Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leganto (rotigotine) – Produktresumé - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLeganto
ATC-kodeN04BC09
Indholdsstofrotigotine
ProducentUCB Manufacturing Ireland Ltd  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Leganto 1 mg/24 timer depotplaster

Leganto 3 mg/24 timer depotplaster

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Leganto 1 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 1 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 5 cm2 indeholder 2,25 mg rotigotin.

Leganto 3 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 3 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 15 cm2 indeholder 6,75 mg rotigotin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster.

Tyndt, matrixtype, kvadratisk med afrundede hjørner, bestående af tre lag.

Leganto 1 mg/24 timer depotplaster

Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 1 mg/24 h”.

Leganto 3 mg/24 timer depotplaster

Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 3 mg/24 h”.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Leganto er indiceret til symptomatisk behandling af moderat til svær idiopatisk restless legs-syndrom (RLS) hos voksne.

4.2Dosering og administration

Dosering

Dosisanbefalingerne er angivet som den nominelle dosis.

En daglig enkeltdosis bør indledes med 1 mg/24 t. Afhængigt af det individuelle patientrespons, kan dosis øges i ugentlige trin på 1 mg/24 t til en maksimal dosis på 3 mg/24 t. Behovet for fortsat behandling bør genovervejes hver 6. måned.

Leganto påsættes en gang dagligt. Plasteret bør påsættes på omtrent samme tidspunkt hver dag. Plasteret bør blive siddende på huden i 24 timer og bør derefter erstattes af et nyt plaster på et andet applikationssted.

Hvis patienten glemmer at påsætte plasteret på det sædvanlige tidspunkt på dagen, eller hvis plasteret løsner sig, bør et nyt plaster påsættes til resten af dagen.

Seponering

Leganto bør seponeres gradvist. Den daglige dosis bør reduceres i trin på 1 mg/24 t, hvor dosisreduktion hver anden dag er at foretrække, indtil behandlingen med Leganto er ophørt helt (se

pkt. 4.4). Når denne fremgangsmåde er fulgt, er der ikke blevet observet rebound-fænomen (forværring af symptomer i forhold til udgangssymptomer efter seponering af behandlingen).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion, som kan resultere i nedsat rotigotinclearance. Rotigotin er ikke undersøgt hos denne patientgruppe. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis, hvis den nedsatte leverfunktion forværres.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion inklusive dialysepatienter. Der kan forekomme uventet akkumulering af rotigotinkoncentrationen ved akut forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Rotigotins sikkerhed og virkning hos børn og unge er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogle anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Leganto er til transdermal anvendelse.

Plasteret skal anbringes på et rent, tørt, intakt, sundt hudområde på mave, lår, hofter, side, skulder eller overarm. Det bør undgås at sætte plasteret på samme sted inden for 14 dage. Leganto må ikke placeres på hud, som er rød, irriteret eller beskadiget (se pkt. 4.4).

Anvendelse og håndtering

Hvert plaster er pakket i et brev og bør påsættes umiddelbart efter åbning af brevet. Den ene halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes, og den klæbende side påsættes og presses fast mod huden. Derefter foldes plasteret tilbage, og den anden halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes. Den klæbende side af plasteret bør ikke berøres. Plasteret skal presses fast mod huden med håndfladen i 20-30 sekunder, så det klæber godt.

Plasteret bør ikke klippes i stykker.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Magnetisk resonans-scanning (MR-scanning) eller kardioversion (se pkt. 4.4).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

MR-scanning og kardioversion

Legantos yderste lag indeholder aluminium. For at undgå forbrænding af huden skal Leganto fjernes, hvis patienten skal have foretaget MR-scanning eller kardioversion.

Ortostatisk hypotension

Dopaminagonister er kendt for at svække den systemiske regulering af blodtrykket og dermed forårsage postural/ortostatisk hypotension. Disse hændelser er også blevet observeret under

behandling med rotigotin, men forekomsten var på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo.

Det anbefales at monitorere blodtryk, især i begyndelsen af behandlingen, på grund af den generelle risiko for ortostatisk hypotension, som forbindes med dopaminbehandling.

Synkope

Der er blevet observeret synkope i kliniske studier med rotigotin med en forekomst på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo. Da patienter med klinisk relevant kardiovaskulær sygdom blev ekskluderet i disse studier, bør patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom adspørges om symptomer på synkope og præsynkope.

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin har været forbundet med søvnighed og episoder med pludseligt indsættende søvn. Der er rapporteret om pludselig søvn under daglige aktiviteter, i visse tilfælde uden at patienten har bemærket nogen advarselstegn. Ordinerende læger bør løbende vurdere patienterne for døsighed eller søvnighed, da patienterne muligvis ikke erkender døsighed eller søvnighed, før de bliver direkte adspurgt. Det bør nøje overvejes at nedsætte dosis eller seponere behandlingen.

Impulskontrolforstyrrelser

Patienter skal kontrolleres regelmæssigt for udvikling af impulskontrolforstyrrelser. Patienter og plejere skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på impulskontrolforstyrrelser, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin.

Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis sådanne symptomer opstår.

Malignt neuroleptikumsyndrom

Symptomer, der tyder på malignt neuroleptikumsyndrom, er rapporteret ved pludselig seponering af dopaminbehandling. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen (se pkt. 4.2).

Abnorm tankegang og adfærd

Der er rapporteret om abnorm tankegang og adfærd, som kan manifestere sig på forskellige måder, inklusive paranoide tanker, vrangforestillinger, hallucinationer, forvirring, psykose-lignende adfærd, desorientering, aggressiv adfærd, agitation og delirium.

Fibrotiske komplikationer

Der er rapporteret tilfælde med retroperitoneal fibrose, lungeinfiltrater, pleuraeksudat, pleural fortykkelse, pericarditis og kardial valvulopati hos nogle patienter, som er blevet behandlet med dopaminerge ergolinderivater. Selvom disse komplikationer kan fortage sig, når behandlingen ophører, er det ikke altid, de forsvinder fuldstændigt.

Selvom disse bivirkninger menes at være relateret til stoffernes ergoline struktur, vides det ikke, om andre non-ergoline dopaminagonister kan forårsage dem.

Neuroleptika

Neuroleptika bør ikke gives som antiemetikum til patienter, som tager dopaminagonister (se også pkt. 4.5).

Oftalmologisk monitorering

Oftalmologisk monitorering anbefales med regelmæssige mellemrum, eller hvis der forekommer synsanomalier.

Varmepåvirkning

Området, hvor plasteret sidder, bør ikke udsættes for ekstern varme (kraftigt sollys, varmepude og andre varmekilder såsom sauna og varme bade).

Reaktioner på applikationsstedet

Der kan forekomme hudreaktioner på applikationsstedet. Intensiteten af disse er som regel lette eller moderate. Det anbefales, at applikationsstedet veksles dagligt (fx fra højre side til venstre side og fra overkrop til underkrop). Samme sted bør ikke anvendes inden for 14 dage. Hvis der forekommer reaktioner på applikationsstedet, som varer mere end nogle få dage, eller som er vedvarende, hvis deres sværhedsgrad øges, eller hvis hudreaktionerne breder sig ud over applikationsstedet, bør der foretages en vurdering af fordele og ulemper for den enkelte patient.

Hvis depotplasteret forårsager hududslæt eller irritation, bør direkte sollys på området undgås, til huden heler, da udsættelse for sollys kan medføre ændringer i hudfarven.

Hvis der observeres en generaliseret hudreaktion (fx allergisk udslæt, inklusive erythem, maculopapulært udslæt eller pruritus) i forbindelse med anvendelsen af Leganto, skal behandlingen seponeres.

Perifere ødemer

Der er blevet observeret perifere ødemer i kliniske studier med patienter med RLS.

Augmentation

Augmentation kan forekomme. Augmentation vil sige, at symptomerne optræder tidligere om aftenen (eller tilmed om eftermiddagen), og at symptomerne forværres og involverer andre kropsdele. I langvarige kliniske studier med rotigotin blev størstedelen af augmentationsepisoder set i løbet af det første og andet behandlingsår. Det bør undgås at anvende doser, som er højere end den godkendte dosis for RLS, da dette kan medføre højere forekomst af augmentation (se pkt. 5.1).

Sulfit-overfølsomhed

Leganto indeholder natriumpyrosulfit, en sulfit der kan forårsage allergilignende reaktioner, herunder anafylaktiske symptomer og livstruende eller mindre alvorlige astmatiske anfald hos visse disponerede personer.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da rotigotin er en dopaminagonist, antages det, at dopaminantagonister som neuroleptika (fx fenothiaziner, butyrofenoner, thioxanthener) eller metoclopramid kan reducere Legantos behandlingseffekt, og samtidig brug bør undgås. På grund af mulig additiv effekt bør der udvises forsigtighed, når patienter tager beroligende lægemidler eller andre CNS (centralnervesystem)- depressiva (fx benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva) eller indtager alkohol i kombination med rotigotin.

Samtidig administration af levodopa og karbidopa med rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik, og rotigotin havde ingen effekt på levodopas og karbidopas farmakokinetik.

Samtidig administration af domperidon og rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik.

Samtidig administration af omeprazol (CYP2C19-hæmmer) i doser på 40 mg/dag, havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik eller metabolisme hos raske frivillige.

Samtidig administration af rotigotin (3 mg/24 t) havde ingen effekt på orale kontraceptiva (0,03 mg ethinyløstradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Interaktioner med andre former for hormonel kontraception er ikke undersøgt.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception hos kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at forebygge graviditet under behandlingen med rotigotin.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af rotigotin til gravide kvinder. Dyrestudier viser ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner, men embryotoksicitet sås hos rotter og mus ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Rotigotin bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Da rotigotin nedsætter prolaktinsekretionen hos mennesker, forventes det, at mælkedannelsen hæmmes. Studier med rotter har vist, at rotigotin og/eller dets metabolit(ter) udskilles i mælk. Da der ikke findes data for mennesker, bør amning ophøre.

Fertilitet

For information vedrørende fertilitetsstudier, se pkt. 5.3.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rotigotin kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter i behandling med rotigotin, som kommer ud for episoder med døsighed og/eller pludselig søvn, skal informeres om, at de, indtil de tilbagevendende episoder og døsigheden er ophørt, skal undlade at føre motorkøretøj eller foretage aktiviteter (fx betjene maskiner), hvor forringet

opmærksomhed kan medføre en risiko for alvorlige skader eller død hos dem selv eller andre (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på analysen af de samlede placebo-kontrollerede kliniske studier, som i alt omfatter 748 Leganto- og 214 placebo-behandlede patienter, rapporterede 65,5% af patienterne i Leganto-gruppen og 33,2% af patienterne i placebo-gruppen mindst en bivirkning.

I begyndelsen af behandlingen kan dopaminerge bivirkninger som kvalme og opkastning forekomme. Disse er som regel lette eller moderate i intensitet og forbigående, selvom behandlingen fortsætter.

Bivirkninger rapporteret hos mere end 10% af patienterne behandlet med Leganto er kvalme, reaktioner på administrationsstedet, asteniske symptomer og hovedpine.

I studier, hvor applikationsstedet blev vekslet som beskrevet i instruktionerne i produktresumeet og indlægssedlen, fik 34,2% af de 748 patienter, som brugte Leganto, reaktioner på applikationssstedet.

Størstedelen af reaktionerne på applikationsstedet var lette eller moderate i intensitet, begrænset til applikationsområderne og førte hos 7,2% af patienterne til seponering af behandlingen med Leganto.

Seponeringsfrekvens

Seponeringsfrekvensen blev undersøgt i 3 kliniske studier af op til 3 års varighed. Procentdelen af patienter, som seponerede behandlingen, var 25-38% det første år, 10% det andet år og 11% det tredje år. Der bør udføres periodisk vurdering af virkningen sammen med evaluering af sikkerheden, herunder augmentation.

Bivirkningstabel

Følgende tabel omfatter bivirkninger fra ovennævnte sammenfattede studier med patienter med restless legs-syndrom. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opført under overskrifter iht. hyppighed (antal patienter, som forventes at få reaktionen) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt ( kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Immunsystem

 

Overfølsomhed

 

 

 

et

 

, hvilket kan

 

 

 

 

 

omfatte

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

ødem i tunge

 

 

 

 

 

og læbe

 

 

 

Psykiske

 

Søvnanfald/plu

Obsessiv-

Aggressiv

Dopamin-

forstyrrelser

 

dselig søvn,

kompulsiv

opførsel/aggres

dysregulations-

 

 

forstyrret

tilstand,

sionb,

syndromc,

 

 

seksuel adfærda

agitationd

desorienteringd

sanseforstyrrels

 

 

(inkl.

 

 

ere (inkl.

 

 

hyperseksualite

 

 

hallucinationer,

 

 

t, øget libido),

 

 

visuelle

 

 

søvnløshed,

 

 

hallucinationer,

 

 

søvnforstyrrels

 

 

auditive

 

 

er, unormale

 

 

hallucinationer,

 

 

drømme,

 

 

illusioner),

 

 

impulskontrolf

 

 

mareridte,

 

 

orstyrrelsera,d

 

 

paranoiae,

 

 

(inkl.

 

 

forvirringe,

 

 

ludomani,

 

 

psykotisk

 

 

stereotypi/tvan

 

 

lidelsee,

 

 

gshandlinger,

 

 

vrangforestillin

 

 

uhæmmet

 

 

gere, deliriume

 

 

madindtagelse/

 

 

 

 

 

spiseforstyrrels

 

 

 

 

 

eb, overdrevent

 

 

 

 

 

indkøbsmønster

 

 

 

 

 

c)

 

 

 

Nervesystemet

Hovedpine

Døsighed

 

 

Svimmelhede,

 

 

 

 

 

bevidsthedsfors

 

 

 

 

 

tyrrelser NECe

 

 

 

 

 

(inkl. synkope,

 

 

 

 

 

vasogal

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synkope, tab af

 

 

 

 

 

bevidsthed),

 

 

 

 

 

dyskinesie,

 

 

 

 

 

postural

 

 

 

 

 

svimmelhede,

 

 

 

 

 

letargie,

 

 

 

 

 

krampee

Øjne

 

 

 

 

Sløret syne,

 

 

 

 

 

nedsat syne,

 

 

 

 

 

fotopsie

Øre og

 

 

 

 

Vertigoe

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

 

 

 

 

Palpitationere,

 

 

 

 

 

atriefibrillatione

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

ær takykardie

Vaskulære

 

Hypertension

Ortostatisk

 

Hypotensione

sygdomme

 

 

hypotension

 

 

Luftveje,

 

 

 

 

Hikkee

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme

Opkastning,

 

 

Forstoppelsee,

kanalen

 

dyspepsi

 

 

mundtørhede,

 

 

 

 

 

abdominalsmer

 

 

 

 

 

tere

Hud og

 

Pruritus

 

 

Erytheme,

subkutane

 

 

 

 

hyperhidrosise,

væv

 

 

 

 

generaliseret

 

 

 

 

 

prurituse,

 

 

 

 

 

hudirritatione,

 

 

 

 

 

kontaktdermatit

 

 

 

 

 

ise,

 

 

 

 

 

generaliseret

 

 

 

 

 

udslæte

Det

 

 

 

 

Erektil

reproduktive

 

 

 

 

dysfunktione

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Reaktioner på

Irritabilitet,

 

 

 

symptomer og

administrations

perifere ødemer

 

 

 

reaktioner på

steda (inkl.

 

 

 

 

administration

erythem,

 

 

 

 

sstedet

pruritus,

 

 

 

 

 

irritation,

 

 

 

 

 

udslæt,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vesikler,

 

 

 

 

 

smerte, eksem,

 

 

 

 

 

inflammation,

 

 

 

 

 

hævelse,

 

 

 

 

 

misfarvning,

 

 

 

 

 

papler,

 

 

 

 

 

eksfoliation,

 

 

 

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

urticaria,

 

 

 

 

 

overfølsomhed)

 

 

 

 

 

, asteniske

 

 

 

 

 

symptomera

 

 

 

 

 

(inkl. træthed,

 

 

 

 

 

asteni,

 

 

 

 

 

utilpashed)

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

 

Vægttabe,

 

 

 

 

 

forhøjede

 

 

 

 

 

leverenzymere

 

 

 

 

 

(inkl. ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

vægtøgninge,

 

 

 

 

 

øget pulse,

 

 

 

 

 

forhøjet CKd,e

 

 

 

 

 

(se Særlige

 

 

 

 

 

populationer)

Traumer,

 

 

 

 

Falde

forgiftninger

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

behandlingsko

 

 

 

 

 

mplikationer

 

 

 

 

 

a)Overordnet begreb (high level term)

b)Observeret i åbne studier

c)Observeret efter markedsføring

d)Observeret i data pool af dobbeltblinde, placebokontrollerede studier i 2011

e)Observeret i studier med patienter med Parkinsons sygdom

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin er forbundet med døsighed, herunder udpræget døsighed om dagen og pludselige søvnepisoder. I isolerede tilfælde er ”pludseligt indsættende søvn” opstået under kørsel og har resulteret i trafikuheld (se også pkt. 4.4 og 4.7).

Impulskontrolforstyrrelser

Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin (se pkt. 4.4 ).

Særlige populationer

Der blev observeret bivirkninger med rotigotin ved forhøjet kreatinfosfokinase (CK) i kliniske studier udført i Japan. I dobbeltblinde studier af Parkinsons sygdom og RLS forekom disse bivirkninger hos 3,4% af de japanske patienter, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 1,9% af patienterne i placebogruppen. Hovedparten af bivirkningerne ved forhøjet CK, som blev observeret i alle dobbeltblinde og åbne studier, ophørte og blev vurderet som milde. Der er ikke blevet målt CK- niveauer rutinemæssigt hos andre populationer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

De mest sandsynlige bivirkninger er relateret til dopaminagonistens farmakodynamiske profil, herunder kvalme, opkastning, hypotension, ufrivillige bevægelser, hallucinationer, forvirring, kramper og andre tegn på central dopaminerg stimulering.

Behandling

Der er ingen kendt antidot mod overdosis af dopaminagonister. Ved mistanke om overdosering bør fjernelse af plasteret/plastrene overvejes, idet optagelsen af det aktive stof stopper efter fjernelse af plasteret/plastrene, hvorefter plasmakoncentrationen af rotigotin hurtigt falder.

Patienten bør monitoreres nøje, herunder puls, hjerterytme og blodtryk.

Behandling af overdosis kan kræve generelle understøttende tiltag for at opretholde de vitale tegn. Dialyse kan ikke forventes at have nogen gavnlig virkning, idet rotigotin ikke fjernes ved dialyse.

Hvis det er nødvendigt at seponere rotigotin, bør dette ske gradvist for at undgå malignt neuroleptikasyndrom.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Anti-parkinson midler, dopaminagonister; ATC-kode: N04BC09

Rotigotin er en non-ergolin dopaminagonist til behandling af tegn og symptomer på Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom.

Virkningsmekanisme

Det menes, at rotigotins positive effekt på Parkinsons sygdom opnås ved aktivering af D3-, D2- og D1- receptorerne i nucleus caudatus og putamen i hjernen.

Rotigotins præcise virkningsmekanisme ved behandling af restless legs-syndrom er ikke kendt. Det menes, at rotigotins virkning primært udøves via dopaminreceptorer.

Farmakodynamisk virkning

Med hensyn til den funktionelle aktivitet af de forskellige undergrupper af receptorer og deres lokalisering i hjernen er rotigotin en D2- og D3-receptoragonist, som også aktiverer D1-, D4 og D5- receptorer. Hvad angår non-dopaminerge receptorer udviste rotigotin antagonistisk effekt på alfa2B- receptorer og agonistisk effekt på 5HT1A-receptorer, men ingen effekt på 5HT2B-receptoren.

Klinisk virkning

Rotigotins virkning blev vurderet i 5 placebokontrollerede studier med mere end 1.400 patienter med idiopatisk restless legs-syndrom (RLS). Virkningen blev demonstreret i kontrollerede studier med patienter behandlet i op til 29 uger. Effekten blev opretholdt i en periode på 6 måneder.

Ændringen fra baseline af International RLS Rating Scale (IRLS) og CGI-item 1 (sværhedsgrad af sygdom) var primære virkningsparametre. For begge primære endpoints er der blevet observeret statistiske signifikante forskelle ved doser på 1 mg/24 t, 2 mg/24 t og 3 mg/24 t ved sammenligning med placebo. Efter 6 måneders vedligeholdelsesbehandling af patienter med moderat til svær RLS var baseline IRLS scoren forbedret fra 30,7 til 20,7 for placebo og fra 30,2 til 13,8 for rotigotin. Den justerede gennemsnitsforskel var -6,5 point (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). CGI-I svarsfrekvens (stor forbedring, meget stor forbedring) var henholdsvis 43,0% og 67,5% for placebo og rotigotin (forskel 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

I et placebokontrolleret studie med en varighed på 7 uger, blev polysomnografiske parametre undersøgt. Rotigotin reducerede antallet af periodiske benbevægelser (periodic limb movement index (PLMI)) signifikant fra 50,9 til 7,7 vs. 37,4 til 32,7 for placebo (p<0,0001).

Augmentation

I to dobbeltblinde placebokontrollerede studier af 6 måneders varighed blev klinisk relevant augmentation observeret hos 1,5% af patienterne, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 0,5% af patienterne i placebogruppen. I to åbne opfølgningsstudier i de efterfølgende 12 måneder var hyppigheden af klinisk relevant augmentation 2,9%. Ingen af disse patienter seponerede behandlingen på grund af augmentation. I et 5-årigt åbent behandlingsstudie forekom augmentation hos 11,9% af de patienter, som blev behandlet med de godkendte doser for RLS (1-3 mg/24 t), og blev anset som klinisk signifikant hos 5,1%. I dette studie optrådte størstedelen af augmentationsepisoderne i løbet af det første og andet behandlingsår. I dette studie blev der ydermere givet en højere dosis på

4 mg/24 t, som ikke er godkendt til RLS, hvilket medførte højere forekomst af augmentation.

Hudadhæsion

I et multi-center, dobbeltblindt, randomiseret, 2-vejs, overkrydsningsstudie med 52 ambulante patienter blev hudadhæsionen af den forbedrede stuetemperatur plasterformulering sammenlignet med formuleringen til kølig opbevaring ved brug af 8 mg/24 timer rotigotinplaster. Hudadhæsion blev målt i 2 på hinanden følgende dage med 24 timers plasterapplikation. Den forbedrede stuetemperatur plasterformulering viste bedre hudadhæsion, >90 % af plastrene viste tilstrækkelig adhæsion (dvs. >70 % af plasterområdet klæber), sammenlignet med <83 % af plastrene med formuleringen til kølig opbevaring. Der blev rapporteret sammenlignelig tolerabilitet for begge formuleringer. Størstedelen af observerede erytemtilfælde var milde og ikke alvorlige.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter applikation frigives rotigotin kontinuerligt fra depotplasteret og absorberes gennem huden. Steady-state-koncentrationer opnås efter en til to dages brug af plasteret og opretholdes på et stabilt niveau ved applikation en gang daglig, hvor plasteret bæres i 24 timer. Rotigotins plasmakoncentrationer øges dosisproportionalt over et dosisinterval fra 1 mg/24 t til 24 mg/24 t.

Ca. 45% af det aktive stof i plasteret frigives til huden på 24 timer. Den absolutte biotilgængelighed efter transdermal applikation er ca. 37%.

Skiftende applikationssteder kan give forskelle fra dag til dag i plasmaniveauet. Forskellene i rotigotins biotilgængelighed lå i intervallet fra 2% (overarm vs. side) til 46% (skulder vs. lår). Der er imidlertid ingen indikation for relevant påvirkning af det kliniske resultat.

Fordeling

Rotigotins in vitro-binding til plasmaproteiner er ca. 92%.

Det tilsyneladende distributionsvolumen hos mennesker er ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin metaboliseres i høj grad. Rotigotin metaboliseres både ved N-dealkylering og ved direkte og sekundær konjugation. In vitro-resultater viser, at forskellige CYP-isoformer er i stand til at katalysere rotigotins N-dealkylering. Hovedmetabolitterne er sulfater og glucuronidkonjugater af moderstoffet samt N-desalkyl-metabolitter, som er biologisk inaktive.

Informationen om metabolitter er ufuldstændig.

Elimination

Ca. 71% af rotigotindosen udskilles med urinen, og en mindre del på omkring 23% udskilles i fæces. Rotigotins clearance efter transdermal administration er ca. 10 l/min., og den totale eliminationshalveringstid er 5-7 timer. Den farmakokinetiske profil viser en bifasisk elimination med en initial halveringstid på ca. 2-3 timer.

Da plasteret administreres transdermalt, forventes mad og gastrointestinale sygdomme ikke at interferere.

Særlige patientgrupper

Da behandling med Leganto indledes med en lav dosis og gradvis titreres i overensstemmelse med klinisk tolerabilitet for at opnå optimal behandlingseffekt, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på køn, vægt eller alder.

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion eller let til svært nedsat nyrefunktion sås ingen relevante stigninger i rotigotins plasmaniveauer. Leganto er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Plasmaniveauet af rotigotinkonjugater og dets desalkylmetabolitter øges med nedsat nyrefunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at disse metabolitter påvirker den kliniske effekt.

Pædiatrisk population

Begrænsede farmakokinetiske data fra unge patienter med RLS (13-17 år, n=24) efter behandling med gentagne doser på 0,5 til 3 mg/24 timer viste, at den systemiske eksponering for rotigotin var sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne. Data vedrørende sikkerhed og virkning er ikke tilstrækkelige til at fastlægge en sammenhæng mellem eksponering og respons (se også pædiatrisk information under pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I studier med gentagne doser og langtidstoksicitet blev de primære effekter forbundet med dopaminagonistrelateret farmakodynamisk effekt og den deraf følgende reducerede prolaktinsekretion. Efter en enkelt dosis rotigotin var der en tydelig binding til væv, som indeholder melanin (dvs. øjne), hos den pigmenterede rotte og abe, men den fortog sig langsomt i løbet af 14-dages observationsperioden.

Der sås retinal degeneration ved hjælp af transmissionsmikroskopi ved en dosis svarende til 2,8 gange den maksimale anbefalede dosis for mennesker på mg/m2-basis i et 3-måneders studie med albinorotter. Effekten var tydeligst hos hunrotter. Der har ikke været foretaget flere studier for yderligere at vurdere den specifikke patologi. Der sås ingen retinal degeneration under den rutinemæssige, histopatologiske vurdering af øjnene i nogen af de toksikologiske studier hos nogen af de anvendte arter. Relevansen af disse fund for mennesker kendes ikke.

I et carcinogenicitetsstudie udviklede hanrotter Leydig celle-tumorer og -hyperplasi. Maligne tumorer sås især i livmoderen hos hunner, som fik middel eller høj dosis. Disse ændringer er velkendte effekter af dopaminagonister hos rotter efter livslang behandling og vurderes som ikke relevante for mennesker.

Rotigotins påvirkning af reproduktionen er undersøgt hos rotter, kaniner og mus. Rotigotin var ikke teratogen hos nogen af de tre arter, men var embrytoksisk hos rotter og mus ved maternotoksiske doser. Rotigotin påvirkede ikke hanrotters fertilitet, men reducerede tydeligt fertiliteten hos hunrotter og mus på grund af påvirkningen af prolaktinniveauet, som er særlig signifikant hos gnavere.

Rotigotin inducerede ikke genmutationer i Ames-testen, men udviste mutagene effekter i in vitro- muselymfomtesten med metabolisk aktivering og svagere effekt uden metabolisk aktivering. Denne mutagene effekt kan muligvis tilskrives rotigotins clastogene effekt. Denne effekt bekræftedes dog ikke in vivo i musemikronukleustesten eller i UDS-testen (Unscheduled DNA Synthesis) med rotter. Da den mutagene effekt forløb mere eller mindre parallelt med en reduceret relativ total vækst af cellerne, kan den muligvis tilskrives stoffets cytotoksiske effekt. Derfor kendes relevansen af denne ene positive in vitro mutagenicitetstest ikke.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Bagsidelag

Polyesterfilm, silikoniseret, aluminiseret, overtrukket med et farvet pigmentlag (titandioxid (E 171), pigment gul 95, pigment rød 166) med tekst påtrykt (pigment rød 144, pigment gul 95, pigment sort 7).

Selvklæbende matrixlag

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat,

Povidone K90,

Natriumpyrosulfit (E 223),

Ascorbylpalmitat (E 304) og

DL-α-tocopherol (E 307).

Aftagelig beskyttelsesfilm

Transparent fluoropolymerovertrukken polyesterfilm.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

30 måneder.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

”Peel off”-brev i papæske: Den ene side består af en copolymer af ethylen (inderlag), en aluminiumsfolie, LDPE-film og papir; den anden side består af polyethylen (inderste lag), aluminium, en copolymer af ethylen og papir.

Æsken indeholder 7, 28, 30 eller 84 (multipakning med 2 pakninger a 42) depotplastre, individuelt forseglede i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Efter brug indeholder plasteret stadig aktivt stof. Efter at plasteret er fjernet, bør det brugte plaster foldes på midten med den klæbende side indad, således at matrixlaget ikke er synligt, placeres i det originale brev og derefter bortskaffes. Brugte eller ubrugte plastre skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer eller returneres til apoteket.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Leganto 1 mg/24 timer depotplaster

EU/1/11/695/001

EU/1/11/695/003

EU/1/11/695/004

EU/1/11/695/007

Leganto 3 mg/24 timer depotplaster

EU/1/11/695/019

EU/1/11/695/021

EU/1/11/695/022

EU/1/11/695/025

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16 juni 2011

Dato for seneste fornyelse: 14 januar 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Leganto 2 mg/24 timer depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert plaster afgiver 2 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 10 cm2 indeholder 4,5 mg rotigotin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster.

Tyndt, matrixtype, kvadratisk med afrundede hjørner, bestående af tre lag. Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 2 mg/24 h”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Restless legs-syndrom

Leganto er indiceret til symptomatisk behandling af moderat til svær idiopatisk restless legs-syndrom (RLS) hos voksne.

Parkinsons sygdom

Leganto er indiceret som monoterapi (dvs. uden levodopa) til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom i tidlige stadier eller i kombination med levodopa, dvs. under hele sygdommens forløb og i de sene stadier, hvor virkningen af levodopa aftager eller bliver svingende, og der optræder udsving i den terapeutiske effekt (ved slutningen af hver dosis eller ”on-off”-udsving).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Dosisanbefalingerne er angivet som den nominelle dosis.

Restless legs-syndrom

En daglig enkeltdosis bør indledes med 1 mg/24 t. Afhængigt af det individuelle patientrespons, kan dosis øges i ugentlige trin på 1 mg/24 t til en maksimal dosis på 3 mg/24 t. Behovet for fortsat behandling bør genovervejes hver 6. måned.

Parkinsons sygdom

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i tidlige stadier:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 2 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

4 mg/24 t kan være en effektiv dosis hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-4 uger ved doser på henholdsvis 6 mg/24 t eller 8 mg/24 t.

Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i fremskredne stadier med udsving:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 4 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 16 mg/24 t.

4 mg/24 t eller 6 mg/24 t kan være effektive doser hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-7 uger ved doser på 8 mg/24 t op til en maksimal dosis på 16 mg/24 t.

Ved højere doser end 8 mg/24 t kan der anvendes flere plastre for at opnå den endelige dosis, fx kan 10 mg/24 t opnås ved at kombinere et plaster på 6 mg/24 t og et plaster på 4 mg/24 t.

Leganto påsættes en gang dagligt. Plasteret bør påsættes på omtrent samme tidspunkt hver dag. Plasteret bør blive siddende på huden i 24 timer og bør derefter erstattes af et nyt plaster på et andet applikationssted.

Hvis patienten glemmer at påsætte plasteret på det sædvanlige tidspunkt på dagen, eller hvis plasteret løsner sig, bør et nyt plaster påsættes til resten af dagen.

Seponering

Restless legs-syndrom

Leganto bør seponeres gradvist. Den daglige dosis bør reduceres i trin på 1 mg/24 t, hvor dosisreduktion hver anden dag er at foretrække, indtil behandlingen med Leganto er ophørt helt (se pkt. 4.4). Når denne fremgangsmåde er fulgt, er der ikke blevet observet rebound-fænomen (forværring af symptomer i forhold til udgangssymptomer efter seponering af behandlingen).

Parkinsons sygdom

Leganto bør seponeres gradvist. Den daglige dosis bør reduceres i trin på 2 mg/24 t, hvor dosisreduktion hver anden dag er at foretrække, indtil behandlingen med Leganto er ophørt helt (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion, som kan resultere i nedsat rotigotinclearance. Rotigotin er ikke undersøgt hos denne patientgruppe. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis, hvis den nedsatte leverfunktion forværres.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion inklusive dialysepatienter. Der kan forekomme uventet akkumulering af rotigotinkoncentrationen ved akut forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Rotigotins sikkerhed og virkning hos børn og unge er endnu ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogle anbefalinger vedrørende dosering.

Der er ingen relevant indikation i den pædiatriske population for anvendelse af Leganto til Parkinsons sygdom.

Administration

Leganto er til transdermal anvendelse.

Plasteret skal anbringes på et rent, tørt, intakt, sundt hudområde på mave, lår, hofter, side, skulder eller overarm. Det bør undgås at sætte plasteret på samme sted inden for 14 dage. Leganto må ikke placeres på hud, som er rød, irriteret eller beskadiget (se pkt. 4.4).

Anvendelse og håndtering

Hvert plaster er pakket i et brev og bør påsættes umiddelbart efter åbning af brevet. Den ene halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes, og den klæbende side påsættes og presses fast mod huden. Derefter foldes plasteret tilbage, og den anden halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes. Den klæbende side af plasteret bør ikke berøres. Plasteret skal presses fast mod huden med håndfladen i 20-30 sekunder, så det klæber godt.

Plasteret bør ikke klippes i stykker.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Magnetisk resonans-scanning (MR-scanning) eller kardioversion (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hvis tilstanden hos en patient med Parkinsons sygdom ikke kan bringes tilstrækkeligt under kontrol ved behandling med rotigotin, kan skift til en anden dopaminagonist muligvis forbedre tilstanden yderligere (se pkt. 5.1).

Begge indikationer:

MR-scanning og kardioversion

Legantos yderste lag indeholder aluminium. For at undgå forbrænding af huden skal Leganto fjernes, hvis patienten skal have foretaget MR-scanning eller kardioversion.

Ortostatisk hypotension

Dopaminagonister er kendt for at svække den systemiske regulering af blodtrykket og dermed forårsage postural/ortostatisk hypotension. Disse hændelser er også blevet observeret under behandling med rotigotin, men forekomsten var på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo.

Det anbefales at monitorere blodtryk, især i begyndelsen af behandlingen, på grund af den generelle risiko for ortostatisk hypotension, som forbindes med dopaminbehandling.

Synkope

Der er blevet observeret synkope i kliniske studier med rotigotin med en forekomst på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo. Da patienter med klinisk relevant kardiovaskulær sygdom blev ekskluderet i disse studier, bør patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom adspørges om symptomer på synkope og præsynkope.

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin har været forbundet med søvnighed og episoder med pludseligt indsættende søvn. Der er rapporteret om pludselig søvn under daglige aktiviteter, i visse tilfælde uden at patienten har bemærket nogen advarselstegn. Ordinerende læger bør løbende vurdere patienterne for døsighed eller søvnighed, da patienterne muligvis ikke erkender døsighed eller søvnighed, før de bliver direkte adspurgt. Det bør nøje overvejes at nedsætte dosis eller seponere behandlingen.

Impulskontrolforstyrrelser

Patienter skal kontrolleres regelmæssigt for udvikling af impulskontrolforstyrrelser. Patienter og plejere skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på impulskontrolforstyrrelser, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin.

Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis sådanne symptomer opstår.

Malignt neuroleptikumsyndrom

Symptomer, der tyder på malignt neuroleptikumsyndrom, er rapporteret ved pludselig seponering af dopaminbehandling. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen (se pkt. 4.2).

Abnorm tankegang og adfærd

Der er rapporteret om abnorm tankegang og adfærd, som kan manifestere sig på forskellige måder, inklusive paranoide tanker, vrangforestillinger, hallucinationer, forvirring, psykose-lignende adfærd, desorientering, aggressiv adfærd, agitation og delirium.

Fibrotiske komplikationer

Der er rapporteret tilfælde med retroperitoneal fibrose, lungeinfiltrater, pleuraeksudat, pleural fortykkelse, pericarditis og kardial valvulopati hos nogle patienter, som er blevet behandlet med dopaminerge ergolinderivater. Selvom disse komplikationer kan fortage sig, når behandlingen ophører, er det ikke altid, de forsvinder fuldstændigt.

Selvom disse bivirkninger menes at være relateret til stoffernes ergoline struktur, vides det ikke, om andre non-ergoline dopaminagonister kan forårsage dem.

Neuroleptika

Neuroleptika bør ikke gives som antiemetikum til patienter, som tager dopaminagonister (se også pkt. 4.5).

Oftalmologisk monitorering

Oftalmologisk monitorering anbefales med regelmæssige mellemrum, eller hvis der forekommer synsanomalier.

Varmepåvirkning

Området, hvor plasteret sidder, bør ikke udsættes for ekstern varme (kraftigt sollys, varmepude og andre varmekilder såsom sauna og varme bade).

Reaktioner på applikationsstedet

Der kan forekomme hudreaktioner på applikationsstedet. Intensiteten af disse er som regel lette eller moderate. Det anbefales, at applikationsstedet veksles dagligt (fx fra højre side til venstre side og fra overkrop til underkrop). Samme sted bør ikke anvendes inden for 14 dage. Hvis der forekommer reaktioner på applikationsstedet, som varer mere end nogle få dage, eller som er vedvarende, hvis deres sværhedsgrad øges, eller hvis hudreaktionerne breder sig ud over applikationsstedet, bør der foretages en vurdering af fordele og ulemper for den enkelte patient.

Hvis depotplasteret forårsager hududslæt eller irritation, bør direkte sollys på området undgås, til huden heler, da udsættelse for sollys kan medføre ændringer i hudfarven.

Hvis der observeres en generaliseret hudreaktion (fx allergisk udslæt, inklusive erythem, maculopapulært udslæt eller pruritus) i forbindelse med anvendelsen af Leganto, skal behandlingen seponeres.

Perifere ødemer

I kliniske studier med patienter med Parkinsons sygdom var den specifikke hyppighed af perifere ødemer efter 6 måneder ca. 4%, og den forblev på dette niveau i det samlede observationstidsrum på op til 36 måneder. Der er også blevet observeret perifere ødemer i kliniske studier med patienter med RLS.

Sulfit-overfølsomhed

Leganto indeholder natriumpyrosulfit, en sulfit der kan forårsage allergilignende reaktioner, herunder anafylaktiske symptomer og livstruende eller mindre alvorlige astmatiske anfald hos visse disponerede personer.

Observeret hos patienter med Parkinsons sygdom

Dopaminerge bivirkninger

Incidensen af nogle dopaminerge bivirkninger, såsom hallucinationer, dyskinesi og perifere ødemer, er generelt højere i kombination med levodopa hos patienter med Parkinsons sygdom. Dette bør tages i betragtning ved ordinering af rotigotin.

Observeret hos patienter med restless legs-syndrom

Augmentation

Augmentation kan forekomme. Augmentation vil sige, at symptomerne optræder tidligere om aftenen (eller tilmed om eftermiddagen), og at symptomerne forværres og involverer andre kropsdele. I langvarige kliniske studier med rotigotin blev størstedelen af augmentationsepisoder set i løbet af det første og andet behandlingsår. Det bør undgås at anvende doser, som er højere end den godkendte dosis for RLS, da dette kan medføre højere forekomst af augmentation (se pkt. 5.1).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da rotigotin er en dopaminagonist, antages det, at dopaminantagonister som neuroleptika (fx fenothiaziner, butyrofenoner, thioxanthener) eller metoclopramid kan reducere Legantos behandlingseffekt, og samtidig brug bør undgås. På grund af mulig additiv effekt bør der udvises forsigtighed, når patienter tager beroligende lægemidler eller andre CNS (centralnervesystem)- depressiva (fx benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva) eller indtager alkohol i kombination med rotigotin.

Samtidig administration af levodopa og karbidopa med rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik, og rotigotin havde ingen effekt på levodopas og karbidopas farmakokinetik.

Samtidig administration af domperidon og rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik.

Samtidig administration af omeprazol (CYP2C19-hæmmer) i doser på 40 mg/dag, havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik eller metabolisme hos raske frivillige.

Leganto kan forstærke levodopas dopaminerge bivirkning og forårsage og/eller forværre allerede eksisterende dyskinesi, som beskrevet med andre dopaminerge agonister.

Samtidig administration af rotigotin (3 mg/24 t) havde ingen effekt på orale kontraceptiva (0,03 mg ethinyløstradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Interaktioner med andre former for hormonel kontraception er ikke undersøgt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception hos kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at forebygge graviditet under behandlingen med rotigotin.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af rotigotin til gravide kvinder. Dyrestudier viser ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner, men embryotoksicitet sås hos rotter og mus ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Rotigotin bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Da rotigotin nedsætter prolaktinsekretionen hos mennesker, forventes det, at mælkedannelsen hæmmes. Studier med rotter har vist, at rotigotin og/eller dets metabolit(ter) udskilles i mælk. Da der ikke findes data for mennesker, bør amning ophøre.

Fertilitet

For information vedrørende fertilitetsstudier, se pkt. 5.3.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rotigotin kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter i behandling med rotigotin, som kommer ud for episoder med døsighed og/eller pludselig søvn, skal informeres om, at de, indtil de tilbagevendende episoder og døsigheden er ophørt, skal undlade at føre motorkøretøj eller foretage aktiviteter (fx betjene maskiner), hvor forringet

opmærksomhed kan medføre en risiko for alvorlige skader eller død hos dem selv eller andre (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.8 Bivirkninger

Restless legs-syndrom

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på analysen af de samlede placebo-kontrollerede kliniske studier, som i alt omfatter 748 Leganto- og 214 placebo-behandlede patienter, rapporterede 65,5% af patienterne i Leganto-gruppen og 33,2% af patienterne i placebo-gruppen mindst en bivirkning.

I begyndelsen af behandlingen kan dopaminerge bivirkninger som kvalme og opkastning forekomme. Disse er som regel lette eller moderate i intensitet og forbigående, selvom behandlingen fortsætter.

Bivirkninger rapporteret hos mere end 10% af patienterne behandlet med Leganto er kvalme, reaktioner på administrationsstedet, asteniske symptomer og hovedpine.

I studier, hvor applikationsstedet blev vekslet som beskrevet i instruktionerne i produktresumeet og indlægssedlen, fik 34,2% af de 748 patienter, som brugte Leganto, reaktioner på applikationssstedet. Størstedelen af reaktionerne på applikationsstedet var lette eller moderate i intensitet, begrænset til applikationsområderne og førte hos 7,2% af patienterne til seponering af behandlingen med Leganto.

Seponeringsfrekvens

Seponeringsfrekvensen blev undersøgt i 3 kliniske studier af op til 3 års varighed. Procentdelen af patienter, som seponerede behandlingen, var 25-38% det første år, 10% det andet år og 11% det tredje år. Der bør udføres periodisk vurdering af virkningen sammen med evaluering af sikkerheden, herunder augmentation.

Bivirkningstabel

Følgende tabel omfatter bivirkninger fra ovennævnte sammenfattede studier med patienter med restless legs-syndrom. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opført under overskrifter iht. hyppighed (antal patienter, som forventes at få reaktionen) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt ( kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Immunsystem

 

Overfølsomhed

 

 

 

et

 

, hvilket kan

 

 

 

 

 

omfatte

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

ødem i tunge

 

 

 

 

 

og læbe

 

 

 

Psykiske

 

Søvnanfald/plu

Obsessiv-

Aggressiv

Dopamin-

forstyrrelser

 

dselig søvn,

kompulsiv

opførsel/aggres

dysregulations-

 

 

forstyrret

tilstand,

sionb,

syndromc,

 

 

seksuel adfærda

agitationd

desorienteringd

sanseforstyrrels

 

 

(inkl.

 

 

ere (inkl.

 

 

hyperseksualite

 

 

hallucinationer,

 

 

t, øget libido),

 

 

visuelle

 

 

søvnløshed,

 

 

hallucinationer,

 

 

søvnforstyrrels

 

 

auditive

 

 

er, unormale

 

 

hallucinationer,

 

 

drømme,

 

 

illusioner),

 

 

impulskontrolf

 

 

mareridte,

 

 

orstyrrelsera,d

 

 

paranoiae,

 

 

(inkl.

 

 

forvirringe,

 

 

ludomani,

 

 

psykotisk

 

 

stereotypi/tvan

 

 

lidelsee,

 

 

gshandlinger,

 

 

vrangforestillin

 

 

uhæmmet

 

 

gere, deliriume

 

 

madindtagelse/

 

 

 

 

 

spiseforstyrrels

 

 

 

 

 

eb, overdrevent

 

 

 

 

 

indkøbsmønster

 

 

 

 

 

c)

 

 

 

Nervesystemet

Hovedpine

Døsighed

 

 

Svimmelhede,

 

 

 

 

 

bevidsthedsfors

 

 

 

 

 

tyrrelser NECe

 

 

 

 

 

(inkl. synkope,

 

 

 

 

 

vasogal

 

 

 

 

 

synkope, tab af

 

 

 

 

 

bevidsthed),

 

 

 

 

 

dyskinesie,

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

postural

 

 

 

 

 

svimmelhede,

 

 

 

 

 

letargie,

 

 

 

 

 

krampee

Øjne

 

 

 

 

Sløret syne,

 

 

 

 

 

nedsat syne,

 

 

 

 

 

fotopsie

Øre og

 

 

 

 

Vertigoe

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

 

 

 

 

Palpitationere,

 

 

 

 

 

atriefibrillatione

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

ær takykardie

Vaskulære

 

Hypertension

Ortostatisk

 

Hypotensione

sygdomme

 

 

hypotension

 

 

Luftveje,

 

 

 

 

Hikkee

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme

Opkastning,

 

 

Forstoppelsee,

kanalen

 

dyspepsi

 

 

mundtørhede,

 

 

 

 

 

abdominalsmer

 

 

 

 

 

tere

Hud og

 

Pruritus

 

 

Erytheme,

subkutane

 

 

 

 

hyperhidrosise,

væv

 

 

 

 

generaliseret

 

 

 

 

 

prurituse,

 

 

 

 

 

hudirritatione,

 

 

 

 

 

kontaktdermatit

 

 

 

 

 

ise,

 

 

 

 

 

generaliseret

 

 

 

 

 

udslæte

Det

 

 

 

 

Erektil

reproduktive

 

 

 

 

dysfunktione

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Reaktioner på

Irritabilitet,

 

 

 

symptomer og

administrations

perifere ødemer

 

 

 

reaktioner på

steda (inkl.

 

 

 

 

administration

erythem,

 

 

 

 

sstedet

pruritus,

 

 

 

 

 

irritation,

 

 

 

 

 

udslæt,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vesikler,

 

 

 

 

 

smerte, eksem,

 

 

 

 

 

inflammation,

 

 

 

 

 

hævelse,

 

 

 

 

 

misfarvning,

 

 

 

 

 

papler,

 

 

 

 

 

eksfoliation,

 

 

 

 

 

urticaria,

 

 

 

 

 

overfølsomhed)

 

 

 

 

 

, asteniske

 

 

 

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

symptomera

 

 

 

 

 

(inkl. træthed,

 

 

 

 

 

asteni,

 

 

 

 

 

utilpashed)

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

 

Vægttabe,

 

 

 

 

 

forhøjede

 

 

 

 

 

leverenzymere

 

 

 

 

 

(inkl. ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

vægtøgninge,

 

 

 

 

 

øget pulse,

 

 

 

 

 

forhøjet CKd,e

 

 

 

 

 

(se Særlige

 

 

 

 

 

populationer)

Traumer,

 

 

 

 

Falde

forgiftninger

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

behandlingsko

 

 

 

 

 

mplikationer

 

 

 

 

 

a)Overordnet begreb (high level term)

b)Observeret i åbne studier

c)Observeret efter markedsføring

d)Observeret i data pool af dobbeltblinde, placebokontrollerede studier i 2011

e)Observeret i studier med patienter med Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på analysen af de samlede placebo-kontrollerede kliniske studier, som i alt omfatter 1.307 Leganto- og 607 placebo-behandlede patienter, rapporterede 72,5% af patienterne i Leganto-gruppen og 58,0% af patienterne i placebo-gruppen mindst en bivirkning.

I begyndelsen af behandlingen kan dopaminerge bivirkninger som kvalme og opkastning forekomme. Disse er som regel lette eller moderate i intensitet og forbigående, selvom behandlingen fortsætter.

Bivirkninger rapporteret hos mere end 10% af patienterne behandlet med Leganto er kvalme, opkastninger, reaktioner på applikationsstedet, døsighed, svimmelhed og hovedpine.

I studier, hvor applikationsstedet blev vekslet som beskrevet i instruktionerne i produktresumeet og indlægssedlen, fik 35,7% af de 830 patienter, som brugte Leganto, reaktioner på applikationssstedet. Størstedelen af reaktionerne på applikationsstedet var lette eller moderate i intensitet, begrænset til applikationsområderne og førte hos 4,3% af patienterne til seponering af behandlingen med Leganto.

Bivirkningstabel

Følgende tabel omfatter bivirkninger fra ovennævnte sammenfattede studier med patienter med Parkinsons sygdom. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opført under overskrifter iht. hyppighed (antal patienter, som forventes at få reaktionen) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt ( kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Immunsystem

 

 

Overfølsomhed

 

 

et

 

 

, hvilket kan

 

 

 

 

 

omfatte

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

ødem i tunge

 

 

 

 

 

og læbe

 

 

Psykiske

 

Sanseforstyrrel

Søvnanfald/plu

Psykotisk

Dopamin-

forstyrrelser

 

sera

dselig søvn,

lidelse,

dysregulations-

 

 

(inkl.

paranoia,

obsessiv-

syndromc

 

 

hallucinationer,

forstyrret

kompulsiv

 

 

 

visuelle

seksuel adfærda

sygdom,

 

 

 

hallucinationer,

(inkl.

aggressiv

 

 

 

auditive

hyperseksualite

opførsel/aggres

 

 

 

hallucinationer,

t, øget libido),

sionb,

 

 

 

illusioner),

forvirring,

vrangforestillin

 

 

 

insomni,

desorienteringd,

gerd, deliriumd

 

 

 

søvnforstyrrels

agitationd

 

 

 

 

er, mareridt,

 

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

 

drømme,

 

 

 

 

 

impulskontrolf

 

 

 

 

 

orstyrrelsera,d

 

 

 

 

 

(inkl.

 

 

 

 

 

ludomani,

 

 

 

 

 

stereotypi/tvan

 

 

 

 

 

gshandlinger,

 

 

 

 

 

uhæmmet

 

 

 

 

 

madindtagelse/

 

 

 

 

 

spiseforstyrrels

 

 

 

 

 

eb, overdrevent

 

 

 

 

 

indkøbsmønster

 

 

 

 

 

c)

 

 

 

Nervesystemet

Døsighed,

Bevidsthedsfor

 

Krampe

 

 

svimmelhed,

styrrelser NEC

 

 

 

 

hovedpine

a (inkl.

 

 

 

 

 

synkope,

 

 

 

 

 

vasovagal

 

 

 

 

 

synkope, tab af

 

 

 

 

 

bevidsthed),

 

 

 

 

 

dyskinesi,

 

 

 

 

 

postural

 

 

 

 

 

svimmelhed,

 

 

 

 

 

letargi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

Sløret syn,

 

 

 

 

 

nedsat syn,

 

 

 

 

 

fotopsi

 

 

Øre og

 

Vertigo

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

 

Palpitationer

Atriefibrillation

Supraventrikul

 

 

 

 

 

ær takykardi

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypotension

 

 

sygdomme

 

hypotension,

 

 

 

 

 

hypertension

 

 

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Luftveje,

 

Hikke

 

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme,

Forstoppelse,

Abdominalsme

 

 

kanalen

opkastninger

mundtørhed,

rter

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

 

Hud og

 

Erythem,

Generaliseret

Generaliseret

 

subkutane

 

hyperhidrosis,

pruritus,

udslæt

 

væv

 

pruritus

hudirritation,

 

 

 

 

 

kontaktdermatit

 

 

 

 

 

is

 

 

Det

 

 

Erektil

 

 

reproduktive

 

 

dysfunktion

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Reaktioner på

Perifert ødem,

 

Irritabilitet

 

symptomer og

administrations

asteniske

 

 

 

reaktioner på

steda (inkl.

tilstandea (inkl.

 

 

 

administration

erythem,

træthed, asteni,

 

 

 

sstedet

pruritus,

utilpashed)

 

 

 

 

irritation,

 

 

 

 

 

udslæt,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vesikler,

 

 

 

 

 

smerte, eksem,

 

 

 

 

 

inflammation,

 

 

 

 

 

hævelse,

 

 

 

 

 

misfarvning,

 

 

 

 

 

papler,

 

 

 

 

 

eksfoliation,

 

 

 

 

 

urticaria,

 

 

 

 

 

overfølsomhed)

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Vægttab

Forhøjede

 

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

 

(inkl. ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

vægtøgning,

 

 

 

 

 

øget puls,

 

 

 

 

 

forhøjet CKd

 

 

 

 

 

(se Særlige

 

 

 

 

 

populationer)

 

 

Traumer,

 

Fald

 

 

 

forgiftninger

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

behandlingsko

 

 

 

 

 

mplikationer

 

 

 

 

 

a)Overordnet begreb (high level term)

b)Observeret i åbne studier

c)Observeret efter markedsføring

d)Observeret i data pool af dobbeltblinde, placebokontrollerede studier i 2011

Begge indikationer

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin er forbundet med døsighed, herunder udpræget døsighed om dagen og pludselige søvnepisoder. I isolerede tilfælde er ”pludseligt indsættende søvn” opstået under kørsel og har resulteret i trafikuheld (se også pkt. 4.4 og 4.7).

Impulskontrolforstyrrelser

Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin (se pkt. 4.4 ).

Særlige populationer

Der blev observeret bivirkninger med rotigotin ved forhøjet kreatinfosfokinase (CK) i kliniske studier udført i Japan. I dobbeltblinde studier af Parkinsons sygdom og RLS forekom disse bivirkninger hos 3,4% af de japanske patienter, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 1,9% af patienterne i placebogruppen. Hovedparten af bivirkningerne ved forhøjet CK, som blev observeret i alle dobbeltblinde og åbne studier, ophørte og blev vurderet som milde. Der er ikke blevet målt CK- niveauer rutinemæssigt hos andre populationer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De mest sandsynlige bivirkninger er relateret til dopaminagonistens farmakodynamiske profil, herunder kvalme, opkastning, hypotension, ufrivillige bevægelser, hallucinationer, forvirring, kramper og andre tegn på central dopaminerg stimulering.

Behandling

Der er ingen kendt antidot mod overdosis af dopaminagonister. Ved mistanke om overdosering bør fjernelse af plasteret/plastrene overvejes, idet optagelsen af det aktive stof stopper efter fjernelse af plasteret/plastrene, hvorefter plasmakoncentrationen af rotigotin hurtigt falder.

Patienten bør monitoreres nøje, herunder puls, hjerterytme og blodtryk.

Behandling af overdosis kan kræve generelle understøttende tiltag for at opretholde de vitale tegn. Dialyse kan ikke forventes at have nogen gavnlig virkning, idet rotigotin ikke fjernes ved dialyse.

Hvis det er nødvendigt at seponere rotigotin, bør dette ske gradvist for at undgå malignt neuroleptikasyndrom.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Anti-parkinson midler, dopaminagonister; ATC-kode: N04BC09

Rotigotin er en non-ergolin dopaminagonist til behandling af tegn og symptomer på Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom.

Virkningsmekanisme

Det menes, at rotigotins positive effekt på Parkinsons sygdom opnås ved aktivering af D3-, D2- og D1- receptorerne i nucleus caudatus og putamen i hjernen.

Rotigotins præcise virkningsmekanisme ved behandling af restless legs-syndrom er ikke kendt. Det menes, at rotigotins virkning primært udøves via dopaminreceptorer.

Farmakodynamisk virkning

Med hensyn til den funktionelle aktivitet af de forskellige undergrupper af receptorer og deres lokalisering i hjernen er rotigotin en D2- og D3-receptoragonist, som også aktiverer D1-, D4 og D5- receptorer. Hvad angår non-dopaminerge receptorer udviste rotigotin antagonistisk effekt på alfa2B- receptorer og agonistisk effekt på 5HT1A-receptorer, men ingen effekt på 5HT2B-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier ved restless legs-syndrom

Rotigotins virkning blev vurderet i 5 placebokontrollerede studier med mere end 1.400 patienter med idiopatisk restless legs-syndrom (RLS). Virkningen blev demonstreret i kontrollerede studier med patienter behandlet i op til 29 uger. Effekten blev opretholdt i en periode på 6 måneder.

Ændringen fra baseline af International RLS Rating Scale (IRLS) og CGI-item 1 (sværhedsgrad af sygdom) var primære virkningsparametre. For begge primære endpoints er der blevet observeret statistiske signifikante forskelle ved doser på 1 mg/24 t, 2 mg/24 t og 3 mg/24 t ved sammenligning med placebo. Efter 6 måneders vedligeholdelsesbehandling af patienter med moderat til svær RLS var baseline IRLS scoren forbedret fra 30,7 til 20,7 for placebo og fra 30,2 til 13,8 for rotigotin. Den justerede gennemsnitsforskel var -6,5 point (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). CGI-I svarsfrekvens (stor forbedring, meget stor forbedring) var henholdsvis 43,0% og 67,5% for placebo og rotigotin (forskel 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

I et placebokontrolleret studie med en varighed på 7 uger, blev polysomnografiske parametre undersøgt. Rotigotin reducerede antallet af periodiske benbevægelser (periodic limb movement index (PLMI)) signifikant fra 50,9 til 7,7 vs. 37,4 til 32,7 for placebo (p<0,0001).

Augmentation

I to dobbeltblinde placebokontrollerede studier af 6 måneders varighed blev klinisk relevant augmentation observeret hos 1,5% af patienterne, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 0,5% af patienterne i placebogruppen. I to åbne opfølgningsstudier i de efterfølgende 12 måneder var hyppigheden af klinisk relevant augmentation 2,9%. Ingen af disse patienter seponerede behandlingen på grund af augmentation. I et 5-årigt åbent behandlingsstudie forekom augmentation hos 11,9% af de patienter, som blev behandlet med de godkendte doser for RLS (1-3 mg/24 t), og blev anset som klinisk signifikant hos 5,1%. I dette studie optrådte størstedelen af augmentationsepisoderne i løbet af det første og andet behandlingsår. I dette studie blev der ydermere givet en højere dosis på

4 mg/24 t, som ikke er godkendt til RLS, hvilket medførte højere forekomst af augmentation.

Kliniske studier ved Parkinsons sygdom

Rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom er vurderet i et multinationalt lægemiddeludviklingsprogram bestående af fire pivotale, parallelle, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier samt tre studier, som undersøgte bestemte aspekter af Parkinsons sygdom.

To pivotale studier (SP512 del I og SP513 del I), som undersøgte rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom blev udført med patienter, som ikke samtidig blev behandlet med en dopaminagonist, og som enten var levodopa-naive, eller hvor den tidligere levodopa-behandling varede ≤ 6 måneder. Den primære resultatvurdering var scoren for dagligdagsaktiviteter (del II) samt motorisk undersøgelse (del III) på UPDR-skalaen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandling som respondentforbedring og forbedring af absolut pointtal i de samlede scorer for dagligdagsaktiviteter og motorisk undersøgelse (UPDRS del II og III).

I det dobbeltblinde studie SP512 del I fik 177 patienter rotigotin, og 96 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 6 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 6 mg/24 t, hos 91% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 48% af patienterne, som fik rotigotin og hos 19% af patienterne, som fik placebo (forskel 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Med rotigotin var den gennemsnitlige forbedring i UPDRS scoren (del II og III) -3,98 point (baseline 29,9 point), mens der i den behandlingsarm, der fik placebo, sås en forværring på 1,31 point (baseline 30,0 point). Forskellen var 5,28 point og statistisk signifikant (p<0,0001).

I det dobbeltblinde studie SP513 del I fik 213 patienter rotigotin, 227 fik ropinirol og 117 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 8 mg/24 t i 4 uger. I ropinirol-gruppen blev patienterne titreret til deres optimale dosis op til maksimum på 24 mg/dag i 13 uger. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 8 mg/24 t, hos 92% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 52% af patienterne, som fik rotigotin, hos 68% af patienterne, som fik ropinirol og hos 30% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, forskel ropinirol vs. placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, forskel ropinirol vs. rotigotin 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Den gennemsnitlige forbedring i UPDRS-scoren (del II og III) var 6,83 point (baseline 33,2 point) i rotigotin-armen, 10,78 point i ropinirol-armen (baseline 32,2 point) og 2,33 point i placebo-armen (baseline 31,3 point). Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante. Dette studie kunne ikke demonstrere non-infirioritet af rotigotin overfor ropinirol.

I et efterfølgende åbent studie (SP824), et multi-center, multi-nationalt studie, blev tolerabilitet og effekt hos forsøgspersoner med idiopatisk Parkinsons sygdom undersøgt ved skifte, hen over natten, fra ropinirol, pramipexol eller cabergolin til rotigotin depotplaster. 116 patienter blev skiftet fra tidligere oral behandling til at modtage op til 8 mg/24 timer rotigotin. Heriblandt var 47, som havde været i behandling med ropinirol, op til 9 mg/dag, 47, som havde været i behandling med pramipexol, op til 2 mg/dag og 22, som havde været i behandling med cabergolin, op til 3 mg/dag. Skiftet til rotigotin var gennemførligt og mindre dosistilpasning (median 2 mg/24 timer) var kun nødvendigt hos 2 patienter som skiftede fra ropinirol, 5 patienter fra pramipexol og 4 patienter fra cabergolin. Forbedringer blev observeret i UPDRS-score del I – IV. Sikkerhedsprofilen var uændret fra hvad der var observeret i tidligere studier.

I et randomiseret, åbent studie (SP825) med patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie, blev 25 patienter randomiseret til behandling med rotigotin og 26 til ropinirol. I begge behandlingsarme blev behandlingen titreret til optimal dosis, eller maksimum dosis på henholdsvis 8 mg/24 timer eller 9 mg/dag. Begge behandlinger viste forbedringer i motorisk funktion tidligt om morgenen og søvn. Motoriske symptomer (UPDRS del III) blev forbedret med 6,3 ± 1,3 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 5,9 ± 1,3 point i ropinirol-gruppen efter vedligeholdelse i 4 uger. Søvn (PDSS) blev forbedret med 4,1 ± 13,8 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 2,5 ± 13,5 point hos patienter behandlet med ropinirol. Sikkerhedsprofilerne var sammenlignelige, med undtagelse af reaktioner relateret til applikationsstedet.

I studierne SP824 og SP825, som er udført siden det første sammenlignende studie, er det vist at effekten af rotigotin og ropinirol kan sammenlignes ved equivalente doser.

Der blev foretaget to yderligere pivotale studier (SP650DB og SP515) med patienter, som samtidig blev behandlet med levodopa. Den primære resultatvurdering var reduktion i “off”-tid (timer). Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandlingen som respondentforbedring og absolut forbedring med hensyn til “off”-tiden.

I det dobbeltblinde studie SP650DB fik 113 patienter rotigotin op til en maksimumdosis på 8 mg/24 t, 109 patienter fik rotigotin op til en maksimumdosis på 12 mg/24 t og 119 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale doser rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en forbedring på mindst 30% hos 57% og 55% af forsøgspersonerne, som fik henholdsvis rotigotin 8 mg/24 t og 12 mg/24 t og hos 34% af forsøgspersonerne, som fik placebo (en forskel på henholdsvis 22% og 21%, CI95% henholdsvis 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 for begge rotigotingrupper). Med rotigotin var middelreduktionen i “off”- tid henholdsvis 2,7 og 2,1 timer, mens der i den placebobehandlede arm sås en reduktion på 0,9 timer. Forskellen var statistisk signifikant (henholdsvis p<0,001 og p=0,003).

I det dobbeltblinde studie SP515 fik 201 patienter rotigotin, 200 fik pramipexol og 100 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale rotigotin-dosis i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t til en maksimumdosis på 16 mg/24 t. I pramipexol-gruppen fik patienterne 0,375 mg den første uge, 0,75 mg den anden uge og blev yderligere titreret i ugentlige trin på 0,75 mg til deres optimale dosis op til et maksimum på 4,5 mg/dag. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 4 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en bedring på mindst 30% hos 60% af forsøgspersonerne, som fik rotigotin, 67% af patienterne, som fik pramipexol og 35% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 25%, CI95% 13%; 36%, forskel pramipexol vs. placebo 32%, CI95% 21%; 43%, forskel pramipexol vs. rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Middelreduktionen i “off”-tid var 2,5 timer i rotigotin-armen, 2,8 timer i pramipexol-armen og 0,9 timer i placebo-armen. Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante.

Der blev udført yderligere et multinationalt dobbeltblindt studie (SP889) med 287 patienter med Parkinsons sygdom i tidlige og fremskredne stadier, som havde utilfredsstillende kontrol af motoriske symptomer tidligt om morgenen. 81,5% af patienterne blev samtidig behandlet med levodopa. 190 patienter blev behandlet med rotigotin, og 97 med placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 16 mg/24 t i løbet af 8 uger, efterfulgt af en vedligeholdelsesperiode på 4 uger. Motorisk funktion tidligt om morgenen, vurderet iht. UPDR-skalaen del III, og natlige søvnforstyrrelser, målt iht. det modificerede vurderingsskema Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2), var co-primære effektmål. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den gennemsnitlige UPDRS-score del III forbedret med 7,0 point hos de patienter, som blev behandlet med rotigotin (baseline 29,6), og med 3,9 point hos de patienter, som fik placebo (baseline 32,0). Den gennemsnitlige PDSS-2-totalscore blev forbedret med hhv. 5,9 point (rotigotin, baseline 19,3) og 1,9 point (placebo, baseline 20,5). Behandlingsforskelle for de co-primære variable var statistisk signifikant (p=0,0002 og p<0,0001).

Hudadhæsion

I et multi-center, dobbeltblindt, randomiseret, 2-vejs, overkrydsningsstudie med 52 ambulante patienter blev hudadhæsionen af den forbedrede stuetemperatur plasterformulering sammenlignet med formuleringen til kølig opbevaring ved brug af 8 mg/24 timer rotigotinplaster. Hudadhæsion blev målt i 2 på hinanden følgende dage med 24 timers plasterapplikation. Den forbedrede stuetemperatur plasterformulering viste bedre hudadhæsion, >90 % af plastrene viste tilstrækkelig adhæsion (dvs. >70 % af plasterområdet klæber), sammenlignet med <83 % af plastrene med formuleringen til kølig opbevaring. Der blev rapporteret sammenlignelig tolerabilitet for begge formuleringer. Størstedelen af observerede erytemtilfælde var milde og ikke alvorlige.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter applikation frigives rotigotin kontinuerligt fra depotplasteret og absorberes gennem huden. Steady-state-koncentrationer opnås efter en til to dages brug af plasteret og opretholdes på et stabilt niveau ved applikation en gang daglig, hvor plasteret bæres i 24 timer. Rotigotins plasmakoncentrationer øges dosisproportionalt over et dosisinterval fra 1 mg/24 t til 24 mg/24 t.

Ca. 45% af det aktive stof i plasteret frigives til huden på 24 timer. Den absolutte biotilgængelighed efter transdermal applikation er ca. 37%.

Skiftende applikationssteder kan give forskelle fra dag til dag i plasmaniveauet. Forskellene i rotigotins biotilgængelighed lå i intervallet fra 2% (overarm vs. side) til 46% (skulder vs. lår). Der er imidlertid ingen indikation for relevant påvirkning af det kliniske resultat.

Fordeling

Rotigotins in vitro-binding til plasmaproteiner er ca. 92%.

Det tilsyneladende distributionsvolumen hos mennesker er ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin metaboliseres i høj grad. Rotigotin metaboliseres både ved N-dealkylering og ved direkte og sekundær konjugation. In vitro-resultater viser, at forskellige CYP-isoformer er i stand til at katalysere rotigotins N-dealkylering. Hovedmetabolitterne er sulfater og glucuronidkonjugater af moderstoffet samt N-desalkyl-metabolitter, som er biologisk inaktive.

Informationen om metabolitter er ufuldstændig.

Elimination

Ca. 71% af rotigotindosen udskilles med urinen, og en mindre del på omkring 23% udskilles i fæces. Rotigotins clearance efter transdermal administration er ca. 10 l/min., og den totale eliminationshalveringstid er 5-7 timer. Den farmakokinetiske profil viser en bifasisk elimination med en initial halveringstid på ca. 2-3 timer.

Da plasteret administreres transdermalt, forventes mad og gastrointestinale sygdomme ikke at interferere.

Særlige patientgrupper

Da behandling med Leganto indledes med en lav dosis og gradvis titreres i overensstemmelse med klinisk tolerabilitet for at opnå optimal behandlingseffekt, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på køn, vægt eller alder.

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion eller let til svært nedsat nyrefunktion sås ingen relevante stigninger i rotigotins plasmaniveauer. Leganto er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Plasmaniveauet af rotigotinkonjugater og dets desalkylmetabolitter øges med nedsat nyrefunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at disse metabolitter påvirker den kliniske effekt.

Pædiatrisk population

Begrænsede farmakokinetiske data fra unge patienter med RLS (13-17 år, n=24) efter behandling med gentagne doser på 0,5 til 3 mg/24 timer viste, at den systemiske eksponering for rotigotin var sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne. Data vedrørende sikkerhed og virkning er ikke tilstrækkelige til at fastlægge en sammenhæng mellem eksponering og respons (se også pædiatrisk information under pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I studier med gentagne doser og langtidstoksicitet blev de primære effekter forbundet med dopaminagonistrelateret farmakodynamisk effekt og den deraf følgende reducerede prolaktinsekretion. Efter en enkelt dosis rotigotin var der en tydelig binding til væv, som indeholder melanin (dvs. øjne), hos den pigmenterede rotte og abe, men den fortog sig langsomt i løbet af 14-dages observationsperioden.

Der sås retinal degeneration ved hjælp af transmissionsmikroskopi ved en dosis svarende til 2,8 gange den maksimale anbefalede dosis for mennesker på mg/m2-basis i et 3-måneders studie med albinorotter. Effekten var tydeligst hos hunrotter. Der har ikke været foretaget flere studier for yderligere at vurdere den specifikke patologi. Der sås ingen retinal degeneration under den rutinemæssige, histopatologiske vurdering af øjnene i nogen af de toksikologiske studier hos nogen af de anvendte arter. Relevansen af disse fund for mennesker kendes ikke.

I et carcinogenicitetsstudie udviklede hanrotter Leydig celle-tumorer og -hyperplasi. Maligne tumorer sås især i livmoderen hos hunner, som fik middel eller høj dosis. Disse ændringer er velkendte effekter af dopaminagonister hos rotter efter livslang behandling og vurderes som ikke relevante for mennesker.

Rotigotins påvirkning af reproduktionen er undersøgt hos rotter, kaniner og mus. Rotigotin var ikke teratogen hos nogen af de tre arter, men var embrytoksisk hos rotter og mus ved maternotoksiske doser. Rotigotin påvirkede ikke hanrotters fertilitet, men reducerede tydeligt fertiliteten hos hunrotter og mus på grund af påvirkningen af prolaktinniveauet, som er særlig signifikant hos gnavere.

Rotigotin inducerede ikke genmutationer i Ames-testen, men udviste mutagene effekter i in vitro- muselymfomtesten med metabolisk aktivering og svagere effekt uden metabolisk aktivering. Denne mutagene effekt kan muligvis tilskrives rotigotins clastogene effekt. Denne effekt bekræftedes dog ikke in vivo i musemikronukleustesten eller i UDS-testen (Unscheduled DNA Synthesis) med rotter. Da den mutagene effekt forløb mere eller mindre parallelt med en reduceret relativ total vækst af cellerne, kan den muligvis tilskrives stoffets cytotoksiske effekt. Derfor kendes relevansen af denne ene positive in vitro mutagenicitetstest ikke.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Bagsidelag

Polyesterfilm, silikoniseret, aluminiseret, overtrukket med et farvet pigmentlag (titandioxid (E 171), pigment gul 95, pigment rød 166) med tekst påtrykt (pigment rød 144, pigment gul 95, pigment sort 7).

Selvklæbende matrixlag

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat,

Povidone K90,

Natriumpyrosulfit (E 223),

Ascorbylpalmitat (E 304) og

DL-α-tocopherol (E 307).

Aftagelig beskyttelsesfilm

Transparent fluoropolymerovertrukken polyesterfilm.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

30 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

”Peel off”-brev i papæske: Den ene side består af en copolymer af ethylen (inderlag), en aluminiumsfolie, LDPE-film og papir; den anden side består af polyethylen (inderste lag), aluminium, en copolymer af ethylen og papir.

Æsken indeholder 7, 28, 30 eller 84 (multipakning med 2 pakninger a 42) depotplastre, individuelt forseglede i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Efter brug indeholder plasteret stadig aktivt stof. Efter at plasteret er fjernet, bør det brugte plaster foldes på midten med den klæbende side indad, således at matrixlaget ikke er synligt, placeres i det originale brev og derefter bortskaffes. Brugte eller ubrugte plastre skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer eller returneres til apoteket.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/695/010

EU/1/11/695/012

EU/1/11/695/013

EU/1/11/695/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16 juni 2011

Dato for seneste fornyelse: 14 januar 2016

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Leganto 4 mg/24 timer depotplaster

Leganto 6 mg/24 timer depotplaster

Leganto 8 mg/24 timer depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Leganto 4 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 4 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 20 cm2 indeholder 9,0 mg rotigotin.

Leganto 6 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 6 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 30 cm2 indeholder 13,5 mg rotigotin.

Leganto 8 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 8 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 40 cm2 indeholder 18,0 mg rotigotin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster.

Tyndt, matrixtype, kvadratisk med afrundede hjørner, bestående af tre lag.

Leganto 4 mg/24 timer depotplaster

Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 4 mg/24 h”.

Leganto 6 mg/24 timer depotplaster

Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 6 mg/24 h”.

Leganto 8 mg/24 timer depotplaster

Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 8 mg/24 h”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Leganto er indiceret som monoterapi (dvs. uden levodopa) til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom i tidlige stadier eller i kombination med levodopa, dvs. under hele sygdommens forløb og i de sene stadier, hvor virkningen af levodopa aftager eller bliver svingende, og der optræder udsving i den terapeutiske effekt (ved slutningen af hver dosis eller ”on-off”-udsving).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Dosisanbefalingerne er angivet som den nominelle dosis.

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i tidlige stadier:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 2 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

4 mg/24 t kan være en effektiv dosis hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-4 uger ved doser på henholdsvis 6 mg/24 t eller 8 mg/24 t.

Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i fremskredne stadier med udsving:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 4 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 16 mg/24 t.

4 mg/24 t eller 6 mg/24 t kan være effektive doser hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-7 uger ved doser på 8 mg/24 t op til en maksimal dosis på 16 mg/24 t.

Ved højere doser end 8 mg/24 t kan der anvendes flere plastre for at opnå den endelige dosis, fx kan 10 mg/24 t opnås ved at kombinere et plaster på 6 mg/24 t og et plaster på 4 mg/24 t.

Leganto påsættes en gang dagligt. Plasteret bør påsættes på omtrent samme tidspunkt hver dag. Plasteret bør blive siddende på huden i 24 timer og bør derefter erstattes af et nyt plaster på et andet applikationssted.

Hvis patienten glemmer at påsætte plasteret på det sædvanlige tidspunkt på dagen, eller hvis plasteret løsner sig, bør et nyt plaster påsættes til resten af dagen.

Seponering

Leganto bør seponeres gradvist. Den daglige dosis bør reduceres i trin på 2 mg/24 t, hvor dosisreduktion hver anden dag er at foretrække, indtil behandlingen med Leganto er ophørt helt (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion, som kan resultere i nedsat rotigotinclearance. Rotigotin er ikke undersøgt hos denne patientgruppe. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis, hvis den nedsatte leverfunktion forværres.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion inklusive dialysepatienter. Der kan forekomme uventet akkumulering af rotigotinkoncentrationen ved akut forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant indikation i den pædiatriske population for anvendelse af Leganto til Parkinsons sygdom.

Administration

Leganto er til transdermal anvendelse.

Plasteret skal anbringes på et rent, tørt, intakt, sundt hudområde på mave, lår, hofter, side, skulder eller overarm. Det bør undgås at sætte plasteret på samme sted inden for 14 dage. Leganto må ikke placeres på hud, som er rød, irriteret eller beskadiget (se pkt. 4.4).

Anvendelse og håndtering

Hvert plaster er pakket i et brev og bør påsættes umiddelbart efter åbning af brevet. Den ene halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes, og den klæbende side påsættes og presses fast mod huden. Derefter foldes plasteret tilbage, og den anden halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes. Den

klæbende side af plasteret bør ikke berøres. Plasteret skal presses fast mod huden med håndfladen i 20-30 sekunder, så det klæber godt.

Plasteret bør ikke klippes i stykker.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Magnetisk resonans-scanning (MR-scanning) eller kardioversion (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hvis tilstanden hos en patient med Parkinsons sygdom ikke kan bringes tilstrækkeligt under kontrol ved behandling med rotigotin, kan skift til en anden dopaminagonist muligvis forbedre tilstanden yderligere (se pkt. 5.1).

MR-scanning og kardioversion

Legantos yderste lag indeholder aluminium. For at undgå forbrænding af huden skal Leganto fjernes, hvis patienten skal have foretaget MR-scanning eller kardioversion.

Ortostatisk hypotension

Dopaminagonister er kendt for at svække den systemiske regulering af blodtrykket og dermed forårsage postural/ortostatisk hypotension. Disse hændelser er også blevet observeret under behandling med rotigotin, men forekomsten var på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo.

Det anbefales at monitorere blodtryk, især i begyndelsen af behandlingen, på grund af den generelle risiko for ortostatisk hypotension, som forbindes med dopaminbehandling.

Synkope

Der er blevet observeret synkope i kliniske studier med rotigotin med en forekomst på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo. Da patienter med klinisk relevant kardiovaskulær sygdom blev ekskluderet i disse studier, bør patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom adspørges om symptomer på synkope og præsynkope.

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin har været forbundet med søvnighed og episoder med pludseligt indsættende søvn. Der er rapporteret om pludselig søvn under daglige aktiviteter, i visse tilfælde uden at patienten har bemærket nogen advarselstegn. Ordinerende læger bør løbende vurdere patienterne for døsighed eller søvnighed, da patienterne muligvis ikke erkender døsighed eller søvnighed, før de bliver direkte adspurgt. Det bør nøje overvejes at nedsætte dosis eller seponere behandlingen.

Impulskontrolforstyrrelser

Patienter skal kontrolleres regelmæssigt for udvikling af impulskontrolforstyrrelser. Patienter og plejere skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på impulskontrolforstyrrelser, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin.

Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis sådanne symptomer opstår.

Malignt neuroleptikumsyndrom

Symptomer, der tyder på malignt neuroleptikumsyndrom, er rapporteret ved pludselig seponering af dopaminbehandling. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen (se pkt. 4.2).

Abnorm tankegang og adfærd

Der er rapporteret om abnorm tankegang og adfærd, som kan manifestere sig på forskellige måder, inklusive paranoide tanker, vrangforestillinger, hallucinationer, forvirring, psykose-lignende adfærd, desorientering, aggressiv adfærd, agitation og delirium.

Fibrotiske komplikationer

Der er rapporteret tilfælde med retroperitoneal fibrose, lungeinfiltrater, pleuraeksudat, pleural fortykkelse, pericarditis og kardial valvulopati hos nogle patienter, som er blevet behandlet med dopaminerge ergolinderivater. Selvom disse komplikationer kan fortage sig, når behandlingen ophører, er det ikke altid, de forsvinder fuldstændigt.

Selvom disse bivirkninger menes at være relateret til stoffernes ergoline struktur, vides det ikke, om andre non-ergoline dopaminagonister kan forårsage dem.

Neuroleptika

Neuroleptika bør ikke gives som antiemetikum til patienter, som tager dopaminagonister (se også pkt. 4.5).

Oftalmologisk monitorering

Oftalmologisk monitorering anbefales med regelmæssige mellemrum, eller hvis der forekommer synsanomalier.

Varmepåvirkning

Området, hvor plasteret sidder, bør ikke udsættes for ekstern varme (kraftigt sollys, varmepude og andre varmekilder såsom sauna og varme bade).

Reaktioner på applikationsstedet

Der kan forekomme hudreaktioner på applikationsstedet. Intensiteten af disse er som regel lette eller moderate. Det anbefales, at applikationsstedet veksles dagligt (fx fra højre side til venstre side og fra overkrop til underkrop). Samme sted bør ikke anvendes inden for 14 dage. Hvis der forekommer reaktioner på applikationsstedet, som varer mere end nogle få dage, eller som er vedvarende, hvis deres sværhedsgrad øges, eller hvis hudreaktionerne breder sig ud over applikationsstedet, bør der foretages en vurdering af fordele og ulemper for den enkelte patient.

Hvis depotplasteret forårsager hududslæt eller irritation, bør direkte sollys på området undgås, til huden heler, da udsættelse for sollys kan medføre ændringer i hudfarven.

Hvis der observeres en generaliseret hudreaktion (fx allergisk udslæt, inklusive erythem, maculopapulært udslæt eller pruritus) i forbindelse med anvendelsen af Leganto, skal behandlingen seponeres.

Perifere ødemer

I kliniske studier med patienter med Parkinsons sygdom var den specifikke hyppighed af perifere ødemer efter 6 måneder ca. 4%, og den forblev på dette niveau i det samlede observationstidsrum på op til 36 måneder.

Dopaminerge bivirkninger

Incidensen af nogle dopaminerge bivirkninger, såsom hallucinationer, dyskinesi og perifere ødemer, er generelt højere i kombination med levodopa hos patienter med Parkinsons sygdom. Dette bør tages i betragtning ved ordinering af rotigotin.

Sulfit-overfølsomhed

Leganto indeholder natriumpyrosulfit, en sulfit der kan forårsage allergilignende reaktioner, herunder anafylaktiske symptomer og livstruende eller mindre alvorlige astmatiske anfald hos visse disponerede personer.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da rotigotin er en dopaminagonist, antages det, at dopaminantagonister som neuroleptika (fx fenothiaziner, butyrofenoner, thioxanthener) eller metoclopramid kan reducere Legantos behandlingseffekt, og samtidig brug bør undgås. På grund af mulig additiv effekt bør der udvises forsigtighed, når patienter tager beroligende lægemidler eller andre CNS (centralnervesystem)- depressiva (fx benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva) eller indtager alkohol i kombination med rotigotin.

Samtidig administration af levodopa og karbidopa med rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik, og rotigotin havde ingen effekt på levodopas og karbidopas farmakokinetik.

Samtidig administration af domperidon og rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik.

Samtidig administration af omeprazol (CYP2C19-hæmmer) i doser på 40 mg/dag, havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik eller metabolisme hos raske frivillige.

Leganto kan forstærke levodopas dopaminerge bivirkning og forårsage og/eller forværre allerede eksisterende dyskinesi, som beskrevet med andre dopaminerge agonister.

Samtidig administration af rotigotin (3 mg/24 t) havde ingen effekt på orale kontraceptiva (0,03 mg ethinyløstradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Interaktioner med andre former for hormonel kontraception er ikke undersøgt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception hos kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at forebygge graviditet under behandlingen med rotigotin.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af rotigotin til gravide kvinder. Dyrestudier viser ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner, men embryotoksicitet sås hos rotter og mus ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Rotigotin bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Da rotigotin nedsætter prolaktinsekretionen hos mennesker, forventes det, at mælkedannelsen hæmmes. Studier med rotter har vist, at rotigotin og/eller dets metabolit(ter) udskilles i mælk. Da der ikke findes data for mennesker, bør amning ophøre.

Fertilitet

For information vedrørende fertilitetsstudier, se pkt. 5.3.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rotigotin kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter i behandling med rotigotin, som kommer ud for episoder med døsighed og/eller pludselig søvn, skal informeres om, at de, indtil de tilbagevendende episoder og døsigheden er ophørt, skal undlade at føre motorkøretøj eller foretage aktiviteter (fx betjene maskiner), hvor forringet

opmærksomhed kan medføre en risiko for alvorlige skader eller død hos dem selv eller andre (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på analysen af de samlede placebo-kontrollerede kliniske studier, som i alt omfatter 1.307 Leganto- og 607 placebo-behandlede patienter, rapporterede 72,5% af patienterne i Leganto-gruppen og 58,0% af patienterne i placebo-gruppen mindst en bivirkning.

I begyndelsen af behandlingen kan dopaminerge bivirkninger som kvalme og opkastning forekomme. Disse er som regel lette eller moderate i intensitet og forbigående, selvom behandlingen fortsætter.

Bivirkninger rapporteret hos mere end 10% af patienterne behandlet med Leganto er kvalme, opkastninger, reaktioner på applikationsstedet, døsighed, svimmelhed og hovedpine.

I studier, hvor applikationsstedet blev vekslet som beskrevet i instruktionerne i produktresumeet og indlægssedlen, fik 35,7% af de 830 patienter, som brugte Leganto, reaktioner på applikationssstedet. Størstedelen af reaktionerne på applikationsstedet var lette eller moderate i intensitet, begrænset til applikationsområderne og førte hos 4,3% af patienterne til seponering af behandlingen med Leganto.

Bivirkningstabel

Følgende tabel omfatter bivirkninger fra ovennævnte sammenfattede studier med patienter med Parkinsons sygdom. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opført under overskrifter iht. hyppighed (antal patienter, som forventes at få reaktionen) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt ( kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Immunsystem

 

 

Overfølsomhed

 

 

et

 

 

, hvilket kan

 

 

 

 

 

omfatte

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

ødem i tunge

 

 

 

 

 

og læbe

 

 

Psykiske

 

Sanseforstyrrel

Søvnanfald/plu

Psykotisk

Dopamin-

forstyrrelser

 

sera

dselig søvn,

lidelse,

dysregulations-

 

 

(inkl.

paranoia,

obsessiv-

syndromc

 

 

hallucinationer,

forstyrret

kompulsiv

 

 

 

visuelle

seksuel adfærda

sygdom,

 

 

 

hallucinationer,

(inkl.

aggressiv

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

auditive

hyperseksualite

opførsel/aggres

 

 

 

hallucinationer,

t, øget libido),

sionb,

 

 

 

illusioner),

forvirring,

vrangforestillin

 

 

 

insomni,

desorienteringd,

gerd, deliriumd

 

 

 

søvnforstyrrels

agitationd

 

 

 

 

er, mareridt,

 

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

 

drømme,

 

 

 

 

 

impulskontrolf

 

 

 

 

 

orstyrrelsera,d

 

 

 

 

 

(inkl.

 

 

 

 

 

ludomani,

 

 

 

 

 

stereotypi/tvan

 

 

 

 

 

gshandlinger,

 

 

 

 

 

uhæmmet

 

 

 

 

 

madindtagelse/

 

 

 

 

 

spiseforstyrrels

 

 

 

 

 

eb, overdrevent

 

 

 

 

 

indkøbsmønster

 

 

 

 

 

c)

 

 

 

Nervesystemet

Døsighed,

Bevidsthedsfor

 

Krampe

 

 

svimmelhed,

styrrelser NEC

 

 

 

 

hovedpine

a (inkl.

 

 

 

 

 

synkope,

 

 

 

 

 

vasovagal

 

 

 

 

 

synkope, tab af

 

 

 

 

 

bevidsthed),

 

 

 

 

 

dyskinesi,

 

 

 

 

 

postural

 

 

 

 

 

svimmelhed,

 

 

 

 

 

letargi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

Sløret syn,

 

 

 

 

 

nedsat syn,

 

 

 

 

 

fotopsi

 

 

Øre og

 

Vertigo

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

 

Palpitationer

Atriefibrillation

Supraventrikul

 

 

 

 

 

ær takykardi

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypotension

 

 

sygdomme

 

hypotension,

 

 

 

 

 

hypertension

 

 

 

Luftveje,

 

Hikke

 

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme,

Forstoppelse,

Abdominalsme

 

 

kanalen

opkastninger

mundtørhed,

rter

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

 

Hud og

 

Erythem,

Generaliseret

Generaliseret

 

subkutane

 

hyperhidrosis,

pruritus,

udslæt

 

væv

 

pruritus

hudirritation,

 

 

 

 

 

kontaktdermatit

 

 

 

 

 

is

 

 

Det

 

 

Erektil

 

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

reproduktive

 

 

dysfunktion

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Reaktioner på

Perifert ødem,

 

Irritabilitet

 

symptomer og

administrations

asteniske

 

 

 

reaktioner på

steda (inkl.

tilstandea (inkl.

 

 

 

administration

erythem,

træthed, asteni,

 

 

 

sstedet

pruritus,

utilpashed)

 

 

 

 

irritation,

 

 

 

 

 

udslæt,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vesikler,

 

 

 

 

 

smerte, eksem,

 

 

 

 

 

inflammation,

 

 

 

 

 

hævelse,

 

 

 

 

 

misfarvning,

 

 

 

 

 

papler,

 

 

 

 

 

eksfoliation,

 

 

 

 

 

urticaria,

 

 

 

 

 

overfølsomhed)

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Vægttab

Forhøjede

 

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

 

(inkl. ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

vægtøgning,

 

 

 

 

 

øget puls,

 

 

 

 

 

forhøjet CKd

 

 

 

 

 

(se Særlige

 

 

 

 

 

populationer)

 

 

Traumer,

 

Fald

 

 

 

forgiftninger

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

behandlingsko

 

 

 

 

 

mplikationer

 

 

 

 

 

a)Overordnet begreb (high level term)

b)Observeret i åbne studier

c)Observeret efter markedsføring

d)Observeret i data pool af dobbeltblinde, placebokontrollerede studier i 2011

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin er forbundet med døsighed, herunder udpræget døsighed om dagen og pludselige søvnepisoder. I isolerede tilfælde er ”pludseligt indsættende søvn” opstået under kørsel og har resulteret i trafikuheld (se også pkt. 4.4 og 4.7).

Impulskontrolforstyrrelser

Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin (se pkt. 4.4 ).

Særlige populationer

Der blev observeret bivirkninger med rotigotin ved forhøjet kreatinfosfokinase (CK) i kliniske studier udført i Japan. I dobbeltblinde studier af Parkinsons sygdom og RLS forekom disse bivirkninger hos 3,4% af de japanske patienter, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 1,9% af patienterne i placebogruppen. Hovedparten af bivirkningerne ved forhøjet CK, som blev observeret i alle dobbeltblinde og åbne studier, ophørte og blev vurderet som milde. Der er ikke blevet målt CK- niveauer rutinemæssigt hos andre populationer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De mest sandsynlige bivirkninger er relateret til dopaminagonistens farmakodynamiske profil, herunder kvalme, opkastning, hypotension, ufrivillige bevægelser, hallucinationer, forvirring, kramper og andre tegn på central dopaminerg stimulering.

Behandling

Der er ingen kendt antidot mod overdosis af dopaminagonister. Ved mistanke om overdosering bør fjernelse af plasteret/plastrene overvejes, idet optagelsen af det aktive stof stopper efter fjernelse af plasteret/plastrene, hvorefter plasmakoncentrationen af rotigotin hurtigt falder.

Patienten bør monitoreres nøje, herunder puls, hjerterytme og blodtryk.

Behandling af overdosis kan kræve generelle understøttende tiltag for at opretholde de vitale tegn. Dialyse kan ikke forventes at have nogen gavnlig virkning, idet rotigotin ikke fjernes ved dialyse.

Hvis det er nødvendigt at seponere rotigotin, bør dette ske gradvist for at undgå malignt neuroleptikasyndrom.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Anti-parkinson midler, dopaminagonister; ATC-kode: N04BC09

Rotigotin er en non-ergolin dopaminagonist til behandling af tegn og symptomer på Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom.

Virkningsmekanisme

Det menes, at rotigotins positive effekt på Parkinsons sygdom opnås ved aktivering af D3-, D2- og D1- receptorerne i nucleus caudatus og putamen i hjernen.

Rotigotins præcise virkningsmekanisme ved behandling af restless legs-syndrom er ikke kendt. Det menes, at rotigotins virkning primært udøves via dopaminreceptorer.

Farmakodynamisk virkning

Med hensyn til den funktionelle aktivitet af de forskellige undergrupper af receptorer og deres lokalisering i hjernen er rotigotin en D2- og D3-receptoragonist, som også aktiverer D1-, D4 og D5-

receptorer. Hvad angår non-dopaminerge receptorer udviste rotigotin antagonistisk effekt på alfa2B- receptorer og agonistisk effekt på 5HT1A-receptorer, men ingen effekt på 5HT2B-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom er vurderet i et multinationalt lægemiddeludviklingsprogram bestående af fire pivotale, parallelle, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier samt tre studier, som undersøgte bestemte aspekter af Parkinsons sygdom.

To pivotale studier (SP512 del I og SP513 del I), som undersøgte rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom blev udført med patienter, som ikke samtidig blev behandlet med en dopaminagonist, og som enten var levodopa-naive, eller hvor den tidligere levodopa-behandling varede ≤ 6 måneder. Den primære resultatvurdering var scoren for dagligdagsaktiviteter (del II) samt motorisk undersøgelse (del III) på UPDR-skalaen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandling som respondentforbedring og forbedring af absolut pointtal i de samlede scorer for dagligdagsaktiviteter og motorisk undersøgelse (UPDRS del II og III).

I det dobbeltblinde studie SP512 del I fik 177 patienter rotigotin, og 96 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 6 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 6 mg/24 t, hos 91% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 48% af patienterne, som fik rotigotin og hos 19% af patienterne, som fik placebo (forskel 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Med rotigotin var den gennemsnitlige forbedring i UPDRS scoren (del II og III) -3,98 point (baseline 29,9 point), mens der i den behandlingsarm, der fik placebo, sås en forværring på 1,31 point (baseline 30,0 point). Forskellen var 5,28 point og statistisk signifikant (p<0,0001).

I det dobbeltblinde studie SP513 del I fik 213 patienter rotigotin, 227 fik ropinirol og 117 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 8 mg/24 t i 4 uger. I ropinirol-gruppen blev patienterne titreret til deres optimale dosis op til maksimum på 24 mg/dag i 13 uger. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 8 mg/24 t, hos 92% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 52% af patienterne, som fik rotigotin, hos 68% af patienterne, som fik ropinirol og hos 30% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, forskel ropinirol vs. placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, forskel ropinirol vs. rotigotin 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Den gennemsnitlige forbedring i UPDRS-scoren (del II og III) var 6,83 point (baseline 33,2 point) i rotigotin-armen, 10,78 point i ropinirol-armen (baseline 32,2 point) og 2,33 point i placebo-armen (baseline 31,3 point). Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante. Dette studie kunne ikke demonstrere non-infirioritet af rotigotin overfor ropinirol.

I et efterfølgende åbent studie (SP824), et multi-center, multi-nationalt studie, blev tolerabilitet og effekt hos forsøgspersoner med idiopatisk Parkinsons sygdom undersøgt ved skifte, hen over natten, fra ropinirol, pramipexol eller cabergolin til rotigotin depotplaster. 116 patienter blev skiftet fra tidligere oral behandling til at modtage op til 8 mg/24 timer rotigotin. Heriblandt var 47, som havde været i behandling med ropinirol, op til 9 mg/dag, 47, som havde været i behandling med pramipexol, op til 2 mg/dag og 22, som havde været i behandling med cabergolin, op til 3 mg/dag. Skiftet til rotigotin var gennemførligt og mindre dosistilpasning (median 2 mg/24 timer) var kun nødvendigt hos 2 patienter som skiftede fra ropinirol, 5 patienter fra pramipexol og 4 patienter fra cabergolin. Forbedringer blev observeret i UPDRS-score del I – IV. Sikkerhedsprofilen var uændret fra hvad der var observeret i tidligere studier.

I et randomiseret, åbent studie (SP825) med patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie, blev 25 patienter randomiseret til behandling med rotigotin og 26 til ropinirol. I begge behandlingsarme blev behandlingen titreret til optimal dosis, eller maksimum dosis på henholdsvis 8 mg/24 timer eller 9 mg/dag. Begge behandlinger viste forbedringer i motorisk funktion tidligt om morgenen og søvn. Motoriske symptomer (UPDRS del III) blev forbedret med 6,3 ± 1,3 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 5,9 ± 1,3 point i ropinirol-gruppen efter vedligeholdelse i 4 uger. Søvn (PDSS) blev forbedret med 4,1 ± 13,8 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 2,5 ± 13,5 point hos patienter behandlet med ropinirol. Sikkerhedsprofilerne var sammenlignelige, med undtagelse af reaktioner relateret til applikationsstedet.

I studierne SP824 og SP825, som er udført siden det første sammenlignende studie, er det vist at effekten af rotigotin og ropinirol kan sammenlignes ved equivalente doser.

Der blev foretaget to yderligere pivotale studier (SP650DB og SP515) med patienter, som samtidig blev behandlet med levodopa. Den primære resultatvurdering var reduktion i “off”-tid (timer). Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandlingen som respondentforbedring og absolut forbedring med hensyn til “off”-tiden.

I det dobbeltblinde studie SP650DB fik 113 patienter rotigotin op til en maksimumdosis på 8 mg/24 t, 109 patienter fik rotigotin op til en maksimumdosis på 12 mg/24 t og 119 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale doser rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en forbedring på mindst 30% hos 57% og 55% af forsøgspersonerne, som fik henholdsvis rotigotin 8 mg/24 t og 12 mg/24 t og hos 34% af forsøgspersonerne, som fik placebo (en forskel på henholdsvis 22% og 21%, CI95% henholdsvis 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 for begge rotigotingrupper). Med rotigotin var middelreduktionen i “off”- tid henholdsvis 2,7 og 2,1 timer, mens der i den placebobehandlede arm sås en reduktion på 0,9 timer. Forskellen var statistisk signifikant (henholdsvis p<0,001 og p=0,003).

I det dobbeltblinde studie SP515 fik 201 patienter rotigotin, 200 fik pramipexol og 100 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale rotigotin-dosis i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t til en maksimumdosis på 16 mg/24 t. I pramipexol-gruppen fik patienterne 0,375 mg den første uge, 0,75 mg den anden uge og blev yderligere titreret i ugentlige trin på 0,75 mg til deres optimale dosis op til et maksimum på 4,5 mg/dag. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 4 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en bedring på mindst 30% hos 60% af forsøgspersonerne, som fik rotigotin, 67% af patienterne, som fik pramipexol og 35% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 25%, CI95% 13%; 36%, forskel pramipexol vs. placebo 32%, CI95% 21%; 43%, forskel pramipexol vs. rotigotin 7%, CI95% -2%; 17%). Middelreduktionen i “off”-tid var 2,5 timer i rotigotin-armen, 2,8 timer i pramipexol-armen og 0,9 timer i placebo-armen. Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante.

Der blev udført yderligere et multinationalt dobbeltblindt studie (SP889) med 287 patienter med Parkinsons sygdom i tidlige og fremskredne stadier, som havde utilfredsstillende kontrol af motoriske symptomer tidligt om morgenen. 81,5% af patienterne blev samtidig behandlet med levodopa. 190 patienter blev behandlet med rotigotin, og 97 med placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 16 mg/24 t i løbet af 8 uger, efterfulgt af en vedligeholdelsesperiode på 4 uger. Motorisk funktion tidligt om morgenen, vurderet iht. UPDR-skalaen del III, og natlige søvnforstyrrelser, målt iht. det modificerede vurderingsskema Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2), var co-primære effektmål. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den gennemsnitlige UPDRS-score del III forbedret med 7,0 point hos de patienter, som blev behandlet med rotigotin (baseline 29,6), og med 3,9 point hos de patienter, som fik placebo (baseline 32,0). Den gennemsnitlige PDSS-2-totalscore blev forbedret med hhv. 5,9 point (rotigotin, baseline 19,3) og 1,9 point (placebo, baseline 20,5). Behandlingsforskelle for de co-primære variable var statistisk signifikant (p=0,0002 og p<0,0001).

Hudadhæsion

I et multi-center, dobbeltblindt, randomiseret, 2-vejs, overkrydsningsstudie med 52 ambulante patienter blev hudadhæsionen af den forbedrede stuetemperatur plasterformulering sammenlignet med formuleringen til kølig opbevaring ved brug af 8 mg/24 timer rotigotinplaster. Hudadhæsion blev målt i 2 på hinanden følgende dage med 24 timers plasterapplikation. Den forbedrede stuetemperatur plasterformulering viste bedre hudadhæsion, >90 % af plastrene viste tilstrækkelig adhæsion (dvs. >70 % af plasterområdet klæber), sammenlignet med <83 % af plastrene med formuleringen til kølig opbevaring. Der blev rapporteret sammenlignelig tolerabilitet for begge formuleringer. Størstedelen af observerede erytemtilfælde var milde og ikke alvorlige.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter applikation frigives rotigotin kontinuerligt fra depotplasteret og absorberes gennem huden. Steady-state-koncentrationer opnås efter en til to dages brug af plasteret og opretholdes på et stabilt niveau ved applikation en gang daglig, hvor plasteret bæres i 24 timer. Rotigotins plasmakoncentrationer øges dosisproportionalt over et dosisinterval fra 1 mg/24 t til 24 mg/24 t.

Ca. 45% af det aktive stof i plasteret frigives til huden på 24 timer. Den absolutte biotilgængelighed efter transdermal applikation er ca. 37%.

Skiftende applikationssteder kan give forskelle fra dag til dag i plasmaniveauet. Forskellene i rotigotins biotilgængelighed lå i intervallet fra 2% (overarm vs. side) til 46% (skulder vs. lår). Der er imidlertid ingen indikation for relevant påvirkning af det kliniske resultat.

Fordeling

Rotigotins in vitro-binding til plasmaproteiner er ca. 92%.

Det tilsyneladende distributionsvolumen hos mennesker er ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin metaboliseres i høj grad. Rotigotin metaboliseres både ved N-dealkylering og ved direkte og sekundær konjugation. In vitro-resultater viser, at forskellige CYP-isoformer er i stand til at katalysere rotigotins N-dealkylering. Hovedmetabolitterne er sulfater og glucuronidkonjugater af moderstoffet samt N-desalkyl-metabolitter, som er biologisk inaktive.

Informationen om metabolitter er ufuldstændig.

Elimination

Ca. 71% af rotigotindosen udskilles med urinen, og en mindre del på omkring 23% udskilles i fæces. Rotigotins clearance efter transdermal administration er ca. 10 l/min., og den totale eliminationshalveringstid er 5-7 timer. Den farmakokinetiske profil viser en bifasisk elimination med en initial halveringstid på ca. 2-3 timer.

Da plasteret administreres transdermalt, forventes mad og gastrointestinale sygdomme ikke at interferere.

Særlige patientgrupper

Da behandling med Leganto indledes med en lav dosis og gradvis titreres i overensstemmelse med klinisk tolerabilitet for at opnå optimal behandlingseffekt, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på køn, vægt eller alder.

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion eller let til svært nedsat nyrefunktion sås ingen relevante stigninger i rotigotins plasmaniveauer. Leganto er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Plasmaniveauet af rotigotinkonjugater og dets desalkylmetabolitter øges med nedsat nyrefunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at disse metabolitter påvirker den kliniske effekt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I studier med gentagne doser og langtidstoksicitet blev de primære effekter forbundet med dopaminagonistrelateret farmakodynamisk effekt og den deraf følgende reducerede prolaktinsekretion. Efter en enkelt dosis rotigotin var der en tydelig binding til væv, som indeholder melanin (dvs. øjne), hos den pigmenterede rotte og abe, men den fortog sig langsomt i løbet af 14-dages observationsperioden.

Der sås retinal degeneration ved hjælp af transmissionsmikroskopi ved en dosis svarende til 2,8 gange den maksimale anbefalede dosis for mennesker på mg/m2-basis i et 3-måneders studie med albinorotter. Effekten var tydeligst hos hunrotter. Der har ikke været foretaget flere studier for yderligere at vurdere den specifikke patologi. Der sås ingen retinal degeneration under den rutinemæssige, histopatologiske vurdering af øjnene i nogen af de toksikologiske studier hos nogen af de anvendte arter. Relevansen af disse fund for mennesker kendes ikke.

I et carcinogenicitetsstudie udviklede hanrotter Leydig celle-tumorer og -hyperplasi. Maligne tumorer sås især i livmoderen hos hunner, som fik middel eller høj dosis. Disse ændringer er velkendte effekter af dopaminagonister hos rotter efter livslang behandling og vurderes som ikke relevante for mennesker.

Rotigotins påvirkning af reproduktionen er undersøgt hos rotter, kaniner og mus. Rotigotin var ikke teratogen hos nogen af de tre arter, men var embrytoksisk hos rotter og mus ved maternotoksiske doser. Rotigotin påvirkede ikke hanrotters fertilitet, men reducerede tydeligt fertiliteten hos hunrotter og mus på grund af påvirkningen af prolaktinniveauet, som er særlig signifikant hos gnavere.

Rotigotin inducerede ikke genmutationer i Ames-testen, men udviste mutagene effekter i in vitro- muselymfomtesten med metabolisk aktivering og svagere effekt uden metabolisk aktivering. Denne mutagene effekt kan muligvis tilskrives rotigotins clastogene effekt. Denne effekt bekræftedes dog ikke in vivo i musemikronukleustesten eller i UDS-testen (Unscheduled DNA Synthesis) med rotter. Da den mutagene effekt forløb mere eller mindre parallelt med en reduceret relativ total vækst af cellerne, kan den muligvis tilskrives stoffets cytotoksiske effekt. Derfor kendes relevansen af denne ene positive in vitro mutagenicitetstest ikke.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Bagsidelag

Polyesterfilm, silikoniseret, aluminiseret, overtrukket med et farvet pigmentlag (titandioxid (E 171), pigment gul 95, pigment rød 166) med tekst påtrykt (pigment rød 144, pigment gul 95, pigment sort 7).

Selvklæbende matrixlag

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat,

Povidone K90,

Natriumpyrosulfit (E 223),

Ascorbylpalmitat (E 304) og

DL-α-tocopherol (E 307).

Aftagelig beskyttelsesfilm

Transparent fluoropolymerovertrukken polyesterfilm.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

30 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

”Peel off”-brev i papæske: Den ene side består af en copolymer af ethylen (inderlag), en aluminiumsfolie, LDPE-film og papir; den anden side består af polyethylen (inderste lag), aluminium, en copolymer af ethylen og papir.

Æsken indeholder 7, 28, 30 eller 84 (multipakning med 2 pakninger a 42) depotplastre, individuelt forseglede i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Efter brug indeholder plasteret stadig aktivt stof. Efter at plasteret er fjernet, bør det brugte plaster foldes på midten med den klæbende side indad, således at matrixlaget ikke er synligt, placeres i det originale brev og derefter bortskaffes. Brugte eller ubrugte plastre skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer eller returneres til apoteket.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Leganto 4 mg/24 timer depotplaster

EU/1/11/695/028

EU/1/11/695/030

EU/1/11/695/031

EU/1/11/695/034

Leganto 6 mg/24 timer depotplaster

EU/1/11/695/037

EU/1/11/695/039

EU/1/11/695/040

EU/1/11/695/043

Leganto 8 mg/24 timer depotplaster

EU/1/11/695/046

EU/1/11/695/048

EU/1/11/695/049

EU/1/11/695/052

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16 juni 2011

Dato for seneste fornyelse: 14 januar 2016

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Leganto

2 mg/24 timer

4 mg/24 timer

6 mg/24 timer

8 mg/24 timer Depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Leganto 2 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 2 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 10 cm2 indeholder 4,5 mg rotigotin.

Leganto 4 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 4 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 20 cm2 indeholder 9,0 mg rotigotin.

Leganto 6 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 6 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 30 cm2 indeholder 13,5 mg rotigotin.

Leganto 8 mg/24 timer depotplaster

Hvert plaster afgiver 8 mg rotigotin pr. 24 timer. Hvert plaster på 40 cm2 indeholder 18,0 mg rotigotin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster.

Tyndt, matrixtype, kvadratisk med afrundede hjørner, bestående af tre lag. Den ydre side af bagsidelaget er beige og påtrykt ”Leganto 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h eller 8 mg/24 h”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Leganto er indiceret som monoterapi (dvs. uden levodopa) til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom i tidlige stadier eller i kombination med levodopa, dvs. under hele sygdommens forløb og i de sene stadier, hvor virkningen af levodopa aftager eller bliver svingende, og der optræder udsving i den terapeutiske effekt (ved slutningen af hver dosis eller ”on-off”-udsving).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Dosisanbefalingerne er angivet som den nominelle dosis.

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i tidlige stadier:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 2 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

4 mg/24 t kan være en effektiv dosis hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-4 uger ved doser på henholdsvis 6 mg/24 t eller 8 mg/24 t.

Den maksimale dosis er 8 mg/24 t.

Dosering til patienter med Parkinsons sygdom i fremskredne stadier med udsving:

En daglig enkeltdosis bør indledes med 4 mg/24 t og øges i ugentlige trin på 2 mg/24 t, til der opnås en effektiv dosis. Den maksimale dosis er 16 mg/24 t.

4 mg/24 t eller 6 mg/24 t kan være effektive doser hos nogle patienter. Hos de fleste patienter opnås en effektiv dosis inden for 3-7 uger ved doser på 8 mg/24 t op til en maksimal dosis på 16 mg/24 t.

Leganto-pakken til indledende behandling indeholder 4 forskellige æsker (en for hver styrke) med 7 plastre i hver æske til de første fire ugers behandling.

Afhængigt af patientens respons er alle følgende dosistrin muligvis ikke nødvendige eller det kan efter uge 4 være nødvendigt med højere doser, som ikke er indeholdt i denne pakke.

På behandlingens første dag begynder patienten med Leganto 2 mg/24 timer. I den anden uge anvender patienten Leganto 4 mg/24 timer. I den tredje uge anvender han eller hun Leganto 6 mg/24 timer og i den fjerde uge Leganto 8 mg/24 timer. Æskerne er mærket ”Uge 1 (2, 3 eller 4)”.

Leganto påsættes en gang dagligt. Plasteret bør påsættes på omtrent samme tidspunkt hver dag. Plasteret bør blive siddende på huden i 24 timer og bør derefter erstattes af et nyt plaster på et andet applikationssted.

Hvis patienten glemmer at påsætte plasteret på det sædvanlige tidspunkt på dagen, eller hvis plasteret løsner sig, bør et nyt plaster påsættes til resten af dagen.

Seponering

Leganto bør seponeres gradvist. Den daglige dosis bør reduceres i trin på 2 mg/24 t, hvor dosisreduktion hver anden dag er at foretrække, indtil behandlingen med Leganto er ophørt helt (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion, som kan resultere i nedsat rotigotinclearance. Rotigotin er ikke undersøgt hos denne patientgruppe. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis, hvis den nedsatte leverfunktion forværres.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion inklusive dialysepatienter. Der kan forekomme uventet akkumulering af rotigotinkoncentrationen ved akut forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant indikation i den pædiatriske population for anvendelse af Leganto til Parkinsons sygdom.

Administration

Leganto er til transdermal anvendelse.

Plasteret skal anbringes på et rent, tørt, intakt, sundt hudområde på mave, lår, hofter, side, skulder eller overarm. Det bør undgås at sætte plasteret på samme sted inden for 14 dage. Leganto må ikke placeres på hud, som er rød, irriteret eller beskadiget (se pkt. 4.4).

Anvendelse og håndtering

Hvert plaster er pakket i et brev og bør påsættes umiddelbart efter åbning af brevet. Den ene halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes, og den klæbende side påsættes og presses fast mod huden. Derefter foldes plasteret tilbage, og den anden halvdel af den aftagelige beskyttelsesfilm fjernes. Den klæbende side af plasteret bør ikke berøres. Plasteret skal presses fast mod huden med håndfladen i 20-30 sekunder, så det klæber godt.

Plasteret bør ikke klippes i stykker.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Magnetisk resonans-scanning (MR-scanning) eller kardioversion (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hvis tilstanden hos en patient med Parkinsons sygdom ikke kan bringes tilstrækkeligt under kontrol ved behandling med rotigotin, kan skift til en anden dopaminagonist muligvis forbedre tilstanden yderligere (se pkt. 5.1).

MR-scanning og kardioversion

Legantos yderste lag indeholder aluminium. For at undgå forbrænding af huden skal Leganto fjernes, hvis patienten skal have foretaget MR-scanning eller kardioversion.

Ortostatisk hypotension

Dopaminagonister er kendt for at svække den systemiske regulering af blodtrykket og dermed forårsage postural/ortostatisk hypotension. Disse hændelser er også blevet observeret under behandling med rotigotin, men forekomsten var på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo.

Det anbefales at monitorere blodtryk, især i begyndelsen af behandlingen, på grund af den generelle risiko for ortostatisk hypotension, som forbindes med dopaminbehandling.

Synkope

Der er blevet observeret synkope i kliniske studier med rotigotin med en forekomst på niveau med forekomsten observeret hos patienter, som fik placebo. Da patienter med klinisk relevant kardiovaskulær sygdom blev ekskluderet i disse studier, bør patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom adspørges om symptomer på synkope og præsynkope.

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin har været forbundet med søvnighed og episoder med pludseligt indsættende søvn. Der er rapporteret om pludselig søvn under daglige aktiviteter, i visse tilfælde uden at patienten har bemærket nogen advarselstegn. Ordinerende læger bør løbende vurdere patienterne for døsighed eller søvnighed, da patienterne muligvis ikke erkender døsighed eller søvnighed, før de bliver direkte adspurgt. Det bør nøje overvejes at nedsætte dosis eller seponere behandlingen.

Impulskontrolforstyrrelser

Patienter skal kontrolleres regelmæssigt for udvikling af impulskontrolforstyrrelser. Patienter og plejere skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på impulskontrolforstyrrelser, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin.

Dosisreduktion/gradvis seponering bør overvejes, hvis sådanne symptomer opstår.

Malignt neuroleptikumsyndrom

Symptomer, der tyder på malignt neuroleptikumsyndrom, er rapporteret ved pludselig seponering af dopaminbehandling. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen (se pkt. 4.2).

Abnorm tankegang og adfærd

Der er rapporteret om abnorm tankegang og adfærd, som kan manifestere sig på forskellige måder, inklusive paranoide tanker, vrangforestillinger, hallucinationer, forvirring, psykose-lignende adfærd, desorientering, aggressiv adfærd, agitation og delirium.

Fibrotiske komplikationer

Der er rapporteret tilfælde med retroperitoneal fibrose, lungeinfiltrater, pleuraeksudat, pleural fortykkelse, pericarditis og kardial valvulopati hos nogle patienter, som er blevet behandlet med dopaminerge ergolinderivater. Selvom disse komplikationer kan fortage sig, når behandlingen ophører, er det ikke altid, de forsvinder fuldstændigt.

Selvom disse bivirkninger menes at være relateret til stoffernes ergoline struktur, vides det ikke, om andre non-ergoline dopaminagonister kan forårsage dem.

Neuroleptika

Neuroleptika bør ikke gives som antiemetikum til patienter, som tager dopaminagonister (se også pkt. 4.5).

Oftalmologisk monitorering

Oftalmologisk monitorering anbefales med regelmæssige mellemrum, eller hvis der forekommer synsanomalier.

Varmepåvirkning

Området, hvor plasteret sidder, bør ikke udsættes for ekstern varme (kraftigt sollys, varmepude og andre varmekilder såsom sauna og varme bade).

Reaktioner på applikationsstedet

Der kan forekomme hudreaktioner på applikationsstedet. Intensiteten af disse er som regel lette eller moderate. Det anbefales, at applikationsstedet veksles dagligt (fx fra højre side til venstre side og fra overkrop til underkrop). Samme sted bør ikke anvendes inden for 14 dage. Hvis der forekommer reaktioner på applikationsstedet, som varer mere end nogle få dage, eller som er vedvarende, hvis deres sværhedsgrad øges, eller hvis hudreaktionerne breder sig ud over applikationsstedet, bør der foretages en vurdering af fordele og ulemper for den enkelte patient.

Hvis depotplasteret forårsager hududslæt eller irritation, bør direkte sollys på området undgås, til huden heler, da udsættelse for sollys kan medføre ændringer i hudfarven.

Hvis der observeres en generaliseret hudreaktion (fx allergisk udslæt, inklusive erythem, maculopapulært udslæt eller pruritus) i forbindelse med anvendelsen af Leganto, skal behandlingen seponeres.

Perifere ødemer

I kliniske studier med patienter med Parkinsons sygdom var den specifikke hyppighed af perifere ødemer efter 6 måneder ca. 4%, og den forblev på dette niveau i det samlede observationstidsrum på op til 36 måneder.

Dopaminerge bivirkninger

Incidensen af nogle dopaminerge bivirkninger, såsom hallucinationer, dyskinesi og perifere ødemer, er generelt højere i kombination med levodopa hos patienter med Parkinsons sygdom. Dette bør tages i betragtning ved ordinering af rotigotin.

Sulfit-overfølsomhed

Leganto indeholder natriumpyrosulfit, en sulfit der kan forårsage allergilignende reaktioner, herunder anafylaktiske symptomer og livstruende eller mindre alvorlige astmatiske anfald hos visse disponerede personer.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da rotigotin er en dopaminagonist, antages det, at dopaminantagonister som neuroleptika (fx fenothiaziner, butyrofenoner, thioxanthener) eller metoclopramid kan reducere Legantos behandlingseffekt, og samtidig brug bør undgås. På grund af mulig additiv effekt bør der udvises forsigtighed, når patienter tager beroligende lægemidler eller andre CNS (centralnervesystem)- depressiva (fx benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva) eller indtager alkohol i kombination med rotigotin.

Samtidig administration af levodopa og karbidopa med rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik, og rotigotin havde ingen effekt på levodopas og karbidopas farmakokinetik.

Samtidig administration af domperidon og rotigotin havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik.

Samtidig administration af omeprazol (CYP2C19-hæmmer) i doser på 40 mg/dag, havde ingen effekt på rotigotins farmakokinetik eller metabolisme hos raske frivillige.

Leganto kan forstærke levodopas dopaminerge bivirkning og forårsage og/eller forværre allerede eksisterende dyskinesi, som beskrevet med andre dopaminerge agonister.

Samtidig administration af rotigotin (3 mg/24 t) havde ingen effekt på orale kontraceptiva (0,03 mg ethinyløstradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Interaktioner med andre former for hormonel kontraception er ikke undersøgt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception hos kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at forebygge graviditet under behandlingen med rotigotin.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af rotigotin til gravide kvinder. Dyrestudier viser ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner, men embryotoksicitet sås hos rotter og mus ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Rotigotin bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Da rotigotin nedsætter prolaktinsekretionen hos mennesker, forventes det, at mælkedannelsen hæmmes. Studier med rotter har vist, at rotigotin og/eller dets metabolit(ter) udskilles i mælk. Da der ikke findes data for mennesker, bør amning ophøre.

Fertilitet

For information vedrørende fertilitetsstudier, se pkt. 5.3.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rotigotin kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter i behandling med rotigotin, som kommer ud for episoder med døsighed og/eller pludselig søvn, skal informeres om, at de, indtil de tilbagevendende episoder og døsigheden er ophørt, skal undlade at føre motorkøretøj eller foretage aktiviteter (fx betjene maskiner), hvor forringet

opmærksomhed kan medføre en risiko for alvorlige skader eller død hos dem selv eller andre (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på analysen af de samlede placebo-kontrollerede kliniske studier, som i alt omfatter 1.307 Leganto- og 607 placebo-behandlede patienter, rapporterede 72,5% af patienterne i Leganto-gruppen og 58,0% af patienterne i placebo-gruppen mindst en bivirkning.

I begyndelsen af behandlingen kan dopaminerge bivirkninger som kvalme og opkastning forekomme. Disse er som regel lette eller moderate i intensitet og forbigående, selvom behandlingen fortsætter.

Bivirkninger rapporteret hos mere end 10% af patienterne behandlet med Leganto er kvalme, opkastninger, reaktioner på applikationsstedet, døsighed, svimmelhed og hovedpine.

I studier, hvor applikationsstedet blev vekslet som beskrevet i instruktionerne i produktresumeet og indlægssedlen, fik 35,7% af de 830 patienter, som brugte Leganto, reaktioner på applikationssstedet. Størstedelen af reaktionerne på applikationsstedet var lette eller moderate i intensitet, begrænset til applikationsområderne og førte hos 4,3% af patienterne til seponering af behandlingen med Leganto.

Bivirkningstabel

Følgende tabel omfatter bivirkninger fra ovennævnte sammenfattede studier med patienter med Parkinsons sygdom. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opført under overskrifter iht. hyppighed (antal patienter, som forventes at få reaktionen) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt ( kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

Immunsystem

 

 

Overfølsomhed

 

 

et

 

 

, hvilket kan

 

 

 

 

 

omfatte

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

ødem i tunge

 

 

 

 

 

og læbe

 

 

Psykiske

 

Sanseforstyrrel

Søvnanfald/plu

Psykotisk

Dopamin-

forstyrrelser

 

sera

dselig søvn,

lidelse,

dysregulations-

 

 

(inkl.

paranoia,

obsessiv-

syndromc

 

 

hallucinationer,

forstyrret

kompulsiv

 

 

 

visuelle

seksuel adfærda

sygdom,

 

 

 

hallucinationer,

(inkl.

aggressiv

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

auditive

hyperseksualite

opførsel/aggres

 

 

 

hallucinationer,

t, øget libido),

sionb,

 

 

 

illusioner),

forvirring,

vrangforestillin

 

 

 

insomni,

desorienteringd,

gerd, deliriumd

 

 

 

søvnforstyrrels

agitationd

 

 

 

 

er, mareridt,

 

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

 

drømme,

 

 

 

 

 

impulskontrolf

 

 

 

 

 

orstyrrelsera,d

 

 

 

 

 

(inkl.

 

 

 

 

 

ludomani,

 

 

 

 

 

stereotypi/tvan

 

 

 

 

 

gshandlinger,

 

 

 

 

 

uhæmmet

 

 

 

 

 

madindtagelse/

 

 

 

 

 

spiseforstyrrels

 

 

 

 

 

eb, overdrevent

 

 

 

 

 

indkøbsmønster

 

 

 

 

 

c)

 

 

 

Nervesystemet

Døsighed,

Bevidsthedsfor

 

Krampe

 

 

svimmelhed,

styrrelser NEC

 

 

 

 

hovedpine

a (inkl.

 

 

 

 

 

synkope,

 

 

 

 

 

vasovagal

 

 

 

 

 

synkope, tab af

 

 

 

 

 

bevidsthed),

 

 

 

 

 

dyskinesi,

 

 

 

 

 

postural

 

 

 

 

 

svimmelhed,

 

 

 

 

 

letargi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

Sløret syn,

 

 

 

 

 

nedsat syn,

 

 

 

 

 

fotopsi

 

 

Øre og

 

Vertigo

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

 

Palpitationer

Atriefibrillation

Supraventrikul

 

 

 

 

 

ær takykardi

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypotension

 

 

sygdomme

 

hypotension,

 

 

 

 

 

hypertension

 

 

 

Luftveje,

 

Hikke

 

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme,

Forstoppelse,

Abdominalsme

 

 

kanalen

opkastninger

mundtørhed,

rter

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

 

Hud og

 

Erythem,

Generaliseret

Generaliseret

 

subkutane

 

hyperhidrosis,

pruritus,

udslæt

 

væv

 

pruritus

hudirritation,

 

 

 

 

 

kontaktdermatit

 

 

 

 

 

is

 

 

Det

 

 

Erektil

 

 

Systemorgankl

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Ikke kendt

asse i henhold

almindelig

 

almindelig

 

 

til MedDRA

 

 

 

 

 

reproduktive

 

 

dysfunktion

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Reaktioner på

Perifert ødem,

 

Irritabilitet

 

symptomer og

administrations

asteniske

 

 

 

reaktioner på

steda (inkl.

tilstandea (inkl.

 

 

 

administration

erythem,

træthed, asteni,

 

 

 

sstedet

pruritus,

utilpashed)

 

 

 

 

irritation,

 

 

 

 

 

udslæt,

 

 

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

 

 

vesikler,

 

 

 

 

 

smerte, eksem,

 

 

 

 

 

inflammation,

 

 

 

 

 

hævelse,

 

 

 

 

 

misfarvning,

 

 

 

 

 

papler,

 

 

 

 

 

eksfoliation,

 

 

 

 

 

urticaria,

 

 

 

 

 

overfølsomhed)

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Vægttab

Forhøjede

 

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

 

(inkl. ASAT,

 

 

 

 

 

ALAT, GGT),

 

 

 

 

 

vægtøgning,

 

 

 

 

 

øget puls,

 

 

 

 

 

forhøjet CKd

 

 

 

 

 

(se Særlige

 

 

 

 

 

populationer)

 

 

Traumer,

 

Fald

 

 

 

forgiftninger

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

behandlingsko

 

 

 

 

 

mplikationer

 

 

 

 

 

a)Overordnet begreb (high level term)

b)Observeret i åbne studier

c)Observeret efter markedsføring

d)Observeret i data pool af dobbeltblinde, placebokontrollerede studier i 2011

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludseligt indsættende søvn og døsighed

Rotigotin er forbundet med døsighed, herunder udpræget døsighed om dagen og pludselige søvnepisoder. I isolerede tilfælde er ”pludseligt indsættende søvn” opstået under kørsel og har resulteret i trafikuheld (se også pkt. 4.4 og 4.7).

Impulskontrolforstyrrelser

Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandlinger forbundet med forbrug eller indkøb, uhæmmet madindtagelse og tvangshandlinger forbundet med madindtagelse kan forekomme hos patienter, der behandles med dopaminagonister, herunder rotigotin (se pkt. 4.4 ).

Særlige populationer

Der blev observeret bivirkninger med rotigotin ved forhøjet kreatinfosfokinase (CK) i kliniske studier udført i Japan. I dobbeltblinde studier af Parkinsons sygdom og RLS forekom disse bivirkninger hos 3,4% af de japanske patienter, som blev behandlet med rotigotin, sammenlignet med hos 1,9% af patienterne i placebogruppen. Hovedparten af bivirkningerne ved forhøjet CK, som blev observeret i alle dobbeltblinde og åbne studier, ophørte og blev vurderet som milde. Der er ikke blevet målt CK- niveauer rutinemæssigt hos andre populationer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De mest sandsynlige bivirkninger er relateret til dopaminagonistens farmakodynamiske profil, herunder kvalme, opkastning, hypotension, ufrivillige bevægelser, hallucinationer, forvirring, kramper og andre tegn på central dopaminerg stimulering.

Behandling

Der er ingen kendt antidot mod overdosis af dopaminagonister. Ved mistanke om overdosering bør fjernelse af plasteret/plastrene overvejes, idet optagelsen af det aktive stof stopper efter fjernelse af plasteret/plastrene, hvorefter plasmakoncentrationen af rotigotin hurtigt falder.

Patienten bør monitoreres nøje, herunder puls, hjerterytme og blodtryk.

Behandling af overdosis kan kræve generelle understøttende tiltag for at opretholde de vitale tegn. Dialyse kan ikke forventes at have nogen gavnlig virkning, idet rotigotin ikke fjernes ved dialyse.

Hvis det er nødvendigt at seponere rotigotin, bør dette ske gradvist for at undgå malignt neuroleptikasyndrom.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Anti-parkinson midler, dopaminagonister; ATC-kode: N04BC09

Rotigotin er en non-ergolin dopaminagonist til behandling af tegn og symptomer på Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom.

Virkningsmekanisme

Det menes, at rotigotins positive effekt på Parkinsons sygdom opnås ved aktivering af D3-, D2- og D1- receptorerne i nucleus caudatus og putamen i hjernen.

Rotigotins præcise virkningsmekanisme ved behandling af restless legs-syndrom er ikke kendt. Det menes, at rotigotins virkning primært udøves via dopaminreceptorer.

Farmakodynamisk virkning

Med hensyn til den funktionelle aktivitet af de forskellige undergrupper af receptorer og deres lokalisering i hjernen er rotigotin en D2- og D3-receptoragonist, som også aktiverer D1-, D4 og D5-

receptorer. Hvad angår non-dopaminerge receptorer udviste rotigotin antagonistisk effekt på alfa2B- receptorer og agonistisk effekt på 5HT1A-receptorer, men ingen effekt på 5HT2B-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom er vurderet i et multinationalt lægemiddeludviklingsprogram bestående af fire pivotale, parallelle, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier samt tre studier, som undersøgte bestemte aspekter af Parkinsons sygdom.

To pivotale studier (SP512 del I og SP513 del I), som undersøgte rotigotins behandlingseffekt ved tegn og symptomer på idiopatisk Parkinsons sygdom blev udført med patienter, som ikke samtidig blev behandlet med en dopaminagonist, og som enten var levodopa-naive, eller hvor den tidligere levodopa-behandling varede ≤ 6 måneder. Den primære resultatvurdering var scoren for dagligdagsaktiviteter (del II) samt motorisk undersøgelse (del III) på UPDR-skalaen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandling som respondentforbedring og forbedring af absolut pointtal i de samlede scorer for dagligdagsaktiviteter og motorisk undersøgelse (UPDRS del II og III).

I det dobbeltblinde studie SP512 del I fik 177 patienter rotigotin, og 96 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 6 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 6 mg/24 t, hos 91% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 48% af patienterne, som fik rotigotin og hos 19% af patienterne, som fik placebo (forskel 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Med rotigotin var den gennemsnitlige forbedring i UPDRS scoren (del II og III) -3,98 point (baseline 29,9 point), mens der i den behandlingsarm, der fik placebo, sås en forværring på 1,31 point (baseline 30,0 point). Forskellen var 5,28 point og statistisk signifikant (p<0,0001).

I det dobbeltblinde studie SP513 del I fik 213 patienter rotigotin, 227 fik ropinirol og 117 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 8 mg/24 t i 4 uger. I ropinirol-gruppen blev patienterne titreret til deres optimale dosis op til maksimum på 24 mg/dag i 13 uger. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den optimale dosis den maksimalt tilladte dosis, dvs. 8 mg/24 t, hos 92% af patienterne i rotigotin-armen. Der sås en forbedring på 20% hos 52% af patienterne, som fik rotigotin, hos 68% af patienterne, som fik ropinirol og hos 30% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, forskel ropinirol vs. placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, forskel ropinirol vs. rotigotin 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Den gennemsnitlige forbedring i UPDRS-scoren (del II og III) var 6,83 point (baseline 33,2 point) i rotigotin-armen, 10,78 point i ropinirol-armen (baseline 32,2 point) og 2,33 point i placebo-armen (baseline 31,3 point). Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante. Dette studie kunne ikke demonstrere non-infirioritet af rotigotin overfor ropinirol.

I et efterfølgende åbent studie (SP824), et multi-center, multi-nationalt studie, blev tolerabilitet og effekt hos forsøgspersoner med idiopatisk Parkinsons sygdom undersøgt ved skifte, hen over natten, fra ropinirol, pramipexol eller cabergolin til rotigotin depotplaster. 116 patienter blev skiftet fra tidligere oral behandling til at modtage op til 8 mg/24 timer rotigotin. Heriblandt var 47, som havde været i behandling med ropinirol, op til 9 mg/dag, 47, som havde været i behandling med pramipexol, op til 2 mg/dag og 22, som havde været i behandling med cabergolin, op til 3 mg/dag. Skiftet til rotigotin var gennemførligt og mindre dosistilpasning (median 2 mg/24 timer) var kun nødvendigt hos 2 patienter som skiftede fra ropinirol, 5 patienter fra pramipexol og 4 patienter fra cabergolin. Forbedringer blev observeret i UPDRS-score del I – IV. Sikkerhedsprofilen var uændret fra hvad der var observeret i tidligere studier.

I et randomiseret, åbent studie (SP825) med patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie, blev 25 patienter randomiseret til behandling med rotigotin og 26 til ropinirol. I begge behandlingsarme blev behandlingen titreret til optimal dosis, eller maksimum dosis på henholdsvis 8 mg/24 timer eller 9 mg/dag. Begge behandlinger viste forbedringer i motorisk funktion tidligt om morgenen og søvn. Motoriske symptomer (UPDRS del III) blev forbedret med 6,3 ± 1,3 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 5,9 ± 1,3 point i ropinirol-gruppen efter vedligeholdelse i 4 uger. Søvn (PDSS) blev forbedret med 4,1 ± 13,8 point hos patienter behandlet med rotigotin, og med 2,5 ± 13,5 point hos patienter behandlet med ropinirol. Sikkerhedsprofilerne var sammenlignelige, med undtagelse af reaktioner relateret til applikationsstedet.

I studierne SP824 og SP825, som er udført siden det første sammenlignende studie, er det vist at effekten af rotigotin og ropinirol kan sammenlignes ved equivalente doser.

Der blev foretaget to yderligere pivotale studier (SP650DB og SP515) med patienter, som samtidig blev behandlet med levodopa. Den primære resultatvurdering var reduktion i “off”-tid (timer). Virkningen blev bedømt i henhold til patientens respons på behandlingen som respondentforbedring og absolut forbedring med hensyn til “off”-tiden.

I det dobbeltblinde studie SP650DB fik 113 patienter rotigotin op til en maksimumdosis på 8 mg/24 t, 109 patienter fik rotigotin op til en maksimumdosis på 12 mg/24 t og 119 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale doser rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 6 måneder. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en forbedring på mindst 30% hos 57% og 55% af forsøgspersonerne, som fik henholdsvis rotigotin 8 mg/24 t og 12 mg/24 t og hos 34% af forsøgspersonerne, som fik placebo (en forskel på henholdsvis 22% og 21%, CI95% henholdsvis 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 for begge rotigotingrupper). Med rotigotin var middelreduktionen i “off”- tid henholdsvis 2,7 og 2,1 timer, mens der i den placebobehandlede arm sås en reduktion på 0,9 timer. Forskellen var statistisk signifikant (henholdsvis p<0,001 og p=0,003).

I det dobbeltblinde studie SP515 fik 201 patienter rotigotin, 200 fik pramipexol og 100 patienter fik placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale rotigotin-dosis i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 4 mg/24 t til en maksimumdosis på 16 mg/24 t. I pramipexol-gruppen fik patienterne 0,375 mg den første uge, 0,75 mg den anden uge og blev yderligere titreret i ugentlige trin på 0,75 mg til deres optimale dosis op til et maksimum på 4,5 mg/dag. Patienterne i hver behandlingsgruppe opretholdt deres optimale dosis i 4 måneder.

Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen sås en bedring på mindst 30% hos 60% af forsøgspersonerne, som fik rotigotin, 67% af patienterne, som fik pramipexol og 35% af patienterne, som fik placebo (forskel rotigotin vs. placebo 25%, CI95% 13%; 36%, forskel pramipexol vs. placebo 32%, CI95% 21%; 43%, forskel pramipexol vs. rotigotin 7%, CI95% -2%; 17%). Middelreduktionen i “off”-tid var 2,5 timer i rotigotin-armen, 2,8 timer i pramipexol-armen og 0,9 timer i placebo-armen. Alle forskelle mellem de aktive behandlinger og placebo var statistisk signifikante.

Der blev udført yderligere et multinationalt dobbeltblindt studie (SP889) med 287 patienter med Parkinsons sygdom i tidlige og fremskredne stadier, som havde utilfredsstillende kontrol af motoriske symptomer tidligt om morgenen. 81,5% af patienterne blev samtidig behandlet med levodopa. 190 patienter blev behandlet med rotigotin, og 97 med placebo. Patienterne blev titreret til deres optimale dosis rotigotin eller placebo i ugentlige trin på 2 mg/24 t startende ved 2 mg/24 t til maksimumdosis på 16 mg/24 t i løbet af 8 uger, efterfulgt af en vedligeholdelsesperiode på 4 uger. Motorisk funktion tidligt om morgenen, vurderet iht. UPDR-skalaen del III, og natlige søvnforstyrrelser, målt iht. det modificerede vurderingsskema Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2), var co-primære effektmål. Ved slutningen af vedligeholdelsesbehandlingen var den gennemsnitlige UPDRS-score del III forbedret med 7,0 point hos de patienter, som blev behandlet med rotigotin (baseline 29,6), og med 3,9 point hos de patienter, som fik placebo (baseline 32,0). Den gennemsnitlige PDSS-2-totalscore blev forbedret med hhv. 5,9 point (rotigotin, baseline 19,3) og 1,9 point (placebo, baseline 20,5). Behandlingsforskelle for de co-primære variable var statistisk signifikant (p=0,0002 og p<0,0001).

Hudadhæsion

I et multi-center, dobbeltblindt, randomiseret, 2-vejs, overkrydsningsstudie med 52 ambulante patienter blev hudadhæsionen af den forbedrede stuetemperatur plasterformulering sammenlignet med formuleringen til kølig opbevaring ved brug af 8 mg/24 timer rotigotinplaster. Hudadhæsion blev målt i 2 på hinanden følgende dage med 24 timers plasterapplikation. Den forbedrede stuetemperatur plasterformulering viste bedre hudadhæsion, >90 % af plastrene viste tilstrækkelig adhæsion (dvs. >70 % af plasterområdet klæber), sammenlignet med <83 % af plastrene med formuleringen til kølig opbevaring. Der blev rapporteret sammenlignelig tolerabilitet for begge formuleringer. Størstedelen af observerede erytemtilfælde var milde og ikke alvorlige.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter applikation frigives rotigotin kontinuerligt fra depotplasteret og absorberes gennem huden. Steady-state-koncentrationer opnås efter en til to dages brug af plasteret og opretholdes på et stabilt niveau ved applikation en gang daglig, hvor plasteret bæres i 24 timer. Rotigotins plasmakoncentrationer øges dosisproportionalt over et dosisinterval fra 1 mg/24 t til 24 mg/24 t.

Ca. 45% af det aktive stof i plasteret frigives til huden på 24 timer. Den absolutte biotilgængelighed efter transdermal applikation er ca. 37%.

Skiftende applikationssteder kan give forskelle fra dag til dag i plasmaniveauet. Forskellene i rotigotins biotilgængelighed lå i intervallet fra 2% (overarm vs. side) til 46% (skulder vs. lår). Der er imidlertid ingen indikation for relevant påvirkning af det kliniske resultat.

Fordeling

Rotigotins in vitro-binding til plasmaproteiner er ca. 92%.

Det tilsyneladende distributionsvolumen hos mennesker er ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin metaboliseres i høj grad. Rotigotin metaboliseres både ved N-dealkylering og ved direkte og sekundær konjugation. In vitro-resultater viser, at forskellige CYP-isoformer er i stand til at katalysere rotigotins N-dealkylering. Hovedmetabolitterne er sulfater og glucuronidkonjugater af moderstoffet samt N-desalkyl-metabolitter, som er biologisk inaktive.

Informationen om metabolitter er ufuldstændig.

Elimination

Ca. 71% af rotigotindosen udskilles med urinen, og en mindre del på omkring 23% udskilles i fæces. Rotigotins clearance efter transdermal administration er ca. 10 l/min., og den totale eliminationshalveringstid er 5-7 timer. Den farmakokinetiske profil viser en bifasisk elimination med en initial halveringstid på ca. 2-3 timer.

Da plasteret administreres transdermalt, forventes mad og gastrointestinale sygdomme ikke at interferere.

Særlige patientgrupper

Da behandling med Leganto indledes med en lav dosis og gradvis titreres i overensstemmelse med klinisk tolerabilitet for at opnå optimal behandlingseffekt, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på køn, vægt eller alder.

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion eller let til svært nedsat nyrefunktion sås ingen relevante stigninger i rotigotins plasmaniveauer. Leganto er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Plasmaniveauet af rotigotinkonjugater og dets desalkylmetabolitter øges med nedsat nyrefunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at disse metabolitter påvirker den kliniske effekt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I studier med gentagne doser og langtidstoksicitet blev de primære effekter forbundet med dopaminagonistrelateret farmakodynamisk effekt og den deraf følgende reducerede prolaktinsekretion. Efter en enkelt dosis rotigotin var der en tydelig binding til væv, som indeholder melanin (dvs. øjne), hos den pigmenterede rotte og abe, men den fortog sig langsomt i løbet af 14-dages observationsperioden.

Der sås retinal degeneration ved hjælp af transmissionsmikroskopi ved en dosis svarende til 2,8 gange den maksimale anbefalede dosis for mennesker på mg/m2-basis i et 3-måneders studie med albinorotter. Effekten var tydeligst hos hunrotter. Der har ikke været foretaget flere studier for yderligere at vurdere den specifikke patologi. Der sås ingen retinal degeneration under den rutinemæssige, histopatologiske vurdering af øjnene i nogen af de toksikologiske studier hos nogen af de anvendte arter. Relevansen af disse fund for mennesker kendes ikke.

I et carcinogenicitetsstudie udviklede hanrotter Leydig celle-tumorer og -hyperplasi. Maligne tumorer sås især i livmoderen hos hunner, som fik middel eller høj dosis. Disse ændringer er velkendte effekter af dopaminagonister hos rotter efter livslang behandling og vurderes som ikke relevante for mennesker.

Rotigotins påvirkning af reproduktionen er undersøgt hos rotter, kaniner og mus. Rotigotin var ikke teratogen hos nogen af de tre arter, men var embrytoksisk hos rotter og mus ved maternotoksiske doser. Rotigotin påvirkede ikke hanrotters fertilitet, men reducerede tydeligt fertiliteten hos hunrotter og mus på grund af påvirkningen af prolaktinniveauet, som er særlig signifikant hos gnavere.

Rotigotin inducerede ikke genmutationer i Ames-testen, men udviste mutagene effekter i in vitro- muselymfomtesten med metabolisk aktivering og svagere effekt uden metabolisk aktivering. Denne mutagene effekt kan muligvis tilskrives rotigotins clastogene effekt. Denne effekt bekræftedes dog ikke in vivo i musemikronukleustesten eller i UDS-testen (Unscheduled DNA Synthesis) med rotter. Da den mutagene effekt forløb mere eller mindre parallelt med en reduceret relativ total vækst af cellerne, kan den muligvis tilskrives stoffets cytotoksiske effekt. Derfor kendes relevansen af denne ene positive in vitro mutagenicitetstest ikke.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Bagsidelag

Polyesterfilm, silikoniseret, aluminiseret, overtrukket med et farvet pigmentlag (titandioxid (E 171), pigment gul 95, pigment rød 166) med tekst påtrykt (pigment rød 144, pigment gul 95, pigment sort 7).

Selvklæbende matrixlag

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat,

Povidone K90,

Natriumpyrosulfit (E 223),

Ascorbylpalmitat (E 304) og

DL-α-tocopherol (E 307).

Aftagelig beskyttelsesfilm

Transparent fluoropolymerovertrukken polyesterfilm.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

30 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

”Peel off”-brev i papæske: Den ene side består af en copolymer af ethylen (inderlag), en aluminiumsfolie, LDPE-film og papir; den anden side består af polyethylen (inderste lag), aluminium, en copolymer af ethylen og papir.

En pakke til indledende behandling indeholder 28 depotplastre i 4 æsker med hver 7 plastre på 2 mg, 4 mg, 6 mg, og 8 mg, som er individuelt forseglede i breve.

6.6 Regler for bortskaffelse

Efter brug indeholder plasteret stadig aktivt stof. Efter at plasteret er fjernet, bør det brugte plaster foldes på midten med den klæbende side indad, således at matrixlaget ikke er synligt, placeres i det originale brev og derefter bortskaffes. Brugte eller ubrugte plastre skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer eller returneres til apoteket.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/695/055

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16 juni 2011

Dato for seneste fornyelse: 14 januar 2016

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet