Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Produktresumé - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC-kodeJ05AF05
Indholdsstoflamivudine
ProducentTeva B.V.  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmovertrukne tabletter.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg lamivudin.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg lamivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmovertrukne tabletter.

Lysegrå, ruderformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en længde på ca. 14,5 mm og en bredde på ca. 7,0 mm - præget med "L 150" og delekærv på den ene side og delekærv på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmovertrukne tabletter.

Grå, ruderformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en længde på ca. 18,0 mm og en bredde på ca. 8,0 mm - præget med "L 300" og delekærv på den ene side og uden delekærv på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Lamivudin Teva Pharma B.V. er indiceret som del af en antiretroviral kombinationsbehandling til behandling af Human Immundefekt Virus (hiv)-inficerede voksne og børn.

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Lamivudin findes også som oral opløsning til børn over 3 måneder, som vejer mindre end 14 kg, eller til patienter med synkebesvær.

Dosering

Voksne, unge og børn (som vejer mindst 25 kg):

Den anbefalede dosis lamivudin er 300 mg daglig. Denne dosis kan gives som 150 mg 2 gange dagligt eller 300 mg 1 gang dagligt (se pkt. 4.4).

Tabletten på 300 mg kan kun anvendes til engangsdosering.

Børn (som vejer under 25 kg):

Dosering af Lamivudin Teva Pharma B.V.-tabletter ud fra vægtgrupper anbefales.

Børn, der vejer ≥ 20 kg til < 25 kg: Den anbefalede dosis er 225 mg daglig. Denne dosis kan gives som enten 75 mg (en halv 150 mg tablet) om morgenen og 150 mg (en hel 150 mg tablet) om aftenen eller som 225 mg (en og en halv 150 mg tablet) én gang daglig.

Børn, der vejer 14 kg til < 20 kg: Den anbefalede dosis er 150 mg daglig. Denne dosis kan gives som 75 mg (en halv 150 mg tablet) 2 gange daglig eller som 150 mg (en hel 150 mg tablet) én gang daglig.

Børn fra 3 måneder: Da der ikke kan opnås præcis dosering med 300 mg tabletter uden delekærv i denne patientpopulation, anbefales det at anvende Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg tabletter med delekærv og følge den tilhørende anbefalede doseringsvejledning.

Børn under 3 måneder: De begrænsede data, der foreligger, er utilstrækkelige til at foreslå specifikke doseringsanbefalinger (se pkt. 5.2).

Patienter, som skifter fra at tage 2 daglige doser til at tage én daglig dosis, skal tage den anbefalede ene daglige dosis (som beskrevet ovenfor) ca. 12 timer efter den seneste af de 2 daglige doser. Herefter fortsættes med at tage den anbefalede dosis én gang daglig (som beskrevet ovenfor) med ca. 24 timers mellemrum. Ved skift tilbage til 2 daglige doser skal patienten tage den første af de to anbefalede daglige doser ca. 24 timer efter den sidste dosis.

Særlige populationer

Ældre: Specifikke data er ikke tilgængelige. Dog anbefales særlig omhu for personer i denne aldersgruppe grundet aldersrelaterede ændringer såsom nedsat nyrefunktion og ændring i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion: Koncentrationen af lamivudin er øget hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion som følge af nedsat clearance. Dosis bør derfor justeres ved anvendelse af lamivudin oral opløsning til patienter med kreatininclearance under 30 ml/min (se tabellerne).

Anbefalet dosering – voksne, unge og børn (der vejer mindst 25 kg):

Kreatininclearance

Initialdosis

Vedligeholdelsesdosis

(ml/min)

 

 

 

 

 

≥ 50

300 mg

300 mg 1 gang daglig

 

eller

 

 

150 mg

150 mg 2 gange daglig

30 til < 50

150 mg

150 mg 1 gang daglig

Da der er behov for doser

under 150 mg, anbefales det

 

at anvende oral opløsning

 

15 til < 30

150 mg

100 mg 1 gang daglig

5 til < 15

150 mg

50 mg 1 gang daglig

< 5

50 mg

25 mg 1 gang daglig

Der foreligger ingen oplysninger om brug af lamivudin hos børn med nedsat nyrefunktion. Ud fra antagelsen, at kreatininclearance og lamivudinclearance korreleres ens hos børn og voksne, anbefales det, at dosis til børn med nedsat nyrefunktion reduceres i forhold til deres kreatininclearance på samme måde som hos voksne. Til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er en 10 mg/ml oral opløsning sandsynligvis den bedst egnede lægemiddelform til at opnå den anbefalede vedligeholdelsesdosis.

Anbefalet dosering - børn over 3 måneder og med en vægt på mindre end 25 kg:

Kreatininclearance

Initialdosis

Vedligeholdelsesdosis

(ml/min)

 

 

8 mg/kg

8 mg/kg 1 gang daglig

 

eller

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg 2 gange daglig

30 til 50

4 mg/kg

4 mg/kg 1 gang daglig

15 til 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg 1 gang daglig

5 til 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg 1 gang daglig

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg 1 gang daglig

Nedsat leverfunktion: Data fra patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes nævneværdigt ved dysfunktion af leveren. Ud fra disse data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Administration

Lamivudin Teva Pharma B.V. kan tages med eller uden mad.

For at sikre optagelse af hele dosis bør tabletterne synkes hele og ikke knuses.

Eventuelt kan patienter med synkebesvær knuse tabletterne, som herefter opblandes i en lille mængde væske eller halvflydende føde. Hele mængden indtages umiddelbart herefter (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Lamivudin Teva Pharma B.V. anbefales ikke som monoterapi.

Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion er den terminale plasmahalveringstid af lamivudin øget på grund af nedsat clearance; derfor bør dosis justeres (se pkt. 4.2).

Tripel nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj hyppighed af virologisk svigt og forekomst af resistens på et tidligt stadie, når lamivudin kombineres med tenofovirdisoproxilfumarat og abacavir såvel som tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin, som et 1 gang daglig regime.

Opportunistiske infektioner: Patienter kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af hiv-infektionen, selv om de får Lamivudin Teva Pharma B.V. eller anden antiretroviral behandling. De bør derfor følges tæt af læger med erfaring i behandling af sygdomme som ledsager hiv.

Pancreatitis: Der er i sjældne tilfælde set pancreatitis. Det er dog usikkert, om tilfældene skyldtes den antiretrovirale behandling eller den underliggende hiv-sygdom. Behandling med Lamivudin Teva Pharma B.V. bør stoppes omgående, hvis kliniske tegn, symptomer eller unormale laboratoriefund tyder på udvikling af pancreatitis.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero: Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Vægt og metaboliske parameter: Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumocystis carinii-pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Leversygdom: Hvis lamivudin anvendes samtidig til behandling af såvel hiv som HBV, kan der findes yderligere information i produktresumeet for lamivudin 100 mg vedrørende behandlingen af hepatitis B med lamivudin.

Patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling har større risiko for alvorlige og potentielt fatale leverpåvirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler henvises til oplysninger om disse produkter.

Hvis behandlingen med Lamivudin Teva Pharma B.V. afbrydes hos hiv-patienter med hepatitis B- virus infektion, bør der foretages periodisk monitorering af både leverfunktionen og markører for HBV-replikationen, idet seponeringen af lamivudin kan medføre akut forværrelse af hepatitis (se også i produktresumeet for lamivudin 100 mg).

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal kontrolleres jf. standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse eller ophør med behandlingen overvejes (se pkt. 4.8).

Osteonekrose: Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv- sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Lamivudin Teva Pharma B.V. må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin eller emtricitabin (se pkt. 4.5).

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme og plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal clearance.

Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger ekspositionen af lamivudin med 40 % på grund af trimethoprimdelen. Sulfamethoxazoldelen interagerer ikke. Dosisjustering af lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Patienter bør monitoreres klinisk, hvor samtidig administration med trimethoprim/sulfamethoxazol er påkrævet. Samtidig administration af lamivudin og høje doser af trimethoprim/sulfamethoxazol til behandling af Pneumocystis carinii-pneumoni (PCP) og toxoplasmose bør undgås.

Muligheden for interaktioner med andre samtidigt indgivne lægemidler bør overvejes; særligt hvis udskillelsen primært sker ved aktiv renal sekretion via det organiske kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin. Ligesom zidovudin udskilles nukleosidanalogerne (f.eks. didanosin) ikke ved denne mekanisme og interagerer sandsynligvis ikke med lamivudin.

For zidovudin ses en beskeden stigning i Cmax (28 %) ved samtidig indgift af lamivudin, men den samlede eksposition (AUC) ændres ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på lamivudins farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Grundet ligheder bør Lamivudin Teva Pharma B.V. ikke administreres sammen med andre cytidin- analoger såsom emtricitabin. Derudover bør Lamivudin Teva Pharma B.V. ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin (se pkt. 4.4).

In vitro hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan medføre en potentiel risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen anvendes klinisk. Nogle kliniske fund understøtter også en mulig interaktion mellem lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af lamivudin og cladribin (se pkt. 4.4).

Metabolismen af lamivudin involverer ikke CYP3A, hvilket gør interaktioner med andre lægemidler, som metaboliseres via dette system (f.eks. PI’er) usandsynlige.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Som en generel regel bør data fra dyrestudier så vel som den kliniske erfaring fra gravide kvinder vurderes, når det besluttes at anvende antiretrovirale midler til behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og som konsekvens heraf reducere risikoen for overførelse af hiv til det nyfødte barn. Dyrestudier med lamivudin viste en stigning i tidlig embryonisk mortalitet hos kaniner, men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). Overførelse af lamivudin gennem placenta er set hos mennesker.

Udfaldet af flere end 1.000 eksponeringer under første trimester og flere end 1.000 eksponeringer under andet og tredje trimester hos gravide kvinder indikerede ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet. Hvis det er klinisk nødvendigt, kan Lamivudin Teva Pharma B.V. anvendes under graviditet. Baseret på disse data er risikoen for misdannelser usandsynlig hos mennesker.

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling med lamivudin, bør det vurderes, om der er en risiko for tilbagevenden af hepatitis ved seponering af lamivudin.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Efter peroral administration blev lamivudin udskilt i brystmælk i koncentrationer svarende til serumkoncentrationerne. Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationerne af lamivudin meget lave hos ammede spædbørn, hvis mødre behandles for hiv (< 4 % af moderens serumkoncentration), og falder gradvist til ikke-detekterbare niveauer, når ammede spædbørn når en alder på 24 uger. Der foreligger ingen data for sikkerheden af lamivudin ved administration til spædbørn under 3 måneder. For at undgå transmissionen af hiv anbefales det, at hiv- inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at lamivudin ikke påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De følgende bivirkninger er rapporteret under behandling af hiv-sygdom med lamivudin.

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen, er nævnt nedenfor fordelt efter legemsdele, organklasser og absolut frekvens. Frekvenserne er defineret som meget almindelig

(1/10), almindelig (1/100 til < 1/10), ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100), sjælden (1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Blod og lymfesystem

Ikke almindelige: Neutropeni og anæmi (begge af og til alvorlige), trombocytopeni. Meget sjælden: Ren erytrocyt aplasi.

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden: Laktacidose

Nervesystemet

Almindelige: Hovedpine, søvnløshed.

Meget sjælden: Perifer neuropati (eller paræstesi).

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelige: Hoste, symptomer fra næsen.

Mave-tarmkanalen

Almindelige: Kvalme, opkastning, mavesmerter eller -kramper, diarré.

Sjældne: Pancreatitis, stigning i serumamylase.

Lever og galdeveje

Ikke almindelige: Midlertidige stigninger af leverenzymer (ASAT, ALAT).

Sjælden: Hepatitis.

Hud og subkutane væv

Almindelige: Udslæt, hårtab.

Sjælden: Angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelige: Artralgi, muskelforstyrrelser.

Sjælden: Rhabdomyolyse.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelige: Træthed, utilpashed, feber.

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

1.206 hiv-inficerede patienter i alderen 3 måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet (COL105677); heraf fik 669 patienter abacavir og lamivudin enten som én daglig dosis eller som

2 daglige doser (se pkt. 5.1). Der blev ikke observeret yderligere sikkerhedsproblemer hos pædiatriske patienter, som fik én eller 2 daglige doser, sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I akutte dyreundersøgelser resulterede indgift af meget høje doser lamivudin ikke i organtoksicitet. Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er begrænsede. Der var ingen dødsfald, og patienterne kom sig. Der er ikke iagttaget særlige tegn eller symptomer i forbindelse med overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges, og symptomatisk standard-behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering, skønt det ikke er undersøgt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosidanalog, ATC-kode: J05AF05.

Virkningsmekanisme

Lamivudin er en nukleosidanalog, der er aktiv mod humant immundefekt virus (hiv) og hepatitis B- virus (HBV). Lamivudin metaboliseres intracellulært til den aktive del lamivudin 5′-trifosfat, hvis primære virkningsmekanisme er at afslutte kæden i hiv-revers transkription. Trifosfatet hæmmer selektivt replikationen af hiv-1 og hiv-2 in vitro. Det er også aktivt mod zidovudinresistente kliniske hiv-isolater. Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt ved lamivudin og andre antiretrovirale lægemidler in vitro (lægemidler testet: abacavir, didanosin, nevirapin og zidovudin).

Resistens

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral revers transkriptase (RT). Denne variant opstår både in vitro og i hiv-1-inficerede patienter behandlet med lamivudin-indeholdende antiretroviral behandling. M184V-mutanter udviser markant reduceret følsomhed over for lamivudin og udviser mindsket viral replikationskapacitet in vitro. In vitro-undersøgelser tyder på, at zidovudin-resistente virusisolater kan blive zidovudin- følsomme, hvis de samtidig udvikler resistens over for lamivudin. Den kliniske relevans af disse resultater er dog stadig ikke veldefineret.

Ved fremkomst af M184V tyder in vitro-data på, at lamivudin stadig har antiretroviral aktivitet (formentlig på grund af svækkede vira). Den kliniske relevans af disse fund er ikke fastslået. De tilgængelige kliniske data er meget begrænsede og gør det ikke muligt at drage nogen konklusioner. Behandling med andre NRTI’er vil under alle omstændigheder være at foretrække frem for at fortsætte behandling med lamivudin. Ved fremkomst af M184V-mutationer bør man kun overveje at fortsætte med lamivudin i de tilfælde, hvor der ikke længere er andre virksomme NRTI’er.

Krydsresistens overført af M184V RT er begrænset inden for klassen af nucleosidinhibitorer af antivirale stoffer. Zidovudin og stavudin beholder deres antivirale aktivitet over for lamivudin- resistent hiv-1. Abacavir beholder den antiretrovirale aktivitet over for lamivudin-resistent hiv-1, der kun har M184V-mutationen. M184V RT-mutanten udviser et mindre end 4 gange fald i følsomheden over for didanosin. Den kliniske betydning af dette kendes ikke. Test af følsomheden in vitro er ikke blevet standardiseret, og resultaterne kan variere afhængig af de anvendte metoder.

Lamivudin udviser lav cytotoksicitet over for lymfocytter i perifert blod, over for etablerede lymfocyt og monocyt-makrofage cellelinjer og over for forskellige celleforstadier i knoglemarven in vitro.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske undersøgelser har vist, at lamivudin i kombination med zidovudin kan reducere hiv-1-virusbyrden samt øge CD4-celletallet. Kliniske end-point-data indikerer, at lamivudin i kombination med zidovudin medfører en signifikant reduktion af risici for forværring af sygdommen og dødeligheden.

Kliniske undersøgelser har vist, at lamivudin plus zidovudin forsinker fremkomsten af zidovudin- resistente isolater hos individer, som ikke tidligere har modtaget antiretroviral behandling.

Lamivudin er i vid udstrækning blevet anvendt som komponent i antiretroviral kombinationsterapi i kombination med andre antiretrovirale stoffer fra den samme gruppe (NRTI’er) eller fra andre grupper (PI’er, non-nukleosid reverse transkriptaseinhibitorer).

Flerstof-antiretroviralbehandling, hvor lamivudin er indeholdt, har vist sig at være effektiv hos antiretroviral-naive patienter, såvel som hos patienter, der er smittet med virus, der indeholder M184V-mutationer.

Forholdet mellem in vitro-følsomheden af hiv over for lamivudin og det kliniske respons af behandling, hvor lamivudin er indeholdt undersøges forsat.

Lamivudin i en dosering på 100 mg en gang dagligt har vist sig også at være effektiv i behandlingen af voksne patienter med kronisk HBV-infektion (for detaljer vedrørende kliniske undersøgelser henvises til produktinformationen for lamivudin 100 mg). Til behandling af hiv-infektion er det dog vist, at kun doser på 300 mg lamivudin (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) dagligt, er virkningsfuldt.

Lamivudin er ikke specifikt undersøgt til behandling af hiv-patienter, som samtidig er smittet med HBV.

Engangsdosering (300 mg 1 gang dagligt): en klinisk undersøgelse har vist, at der ikke er forskel på dosering af lamivudin 1 gang daglig og lamivudin 2 gange daglig. Disse resultater er opnået i en antiretroviral naive gruppe, primært bestående af asymptomatisk hiv-inficerede patienter (CDC trin A).

Pædiatrisk population

Randomiseret sammenligning af behandling, som indeholdt dosering med abacavir og lamivudin én gang daglig vs. dosering 2 gange daglig blev foretaget indenfor et randomiseret, multicenter, kontrolleret studie med hiv-inficerede pædiatriske patienter. 1.206 pædiatriske patienter i alderen

3 måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet (COL105677) og blev doseret i henhold til vægtgruppe-anbefalingerne i WHO’s behandlingsvejledning (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 uger på et behandlingsregime indeholdende abacavir og lamivudin 2 gange daglig blev 669 egnede patienter randomiseret til enten at fortsætte med dosering 2 gange daglig eller skifte til abacavir og lamivudin én gang daglig i minimum 96 uger. Bemærk, at der fra dette studie ikke er data tilgængelige for patienter under 1 år. Resultaterne er opsummeret i tabellen nedenfor.

Virologisk respons baseret på hiv-1-RNA under 80 kopier/ml plasma ved uge 48 og uge 96 ved én gang daglig versus 2 gange daglig dosering af abacavir + lamivudin; randomisering af ARROW (observationsanalyse)

 

2 gange daglig

Én gang daglig

 

N (%)

N (%)

Uge 0

(efter ≥ 36 ugers behandling)

Plasma hiv-1-RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

< 80 kopier/ml

 

 

Risikodifference (én

-4,8 % (95 % CI -11,5

% til +1,9 %), p=0,16

gang daglig vs. to gange

 

 

daglig)

 

 

 

Uge 48

 

Plasma hiv-1-RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

< 80 kopier/ml

 

 

Risikodifference (én

-1,6 % (95 % CI -8,4

% til +5,2 %), p=0,65

gang daglig vs. to gange

 

 

daglig)

 

 

 

Uge 96

 

Plasma hiv-1-RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

< 80 kopier/ml

 

 

Risikodifference (én

-2,3 % (95 % CI -9,3

% til +4,7 %), p=0,52

gang daglig vs. to gange

 

 

daglig)

 

 

I et farmakokinetisk studie (PENTA 15) skiftede fire virologisk kontrollerede patienter under

12 måneder fra abacavir plus lamivudin oral opløsning to gange daglig til dosering én gang daglig. Tre patienter havde ikke-detekterbar virusmængde og én havde hiv-RNA på 900 kopier/ml plasma ved uge 48. Ingen sikkerhedsproblemer blev observeret hos disse patienter.

Abacavir + lamivudin-gruppen, som fik én daglig dosis, blev vist at være non-inferior til gruppen med 2 daglige doser ifølge den præspecificerede non-inferioritetsmargin-12 % ved det primære endepunkt, som var < 80 kopier/ml ved uge 48, og ligeledes ved uge 96 (sekundært endepunkt) samt alle andre grænser testet (< 200 kopier/ml, < 400 kopier/ml, < 1.000 kopier/ml), som alle var indenfor denne non-inferioritetsmargin. Subgruppe-analyse for heterogenicitet af én daglig dosis vs. 2 daglige doser viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller virusmængde ved randomisering. Konklusionerne understøttede non-inferioritet uanset analysemetode.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lamivudin absorberes godt fra mave-tarm-kanalen, og peroral biotilgængelighed hos voksne er normalt 80-85 %. Efter peroral indgift er gennemsnitstiden (tmax) for at opnå maksimal serumkoncentration (Cmax) omkring en time. Ved en terapeutisk dosis på 150 mg 2 gange daglig er den gennemsnitlige (CV) steady state Cmax og Cmin i plasma for lamivudin henholdsvis 1,2 μg/ml (24 %) og 0,09 μg/ml (27 %). Data er opnået i et studie med raske frivillige. Den gennemsnitlige (CV) AUC over

et doseringsinterval på 12 timer er 4,7 μgh/ml (18 %). Ved en terapeutisk dosis på 300 mg én gang daglig er den gennemsnitlige (CV) steady state Cmax, Cmin og 24 timers AUC henholdsvis 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %) og 8,9 μg•h/ml (21 %).

150 mg tabletten er bioækvivalent og dosisproportional med 300 mg tabletten med hensyn til AUC, Cmax og tmax. Lamivudin-tabletter er bioækvivalente med lamivudin oral opløsning med hensyn til AUC og Cmax hos voksne. Der er blevet observeret forskel i absorptionen mellem voksne og pædiatriske populationer (se Særlige populationer).

Tages lamivudin sammen med mad, resulterer det i en forsinket tmax og en lavere Cmax (nedsat med 47 %). Mængden af absorberet lamivudin påvirkes dog ikke (baseret på AUC).

Administration af knuste tabletter sammen med lidt væske eller halvflydende føde forventes ikke at have indflydelse på kvaliteten af tabletten. Den kliniske effekt forventes derfor ikke at blive ændret. Dette er baseret på fysiskkemiske og farmakokinetiske data og forudsætter, at patienten opblander hele tabletten og at hele mængden indtages straks.

Gives zidovudin samtidigt, øges ekspositionen af zidovudin med 13 %, og den maksimale plasmakoncentration øges med 28 %. Dette vurderes at være uden klinisk betydning for patientsikkerheden, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse undersøgelser. Den observerede elimineringshalveringstid er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/time/kg; overvejende ved renal clearance (> 70 %) via det organiske kationiske transportsystem.

Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til plasmaproteinet albumin (< 16 % - 36 % til serumalbumin i in vitro-undersøgelser).

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i cerebrospinalvæsken. 2-4 timer efter peroral indgift var det gennemsnitlige forhold mellem lamivudinkoncentrationen i cerebrospinalvæsken og plasma ca. 0,12. Det sande omfang af penetrationen og sammenhængen med klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Den aktive del, intracellulær lamivudintriphosphat, har en forlænget terminal halveringstid i cellen (16 til 19 timer), sammenlignet med plasmalamivudinhalveringstiden (5 til 7 timer). Hos 60 raske voksne

frivillige er lamivudin 300 mg 1 gang dagligt vist at være farmakokinetisk ækvivalent ved steady-state over for lamivudin 150 mg 2 gange daglig med hensyn til intracellulær triphosphat AUC24 og Cmax.

Lamivudin udskilles hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens. Anbefalet dosis til patienter med kreatininclearance under 50 ml/minut er anført under doseringsafsnittet (se pkt. 4.2).

Interaktion med trimethoprim øger ekspositionen af lamivudin med 40 % ved terapeutiske doser. Dette kræver ikke justering af dosis, medmindre patienten også lider af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.5 og 4.2). Indgift af co-trimoxazol sammen med lamivudin til patienter med nedsat nyrefunktion bør vurderes omhyggeligt.

Særlige populationer

Børn: Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var reduceret hos pædiatriske patienter under 12 år. Hos børn gav administration af tabletter højere lamivudin-plasma-AUC og - Cmax end oral opløsning. Børn, som får lamivudin oral opløsning i henhold til doseringsanbefalingerne, opnår lamivudin-plasmaniveauer indenfor det interval, der er observeret hos voksne. Børn, som får lamivudintabletter i henhold til doseringsanbefalingerne, opnår højere lamivudin-plasmaniveauer end børn, som får oral opløsning, da der administreres højere mg/kg-doser med tabletformuleringen, som også har højere biotilgængelighed (se pkt. 4.2). Pædiatriske farmakokinetiske studier med både oral opløsning og tabletter har vist, at dosering én gang daglig giver ækvivalent AUC0-24 sammenlignet med dosering af den samme totale daglige dosis 2 gange daglig.

Der er begrænsede farmakokinetiske data fra patienter under 3 måneder. Hos 1 uge gamle spædbørn var den orale lamivudinclearance reduceret sammenlignet med pædiatriske patienter. Det skyldes sandsynligvis, at nyrefunktionen ikke er fuldt udviklet og varierende absorption. En dosis på

4 mg/kg/dag til spædbørn er derfor passende til at opnå samme plasmakoncentration som hos voksne og børn. Estimater af den glomerulære filtration antyder, at en passende dosis til børn på 6 uger og derover til at opnå samme plasmakoncentration som hos voksne og børn kunne være 8 mg/kg/dag.

Farmakokinetiske data blev beregnet fra 3 farmakokinetiske studier (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW PK substudie), som inkluderede børn under 12 år. Disse data er vist i tabellen nedenfor:

Opsummering af steady state lamivudin-AUC (0-24) (µgtime/ml) i plasma og statistiske sammenligninger af dosering én gang daglig og 2 gange daglig på tværs af studier

 

 

Lamivudin

Lamivudin

Sammenligning

Studie

Aldersgruppe

8 mg/kg én gang

4 mg/kg 2 gange

af en versus

 

 

daglig

daglig

2 daglige doser

 

 

Geometrisk

Geometrisk

Geometrisk

 

 

gennemsnit

gennemsnit

gennemsnitsratio

 

 

(95 % CI)

(95 % CI)

beregnet efter

 

 

 

 

mindste

 

 

 

 

kvadraters

 

 

 

 

metode

 

 

 

 

(90 % CI)

ARROW PK

3 til 12 år

13,0

12,0

1,09

Substudie

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Del 1

 

 

 

 

PENTA 13

3 til 12 år

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3 til 36 måneder

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

I PENTA 15-studiet er lamivudins geometriske gennemsnits-AUC (0-24) (95 % CI) i plasma for de fire patienter under 12 måneder, som skiftede fra 2 daglige doser til én daglig dosis (se pkt. 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg∙time/ml ved én daglig dosis og 9,24 (4,66; 18,3) µg∙time/ml ved 2 daglige doser.

Gravide: Farmakokinetikken af oral lamivudin sent i graviditeten svarede til den hos ikke-gravide kvinder.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsundersøgelser var ikke forbundet med nogen større organtoksicitet. Ved de højeste doser sås mindre påvirkning af indikatorer for lever- og nyrefunktion samt af og til reduktioner af levervægt. Af klinisk relevans sås reduktion i antallet af røde blodlegemer og neutropeni.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterieforsøg, men viste som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i en in vitro-cytogenprøve og i muselymfomcelletesten. Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer omkring 40-50 gange højere end de forventede kliniske plasmakoncentrationer. Da lamivudins mutagene aktivitet in vitro ikke kunne bekræftes in vivo, kan det konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling med lamivudin.

En transplacental genotoksicitetsundersøgelse udført på aber sammenlignede zidovudin alene med kombinationen af zidovudin og lamivudin i human-ækvivalente doser. Studiet viste, at fostre, der in utero udsættes for kombinationsbehandlingen, opretholdte et højere niveau af nukleosid-analogt DNA i multiple føtale organer, og udviste også tegn på kortere telomere end dem, der kun fik zidovudin. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke.

Resultaterne fra langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste intet karcinogent potentiale med relevans for mennesker.

Et fertilitetsstudie hos rotter har vist, at lamivudin ikke påvirker fertiliteten hos hanner og hunner.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 3cP

Hypromellose 6cP

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

Gul jernoxid

Sort jernoxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blistere

Hvide, uigennemsigtige PVC/PVdC - aluminiumblistere

Pakningsstørrelser a 20, 30, 60, 80, 90, 100 eller 500 filmovertrukne tabletter

Tabletbeholdere

Hvide, uigennemsigtige HDPE-tabletbeholdere med hvidt, uigennemsigtigt, børnesikret polyethylenskruelåg med induktionsforsegling.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmovertrukne tabletter: 50 ml beholder a 60 filmovertrukne tabletter.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmovertrukne tabletter: 60 ml beholder a 30 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/596/001

20 tabletter (blister)

EU/1/09/596/002

30 tabletter (blister)

EU/1/09/596/003

60 tabletter (blister)

EU/1/09/596/004

90 tabletter (blister)

EU/1/09/596/005

100 tabletter (blister)

EU/1/09/596/006

500 tabletter (blister)

EU/1/09/596/007

60 tabletter (beholder)

EU/1/09/596/015

80 tabletter (blister)

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/596/008

20 tabletter (blister)

EU/1/09/596/009

30 tabletter (blister)

EU/1/09/596/010

60 tabletter (blister)

EU/1/09/596/011

90 tabletter (blister)

 

EU/1/09/596/012

100 tabletter (blister)

EU/1/09/596/013

500 tabletter (blister)

EU/1/09/596/014

30 tabletter (beholder)

EU/1/09/596/016

80 tabletter (blister)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. december 2009

Dato for seneste fornyelse: 11. september 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet