Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Produktresumé - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnKanuma
ATC-kodeA16
Indholdsstofsebelipase alfa
ProducentAlexion Europe SAS

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

KANUMA 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml koncentrat indeholder 2 mg sebelipase alfa*. Hvert hætteglas med 10 ml indeholder 20 mg sebelipase alfa.

*Sebelipase alfa produceres i æggehvide fra transgene Gallus ved rekombinant DNA (rDNA)- teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert hætteglas indeholder 33 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt farvet opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

KANUMA er indiceret til langvarig enzymerstatningsterapi (ERT) hos patienter i alle aldre med lysosomal sur lipase (LAL)-mangel.

4.2Dosering og administration

Behandling med KANUMA skal superviseres af sundhedspersonale med erfaring i behandling af LAL-mangel, andre stofskiftesygdomme eller kroniske leversygdomme. KANUMA skal administreres af uddannet sundhedspersonale, som kan håndtere akutte kliniske situationer.

Dosering

Det er vigtigt, at behandlingen initieres så hurtigt som muligt efter diagnosticering af LAL-mangel.

For instruktioner i forebyggende foranstaltninger og monitorering af overfølsomhedsreaktioner, se pkt. 4.4. Efter forekomst af en overfølsomhedsreaktion skal relevant forbehandling overvejes i overensstemmelse med gældende retningslinjer (se pkt. 4.4).

Spædbørn (< 6 måneder)

Den anbefalede startdosis til spædbørn (< 6 måneder) med hurtigt progredierende LAL-mangel er

1 mg/kg som intravenøs infusion én gang ugentligt. Dosisoptrapning til 3 mg/kg én gang ugentligt skal overvejes baseret på klinisk respons.

Børn og voksne

Den anbefalede dosis til børn og voksne, der ikke udviser hurtigt progredierende LAL-mangel før 6- månedersalderen, er 1 mg/kg som intravenøs infusion én gang hver anden uge.

Særlige populationer

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Baseret på den aktuelle viden om sebelipase alfas farmakokinetik og farmakodynamik anbefales dosisjustering ikke hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, se pkt. 5.2.

Pædiatrisk population

Administration af KANUMA til spædbørn med bekræftet multiorgansvigt bør finde sted efter den behandlende læges skøn.

Overvægtige patienter

KANUMAs sikkerhed og virkning hos overvægtige patienter er ikke grundigt evalueret, og alternative dosisregimer for disse patienter kan derfor ikke anbefales på nuværende tidspunkt.

Ældre patienter (≥ 65 år)

KANUMAs sikkerhed og virkning hos patienter over 65 år er ikke evalueret, og alternative dosisregimer for disse patienter kan ikke anbefales, se pkt. 5.1.

Administration

KANUMA er kun til intravenøs administration.

Det samlede infusionsvolumen skal administreres over ca. 2 timer. Infusion over 1 time kan overvejes, når patienttolerabiliteten er klarlagt. Infusionsperioden kan forlænges i tilfælde af dosisstigning.

KANUMA skal administreres gennem et 0,2 μm filter (se pkt. 6.6).

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Livstruende overfølsomhed (anafylaktisk reaktion) over for det aktive stof, når forsøg på gentagen provokation (rechallenge) ikke lykkes, eller over for æg eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi

Der er indberettet overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi, hos patienter, der blev behandlet med sebelipase alfa, se pkt. 4.8. Relevante nødhjælpsforanstaltninger skal derfor være umiddelbart tilgængelig, når sebelipase alfa administreres. Hvis der forekommer alvorlige reaktioner, skal infusion af sebelipase alfa straks standses og relevant behandling initieres. Risici og fordele ved genadministration af sebelipase alfa efter en alvorlig reaktion skal overvejes.

Efter første infusion af sebelipase alfa, herunder første infusion efter en dosisstigning, skal patienterne overvåges i 1 time for eventuelle tegn eller symptomer på anafylaksi eller en alvorlig overfølsomhedsreaktion.

Behandling af overfølsomhedsreaktioner kan omfatte midlertidig afbrydelse af infusionen, sænkning af infusionshastigheden og/eller behandling med antihistaminer, antipyretika og/eller kortikosteroider. Hos patienter, der har oplevet allergiske reaktioner under infusion, skal der udvises forsigtighed ved genadministration. Hvis en infusion afbrydes, kan den genoptages ved en lavere hastighed, som kan øges, hvis det tolereres. Forbehandling med antipyretika og/eller antihistaminer kan forbygge efterfølgende reaktioner i de tilfælde, hvor der var behov for symptomatisk behandling.

I tilfælde af alvorlige infusionsreaktioner og i tilfælde af mangel på eller tab af effekt skal patienten testes for tilstedeværelse af antistoffer.

Dette lægemiddel kan indeholde spor af æggeproteiner. Patienter med kendt allergi over for æg blev udelukket fra de kliniske studier (se pkt. 4.3).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 33 mg natrium pr. hætteglas og administreres i 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinfusionsvæske (se pkt. 6.6). Der skal tages hensyn til dette hos patienter, der er på natriumreduceret diæt.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier. Da sebelipase alfa er et rekombinant humant protein, er det usandsynlig, at det er involveret i CYP-medierede eller andre lægemiddelinteraktioner.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af sebelipase alfa til gravide kvinder. Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør sebelipase alfa undgås under graviditet.

Amning

Der foreligger ingen data fra studier hos ammende kvinder. Det er ukendt, om sebelipase alfa/metabolitter udskilles i human mælk. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med sebelipase alfa seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om sebelipase alfas virkning på fertilitet. Dyrestudier påviser ingen tegn på forringet fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

KANUMA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste bivirkninger, som forekom hos 3 % af patienterne i kliniske studier, var tegn og symptomer på anafylaksi. Tegn og symptomer omfattede ubehag i brystet, konjunktival injektion, dyspnø, generaliseret og kløende udslæt, hyperæmi, let øjenlågsødem, rinoré, udtalt vejrtrækningsbesvær, takykardi, takypnø og urticaria.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Dataene i tabel 1 beskriver bivirkninger indberettet for spædbørn, der fik KANUMA i kliniske forsøg i doser på op til 3 mg/kg ugentligt. Dataene i tabel 2 beskriver bivirkninger indberettet for børn og voksne, der fik sebelipase alfa i kliniske forsøg i en dosis på 1 mg/kg én gang hver anden uge.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne er defineret efter følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for de enkelte frekvensgrupperinger er de alvorligste bivirkninger angivet først.

Tabel 1: Bivirkninger indberettet for spædbørnc, der fik KANUMA

MedDRA systemorganklasse

Hyppigheda

MedDRA foretrukken term

Immunsystemet

Meget

Øjenlågsødem

almindelig

 

 

Psykiske forstyrrelser

Meget

Agitationb, irritabilitetb

 

almindelig

 

Nervesystemet

Meget

Hypotoni

almindelig

 

 

Hjerte

Meget

Takykardib

 

almindelig

 

Vaskulære sygdomme

Meget

Hypertension, bleghedb

 

almindelig

 

 

Meget

Vejrtrækningsbesvær, hvæsende

Luftveje, thorax og mediastinum

vejrtrækning, hoste, rhinitis, nasal

almindelig

 

kongestion, nysen

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget

Diarré, gastroøsofageal

almindelig

reflukssygdom, kløgning, opkastningb

Hud og subkutane væv

Meget

Urticariab, udslætb, eksemb, pruritus,

almindelig

makulopapuløst udslæt

 

Almene symptomer og reaktioner på

Meget

Kulderystelser, hypertermi, pyreksib,

administrationsstedet

almindelig

ødem

 

Meget

Forhøjet kropstemperatur, nedsat

Undersøgelser

iltmætning, forhøjet blodtryk, øget

almindelig

 

hjertefrekvens, hurtigere vejrtrækning

 

 

aMeget almindelig = Indberettet for 1 patient, der fik KANUMA

bIndberettet for 2 patienter, der fik KANUMA

cAlder ved første dosis: 1 til 6 måneder

Tabel 2: Bivirkninger indberettet for børn og voksned, der fik KANUMA

MedDRA systemorganklasse

Hyppigheda

MedDRA foretrukken term

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Urinvejsinfektion

 

 

 

Immunsystemet

Almindelig

Anafylaktisk reaktion, øjenlågsødem

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Forbigående hyperkolesterolæmi,

forbigående hypertriglyceridæmi

 

 

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angstc, insomnia

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

 

 

 

Hjerte

Almindelig

Takykardi

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hyperæmie, hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Laryngealt ødeme, dyspnøb,c,e,

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarréb,e, abdominalsmerterb,e,

abdominal distension, kvalmeb e

Hud og subkutane væv

Almindelig

Urticaria, udslætc,e (herunder papuløst

og kløende udslæt), prurituse, ekseme

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Menoragi

 

 

 

Almene symptomer og reaktioner på

Almindelig

Kulderystelser, ubehag i brystetc,e,

ødem, træthed, induration på

administrationsstedet

 

infusionsstedet, pyreksi

 

 

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet kropstemperaturb,c

Traumer, forgiftninger og

Almindelig

Infusionsrelateret reaktionc

behandlingskomplikationer

 

 

a Almindelig = Indberettet for 1 patient, der fik KANUMA

bIndberettet lige hyppigt for patienter, der fik KANUMA og placebo, eller hyppigere for patienter, der fik placebo, under den dobbeltblinde del af LAL-CL02

cIndberettet som en del af en bivirkning hos en enkelt patient, der fik KANUMA i LAL-CL02

dAlder ved første dosis: 4 til 58 år

eIndberettet for ≥ 2 patienter, der fik KANUMA

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed

I kliniske forsøg oplevede tre patienter ud af 106 (3 %) patienter, der blev behandlet med KANUMA, herunder 1 ud af 14 (7 %) spædbørn og 2 ud af 92 (2 %) børn og voksne, tegn og symptomer, der stemte overens med anafylaksi. Anafylaksi forekom under infusionen så sent som 1 år efter behandlingsinitiering.

I kliniske forsøg oplevede 21 ud af 106 (20 %) KANUMA-behandlede patienter, herunder 9 ud af 14 (64 %) spædbørn og 12 ud af 92 (13 %) børn og voksne, tegn og symptomer, der enten stemte overens med eller kunne være relateret til en overfølsomhedsreaktion. Disse indberettede tegn og symptomer, som forekom hos to eller flere patienter, omfattede abdominalsmerter, agitation, kulderystelser, diarré, eksem, hypertension, irritabilitet, laryngealt ødem, kvalme, ødem, bleghed, pruritus, pyreksi/forhøjet kropstemperatur, udslæt, takykardi, urticaria og opkastning. Hovedparten af reaktionerne forekom under eller inden for 4 timer efter afsluttet infusion.

Forbigående hyperlipidæmi

I overensstemmelse med dets kendte virkningsmekanisme er der blevet observeret asymptomatiske stigninger i cirkulerende kolesterol og triglycerider efter behandlingsinitiering. Disse stigninger er som regel forekommet inden for de første 2 til 4 uger og er bedret inden for yderligere 8 ugers behandling. Se pkt. 5.1.

Immunogenicitet

Patienter har udviklet antistoffer (anti-drug antibodies (ADA)) mod sebelipase alfa. Baseret på de begrænsede data, der foreligger i øjeblikket, synes udvikling af ADA at forekomme hyppigere hos spædbørn.

I LAL-CL03 udviklede 4 ud af 7 evaluerbare spædbørn (57 %) ADA under behandlingen med KANUMA. På tidspunktet for første ADA-positivitet fik 3 patienter en dosis på 1 mg/kg én gang ugentligt, og 1 patient fik en dosis på 3 mg/kg én gang ugentligt. De fleste patienter, der udviklede ADA, gjorde det inden for de første 2 måneder efter eksponering. ADA-titrene faldt til under detektionsgrænsen under fortsat behandling hos 3 af de 4 patienter. To patienter blev bestemt positive for antistoffer, der hæmmer in vitro enzymaktivitet og cellulær optagelse af enzymet. I et separat studie hos spædbørn udviklede en ud af fem evaluerbare patienter antistoffer, der hæmmer in vitro enzymaktivitet og cellulær optagelse af enzymet.

I LAL-CL02 udviklede 5 ud af 35 evaluerbare børn og voksne (14 %), som fik administreret KANUMA under forsøgets 20 uger lange dobbeltblinde periode, ADA. Alle patienterne fik 1 mg/kg én gang hver anden uge. De patienter, der udviklede ADA, gjorde det inden for de første 3 måneder efter eksponering. ADA-titrene faldt til under detektionsgrænsen under fortsat behandling hos

alle patienter. To af patienterne var kun positive på et enkelt tidspunkt. Ingen af patienterne udviklede antistoffer, der hæmmer in vitro enzymaktiviteten, men én patient udviklede antistoffer, der hæmmer den cellulære optagelse af enzymet in vitro.

Sammenhængen mellem udvikling af ADA mod sebelipase alfa og fald i behandlingseffekt eller forekomst af bivirkninger er ikke blevet klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I kliniske studier blev sebelipase alfa-doser på op til 5 mg/kg én gang ugentligt undersøgt, og der blev ikke identificeret specifikke tegn eller symptomer efter de højeste doser. For behandling af bivirkninger, se pkt. 4.4 og 4.8.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler til fordøjelsesorganer og stofskifte, Enzymer; ATC- kode: endnu ikke tildelt

Lysosomal sur lipase (LAL)-mangel

LAL-mangel er en sjælden sygdom, som er forbundet med signifikant morbiditet og mortalitet, og som rammer individer fra spædbarnsalderen til og med voksenlivet. LAL-mangel hos spædbørn er en akut medicinsk situation med hurtig sygdomsprogression over en periode på uger, som typisk er dødelig inden for de første 6 levemåneder. LAL-mangel er en autosomal, recessiv lysosomal lagringsforstyrrelse, som er kendetegnet ved en genetisk defekt, som medfører et markant fald i eller tab af aktiviteten af enzymet lysosomal sur lipase (LAL).

Manglende LAL-enzymaktivitet medfører lysosomal akkumulering af kolesterylestere og triglycerider. I leveren medfører denne akkumulering hepatomegali, forøget leverfedtindhold, aminotransferaseforhøjelse som tegn på kronisk leverskade og progression til fibrose, cirrose og komplikationer fra terminal leversygdom. I milten medfører LAL-mangel splenomegali, anæmi og trombocytopeni. Lipidakkumulering i tarmvæggen medfører malabsorption og væksthæmning. Dyslipidæmi er almindelig med forhøjet LDL og forhøjede triglycerider og lavt HDL i forbindelse med øget leverfedtindhold og aminotransferaseforhøjelser. Foruden leversygdom oplever patienter med LAL-mangel en øget risiko for hjerte-karsygdomme og accelereret aterosklerose.

Virkningsmekanisme

Sebelipase alfa er en rekombinant human lysosomal sur lipase (rhLAL).

Sebelipase alfa bindes til receptorer på celleoverfladen via glykaner, som udtrykkes på proteinet, hvorefter det internaliseres i lysosomerne. Sebelipase alfa katalyserer lysosomal hydrolyse af kolesterylestere og triglycerider til frit kolesterol, glycerol og frie fedtsyrer. Erstatning af LAL- enzymaktiviteten medfører fald i leverfedtindhold og transaminaser og muliggør metabolisering af kolesterylestere og triglycerider i lysosomet, hvorved lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol, ikke- højdensitetslipoprotein (ikke-HDL)-kolesterol og triglycerider falder, og HDL-kolesterol stiger. Forbedring i væksten sker som følge af substratreduktion i tarmen.

Kliniske studier

Spædbørn med LAL-mangel

LAL-CL03 var et åbent, enkeltarmet multicenterstudie af KANUMA hos 9 patienter med LAL- mangel med væksthæmning eller andre tegn på hurtigt progredierende sygdom før 6-måneders alderen. Patienterne havde også hurtigt progredierende leversygdom og svær hepatosplenomegali. Aldersspredningen ved indtrædelse i studiet var 1-6 måneder. Patienterne fik sebelipase alfa med 0,35 mg/kg én gang ugentligt de første 2 uger og derefter 1 mg/kg én gang ugentligt. Baseret på klinisk respons blev dosis optrappet til 3 mg/kg én gang ugentligt så tidligt som 1 måned og op til 20 måneder efter påbegyndelse af behandlingen med 1 mg/kg. Yderligere optrapning af dosis til 5 mg/kg én gang ugentligt var tilladt.

Effekten blev vurderet ved at sammenligne overlevelseserfaringen for KANUMA-behandlede patienter, der overlevede længere end til 12-måneders alderen i LAL-CL03, med en historisk kohorte af ubehandlede spædbørn, som præsenterede med LAL-mangel med lignende kliniske karakteristika. I LAL-CL03 overlevede 6 ud af 9 KANUMA-behandlede spædbørn længere end til 12-måneders

alderen (67 % 12-måneders overlevelse, 95 % CI: 30 % til 93 %). Ved fortsat behandling efter

12 måneders alderen døde endnu 1 patient 15 måneder gammel. I den historiske kohorte overlevede 0 ud af 21 patienter længere end til 8-måneders alderen (0 % 12-måneders overlevelse, 95 % CI: 0 % til 16 %).

KANUMA i doser op til 1 mg/kg én gang ugentligt medførte forbedringer i alaninaminotransferase (ALAT)- og aspartataminotransferase (ASAT)-niveauer og vægtstigning inden for de første flere ugers behandling. Fra baseline til uge 48 var middelreduktionerne i ALAT og ASAT henholdsvis -34,0 E/l og -44,5 E/l. Dosistitrering til 3 mg/kg én gang ugentligt var forbundet med yderligere forbedringer i vægtstigning, lymfadenopati og serumalbumin. Fra baseline til uge 48 forbedredes middelpercentilen for vægt i forhold til alder fra 12,74 % til 29,83 % og middelværdierne for serumalbumin fra 26,7 g/l til 38,7 g/l.

Ét spædbarn blev behandlet med 5 mg/kg én gang ugentligt i LAL-CL03; der blev ikke indberettet nye bivirkninger ved denne dosis. Da der ikke foreligger flere kliniske data, frarådes denne dosis.

Børn og voksne med LAL-mangel

LAL-CL02 var et dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenterstudie hos 66 børn og voksne med LAL-mangel. Patienterne blev randomiseret til at få KANUMA i en dosis på 1 mg/kg (n=36) eller placebo (n=30) én gang hver anden uge i 20 uger i den dobbeltblinde periode. Aldersspredningen ved randomisering var 4-58 år (71 % var < 18 år gamle). For at indtræde i studiet skulle patienterne have

ALAT-niveauer ≥ 1,5 X den øvre normalgrænse (ULN). Hovedparten af patienterne (58 %) havde LDL-kolesterol > 190 mg/dl ved indtrædelse i studiet, og 24 % af patienterne med LDL-kolesterol > 190 mg/dl fik lipidsænkende lægemidler. Af de 32 patienter, som havde fået foretaget leverbiopsi ved indtrædelse i studiet, havde 100 % fibrose, og 31 % havde cirrhose. Aldersspredningen for patienter med biopsiverificeret cirrhose var 4-21 år.

Følgende endepunkter blev vurderet: Normalisering af ALAT, fald i LDL-kolesterol, fald i ikke-HDL- kolesterol, normalisering af ASAT, fald i triglycerider, stigning i HDL-kolesterol, fald i leverfedtindhold vurderet ved multi-ekko-gradient-ekko magnetisk resonans-scanning (MEGE-MRI) og forbedring i hepatisk steatose målt ved morfometri.

Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring i flere endepunkter i gruppen, der blev behandlet med sebelipase alfa, sammenlignet med placebogruppen ved afslutningen af studiets 20 uger lange dobbeltblinde periode, som vist i tabel 3. Det absolutte fald i middel-ALAT var -57,9 E/l (-

53 %) i sebelipase alfa-gruppen, og -6,7 E/l (-6 %) i placebogruppen.

Tabel 3: Primære og sekundære effektendepunkter i LAL-CL02

Endepunkt

KANUMA

Placebo

P-værdid

 

(n=36)

(n=30)

 

Primært endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

Normalisering af ALATa

31 %

7 %

0,0271

Sekundære endepunkter

 

 

 

 

 

 

 

LDL-kolesterol, gennemsnitlig procentvis ændring fra

-28 %

-6 %

< 0,0001

baseline

 

 

 

ikke-HDL-kolesterol, middel % ændring fra baseline

-28 %

-7 %

< 0,0001

 

 

 

 

Normalisering af ASATb

42 %

3 %

0,0003

Triglycerider, middel % ændring fra baseline

-25 %

-11 %

0,0375

 

 

 

 

HDL-kolesterol, middel % ændring fra baseline

20 %

-0,3 %

<0,0001

 

 

 

 

Leverfedtindhold c, middel % ændring fra baseline

-32 %

-4 %

< 0,0001

aAndel af patienter, der opnåede normalisering defineret som 34 eller 43 E/l afhængigt af alder og køn.

bAndel af patienter, der opnåede normalisering defineret som 34-59 E/l afhængigt af alder og køn. Evalueret hos patienter med abnorme baseline-værdier (n=36 for KANUMA; n=29 for placebo).

cEvalueret hos patienter, hvor MEGE-MRI-vurdering er udført (n=32 for KANUMA; n=25 for placebo).

dP-værdier er fra Fishers eksakte test for normaliseringsendepunkter og Wilcoxon rank-sum test for alle andre endepunkter.

Parrede leverbiopsier ved baseline og uge 20 var tilgængelige for en delgruppe af patienterne (n=26). Af patienter med parrede leverbiopsier havde 63 % (10/16) af de KANUMA-behandlede patienter forbedring i hepatisk steatose (et fald på mindst 5 %) målt ved morfometri sammenlignet med 40 % (4/10) af placebo-patienterne. Denne forskel var ikke statistisk signifikant.

Åben periode

65 ud af 66 patienter indtrådte i den åbne periode (op til 130 uger) med en KANUMA-dosis

1 mg/kg én gang hver anden uge. Hos de patienter, der havde fået KANUMA i den dobbeltblinde periode, blev de reducerede ALAT-niveauer fra de første 20 ugers behandling opretholdt, og der sås yderligere forbedringer i lipidparametre, inklusive LDL-kolesterol- og HDL-kolesterol-niveauer. Hos 4 ud af 65 patienter i den åbne periode blev dosis optrappet til 3 mg/kg én gang hver anden uge baseret på klinisk respons.

Patienterne i placebo-gruppen havde vedvarende forhøjede serum-aminotransferaser og abnorme serumlipidniveauer i den dobbeltlinde periode. I overensstemmelse med det, der blev observeret hos KANUMA-behandlede patienter i den dobbeltblinde periode, fremkaldte initiering af behandling med KANUMA i den åbne periode hurtigt forbedringer i ALAT-niveauer og i lipidparametre, herunder LDL-kolesterol- og HDL-kolesterolniveauer.

I et separat åbent studie (LAL-CL01/LAL-CL04) hos voksne patienter med LAL-mangel blev forbedringerne i serum-aminotransferase og serum-lipider opretholdt gennem hele den 104 uger lange behandlingsperiode.

Pædiatrisk population

56 af 84 patienter (67 %), der fik sebelipase alfa i de kliniske studier (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL- CL02 og LAL-CL03), var børn og unge (1 måned op til 18 år).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med KANUMA i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved LAL-mangel (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

LAL-mangel-register

Læger eller sundhedspersonale opfordres til at tage del i og indskrive alle patienter, der får stillet diagnosen LAL-mangel, i LAL-mangel-registeret.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Børn og voksne

Sebelipase alfas farmakokinetik hos børn og voksne blev bestemt ved en farmakokinetisk populationsanalyse af 65 patienter med LAL-mangel, som fik intravenøse infusioner af KANUMA i en dosis på 1 mg/kg én gang hver anden uge i LAL-CL02. Fireogtyve patienter var 4-11 år, 23 var 12-

17 år, og 18 var ≥ 18 år (tabel 4). Baseret på en ikke-kompartmental analyse af data fra voksne (LAL- CL01/LAL-CL-04) syntes sebelipase alfas farmakokinetik at være ikke-lineær med en større end dosisproportional stigning i eksponering imellem doserne 1 og 3 mg/kg. Der sås ingen akkumulering ved 1 mg/kg (én gang ugentligt eller én gang hver anden uge) og 3 mg/kg én gang ugentligt.

Tabel 4: Gennemsnitlige populationsfarmakokinetiske parametre

 

 

 

Studie LAL-CL02 – børn og voksne

 

 

Farmakokinetisk

 

 

1 mg/kg én gang hver anden uge

 

 

4-11 år

12-17 år

≥18 år

parameter

 

n=24

 

n=23

 

n=18

 

 

 

 

 

Uge 0

 

Uge 22*

Uge 0

 

Uge 22*

Uge 0

 

Uge 22*

AUCss (ng∙t/ml)

1.133,8

 

941,6

1.436,4

 

1.453,6

1.989,3

 

1.861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

736,4

 

783,6

1.076,9

 

957,0

Tmax (t)

1,2

 

1,3

1,2

 

1,1

1,4

 

1,3

CL (l/t)

28,8

 

31,1

35,1

 

37,4

36,4

 

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

5,0

 

5,4

5,5

 

5,3

T1/2 (t)

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

* Uge 22 for placebo-patienter er nulstillet til uge 0, dvs. første uge med aktiv behandling.

AUCss = Areal under plasmakoncentration/tid-kurven ved steady-state

Cmax = Maksimumkoncentration

Tmax = Tid til maksimumkoncentration

CL = Clearance

Vc = Centralt fordelingsvolumen

T1/2 = Halveringstid

Spædbørn (< 6 måneder)

I LAL-CL03 blev sebelipase alfa elimineret fra den systemiske cirkulation med en median-T1/2 på 0,1 t (spredning: 0,1-0,2) ved 3 mg/kg én gang ugentligt (n=4). Forskellen i eksponering for sebelipase alfa mellem de grupper, der fik 0,35 mg/kg og 3 mg/kg en gang ugentligt, var mere end dosisproportional; en stigning på 8,6 gange i dosis medførte en stigning på 9,6 gange i eksponering (AUC) og en stigning på 10,0 gange i Cmax.

Linearitet/non-linearitet

Baseret på disse data syntes sebelipase alfas farmakokinetik at være non-lineær med en mere end dosisproportional stigning i eksponering imellem doserne 1 og 3 mg/kg.

Særlige populationer

Kovariatanalysen af den populationsfarmakokinetiske model for sebelipase alfa viste, at alder, kropsvægt og køn ikke har væsentlig indflydelse på sebelipase alfas clearance og centrale fordelingsvolumen. Sebelipase alfa er ikke undersøgt hos patienter i alderen 2 til 4 år og hos patienter på 65 år og derover.

Der foreligger begrænsede oplysninger om sebelipase alfas farmakokinetik hos ikke-kaukasiske befolkningsgrupper.

Sebelipase alfa er et protein og forventes at blive metaboliseret gennem peptidhydrolyse. Følgelig forventes nedsat leverfunktion ikke at påvirke sebelipase alfas farmakokinetik. Der mangler data for patienter med svært nedsat leverfunktion.

Elimination via nyrerne betragtes som mindre betydningsfuld for clearance af sebelipase alfa. Der mangler data for patienter med nedsat nyrefunktion.

Der er begrænsede oplysninger om indvirkningen af anti-drug antistoffer på sebelipase alfas farmakokinetik.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser hos rotter og aber, fertilitet samt embryoføtal og peri- og postnatal udvikling hos rotter og kaniner. Studier af kronisk toksicitet hos juvenile cynomolgus viste ingen toksicitet ved doser på op til 3 gange den anbefalede dosis til spædbørn og

10 gange den anbefalede dosis til voksne/børn. Der blev ikke observeret negative virkninger i studier

af rotters og kaniners embryoføtale udvikling ved doser på op til mindst 10 gange den anbefalede dosis til voksne/børn eller i studier af rotters fertilitet og peri- og postnatale udvikling ved doser på op til

10 gange den anbefalede dosis til voksne/børn.

Der er ikke udført studier til evaluering af sebelipase alfas mutagene og karcinogene potentiale.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Trinatriumcitratdihydrat

Citronsyremonohydrat

Humant serumalbumin

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas: 2 år.

Efter fortynding: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet af den brugsklare infusionsvæske i op til 24 timer ved 2 °C til 8 °C og i op til 12 timer ved temperaturer under 25 °C.

Af mikrobiologiske hensyn bør den fortyndede infusionsvæske anvendes straks. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser for den brugsklare infusionsvæske brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C til 8 °C eller op til 12 timer ved temperaturer under 25 °C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C–8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart glashætteglas (type I) med en silikoniseret butylgummiprop og en aluminiumforsegling med flip- off-låg af plastic, indeholdende 10 ml koncentrat.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Hvert hætteglas med KANUMA er kun beregnet til engangsbrug. KANUMA skal fortyndes med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid infusionsvæske ved brug af aseptisk teknik.

Den fortyndede infusionsvæske skal administreres til patienten ved brug af et infusionssæt med lav proteinbinding og med et in-line 0,2 μm filter med lav proteinbinding og så vidt muligt et overfladeareal på over 4,5 cm2 for at undgå tilstopning af filteret.

Klargøring af sebelipase alfa-infusionen

KANUMA skal klargøres og anvendes i henhold til nedenstående trin. Der skal anvendes aseptisk teknik.

a.Antallet af hætteglas, der skal fortyndes til infusion, skal bestemmes ud fra patientens vægt og den ordinerede dosis.

b.Det anbefales at lade hætteglassene med KANUMA opnå en temperatur på mellem 15 ºC og 25 ºC før rekonstitution for at minimere eventuel dannelse af sebelipase alfa-proteinpartikler i opløsningen. Hætteglassene må ikke efterlades uden for køleskab længere end 24 timer før fortynding til infusion. Hætteglassene må ikke nedfryses, varmes eller opvarmes i mikrobølgeovn og skal beskyttes mod lys.

c.Hætteglassene må ikke omrystes. Før fortynding skal koncentratet i hætteglassene inspiceres visuelt; koncentratet skal være klart til svagt opaliserende, farveløst til svagt farvet (gul). Da præparatet er et proteinprodukt, kan der være let flokkulering (f.eks. tynde, gennemskinnelige fibre) til stede i koncentratet i hætteglassene, og dette er acceptabelt.

d.Må ikke anvendes, hvis koncentratet er uklart, eller hvis der er fremmedlegemer i form af partikler til stede.

e.Op til 10 ml koncentrat skal langsomt trækkes ud af hvert hætteglas og fortyndes med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid infusionsvæske. Se tabel 5 for det anbefalede samlede infusionsvolumen efter vægtinterval. Infusionsvæsken skal blandes forsigtigt og må ikke omrystes.

Tabel 5: Anbefalede infusionsvolumener (1 mg/kg dosis)*

Vægtinterval (kg)

Samlet infusionsvolumen (ml)

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Infusionsvolumenet skal baseres på den ordinerede dosis og skal fremstilles, så den endelige sebelipase alfa-koncentration bliver 0,1-1,5 mg/ml.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1033/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

28. august 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet