Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Karvezide (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Produktresumé - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnKarvezide
ATC-kodeC09DA04
Indholdsstofirbesartan / hydrochlorothiazide
ProducentSanofi-aventis groupe

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 26,65 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2775 præget på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion: På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til

patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-clearance er 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion: Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer: Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population: Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min).

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi.

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre- niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling. Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum- kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum- calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Karvezide. Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel, som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika hos nogle patienter;

Pressoraminer (fx noradrenalin): Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter (fx tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica: Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod arthritis urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte: Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt, bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid:

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes. Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Karvezide vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval: 37,5 mg/6.25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29.5% af patienterne bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

 

 

kreatinkinase

 

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

 

 

Hjerte:

Ikke

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

 

almindelige:

 

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

 

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

 

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré

 

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

 

 

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

 

 

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

bindevæv:

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

Almindelig:

Træthed

på administrationsstedet:

 

 

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

 

 

overfølsomhedsreaktioner som fx

 

 

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig

Gulsot

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

mammae:

 

 

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Almene symptomer og reaktioner

Ikke almindelig:

Brystsmerter

på administrationsstedet:

 

 

 

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

 

 

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

 

 

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

 

 

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

 

 

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

 

 

knoglemarvsdepression,

 

 

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

 

 

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

 

 

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

 

 

myopi og sekundært snævervinklet

 

 

glaukom

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

 

 

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

 

 

 

 

constipation, gastric irritation,

 

 

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

 

 

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

 

 

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

 

 

kutan lupus erythematosus-lignende

 

 

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

 

 

erythematosus,

 

 

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

 

 

urticaria

Knogler, led, muskler og

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

bindevæv:

 

 

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

Ikke kendt:

Feber

på administrationsstedet:

 

 

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan- overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer. ATC-kode: C09DA04.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin- II (AT1) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II og også ned- bryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron- udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP) som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide

150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering 1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun 2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling. Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis 2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro-undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret signifikante toksikologiske interaktioner):

 nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

 let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

 i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

 et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid- kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/001-003

EU/1/98/085/007

EU/1/98/085/009

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 65,8 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2776 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion: På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til

patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-clearance er 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion: Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer: Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population: Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min).

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi.

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre- niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling. Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum- kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum- calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Karvezide. Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel, som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika hos nogle patienter;

Pressoraminer (fx noradrenalin): Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter (fx tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica: Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod arthritis urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte: Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt, bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid:

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes. Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Karvezide vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval: 37,5 mg/6.25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29.5% af patienterne bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

 

 

kreatinkinase

 

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

 

 

Hjerte:

Ikke

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

 

almindelige:

 

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

 

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

 

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré

 

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

 

 

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

 

 

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

bindevæv:

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

Almindelig:

Træthed

på administrationsstedet:

 

 

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

 

 

overfølsomhedsreaktioner som fx

 

 

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig

Gulsot

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

mammae:

 

 

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Almene symptomer og reaktioner

Ikke almindelig:

Brystsmerter

på administrationsstedet:

 

 

 

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

 

 

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

 

 

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

 

 

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

 

 

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

 

 

knoglemarvsdepression,

 

 

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

 

 

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

 

 

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

 

 

myopi og sekundært snævervinklet

 

 

glaukom

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

 

 

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

 

 

 

 

constipation, gastric irritation,

 

 

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

 

 

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

 

 

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

 

 

kutan lupus erythematosus-lignende

 

 

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

 

 

erythematosus,

 

 

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

 

 

urticaria

Knogler, led, muskler og

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

bindevæv:

 

 

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

Ikke kendt:

Feber

på administrationsstedet:

 

 

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan- overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer. ATC-kode: C09DA04.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin- II (AT1) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II og også ned- bryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron- udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP) som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide

150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering 1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun 2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling. Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis 2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro-undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret signifikante toksikologiske interaktioner):

 nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

 let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

 i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

 et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid- kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Frankrig

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/004-006

EU/1/98/085/008

EU/1/98/085/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 38,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2875 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion: På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-clearance er 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion: Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer: Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population: Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre- niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling. Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum- kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum- calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide. Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika hos nogle patienter;

Pressoraminer (fx noradrenalin): Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter (fx tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica: Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte: Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt, bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid:

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes. Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Karvezide vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

 

 

kreatinkinase

 

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

 

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

 

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Hoste

mediastinum:

 

 

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré

 

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

 

 

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

 

 

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

Almindelig:

Træthed

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

 

 

overfølsomhedsreaktioner som fx

 

 

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Gulsot

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

mammae:

 

 

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Almene symptomer og

Ikke almindelig:

Brystsmerter

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

 

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

 

 

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

 

 

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

 

 

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

 

 

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

 

 

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

 

 

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

 

 

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

 

 

mediastinum:

 

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

 

 

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

 

 

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

 

 

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

 

 

kutan vasculitis), kutan lupus

 

 

erythematosus-lignende reaktioner,

 

 

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

 

 

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

bindevæv:

 

 

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

Ikke kendt:

Feber

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan- overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer. ATC-kode: C09DA04.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin- II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron- udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP) som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på 11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun 2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling. Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis 2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren- gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In-vitro undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret signifikante toksikologiske interaktioner):

 nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

 let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

 i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

 et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid- kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silica

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

E 171

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Frankrig

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/011-015

EU/1/98/085/021

EU/1/98/085/029

EU/1/98/085/032

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 89,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2876 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion: På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-clearance er 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion: Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer: Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population: Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre- niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling. Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum- kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum- calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide. Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika hos nogle patienter;

Pressoraminer (fx noradrenalin): Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter (fx tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica: Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte: Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt, bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid:

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes. Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Karvezide vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

 

 

kreatinkinase

 

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

 

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

 

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Hoste

mediastinum:

 

 

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré

 

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

 

 

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

 

 

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

Almindelig:

Træthed

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

 

 

overfølsomhedsreaktioner som fx

 

 

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Gulsot

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

mammae:

 

 

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Almene symptomer og

Ikke almindelig:

Brystsmerter

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

 

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

 

 

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

 

 

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

 

 

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

 

 

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

 

 

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

 

 

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

 

 

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

 

 

mediastinum:

 

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

 

 

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

 

 

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

 

 

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

 

 

kutan vasculitis), kutan lupus

 

 

erythematosus-lignende reaktioner,

 

 

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

 

 

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

bindevæv:

 

 

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

Ikke kendt:

Feber

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan- overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer. ATC-kode: C09DA04.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin- II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron- udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP) som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på 11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun 2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling. Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis 2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In-vitro undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret signifikante toksikologiske interaktioner):

 nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

 let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

 i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

 et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid- kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silica

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

E 171

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Frankrig

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/016-020

EU/1/98/085/022

EU/1/98/085/030

EU/1/98/085/033

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 53,3 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2788 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion: På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-clearance er 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion: Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer: Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population: Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre- niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling. Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum- kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum- calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide. Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika hos nogle patienter;

Pressoraminer (fx noradrenalin): Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter (fx tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica: Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte: Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt, bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid:

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning:

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes. Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Karvezide vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

 

 

kreatinkinase

 

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

 

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

 

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Hoste

mediastinum:

 

 

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré

 

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

 

 

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

 

 

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

Almindelig:

Træthed

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

 

 

overfølsomhedsreaktioner som fx

 

 

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Gulsot

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

mammae:

 

 

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Almene symptomer og

Ikke almindelig:

Brystsmerter

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

 

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

 

 

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

 

 

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

 

 

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

 

 

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

 

 

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

 

 

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

 

 

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

 

 

mediastinum:

 

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

 

 

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

 

 

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

 

 

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

 

 

kutan vasculitis), kutan lupus

 

 

erythematosus-lignende reaktioner,

 

 

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

 

 

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

bindevæv:

 

 

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

Ikke kendt:

Feber

reaktioner på

 

 

administrationsstedet:

 

 

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan- overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer. ATC-kode: C09DA04.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin- II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron- udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP) som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på 11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun 2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling. Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis 2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In-vitro undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret signifikante toksikologiske interaktioner):

 nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

 let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

 i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

 et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid- kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Prægelatiniseret majsstivelse

Silica

Magnesiumstearat

Rød og gul jernoxid

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

E 171

Macrogol 3350

Rød og sort jernoxid

Carnaubavoks.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere. Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Frankrig

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/023-028

EU/1/98/085/031

EU/1/98/085/034

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet