Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Produktresumé - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLartruvo
ATC-kodeL01XC27
Indholdsstofolaratumab
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Lartruvo 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg olaratumab.

Hvert 19 ml hætteglas indeholder 190 mg olaratumab.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg olaratumab.

Olaratumab er et humant monoklonalt IgG1-antistof og fremstilles i murine (NS0) celler ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert 19 ml hætteglas indeholder ca. 22 mg (1 mmol) natrium.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder ca. 57 mg (2,5 mmol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Koncentratet er en klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul opløsning uden synlige partikler.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Lartruvo i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af voksne patienter med avanceret bløddelssarkom, som ikke er egnede til kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling, og som ikke tidligere er blevet behandlet med doxorubicin (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandling med olaratumab skal indledes og superviseres af læger med onkologisk erfaring. Under infusionen skal patienterne monitoreres for tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er), og der skal være adgang til genoplivningsudstyr (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalede dosis af olaratumab er 15 mg/kg som intravenøs infusion på dag 1 og dag 8 i hver 3-ugers-serie indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Lartruvo administreres i kombination med doxorubicin i op til 8 behandlingsserier og derefter som Lartruvo-monoterapi til patienter, hvis sygdom ikke er progredieret. Doxorubicin gives på dag 1 i hver serie efter Lartruvo- infusionen.

Præmedicinering

Alle patienter bør præmedicineres med en H1-antagonist (f.eks. diphenhydramin) og dexamethason (eller tilsvarende lægemidler) intravenøst 30-60 minutter forud for olaratumab-doserne på dag 1 og dag 8 i serie 1. I de efterfølgende serier bør en H1-antagonist (f.eks. diphenhydramin) gives intravenøst 30-60 minutter forud for hver dosis af olaratumab.

Infusionen bør afbrydes hos patienter, der får en IRR af grad 1 eller 2, og paracetamol, en H1-antagonist og dexamethason (eller tilsvarende lægemidler) bør administreres efter behov. Ved alle efterfølgende infusioner bør der præmedicineres med følgende (eller tilsvarende lægemidler) diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst), paracetamol og dexamethason.

Hvis intravenøs administration af en H1-antagonist ikke er mulig, bør der præmedicineres med et tilsvarende andet lægemiddel (f.eks. oralt diphenhydraminhydrochlorid mindst 90 minutter før infusionen).

Justering af olaratumabdosis

Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om dosisjustering af doxorubicin.

Infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)

I tabel 1 er der givet anbefalinger til håndtering af IRR’er ved olaratumab.

Tabel 1 – Anbefalinger til håndtering af infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)

Toksicitetsgrada

Anbefalinger til håndtering

 

(enhver forekomst)

• Stop infusionen.

 

• Administrer paracetamol, H1-antagonist og dexamethason efter

 

behov (se afsnittet om præmedicinering).

 

• Når reaktionen er gået over, genoptages infusionen med en

 

50% lavere infusionshastighed.b

 

• Monitorer patienten for forværring af tilstanden.

 

• Se afsnittet om præmedicinering i forbindelse med håndtering

 

af efterfølgende infusioner.

• Seponer olaratumab omgående og permanent (se pkt. 4.4).

aGrad i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

(NCI-CTCAE), version 4.03.

bNår infusionshastigheden er blevet nedsat på grund af en infusionsrelateret reaktion af

grad 1 eller 2, anbefales det at benytte den lavere infusionshastighed ved alle efterfølgende infusioner. Infusionens varighed bør ikke overstige 2 timer.

Anden ikke-hæmatologisk toksicitet

Ved alvorlig ikke-hæmatologisk toksicitet af grad > 3, der vurderes at være relateret til olaratumab, bør dosering af olaratumab udskydes, indtil toksiciteten er ≤ grad 1 eller tilbage til baseline-niveau før behandlingen. Ved efterfølgende infusioner skal dosis reduceres til 12 mg/kg ved alvorlig grad 3 toksicitet og til 10 mg/kg ved grad 4 toksicitet. Hvis en grad 3 toksicitet vender tilbage på trods af dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg. Hvis en grad 4 toksicitet vender tilbage, skal olaratumab seponeres permanent.

Neutropeni

Hvis der opstår neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, bør administration af olaratumab midlertidigt afbrydes, indtil det absolutte neutrofiltal er 1.000/µl eller højere, og herefter bør olaratumab-behandlingen genoptages med en reduceret dosis på 12 mg/kg.

Hvis neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, vender tilbage på trods af dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg.

Særlige populationer

Ældre (> 65 år)

Der er kun meget begrænsede data for ældre patienter > 75 år (se pkt. 4.8 og 5.1). Dosisreduktion ud over de dosisreduktioner, der anbefales til den generelle population, er ikke nødvendig.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat nyrefunktion. Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data om administration af olaratumab til patienter med svært nedsat nyrefunktion (beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat leverfunktion. Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat leverfunktion. Der er meget begrænsede data om administration af olaratumab til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Olaratumabs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Efter fortynding med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske administreres olaratumab som en intravenøs infusion over ca. 60 minutter. For at tilpasse behandlingen til større infusionsvolumener, der kan være nødvendige for patienter, som behøver højere doser, bør varigheden af infusionen øges, så den maksimale infusionshastighed på 25 mg/minut ikke overskrides.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Infusionsrelaterede reaktioner

Der er blevet rapporteret infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er), herunder anafylaktiske reaktioner, i kliniske studier med olaratumab. Størstedelen af disse reaktioner opstod under eller efter den første infusion af olaratumab. Symptomer på IRR'er omfattede blussen, åndenød, bronkospasme og feber/kulderystelser og i visse tilfælde manifesteret med svær hypotension, anafylaktisk shock eller hjertestop med dødelig udgang. Svære IRR’er som anafylaktiske reaktioner kan forekomme til trods af præmedicinering. Patienterne skal monitoreres for tegn og symptomer på IRR'er under infusionen, og der skal være adgang til genoplivningsudstyr. Se pkt. 4.2 for håndtering af IRR'er og dosisjustering hos patienter, der får en grad 1 eller 2 IRR under infusionen. Det anbefales at præmedicinere patienter, der tidligere har haft en grad 1 eller 2 IRR, med diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst), paracetamol og dexamethason. Olaratumab skal seponeres omgående og permanent hos patienter, der får en IRR af grad 3 eller 4 (se pkt. 4.2 og 4.8).

Neutropeni

Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at udvikle neutropeni (se pkt. 4.8). Neutrofiltallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie. Neutrofiltallet skal monitoreres under behandlingen med olaratumab og doxorubicin, og understøttende behandling som antibiotika eller G-CSF skal administreres i henhold til lokale retningslinjer. Se pkt. 4.2 for dosisjustering i forbindelse med neutropeni.

Blødninger

Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at få blødninger (se pkt. 4.8). Trombocyttallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie. Koagulationsparametre skal monitoreres hos patienter med tilstande, der disponerer til blødning, såsom behandling med antikoagulantia. I et studie med olaratumab i kombination med liposomal doxorubicin var der ét tilfælde af dødelig intrakraniel blødning hos en patient, som havde haft et fald i løbet af behandlingen.

Patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner

Risikoen for kardial toksicitet øges med stigende kumulative doser af antracykliner, herunder doxorubicin. Der foreligger ingen data for kombinationen af olaratumab og doxorubicin hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner, herunder doxorubicin (se pkt. 4.1).

Natriumfattig diæt

Dette lægemiddel indeholder 22 mg natrium pr. 19 ml hætteglas og 57 mg natrium pr. 50 ml hætteglas. Dette bør tages i betragtning ved administration til patienter på en natriumkontrolleret diæt.

Kardial toksicitet

Doxorubicin kan forårsage kardiotoksicitet. Risikoen for toksicitet øges med stigende kumulative doser og er højere hos personer med kardiomyopati, mediastinal bestråling eller hjertesygdom i anamnesen. For at minimere doxorubicin-relateret kardiotoksicitet bør relevante kardiobeskyttende foranstaltninger (måling af LVEF såsom ECHO eller MUGA-scanning, EKG-monitorering og/eller brug af kardiobeskyttende midler) overvejes og planlægges hos alle patienter før og under behandlingen.

Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om kardial monitorering.

I fase 2-studiet fik patienter i begge behandlingsgrupper, der fik 5 eller flere serier med doxorubicin, dexrazoxan forud for hver doxorubicindosis fra serie 5 og fremefter for at minimere risikoen for doxorubicin-relateret kardiotoksicitet (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsat leverfunktion

Da doxorubicin metaboliseres hurtigt og primært elimineres via galdesystemet, øges toksiciteten af doxorubicin hos patienter med nedsat leverfunktion. Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende relevant monitorering af leverfunktionen samt dosisjustering af doxorubicin hos patienter med nedsat leverfunktion.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Olaratumab er et humant monoklonalt antistof. I et målrettet DDI- (drug-drug interaction) studie blev der ikke observeret farmakokinetisk interaktion mellem olaratumab og doxorubicin hos patienterne.

Der er ikke udført formelle DDI-studier med olaratumab og andre lægemidler, der almindeligvis bruges hos cancerpatienter, herunder patienter med bløddelssarkom (f.eks. antiemetika, analgetika, lægemidler mod diarré, orale kontraceptiva osv.).

Da monoklonale antistoffer ikke metaboliseres af CYP-enzymer eller andre lægemiddelmetaboliserende enzymer, forventes det ikke, at hæmning eller induktion af disse enzymer

af samtidigt administrerede lægemidler vil påvirke olaratumabs farmakokinetik. Tilsvarende forventes olaratumab ikke at påvirke farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler.

Administration af levende eller levende svækkede vacciner til patienter, der er immunkompromitterede af kemoterapeutika, herunder doxorubicin, kan medføre alvorlige og dødelige infektioner. Vaccination med levende vacciner bør undgås hos patienter i behandling med olaratumab i kombination med doxorubicin.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/kontraception hos kvinder

Fertile kvinder skal rådes til at undgå graviditet under behandlingen med olaratumab og skal informeres om den mulige risiko for graviditeten og fosteret. Fertile kvinder skal rådes til at anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste olaratumabdosis.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af olaratumab til gravide kvinder. Et studie af reproduktions- og udviklingstoksicitet hos mus udført med et anti-murint PDGFRα-antistof viste føtale misdannelser og skeletforandringer (se pkt. 5.3).

Ud fra dets virkningsmekanisme (se pkt. 5.1) har olaratumab potentiale til at forårsage fosterskader. Olaratumab bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception, medmindre den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om olaratumab udskilles i human mælk. Humant IgG udskilles i human mælk, og derfor anbefales amning ikke under behandling med olaratumab og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om olaratumabs indvirkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Olaratumab påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne skal rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, pga. hyppig forekomst af træthed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Patienter behandlet med olaratumab i fase 2-studiet

I olaratumab plus doxorubicin-armen var de alvorligste (grad ≥ 3) bivirkninger neutropeni (54,7 %) og muskuloskeletale smerter (7,8 %).

De hyppigst forekommende bivirkninger var kvalme, muskuloskeletale smerter, neutropeni og mucositis.

De hyppigste bivirkninger forbundet med permanent seponering forekom hos 3 (4,7 %) patienter, hvor de hyppigste var infusionsrelaterede reaktioner (3,1 %) og mucositis (1,6 %).

Kendte bivirkninger for doxorubicin og observeret ved kombinationen af olaratumab og doxorubicin inkluderer træthed, anæmi, trombocytopeni og alopeci. Der henvises til produktresuméet for doxorubicin for den fulde beskrivelse af alle bivirkninger forbundet med doxorubicin.

Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der blev rapporteret i fase 2-studiet hos patienter med bløddelssarkom i behandling med olaratumab plus doxorubicin, er anført nedenfor i tabel 2 i henhold til MedDRA-systemorganklasse, hyppighed og sværhedsgrad. Følgende konvention er brugt til klassificering af hyppigheden:

Meget almindelig (1/10) Almindelig (1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100) Sjælden (1/10.000 til < 1/1.000) Meget sjælden (< 1/10.000)

Bivirkningerne i hver hyppighedsgruppe er listet således, at de alvorligste er anført først.

Tabel 2: Bivirkninger hos patienter, som fik olaratumab plus doxorubicin mod bløddelssarkom i fase 2-delen af fase 1b/2-studiet

Systemorgan-klasse

Bivirkninga

Samlet

 

 

hyppighed

hyppighed

Blod og lymfesystem

Neutropeni

Meget

Meget

 

 

almindelig

almindelig

 

Lymfopeni

Meget

Almindelig

 

 

almindelig

 

Nervesystemet

Hovedpine

Meget

Ingen

 

 

almindelig

rapporteret

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

Mucositis

Meget

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

Kvalme

Meget

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

Opkastning

Meget

Ingen

 

 

almindelig

rapporteret

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskuloskeletale

Meget

Almindelig

 

smerterb

almindelig

 

Almene symptomer og reaktioner på

Infusionsrelaterede

Meget

Almindelig

administrationsstedet

reaktioner

almindelig

 

aSe NCI-CTCAE (version 4.03) for hver toksicitetsgrad.

bMuskuloskeletale smerter omfatter artralgi, rygsmerter, knoglesmerter, flankesmerter, lyskesmerter, muskuloskeletale smerter i thorax, muskuloskeletale smerter, myalgi, muskelspasmer, nakkesmerter og ekstremitetssmerter.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner(IRR’er)

IRR’er blev rapporteret hos 12,5 % af patienterne og var overvejende kulderystelser, feber eller dyspnø. Alvorlige IRR’er, herunder ét dødeligt tilfælde (se pkt. 4.4), blev rapporteret hos 3,1 % af patienterne og var overvejende åndenød, bevidstløshed og hypotension. Alle svære IRR'er opstod under eller umiddelbart efter den første administration af olaratumab.

Neutropeni

I fase 2-studiet var forekomsten af neutropeni 59,4 % (alle grader) og 54,7 % (grad 3) i olaratumab plus doxorubicin-armen og 38,5 % (alle grader) og 33,8 % (grad 3) i doxorubicin-armen (doxorubicin alene). Hyppigheden af febril neutropeni var 12,5 % i olaratumab plus doxorubicin-armen og 13,8 % i doxorubicin-armen. Se pkt. 4.2 vedrørende dosisjustering.

Muskuloskeletale smerter

I fase 2-studiet var forekomsten af muskuloskeletale smerter 64,1 % (alle grader) og 7,8 % (grad 3) i olaratumab plus doxorubicin-armen og 24,6 % (alle grader) og 1,5 % (grad 3) i doxorubicin-armen. Hos de fleste patienter var smerten forbundet med patientens underliggende cancer, metastaser, tidligere sygdomme eller samtidige sygdomme. Hovedparten af disse bivirkninger indtrådte i løbet af de første 4 serier. Smerten kan have en varighed fra få dage og op til 200 dage. Hos nogle patienter var smerten tilbagevendende. Smerten forværredes ikke over tid eller ved tilbagefald.

Kardial toksicitet

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i doxorubicin-relateret kardiotoksicitet mellem de to behandlingsarme i studiet. Forekomsten af hjertearytmier var af samme størrelsesorden i de to arme (15,6 % i den eksperimentelle arm og 15,4 % i kontrolarmen). Forekomsten af kardial dysfunktion opstået under behandlingen var sammenlignelig i de to arme (7,8 % i den eksperimentelle arm og 6,2 % i kontrolarmen).

Blødninger

I fase 2-studiet var hyppigheden af blødningstilfælde, der blev anset for relateret til studielægemidlerne, 3,1 % i de to behandlingsarme. Alle disse hændelser var af grad 1/2 og havde mange konfunderende faktorer. I hele det kliniske udviklingsprogram for olaratumab er der rapporteret om tre grad ≥ 3 hændelser, herunder en dødelig (se pkt. 4.4).

Toksicitet hos ældre

Der var en højere forekomst af grad ≥ 3 bivirkninger, bivirkninger, som medførte seponering, og af hæmatologisk toksicitet hos den ældre population sammenlignet med den samlede studiepopulation (se pkt. 4.2). Seponeringshyppigheden var sammenlignelig mellem behandlingsarmene på tværs af alle aldersgrupper.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af Lartruvo fra kliniske studier hos mennesker. I et fase 1-studie er Lartruvo blevet administreret i doser på op til 20 mg/kg på dag 1 og dag 8 i en

21-dages-serie, uden at en maksimalt tolereret dosis blev nået. I tilfælde af overdosering skal der gives understøttende behandling. Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering med Lartruvo.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC27

Virkningsmekanisme

Olaratumab er en antagonist af trombocytafledt vækstfaktorreceptor-α (PDGFR-α), udtrykt på tumor- og stromaceller. Olaratumab er et målrettet, rekombinant, fuldt humant immunglobulin G1 (IgG1) monoklonalt antistof, der specifikt binder til PDGFR-α og dermed blokerer for binding af PDGF-AA, -BB og -CC og receptoraktivering. Som et resultat hæmmer olaratumab in vitro PDGFR-α-signalvejen i tumor- og stromaceller. Derudover er det vist, at olaratumab in vivo afbryder PDGFR-α-kaskaden i tumorceller og hæmmer tumorvækst.

Immunogenicitet

I lighed med alle andre terapeutiske proteiner er der mulighed for immunogenicitet.

Samlet set var der en lav incidens af både behandlingsrelaterede anti-drug-antistoffer og neutraliserende antistoffer i prøver fra kliniske studier.

Klinisk virkning og sikkerhed

Olaratumabs virkning og sikkerhed blev vurderet i et fase 1b/2-multicenterstudie hos patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom, som ikke var egnede til kurativ behandling med operation eller strålebehandling, og som ikke tidligere var blevet behandlet med antracykliner. Patienter med gastrointestinale stromale tumorer (GIST) eller Kaposis sarkom blev ikke indrulleret. Fase 2-delen af studiet var et randomiseret, åbent studie med olaratumab plus doxorubicin versus doxorubicin alene. I alt 133 patienter blev randomiseret, og af disse fik 129 mindst én dosis af studiebehandlingen (64 i olaratumab plus doxorubicin-armen og 65 i doxorubicin-armen). Det var et krav, at patienterne havde histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom og en ECOG-performancestatus0-2. Randomiseringen blev stratificeret efter PDGFR-α-ekspression (positiv versus negativ), antal tidligere behandlingslinjer (0 versus 1 eller flere linjer), histologisk tumortype (leiomyosarkom, synovialt sarkom og andre) og ECOG-performancestatus (0 eller 1 versus 2).

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten olaratumab (15 mg/kg) på dag 1 og dag 8 plus doxorubicin (75 mg/m²) på dag 1 i hver 21-dages-serie i op til 8 serier eller doxorubicin (75 mg/m2) alene på dag 1 i hver 21-dages-serie, også i op til 8 serier. Olaratumab og doxorubicin blev administreret som intravenøs infusion. I serie 5 til 8 kunne dexrazoxan (med et dosisforhold mellem dexrazoxan og doxorubicin på 10:1) blive administreret på dag 1 i hver serie i henhold til investigators vurdering for at reducere potentiel doxorubicin-relateret kardiotoksicitet. Alle patienter, der fik flere end 4 serier med doxorubicin, fik dexrazoxan. Patienterne i olaratumab plus doxorubicin-armen kunne fortsætte med olaratumab-monoterapi indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller andre årsager til seponering.

Demografiske data og baseline-karakteristika var ret sammenlignelige mellem de to behandlingsarme i fase 2-delen af det kliniske studie. Medianalderen var 58 år med 42 patienter ≥ 65 år. 86,4 % af patienterne var kaukasiere. Flere end 25 forskellige undertyper af bløddelssarkom var repræsenteret i dette studie, hvor de hyppigste var leiomyosarkom (38,4 %), udifferentieret pleomorft sarkom (18,1 %) og liposarkom (17,3 %). Andre undertyper var uregelmæssigt repræsenteret. Patienterne havde fået 0-4 tidligere behandlingslinjer for fremskreden sygdom, men var ikke tidligere blevet behandlet med antracykliner. Antallet af patienter, der fik systemisk behandling efter studiets afslutning, var af samme størrelsesorden i de to arme. Ti patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og 5 patienter i doxorubicin-armen fik udelukkende strålebehandling efter studieafslutning. 3 patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og 1 patient i doxorubicin-armen fik udelukkende kirurgisk behandling efter studieafslutning. 2 patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og ingen i doxorubicin-armen fik både strålebehandling og kirurgisk behandling efter studieafslutning.

Den akkumulerede mediandosis af doxorubicin var 487,6 mg/m2 i olaratumab plus doxorubicin-armen og 299,6 mg/m2 i armen med doxorubicin alene. Det primære virkningsmål var progressionsfri overlevelse (PFS) baseret på investigators vurdering. De vigtigste sekundære virkningsmål var samlet overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR) (se tabel 3). I studiet blev det primære

endepunkt (PFS) nået. Ifølge en post-hoc blindet, uafhængig bestemmelse var PFS 8,2 måneder vs. 4,4 måneder; HR = 0,670; p = 0,1208. Der blev set en statistisk signifikant forbedring i OS i olaratumab plus doxorubicin-armen sammenlignet med doxorubicin alene i den samlede population. Den primære analyse blev foretaget i følgende to subgrupper: Leiomyosarkom (LMS) og ikke-LMS (andre). Subgruppeanalysen af OS er vist i figur 2. Forskellen i objektiv responsrate (komplet respons [CR] + partielt respons [PR]), baseret på investigators vurdering, var ikke statistisk signifikant

(18,2 % vs. 11,9 % henholdsvis hos patienter, der var randomiseret til olaratumab plus doxorubicin, og patienter, der var randomiseret til doxorubicin).

Effektresultaterne er vist i tabel 3 og figur 1 og figur 2.

Tabel 3. Resumé af overlevelsesdata – ITT-population

 

 

Lartruvo plus doxorubicin

Doxorubicin alene

 

 

(n = 66)

(n = 67)

Progressionsfri overlevelse, måneder*

 

 

Median (95 % CI)

 

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Hazard ratio (95 % CI)

 

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-værdi

 

0,0615**

 

Samlet overlevelse, måneder

 

 

Median (95 % CI)

 

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Hazard ratio (95 % CI)

 

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-værdi

 

0,0003

 

Forkortelser: CI = konfidensinterval.

 

 

 

*I henhold til investigators vurdering.

**Mødte det fase 2-protokoldefinerede signifikansniveau på 0,19.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse for Lartruvo plus doxorubicin versus doxorubicin alene

Figur 2. Forest-plot af subgruppeanalyse af samlet overlevelse (ITT-population)

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med olaratumab i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med bløddelssarkom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olaratumab administreres kun som intravenøs infusion.

Fordeling

På basis af en populationsfarmakokinetik (PopPK) model var det gennemsnitlige (CV %) fordelingsvolumen af olaratumab ved steady state (Vss) 7,7 l (16 %).

Elimination

På basis af en PopPK-model var den gennemsnitlige (CV %) clearance af olaratumab 0,56 l/dag (33 %). Dette svarer til en gennemsnitlig terminal halveringstid på ca. 11 dage.

Særlige populationer

På basis af en PopPK-analyse havde alder, køn og race ingen klinisk relevant effekt på olaratumabs farmakokinetik. Clearance og fordelingsvolumen havde en positiv korrelation med kropsvægt.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat nyrefunktion på olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (beregnet kreatininclearance [CLcr] 60-89 ml/min, n = 43) eller moderat nedsat (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Der var ingen data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr 15-29 ml/min).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat leverfunktion på olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (total-bilirubin ≤ øvre normalgrænse [ULN] og ASAT > ULN eller total-bilirubin > 1,0-1,5 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau, n = 16) eller moderat nedsat (total-bilirubin > 1,5-3,0 x ULN, n = 1) leverfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (total-bilirubin og ASAT ≤ ULN, n = 126). Der var ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (total-bilirubin > 3,0 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra studier af toksicitet efter gentagne doser hos aber.

Der er ikke udført dyrestudier med henblik på at undersøge olaratumabs karcinogene potentiale, genotoksiske potentiale eller potentiale til at nedsætte fertiliteten. Administration af et anti-murint PDGFR-α-surrogat-antistof i doser på 50 mg/kg og 150 mg/kg til drægtige mus under organogenesen resulterede i en øget forekomst af misdannelser (anormal udvikling af øjenlåg) og skeletale forandringer (yderligere ossifikationssted frontalt/parietalt). Fosterpåvirkningen hos mus, som fik administreret surrogat-antistoffet, forekom efter eksponeringer, der var lavere end eksponeringen (AUC) ved den maksimale anbefalede terapeutiske dosis på 15 mg/kg olaratumab hos mennesker.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Glycin (E 640)

Natriumchlorid

L-histidinmonohydrochloridmonohydrat

L-histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke administreres eller blandes med glucoseinfusionsvæsker.

6.3Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

2 år.

Efter fortynding

Dette præparat indeholder ingen konserveringsmidler, og derfor bør den klargjorte dosis administreres med det samme. Administreres den klargjorte infusionsvæske ikke med det samme, kan den opbevares

i op til 24 timer ved 2 °C-8 °C i køleskab og yderligere i op til 8 timer ved stuetemperatur (op til 25 °C) under den forudsætning, at fortynding er udført under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. Opbevaringstiderne omfatter også varigheden af infusionen.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

19 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.

50 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.

Pakning med 1 hætteglas a 19 ml.

Pakning med 2 hætteglas a 19 ml.

Pakning med 1 hætteglas a 50 ml.

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved klargøring af infusionsvæsken for at sikre sterilitet.

Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Hætteglasset må ikke omrystes. Indholdet af hætteglassene skal kontrolleres for partikler og misfarvning (koncentratet skal være klart til let opaliserende og farveløst til svagt gult uden synlige partikler) inden administration. Hvis der observeres partikler eller misfarvning, skal hætteglasset kasseres. Den dosis og det volumen af olaratumab, der skal bruges til at klargøre infusionsvæsken, skal beregnes. Hætteglassene indeholder 190 mg eller 500 mg som en opløsning på 10 mg olaratumab/ml. Der må kun bruges 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske til fortynding.

Ved brug af fyldte i.v.-infusionsbeholdere

Et volumen svarende til det beregnede volumen olaratumabkoncentrat udtages fra den fyldte 250 ml i.v.-beholder med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske. Det beregnede volumen af olaratumab overføres aseptisk til i.v.-beholderen. Det endelige samlede volumen i beholderen skal være 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet blandes tilstrækkeligt. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.

Ved brug af tomme i.v.-infusionsbeholdere

Det beregnede volumen olaratumabkoncentrat overføres aseptisk til en tom i.v.-infusionsbeholder. Tilsæt det volumen 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, der er nødvendigt for at bringe det samlede volumen op på 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet blandes tilstrækkeligt. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.

Olaratumab-infusionsvæsken skal administreres via et intravenøst kateter over 60 minutter gennem en særskilt infusionsslange. Slangen skal skylles med steril 0,9 % natriumchloridinjektionvæske efter afslutning af infusionen.

Ikke anvendt olaratumab i et hætteglas skal kasseres, da præparatet ikke indeholder antimikrobielle konserveringsmidler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1143/001-003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 9. november 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet