unge rotte doseret fra dag 7 efter fødslen til og med dag

35 med dosisniveauer på 10 mg/kg/dag og derover (der fører til eksponeringer 0,22 gange den humane eksponering ved MRHD baseret på den systemiske eksponering for ivacaftor og dets primære metabolitter). Dette fund er ikke blevet observeret hos fostre fra rottekuld behandlet på gestationsdag 7 til 17, hos rotteunger eksponeret i et vist omfang via mælkeindtagelse op til dag 20 efter fødslen, hos 7 uger gamle rotter eller hos 4-5 måneder gamle hunde. Den mulige relevans af disse fund for mennesker er ukendt.

Studier af 2 års varighed hos mus og rotter til vurdering af ivacaftors karcinogenicitet viste, at ivacaftor ikke var karcinogent for nogen af arterne. Plasmaeksponeringer for ivacaftor hos han- og hunmus ved den ikke-karcinogene dosering (200 mg/kg/dag, den højeste testede dosis) var hhv. ca. 4 og 7 gange højere end eksponeringen, der blev målt hos mennesker efter behandling med ivacaftor, og hhv. mindst 1,2 og 2,4 gange højere, hvad angår de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter. Plasmaeksponeringer for ivacaftor hos han- og hunrotter ved den ikke-karcinogene dosering (50 mg/kg/dag, den højeste testede dosis) var hhv. ca. 16 og 29 gange højere end eksponeringen, der blev målt hos mennesker efter behandling med ivacaftor, og hhv. 6 og 9 gange højere, hvad angår de totale AUC’er for ivacaftor og dets primære metabolitter.

Ivacaftor var negativ for genotoksicitet i et standardarsenal af in vitro- og in vivo-tests.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Silica, kolloid

Croscarmellosenatrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Mannitol

Sucralose

Natriumlaurilsulfat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år

Det er blevet påvist, at blandingen er stabil i en time efter opblanding.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser

Granulatet er pakket i et brev af biaksialt orienteret polyethylenterephthalat/polyethylen/folie/polyethylen (BOPET/PE/folie/PE).

Pakningsstørrelse på 56 breve (indeholder 4 enkeltmapper med 14 breve i hver).

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Storbritannien

Tlf.: +44 (0) 1923 437672

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU 1/12/782/003-004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. juli 2012

Dato for seneste fornyelse:

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Kalydeco findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet