Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Produktresumé - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLibertek
ATC-kodeR03DX08
Indholdsstofroflumilast
ProducentAstraZeneca AB

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Libertek 500 mikrogram filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 500 mikrogram roflumilast.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 188,72 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Gul, D-formet filmovertrukken tablet på 9 mm, præget med ”D” på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Libertek anvendes som vedligeholdelsesbehandling hos voksne patienter med svær, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (FEV1 efter bronkodilatation mindre end 50% af forventet) associeret med kronisk bronkitis og med tidligere gentagne eksacerbationer. Libertek anvendes som tillæg til behandling med bronkodilatatorer.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 500 mikrogram (én tablet) roflumilast en gang dagligt.

Libertek skal muligvis tages i flere uger for at opnå effekt (se pkt. 5.1). Libertek er undersøgt i kliniske studier i op til et år.

Særlige populationer

Ældre

Der er ikke behov for dosisjustering.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering.

Nedsat leverfunktion

De kliniske data for patienter med let nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh A, og som blev behandlet med Libertek, er utilstrækkelige til at anbefale en dosisjustering (se pkt. 5.2), hvorfor Libertek bør anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh B eller C må ikke tage Libertek (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende Libertek i den pædiatriske population (under 18 år) til indikationen KOL.

Indgivelsesmåde Oral anvendelse.

Tabletten bør sluges med vand og indtages på samme tidspunkt hver dag. Tabletter kan tages med eller uden føde.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt 6.1). Moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Alle patienter skal informeres om risici forbundet med behandling med Libertek og om forholdsregler for sikkert brug. Alle patienter skal have et patientkort udleveret inden påbegyndt Libertek-behandling.

Anfaldsmedicin

Libertek er ikke indiceret som anfaldsmedicin til lindring af akutte bronkospasmer.

Vægttab

I 1-års-studier (M2-124, M2-125) sås hyppigere et vægttab hos patienter behandlet med roflumilast sammenlignet med placebo-behandlede patienter. Efter seponering af roflumilast genvandt størstedelen af patienterne vægttabet efter 3 måneder.

Undervægtige patienter bør have kontrolleret kropsvægten ved hver konsultation. Patienter bør rådes til regelmæssigt selv at kontrollere deres kropsvægt. I tilfælde af et uforklarligt og klinisk betydende vægttab, bør behandling med roflumilast afbrydes, og kropsvægten bør følges yderligere.

Særlige kliniske tilstande

På grund af manglende relevant erfaring bør behandling med roflumilast ikke påbegyndes og igangværende behandling med roflumilast bør afbrydes hos patienter med svære immunologiske sygdomme (f.eks. HIV-infektion, dissemineret sklerose, lupus erythematosus, progressiv multifokal leukoencefalopati), alvorlige akutte smitsomme sygdomme, kræftsygdomme (undtagen basalcellekarcinom), og hos patienter, der behandles med immunosuppressive lægemidler (f.eks. methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept eller orale kortikosteroider til langtidsbehandling; undtagen systemiske kortikosteroider til korttidsbehandling). Erfaring med patienter med latente infektioner så som tuberkulose, viral hepatitis, viral herpesinfektion og herpes zoster er begrænset. Patienter med hjerteinsufficiens (NYHA grad 3 og 4) er ikke undersøgt, hvorfor behandling af den type patienter ikke kan anbefales.

Psykiatriske forstyrrelser

Roflumilast er associeret med en øget risiko for psykiatriske forstyrrelser, såsom søvnløshed, angst, nervøsitet og depression. Sjældne tilfælde af selvmordsrelaterede tanker og adfærd, herunder fuldførte selvmord, er observeret hos patienter med eller uden tidligere depression, ofte inden for de første uger af behandlingen (se pkt. 4.8). Risici og fordele skal nøje vurderes ved opstart eller ved fortsat behandling med roflumilast hos patienter, der fortæller om tidligere eller eksisterende psykiske forstyrrelser, eller hvis der er påtænkt samtidig behandling med andre lægemidler, der har en kendt psykiatrisk bivirkningsprofil. Behandling med roflumilast frarådes til patienter med depression associeret med selvmordslignende tanker eller adfærd i anamnesen. Patienter, pårørende og plejere skal informeres om at kontakte læge ved enhver ændring i adfærd eller humør og ved selvmordslignende tanker. Hvis patienten får nye psykiske symptomer, eller de forværres, eller hvis selvmordstanker/forsøg opdages, anbefales det at afbryde behandling med roflumilast.

Vedvarende intolerabilitet

Bivirkninger som diare, kvalme, mavesmerter og hovedpine opstår hovedsageligt inden for de første ugers behandling og aftager for det meste ved fortsat behandling. Hos patienter med vedvarende intolerabilitet bør behandlingen med roflumilast revurderes. Vedvarende intolerabilitet kan forekomme i visse populationer på grund af højere eksponering, som hos negroide, ikke-rygende kvinder (se pkt. 5.2) eller hos patienter, der samtidig behandles med CYP1A2/2C19/3A4-hæmmere (som fluvoxamin og cimetidin) eller CYP1A2/3A4-hæmmeren enoxacin (se pkt. 4.5).

Kropsvægt < 60 kg

Behandling med roflumilast kan medføre en større risiko for søvnforstyrrelser (hovedsageligt søvnløshed) hos patienter med en kropsvægt < 60 kg ved baseline på grund af en højere samlet PDE4-hæmmende aktivitet, som er konstateret hos disse patienter (se pkt. 4.8).

Theofyllin

Der findes ikke kliniske data, som understøtter samtidig behandling med theofyllin som vedligeholdelsesbehandling. Derfor kan samtidig behandling med theofyllin ikke anbefales.

Lactose

Libertek tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (lapp lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Et væsentligt trin i metaboliseringen af roflumilast er N-oxideringen af roflumilast til roflumilast N-oxid ved hjælp af CYP3A4 og CYP1A2. Både roflumilast og roflumilast N-oxid har intrinsic phosphodiesterase-4(PDE4)-hæmmende aktivitet. Efter administration af roflumilast anses den samlede PDE4-hæmning derfor at være den samlede effekt af både roflumilast og roflumilast N-oxid. Interaktionsstudier med CYP1A2/3A4-hæmmeren enoxacin og CYP1A2/2C19/3A4-hæmmerne cimetidin og fluvoxamin resulterede i stigninger i den samlede PDE4-hæmmende aktivitet på henholdsvis 25%, 47% og 59%. Den testede dosis fluvoxamin var 50 mg. Derfor kan behandling med roflumilast i kombination med disse aktive substanser føre til øget eksponering og vedvarende intolerans over for behandlingen. I et sådan tilfælde bør roflumilastbehandling revurderes (se pkt. 4.4).

Administration af CYP-induktoren rifampicin resulterede i en reduktion i den samlede PDE4-inhiberende aktivitet med omkring 60%. Derfor kan potente CYP-induktorer (fx phenobarbital, carbamazepin, phenytoin) reducere den terapeutiske effekt af roflumilast, hvorfor roflumilast frarådes til patienter i behandling med potente CYP-induktorer.

Kliniske interaktionsstudier med CYP3A4-hæmmerne erythromycin og ketoconazol viste stigninger på 9% i den totale PDE4-hæmmende aktivitet. Samtidig administration af theofyllin resulterede i en stigning på 8% i den samlede PDE4-hæmmende aktivitet (se pkt. 4.4). I et interaktionsstudie med et oralt præventionsmiddel indeholdende gestoden og ethinylestradiol, blev den samlede PDE4-hæmmende aktivitet øget med 17%. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter, der behandles med disse virksomme stoffer.

Der er ikke observeret interaktioner med inhaleret salbutamol, formoterol, budesonid, oral montelukast, digoxin, warfarin, sildenafil og midazolam.

Samtidig administration af et antacidum (en kombination af aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid) ændrede hverken absorptionen eller farmakokinetikken af roflumilast eller dets N-oxid.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at anvende sikker kontraception under behandlingen. Roflumilast frarådes til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af roflumilast til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Roflumilast bør ikke anvendes under graviditet.

Det er påvist, at roflumilast passerer placenta hos drægtige rotter.

Amning

De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at roflumiast eller dets metabolitter udskilles i mælk. En risiko for det ammede spædbarn kan ikke udelukkes. Roflumilast må ikke tages i ammeperioden.

Fertilitet

I et humant spermatogenesestudie havde roflumilast 500 mikrogram hverken effekt på sædparametre eller på reproduktionshormoner i løbet af en 3-måneders behandlingsperiode, og den efterfølgende

3 måneders behandlingsfri periode.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Libertek påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé over sikkerhedsprofilen

I kliniske KOL-studier oplevede ca. 16% af patienterne bivirkninger ved behandling med roflumilast (mod 5% af placebobehandlede). De hyppigst rapporterede bivirkninger var diare (5,9%), vægttab (3,4%), kvalme (2,9%), abdominalsmerter (1,9%) og hovedpine (1,7%). Hovedparten af disse bivirkninger var lette eller moderate. Bivirkningerne optrådte hovedsageligt inden for de første uger af behandlingen for at aftage ved fortsat behandling.

Tabel over bivirkninger

I den nedenstående tabel er bivirkninger rangeret efter frekvens og grupperet efter MedDRA-klassificering:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

I hver frekvensgruppe er bivirkninger opstillet i rækkefølge efter faldende alvorlighed.

Tabel 1. Bivirkninger ved roflumilast i kliniske KOL-studier og post marketing erfaring.

Frekvens

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Systemorganklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Hypersensitivitet

Angioødem

Det endokrine system

 

 

Gynækomasti

Metabolisme og

Vægttab

 

 

ernæring

Nedsat appetit

 

 

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Angst

Selvmordsrelaterede

 

 

 

tanker og adfærd*

 

 

 

Nervøsitet

 

 

 

Depression

 

 

 

Panikanfald

Nervesystemet

Hovedpine

Tremor

Dysgeusi

 

 

Vertigo

 

 

 

Svimmelhed

 

Hjerte

 

Palpitationer

 

Luftveje, thorax og

 

 

Luftvejsinfektioner

mediastinum

 

 

(ekskl. pneumoni)

Mave-tarm-kanalen

Diare

Gastrit

Hæmatokesi

 

Kvalme

Opkastning

Obstipation

 

Abdominalsmerter

Gastroesofagal refluks

 

 

 

Dyspepsi

 

Lever og galdeveje

 

 

γ-GT forøget

 

 

 

Forøget

 

 

 

aspartat-transaminase

 

 

 

(AST)

Hud og subkutane

 

Udslæt

Urticaria

væv

 

 

 

Knogler, led, muskler

 

Muskelspasmer og

Forhøjet

og bindevæv

 

muskelsvaghed

kreatinfosfokinase

 

 

Myalgi

(CPK) i blodet

 

 

Rygsmerter

 

Almene symptomer

 

Utilpashed

 

og reaktioner på

 

Asteni

 

administrationsstedet

 

Træthed

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

*Sjældne tilfælde af selvmordstanker og –adfærd, inklusive selvmord, er rapporteret efter markedsføring og i kliniske studier. Patienter, pårørende og plejere skal informeres om at kontakte læge ved enhver tanke om selvmord (se også pkt. 4.4).

Andre særlige populationer

I studie RO-2455-404-RD blev der observeret en højere forekomst af søvnforstyrrelser (hovedsageligt søvnløshed) hos patienter i alderen ≥ 75 år og derover i roflumilast-armen sammenlignet med patienter i placebo-armen (3,9 % kontra 2,3 %). Der blev også observeret en højere forekomst hos patienter yngre end 75 år i roflumilast-armen sammenlignet med placebo-armen (3,1 % kontra 2,0 %).

I studie RO-2455-404-RD blev der hos patienter med en kropsvægt < 60 kg ved baseline observeret en højere forekomst af søvnforstyrrelser (hovedsageligt søvnløshed) i roflumilast-armen sammenlignet med placebo-armen (6,0 % kontra 1,7 %). Hos patienter med en kropsvægt ≥ 60 kg var forekomsten 2,5 % kontra 2,2 % i henholdsvis roflumilast-armen og placebo-armen.

Samtidig behandling med langtidsvirkende muskarinreceptor-antagonister (LAMA)

I studie RO-2455-404-RD blev der observeret en højere forekomst af vægttab, appetitløshed, hovedpine og depression hos patienter, der samtidig fik roflumilast og en langtidsvirkende

muskarinreceptor-antagonist (LAMA) plus inhalationskortikosteroid (ICS) og langtidsvirkende 2- agonist (LABA), sammenlignet med gruppen, som kun fik samtidig behandling med roflumilast, ICS og LABA.

Forskellen mellem roflumilast og placebo på forekomsten var kvantitativt større for vægttab (7,2 % kontra 4,2 %), nedsat appetit (3,7 % kontra 2,0 %), hovedpine (2,4 % kontra 1,1 %) og depression (1,4 % kontra -0,3 %) ved samtidig LAMA.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

I fase I-studier blev følgende symptomer observeret med øget hyppighed ved oral enkeltdosis på 2.500 mikrogram og en enkeltdosis på 5.000 mikrogram (ti gange anbefalet dosis): Hovedpine, mavebesvær, svimmelhed, palpitationer, uklarhed, klamsved og arteriel hypotension.

Håndtering

I tilfælde af overdosering anbefales passende understøttende behandling. Da roflumilast er stærkt proteinbundet, vil hæmodialyse næppe være effektivt til at fjerne det. Det er uvist, om roflumilast kan fjernes ved peritonealdialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod obstruktive luftvejssygdomme, andre systemiske midler mod obstruktive luftvejssygdomme,

ATC-kode: R03DX07

Virkningsmekanisme

Roflumilast er en PDE4-inhibitor, et non-steroidt, anti-inflammatorisk aktivt stof rettet mod både den systemiske og den pulmonale inflammation, som er associeret med KOL. Virkningsmekanismen er en hæmning af PDE4, som er et vigtigt cyklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-metaboliserende enzym, fundet i de strukturelle og inflammatoriske celler, der er væsentlige for patogenesen af KOL. Roflumilast virker med samme potens på splejsningsvarianterne PDE4A, 4B og 4D i det nanomolære område. Affiniteten til splejsningsvarianterne PDE4C er 5 til 10 gange lavere. Denne virkningsmekanisme og selektivitet omfatter også roflumilast N-oxid, som er den mest aktive metabolit af roflumilast.

Farmakodynamisk virkning

Hæmning af PDE4 fører til forhøjede intracellulære cAMP-niveauer og mindsker KOL-associerede dysfunktioner af leukocytter, glatte muskelceller i luftvejenes og lungernes kar, endotelceller og luftvejsepitelceller og fibroblaster i eksperimentelle modeller. Efter in vitro-stimulering af humane neutrofile granulocytter, monocytter, makrofager eller lymfocytter hæmmer roflumilast og roflumilast-N-oxid frigivelsen af inflammatoriske mediatorer f.eks leukotrin B4, reaktive oxygenforbindelser, tumornekrosefaktor α, γ-interferon og granzym B.

Hos patienter med KOL reducerede roflumilast antallet af neutrofile granolucytter i opspyt. Desuden svækkede roflumilast tilstrømning af neutrofile og eosinofile granolucytter i luftvejene i raske forsøgspersoner udsat for endotoksin.

Klinisk virkning og sikkerhed

I to pivotale bekræftende 1-års-studier med samme studiedesign (M2-124 og M2-125) og to supplerende 6 måneders-studier (M2-127 og M2-128) blev i alt 4.768 patienter randomiseret og

behandlet, heraf blev 2.374 patienter behandlet med roflumilast. Studierne var designet som dobbeltblindede og placebokontrollerede studier med parallelgruppebehandling.

1-års-studierne inkluderede patienter med svær til meget svær KOL [FEV1 (forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund) ≤50% af forventet] associeret med kronisk bronkitis og mindst 1 dokumenteret eksacerbation i det forgangne år og med baselinesymptomer bestemt ud fra en hoste- og opspyt-score. Langtidsvirkende beta-agonister (LABA) var tilladt i studierne og blev anvendt af omkring 50% af studiepopulationen. Korttidsvirkende antikolinergika (SAMA) var tilladt for de patienter, der ikke tog LABA. Anfaldsmedicin (salbutamol og albuterol) var tilladt efter behov. Anvendelse af inhalerede kortikosteroider og theofyllin var ikke tilladt i studierne. Patienter uden tidligere eksacerbationer blev ekskluderet.

En poolet analyse af 1-års-studierne M2-124 og M2-125 viste, at roflumilast 500 mg 1 gang daglig forbedrede lungefunktionen signifikant sammenlignet med placebo med gennemsnitligt 48 ml (FEV1 før bronkodilatation, primære endepunkt, p<0,0001) og 55 ml (FEV1 efter bronkodilatation, p<0,0001). Forbedringen i lungefunktion sås ved første kontrol efter 4 ugers behandling og var vedvarende i op til 1 år (slut på behandlingsperioden). Antallet (pr. patient pr. år) af moderate eksacerbationer (krævende intervention med systemiske glukokortikosteroider) eller svære eksacerbationer (resulterende i indlæggelse og/eller førende til dødsfald) efter 1 år var 1,142 med roflumilast og 1,374 med placebo; svarende til en relativ risikoreduktion på 16,9% (95%KI: 8,2% til 24,8%) (primært endepunkt, p=0,0003). Effekten var uafhængig af tidligere behandling med inhalationskortikosteroider eller af samtidig behandling med LABA. For subgruppen af patienter med tidligere gentagne eksacerbationer (mindst 2 eksacerbationer i det forgangne år) var antallet af eksacerbationer 1,526 med roflumilast og 1,941 med placebo svarende til en relativ risikoreduktion på 21,3% (95% KI: 7,5% til 33,1%). Roflumilast reducerede ikke antallet af eksacerbationer signifikant sammenlignet med placebo i subgruppen af patienter med moderat KOL.

For patienter behandlet med roflumilast og LABA reduceredes antallet af moderate eller svære eksacerbationer gennemsnitligt med 21% (p=0,0011) sammenlignet med patienter behandlet med placebo- og LABA. Den tilsvarende reduktion i eksacerbationer hos patienter som var i samtidig LABA-behandling var gennemsnitligt 15% (p=0,0387). Antallet af patienter der døde af en vilkårlig årsag, var ens i placebo- og roflumilastgruppen (42 (2,7%) døde i hver gruppe; poolet analyse).

I alt 2.690 patienter blev inkluderet og randomiseret til 2 supplerende 1-års-studier (M2-111 og M2-112). I modsætning til de to pivotale bekræftende studier var kronisk bronkitis og tidligere KOL-eksacerbationer ikke et inklusionskriterium. Inhalerede kortikosteroider blev brugt af 809 (61%) af de roflumilastbehandlede patienter, hvorimod anvendelse af LABA og theofyllin ikke var tilladt. Libertek 500 mikrogram 1 gang daglig forbedrede lungefunktionen (FEV1) signifikant med, gennemsnitligt 51 ml før bronkodilatation (p<0,0001) og 53 ml efter bronkodilatation (p<0,0001) sammenlignet med placebo. Antallet af eksacerbationer (som defineret i protokollerne) blev ikke signifikant reduceret af roflumilast i de enkelte studier (relativ risikoreduktion 13,5% i studie M2-111 og 6,6% i studie M2-112; p= ikke-signifikant). Bivirkningsfrekvenser var uafhængige af samtidig behandling med inhalerede kortikosteroider.

To understøttende 6 måneders-studier (M2-127 og M2-128) inkluderede patienter med KOL af mindst 12 måneders varighed. Begge studier inkluderede patienter med moderat til svær KOL med en ikke-reversibel luftvejsobstruktion og en FEV1 på 40% til 70% af forventet. Roflumilast eller placebo blev lagt oven i fast behandling med en langtidsvirkende bronkodilatator, salmeterol i studie M2-127 og tiotropium i studie M2-128. I studie M2-127 blev FEV1 før bronkodilatation signifikant forbedret med 49 ml (primært endepunkt, p<0,0001) sammenlignet med den bronkodilaterende effekt af salmeterol givet alene og i studie M2-128 med 80 ml (primært endepunkt, p<0,0001) sammenlignet med tiotropium givet alene.

Studie RO-2455-404-RD var et 1-årigt studie med KOL-patienter med FEV1 < 50 % af forventet normalværdi ved baseline (præ-bronkodilatator) og en anamnese med hyppige eksacerbationer. Studiet vurderede effekten af roflumilast på hyppigheden af KOL-eksacerbationer hos patienter, der blev behandlet med en fast kombination af LABA og inhalationskortikosteroid, versus placebo. I alt 1.935 patienter blev randomiseret til dobbeltblind medicinering, og ca. 70 % fik også en

langtidsvirkende muskarinreceptor-antagonist (LAMA) gennem studieforløbet. Det primære endepunkt var reduktion i hyppigheden af moderate eller svære KOL-eksacerbationer pr. patient pr. år. Hyppigheden af svære KOL-eksacerbationer og ændringer i FEV1 blev evalueret som væsentlige, sekundære endepunkter.

Tabel 2. Oversigt over endepunkter for KOL-eksacerbation i studie RO-2455-404-RD

 

 

Roflumilast

Placebo

Ratio Roflumilast/Placebo

2-sidet

Eksacerba-

Analyse-

(N=969)

(N=966)

Risiko-

Ændring

 

p-

tionskategori

model

Rate (n)

Rate (n)

ratio

(%)

95% CI

værdi

Moderat eller

Poisson-

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753-

0,0529

svær

regression

(380)

(432)

1,002

 

 

 

Moderat

Poisson-

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775-

0,2875

 

regression

(287)

(333)

1,078

 

 

 

 

Svær

Negativ

0,239

0,315

 

 

0,601-

 

 

binomial

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

0,952

 

regression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Der var en tendens til en reduktion af moderate og svære eksacerbationer hos forsøgspersoner, der blev behandlet over 52 uger med roflumilast sammenlignet med placebo; statistisk signifikans blev ikke nået (tabel 2). I en præspecificeret følsomhedsanalyse med anvendelse af den negative binomiale regressionsmodel viste behandling en statistisk signifikant forskel på -14,2 % (risikoratio: 0,86; 95 % CI: 0,74-0,99).

Risikoratioer ved den protokolmæssige Poisson-regressionsanalyse og ved Poisson-regression intention-to-treat-analysen uden signifikant følsomhed over for drop-out var henholdsvis 0,81 (95 % CI: 0,69-0,94) og 0,89 (95 % CI: 0,77-1,02).

Reduktioner blev opnået i undergruppen af patienter i samtidig behandling med LAMA (rate ratio: 0,88; 95 % CI: 0,75-1,04) og i undergruppen, som ikke blev behandlet med LAMA (risikoratio: 0,83; 95 % CI: 0,62-1,12).

Hyppigheden af svære eksacerbationer blev reduceret i den samlede patientgruppe (risikoratio: 0,76; 95% CI: 0,60-0,95) med en hyppighed på 0,24 pr. patient/år sammenlignet med en hyppighed på 0,32 pr. patient/år hos patienter, der fik placebo. En tilsvarende reduktion blev opnået i undergruppen af patienter, som var i samtidig behandling med LAMA (risikoratio: 0,77; 95 % CI: 0,60-0,99) og i undergruppen, som ikke blev behandlet med LAMA (risikoratio: 0,71; 95 % CI: 0,42-1,20).

Roflumilast forbedrede lungefunktionen efter 4 uger (fastholdt over 52 uger). Post-bronkodilatator- FEV1 steg i roflumilast-gruppen med 52 ml (95% CI: 40-65 ml) og faldt i placebo-gruppen med 4 ml (95% CI: -16; 9 ml). Post-bronkodilatator-FEV1 viste en klinisk signifikant forbedring til fordel for roflumilast med 56 ml over placebo (95 % CI: 38-73 ml).

17 (1,8 %) af patienterne i roflumilast-gruppen og 18 (1,9 %) af patienterne i placebo-gruppen døde i løbet af den dobbeltblinde behandlingsperiode af forskellige årsager og 7 (0,7 %) af patienterne i hver gruppe på grund af en KOL-eksacerbation. Andelen af patienter, der oplevede mindst 1 bivirkning i den dobbeltblinde behandlingsperiode, var henholdsvis 648 (66,9 %) i roflumilast-gruppen og 572 (59,2 %) i placebo-gruppen. De observerede bivirkninger for roflumilast i studie RO-2455-404-RD var i overensstemmelse med dem, der allerede indgår under pkt. 4.8.

Flere patienter i roflumilast-gruppen (27,6 %) end i placebo-gruppen (19,8 %) seponerede studiemedicineringen af forskellige årsager (risikoratio: 1,40; 95 % CI: 1,19-1,65). De vigtigste årsager til at udgå af studiet var tilbagetrækning af samtykke og rapporterede bivirkninger.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at indsende resultater af studier med roflumilast i alle undergrupper af den pædiatriske population for kronisk obstruktiv lungesygdom (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Roflumilast metaboliseres i udstrakt grad hos mennesker under dannelse af en væsentlig farmakodynamisk aktiv metabolit, roflumilast N-oxid. Da både roflumilast og roflumilast N-oxid bidrager til den PDE4-hæmmende aktivitet i in vivo, er de farmakokinetiske overvejelser baseret på den samlede PDE4-hæmmende aktivitet (dvs. den samlede eksponering af roflumilast og roflumilast N-oxid).

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af roflumilast efter en 500 mikrogram oral dosis er ca. 80%. Maksimal plasmakoncentration af roflumilast opnås typisk ca. 1 time efter dosering (varierende fra 0,5 til 2 timer) i fastende tilstand. Maksimale koncentrationer af N-oxidmetabolitten opnås efter ca. 8 timer (varierende fra 4 til 13 timer). Fødeindtag påvirker ikke den totale PDE4-hæmmende aktivitet, men forlænger tiden til maksimumkoncentration (tmax) af roflumilast med 1 time og reducerer Cmax med ca. 40%. Men Cmax og tmax for roflumilast N-oxid er uændrede.

Distribution

Plasmaproteinbindingen af roflumilast og dens N-oxidmetabolit er henholdsvis ca. 99% og 97%. Fordelingsvolumen for en enkelt dosis på 500 mikrogram roflumilast er ca. 2,9 l/kg. På grund af de fysisk-kemiske egenskaber fordeles roflumilast let til organer og væv, herunder fedtvævet hos mus, hamster og rotte. En tidlig distributionsfase med markant penetrering i væv er efterfulgt af en markant eliminationsfase ud af fedtvæv sandsynligvis på grund af en udtalt nedbrydning af roflumilast til roflumilast N-oxid. Disse rottestudier med radioaktivt mærket roflumilast indikerede også en lav penetration via blod-hjerne-barrieren. Der er ingen evidens for specifik akkumulering eller retention af roflumilast eller dets metabolitter i organer og fedtvæv.

Biotransformation

Roflumilast metaboliseres i udstrakt grad via fase I-(cytokrom P450) og fase II-(konjugerings)reaktioner. N-oxidmetabolitten er den mest aktive metabolit observeret i human plasma. AUC for N-oxidmetabolitten i plasma er gennemsnitligt omkring 10 gange større end plasma AUC for roflumilast. Således anses N-oxidmetabolitten for at være den væsentligste bidragsyder til den samlede PDE4-hæmmende aktivitet in vivo.

In vitro-studier og kliniske interaktionsstudier tyder på, at metabolisering af roflumilast til dens N-oxidmetabolit er medieret af CYP1A2 og 3A4. Baseret på yderligere in vitro-resultater i humane hepatiske mikrosomer hæmmer terapeutiske plasmakoncentrationer af roflumilast og roflumilast N-oxid ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, eller 4A9/11. Der er derfor en lav sandsynlighed for relevante interaktioner med substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Endvidere viste in vitro-studier med roflumilast ingen induktion af CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, eller 3A4/5, og kun en svag induktion af CYP2B6.

Elimination

Plasmaclearance efter en kortvarig intravenøs infusion af roflumilast er omkring 9,6 l/t. Efter en oral dosis, er medianværdien af den effektive plasmahalveringstid for roflumilast og dens N-oxidmetabolit henholdsvis ca. 17 og 30 timer. Steady state plasmakoncentrationer af roflumilast og dens N-oxid-metabolit opnås efter ca. 4 dage for roflumilast og ca. 6 dage for roflumilast N-oxid efter dosering 1 gang dagligt. Efter intravenøs eller oral administration af radioaktivt mærket roflumilast genfindes ca. 20% af radioaktiviteten i fæces og 70% i urinen som inaktive metabolitter.

Linearitet/non-linearitet

Farmakokinetikken for roflumilast og dens N-oxidmetabolit er dosisproportionale over et dosisinterval fra 250 mikrogram til 1.000 mikrogram.

Særlige patientgrupper

Hos ældre, kvinder og hos ikke-kaukasere, var den totale PDE4-hæmmende aktivitet øget. Den totale PDE4-hæmmende aktivitet var lidt lavere hos rygere. Ingen af disse ændringer blev anset for at være klinisk relevante. Dosisjustering anbefales ikke hos disse patienter. En kombination af faktorer, såsom hos negroide, ikke-rygende kvinder, kan føre til en øgning i eksponering og vedvarende intolerabilitet. I sådanne tilfælde bør roflumilastbehandling genovervejes (se pkt. 4.4).

Sammenlignet med den generelle population blev den samlede PDE4-hæmmende aktivitet, bestemt ud fra ex vivo ubundne fraktioner, i studie RO-2455-404-DR fundet at være 15 % højere hos patienter ≥ 75 år og 11 % højere hos patienter med kropsvægt < 60 kg ved baseline (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Den totale PDE4-hæmmende aktivitet faldt med 9% hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 10-30 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af roflumilast 250 mikrogram 1 gang daglig blev testet hos 16 patienter med let til moderat nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh A og B. Hos disse patienter blev den samlede PDE4-hæmmende aktivitet øget med ca. 20% hos patienter med Child-Pugh A og med ca. 90% hos patienter med Child Pugh B. Simuleringer antyder dosisproportionalitet mellem roflumilast 250 og 500 mikrogram hos patienter med let og moderat nedsat leverfunktion. Forsigtighed er nødvendig hos Child-Pugh A-patienter (se pkt. 4.2). Patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh B eller C bør ikke tage roflumilast (se pkt. 4.3).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke evidens for immunotoksicitet, hudsensibilisering eller fototoksicitet.

En let nedsat mandlig fertilitet sås som følge af en toksisk påvirkning af bitestikler hos rotter. Ingen toksisk påvirkning af bistestikler eller ændringer i sædparametre var til stede hos nogen anden gnaver eller ikke-gnaverart inklusive abe og på trods af højere eksponering.

I et af to studier af embryoføtal udvikling hos rotter, observeredes en højere incidens af ufuldstændig ossifikation af kranieknogler ved en dosis, som forårsagede toksicitet hos moderen. I et af tre studier af fertilitet og embryoføtal udvikling hos rotter observeredes post-implantative tab. Post-implantative tab blev ikke observeret hos kanin. Forlængelse af drægtighedsperioden blev observeret hos mus.

Det er usikkert, om disse observationer er relevante for mennesker.

De mest relevante fund i sikkerhedsfarmakologiske og toksikologiske studier forekom ved højere doser og eksponering end den, der er beregnet til klinisk brug. Disse fund bestod hovedsageligt af gastrointestinale fund (dvs. opkastning, øget gastrisk sekretion, gastriske erosioner, tarmbetændelse) og kardielle fund (dvs. fokale blødninger, hæmosiderinaflejringer og infiltration af lymfocytter og histiocytter i højre atrium hos hund, og nedsat blodtryk og øget hjertefrekvens i rotte, marsvin og hund).

Gnaver-specifik toksicitet i næseslimhinden blev observeret i repeat-dose-toksicitetsstudier og carcinogenicitetsstudier. Denne virkning synes at være et resultat af et ADCP(4-amino-3 ,5-dichlor-pyridin)N-oxid-intermediat, som dannes specifikt i næseslimhinden hos gnaver og med særlig bindingsaffinitet i disse arter (dvs. mus, rotte og hamster).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Povidon (K90)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-aluminium-blister i pakninger med 10, 30 eller 90 filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/666/001-003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. februar 2011

Dato for seneste fornyelse: 24. april 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet