Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Lamivudine Teva (lamivudine) – Produktresumé - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLamivudine Teva
ATC-kodeJ05AF05
Indholdsstoflamivudine
ProducentTeva B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Lamivudin Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg lamivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Orange, kapselformede, bikonvekse filmovertrukne tabletter – præget med “L 100” på den ene side og uden prægning på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Lamivudin Teva er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med:

kompenseret leversygdom med dokumenteret bevis på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet niveau af serum alaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation af leveren og/eller fibrose. Påbegyndelse af behandling med lamivudin bør kun overvejes, når anvendelse af et alternativt antiviralt lægemiddel med en højere genetisk barriere over for resistens ikke er tilgængeligt eller egnet (se afsnit. 5.1).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Lamivudin Teva bør initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Lamivudin Teva er 100 mg 1 gang daglig. Lamivudin Teva kan tages med eller uden mad.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ukendt.

Hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B (CHB) uden cirrose bør behandling altid gives i mindst 6-12 måneder efter HBeAg-serokonversion (bortfald af HBeAg og HBV DNA med HBeAb-detektion) er bekræftet, for at mindske risikoen for virologisk tilbagefald, eller indtil HBsAg-serokonversion eller indtil tab af effekt (se pkt. 4.4). Efter ophør med behandling bør niveauerne for serum-ALAT og for HBV-DNA følges regelmæssigt for at opdage et evt. sent virologisk tilbagefald.

Hos patienter med HBeAg-negativ CHB (præ-core mutant) uden cirrose skal behandling gives indtil HBs-serokonversion, eller indtil der ses tegn på tab af effekt. Ved forlænget behandling anbefales det, at der foretages regelmæssige revurderinger for at fastslå, at fortsættelse af behandlingen er hensigtsmæssig for den enkelte patient. .

Hos patienter med cirrose samt til levertransplanterede patienter anbefales ikke indstilling af behandling. (se afsnit 5.1).

Hvis lamivudin seponeres, bør patienterne undersøges regelmæssigt for tegn på tilbagevendende hepatitis (se afsnit 4.4).

Klinisk resistens

Hos patienter med enten HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ CHB kan udvikling af

YMDD (tyrosin-methionin-aspartat-aspartat)-mutation-HBV resultere i et formindsket terapeutisk respons over for lamivudin, indikeret ved en stigning i HBV-DNA- og ALAT-niveauer i forhold til tidligere målte værdier under behandling. For at nedsætte risikoen for resistens hos patienter i lamivudin-monoterapi kan modificering af behandlingen overvejes, hvis serum-HBV-DNA forbliver målbart ved eller efter 24 ugers behandling. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV bør det overvejes at tilføje et lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin.

Ved behandling af patienter, der er co-inficeret med hiv, som bliver eller planlægger at blive behandlet med lamivudin eller kombinationen lamivudin-zidovudin, skal den dosis, der er udskrevet af lamivudin til hiv-infektionen (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler) beholdes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Serumkoncentrationen af lamivudin (AUC) er øget hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion som følge af nedsat renal clearance. Dosis bør derfor nedsættes til patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Lamivudin Teva er ikke egnet til patienter, der har behov for doser under 100 mg.

Data fra patienter i intermitterende hæmodialyse (i op til 4 timers dialyse 2-3 gange ugentligt) indikerer, at der ikke er behov for yderligere dosisjustering under dialysebehandlingen efter den initiale dosisreduktion af lamivudin for at korrigere for patientens kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Data fra patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter med terminal

leversygdom som afventer transplantation, viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes signifikant ved dysfunktion af leveren. Baseret på disse data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Ældre

Hos ældre patienter har normal aldring og ledsagende nedsat nyrefunktion ingen klinisk signifikant virkning på eksponering for lamivudin, bortset fra hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af Lamivudin Teva hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. De tilgængelige data er beskrevet under pkt. 4.4 og 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

Lamivudin Teva kan tages med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose

I forbindelse med brug af nukleosidanaloger er der set tilfælde af laktacidose (uden samtidig hypoxæmi). Disse var normalt forbundet med svær hepatomegali og leversteatose. Nogle af tilfældene var fatale. Da Lamivudin Teva er en nukleosidanalog, kan risikoen for laktacidose ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger bør stoppes, hvis der ses hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, fremadskridende hepatomegali eller metabolisk acidose/laktacidose af ukendt ætiologi. Lette fordøjelsessymptomer, såsom kvalme, opkastning og mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktacidose. Alvorlige tilfælde, nogle med døden til følge, var forbundet med pancreatitis, leversvigt/leversteatose, nyresvigt og høje niveauer af laktat i serum. Der skal udvises forsigtighed ved ordinering af nukleosidanaloger til patienter (specielt overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdomme og leversteatose (herunder også nogle lægemidler og alkohol). Patienter, der er co-inficeret med hepatitis C, og som behandles med alfa-interferon og ribivirin, kan have en øget risiko. Patienter, der er i risikogruppe, skal følges tæt.

Forværring af hepatitis

Forværring under behandling

Spontan forværring af kronisk hepatitis B er forholdsvist almindeligt og er karakteriseret ved kortvarige stigninger i serum-ALAT. Efter initiering af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter, da serum-HBV-DNA-niveauet falder. Hos patienter med kompenseret leversygdom blev disse stigninger i serum-ALAT generelt set ikke ledsaget af stigning i serum- bilirubin-koncentrationen eller tegn på dekompenseret leversygdom.

Der er identificeret virale HBV-undergrupper med nedsat følsomhed over for lamivudin (YMDD-mutation-HBV) ved langvarig behandling. Hos nogle patienter kan udviklingen af YMDD- mutation-HBV medføre en forværring af hepatitis, primært konstateret ved stigninger i serum-ALAT, samt tilbagevendende forekomst af HBV-DNA (se pkt. 4.2). Hos patienter, som har YMDD-mutation- HBV, bør det overvejes at tilføje et lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin (se pkt. 5.1).

Forværring efter seponering af behandling

Akut forværring af hepatitis er observeret hos patienter, hvor behandling af hepatitis B er seponeret, og konstateres normalt ved stigning i serum-ALAT samt tilbagevendende forekomst af HBV-DNA. I kontrollerede fase III-studier med ikke-aktiv behandlings-follow up var hyppigheden af stigning i ALAT (mere end tre gange baseline) efter behandlingsophør højere hos patienter i behandling med lamivudin (21 %) sammenlignet med patienter i behandling med placebo (8 %). Andelen af patienter, der efter behandlingsophør fik stigninger associeret med stigning i bilirubinniveau, var dog lille og ens i de to behandlingsarme (se tabel 3 under pkt. 5.1). For patienter, der havde været i behandling med lamivudin, forekom de fleste tilfælde af stigning i ALAT efter behandlingsophør mellem 8 og 12 uger efter behandlingen. De fleste tilfælde var selvbegrænsende, men der er dog observeret få letale tilfælde. Hvis Lamivudin Teva seponeres, bør patienter undersøges regelmæssigt både klinisk og ved vurdering af leverfunktionsprøver (serum-ALAT- og bilirubinniveauer) i mindst 4 måneder og derefter som klinisk indiceret.

Transplanterede patienter har større risiko for aktiv virusreplikation. Som følge af den marginale leverfunktion hos disse patienter kan reaktivering af hepatitis ved seponering af lamivudin eller ophørt effekt under behandlingen inducere alvorlig og endda fatal dekompensation. Under behandlingen bør disse patienter undersøges for kliniske, virologiske og serologiske parametre knyttet til hepatitis B, lever- og nyrefunktion og antiviralt respons (mindst hver måned) og i mindst 6 måneder efter behandling, hvis behandlingen af en eller anden grund seponeres. De laboratorieparametre, som skal undersøges, bør (som et minimum) omfatte serum-ALAT, bilirubin, albumin, blod karbamid nitrogen, kreatinin og virologisk status: HBV-antigen/antistof og serumkoncentrationer af HBV-DNA, hvor det er muligt. Patienter, som udvikler tegn på leverinsufficiens under eller efter behandlingsophør, bør undersøges hyppigere, som det er hensigtsmæssigt.

Der er utilstrækkelige data om fordelene ved at genoptage behandling med lamivudin hos patienter, som efter behandlingsophør udvikler tegn på tilbagevendende hepatitis.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller efter fødslen. De hyppigst indrapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlactatæmi, hyperlipasæmi). Der foreligger rapporter med senreaktioner i form af neurologiske forstyrrelser (hypertoni, kramper, usædvanlig opførsel). Det er uvist, om disse neurologiske forstyrrelser er forbigående eller vedvarende. Børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger, bør følges og monitoreres klinisk og undersøges grundigt for mulige mitokondrielle forstyrrelser i tilfælde af tegn og symptomer herpå.

Pædiatriske patienter

Lamivudin er blevet givet til børn (fra og med 2 år) og unge med kompenseret kronisk hepatitis B. På grund af begrænsninger i data, kan administration af lamivudin ikke på nuværende tidspunkt anbefales til denne patientgruppe (se afsnit 5.1).

Delta hepatitis eller hepatitis C

Effekten af lamivudin er ikke påvist hos patienter som er co-inficerede med hepatitis Delta eller hepatitis C. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Immunsupprimerende behandlinger

Der er begrænsede oplysninger om brugen af lamivudin til HBeAg-negative (præ-core mutant) patienter og til de brugere, som samtidig er i immunsupprimerende behandling, herunder cancerkemoterapi. Lamivudin skal anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Moniterering

Patienter i behandling med Lamivudin Teva bør undersøges regelmæssigt. Serum-ALAT og HBV DNA -niveauer børmonitoreres hver 3. måned, og hos HBeAG-positive patienter skal HBeAg vurderes hver 6. måned.

Samtidig infektion med hiv

Til behandling af patienter, som samtidig er inficeret med hiv og er i igangværende eller planlagt behandling med lamivudin eller kombinationen lamivudin/zidovudin, bør dosis af lamivudin fastholdes som foreskrevet til hiv-infektion (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig kombineret med andre antiretrovirale midler). Til patienter med samtidig hiv-infektion, som ikke behøver antiretroviral behandling, er der en risiko for hiv-mutation, når lamivudin bruges alene til behandling af kronisk hepatitis B.

Overførsel af hepatitis B

Der foreligger ingen oplysninger om maternel-føtal transmission af hepatitis B-virus hos gravide kvinder i behandling med lamivudin. Det anbefalede standard hepatitis B-vaccinationsprogram til spædbørn bør følges.

Patienter bør orienteres om, at behandling med lamivudin ikke har vist sig at forebygge risikoen for overførsel af hepatitis B-virus til andre, og der bør derfor fortsat tages passende forholdsregler.

Interaktion med andre lægemidler

Lamivudion Teva må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin eller emtricitabin (se pkt. 4.5).

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme og plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal elimination af uomdannet lægemiddelstof.

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved aktiv organisk kationisk sekretion. Muligheden for interaktioner med andre samtidigt indgivne lægemidler bør overvejes, særligt hvis deres udskillelse primært sker ved aktiv renal sekretion via det organiske kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin.

Det er ikke sandsynligt, at stoffer som påviseligt overvejende udskilles enten via den aktive organiske anioniske vej eller ved glomerulær filtration giver klinisk betydende interaktioner med lamivudin. Indgift af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger ekspositionen af lamivudin med ca. 40 %. Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Dosisjustering af lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion.

For zidovudin ses en beskeden stigning i Cmax (28 %), når det gives sammen med lamivudin, men den samlede eksposition (AUC) ændres ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på farmakokinetikken af lamivudin (se afsnit 5.2).

Lamivudin har ingen farmakokinetisk interaktion med alfa-interferon, når de to lægemidler gives samtidigt. Der er ikke set nogen uønskede klinisk betydende interaktioner hos patienter, som tager lamivudin samtidig med almindeligt anvendte immunsupprimerende lægemidler (f.eks. ciclosporin A). Der er dog ikke lavet formelle interaktionsundersøgelser.

Emtricitabin

På grund af ligheder, må Lamivudin Teva ikke administreres samtidig med andre cytidinanaloger, såsom emtricitabin. Derudover må Lamivudin Teva ikke tages sammen med andre produkter, der indeholder lamivudin (se pkt. 4.4).

Cladribin

In vitro hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan medføre en potentiel risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen anvendes klinisk. Nogle kliniske fund understøtter også en mulig interaktion mellem lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af lamivudin og cladribin (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Data for anvendelse af lamivudin hos et stort antal gravide (flere end 1.000) viser ingen tegn på malformativ toksicitet. Lamivudin Teva kan anvendes under graviditet, hvis det klinisk vurderes nødvendigt.

Hos patienter, som bliver gravide under behandling med lamivudin, bør det vurderes, om der er en risiko for tilbagevenden af hepatitis ved ophør med lamivudin.

Amning

Baseret på erfaringer fra mere end 200 mor/barn par i hiv-behandling var serumkoncentationen af lamivudin hos ammede spædbørn, hvis mødre var i hiv-behandling, meget lav (mindre end 4 % af maternal serumkoncentration) og faldt gradvist til udetekterbare niveauer, når de ammede spædbørn nåede 24 ugers alderen. Den totale mængde lamivudin indtaget af et ammet spædbarn er meget lav og resulterer derfor sandsynligvis i en grad af påvirkning, der medfører en suboptimal antiviral effekt. Amning er ikke kontraindiceret ved maternel hepatitis B, hvis barnet er blevet passende behandlet med hensyn til forebyggelse af hepatitis B ved fødslen, og der er ingen tegn på, at lave koncentrationer af lamivudin i modermælken fører til bivirkninger hos det ammede spædbarn. Amning kan derfor overvejes hos mødre i behandling med lamivudin mod HBV under hensyntagen til fordele ved amning for barnet samt fordele ved behandling for moderen. I tilfælde hvor der på trods af passende

forebyggende behandling sker overførsel af HBV fra moder til barn, bør det overvejes at afbryde amningen for at nedsætte risikoen for udvikling af resistens over for lamivudin hos spædbarnet.

Fertilitet

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist nogen virkning på mandlig eller kvindelig fertilitet (se pkt. 5.3).

Mitokondriel dysfunktion:

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller efter fødslen (se afsnit. 4.4.).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patienter skal informeres om, at utilpashed og træthed har været rapporteret under behandling med lamivudin. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for lamivudin skal tages i betragtning, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af bivirkningsprofilen

Forekomsten af bivirkninger og unormale laboratoriefund (bortset fra stigninger i ALAT og CPK, se nedenfor) var ens mellem de patienter, som blev behandlet med henholdsvis lamivudin og placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger var utilpashed og træthed, luftvejsinfektioner, ubehag i hals og fra mandler, hovedpine, abdominalsmerter og -ubehag, kvalme, opkastning og diarré.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningsfrekvensen er nævnt nedenfor efter systemorganklasse og frekvens. Kategorisering efter frekvens er kun foretaget for de bivirkninger, som vurderes at have en kausal sammenhæng med lamivudin. Frekvenserne er defineret som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), usædvanlig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Kategoriseringen af bivirkningsfrekvenserne er primært baseret på erfaringer fra kliniske studier, herunder i alt 1.171 patienter med kronisk hepatitis B, der fik 100 mg lamivudin.

Blod og lymfesystem

Frekvens ikke kendt

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Sjælden

Angiødem

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig

Stigninger i ALAT (se afsnit 4.4)

Forværring af hepatitis, hovedsageligt set ved stigninger i serum-ALAT, er rapporteret under behandling og efter seponering af behandling med lamivudin. De fleste tilfælde har været selvbegrænsende, men dødelig udgang er rapporteret i meget sjældne tilfælde (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Almindelig

Stigninger i CPK

Almindelig

Muskellidelser, herunder myalgi og kramper*

Frekvens ikke kendt

Rabdomyolyse

* I fase III studier var hyppigheden observeret i lamivudin-behandlingsgruppen ikke større end hyppigheden observeret i placebogruppen.

Pædiatrisk population

Baseret på begrænset data hos børn mellem 2 og 17 år, blev der ikke identificeret nye sikkerhedsanliggender sammenlignet med voksne.

Andre særlige populationer

Hos patienter med hiv-infektion er der rapporteret om tilfælde af pancreatitis og perifer neuropati (eller paræstesi). Hos patienter med kronisk hepatitis B blev der ikke observeret nogen forskel i forekomsten af disse hændelser mellem patienter i placebo- og lamivudinbehandling.

Der er rapporteret tilfælde af laktacidose, undertiden fatale, sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration ved brug af kombinationsbehandling med nukleosidanaloger til hivpatienter. Der har været sjældne rapporter om laktacidose hos patienter der modtager lamivudin for hepatitis

B.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I akutte dyreundersøgelser resulterede administration af meget høje doser lamivudin ikke i organtoksicitet. Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er begrænsede. Der var ingen dødsfald, og patienterne kom sig. Der er ikke set særlige tegn eller symptomer i forbindelse med overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges, og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering, selvom det ikke er undersøgt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation - Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers transkriptase-hæmmere, ATC-kode: J05AF05..

Lamivudin er et antiviralt stof, som er yderst aktivt mod hepatitis B-virus i alle afprøvede cellelinjer og i eksperimentelt inficerede forsøgsdyr.

Lamivudin metaboliseres af både inficerede og ikke-inficerede celler til trifosfat (TP)-derivatet, som er den aktive form af udgangsstoffet. Den intracellulære halveringstid af trifosfatet i hepatocytter er 17-19 timer in vitro. Lamivudin-TP fungerer som et substrat for HBV viral polymerase.

Dannelsen af yderligere viralt DNA blokeres ved inkorporering af lamivudin-TP i kæden og efterfølgende afslutning af kæden.

Lamivudin-TP påvirker ikke den normale cellulære deoxynukleotidmetabolisme. Det er ligeledes kun en svag hæmmer af mammale DNA alfa- og beta-polymeraser. Desuden har lamivudin-TP lille indvirkning på DNA-indholdet i mammale celler.

I forsøg med henblik på at fastslå potentiel stofeffekt på mitokondriestruktur, DNA-indhold og funktion havde lamivudin ingen væsentlige toksiske virkninger. Stoffet har et meget lavt potentiale for at nedsætte mitokondrielt DNA-indhold. Det inkorporeres ikke permanent i mitokondrie-DNA, og virker ikke som hæmmer af mitokondrie-DNA gamma-polymerase.

Klinisk erfaring

Erfaring med patienter med HBeAg-positiv CHB og kompenseret leversygdom:

I kontrollerede undersøgelser viste 1 års behandling med lamivudin signifikant suppression af HBV- DNA-replikation [34-57 % af patienterne var under assay-detektionsgrænserne, (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normaliseret ALAT-niveau (40-72 % af patienterne), induceret HBeAg-serokonversion (tab af HBeAg og HBeAb-detektion med HBV DNA- tab [ved konventionel assay], 16-18 % af patienterne), forbedret histologi (38-52 % af patienterne havde ≥ 2 points fald i Knodell histologisk aktivitetsindex [HAI]), og reduceret fibroseudviklinger (hos 3-17 % af patienterne) og udvikling til cirrhosis.

Fortsat lamivudinbehandling i yderligere 2 år hos patienter, som ikke opnåede HBeAg-serokonversion i de initiale 1 års kontrollerede studier, resulterede i yderligere forbedring i brofibrose. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV udviste 41/82 (50 %) patienter forbedring af leverinflammation og 40/56 (71 %) patienter uden YMDD-mutation-HBV udviste forbedring. Forbedring i brofibrose viste sig hos 19/30 (63 %) patienter uden YMDD-mutation og hos 22/44 (50 %) patienter med mutation. Fem procent (3/56) af patienterne uden YMDD-mutationen og 13 procent (11/82) af patienterne med YMDD-mutationen udviste forværring i leverinflammation sammenlignet med præ-behandling. Udvikling af cirrhosis opstod hos 4/68 (6 %) patienter med YMDD-mutation, hvorimod ingen patienter uden mutationen udviklede cirrhosis.

I et udvidet behandlingsstudie med asiatiske patienter (NUCB3018) var HBeAg-serokonversionsraten og ALAT-normaliseringsraten ved slutningen af den 5-årige behandlingsperiode henholdsvis 48 % (28/58) og 47 % (15/32). HBeAg-serokonversion var øget hos patienter med forhøjede ALAT- niveauer; 77 % (20/26) patienter, med præ-behandling ALAT > 2x ULN, serokonverterede. Ved afslutningen af de 5 år havde alle patienter HBV DNA-niveauer, der var udetekterbare eller lavere end præ-behandlingsniveauer.

Yderligere resultater fra studiet med YMDD-mutationsstatus er opsummeret i Tabel 1.

Tabel 1: Resultater på effekten efter 5 år med YMDD-status (asiatisk undersøgelse) NUCB3018

 

 

Subjects, % (no.)

YMDD-mutation-HBV status

YMDD1

 

Ikke-

 

 

 

YMDD1

HbeAg-serokonversion

 

 

 

 

- Alle patienter

(15/40)

(13/18)

- Baseline ALAT ≤ 1 x ULN2

(1/11)

(2/6)

- Baseline ALAT > 2 x ULN

(9/15)

100 (11/11)

Undetekterbar HBV DNA

 

 

 

 

- Baseline3

(2/40)

(1/18)

- Uge 2604

 

 

 

 

negativ

(2/25)

 

positiv < baseline

(23/25)

(4/4)

positiv > baseline

 

 

ALAT-normalisering

 

 

 

 

- Baseline

 

 

 

 

normal

(11/40)

(6/18)

 

 

 

 

over normal

(29/40)

(12/18)

- Uge 260

 

 

 

 

normal

(13/28)

(2/4)

over normal < baseline

(6/28)

 

over normal > baseline

(9/28)

(2/4)

1 Patienter kategoriseret som YMDD-mutation var patienter med ≥ 5 % YMDD-mutation- HBV på ethvert årligt tidspunkt under den 5-årige undersøgelsesperiode. Patienter kategoriseret som non-YMDD-mutation var patienter med > 95 % wild-type HBV på alle årlige tidspunkter under den 5-årige undersøgelsesperiode.

2 Øvre normalgrænse.

3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml) 4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Sammenlignende data i henhold til YMDD-status var også tilgængelige for histologisk vurdering, men kun i op til 3 år. Hos patienter med YMDD-mutation HBV, udviste 18/39 (46 %) forbedringer i nekroinflammatorisk aktivitet og 9/39 (23 %) udviste forværring. Hos patienter uden mutation, udviste 20/27 (74 %) forbedringer i nekroinflammatorisk aktivitet og 2/27 (7 %) udviste forværring.

Efter HBeAg-serokonversion er serologisk respons og klinisk bedring generelt vedvarende når behandling med lamivudin stoppes. Der kan dog forekomme tilbagefald efter serokonversion. I et længerevarende follow-up-studie med patienter, som tidligere havde serokonverteret og som var stoppet med lamivudin, opstod der sent virologisk tilbagefald hos 39 % af personerne. Efter HbeAg- serokonversion bør patienterne derfor monitoreres periodisk for at afgøre om det serologiske og kliniske respons opretholdes. Hos patienter, som ikke opretholder et vedvarende serologisk respons, bør behandling med enten lamivudin eller et andet antiviralt lægemiddel overvejes for at genoprette klinisk kontrol af HBV.

Hos patienter, der blev fulgt op til 16 uger efter ophør med behandlingen på 1 år, så man en hyppigere forekomst af forhøjet ALAT efter behandling hos de patienter, som havde fået lamivudin i forhold til de patienter, som modtog placebo. En sammenligning af post-behandling ALAT-stigninger mellem uge 52 og uge 68 hos patienter, som ophørte med lamivudinbehandling i uge 52 og patienter, fra samme undersøgelser, som modtog placebo i hele behandlingsforløbet er vist i Tabel 2. Andelen af patienter som havde post-behandling ALAT-stigninger, i forbindelse med en stigning i billirubinniveauer, var lav og ensartet hos patienter der modtog enten lamivudin eller placebo.

Tabel 2: Post-behandling ALAT-stigninger i 2 placebokontrollerede undersøgelser hos voksne.

 

Patienter med stigninger i ALAT /

Abnorm værdi

Patienter med observationer*

Lamivudin

Placebo

ALAT ≥ 2 x baselineværdien

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALAT ≥ 3 x baselineværdien

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALAT ≥ 2 x baselineværdi og absolut ALAT > 500

 

 

IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALAT ≥2 x baselineværdi; og bilirubin >2 x ULN

 

 

og ≥2 x baselineværdi

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Hver patient kan være repræsenteret i en eller flere kategorier.

†Sammenlignelig med 3. gradstoksicitet i henhold til modificerede WHO-kriterier. ULN = Upper limit of normal (øvre normale grænse).

Erfaring med patienter med HBeAg-negativ CHB:

Initiale data indikerer, at effekten af lamivudin hos patienter med HBeAg-negativ CHB er ens med effekten hos patienter med HBeAg-positiv CHB, 71 % af patienterne har HBV DNA-suppression under detektionsgrænsen for assayet, 67 % ALAT-normalisering og 38 % med forbedring i HAI efter et års behandling. Når lamivudin blev seponeret, fik hovedparten af patienterne (70 %) et tilbagevenden af virusreplikation. Data er tilgængelige fra et udvidet behandlingsstudie med HBeAg-

negative patienter (NUCAB3017), der blev behandlet med lamivudin. Efter to års behandling i dette studie, opstod der ALAT-normalisering og udetekterbar HBV DNA hos henholdsvis 30/69 (43 %) og 32/68 (47 %) af patienterne, og forbedring af nekroinflammatorisk score hos 18/49 (37 %) af patienterne. Hos patienter uden YMDD-mutation HBV, udviste 14/22 (64 %) forbedring i nekroinflammatorisk score og 1/22 (5 %) patienter udviste forværring sammenlignet med præ- behandling. Hos patienter med mutation, udviste 4/26 (15 %) patienter forbedring i nekroinflammatorisk score og 8/26 (31 %) patienter udviste forværring sammenlignet med præ- behandling. Ingen patienter i begge grupper udviklede cirrhosis.

Hyppighed af YMDD-mutation HBV og påvirkning af behandlingsrespons:

Lamivudin monoterapi resulterer i selektion af YMDD-mutation HBV hos ca. 24 % patienter efter 1 års behandling, og stiger til 69 % efter 5 års behandling. Udvikling af YMDD-mutation-HBV er

associeret med reduceret behandlingsrespons hos nogle patienter, som viser sig ved øgede HBV DNA- niveauer og forhøjelse af ALAT fra tidligere terapiniveauer, progression af tegn og symptomer på hepatitissygdom og/eller forværring af hepatiske nekroinflammatoriske fund. Den optimale behandling af patienter med YMDD-mutation-HBV er endnu ikke fastlagt (se afsnit 4.4).

I et retrospektivt studie til bestemmelse af de faktorer, der er forbundet med fremkomst af HBV-DNA, blev 159 asiatiske HBeAg-positive patienter behandlet med lamivudin og fulgt i en medianperiode på næsten 30 måneder. De patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på over 200 kopier/ml efter 6 måneders (24 ugers) behandling med lamivudin, havde en sandsynlighed på 60 % for at udvikle YMDD-mutation sammenlignet med 8 % hos de patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på under 200 kopier/ml efter 24 måneders behandling med lamivudin. Risikoen for udvikling af YMDD- mutation var 63 % versus 13 % ved cut offværdi på 1.000 kopier/ml (NUCB3009 og NUCB3018).

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom:

Placebokontrollerede undersøgelser er betragtet som upassende hos patienter med dekompenseret leversygdom og er ikke gennemført. I ikke kontrollerede undersøgelser, hvor lamivudin blev administreret før og under transplantation, blev der påvist effektiv suppression af HBV DNA og normalisering af ALAT. Hvis behandling med lamivudin blev fortsat efter transplantationen, var der nedsat HBV-reinfektion af transplantatet, øget tab af HBsAg og på 1 år en overlevelsesrate på 76- 100 %.

Som forventet på grund af den samtidige immunosuppression er der en højere grad af fremkomst af YMDD- mutation HBV efter 52 ugers behandling (36 % - 64 %) i gruppen af levertransplanterede end blandt immunkompetente CHB-patienter (14 % - 32 %).

Erfaring med CHB-patienter med fremskreden fibrose eller cirrhosis:

I et placebo-kontrolleret studie med 651 patienter, med klinisk kompenseret kronisk hepatitis B og histologisk bekræftet fibrose eller cirrhosis, reducerede lamivudinbehandling (middelvarighed

32 måneder) signifikant hyppigheden af overordnet sygdomsprogression, (34/436, 7,8 % for lamivudin versus 38/215, 17,7 % for placebo, p=0.001), demonstreret ved en signifikant reduktion i andelen af patienter der havde øget Child-Pugh scores (15/436, 3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p=0,023) eller udviklende hepatocellulær carcinoma (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p=0,047). Hyppigheden af overordnet sygdomsprogression i lamivudingruppen var højere for personer med detekterbar YMDD-mutation HBV DNA (23/209, 11 %)sammenlignet med dem uden detekterbar YMDD-mutation HBV (11/221, 5 %). Sygdomsprogressionen hos YMDD-personerne i lamivudingruppen var dog lavere end sygdomsprogressionen i placebogruppen (henholdsvis 23/209, 11 % versus 38/214, 18 %). Bekræftet HBeAg-serokonversion opstod hos 47 % (118/252), af personer behandlet med lamivudin, og 93 % (320/345) personer, der modtog lamivudin, blev HBV DNA- negative, (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0,7 MEq/ml, under studiet.

Erfaring med børn og unge:

Lamivudin er blevet givet til børn og unge med kompenseret CHB i en placebokontrolleret undersøgelse af 286 patienter i alderen fra 2 til 17 år. Gruppen bestod primært af børn med minimal hepatitis B. En dosering på 3 mg/kg 1 gang daglig (op til maksimum 100 mg daglig) blev anvendt til børn mellem 2 og 11 år, mens en dosering på 100 mg 1 gang daglig blev givet til unge fra og med

12 år. Denne dosering skal underbygges nærmere. Forskellen i HbeAg-serokonversionshastighed (HBeAg og HBV DNA-tab ved HbeAb-detektion) mellem placebo og lamivudin var ikke statistisk signifikant i denne population (forekomsten efter 1 år var 13 % (12/95) for placebo versus 22 % (42/191) for lamivudin; p=0,057). Forekomsten af YMDD-mutation-HBV var ens med den, der blev observeret hos voksne, fra 19 % ved uge 52 op til 45 % hos patienter i vedvarende behandling i

24 måneder.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lamivudin absorberes godt fra mavetarmkanalen, og peroral biotilgængelighed hos voksne er normalt 80-85 %. Efter peroral indgift er gennemsnitstiden (tmax) til maksimale

serumkoncentrationer (Cmax) omkring en time. Ved terapeutiske dosisniveauer, dvs. 100 mg 1 gang daglig, er Cmax ca. 1,1-1,5 μg/ml og Cmin-niveauer er 0,015-0,020 μg/ml.

Indgift af lamivudin sammen med mad resulterer i en forsinket tmax og en lavere Cmax (nedsat med op til 47 %). Omfanget af absorptionen af lamivudin påvirkes dog ikke (baseret på AUC), derfor kan lamivudin tages med eller uden mad.

Distribution

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse undersøgelser.

Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset plasmaproteinbinding til albumin.

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i cerebrospinalvæsken. 2-4 timer efter peroral indgift var det gennemsnitlige forhold mellem koncentrationen af lamivudin i cerebrospinalvæsken og serum ca. 0,12.

Biotransformation

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af uomdannet stof.

Sandsynligheden for metaboliske stofinteraktioner med lamivudin er lav på grund af begrænset (5- 10 %) levermetabolisme og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er ca. 0,3 l/h/kg. Den observerede elimineringshalveringstid er 5 til 7 timer. Hovedparten af lamivudin udskilles uomdannet i urinen via glomerulær filtration og aktiv sekretion (via det organiske kationiske transportsystem).

Renal clearance er ansvarlig for omkring 70 % af eliminationen af lamivudin.

Særlige populationer

Undersøgelser hos patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved dysfunktion af nyrerne. Dosisreduktion er nødvendig til patienter med kreatininclearance under

50 ml/minut (se afsnit 4.2).

Farmakokinetikken af lamivudin er upåvirket af nedsat leverfunktion. Ifølge begrænsede data fra patienter, som fik levertransplantation, påvirker nedsat leverfunktion ikke farmakokinetikken af lamivudin nævneværdigt, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Hos ældre patienter tyder den farmakokinetiske profil af lamivudin på, at normal ældning med ledsagende nedsættelse af nyrefunktionen ikke har nogen klinisk signifikant effekt på ekspositionen af lamivudin undtagen hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min (se afsnit 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsundersøgelser var ikke forbundet med nogen særlig organtoksicitet. Ved de højeste doser fandtes mindre påvirkning af indikatorer for lever- og nyrefunktion samt af og til reduktioner af levervægt. Reduktion i erytrocyt- og neutrofiltal blev identificeret som de virkninger, der mest sandsynligt var af klinisk relevans. Disse hændelser blev

sjældent set i kliniske undersøgelser.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietests, men viste som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i en in vitro-cytogenprøve og i muse-lymfomprøven. Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer omkring 60-70 gange højere end de forventede kliniske plasmakoncentrationer. Da lamivudins mutagene aktivitet in vitro ikke bekræftes i in vivo-tests, kan det konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling med lamivudin.

Reproduktionsundersøgelser i dyr har ikke vist tegn på teratogenese og viste ingen effekt på fertiliteten hos hverken hanner eller hunner. Hos gravide kaniner inducerer Lamivudin tidlig embryoletalitet ved doser sammenlignelige med dem opnået hos mennesker, men dette ses ikke hos rotter selv ved meget høje systemiske eksponeringer.

Resultaterne fra langtidskarcinogenicitetsundersøgelser med lamivudin hos rotter og mus viste intet karcinogent potentiale.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 3cP

Hypromellose 6cP

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

Gul jernoxid

Rød jernoxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blistere:

Hvide, uigennemsigtige PVC/PVdC – aluminiumblistere

Pakningsstørrelser a 28, 30, 84 eller 100 filmovertrukne tabletter

Beholdere:

Hvide, uigennemsigtige HDPE-beholdere med hvide, uigennemsigtige, børnesikrede polyethylen- skruelåg med induktionsforsegling.

Pakningsstørrelse a 60 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/566/001- 28 tabletter

EU/1/09/566/002 - 30 tabletter

EU/1/09/566/003 - 84 tabletter

EU/1/09/566/004 - 100 tabletter

EU/1/09/566/005 - 60 tabletter

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. oktober 2009

Dato for fornyelse af tilladelsen: 9. september 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet