Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Produktresumé - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLemtrada
ATC-kodeL04AA34
Indholdsstofalemtuzumab
ProducentGenzyme Therapeutics Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

LEMTRADA 12 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 12 mg alemtuzumab i 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab er et monoklonalt antistof, der produceres ved rekombinant DNA-teknolog i en pattedyrscelle (ovarie fra kinesisk hamster) suspensionskultur i et dyrkningsmedium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Et klart, farveløst eller lysegult koncentrat med en pH-værdi7,0-7,4.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

LEMTRADA er indiceret til voksne patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS) med aktiv sygdom, defineret ved kliniske eller billeddiagnostiske undersøgelser (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

LEMTRADA-behandling skal initieres og superviseres af en neurolog med erfaring i behandling af patienter med MS. Specialister og udstyr, der er påkrævet for rettidig diagnosticering og håndtering af de hyppigste bivirkninger, især autoimmune tilstande og infektioner, skal være til rådighed.

Der skal være udstyr til rådighed til håndtering af eventuelle overfølsomhedsreaktioner og/eller anafylaktiske reaktioner.

Patienter, der behandles med LEMTRADA, skal have udleveret et patientkort og en patientvejledning og oplyses om risiciene ved LEMTRADA (se også indlægssedlen).

Dosering

Den anbefalede dosis LEMTRADA er 12 mg/dag som intravenøs infusion i 2 behandlingsforløb.

1. behandlingsforløb: 12 mg/dag på 5 fortløbende dage (samlet dosis 60 mg)

2. behandlingsforløb: 12 mg/dag på 3 fortløbende dage (samlet dosis 36 mg) 12 måneder efter det første behandlingsforløb.

Manglende doser bør ikke gives på samme dag som en planlagt dosis.

Opfølgning af patienter

Behandlingen anbefales som 2 behandlingsforløb (se dosering) med sikkerhedsopfølgning af patienten fra behandlingens start og indtil 48 måneder efter den sidste infusion (se pkt. 4.4).

Præmedicinering

Patienten bør præmedicineres med kortikosteroider umiddelbart inden behandling med LEMTRADA de første 3 dage i begge behandlingsforløb. I kliniske forsøg blev patienter præmedicineret med 1.000 mg methylprednisolon de første 3 dage i begge behandlingsforløb med LEMTRADA.

Derudover kan præmedicinering med antihistaminer og/eller antipyretika overvejes før behandling med LEMTRADA.

Alle patienter skal behandles med oral profylakse mod herpesinfektion, begyndende på den første dag i begge behandlingsforløb, og behandlingen bør fortsætte i mindst 1 måned efter LEMTRADA-behandling (se også 'Infektioner' i pkt. 4.4). I kliniske forsøg fik patienterne 200 mg aciclovir to gange om dagen eller behandling ækvivalent hermed.

Ældre

Kliniske studier med LEMTRADA omfattede ikke patienter over 55 år. Det er ikke fastlagt, om de reagerer anderledes end yngre patienter.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Behandling med LEMTRADA er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Pædiatrisk population

LEMTRADAs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år med MS er endnu ikke klarlagt. Det er ikke relevant at anvende alemtuzumab til børn i alderen fra fødslen til under 10 år til behandling af multipel sklerose. Der foreligger ingen data.

Administration

LEMTRADA skal fortyndes før infusion. Den fortyndede opløsning skal administreres via intravenøs infusion over ca. 4 timer.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

HIV (humant immundefektvirus) -infektion.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

LEMTRADA anbefales ikke til patienter med inaktiv sygdom eller til patienter, som er stabile på den nuværende behandling.

Patienter, der behandles med LEMTRADA, skal have udleveret indlægssedlen, patientkortet og patientvejledningen. Før behandlingen skal patienterne informeres om risici og fordele ved behandlingen og nødvendigheden af at forpligte sig til opfølgning i 48 måneder efter den sidste LEMTRADA-infusion.

Autoimmunitet

Behandlingen kan resultere i dannelse af autoantistoffer og øge risikoen for autoimmunmedierede lidelser, herunder immun trombocytopenisk purpura (ITP), thyreoidealidelser, eller, i sjældne tilfælde, nefropatier (f.eks. anti-glomerulær basalmembran (anti-GBM)-sygdom). Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

andre autoimmune tilstande end MS i anamnesen, selv om de tilgængelige data peger på, at der ikke sker en forværring af præeksisterende autoimmune tilstande efter behandling med alemtuzumab.

Immun trombocytopenisk purpura (ITP)

Der er observeret alvorlige tilfælde af ITP hos ca. 1 % af de patienter, der blev behandlet i kontrollerede kliniske MS-forsøg. I et kontrolleret klinisk forsøg med patienter med MS udviklede én patient ITP, der ikke blev diagnosticeret før implementering af krav om månedlige blodprøver. Patienten døde af intracerebral blødning. ITP er normalt opstået mellem 14 og 36 måneder efter første eksponering. Symptomer på ITP omfatter (men er ikke begrænset til) tendens til at få blå mærker, petekkier, spontane blødninger fra slimhinder (f.eks. epistaxis, hæmoptyse), voldsommere eller uregelmæssig menstruation. Hæmoptyse kan også være indikativ for anti-GBM-sygdom (se nedenfor), og der skal udføres en relevant differentialdiagnostisk undersøgelse. Mind patienten om at være opmærksom på eventuelle symptomer og straks søge læge, hvis der er noget, han/hun er bekymret for.

Komplet blodtælling med differentialtælling skal udføres, før behandlingen sættes i gang og derefter månedligt indtil 48 måneder efter den sidste infusion. Efter denne periode skal prøven tages, hvis der er kliniske fund, som tyder på ITP. Hvis der er mistanke om ITP, skal der øjeblikkeligt foretages en ny komplet blodtælling.

Hvis der registreres ITP, skal relevant medicinsk behandling igangsættes straks, herunder øjeblikkelig henvisning til en specialist. Data fra kliniske MS-forsøg har vist, at overholdelse af krav til blodprøvemonitorering og oplæring i tegn og symptomer på ITP har medført tidlig diagnosticering og behandling af ITP, hvor de fleste tilfælde reagerede positivt på medicinsk første-linje-behandling.

Den potentielle risiko ved genbehandling med LEMTRADA efter diagnosticering af ITP kendes ikke.

Nefropatier

Nefropatier, herunder anti-glomerulær basalmembran-sygdom (anti-GBM-sygdom) blev observeret hos 0,3 % af patienterne i kliniske forsøg med MS og opstod generelt inden for 39 måneder efter den sidste behandling med LEMTRADA. I kliniske forsøg blev der observeret 2 tilfælde af anti-GBM-sygdom. Begge tilfælde var alvorlige, de blev identificeret tidligt via klinisk monitorering og laboratoriekontrol, og begge tilfælde reagerede positivt på behandling.

Kliniske manifestationer af nefropati kan omfatte forhøjet serumkreatinin, hæmaturi og/eller proteinuri. Selvom det ikke er observeret i kliniske forsøg, kan der opstå alveolær blødning, der viser sig som hæmoptyse, i forbindelse med anti-GBM-sygdom. Hæmoptyse kan også være indikativ for ITP (se ovenfor), og der skal udføres en relevant differentialdiagnostisk undersøgelse. Patienten skal informeres om at være opmærksom på eventuelle symptomer og straks søge læge, hvis der er noget, han/hun er bekymret for. Anti- GBM-sygdom kan føre til dialysekrævende og/eller transplantationskrævende nyresvigt, hvis det ikke behandles hurtigt, og kan være livstruende, hvis det ikke behandles.

Serum-kreatinin skal måles, før behandlingen sættes i gang, og derefter månedligt indtil 48 måneder efter sidste infusion. Urin-analyse med mikroskopi skal foretages, før behandlingen sættes i gang, og derefter månedligt indtil 48 måneder efter sidste infusion. Registrering af klinisk signifikante ændringer i serumkreatinin fra baseline, uforklarlig hæmaturi og/eller proteinuri skal afstedkomme yderligere undersøgelser for nefropatier, herunder øjeblikkelig henvisning til en specialist. Tidlig diagnosticering og behandling af nefropatier kan nedsætte risikoen for alvorlig sygdom. Efter denne periode skal der udføres analyser baseret på kliniske fund, der kan tyde på nefropatier.

Den potentielle risiko ved genbehandling med LEMTRADA efter diagnosticering af nefropati kendes ikke.

Lidelser i thyreoidea

Autoimmune lidelser i thyreoidea er observeret hos ca. 36 % af de patienter, der blev behandlet med LEMTRADA 12 mg i kliniske MS-forsøg, i løbet af 48 måneder efter første behandling med LEMTRADA. Forekomsten var højere hos patienter med tidligere tilfælde thyreoidea-lidelser, både i LEMTRADA- gruppen og i interferon beta 1a (IFNB-1a)-gruppen. Hos patienter med aktuelle thyreoidea-lidelser skal

LEMTRADA kun gives, hvis den potentielle virkning opvejer de potentielle risici. Observerede autoimmune thyreoidea-lidelser omfatter hypertyreose eller hypotyreose. De fleste tilfælde var lette eller moderate. Før godkendelse opstod der alvorlige tilfælde hos < 1 % af patienterne, hvor kun Basedows sygdom (også kaldet Graves’ sygdom), hypertyreose og hypotyreose blev observeret hos mere end 1 patient. De fleste tilfælde blev behandlet med konventionel medicinsk behandling, men nogle patienter havde brug for kirurgisk indgreb. I de kliniske forsøg fik patienter, der udviklede thyreoidea-relaterede lidelser, lov til at få genbehandling med LEMTRADA. Selvom erfaringen er begrænset, oplevede patienter, der fik genbehandling, generelt ikke nogen forværring i graden af de thyreoidea-relaterede lidelser. Yderligere behandling med LEMTRADA skal overvejes på individuel basis under hensyntagen til den enkelte patients kliniske tilstand.

Thyreoidea-funktionsprøver, f.eks. niveauet af thyreoideastimulerende hormon, skal tages før behandlingsstart og hver 3. måned derefter indtil 48 måneder efter sidste infusion. Efter denne periode skal der udføres analyser på basis af kliniske fund, der kan tyde på dysfunktion af thyreoidea.

Thyreoidea-lidelse er specielt risikabelt for gravide kvinder (se pkt. 4.6).

I kliniske forsøg var patientens anti-tyreoid-peroxidase (anti-TPO) antistofstatus forud for behandlingen ikke indikativ for udviklingen af en thyreoidea-relateret bivirkning. Halvdelen af de patienter, der blev testet positiv for anti-TPO-antistoffer ved baseline, og en fjerdedel af de patienter, der blev testet negativ for anti- TPO-antistoffer ved baseline, udviklede en thyreoidea-relateret lidelse. Langt den overvejende del (ca. 80 %) af de patienter, der oplevede en thyreoidea-relateret lidelse efter behandlingen, var anti-TPO-antistofnegative ved baseline. Derfor kan en patient, uanset anti-TPO-antistofstatus før behandlingen, udvikle en thyreoidea- relateret bivirkning og skal derfor periodisk have foretaget alle de ovenfor beskrevne analyser.

Cytopenier

Formodede autoimmune cytopenier, f.eks. neutropeni, hæmolytisk anæmi og pancytopeni, rapporteredes af og til i kliniske MS-forsøg. Resultaterne fra komplette blodtællinger (se ovenfor under ITP) skal bruges til at undersøge for cytopenier. Hvis en cytopeni bekræftes, skal relevant medicinsk behandling igangsættes straks, herunder henvisning til en specialist.

Infusionsrelaterede reaktioner (IAR'er)

I kontrollerede kliniske forsøg blev IAR'er defineret som enhver bivirkning, der opstår under eller inden for 24 timer efter infusion af LEMTRADA. Størstedelen af disse kan skyldes frigivelse af cytokiner under infusionen. De fleste patienter, der blev behandlet med LEMTRADA i kontrollerede kliniske MS-forsøg, oplevede lette til moderate infusionsrelaterede reaktioner under og/eller op til 24 timer efter behandling med 12 mg LEMTRADA. Det omfattede ofte hovedpine, udslæt, feber, kvalme, urticaria, pruritus, søvnløshed, kuldegysninger, ansigtsrødme, træthed, dyspnø, dysgeusi, oppression, generaliseret udslæt, takykardi, bradykardi, dyspepsi, svimmelhed og smerter. Der opstod alvorlige reaktioner hos 3 % af patienterne, herunder tilfælde af feber, urticaria, atrieflimren, kvalme, oppression og hypotension. Kliniske manifestationer af anafylaksi kan synes at svare til de kliniske manifestationer af infusionsrelaterede reaktioner, men vil normalt være alvorligere eller potentielt livstruende. Reaktioner, der henføres til anafylaksi, er kun sjældent blevet indberettet, i modsætning til infusionsrelaterede reaktioner.

Det anbefales, at patienten præmedicineres for at mindske virkningen af de infusionsrelaterede reaktioner (se pkt. 4.2). De fleste patienter i kontrollerede kliniske forsøg fik antihistaminer og/eller antipyretika før mindst én LEMTRADA-infusion. IAR kan opstå trods præmedicinering. Det anbefales at observere for infusionsreaktioner under og 2 timer efter infusion. Hvis der opstår en IAR, skal relevant symptombehandling udføres efter behov. Hvis infusionen tåles dårligt, kan infusionsvarigheden forlænges. I tilfælde af alvorlige infusionsreaktioner, bør det overvejes straks at afbryde infusionen. I kliniske forsøg opstod der meget sjældent anafylaksi eller alvorlige reaktioner, som nødvendiggjorde behandlingsafbrydelse. Lægen skal kende patientens anamnese for så vidt angår hjertelidelser, eftersom infusionsrelaterede reaktioner kan omfatte kardielle symptomer som f.eks. takykardi.

Der skal være udstyr til rådighed til håndtering af eventuelle anafylaktiske reaktioner eller andre alvorlige reaktioner.

Infektioner

Der opstod infektioner hos 71 % af de patienter, der blev behandlet med LEMTRADA 12 mg, sammenlignet med hos 53 % af de patienter, der blev behandlet med subkutan interferon beta-1a [IFNB 1a](44 mikrogram 3 gange om ugen) i kontrollerede kliniske MS-forsøg af op til 2 års varighed. Infektionerne var hovedsagligt lette til moderate. Infektioner, der opstod oftere hos LEMTRADA-patienter end hos IFNB 1a-patienter, inkluderede nasofaryngitis, urinvejsinfektion, infektion i de øvre luftveje, sinuitis, oral herpes, influenza og bronkitis. Der opstod alvorlige infektioner hos 2,7 % af LEMTRADA-patienterne i forhold til hos 1 % af IFNB-1a-patienterne i kontrollerede kliniske MS-forsøg. Alvorlige infektioner i LEMTRADA-gruppen inkluderede: appendicitis, gastroenteritis, pneumomi, herpes zoster og tandinfektion. Infektionerne var typisk af normal varighed og blev afhjulpet via konventionel medicinsk behandling.

Der opstod oftere alvorlige varicella zoster virusinfektioner, herunder primær varicella og varicella zoster- reaktivering, hos patienter, der blev behandlet med LEMTRADA 12 mg (0,3 %) i forhold til IFNB-1a (0 %) i kliniske forsøg. HPV-virusinfektion (human papilloma virus), herunder cervikal dysplasi, blev også rapporteret hos patienter, der blev behandlet med LEMTRADA 12 mg (2 %). Det anbefales, at kvindelige patienter screenes for HPV en gang om året.

Der er rapporteret tuberkulose hos patienter, der blev behandlet med LEMTRADA og IFNB-1a i kontrollerede kliniske forsøg. Der er rapporteret aktiv og latent tuberkulose hos 0,3 % af de patienter, der blev behandlet med LEMTRADA, oftest i endemiske områder. Inden behandlingen startes, skal alle patienter evalueres for både aktiv og inaktiv ("latent") tuberkuloseinfektion i henhold til lokale retningslinjer.

Der er rapporteret Listeriose/Listeria meningitis hos patienter, der blev behandlet med LEMTRADA, generelt inden for en måned efter LEMTRADA-infusion. For at mindske risikoen for dette bør patienter, der får LEMTRADA, ikke indtage råt eller delvist råt kød, bløde oste og upasteuriserede mælkeprodukter i mindst en måned efter LEMTRADA-behandlingen.

Superficielle svampeinfektioner, specielt oral og vaginal candidiasis, opstod oftere hos LEMTRADA- behandlede patienter (12 %) end hos IFNB-1a-patienter (3 %) i kontrollerede, kliniske MS-forsøg.

Lægen bør overveje at udsætte behandlingsstart med LEMTRADA hos patienter med aktive infektioner, indtil infektionen er helt under kontrol.

Oral profylakse mod herpes skal igangsættes på LEMTRADA-behandlingens første dag, og fortsætte i mindst 1 måned efter hvert behandlingsforløb. I kliniske forsøg fik patienterne 200 mg aciclovir to gange om dagen eller behandling ækvivalent hermed.

LEMTRADA har ikke været administreret til behandling af MS samtidig med eller efter behandling med antineoplastiske eller immunsupprimerende lægemidler. Som med andre immunmodulerende behandlinger skal der tages højde for potentielle kombinerede virkninger på patientens immunsystem, når administration af LEMTRADA overvejes. Brug af LEMTRADA samtidig med nogen af disse behandlinger kan øge risikoen for immunsuppression.

Der findes ingen data om en mulig forbindelse mellem LEMTRADA og reaktivering af Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV), da patienter med dokumenterede aktive eller kroniske infektioner blev ekskluderet fra de kliniske forsøg. Screening af patienter med høj risiko for HBV- og/eller HCV-infektion, bør overvejes før igangsættelse af LEMTRADA-behandling, og der skal udvises forsigtighed ved ordinering af LEMTRADA til patienter, der er diagnosticeret som bærere af HBV og/eller HCV, da der er risiko for, at disse patienter får irreversible leverskader i forbindelse med en potentiel virusreaktivering forårsaget af deres aktuelle tilstand.

Malignitet

Som med andre immunmodulerende behandlinger skal der udvises forsigtighed ved indledning af LEMTRADA-behandling hos patienter med præeksisterende og/eller aktuelle maligniteter. På nuværende tidspunkt vides det ikke, om alemtuzumab udgør en højere risiko for udvikling af tyreoide maligniteter, da tyreoid autoimmunitet i sig selv kan udgøre en risikofaktor for tyreoide maligniteter.

Antikonception

Placentapassage og potentiel farmakologisk virkning af LEMTRADA blev registreret hos mus under drægtighed og efter fødslen. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker antikonception under behandlingen og i 4 måneder efter et behandlingsforløb med LEMTRADA (se pkt. 4.6).

Vacciner

Det anbefales, at patienten har fået de lokalt krævede vacciner mindst 6 uger før behandling med LEMTRADA. Evnen til at udvikle immunrespons på en vaccine efter behandling med LEMTRADA er ikke undersøgt.

Sikkerheden ved immunisering med levende virale vacciner efter et behandlingsforløb med LEMTRADA er ikke undersøgt formelt i kontrollerede kliniske MS-forsøg, og levende virale vacciner bør ikke ordineres til MS-patienter, der for nyligt har gennemgået et behandlingsforløb med LEMTRADA.

Test af/vaccination mod varicel-zoster-virusantistoffer

Som det er tilfældet med alle immunmodulerende lægemidler, skal patienter, der ikke har haft skoldkopper, eller som ikke er vaccineret mod VZV-virus (varicella-zoster-virus), testes for antistoffer mod VZV, inden igangsættelse af behandling med LEMTRADA. VZV-vaccination af antistof-negative patienter bør overvejes før behandling med LEMTRADA. For at opnå den fulde effekt af VZV-vaccinen bør man udskyde behandlingen med LEMTRADA i 6 uger efter vaccination.

Anbefalede laboratorietest til monitorering af patienter

Der bør udføres laboratorietest regelmæssigt i 48 måneder efter den sidste infusion i behandlingsforløbet med LEMTRADA for at monitorere for eventuelle tidlige tegn på autoimmun sygdom:

Komplet blodtælling med differentialtælling (før behandlingsstart og derefter hver måned)

Serumkreatinin (før behandlingsstart og derefter hver måned)

Urin-analyse med mikroskopi (forud for behandlingsstart og derefter hver måned)

Thyreoidea-funktionsprøver, f.eks. niveauet af thyreoideastimulerende hormon (før behandlingsstart og derefter hver 3. måned)

Efter denne periode kræver alle kliniske fund, der kan tyde på nefropatier eller dysfunktion af skjoldbruskkirtlen, yderligere analyser.

Information fra brug af alemtuzumab uden for firmasponsorerede studier før udstedelse af markedsføringstilladelse til LEMTRADA

Følgende bivirkninger blev identificeret før registrering af LEMTRADA under brug af alemtuzumab til behandling af B-CLL (B-celle kronisk lymfatisk leukæmi) samt til behandling af andre sygdomme, generelt med højere og hyppigere doser (f.eks. 30 mg) end der anbefales i behandlingen af MS. Da bivirkningerne er indrapporteret frivilligt fra et ukendt antal patienter, er det ikke altid muligt at anslå frekvensen på en pålidelig måde eller bestemme årsagssammenhængen med alemtuzumab.

Autoimmun sygdom

Autoimmune tilfælde registreret hos alemtuzumab-behandlede patienter inkluderer neutropeni, hæmolytisk anæmi (herunder ét dødsfald), erhvervet hæmofili, anti-GBM-sygdomme og thyreoidea-sygdomme. Alvorlige og til tider dødelige autoimmune fænomener, herunder autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni, aplastisk anæmi, Guillain-Barrés syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, er blevet registreret hos alemtuzumab-behandlede ikke-MS-patienter. Der er

rapporteret en positiv Coombs-test hos en kræftpatient behandlet med alemtuzumab. Der er rapporteret et dødeligt tilfælde af transfusionsassocieret graft versus host-sygdom hos en kræftpatient behandlet med alemtuzumab.

Infusionsrelaterede reaktioner

Der er registreret alvorlige, til tider dødelige infusionsrelaterede reaktioner, herunder bronkospasme, hypoxi, synkope, lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress syndrom, respirationsstop, myokardieinfarkt, arytmi, akut hjerteinsufficiens og hjertestop hos ikke-MS-patienter behandlet med alemtuzumab ved højere og hyppigere doser end de, der anvendes ved MS. Alvorlige anafylaktiske reaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktisk shock og angioødem er også rapporteret.

Infektioner og parasitære sygdomme

Alvorlige og til tider dødelige virale, bakterielle, protozo- og svampeinfektioner, herunder på grund af reaktivering af latente infektioner, er rapporteret hos ikke-MS-patienter behandlet med alemtuzumab ved højere og hyppigere doser end ved MS. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapporteret hos patienter med B-CLL med eller uden behandling med alemtuzumab. Hyppigheden af PML hos B-CLL- patienter behandlet med alemtuzumab er ikke højere end baggrundshyppigheden.

Blod- og lymfesystem

Der er rapporteret alvorlige blødningsreaktioner hos ikke-MS-patienter.

Hjerte

Hjertesvigt, kardiomyopati og nedsat ejektionsfraktion er rapporteret hos alemtuzumab-behandlede ikke-MS- patienter, der tidligere er behandlet med potentielt kardiotoksiske stoffer.

Epstein-Barr Virus-associerede lymfoproliferative sygdomme

Epstein-Barr Virus-associerede lymfoproliferative sygdomme er observeret uden for firmasponsorerede studier.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med LEMTRADA i den anbefalede dosis hos patienter med MS. I et kontrolleret klinisk forsøg med MS skulle patienter, der for nylig var behandlet med beta interferon og glatirameracetat, være ophørt med behandlingen 28 dage før start af behandling med LEMTRADA.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Serumkoncentrationerne var lave eller ikke-detekterbare inden for ca. 30 dage efter hvert behandlingsforløb. Kvinder i den fertile alder bør derfor bruge effektiv antikonception under et behandlingsforløb med LEMTRADA og i 4 måneder efter behandlingsforløbet.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af LEMTRADA til gravide kvinder. LEMTRADA bør kun ordineres under graviditet, hvis de potentielle fordele berettiger den potentielle risiko for fostret.

Det vides, at humant IgG passerer placentabarrieren. Alemtuzumab passerer muligvis også placentabarrieren og kan dermed udgøre en risiko for fostret. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Det vides ikke, om alemtuzumab kan medføre fosterskader, når det ordineres til gravide kvinder, eller om det kan påvirke reproduktionsevnen.

Thyreoidea-lidelse (se pkt. 4.4 Lidelser i thyreoidea) er specielt risikabelt for gravide kvinder. Hvis hypotyreose ikke behandles under graviditet, er der en øget risiko for abort og fosterskader, f.eks. mental retardering og dværgvækst. Hos mødre med Basedows sygdom kan maternelle TSH (thyreoideastimulerende hormon)-receptor-antistoffer overføres til fostret og medføre forbigående neonatal Basedows sygdom.

Amning

Alemtuzumab blev detekteret i mælken og i diende unger fra mus.

Der vides ikke, om alemtuzumab udskilles i human mælk. Det kan ikke udelukkes, at der kan være en risiko for det ammede spædbarn. Derfor bør amning afbrydes under alle behandlingsforløb med LEMTRADA og i 4 måneder efter den sidste infusion i hvert behandlingsforløb. Fordelene for det ammede spædbarn ved overført immunitet via brystmælk kan dog opveje risiciene ved potentiel udsættelse for alemtuzumab.

Fertilitet

Der er ikke tilstrækkelige kliniske sikkerhedsdata om LEMTRADAs effekt på fertilitet. I et understudie med 13 mandlige patienter i behandling med alemtuzumab (behandlet med enten 12 mg eller 24 mg) var der intet bevis for aspermi, azoospermi, konsistent nedsat sædtal, motilitetsforstyrrelser eller en stigning i spermmorfologiske abnormiteter.

Det vides, at CD52 er til stede i reproduktivt væv hos mennesker og gnavere. Dyreforsøg har vist effekter på fertiliteten hos humaniserede mus (se pkt. 5.3), men baseret på de tilgængelige data er det ukendt, om der er en potentiel påvirkning af human fertilitet i eksponeringsperioden.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier om LEMTRADAs virkning på evnen til at føre motorkøretøjer og betjene maskiner.

De fleste patienter oplever infusionsrelaterede reaktioner, som opstår under eller inden for 24 timer efter behandling med LEMTRADA. Visse af disse infusionsrelaterede reaktioner (f.eks. svimmelhed) kan midlertidigt påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, og der skal derfor udvises forsigtighed, indtil de forsvinder.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I alt 1.188 patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS) behandlet med LEMTRADA (12 mg eller 24 mg) udgjorde sikkerhedspopulationen i en samlet analyse af kontrollerede kliniske studier, hvilket gav 2.363 patientår med sikkerhedsopfølgning og en median opfølgningsperiode på 24 måneder.

De vigtigste bivirkninger er autoimmunitet (ITP, sygdomme i thyreoidea, nefropatier, cytopenier), infusionsrelaterede reaktioner og infektioner. Disse er beskrevet i pkt. 4.4.

De hyppigst forekommende bivirkninger ved LEMTRADA (hos ≥ 20 % af patienterne) er udslæt, hovedpine, feber og luftvejsinfektioner.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel er baseret på de samlede sikkerhedsdata op til 24 måneder fra RRMS-patienter behandlet med LEMTRADA 12 mg/dag i 5 på hinanden følgende dage ved studiestart og i 3 på hinanden følgende dage ved studiemåned 12. Bivirkninger, der opstod hos ≥ 0,5 % af patienterne, er angivet efter Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) System Organ Class (SOC) og Preferred Term (PT). Hyppigheder er defineret i henhold til følgende inddeling: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighedsgrad.

Tabel 1: Bivirkninger i studie 1, 2 og 3 observeret hos ≥ 0,5 % af alle patienter, der blev behandlet med LEMTRADA 12 mg

Organklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

 

 

Infektioner og

Infektion i de øvre

Infektion i de nedre

Tandinfektion, genital

parasitære sygdomme

luftveje,

luftveje, herpes zoster,

herpes, onykomykose

 

urinvejsinfektion

gastroenteritis, oral

 

 

 

herpes, oral candidiasis,

 

 

 

vulvovaginal candidiasis,

 

 

 

influenza, øreinfektion

 

Blod- og lymfesystem

Lymfopeni,

Lymfadenopati

Immun trombocytopenisk

 

leukopeni

 

purpura, trombocytopeni,

 

 

 

nedsat hæmoglobin,

 

 

 

nedsat hæmatokrit

Immunsystemet

 

Cytokinfrigivelsessyndro

 

 

 

m

 

Det endokrine system

 

Basedows sygdom,

 

 

 

hypertyreoidisme,

 

 

 

autoimmun tyreoiditis,

 

 

 

hypotyreoidisme, struma,

 

 

 

antityreoid-antistof-

 

 

 

positiv

 

Psykiske forstyrrelser

 

Søvnløshed*, angst

Depression

Nervesystemet

Hovedpine*

MS-attak, svimmelhed*,

Sensoriske forstyrrelser,

 

 

hypæstesi, paræstesi,

hyperæstesi

 

 

tremor, dysgeusi*

 

Øjne

 

Sløret syn

Konjunktivitis

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

Hjerte

 

Takykardi*, bradykardi*,

 

 

 

palpitationer

 

Vaskulære sygdomme

Ansigtsrødme*

Hypotension*,

 

 

 

hypertension

 

Luftveje, thorax og

 

Dyspnø*, hoste, epistaxis,

Halstæthed, hikke,

mediastinum

 

orofaryngeal smerte

halsirritation,

Mave-tarm-kanalen

Kvalme*

Abdominalsmerter,

Obstipation,

 

 

opkastning, diarré,

gastroøsofageal refluks,

 

 

dyspepsi*, stomatitis

gingivalblødning, dysfagi

Lever og galdeveje

 

 

Forhøjet

 

 

 

aspartataminotransferase

Hud og subkutane

Urticaria*, udslæt*,

Generaliseret udslæt*,

Blister, nattesved

væv

pruritus*

erytem, ekkymose,

 

 

 

alopeci, hyperhidrose,

 

 

 

acne

 

Knogler, led, muskler

 

Myalgi, muskelsvaghed,

 

og bindevæv

 

artralgi, rygsmerter,

 

 

 

ekstremitetssmerter,

 

 

 

muskelspasmer,

 

 

 

nakkesmerter

 

Nyrer og urinveje

 

Proteinuri, hæmaturi

 

Det reproduktive

 

Menorragi, uregelmæssig

Cervikal dysplasi,

system og mammae

 

menstruation

amenorre

Almene symptomer

Pyreksi*, træthed*

Oppression*,

 

og reaktioner på

 

kuldegysninger*,

 

administrationsstedet

 

smerter*, perifert ødem,

 

 

 

asteni, influenzalignende

 

 

 

sygdom, utilpashed,

 

 

 

smerte på infusionsstedet

 

Undersøgelser

 

 

Vægttab

Traumer, forgiftninger

 

Kontusion

 

og

 

 

 

behandlingskomplikat

 

 

 

ioner

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Termer, der er markeret med en stjerne (*) i Tabel 1, omfatter bivirkninger, der er rapporteret som infusionsrelaterede reaktioner (IAR). IAR'er omfatter også atrieflimren og anafylaksi, der optræder med en hyppighed under 0,5 % grænsen for behandlingsrelaterede bivirkninger. (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I kontrollerede kliniske studier fik to MS-patienter utilsigtet op til 60 mg LEMTRADA (dvs. totaldosis for første behandlingsforløb) i én infusion, og de oplevede alvorlige reaktioner (hovedpine, udslæt og enten hypotension eller sinustakykardi). Højere LEMTRADA-doser end dem, som er testet i kliniske studier, kan øge intensiteten og/eller varigheden af infusionsrelaterede bivirkninger eller dets immuneffekter.

Der er ingen kendt antidot for overdosering af alemtuzumab. Behandling består af seponering af lægemidlet og understøttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektivt immunsuppressivt middel. ATC kode: L04AA34.

Virkningsmekanisme

Alemtuzumab er et rekombinant DNA-afledt humaniseret monoklonalt antistof rettet mod 21-28 kD celleoverfladeglykoprotein CD52. Alemtuzumab er et IgG1-kappa-antistof med human variabel struktur og konstante regioner samt komplementær-determinerende regioner fra et rottemonoklonalt antistof. Antistoffet har en molekylvægt på cirka 150 kD.

Alemtuzumab binder til CD52, som er et celleoverfladeantigen, der findes i høje niveauer på T- (CD3+) og B- (CD19+) lymfocytter og i lavere niveauer på natural killer(NK-) celler, monocytter og makrofager. Der er registreret lidt eller intet CD52 på neutrofiler, plasmaceller og knoglemarvsstamceller. Alemtuzumab virker via antistofafhængig cellulær cytolyse og komplementmedieret lyse efterfølgende celleoverfladebinding til T- og B-lymfocytter.

Det er ikke fuldt belyst, via hvilke mekanismer LEMTRADA udøver dets terapeutiske effekter. Forskning tyder dog på immunmodulerende effekter via depletion og repopulation af lymfocytter, herunder:

-Ændringer i antal, proportioner og egenskaber for visse lymfocytundergrupper efter behandling

-Øget repræsentation af regulatoriske T-celleundergrupper

-Øget repræsentation af memory T- og B-lymfocytter

- Forbigående effekter på komponenter med naturlig immunitet (dvs. neutrofiler, makrofager, NK-celler)

Reduktion i niveauet af cirkulerende B- og T-celler via LEMTRADA og efterfølgende repopulation kan reducere potentialet for attakker, hvilket i sidste ende forsinker sygdomsudviklingen.

Farmakodynamisk virkning

LEMTRADA udtømmer cirkulerende T- og B-lymfocytter efter hvert behandlingsforløb med de lavest observerede værdier 1 måned efter et behandlingsforløb (det tidligste postbehandlingstidspunkt i fase-3- studier). Lymfocytter repopuleres over tid, og B-cellegendannelse er normalt afsluttet inden for 6 måneder. CD3+- og CD4+-lymfocyttal stiger langsommere mod normalen, men er generelt ikke vendt tilbage til baseline ved 12-måneders postbehandling. Cirka 40 % af patienterne havde totale lymfocyttal, der nåede den laveste normalgrænse (LLN) inden for 6 måneder efter hvert behandlingsforløb, og ca. 80 % af patienterne havde totale lymfocyttal, der nåede LLN inden for 12 måneder efter hvert behandlingsforløb.

Neutrofiler, monocytter, eosinofiler, basofiler og natural killer celler er kun midlertidigt påvirkede af LEMTRADA.

Klinisk virkning og sikkerhed

LEMTRADAs sikkerhed og virkning blev evalueret i 3 randomiserede, rater-blindede, aktiv-komperator kliniske forsøg med RRMS-patienter.

Studiedesign/demografi og resultater for studie 1 og 2 fremgår af henholdsvis tabel 2 og 3.

Tabel 2: Studiedesign og baseline-karakteristika for studie 1 og 2

 

Studie 1

 

Studie 2

Navn på studie

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Studiedesign

 

 

 

Sygdomsanamnese

Patienter med aktiv MS, defineret som mindst 2 attakker inden

 

for de foregående 2 år.

 

 

 

Opfølgning

2 år

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med utilstrækkelig

Studiepopulation

Behandlingsnaive patienter

respons på tidligere

 

 

 

behandling*

Baseline-karakteristika

 

 

 

 

 

 

 

Gennemsnitsalder (år)

 

 

 

 

 

Gennemsnitlig/median

2/1,6 år

4,5/3,8 år

sygdomsvarighed

 

 

 

Gennemsnitlig varighed af

Ingen

36 måneder

tidligere MS-behandling (≥ 1

lægemidler anvendt)

 

 

 

Andel, der tidligere har fået ≥ 2

Ikke relevant.

28 %

MS-behandlinger

 

 

 

Gennemsnitlig EDSS-score ved

2,0

 

2,7

baseline

 

 

 

 

*Defineret som patienter med mindst 1 attak under behandling med betainterferon eller glatirameracetat efter at have været i behandling med lægemidlet i mindst 6 måneder.

Tabel 3: Vigtige kliniske og MRI-endepunkter fra studie 1 og 2

 

Studie 1

Studie 2

Studiets navn

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

IFNβ-1a s.c.

LEMTRADA 12

 

IFNβ-1a s.c.

 

12 mg

(N = 187)

mg

 

(N = 202)

Kliniske endepunkter

(N = 376)

 

(N = 426)

 

 

Attakhyppighed1

 

 

 

 

 

Årlig attakhyppighed (ARR)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95 % CI)

(0,13 - 0,23)

(0,29 - 0,53)

(0,21 - 0,33)

 

(0,41 - 0,66)

Rate ratio (95 % CI)

0,45 (0,32

- 0,63)

0,51 (0,39

- 0,65)

Risikoreduktion

54,9

49,4

 

 

(p < 0,0001)

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

Funktionstab2

 

 

 

 

 

(vedvarende akkumulering af funktionstab

 

 

 

 

 

[SAD] ≥ 6 måneder)1)

 

 

 

 

 

Patienter med 6 måneder

8,00 %

11,1 %

12,7 %

 

21,1 %

SAD (95 % CI)

(5,7 - 11,2)

(7,3 - 16,7)

(9,9 - 16,3)

 

(15,9 - 27,7)

 

 

 

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

0,70 (0,40

- 1,23)

0,58 (0,38

- 0,87)

 

(p = 0,22)

(p = 0,0084)

 

 

 

 

 

 

Patienter uden attaker ved år 2

 

 

 

 

 

(95 % CI)

77,6 %

58,7 %

65,4 %

 

46,7 %

 

(72,9 - 81,6)

(51,1 - 65,5)

(60,6 - 69,7)

 

(39,5 - 53,5)

 

(p < 0,0001)

 

(p < 0,0001)

 

 

Ændring fra baseline i EDSS ved år 2

 

 

 

 

 

Estimat (95 % CI)

-0,14 (-0,25 - -

-0,14 (-0,29 - 0,01)

-0,17 (-0,29 - -

 

0,24 (0,07 -

 

0,02)

 

0,05)

 

0,41)

 

(p = 0,42)

 

(p < 0,0001)

 

 

MRI-endepunkter (0 - 2 år)

 

 

 

 

 

Median %-ændring i volumen af MRI-T2-

-9,3 (-19,6 - -0,2)

-6,5 (-20,7 - 2,5)

-1,3

 

-1,2

læsioner

(p = 0,31)

 

(p = 0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med nye eller forstørrede T2-

48,5 %

57,6 %

46,2 %

 

67,9 %

læsioner efter år 2

(p = 0,035)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med gadoliniumforstærkede

15,4 %

27,0 %

18,5 %

 

34,2 %

læsioner efter år 2

(p = 0,001)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med nye T1-hypointense

24,0 %

31,4 %

19,9 %

 

38,0 %

læsioner efter år 2

(p = 0,055)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Median %-ændring i hjerne-

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

parenkymfraktion

(p < 0,0001)

 

(p = 0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Co-primære endepunkter: ARR og SAD. Studiet blev betegnet som vellykket, hvis mindst ét af de to co-primære endepunkter blev opnået.

2Tid til indtruffet SAD var defineret som en forøgelse på mindst 1 point på EDSS (expanded disability status scale) fra en baseline EDSS-score ≥ 1,0 (1,5 point forøgelse for patienter med baseline EDSS på 0), der blev fastholdt i 6 måneder.

Figur 1: Tid til 6-måneders vedvarende akkumulering af funktionstab (SAD) i Studie 2

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Sværhedsgrad af attak

På linje med effekten på attakhyppighed viste understøttende analyser fra Studie 1 (CAMMS323), at LEMTRADA 12 mg/dag medførte signifikant færre LEMTRADA-behandlede patienter, der oplevede alvorlige attaker (61 % reduktion, p = 0,0056), og signifikant færre attakker, der medførte steroidbehandling (58 % reduktion, p < 0,0001) sammenlignet med IFNβ-1a.

Understøttende analyser fra Studie 2 (CAMMS32400507) viste, at LEMTRADA 12 mg/dag medførte signifikant færre LEMTRADA-behandlede patienter, der oplevede alvorlige attakker (48 % reduktion, p = 0,0121), og signifikant færre attakker, der medførte steroidbehandling (56 % reduktion, p < 0,0001) eller indlæggelse (55 % reduktion, p = 0,0045) sammenlignet med IFNβ-1a.

Vedvarende nedsættelse af funktionstab (Sustained reduction of disability (SRD))

Tid til indtruffet SRD blev defineret som en reduktion på mindst et point på EDSS fra en baseline EDSS- score ≥ 2, der blev fastholdt i mindst 6 måneder. SRD er et mål for forbedring i vedvarende funktionstab. 29 % af patienter, der fik LEMTRADA, nåede SRD i Studie 2, mens kun 13 % af patienterne, der fik subkutan IFNβ-1a, nåede dette endepunkt. Forskellen er statistik signifikant (p = 0,0002).

Studie 3 (fase 2-studie CAMMS223) evaluerede LEMTRADAs sikkerhed og virkning hos patienter med RRMS i mere end 5 år. Patienterne havde EDSS 0-3,0, mindst 2 MS-attakker i løbet af de forudgående 2 år og ≥ 1 gadoliniumforstærket læsion ved studiestart. Patienterne havde ikke tidligere fået behandling for MS. Patienterne blev behandlet med LEMTRADA 12 mg/dag (N = 108) eller 24 mg/dag (N = 108), givet én gang dagligt i 5 dage i Måned 0 og i 3 dage ved Måned 12, eller med IFNβ-1a 44 µg s.c. (N = 107) administreret 3 gange om ugen i 3 år. 46 patienter fik et tredje behandlingsforløb med LEMTRADA på 12 mg/dag eller 24/mg dag i 3 dage ved Måned 24.

Efter 3 år reducerede LEMTRADA risikoen for 6-måneders-SAD med 76 % (hazard ratio 0,24 [95 % CI: 0,110 - 0,545], p < 0,0006) og reducerede ARR med 67 % (rate ratio 0,33 [95 % CI: 0,196 - 0,552], p < 0,0001) sammenlignet med subkutan IFNβ-1a. Alemtuzumab 12 mg/dag medførte signifikant lavere EDSS-

scorer (forbedring sammenlignet med baseline) 2 år efter opfølgning sammenlignet med IFNβ-1a (p < 0,0001).

Efter 5 år reducerede LEMTRADA risikoen for SAD med 69 % (hazard ratio 0,31 [95 % CI: 0,161 - 0,598], p = 0,0005) og reducerede ARR med 66 % (rate ratio 0,34 [95 % CI: 0,202 - 0,569], p < 0,0001) sammenlignet med subkutan IFNβ-1a.

I ikke-blindet opfølgning på kliniske LEMTRADA-studier fik nogle patienter yderligere behandling "efter behov" med LEMTRADA ved dokumenteret fortsat MS-sygdomsaktivitet. De yderligere LEMTRADA- behandlinger blev administreret som 12 mg/dag i 3 på hinanden følgende dage (samlet dosis 36 mg) mindst 12 måneder efter det foregående behandlingsforløb. Fordele og risici ved > 2 behandlingsforløb er endnu ikke fuldt klarlagt, men resultaterne tyder på, at sikkerhedsprofilen ikke synes at ændre sig med yderligere behandlinger. Hvis yderligere behandlingsforløb skal gives, skal disse administreres mindst 12 måneder efter det foregående forløb.

Immunogenicitet

Som ved alle terapeutisk proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Data afspejler den procentdel af patienter, hvis testresultater blev betragtet som værende positive for antistoffer mod alemtuzumab vha. en enzymkoblet immunadsorptionsanalyse (ELISA) og bekræftet ved kompetitiv bindingsteknik. Positive prøver blev yderligere undersøgt for beviser på in vitro inhibering vha. flowcytometriteknik. Patienter i kontrollerede kliniske MS-studier fik indsamlet serumprøver 1, 3 og 12 måneder efter hvert behandlingsforløb til bestemmelse af anti-alemtuzumab-antistoffer. Cirka 85 % af de patienter, der fik LEMTRADA, blev testet positive for anti-alemtuzumab-antistoffer i løbet af studiet, og 92 % af disse patienter blev også testet positive for antistoffer, der hæmmede LEMTRADA-binding in vitro. Patienter, der udviklede anti-alemtuzumab-antistoffer, gjorde dette inden for 15 måneder efter den første eksponering. Der var ingen sammenhæng mellem tilstedeværelse af anti-alemtuzumab eller hæmmende anti-alemtuzumab- antistoffer og reduktion i effektivitet, ændring i farmakodynamiske egenskaber eller forekomst af bivirkninger, herunder IAR'er.

Forekomsten af antistoffer afhænger i høj grad af analysens følsomhed og specificitet. Derudover kan den observerede incidens for antistof- (herunder hæmmende antistof) positivitet i en analyse være påvirket af flere faktorer, herunder analysemetode, prøvehåndtering, tidspunkt for prøveindsamling, anden samtidig lægemiddelbehandling samt underliggende sygdom. Af disse årsager kan en sammenligning af forekomst af antistoffer mod LEMTRADA med forekomst af antistoffer mod andre produkter være misvisende.

Pædiatrisk population.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med alemtuzumab hos børn fra fødslen til under 10 år til behandling af multipel sklerose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med LEMTRADA i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved RRMS (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

LEMTRADAs farmakokinetiske egenskaber blev evalueret hos i alt 216 patienter med RRMS, der fik intravenøse infusion af enten 12 mg/dag eller 24 mg/dag på 5 på hinanden følgende dage og derefter i 3 på hinanden følgende dage 12 måneder efter det første behandlingsforløb. Serumkoncentrationen blev forøget for hver dosis i et behandlingsforløb, hvor de højeste observerede koncentrationer opstod efter den sidste infusion i et behandlingsforløb. Administration af 12 mg/dag medførte et gennemsnitligt Cmaks

3.014 ng/ml på Dag 5 i det første behandlingsforløb og på 2.276 ng/ml på Dag 3 i det andet behandlingsforløb. Den initiale (α) halveringstid var ca. 4-5 dage, var sammenlignelig mellem de 2 forløb og medførte lave eller ikke-detekterbare serumkoncentrationer inden for ca. 30 dage efter hvert behandlingsforløb.

Alemtuzumab er et protein, hvor den forventede metaboliseringsvej er nedbrydning til små peptider og individuelle aminosyrer via vidt udbredte proteolytiske enzymer. Der er ikke udført klassiske studier i biotransformation.

Der kan ikke træffes nogen konklusioner ud fra de tilgængelige data vedrørende effekten af race eller køn på LEMTRADAs farmakokinetik. LEMTRADAs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter i alderen 55 år og derover.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogenese og mutagenese

Der er ingen studier, der evaluerer alemtuzumabs karcinogene og mutagene potentiale.

Fertilitet og reproduktion

Behandling med intravenøs alemtuzumab ved doser på op til 10 mg/kg/dag i 5 på hinanden følgende dage (AUC på 7,1 gange human eksponering ved den anbefalede daglige dosis) havde ingen effekt på fertilitet og reproduktionsevne hos hu-CD52-transgenetiske hanmus. Antallet af normale sædceller var signifikant reduceret (< 10 %) i forhold til kontroller, og den procentvise andel af unormale sædceller (adskilte hoveder eller ingen hoveder) var signifikant forøget (op til 3 %). Disse ændringer påvirkede dog ikke fertiliteten og blev derfor ikke betragtet som værende virkninger.

Hos hunmus doseret med intravenøs alemtuzumab op til 10 mg/kg/dag (AUC 4,7 gange den human eksponering ved den anbefalede daglige dosis) i 5 på hinanden følgende dage før indsættelse til vild-type hanmus, blev det gennemsnitlige antal corpus luteum og implantationsområder pr. mus signifikant reduceret sammenlignet med vehikelbehandlede dyr. Reduceret vægtforøgelse ved drægtighed i forhold til kontroldyrene blev observeret hos drægtige mus, der fik 10 mg/kg/dag.

Et studie af reproduktionstoksicitet hos drægtige mus eksponeret for intravenøse doser af alemtuzumab op til 10 mg/kg/dag (AUC 2,4 gange human eksponering ved den anbefalede dosis på 12 mg/dag) i 5 på hinanden følgende dage under drægtighedsperioden medførte en signifikant stigning i antallet af moderdyr, hvor alle fostre var døde eller resorberede, sammen med en ledsagende reduktion i antallet af moderdyr med levedygtige fostre. Der blev ikke observeret eksterne misdannelser, misdannelser i bløddele eller skeletmisdannelser ved doser på til 10 mg/kg/dag.

Placentapassage og potentiel farmakologisk virkning af alemtuzumab blev registreret hos mus under drægtighed og efter fødslen. I musestudier blev der observeret ændringer i lymfocyttal hos unger, der blev eksponeret for alemtuzumab i doser på 3 mg/kg/dag i 5 på hinanden følgende dage (AUC 0,6 gange human eksponering ved den anbefalede dosis på 12 mg/dag) in utero. Kognitiv, fysisk og seksuel udvikling af unger, der blev eksponeret for alemtuzumab under diegivning blev ikke påvirket ved alemtuzumab-doser på op til 10 mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Dinatriumphosphatdihydrat (E339)

Dinatriumedetatdihydrat

Kaliumchlorid E508)

Kaliumdihydrogenphosphat (E340)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæske

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Koncentrat 3 år

Fortyndet infusionsvæske

Kemisk og fysisk stabilitet er påvist for 8 timer ved 2 C – 8 C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt anbefales det, at produktet anvendes øjeblikkeligt. Hvis det ikke anvendes øjeblikkeligt, er opbevaringstider og -forhold før brug brugerens ansvar og bør ikke være længere end 8

timer ved 2 C – 8 C, beskyttet mod lys.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Koncentrat

Opbevares i køleskab (2 C - 8 C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

LEMTRADA leveres i et klart, 2 ml hætteglas med en butylgummiprop og aluminiumshætte med et aftageligt plastiklåg.

Pakningsstørrelse: karton med 1 hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Indholdet af hætteglasset skal inspiceres for synlige partikler og misfarvning før anvendelse. Lægemidlet må ikke anvendes, hvis der er synlige partikler i koncentratet, eller hvis det er misfarvet.

Undgå at ryste hætteglas før brug.

Til intravenøs anvendelse skal der suges 1,2 ml LEMTRADA fra hætteglasset til en kanyle via en aseptisk teknik. Injicer koncentratet i 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid-infusionsvæske eller (5 %) glucose- infusionsvæske. Dette lægemiddel må ikke fortyndes med andre opløsningsmidler. Posen skal vendes forsigtigt for at blande opløsningen.

LEMTRADA indeholder ingen konserveringsmidler, og der skal derfor tages forholdsregler til at sikre sterilitet. Det anbefales, at det fortyndede produkt anvendes øjeblikkeligt. Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/869/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12 september 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet