Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Produktresumé - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLifmior
ATC-kodeL04AB01
Indholdsstofetanercept
ProducentPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

LIFMIOR 25 mg pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 25 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktorreceptor p75 Fc-fusionsprotein, som er fremstillet ved rekombinant dna-teknologi i et mammalt ekspressionssystem fra kinesiske hamstres ovarier (CHO). Etanercept er en dimer af et chimerisk protein, som gensplejses ved sammensmeltning af det ekstracellulære, ligandbindende domæne af human tumornekrosefaktorreceptor –2 (TNFR2/p75) til Fc- domænet af human IgG1. Denne Fc-komponent indeholder hængslet, CH2- og CH3-regioner, men ikke CH1-området for lgG1. Etanercept indeholder 934 aminosyrer og har en tilsyneladende molekylevægt på ca. 150 kilodaltonEtanercepts specifikke aktivitet er 1,7 x 106 enheder/mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning (pulver til injektion).

Pulveret er hvidt. Solvensen er en klar, farveløs væske.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Reumatoid artrit

LIFMIOR i kombination med methotrexat er indikeret til behandling af moderat til svær, aktiv reumatoid artrit hos voksne, hvor responset på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler incl. methotrexat (med mindre det er kontraindikeret) har været utilstrækkeligt.

LIFMIOR kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig.

LIFMIOR er også indikeret til behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat.

LIFMIOR, alene eller i kombination med methotrexat, er vist at reducere udviklingen af ledskader, målt ved hjælp af røntgen, og at forbedre den fysiske funktion.

Juvenil idiopatisk artrit

Behandling af polyartrit (reumafaktor-positiv eller -negativ) eller udvidet oligoartrit hos børn og unge i alderen fra 2 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af psoriasisartrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af enthesitis-relateret artrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for konventionel behandling.

LIFMIOR er ikke undersøgt hos børn under 2 år.

Psoriasisartrit

Behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne, hvor responset på tidligere sygdomsmodificerende antireumatisk medicinsk behandling har været utilstrækkeligt. Hos patienter med psoriasisartrit har LIFMIOR vist sig at forbedre den fysiske funktion og at reducere udviklingen af perifere ledskader, målt ved hjælp af røntgen, hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen.

Aksial spondylartrit

Ankyloserende spondylitis (AS)

Behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, hvor responset på konventionel behandling har været utilstrækkeligt.

Nonradiografisk aksial spondylartrit

Behandling af voksne med svær nonradiografisk aksial spondylartrit med objektive tegn på inflammation indikeret ved forhøjet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans scanning (MRI), der har vist utilstrækkeligt respons på nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID).

Plaque psoriasis

Behandling af voksne med moderat til svær plaque psoriasis, som har vist utilstrækkeligt respons på, eller viste sig at være intolerante overfor, anden systemisk behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller psoralen og ultraviolet-A lys (PUVA), eller hvor den systemiske behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller PUVA er kontraindiceret (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk plaque psoriasis

Behandling af kronisk svær plaque psoriasis hos børn og unge i alderen fra 6 år, som er utilstrækkeligt behandlede med eller intolerante over for andre systemiske behandlinger eller lysbehandlinger.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med LIFMIOR bør iværksættes og overvåges af specialister med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, nonradiografisk aksial spondylartrit, plaque psoriasis eller pædiatrisk plaque psoriasis. Patienter i behandling med LIFMIOR bør få udleveret et eksemplar af ’Patientkort’.

LIFMIOR findes i styrkerne 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Reumatoid artrit

25 mg LIFMIOR, indgivet to gange om ugen, er den anbefalede dosis. Alternativt kan 50 mg indgives en gang om ugen, hvilket har vist sig at være sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og nonradiografisk aksial spondylartrit

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet en gang om ugen.

For de ovenfor nævnte indikationer tyder tilgængelige data på, at klinisk respons normalt opnås i løbet af 12 uger. Fortsat behandling bør nøje revurderes hos patienter, som ikke responderer inden for dette tidsrum.

Plaque psoriasis

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet én gang om ugen. Alternativt kan 50 mg to gange om ugen indgives i op til 12 uger, efterfulgt af, hvis nødvendigt, en dosis på 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen. Behandlingen med LIFMIOR bør fortsættes indtil remission er nået, i op til 24 uger. Fortsat behandling ud over 24 uger kan være relevant for visse voksne patienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør stoppes hos patienter, som ikke viser respons efter 12 uger. Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen.

Særlige populationer

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ingen dosisjustering.

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering. Dosering og indgivelse er den samme som hos voksne på 18-64 år.

Pædiatrisk population

Juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Den anbefalede dosis er 0,4 mg/kg (op til maksimalt 25 mg per dosis) indgivet to gange ugentligt som subkutan injektion med et interval på 3-4 dage mellem doserne, eller 0,8 mg/kg (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen. Seponering bør overvejes hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 4 måneder.

Hætteglasset med 10 mg kan være bedre egnet til administration til børn med JIA, der vejer mindre end 25 kg.

Der er ikke gennemført formelle kliniske forsøg hos børn i alderen 2-3 år. Begrænsede sikkerhedsdata fra et patientregister tyder dog på, at sikkerhedsprofilen hos børn i alderen 2-3 år svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne og børn på 4 år og derover ved doser på 0,8 mg/kg s.c. ugentligt (se pkt. 5.1).

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 2 år med juvenil idiopatisk artrit ikke relevant.

Pædiatrisk plaque psoriasis (fra 6 år og ældre)

Den anbefalede dosis er 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen i op til 24 uger. Behandlingen bør seponeres hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 12 uger.

Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen.

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 6 år med plaque psoriasis ikke relevant.

Indgivelsesmåde

LIFMIOR indgives ved subkutan injektion. LIFMIOR pulver til injektionsvæske skal rekonstitueres i 1 ml solvens inden brug (se pkt. 6.6).

Detaljeret vejledning om tilberedning og indgivelse af rekonstitueret LIFMIOR findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedning og indgivelse af LIFMIOR”.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for sepsis.

Behandling med LIFMIOR bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inkl. kroniske eller lokaliserede infektioner.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer skal registreres (eller angives) klart og tydeligt i patientjournalen. Dette vil forbedre sporbarheden af de biologiske lægemidler.

Infektioner

Patienterne bør undersøges for infektioner før, under og efter behandling med LIFMIOR, under hensyntagen til at middeleliminationshalveringstiden for etanercept er ca. 70 timer (spændende fra 7 til 300 timer).

Der er blevet rapporteret om alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infektioner, herunder invasive svampeinfektioner, listeriose og legionærsygdom i forbindelse med brugen af LIFMIOR (se pkt. 4.8). Disse infektioner skyldtes bakterier, mykobakterier, svampe, vira og parasitter (herunder protozoer). I visse tilfælde blev især svampe- og andre opportunistiske infektioner ikke diagnosticeret, hvilket resulterede i forsinket instituering af relevant behandling og i visse tilfælde død. Når patienterne bliver vurderet med hensyn til infektioner, bør patientens risiko for relevante opportunistiske infektioner (f.eks. eksponering for endemisk mykose) tages med i overvejelserne.

Patienter, som udvikler en ny infektion, mens de gennemgår behandling med LIFMIOR, bør overvåges nøje. Indgivelse af LIFMIOR skal ophøre, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion. Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med kroniske infektioner er ikke blevet vurderet. Læger skal være forsigtige, når de overvejer brug af LIFMIOR til patienter, der har en anamnese med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med tilgrundliggende sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne til infektioner, for eksempel fremskreden eller dårligt kontrolleret diabetes.

Tuberkulose

Der er indberettet tilfælde af aktiv tuberkulose, herunder miliær tuberkulose og tuberkulose med ekstrapulmonal position, hos patienter i behandling med LIFMIOR.

Før behandling med LIFMIOR påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose. Dette studie bør omfatte en detaljeret anamnese om tuberkulose eller mulig, tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nuværende behandling med immunsuppressiva. Der bør udføres hensigtsmæssige screeningsstudier, dvs Mantoux’ intrakutane tuberkulinreaktion og røntgen af thorax, på alle patienter (nationale anbefalinger kan være gældende). Det anbefales, at udførelsen af disse studier noteres i patientens ’Patientkort’. Receptudstedernes opmærksomhed henledes på risikoen for falsk negative resultater af Mantoux-testen, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunforsvarskompromitterede.

Hvis diagnosen aktiv tuberkulose stilles, må behandling med LIFMIOR ikke påbegyndes. Hvis diagnosen inaktiv (latent) tuberkulose stilles, skal behandling af latent tuberkulose påbegyndes med anti- tuberkulosebehandling i overensstemmelse med nationale anbefalinger, før behandling med LIFMIOR påbegyndes. I denne situation bør risk-benefit-forholdet ved behandlingen med LIFMIOR overvejes meget nøje.

Alle patienter skal informeres om at søge lægelig rådgivning, hvis der viser sig tegn/symptomer, som kunne tyde på tuberkulose (f.eks. vedvarende hoste, vægtøgning/vægttab, let feber) under eller efter behandling med LIFMIOR.

Hepatitis B-reaktivering

Der er indberetninger om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som tidligere havde været inficeret med hepatitis B-virus (HBV), og som samtidig fik behandling med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Dette omfatter rapporter om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som var anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Patienter bør testes for HBV-infektion inden opstart af behandling med LIFMIOR. Patienter, der testes positive for HBV-infektion, bør konsultere en læge med ekspertise i behandling af hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, hvis LIFMIOR gives til patienter, der tidligere har været inficeret med HBV. Disse patienter bør monitoreres for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem hele behandlingsforløbet og i flere uger efter, at behandlingen er afsluttet. Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra HBV-inficerede patienter, der har fået antiviral behandling samtidig med TNF- antagonist-behandling. Patienter, der udvikler HBV-infektion, bør stoppe behandlingen med LIFMIOR og starte effektiv antiviral behandling med passende supportiv behandling.

Forværring af hepatitis C

Der er indberetninger om forværring af hepatitis C hos patienter i behandling med LIFMIOR. LIFMIOR skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med hepatitis C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administration af LIFMIOR og anakinra er blevet forbundet med en øget risiko for alvorlige infektioner og neutropeni sammenlignet med LIFMIOR alene. Denne kombination har ikke vist øget klinisk værdi. Derfor anbefales denne kombinerede brug af LIFMIOR og anakinra ikke (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.5).

Allergiske reaktioner

Der er hyppigt rapporteret om allergiske reaktioner associeret med indgivelse af LIFMIOR. Allergiske reaktioner har inkluderet angio-ødem og urticaria, alvorlige reaktioner er forekommet. Hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaksi, skal behandling med LIFMIOR ophøre med det samme, og en egnet behandling skal begynde.

Svækkelse af immunforsvaret

Der er mulighed for, at TNF-antagonister, herunder LIFMIOR, kan påvirke patientens modstandsdygtighed over for infektioner og maligniteter, eftersom TNF formidler betændelse og modulerer celleimmunrespons. I et studie med 49 voksne patienter med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ingen tegn på nedsættelse af tardiv overfølsomhed, nedsættelse af immunoglobulin-niveauer eller ændring i optællingen af effektorcellepopulationer

To patienter med juvenil, idiopatisk artrit udviklede varicellainfektion og tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt uden følgetilstande. Patienter, som er signifikant udsat for varicellavirus, bør midlertidigt stoppe behandlingen med LIFMIOR, og profylaktisk behandling med varicella zoster immunglobulin bør overvejes.

Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med immunosuppression er ikke blevet vurderet.

Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme

Solide og hæmatopoietiske maligniteter (eksklusive hudkræft)

Der er efter markedsføringen modtaget rapporter om forskellige maligniteter (herunder bryst- og lungecarcinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerede dele af de kliniske studier med TNF-antagonister blev der observeret flere tilfælde af lymfom blandt patienter, der fik en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var dog sjælden, og opfølgningstiden for placebopatienter var kortere end for patienter, der fik TNF-

antagonistbehandling. Efter markedsføring af lægemidlet er der rapporteret leukæmitilfælde hos patienter, der har fået behandling med TNF-antagonister. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfom og leukæmi hos patienter med reumatoid artrit med langvarig, meget aktiv inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikovurderingen.

På baggrund af den nuværende viden kan en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi eller andre hæmatopoietiske eller solide maligniteter hos patienter behandlet med en TNF-antagonist ikke udelukkes. Det bør udvises forsigtighed, hvis behandling med en TNF-antagonist overvejes hos patienter med malign sygdom i anamnesen, eller hvis det overvejes at fortsætte behandlingen hos patienter, der udvikler maligne tilstande.

Efter markedsføring er der rapporteret om maligniteter, heraf nogle letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), der er behandlet med TNF-antagonister (start på behandling ≤ 18 år), herunder LIFMIOR. Cirka halvdelen af disse tilfælde var lymfomer. De resterende tilfælde omfattede en række andre maligniteter, herunder sjældne maligniteter, der typisk bliver forbundet med immunsuppresion. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for udvikling af maligniteter hos børn og yngre voksne behandlet med TNF-antagonister.

Hudkræft

Der er indberetninger om melanom og ikke-melanom hudkræft (NMSC) hos patienter behandlet med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om Merkelcellekarcinom postmarketing hos patienter behandlet med LIFMIOR. Regelmæssige hudundersøgelser anbefales for alle patienter, og især for patienter med risikofaktorer for hudkræft. Ved kombination af resultater fra kontrollerede kliniske forsøg blev der observeret flere tilfælde af NMSC hos patienter behandlet med LIFMIOR, specielt psoriasispatienter, sammenlignet med kontrolpatienterne.

Vaccinationer

Levende vacciner bør ikke gives samtidigt med LIFMIOR. Der er ingen data til rådighed om sekundær transmission af infektion via levende vacciner hos patienter, som får LIFMIOR. I et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret klinisk studie med voksne patienter med psoriasisartrit, modtog 184 af patienterne også en multivalent pneumokok polysakkarid vaccine i uge 4. I dette studie var de fleste psoriasisartrit patienter behandlet med LIFMIOR i stand til at rejse en effektivt B-celle immunrespons mod pneumokok-polysakkarid-vaccine, men aggregattitrene var moderat lavere, og få patienter havde dobbelt stigning i titrene i sammenligning med patienter, som ikke fik LIFMIOR. Den kliniske betydning af dette er ukendt.

Dannelse af autoantistof

Behandling med LIFMIOR kan resultere i dannelse af autoimmunantistoffer (se pkt. 4.8).

Hæmatologiske reaktioner

Sjældne tilfælde af pancytopeni og meget sjældne tilfælde af aplastisk anæmi, nogle med dødeligt udfald, er rapporteret hos patienter i behandling med LIFMIOR. Der bør udvises forsigtighed hos patienter i behandling med LIFMIOR, som tidligere har haft bloddyskrasi. Alle patienter og forældre/plejere skal informeres om, at hvis patienten udvikler tegn eller symptomer, som kan pege på bloddyskrasi eller infektioner (f.eks. vedvarende feber, øm hals, blå mærker, blødning, bleghed) mens de er i behandling med LIFMIOR, skal de omgående søge læge. Sådanne patienter skal undersøges øjeblikkeligt, inkl. fuldstændig blodtælling. Hvis bloddyskrasi bekræftes, skal LIFMIOR-behandling ophøre.

Neurologiske sygdomme

Der har været sjældne rapporter om CNS-demyeliniseringslidelser hos patienter behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.8); Derudover har der i meget sjældne tilfælde været rapporteret om perifere demyeliniserende polyneuropatier (herunder Guillain-Barré-syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende polyneuropati og multifokal motorisk neuropati) Selvom der ikke har været foretaget nogle kliniske studier for at evaluere LIFMIOR-behandling af patienter med multipel sclerose, har kliniske studier af andre TNF antagonister hos patienter med multipel sclerose vist forøgelse i sygdoms aktiviteten. En omhyggelig risiko/benefit evaluering, incl.

neurologisk vurdering, anbefales, når LIFMIOR udskrives til patienter med eksisterende eller begyndende demyeliniseringssygdomme, eller til patienter som vurderes at have en øget risiko for at udvikle demyeliniseringssygdom.

Kombinationsbehandling

I en kontrolleret klinisk afprøvning af 70 års varighed med patienter med reumatoid artrit resulterede kombinationen LIFMIOR og methotrexat ikke i uventede sikkerhedsfund, og sikkerhedsprofilen for LIFMIOR givet i kombination med methotrexat var den samme som de profiler, der er rapporteret fra studier af LIFMIOR og methotrexat alene. Der er langtidsstudier i gang til vurdering af sikkerheden ved kombinationsbehandlingen. Sikkerheden på lang sigt ved LIFMIOR-behandling i kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) er ikke fastslået.

Brugen af LIFMIOR i kombination med andre systemiske behandlinger eller med lysbehandling til behandling af psoriasis er ikke undersøgt.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er dosisjustering til patienter med renal eller hepatisk svækkelse ikke nødvendig; klinisk erfaring med disse patienter er begrænset.

Hjerteinsufficiens

Læger bør udvise forsigtighed ved brug af LIFMIOR i patienter med kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).

Der har været postmarketingrapporter om forværring af CHF, med og uden identificerbare fremskyndende faktorer hos patienter der tager LIFMIOR. Der har også været sjældne (< 0,1 %) rapporter om nyopstået CHF, herunder CHF hos patienter uden kendt forudeksisterende hjerte-kar-sygdom. Nogle af disse patienter har været under 50 år. To store kliniske forsøg, der evaluerede brugen af LIFMIOR i behandlingen af CHF, blev afsluttet før tiden på grund af manglende effektivitet. Selvom de ikke er endelige, antyder data fra ét af disse forsøg en mulig tendens til forværret CHF hos de patienter, der var anvist til LIFMIORbehandling.

Alkoholisk hepatitis

I et fase II randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 48 indlagte patienter behandlet med LIFMIOR eller placebo for moderat til svær alkoholisk hepatitis var LIFMIOR ikke effektivt, og mortaliteten for patienter behandlet med LIFMIOR var signifikant højere efter 6 måneder. LIFMIOR bør derfor ikke anvendes til behandling af patienter med alkoholisk hepatitis. Læger bør udvise forsigtighed ved behandling med LIFMIOR af patienter, som også har moderat til svær alkoholisk hepatitis.

Wegeners granulomatose

Et placebo-kontrolleret studie, hvor 89 voksne patienter blev behandlet med LIFMIOR sammen med standardbehandling (incl. cyclofosfamid eller methotrexate, og glucokortikoider) i gennemsnitligt 25 måneder, viste ikke at LIFMIOR var effektivt til behandling af Wegeners granulomatose. Hyppigheden af ikke-kutane maligniteter af forskellig type var signifikant højere hos patienter behandlet med LIFMIOR end i kontrolgruppen. LIFMIOR anbefales ikke til behandling af Wegeners granulomatose.

Hypoglykæmi hos patienter i diabetesbehandling

Der har været indberetninger om, at hypoglykæmi er opstået, efter behandling med LIFMIOR er påbegyndt hos patienter, der får medicin mod diabetes, hvilket har nødvendiggjort en nedsættelse af dosis af den anti-diabetiske medicin hos nogle af disse patienter.

Særlige populationer

Ældre

I fase 3-forsøgene med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis blev der ikke observeret nogen overordnede forskelle i bivirkninger, alvorlige bivirknnger og alvorlige infektioner hos patienter over 65 år, som fik LIFMIOR, sammenlignet med yngre patienter. Der skal dog udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter, specielt med henblik på forekomst af infektioner.

Pædiatrisk population

Vaccinationer

Det anbefales, at pædiatriske patienter om muligt bringes à jour med al immunisering i overensstemmelse med gældende retningslinjer for immunisering, før behandling med LIFMIOR påbegyndes (se Vaccinationer ovenfor).

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og uveitis hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Der har været rapporter om IBD og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig behandling med anakinra

For voksne patienter i behandling med LIFMIOR og anakinra blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter behandlet med enten LIFMIOR eller anakinra alene (historiske data).

I et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie blandt voksne patienter, der basalt blev behandlet med methotrexat, blev patienterne behandlet med LIFMIOR og anakinra desuden observeret at have en større hyppighed af alvorlige infektioner (7 %) og neutropeni end patienterne behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinationen af LIFMIOR og anakinra har ikke vist øgede kliniske fordele og anbefales derfor ikke.

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med sulfasalazin

I et klinisk studie med voksne patienter i behandling med sulfasalazin, hvortil LIFMIOR blev tilføjet, havde patienterne i kombinationsgruppen et statistisk signifikant fald i middelværdierne for hvide blodlegemer sammenlignet med grupperne, der blev behandlet med enten LIFMIOR eller sulfasalazin. Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Læger skal være forsigtige, når de overvejer kombinationsbehandling med sulfasalazin.

Samtidig behandling hvor interaktioner ikke er observeret

Der er ikke observeret nogen interaktion i kliniske forsøg, hvor LIFMIOR blev indgivet sammen med glukocorticoider, salicylater (undtagen sulfasalazin), non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), smertestillende midler eller methotrexat. Se pkt. 4.4 om råd om vaccination.

Der blev ikke observeret nogen klinisk betydende, farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel- interaktioner i studier med methotrexat, digoxin og warfarin.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med LIFMIOR og i 3 uger efter behandlingen for at undgå graviditet.

Graviditet

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har ikke afsløret nogen tegn på skader på fostre eller nyfødte rotter på grund af etanercept. Et observationsstudie viste, at der var en øget hyppighed af alvorlige medførte misdannelser hos kvinder eksponeret for etanercept i første trimester sammenlignet med kvinder, der ikke var blevet eksponeret for etanercept eller andre TNF-antagonister under graviditeten (justeret oddsratio 2,4; 95 % CI: 1,0-5,5). Typerne af de alvorlige medførte misdannelser svarede til dem, der hyppigst blev rapporteret i den almene befolkning, og der blev ikke fundet et

bestemt mønster i abnormiteterne. Studiet påviste ikke en øget hyppighed af spontan abort, dødsfødsel, for tidlig fødsel eller mindre misdannelser. LIFMIOR anbefales ikke under graviditet.

Etanercept passerer placenta og er påvist i serum hos spædbørn født af kvinder, der er blevet behandlet med LIFMIOR under graviditeten. Den kliniske effekt af dette er ikke kendt, men spædbørnene kan have en øget risiko for infektioner. Administration af levende vacciner til spædbørn inden for 16 uger efter moderens sidste LIFMIOR-dosis anbefales generelt ikke.

Amning

Etanercept udskilles i human mælk efter subkutan administration. Efter subkutan administration til diegivende rotter blev etanercept udskilt i mælken og påvist i serum hos ungerne. Da immunglobuliner lige som mange andre lægemidler kan udskilles i human mælk, skal der tages en beslutning om, hvorvidt amning skal ophøre, eller brugen af LIFMIOR skal ophøre under amning, idet fordelen ved amning for barnet og fordelen ved behandlingen af kvinden tages i betragtning.

Fertilitet

Der foreligger ikke prækliniske data angående peri- og postnatal etanercept-toksicitet, eller hvad angår etanercepts virkning på fertilitet og generel reproduktionsevne.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger er reaktioner på injektionsstedet (som smerte, hævelse. kløe, rødme og blødning på indstiksstedet), infektioner (som infektioner i de øvre luftveje, bronkitis, blærebetændelse og hudinfektioner), allergiske reaktioner, udvikling af autoantistoffer, kløe og feber.

Der er også rapporteret om alvorlige bivirkninger for LIFMIOR: TNF-antagonister som LIFMIOR påvirker immunsystemet, og brugen af dem kan påvirke kroppens forsvar mod infektioner og cancer. Alvorlige infektioner ses hos færre end 1 ud af 100 patienter, der behandles med LIFMIOR. Rapporterne har omfattet letale og livstruende infektioner og sepsis. Der er også rapporteret om forskellige maligniteter i forbindelse med brugen af LIFMIOR, herunder bryst- og lungecancer samt cancer i hud og lymfekirtler (lymfom).

Der er også rapporteret om alvorlige hæmatologiske, neurologiske og autoimmune reaktioner. Disse inkluderer sjældne rapporter om pancytopeni og meget sjældne rapporter om aplastisk anæmi. Centrale og perifere demyeliniserende hændelser er blevet set henholdsvis sjældent og meget sjældent i forbindelse med brug af LIFMIOR. Der har været sjældne rapporter om lupus, lupus-relaterede sygdomme og vaskulitis.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Følgende liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg på voksne og på postmarketing erfaring.

Indenfor organsystemklassifikationerne, er bivirkningerne opført under overskrifter om hyppighed (antal patienter der forventes at komme ud for reaktionen). De følgende kategorier benyttes: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig:

Infektioner (inklusive øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, blærebetændelse,

 

hudinfektioner)*

Ikke almindelig:

Alvorlige infektioner (inklusive lungebetændelse, cellulitis, septisk arthritis,

 

sepsis og parasitinfektion)*

Sjælden:

Tuberkulose, opportunistiske infektioner (herunder invasive svampeinfektioner,

 

protozoale, bakterielle, atypiske mykobakterielle og virale infektioner samt

 

Legionella-infektion)*

Ikke kendt:

Listeriose, reaktivering af hepatitis B.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig:

Ikke-melanom hudkræft* (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kendt:

Leukæmi, Merkelcellekarcinom (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem:

 

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Sjælden:

Anæmi, leukopeni, neotropeni, pancytopeni*

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi*

Immunsystemet:

 

Almindelig:

Allergiske reaktioner (se Sygdomme i hud og subkutane væv), dannelse af

 

autoantistoffer*

Ikke almindelig:

Systemisk vaskulitis (inkl. anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-positiv

 

vaskulitis)

Sjælden:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaktioner (inklusive angioødem,

 

bronkospasme), sarkoidose

Ikke kendt:

Makrofag-aktiverings-syndrom*, forværring af symptomer på

 

dermatomyositis

Nervesystemet:

 

Sjælden:

Kramper

 

CNS-demyeliniseringstilfælde som antyder multipel sklerose eller

 

lokaliserede demyeliniseringsforhold som for eksempel opticusneuritis og

 

transversel myelitis (se pkt 4.4)

Meget sjælden:

Perifere demyeliniserende hændelser herunder Guillain-Barrés syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende

 

polyneuropati og multifokal motorisk neuropati (se pkt 4.4)

Øjne:

 

Ikke almindelig:

Uveitis, skleritis

Hjerte:

 

Hjerteinsufficiens (se pkt. 4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke almindelig:

Interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose)*

Lever og galdeveje:

 

Sjælden:

Forhøjede leverenzymer, autoimmun hepatitis

Hud og subkutane væv:

 

Almindelig:

Pruritus

Ikke almindelig:

Angioødem, urticaria, udslæt, psoriasisagtigt udslæt, psoriasis (herunder nyt

 

udbrud eller forværring og pustuløst, primært håndflader og fodsåler)

Sjælden:

Kutan vaskulitis (inkl. leucocytoklastisk vaskulitis), Stevens-Johnson

 

syndrom, erythema multiforme

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Sjælden:

Subaktiv kutan lupuserythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-

 

lignende syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (herunder blødning, blå mærker, erytem, kløe,

 

smerte, hævelse)*

Almindelig:

Feber

* se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger, nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme

Der er observeret 129 nye maligniteter af forskellig type hos 4.114 patienter med reumatoid artrit, som i kliniske forsøg blev behandlet med LIFMIOR i op til ca. 6 år, inklusiv 231 patienter behandlet med LIFMIOR i kombination med methotrexat i det to-årige aktivt kontrollerede forsøg. De observerede tal og forekomster i disse kliniske forsøg svarede til dem, der forventedes for den behandlede gruppe. Der blev rapporteret om ialt 2 maligniteter i kliniske studier af ca. 2 års varighed omfattende 240 patienter med psoriasisartrit behandlet med LIFMIOR. I kliniske studier af mere end 2 års varighed med 351 patienter me ankyloserende spondylitis blev der rapporteret om 6 maligniteter hos patienter behandlet med LIFMIOR. I dobbeltblinde og åbne studier af op til 2,5 års varighed omfattende 2.711 patienter med plaque psoriasis behandlet med LIFMIOR blev der rapporteret om 30 maligniteter og 43 tilfælde af ikke- melanom hudkræft.

Der blev rapporteret om 18 tilfælde af lymfom hos 7.416 patienter behandlet med LIFMIOR i kliniske studier omfattende reumatoid artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og psoriasis.

Rapporter om forskellige maligniteter (inkl. bryst- og lungecarcinom og lymfom), er blevet modtaget i postmarketingperioden (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet

Sammenlignet med placebo, forekom der en betydeligt højere procentdel af reaktioner på injektionsstedet blandt patienter med reumatiske sygdomme, som blev behandlet med LIFMIOR (36 % versus 9 %). Reaktioner på injektionsstedet forekom som regel i den første måned og fortog sig efterfølgende i hyppighed. Den gennemsnitlige varighed var ca. 3 til 5 dage. Der blev ikke givet nogen behandling for størstedelen af injektionsstedsreaktioner hos LIFMIORbehandlingsgrupperne, og størstedelen af de patienter, som fik behandling, modtog topiske præparater som for eksempel cortikosterioder eller antihistaminer til oral indtagelse. Derudover udviklede nogle patienter fornyede injektionsstedsraktioner, som var karakteriseret af en hudreaktion på det nyeste injektionssted og en samtidig fremkomst af injektionsstedsreaktioner på tidligere injektionssteder. Disse reaktioner var generelt forbigående og opstod ikke igen efter behandling.

I kontrollerede studier med patienter med plaque psoriasis fik ca. 13,6 % af patienterne behandlet med LIFMIOR reaktioner på injektionsstedet i løbet af de første 12 ugers behandling sammenlignet med 3,4 % af patienterne behandlet med placebo.

Alvorlige infektioner

I placebo-kontrollerede forsøg blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af alvorlige infektioner (dødelige, livstruende, eller som kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling). Alvorlige infektioner forekom hos 6,3 % af patienterne med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR i op til 48 måneder. Disse infektioner omfattede f.eks. absces (forskellige steder), bakteriæmi, bronkitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diaré, diverticulitis, endocarditis (mistænkt), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, sår på benene, infektioner i munden, osteomyelitis, ototis, peritonitis, pneumoni, pyelonephritis, sepsis, septisk arthritis, sinusitis, hudinfektion, sår på huden, urinvejsinfektion, vasculitis og sårinfektion. I det to-årige aktivt kontrollerede forsøg, hvor patienterne blev behandlet med enten LIFMIOR alene, methotrexat alene eller LIFMIOR i behandling med methotrexat, var antallet af alvorlige infektioner det samme i behandlingsgrupperne. Det kan dog ikke udelukkes, at kombinationen LIFMIOR og methotrexat kan være forbundet med en stigning i infektionsraten.

Der var ingen forskel i infektionsraten blandt patienter behandlet med LIFMIOR og patienter, som fik placebo mod plaque psoriasis, i placebokontrollerede studier af op til 24 ugers varighed. Blandt de alvorlige infektioner, som patienter i behandling med LIFMIOR kunne blive ramt af, var cellulitis, gastroenteritis, pneumoni, kolecystit, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokok-fasciitis, myositis, septisk chok, diverticulitis og absces. I de dobbeltblinde og åbne studier med psoriasis arthritis indberettede én patient en alvorlig infektion (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infektioner er blevet rapporteret ved brug af LIFMIOR. Rapporterede patogener omfatter bakterier, mykobakterier (herunder tuberkulose), vira og svamp. Nogle forekom i løbet af et par uger efter start af behandling med LIFMIOR hos patienter, som har tilgrundliggende sygdomsforhold (for eksempel diabetes, hjertestop, patienthistorie med aktive eller kroniske infektioner) ud over reumatoid artrit (se pkt. 4.4). LIFMIOR behandling kan forøge dødeligheden hos patienter med etableret sepsis.

Der er rapporteret om opportunistiske infektioner i forbindelse med LIFMIOR, herunder invasive svampeinfektioner samt parasitinfektion (herunder forårsaget af protozoer), virale (inkl. herpes zoster), bakterielle (herunder Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infektioner. Data fra flere kliniske studier viste, at den samlede forekomst af opportunistiske infektioner var 0,09 % for de 15.402 patienter, som blev behandlet med LIFMIOR. Den eksponeringsjusterede hyppighed var 0,06 tilfælde per 100 patientår.

Erfaringer efter markedsføring viser, at cirka halvdelen af alle indberetninger om opportunistiske infektioner på verdensplan var invasive svampeinfektioner. De mest almindeligt indberettede invasive svampeinfektioner var forårsaget af Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive svampeinfektioner stod for mere end halvdelen af dødsfaldene blandt patienter, som udviklede opportunistiske infektioner. Hovedparten af tilfældene med dødelig udgang var patienter med Pneumocystis pneumoni, uspecifikke systemiske svampeinfektioner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på flere tidspunkter. Af de patienter med reumatoid artrit, som blev evalueret for antinukleare antistoffer (ANA), var den procentdel af patienter, som udviklede nye positive antinukleare antistoffer (1:40), højere hos patienter, som modtog behandling med LIFMIOR (11 %), end hos patienter med placebo-behandling (5 %). Den procentdel af patienter, som udviklede nye positive anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer, var også højere ved radioimmun- bestemmelse (15 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, sammenlignet med 4 % af de patienter, der fik placebo) og ved Crithidia liciliae-bestemmelse (3 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR sammenlignet med ingen af de patienter, der fik placebo). Den andel af patienter, der fik behandling med LIFMIOR, og som udviklede anticardiolipin-antistoffer, steg i samme omfang som for patienter, der fik placebo. Det vides ikke, hvilken virkning en langvarig behandling med LIFMIOR vil have på udviklingen af autoimmunsygdomme.

Der har været sjældne rapporter om patienter, herunder rheumatoid faktor positive patienter, som har udviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller udslæt, som er kompatibel med subaktiv kutan lupus eller diskoid lupus ved klinisk præsentation og biopsi.

Pancytopeni og aplastisk anæmi

Der har været postmarketingsrapporter om pancytopeni og aplastisk anæmi, hvoraf visse havde dødelig udgang (se pkt. 4.4).

Interstitiel lungesygdom

Der er efter markedsføring rapporteret om interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose), nogle med dødelig udgang.

Samtidig behandling med anakinra

I studier, hvor voksne patienter blev behandlet samtidig med LIFMIOR og anakinra, blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med LIFMIOR alene, og 2 % af patienterne (3/139) udviklede neutropeni (absolut neutrofiltælling < 1000/mm3). En patient med neutropeni udviklede cellulitis, som svandt efter hospitalsindlæggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Generelt var bivirkningerne hos de pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit af samme hyppighed og type som dem, man så hos voksne patienter. Forskellene i forhold til de voksne og andre specielle faktorer omtales i følgende afsnit.

Typen af infektioner, som blev observeret i kliniske studier med patienter med juvenil, idiopatisk artrit i alderen 2 til 18 år, var generelt milde til moderate og svarende til dem, som almindeligvis ses hos ambulante, pædiatriske populationer. Alvorlige rapporterede bivirkninger omfattede varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt under eftervirkninger (se også pkt. 4.4), appendicit, gastroenteritis, depression/personlighedsforstyrrelse, sår på huden, oesofagitis/gastritis, gruppe A streptokok septisk chok, type 1 diabetes mellitus, samt infektion af bløddele eller post-operative sår.

I et studie med børn i alderen 4 til 17 år med juvenil, idiopatisk artrit fik 43 af 69 (62 %) af børnene en infektion, mens de fik LIFMIOR i løbet af studiets 3 måneder (del 1, open-label), og hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner var ens hos 58 patienter, som gennemførte 12 måneders utilsløret forlænget behandling. Typerne og andelen af andre bivirkninger hos patienter med juvenil idiopatisk artrit var de samme som dem, man så i studier af LIFMIOR til voksne patienter med reumatoid artrit, og hovedparten var milde. Flere bivirkninger blev rapporteret hyppigere hos 69 patienter med juvenil idiopatisk artrit, som fik LIFMIOR i 3 måneder, i sammenligning med 349 voksne patienter med reumatoid artrit. Disse omfattede hovedpine (19 % af patienterne, 1,7 forekomst pr. patientår), kvalme (9 %, 1,0 forekomst pr. patientår), abdominal smerte (19 %, 0,74 forekomst pr. patientår), og opkastning (13 %, 0,74 forekomst pr. patientår).

I kliniske studier omkring juvenil idiopatisk artrit var der 4 indberetninger om makrofag-aktiverings- syndrom.

Post-marketing har der været rapporter om inflammatorisk tarmsygdom og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR, herunder meget få tilfælde, som kunne tyde på genopblussen af symptomer ved genoptagelse af behandling (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis

I et studie af 48 ugers varighed med 211 børn i alderen 4 til 17 år med pædiatrisk plaque psoriasis var de indberettede bivirkninger de samme som dem, man havde set i tidligere studier hos voksne med plaque psoriasis.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter under kliniske forsøg med patienter med reumatoid artrit. Den største dosis, der er blevet evalueret, var en intravenøs belastningsdosis på 32 mg/m2 efterfulgt af subkutane doser på 16 mg/m2, indgivet to gange ugentligt. En patient med reumatoid artrit tog ved en fejltagelse 62 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen i tre uger uden at registrere uønskede virkninger. Der er ingen kendt modgift mod LIFMIOR.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) hæmmere. ATC-kode: L04AB01.

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominerende cytokin i betændelsesprocessen ved reumatoid artrit. Forhøjede TNF-niveauer er også fundet i synovia og psoriasis plaque hos patienter med psoriasisartrit og i serum og synovialt væv hos patienter med ankyloserende spondylitis. Ved plaque psoriasis fører infiltration med inflammatoriske celler, inklusiv T-celler, til forhøjede TNF niveauer i psoriasis læsionerne sammenlignet med niveauerne i ikke-angrebet hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor af TNF-binding til celleoverfladereceptorer og hæmmer dermed TNF’s biologiske aktivitet.

TNF og lymfotoksin er pro-inflammatoriske cytokiner, som binder sig til to adskilte celleoverfladereceptorer: 55-kilodalton (p55) og 75-kilodalton (p75) tumornekrosefaktorreceptorer (TNFR). Begge TNF-receptorer eksisterer naturligt i membranbundne og opløselige former. Opløselige TNF-receptorer menes at regulere biologisk TNF-aktivitet.

TNF og lymfotoksin eksisterer hovedsageligt som homotrimere, og deres biologiske aktivitet er afhængig af tværbinding af celleoverflade TNF-receptorer. Dimerisk opløselige receptorer som for eksempel etanercept har en højere affinitet for TNF end monomeriske receptorer og er betydeligt mere potent kompetitive inhibitorer af TNF-binding til cellereceptorerne. Derudover bibringer brugen af en immunoglobulin Fc-region som et fusionselement i opbyggelsen af en dimerisk receptor en længere serum-halveringstid.

Virkningsmekanisme

Meget af den fælles patologi inden for reumatoid artrit og ankyloserende spondylitis og hudpatologien ved plaque psoriasis formidles af pro-inflammatoriske molekyler, som er bundet i et netværk, der kontrolleres af TNF. Etanercepts virkningsmekanisme menes at være dens kompetitive hæmning af TNF-bindingen til celleoverflade TNF-receptorer, hvilket forhindrer TNF-formidlede cellereaktioner ved at gøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også modulere biologiske reaktioner, som kontrolleres af yderligere downstream-molekyler (f.eks. cytokiner, adhesionsmolekyler eller proteinaser), som forårsages eller reguleres af TNF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dette afsnit indeholder data fra fire randomiserede, kontrollerede studier hos voksne med reumatoid artrit, et studie hos voksne med psoriasisartrit, et studie hos voksne med ankyloserende spondylitis, et studie hos voksne med nonradiografisk aksial spondylartrit, fire studier hos voksne med plaque psoriasis, tre studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit og et studie hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis.

Voksne patienter med reumatoid artrit

LIFMIORs effekt blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie. Studiet evaluerede 234 patienter med aktiv reumatoid artrit, hvor behandlingen var mislykkedes med mindst ét men ikke flere end fire sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Der blev givet doser på 10 mg eller 25 mg LIFMIOR eller placebo subkutant to gange om ugen i 6 måneder i træk. Resultaterne af dette kontrollerede forsøg blev angivet i procentvis forbedring af reumatoid artrit ved anvendelse af American College of Rheumatology’s (ACR) kriterier for respons.

ACR 20 og 50 respons var højere hos patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder, end hos patienter behandlet med placebo (ACR 20: LIFMIOR 62 % og 59 %, placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: LIFMIOR 41 % og 40 %, placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p<0,01 LIFMIOR versus placebo ved alle tidspunkter for både ACR 20 og ACR 50 respons.

Ca. 15 % af de forsøgspersoner, der fik LIFMIOR, opnåede ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre end 5 % af forsøgspersonerne i placebo gruppen. Blandt de patienter, der fik LIFMIOR, viste de kliniske reaktioner sig generelt inden for 1-2 uger efter påbegyndelse af behandlingen og skete næsten altid senest måned 3. Man så en dosisrespons: resultater med 10 mg lå mellem placebo og 25 mg. LIFMIOR var betydeligt bedre end placebo i alle dele af ACR-kriterierne såvel som andre mål for sygdomsaktiviteten af reumatoid artrit, der ikke er medtaget i ACR- responskriterierne, som f.eks. morgenstivhed. Der blev besvaret et spørgeskema om helbredstilstand (SHT), omfattende handicap, vitalitet, mentalhygiejne, generel sundhedstilstand og helbredsstatus for arthritis-afhængige underområder hver 3. måned under forsøget. Alle underområder i SHT'et blev forbedret hos patienter, der var behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder sammenlignet med kontrolpersonerne.

Efter ophør med LIFMIOR vendte symptomerne på arthritis almindeligvis tilbage inden for en måned. Gentoptaget behandling med LIFMIOR efter ophør i op til 24 måneder resulterede i samme størrelse af respons som hos patienter, som fik LIFMIOR uden behandlingsafbrydelse, baseret på resultater fra åbne studier. Fortsat, varigt respons er set i op til 10 år i åbne, forlængede studier hos patienter, som fik LIFMIOR unden afbrydelse.

Effekten af LIFMIOR blev sammenlignet med methotrexat i et randomiseret, aktivt kontrolleret forsøg med blindet radiografisk evaluering som primært mål hos 632 vosne patienter med aktiv reumatoid artrit (<3 års varighed), som ikke tidligere var blevet behandlet med methotrexat. Doser á 10 mg eller 25 mg blev administreret subkutant to gange om ugen i op til 24 måneder. Methotrexatdoser blev gradvist øget fra 7,5 mg/uge til en maksimal dosis på 20 mg/uge over de første 8 uger af forsøget og fortsatte herefter i op til 24 uger. Det kliniske fremskridt inkl. virkningsstart inden for 2 uger for LIFMIOR 25 mg var det samme, som man havde set i de tidligere forsøg, og blev vedligeholdt i op til 24 måneder. Ved baseline havde patienterne en moderat grad af handicap, med en gennemsnitlig score på 1,4 til 1,5 ud fra deres spørgeskema om helbredstilstand (SHT). Behandling med LIFMIOR 25 mg resulterede i i betydelig bedring efter 12 måneder, hvor omkring 44 % af patienterne havde opnået en normal SHT score (mindre end 0,5). Denne bedring vedligeholdtes i år 2 af studiet.

I dette forsøg blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddele, erosions score og score for forsnævring af ledspalter (JSN). Røntgenbilleder af hænder/håndled og fødder blev vurderet ved baseline og efter hhv. 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg LIFMIOR havde gennemgående mindre effekt på den strukturelle skade end dosen på 25 mg. LIFMIOR 25 mg var signifikant bedre end methotrexat med hensyn til erosion score efter både 12 og 24 måneder. Forskellene i TSS og JSN mellem methotrexat og LIFMIOR 25 mg var ikke statistisk signifikant. Resultaterne er skitseret i figuren nedenfor.

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR

vs.

METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF<3 ÅRS VARIGHED

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

I et andet aktivt kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret studie blev klinisk effekt, sikkerhed og radiografisk progession hos patienter med reumatoid artrit behandlet med LIFMIOR alene (25 mg to gange om ugen), methotrexat alene (7,5 til 20 mg om ugen, median dosis 20 mg) og en kombination af LIFMIOR og methotrexat påbegyndt samtidig, sammenlignet hos 682 voksne patienter med aktiv reumatoid artrit af 6 måneder til 20 års varighed (median 5 år), som havde en mindre end tilfredsstillende respons på mindst et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD) bortset fra methotrexat.

Gruppen af patienter i behandling med LIFMIOR i kombination med methotrexat havde signifikant højere ACR 20, ACR 50, ACR 70 respons og forbedring af DAS og HAQ score ved både 24 og 52 uger end patienterne i hver af enkeltterapi grupperne (resultater vises neden for). Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder.

RESULTER FOR KLINISK EFFEKT EFTER 12 MÅNEDER: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED

 

 

 

LIFMIOR +

Slutmål

Methotrexat

LIFMIOR

Methotrexat

Tidspunkt

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Responsa

 

 

 

ACR20

58,8 %

65,5 %

74,5 % †,

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Baseline scoreb

5.5

5.7

5.5

Uge 52 scoreb

3.0

3.0

2.3†,

Remissionc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

1,7

1,7

1,8

Baseline

Uge 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Patienter, som ikke gennemførte 12 måneder af studiet, b lev betragtet som ikke- responderende.

b:Værdier for sygdoms aktivitets score (Disease Activity Score, DAS) er middelværdier.

c:remission er defineret som DAS<1,6

Parvis sammenligning af p-værdier: † = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. Etanercept

Radiografisk progession var signifikant mindre i LIFMIOR gruppen end i methotrexat gruppen ved 12 måneder, hvorimod kombinationen var signifikant bedre end begge monoterapier til at forsinke radiografisk progression (se nedenstående figur).

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED (12 MÅNEDERS RESULTER)

Parvis sammenligning af p-værdier: * = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR vs. methotrexat, † = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. LIFMIOR

Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder. Tilsvarende blev også observeret signifikante fordele ved LIFMIOR monoterapi sammenlignet med methotrexat monoterapi efter 24 måneder.

I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 24 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med grupperne som fik LIFMIOR alene og methotrexat alene (henholdsvis 62 %, 50 %, og 36 %; p<0,05). Forskellen mellem LIFMIOR alene og methotrexat alene var også signifikant (p<0,05). Blandt patienter, som gennemførte studiets 24 måneders behandling, var ikke-progessionsraterne henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutan injektion) indgivet en gang om ugen blev undersøgt i et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 420 patienter med aktiv reumatoid artrit. I dette studie fik 53 patienter placebo, 214 patienter fik 50 mg LIFMIOR en gang om ugen, og 153 patienter fik 25 mg LIFMIOR to gange om ugen. Sikkerheds- og effektprofilerne af de to LIFMIOR behandlingsformer var sammenlignelige ved uge 8 med hensyn til effekten på tegn og symptomer ved reumatoid artrit; data fra uge 16 viste ikke sammenlignelighed (non-inferiority) mellem de to behandlingsformer.

Voksne patienter med psoriasisartrit

Effekten af LIFMIOR blev bedømt i et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie med 205 patienter med psoriasisartrit. Patienterne var mellem 18 og 70 år gamle og havde aktiv prosiasis artrit ( 3 svulne led og 3 ømme led) i mindst en af følgende former: (1) i distale interfalangeale led, (2) polyartikulær artrit (ingen reumatoide knuder og tilstedeværelse af psoriasis), (3) arthritis mutilans, (4)

asymetrisk psoriasisartrit eller (5) spondylitis-lignende ankylose. Patienterne havde også plaque psoriasis med et læsionsmål på 2 cm i diameter. Patienterne var tidligere blevet behandlet med NSAID (86 %), DMARD (80 %) og kortikosteroider (24 %). Patienter, som var i gang med methotrexat behandling (stabile 2 måneder) kunne fortsætte på en fast dosis på 25 mg/uge methotrexat. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder. Ved afslutningen af det dobbeltblinde studie kunne patienter indgå i et langtids-, åbent, forlænget studie med en samlet varighed på op til 2 år.

Klinisk respons blev udtrykt i procent af patienter, som opnåede ACR 20, 50 eller 70 respons og procenter for forbedring i Psoriatic Arthritis Respons Criteria (PsARC). Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASISARTRIT I

PLACEBO-KONTROLLEREDE FORSØG

 

% af patienter

 

Placebo

LIFMIORa

Psoriasisartrit respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

____________________________________________________

a:25 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Blandt patienter med psoriasisartrit, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons tydeligt på tidspunktet for første besøg (4 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. LIFMIOR var signifikant bedre end placebo på alle mål for sygdomsaktivitet (p<0,001), og responset var det samme med og uden samtidig methotrexat behandling. Livskvaliteten hos patienterne med psoriasisartrit blev bedømt på hvert tidspunkt ved brug af HAQs invaliditetsindeks. Scoren på invaliditetsindekset blev signifikant forbedret på alle tidspunkter hos patienter med psoriasisartrit i behandling med LIFMIOR i sammenligning med placebo (p<0,001).

I psoriasisartrit-studiet blev de røntgenologiske forandringer bedømt. Der blev taget røntgenbilleder af hænder og håndled ved baseline og måned 6, 12 og 24. Den modificerede TSS ved 12 måneder vises i tabellen nedenfor. I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 12 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR, sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % og 47 %, p ≤ 0,001). LIFMIORs effekt på den røntgenologiske progression blev fastholdt hos de patienter, som fortsatte med behandling i løbet af det andet år. Den forsinkede skade på perifere led blev observeret hos patienter med polyartikulær, symmetrisk artrit.

MIDDEL (SE) ÆNDRING FRA BASELINE I TOTAL SHARP SCORE PÅ ÅRSBASIS

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a. p = 0,0001

Behandling med LIFMIOR resulterede i forbedret fysisk funktion i den dobbeltblinde studieperiode, og denne bedring blev fastholdt i det forlængede studie på op til 2 år.

Der er ikke tilstrækkeligt bevis for effekten af LIFMIOR hos patienter med ankyloserende spondylitis- lignende og artritis mutilans psoriasis artropatier på grund af det lille antal patienter, der er undersøgt.

Der er ikke udført studier af patienter med psoriasisartrit, som blev behandlet med 50 mg en gang om ugen. Evidens for effekt af behandlingen med én ugentlig dosis hos denne patientgruppe er baseret på data fra studiet af patienter med ankyloserende spondylitis.

Voksne patienter med ankyloserende spondylitis

Effekten af LIFMIOR over for ankyloserende spondylitis blev bedømt i 3 randomiserede, dobbeltblinde studier, hvor indgivelse af 25 mg LIFMIOR to gange om ugen blev sammenlignet med placebo. Ialt 401 patienter blev inkluderet, af hvilke 203 blev behandlet med LIFMIOR. Den største af disse studier (n = 277) inkluderede patienter mellem 18 og 70 år, som havde aktiv ankyloserende spondylitis defineret som visuel analogskala (VAS) score på 30 for gennemsnitsvarighed og intensiteten af morgenstivhed, plus VAS score på 30 for mindst 2 af følgende 3 parametre: Patientens almene bedømmelse, gennemsnit af VAS værdier for natlig rygsmerte og total rygsmerte, gennemsnit af 10 spørgsmål om Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienter i behandling med DMARD, NSAID eller kortikosteroider kunne fortsætte med disse på stabile doser. Patienter med total spinal ankylose blev ikke inkluderet i studiet. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder hos 138 patienter.

Det primære mål for effekt (ASAS 20) var en 20 % forbedring i mindst 3 af 4 af responskriterierne i Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) (patientens helhedsvurdering, rygsmerter, BASFI og inflammation) og ingen forringelse i det sidste af kriterierne. De samme responskriterier blev anvendt ved ASAS 50 og 70 med henholdsvis 50 % forbedring eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo resulterede behandling med LIFMIOR i signifikante forbedringer i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidligt som 2 uger efter påbegyndelse af behandling.

RESPONS FRA PATIENTER MED

ANKYLOSERENDE SPONDYLITIS I ET PLACEBO-

KONTROLLERET STUDIE

 

Procent patienter

 

Placebo

LIFMIOR

Ankyloserende spondylitis

N = 139

N = 138

Respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uger

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uger

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70 :

 

 

2 uger

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

b:p=0,002, LIFMIOR vs. Placebo

Hos patienter med ankyloserende spondylitis, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons synligt på tidspunktet for første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. Responset var det samme hos patienter med og uden samtidig behandling ved baseline.

Lignende resultater blev opnået i de 2 mindre studier af ankyloserende spondylitis.

I et fjerde studie blev sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutane injektioner) indgivet en gang om ugen versus 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen vurderet i et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 356 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Profilerne for sikkerhed og effekt for 50 mg en gang ugentligt og 25 mg to gange ugentligt var ens.

Voksne patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit

Effekten af LIFMIOR hos patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit (nr-AxSpa) blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret studie, der var dobbeltblindet i 12 uger. I studiet blev

215 voksne patienter (modificeret intent-to-treat-population) i alderen 18 til 49 år med aktiv nr- AxSpa, defineret som de patienter, der opfyldte ASAS-klassifikationskriterierne for aksial spondylartrit, men ikke opfyldte de modificerede New York-kriterier for AS, vurderet. Patienterne skulle desuden have utilstrækkeligt respons på eller være intolerante over for to eller flere NSAID. I den dobbeltblindede periode fik patienterne LIFMIOR 50 mg ugentligt eller placebo i 12 uger. Det primære effektmål (ASAS 40) var en forbedring på 40 % i mindst tre af de fire ASAS-domæner og ingen forværring i det resterende domæne. Den dobbeltblindede periode blev efterfulgt af en åben studieperiode, hvor alle patienter fik LIFMIOR 50 mg ugentligt i op til yderligere 92 uger. Sakroliakaleddet (SI-leddet) og rygsøjlen blev MR-scannet for at vurdere inflammation ved baseline og i uge 12 og 104.

I sammenligning med placebo gav behandlingen med LIFMIOR en statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Der blev også iagttaget en signifikant forbedring for ASAS på partiel remission og BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 50. Resultaterne fra uge 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrolleret nr-AxSpa-studie: Procentdel af patienter, der opnåede endepunkterne

Dobbeltblindet klinisk respons i uge 12

Placebo

LIFMIOR

 

N=106 til 109*

N=103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS delvis remission

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nogle patienter leverede ikke fuldstændige data for alle endepunkter **ASAS=Assessment in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p<0,001; b: p<0,01 og c: p<0,05 mellem henholdsvis LIFMIOR og placebo

I uge 12 var der en statistisk signifikant forbedring i SPARCC-scoren (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) for SI-leddet målt ved hjælp af MR hos patienter, der fik LIFMIOR. Den korrigerede gennemsnitlige ændring fra baseline var 3,8 for patienter i LIFMIOR-armen (n=95) i forhold til 0,8 for patienter i placebo-armen (n=105) (p<0,001). I uge 104 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SPARCC-scoren målt ved hjælp af MR hos alle patienter, der fik LIFMIOR 4,64 for SI-leddet (n=153) og 1,40 for rygsøjlen (n=154).

LIFMIOR viste en statistisk signifikant større forbedring fra baseline til uge 12 sammenlignet med placebo i de fleste helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion, herunder BASFI- funktionsindekset (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) og EuroQol 5D-spørgeskemaerne

Overall Health State Score og SF-36 Physical Component Score.

Det kliniske respons hos nr-AxSpa-patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, var tydeligt ved det første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 2 års behandling. Forbedringer i helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion blev også opretholdt gennem 2 års behandling. Data for de 2 år afslørede ingen nye sikkerhedsresultater. I uge 104 var der 8 patienter, som havde forværring til en bilateral score grad 2 ved røntgen af rygsøjlen jf. den modificerede NewYork Radiological Grade, hvilket tyder på axial spondylartropati.

Voksne patienter med plaque psoriasis

Patienter, som LIFMIOR anbefales til er defineret i pkt. 4.1. Patienter, som ”ikke responderer” er defineret ved utilstrækkeligt respons (PASI<50 eller PGA mindre end god) eller forværring af sygdommen under behandling med mindst én af de tre systemiske behandlinger i tilstrækkelige doser og af tilstrækkelig varighed for at opnå respons.

Effekten af LIFMIOR versus andre systemiske behandlinger til patienter med moderat til svær psorisis (responderende på andre systemiske behandlinger) er endnu ikke evalueret i direkte sammenlignende studier med LIFMIOR overfor andre systemiske behandlinger. Sikkerheden og effekten af LIFMIOR er i stedet for blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier. Det primære slutmål for effekt var i alle fire studier antallet af patienter i hver gruppe, som opnåede PASI 75 (dvs mindst 75 % forbedring i Psorisis Arealet og på Severity Index scoren i forhold til baseline) efter 12 ugers behandling.

Studie 1, som er et fase 2 studie med patienter med aktiv, men klinisk stabil plaque psoriasis omfattende 10 % af kroppens overflade areal. Patienterne var 18 år. 112 patienter blev randomiseret til at få 25 mg LIFMIOR (n = 57) eller placebo (n = 55) to gange om ugen i 24 uger.

Studie 2 evalueredes 652 patienter med kronisk plaque psoriasis. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 1 med den tilføjelse, at patienterne havde et minimum psoriasis areal og sværheds indeks (PASI) på 10 ved screeningen. LIFMIOR blev givet i doser på 25 mg en gang om ugen, 25 mg to gange om ugen eller 50 mg to gange om ugen i 6 på hinanden følgende måneder. I de første 12 uger af den dobbeltblinde behandlingsperiode fik patienterne placebo eller en af ovennævnte tre LIFMIOR doser.

Efter 12 ugers behandling begyndte patienterne i placebogruppen behandling med blindet LIFMIOR (25 mg to gange om ugen). Patienter i grupperne med aktiv behandling fortsatte til uge 24 på den dosis, de oprindeligt blev randomiseret til.

Studie 3 evalueredes 583 patienter. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 2. Patienterne i dette studie fik en dosis LIFMIOR på 25 mg eller 50 mg, eller placebo 2 gange om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienter i åbent studie 25 mg LIFMIOR to gange om ugen i yderligere 24 uger.

Studie 4 evaluerede 142 patienter og havde samme inklusionskriterier som studie 2 og 3. I dette studie fik patienterne en dosis LIFMIOR på 50 mg eller placebo én gang om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienterne open-label LIFMIOR 50 mg én gang om ugen i yderligere 12 uger.

I studie 1 var der efter 12 uger et signifikant større antal patienter med PASI 75-respons i den LIFMIOR behandlede gruppe (30 %) sammenlignet med den placebo behandlede gruppe (2 %) (p<0,0001). Efter 24 uger havde 56 % af patienterne i den LIFMIOR behandlede gruppe opnået PASI 75 sammenlignet med

5 % i den placebo behandlede gruppe. De vigtigste resultater fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASIS I STUDIE 2, 3 OG 4

 

-------------------------

 

-------------Studie 2

 

------------

Studie 3

---------

------------

Studie 4

---------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---------------

LIFMIOR-----------

 

 

-------

 

-------

 

 

 

-

 

 

 

LIFMIOR----

 

----LIFMIOR

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

25 mg 2 x uge

50 mg 2 x uge

Placebo

2 x uge 2 x uge

Placebo

1 x uge 1 x uge

Respons

n = 166

n =162 n =162 n = 164 n = 164

n = 193

n = 196 n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

( %)

uge 12

uge 12 uge 24a

uge 12 uge 24a

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12 uge 24a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næsten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Der blev ikke foretaget nogen statistisk sammenligning med placebo ved uge 24 i studie 2 og 4, fordi den oprindelige placebogruppe begyndte at få LIFMIOR 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen fra uge 13 til uge 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller næsten klar defineret som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Hos patienter med plaque psoriasis, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ved første besøg (2 uger) signifikant respons sammenlignet med placebo. Dette blev opretholdt gennem 24 ugers behandling.

I studie 2 var der også en periode uden behandling, hvor patienter, som efter 24 uger havde opnået en forbedring på mindst 50 % på PASI, fik stoppet behandlingen. Patienterne blev observeret uden behandling for at se forekomsten af rebound (PASI 150 % i forhold til baseline) og se tiden til relapse (defineret som tab af mindst halvdelen af forbedringen opnået mellem baseline og uge 24). I den behandlingsfrie periode vendte symptomerne på psoriasis gradvist tilbage med en mediantid til sygdoms relapse på 3 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound opblussen af sygdommen og ingen

psoriasis-relaterede alvorlige bivirkninger. Der var tegn på at patienter, som initialt responderede på LIFMIOR-behandlingen, havde gavn af en genoptagelse af LIFMIOR-behandling.

I studie 3 opretholdt hovedparten af de patienter (77 %), som initialt blev randomiseret til 50 mg to gange om ugen og som fik nedsat deres LIFMIOR dosis til 25 mg to gange om ugen efter 12 uger, deres PASI 75-respons til uge 36. For patienter som fik 25 mg to gange om ugen igennem hele studiet, fortsatte PASI 75-responset med at forbedres mellem uge 12 og 36.

I studie 4 havde gruppen, som blev behandlet med LIFMIOR, en højere andel af patienter med PASI 75 i uge 12 (38 %) sammenlignet med gruppen, som fik placebo (2 %) (p<0,0001). For de patienter, som fik 50 mg én gang om ugen i hele studiet, fortsatte effekt-responset med at forbedres, så 71 % opnåede PASI 75 i uge 24.

I åbne langtidsstudier (op til 34 måneder), hvor LIFMIOR blev givet uden afbrydelser, blev det kliniske respons opretholdt, og sikkerheden var den samme som i korttidsstudier.

En analyse af data fra de kliniske studier afslørede ingen baseline sygdomskarakteristika, som kunne understøtte klinikerens valg af bedste dosering (intermitterende eller kontinuerlig). Valget af intermitterende eller kontinuerlig behandling skal derfor baseres på lægens bedømmelse og den enkelte patients behov.

Antistoffer mod LIFMIOR

Antistoffer mod etanercept er blevet konstateret i sera hos nogle patienter i behandling med etanercept. Disse antistoffer har alle været ikke-neutraliserende og generelt forbigående. Der synes ikke at være nogen sammenhæng mellem antistofdannelse og klinisk respons eller bivirkninger.

I kliniske studier af op til 12 måneders varighed med patienter i behandling med godkendte doser af etanercept var den kumulative incidens af anti-etanercept antistoffer ca. 6 % af patienterne med reumatoid artrit, 7,5 % af patienterne med psoriasisartrit, 2 % af patienterne med ankyloserende spondylitis, 7 % af patienterne med psoriasis, 9,7 % af patienterne med pædiatrisk psoriasis og 4,8 % af patienterne med juvenil, idiopatisk artrit.

Andelen af patienter, som udvikler antistoffer mod etanercept i langtidsstudier (af op til 3,5 års varighed), stiger over tid som forventet. Da antistofferne er forbigående af natur, var incidensen af antistofdannelse ved hvert bedømmelsespunkt typisk mindre end 7 % af patienterne med reumatoid artrit og psoriasis.

I et langtidsstudie med psoriasispatienter, som fik 50 mg to gange om ugen i 96 uger, var incidensen af antistoffer ved hvert bedømmelsespunkt op til ca. 9 %.

Pædiatriske populationer

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Sikkerheden og effekten af LIFMIOR blev vurderet i et to-delt studie med 69 patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, som havde forskellige begyndelsestyper af juvenil idiopatisk artrit (polyartrit, pauciartrit, systemisk frembrud). Patienterne, der indgik i studiet, var i alderen 4 til 17 år med moderat til svært aktivt polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, resistent eller intolerant over for methotrexat. Patienterne fik fortsat en stabil dosis af et enkelt nonsteroidt anti-inflammatorisk præparat og/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller maksimum 10 mg). I første del af studiet fik alle patienter 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dosis) LIFMIOR subkutant to gange om ugen. I anden del blev patienterne med klinisk respons på dag 90 randomiseret til at forsætte med LIFMIOR eller få placebo i fire måneder for at evaluere, om sygdommen blussede op. Responset blev målt ved brug af ACR Pedi 30, defineret som 30 % forbedring af mindst tre af seks og 30 % forværring af højst en af seks JRA kernekriterier, inkl. tælling af aktive led, begrænsning af motion, lægens og patientens/forældrenes almene bedømmelse, funktionsbedømmelse og erytrocyt- sedimentationsrate (ESR). Sygdomsopblussen blev defineret som en 30 % forværring af tre af seks JRA kernekriterier og 30 % forbedring i højst en af seks JRA kernekriterier, og et minimum af to aktive led.

I første del af studiet viste 51 af 69 (74 %) af patienterne klinisk respons og deltog i anden del. I anden del fik 6 af 25 (24 %) patienter, som fortsatte med LIFMIOR, sygdomsopblussen sammenlignet med 20 af 26 (77 %) patienter, som fik placebo (p=0,007). Fra anden dels begyndelse var mediantiden til sygdomsopblussen 116 dage for patienter, som fik LIFMIOR, og 28 dage for patienter, som fik placebo. Af de patienter, som viste klinisk respons på 90 dage og indgik i anden del af studiet, fortsatte forbedringen hos nogle af patienterne, som fortsatte med LIFMIOR, fra måned 3 til måned 7, mens de, der fik placebo, ikke blev bedre.

I et åbent, forlænget sikkerhedsstudie fortsatte 58 pædiatriske patienter fra ovenstående studie (i alderen fra 4 år ved studiestart) med at få LIFMIOR i op til 10 år. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger eller alvorlige infektioner steg ikke ved langvarig behandling.

Langtidssikkerhedsdata for LIFMIOR som monoterapi (n=103), LIFMIOR plus methotrexat (n=294) eller methotrexat som monoterapi (n=197) blev vurderet i op til 3 år i et register med 594 børn i alderen 2-18 år med juvenil idiopatisk artrit; heraf var 39 i alderen 2-3 år. Generelt blev der hyppigere indberettet infektioner hos patienter, som blev behandlet med etanercept i forhold til methotrexat alene (3,8 % versus 2 %), og de infektioner, der var forbundet med brug af etanercept, var alvorligere.

I et andet åbent, enkelt-arm studie med 60 patienter med udvidet oligoartrit (15 patienter i alderen 2-4 år, 23 patienter i alderen 5-11 år og 22 patienter i alderen 12-17 år), 38 patienter med enthesitis- relateret artrit (i alderen 12-17 år) og 29 patienter med psoriasisartrit (i alderen 12-17 år) blev behandlet med 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen i 12 uger. For hver JIA-undertype opfyldte størstedelen af patienterne ACR Pedi 30-kriteriet og viste en klinisk forbedring på sekundære endepunkter, herunder antallet af ømme led og lægernes samlede vurdering. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med observationer fra andre JIA-studier.

Der er ikke udført studier med patienter med juvenil idiopatisk artrit til evaluering af fortsat LIFMIOR-behandling til patienter, som ikke responderede inden for 3 måneder efter påbegyndelse af LIFMIOR-behandling. Desuden er der ikke gennemført studier til vurdering af virkningen af seponering af LIFMIOR eller reduktion af den anbefalede dosis ved langvarig behandling af patienter med JIA.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Effekten af LIFMIOR blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 211 pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år med moderat til svær plaque psoriasis (defineret ved en sPGA score 3, omfattende 10 % af BSA og PASI 12). Egnede patienter havde tidligere fået lysbehandling eller systemisk behandling, eller de havde haft utilstrækkelig effekt af topisk behandling.

Patienterne fik 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) eller placebo en gang om ugen i 12 uger. Efter 12 uger havde flere patienter, der var randomiseret til LIFMIOR, positiv effekt-respons (f.eks. PASI 75) end patienter, der var randomiseret til placebo.

Resultater for pædiatrisk plaque psoriasis efter 12 uger

 

 

LIFMIOR

 

 

 

0,8 mg/kg

Placebo

 

 

1 gang om ugen

(N = 105)

 

 

(N = 106)

 

PASI 75, n ( %)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n ( %)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n ( %)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA: static Physician Global Assessment

 

 

a.

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

 

Efter den 12 uger lange dobbeltblinde behandlingsperiode fik alle patienter 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) en gang om ugen i yderligere 24 uger. Det observerede respons i den åbne studieperiode var det samme som det, der blev observeret i den dobbeltblindede periode.

I løbet af en randomiseret aftrapningsperiode fik signifikant flere patienter, som var gen-randomiseret til placebo, sygdomstilbagefald (tab af PASI 75-respons) sammenlignet med patienter, som var gen- randomiseret til LIFMIOR. Med fortsat behandling blev responset fastholdt i op til 48 uger.

Langtidssikkerhed og -virkning af LIFMIOR 0,8 mg/kg (op til 50 mg) én gang ugentligt blev vurderet i et open-label forlængelsesstudie med 181 pædiatriske patienter med plaque psoriasis i op til 2 år ud over det 48-ugers studie, der er nævnt herover. Erfaringerne fra langtidsstudiet med LIFMIOR var generelt sammenlignelige med det oprindelige 48-ugers studie og gav ingen nye sikkerhedsresultater.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Etanercept-serumværdier blev bestemt med en ELISA-enzymimmunanalyse, som kan opdage ELISA- reaktive omdannelsesprodukter så vel som moderforbindelsen.

Absorption

Etanercept absorberes langsomt fra det sted, hvor den subkutane injektion foretages, og når op på den maksimale koncentration ca. 48 timer efter en enkelt dosis. Den absolutte biotilgængelighed er 76 %. Med to ugentlige doser forventes det, at steady-state koncentrationerne er ca. to gange så høje som dem, der observeres efter enkelte doser. Efter en enkelt subkutan dosis med 25 mg etanercept, var den gennemsnitlige maksimale serumkoncentration, som blev observeret hos sunde frivillige, 1,65 ± 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 ± 96,6 g t/ml.

Middelserumkoncentrationsprofilerne ved steady-state hos behandlede patienter med reumatoid artrit var

henholdsvis Cmax på 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin på 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l og partiel AUC på 297 mg t/l vs. 316 mg t/l for LIFMIOR 50 mg en gang om ugen (n=21) vs. LIFMIOR 25 mg to gange om ugen (n=16).

I et åbent, enkeltdosis, dobbeltbehandling, cross-over studie med raske frivillige blev etanercept givet som en enkelt 50 mg/ml injektion fundet at være bioækvivalent med to samtidige injektioner af 25 mg/ml.

I en farmakokinetisk populationsanalyse af patienter med ankyloserende spondylitis var etanercept steady- state-AUC henholdsvis 466 g t/ml og 474 g t/ml for 50 mg LIFMIOR en gang om ugen (N = 154) og 25 mg to gange om ugen (N = 148).

Distribution

Der kræves en bieksponentiel kurve for at beskrive koncentrationstidskurven for etanercept. Den centrale distributionsvolumen for etanercept er 7,6 l, mens distributionsvolumen ved steady-state er 10,4 l.

Elimination

Etanercept udskilles langsomt fra kroppen. Dets halveringstid er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos patienter med reumatoid artrit, hvilket er noget lavere end værdien på 0,11 l/t, som blev observeret hos sunde frivillige. Herudover er LIFMIORs farmakokinetik den samme for patienter med reumatoid artrit, ankyloserende spondylitis og plaque psoriasis.

Der er ingen klar farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder.

Linearitet

Dosisproportionalitet er ikke blevet evalueret formelt, men der er tilsyneladende ingen mætning af clearance hen over dosisområdet.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Selvom der udskilles radioaktivitet i urinen efter indgivelse af radioaktivt mærket etanercept til patienter og frivillige, blev der ikke observeret øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut nyresvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat nyrefunktion .

Nedsat leverfunktion

Der blev ikke set øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut leversvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat leverfunktion.

Ældre

Indvirkning af fremskreden alder blev undersøgt i den farmakokinetiske populationsanalyse af etanercept- serumkoncentrationer. Clearance- og volumenvurderinger hos patienter mellem 65 og 87 år svarede til vurderinger hos patienter, som var under 65 år.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

I et forsøg med etanercept til patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, fik 69 patienter (i alderen 4 til 17 år) 0,4 mg/kg to gange om ugen i tre måneder. Serumkoncentrationsprofilerne svarede til dem, der blev registreret hos voksne patienter med reumatoid artrit. De yngste børn (på 4 år) havde nedsat clearance (øget clearance hvis vægten var normaliseret) sammenlignet med ældre børn (12 år gamle) og voksne. Dosissimulering antyder, at mens ældre børn (10-17 år gamle) vil have serumniveauer tæt på dem, der ses hos voksne, vil yngre børn have væsentligt lavere niveauer.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Patienter med pædiatrisk plaque psoriasis (i alderen 4 til 17 år) fik indgivet 0,8 mg/kg (op til en maksimumdosis på 50 mg) etanercept en gang om ugen i op til 48 uger. De gennemsnitlige steady-state- through-koncentrationer i serum varierede fra 1,6 til 2,1 mcg/ml ved uge 12, 24 og 48. Disse middelkoncentrationer hos patienter med pædiatrisk plaque psoriasis var de samme som de koncentrationer, der blev observeret hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to gange om ugen, op til en maksimumdosis på 50 mg om ugen). Disse middelkoncentrationer var de samme som dem, der blev observeret hos voksne patienter med plaque psoriasis behandlet med 25 mg etanercept to gange om ugen.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I de toksikologiske studier med LIFMIOR var der ingen tydelig dosisbegrænsning eller målorgantoksicitet. LIFMIOR blev anset for at være non-genotoksisk på grundlag af en serie in vitro- og in vivo-studier. Carcinogenitetsstudier samt standardvurderinger af fertilitet og postnatal toksicitet blev ikke udført med LIFMIOR på grund af udvikling af neutraliserende antistoffer hos gnavere.

LIFMIOR forårsagede ikke letalitet eller genkendelige tegn på toksicitet hos mus eller rotter efter en enkelt subkutan dosis på 2000 mg/kg eller en enkelt intravenøs dosis på 1000 mg/kg. LIFMIOR fremkaldte ikke dosisbegrænsende eller målorgantoksicitet hos cynomolgus-aber efter subkutan indgivelse to gange ugentligt i 4 eller 26 uger i træk med en dosis (15 mg/kg), som resulterede i AUC- baserede serumkoncentrationer af stoffet, der var over 27 gange højere end dem, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede dosis på 25 mg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Pulver

Mannitol (E421)

Saccharose

Trometamol

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke er foretaget forligelighedsstudier, må dette medicinske produkt ikke blandes med andre medicinske produkter.

6.3Opbevaringstid

4 år

Kemisk og fysisk stabilitet er vist at være 6 timer ved temperaturer op til 25 °C efter rekonstitution. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerede lægemiddel anvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, er opbevaringstid og -forhold inden brug brugerens ansvar og bør normalt ikke være mere end 6 timer ved temperaturer op til 25 °C, medmindre opblandingen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke fryses.

LIFMIOR kan opbevares ved temperaturer op til højst 25 C i en enkelt periode på op til 4 uger, hvorefter det ikke må nedkøles igen. LIFMIOR skal kasseres, hvis det ikke er brugt inden for 4 uger efter, at det er taget ud af køleskabet.

Se opbevaringsforhold for det rekonstituerede medicinske produkt i pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart hætteglas (4 ml, type I glas) med gummipropper, aluminiumssegl, og plastiklåg til at skubbe af. LIFMIOR leveres med fyldte injektionssprøjter, som indeholder vand til injektionsvæsker. Sprøjterne er af type I glas.

Æskerne indeholder 4, 8 eller 24 hætteglas LIFMIOR med 4, 8 eller 24 fyldte injektionssprøjter med solvens, 4, 8 eller 24 kanyler, 4, 8 eller 24 adaptere og 8, 16 eller 48 alkoholservietter. Ikke nødvendigvis alle pakningsstørrelser markedsføres.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

LIFMIOR rekonstitueres med 1 ml vand til injektionsvæsker før brug og indgives som en subkutan injektion. LIFMIOR indeholder ikke noget antibakterielt konserveringsmiddel, og derfor skal injektionsvæsker, som er tilberedt med vand til injektionsvæsker, indgives så hurtigt som muligt og i løbet af seks timer efter rekonstitution. Opløsningen skal være klar og farveløs til bleg gul, uden klumper, flager eller partikler. Lidt hvidt skum kan være tilbage i glasset – dette er normalt. LIFMIOR må ikke anvendes, hvis ikke alt pulveret i glasset er opløst inden for 10 minutter. Begynd igen med et

andet glas, hvis det ikke er tilfældet.

Detaljeret vejledning om tilberedning og indgivelse af rekonstitueret LIFMIOR findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedning og indgivelse af LIFMIOR”.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: {DD.mm.YYYY}

Dato for sidste fornyelse: {DD.mm.YYYY}

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

LIFMIOR 25 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

LIFMIOR 50 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 25 mg etanercept.

50 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 50 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktorreceptor p75 Fc-fusionsprotein, som er fremstillet ved rekombinant dna-teknologi i et mammalt ekspressionssystem fra kinesiske hamstres ovarier (CHO). Etanercept er en dimer af et chimerisk protein, som gensplejses ved sammensmeltning af det ekstracellulære, ligandbindende domæne af human tumornekrosefaktorreceptor –2 (TNFR2/p75) til Fc- domænet af human IgG1. Denne Fc-komponent indeholder hængslet, CH2- og CH3-regioner, men ikke CH1-området for lgG1. Etanercept indeholder 934 aminosyrer og har en tilsyneladende molekylevægt på ca. 150 kilodalton. Etanercepts specifikke aktivitet er 1,7 x 106 enheder/mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Opløsningen er klar, og farveløs eller svagt gul (se pkt. 6.5).

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Reumatoid artrit

LIFMIOR i kombination med methotrexat er indikeret til behandling af moderat til svær, aktiv reumatoid artrit hos voksne, hvor responset på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler incl. methotrexat (medmindre det er kontraindikeret) har været utilstrækkeligt.

LIFMIOR kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig.

LIFMIOR er også indikeret til behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat.

LIFMIOR, alene eller i kombination med methotrexat, er vist at reducere udviklingen af ledskader, målt ved hjælp af røntgen, og at forbedre den fysiske funktion.

Juvenil idiopatisk artrit

Behandling af polyartrit (reumafaktor-positiv eller -negativ) eller udvidet oligoartrit hos børn og unge i alderen fra 2 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af psoriasisartrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af enthesitis-relateret artrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for konventionel behandling.

LIFMIOR er ikke undersøgt hos børn under 2 år.

Psoriasisartrit

Behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne, hvor responset på tidligere sygdomsmodificerende antireumatisk medicinsk behandling har været utilstrækkeligt. Hos patienter med psoriasisartrit har LIFMIOR vist sig at forbedre den fysiske funktion og at reducere udviklingen af perifere ledskader, målt ved hjælp af røntgen, hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen.

Aksial spondylartrit

Ankyloserende spondylitis (AS)

Behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, hvor responset på konventionel behandling har været utilstrækkeligt.

Nonradiografisk aksial spondylartrit

Behandling af voksne med svær nonradiografisk aksial spondylartrit med objektive tegn på inflammation indikeret ved forhøjet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans scanning (MRI), der har vist utilstrækkeligt respons på nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID).

Plaque psoriasis

Behandling af voksne med moderat til svær plaque psoriasis, som har vist utilstrækkeligt respons på, eller viste sig at være intolerante overfor, anden systemisk behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller psoralen og ultraviolet-A lys (PUVA) eller hvor den systemiske behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller PUVA er kontraindiceret (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk plaque psoriasis

Behandling af kronisk svær plaque psoriasis hos børn og unge i alderen fra 6 år, som er utilstrækkeligt behandlede med eller intolerante over for andre systemiske behandlinger eller lysbehandlinger

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med LIFMIOR bør iværksættes og overvåges af specialister med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, nonradiografisk aksial spondylartrit, plaque psoriasis eller pædiatrisk plaque psoriasis. Patienter i behandling med LIFMIOR bør få udleveret et eksemplar af ’Patientkort’.

LIFMIOR findes i styrkerne 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Reumatoid artrit

25 mg LIFMIOR, indgivet to gange om ugen, er den anbefalede dosis. Alternativt kan 50 mg indgives en gang om ugen, hvilket har vist sig at være sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og nonradiografisk aksial spondylartrit

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet en gang om ugen.

For de ovenfor nævnte indikationer tyder tilgængelige data på, at klinisk respons normalt opnås i løbet af 12 uger. Fortsat behandling bør nøje revurderes hos patienter, som ikke responderer inden for dette tidsrum.

Plaque psoriasis

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet én gang om ugen. Alternativt kan 50 mg to gange om ugen indgives i op til 12 uger, efterfulgt af, hvis nødvendigt, en dosis på 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen. Behandlingen med LIFMIOR bør fortsættes indtil remission er nået, i op til 24 uger. Fortsat behandling ud over 24 uger kan være relevant for visse voksne patienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør stoppes hos patienter, som ikke viser respons efter 12 uger. Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen.

Særlige populationer

Nyre- eller leversvækkelse

Der kræves ingen dosisjustering.

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering. Dosering og indgivelse er den samme som hos voksne på 18-64 år.

Pædiatrisk population

Doseringen af LIFMIOR er baseret på legemsvægt for pædiatriske patienter. Patienter, som vejer under 62,5 kg, skal doseres nøjagtigt ud fra mg/kg med anvendelse af præparater med pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning eller pulver til injektionsvæske, opløsning (se herunder for dosering til specifikke indikationer). Patienter, som vejer 62,5 kg eller derover, kan doseres ved hjælp af en fyldt injektionssprøjte eller pen med fast dosis.

Juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Den anbefalede dosis er 0,4 mg/kg (op til maksimalt 25 mg per dosis) indgivet to gange ugentligt som subkutan injektion med et interval på 3-4 dage mellem doserne, eller 0,8 mg/kg (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen. Seponering bør overvejes hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 4 måneder.

Hætteglasset med 10 mg kan være bedre egnet til administration til børn med JIA, der vejer mindre end 25 kg.

Der er ikke gennemført formelle kliniske forsøg hos børn i alderen 2-3 år. Begrænsede sikkerhedsdata fra et patientregister tyder dog på, at sikkerhedsprofilen hos børn i alderen 2-3 år svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne og børn på 4 år og derover ved doser på 0,8 mg/kg s.c. ugentligt (se pkt. 5.1).

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 2 år med juvenil idiopatisk artrit ikke relevant.

Pædiatrisk plaque psoriasis (fra 6 år og ældre)

Den anbefalede dosis er 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen i op til 24 uger. Behandlingen bør seponeres hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 12 uger.

Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen.

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 6 år med plaque psoriasis ikke relevant.

Indgivelsesmåde

LIFMIOR indgives ved subkutan injektion (se pkt. 6.6).

Detaljeret vejledning om tilberedning, indgivelse og genbrug af rekonstitueret LIFMIOR findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedning af og indgivelse af LIFMIOR”.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt. 6.1).

Sepsis eller risiko for sepsis.

Behandling med LIFMIOR bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inckl. kroniske eller lokaliserede infektioner.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer skal registreres (eller angives) klart og tydeligt i patientjournalen. Dette vil forbedre sporbarheden af de biologiske lægemidler.

Infektioner

Patienterne bør undersøges for infektioner før, under og efter behandling med LIFMIOR, under hensyntagen til at middeleliminationshalveringstiden for etanercept er ca. 70 timer (spændende fra 7 til 300 timer).

Der er blevet rapporteret om alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infektioner, herunder invasive svampeinfektioner, listeriose og legionærsygdom i forbindelse med brugen af LIFMIOR (se pkt. 4.8). Disse infektioner skyldtes bakterier, mykobakterier, svampe, vira og parasitter (herunder protozoer). I visse tilfælde blev især svampe- og andre opportunistiske infektioner ikke diagnosticeret, hvilket resulterede i forsinket instituering af relevant behandling og i visse tilfælde død. Når patienterne bliver vurderet med hensyn til infektioner, bør patientens risiko for relevante opportunistiske infektioner (f.eks. eksponering for endemisk mykose) tages med i overvejelserne.

Patienter, som udvikler en ny infektion, mens de gennemgår behandling med LIFMIOR, bør overvåges nøje. Indgivelse af LIFMIOR skal ophøre, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion. Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med kroniske infektioner er ikke blevet vurderet. Læger skal være forsigtige, når de overvejer brug af LIFMIOR til patienter, der har en anamnese med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med tilgrundliggende sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne til infektioner, for eksempel fremskreden eller dårligt kontrolleret diabetes.

Tuberkulose

Der er indberettet tilfælde af aktiv tuberkulose, herunder miliær tuberkulose og tuberkulose med ekstrapulmonal position, hos patienter i behandling med LIFMIOR.

Før behandling med LIFMIOR påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose. Dette studie bør omfatte en detaljeret anamnese om tuberkulose eller mulig, tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nuværende behandling med immunsuppressiva. Der bør udføres hensigtsmæssige screeningsstudier, dvs Mantoux’ intrakutane tuberkulinreaktion og røntgen af thorax, på alle patienter (nationale anbefalinger kan være gældende). Det anbefales, at udførelsen af disse studier noteres i patientens ’Patientkort’. Receptudstedernes opmærksomhed henledes på risikoen for

falsk negative resultater af Mantoux-testen, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunforsvarskompromitterede.

Hvis diagnosen aktiv tuberkulose stilles, må behandling med LIFMIOR ikke påbegyndes. Hvis diagnosen inaktiv (latent) tuberkulose stilles, skal behandling af latent tuberkulose påbegyndes med anti- tuberkulosebehandling i overensstemmelse med nationale anbefalinger, før behandling med LIFMIOR påbegyndes. I denne situation bør risk-benefit-forholdet ved behandlingen med LIFMIOR overvejes meget nøje.

Alle patienter skal informeres om at søge lægelig rådgivning, hvis der viser sig tegn/symptomer, som kunne tyde på tuberkulose (f.eks. vedvarende hoste, vægtøgning/vægttab, let feber) under eller efter behandling med LIFMIOR.

Hepatitis B-reaktivering

Der er indberetninger om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som tidligere havde været inficeret med hepatitis B-virus (HBV), og som samtidig fik behandling med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Dette omfatter rapporter om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som var anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Patienter bør testes for HBV-infektion inden opstart af behandling med LIFMIOR. Patienter, der testes positive for HBV-infektion, bør konsultere en læge med ekspertise i behandling af hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, hvis LIFMIOR gives til patienter, der tidligere har været inficeret med HBV. Disse patienter bør monitoreres for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem hele behandlingsforløbet og i flere uger efter, at behandlingen er afsluttet. Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra HBV-inficerede patienter, der har fået antiviral behandling samtidig med TNF- antagonist-behandling. Patienter, der udvikler HBV-infektion, bør stoppe behandlingen med LIFMIOR og starte effektiv antiviral behandling med passende supportiv behandling.

Forværring af hepatitis C

Der er indberetninger om forværring af hepatitis C hos patienter i behandling med LIFMIOR. LIFMIOR skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med hepatitis C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administration af LIFMIOR og anakinra er blevet forbundet med en øget risiko for alvorlige infektioner og neutropeni sammenlignet med LIFMIOR alene. Denne kombination har ikke vist øget klinisk værdi. Derfor anbefales denne kombinerede brug af LIFMIOR og anakinra ikke (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.5).

Allergiske reaktioner

Der er hyppigt rapporteret om allergiske reaktioner associeret med indgivelse af LIFMIOR. Allergiske reaktioner har inkluderet angio-ødem og urticaria, alvorlige reaktioner er forekommet. Hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaksi, skal behandling med LIFMIOR ophøre med det samme, og en egnet behandling skal begynde.

Nålehætten på den fyldte injektionssprøjte indeholder latex (tørt naturgummi), som kan forårsage overfølsomhedsreaktioner, hvis det håndteres af, eller hvis LIFMIOR indgives til, personer med kendt eller mulig overfølsomhed over for latex.

Svækkelse af immunforsvaret

Der er mulighed for, at TNF-antagonister, herunder LIFMIOR, kan påvirke patientens modstandsdygtighed over for infektioner og maligniteter, eftersom TNF formidler betændelse og modulerer celleimmunrespons. I et studie med 49 voksne patienter med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ingen tegn på nedsættelse af tardiv overfølsomhed, nedsættelse af immunoglobulin-niveauer eller ændring i optællingen af effektorcellepopulationer

To patienter med juvenil, idiopatisk artrit udviklede varicellainfektion og tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt uden følgetilstande. Patienter, som er signifikant udsat for varicellavirus, bør midlertidigt stoppe behandlingen med LIFMIOR, og profylaktisk behandling med varicella zoster immunglobulin bør overvejes.

Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med immunosuppression er ikke blevet vurderet.

Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme

Solide og hæmatopoietiske maligniteter (eksklusive hudkræft)

Der er efter markedsføringen modtaget rapporter om forskellige maligniteter (herunder bryst- og lungecarcinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerede dele af de kliniske studier med TNF-antagonister blev der observeret flere tilfælde af lymfom blandt patienter, der fik en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var dog sjælden, og opfølgningstiden for placebopatienter var kortere end for patienter, der fik TNF- antagonistbehandling. Efter markedsføring af lægemidlet er der rapporteret leukæmitilfælde hos patienter, der har fået behandling med TNF-antagonister. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfom og leukæmi hos patienter med reumatoid artrit med langvarig, meget aktiv inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikovurderingen.

På baggrund af den nuværende viden kan en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi eller andre hæmatopoietiske eller solide maligniteter hos patienter behandlet med en TNF-antagonist ikke udelukkes. Det bør udvises forsigtighed, hvis behandling med en TNF-antagonist overvejes hos patienter med malign sygdom i anamnesen, eller hvis det overvejes at fortsætte behandlingen hos patienter, der udvikler maligne tilstande.

Efter markedsføring er der rapporteret om maligniteter, heraf nogle letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), der er behandlet med TNF-antagonister (start på behandling ≤ 18 år), herunder LIFMIOR. Cirka halvdelen af disse tilfælde var lymfomer. De resterende tilfælde omfattede en række andre maligniteter, herunder sjældne maligniteter, der typisk bliver forbundet med immunsuppresion. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for udvikling af maligniteter hos børn og yngre voksne behandlet med TNF-antagonister.

Hudkræft

Der er indberetninger om melanom og ikke-melanom hudkræft (NMSC) hos patienter behandlet med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om Merkelcellekarcinom postmarketing hos patienter behandlet med LIFMIOR. Regelmæssige hudundersøgelser anbefales for alle patienter, og især for patienter med risikofaktorer for hudkræft. Ved kombination af resultater fra kontrollerede kliniske forsøg blev der observeret flere tilfælde af NMSC hos patienter behandlet med LIFMIOR, specielt psoriasispatienter, sammenlignet med kontrolpatienterne.

Vaccinationer

Levende vacciner bør ikke gives samtidigt med LIFMIOR. Der er ingen data til rådighed om sekundær transmission af infektion via levende vacciner hos patienter, som får LIFMIOR. I et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret klinisk studie med voksne patienter med psoriasisartrit, modtog 184 af patienterne også en multivalent pneumokok polysakkarid vaccine i uge 4. I dette studie var de fleste psoriasisartrit patienter behandlet med LIFMIOR i stand til at rejse en effektivt B-celle immunrespons mod pneumokok-polysakkarid-vaccine, men aggregattitrene var moderat lavere, og få patienter havde dobbelt stigning i titrene i sammenligning med patienter, som ikke fik LIFMIOR. Den kliniske betydning af dette er ukendt.

Dannelse af autoantistof

Behandling med LIFMIOR kan resultere i dannelse af autoimmunantistoffer (se pkt. 4.8).

Hæmatologiske reaktioner

Sjældne tilfælde af pancytopeni og meget sjældne tilfælde af aplastisk anæmi, nogle med dødeligt udfald, er rapporteret hos patienter i behandling med LIFMIOR. Der bør udvises forsigtighed hos patienter i behandling med LIFMIOR, som tidligere har haft bloddyskrasi. Alle patienter og forældre/plejere skal informeres om, at hvis patienten udvikler tegn eller symptomer, som kan pege på bloddyskrasi eller infektioner (f.eks. vedvarende feber, øm hals, blå mærker, blødning, bleghed) mens de er i behandling med LIFMIOR, skal de omgående søge læge. Sådanne patienter skal undersøges øjeblikkeligt, inkl. fuldstændig blodtælling. Hvis bloddyskrasi bekræftes, skal LIFMIOR-behandling ophøre.

Neurologiske sygdomme

Der har været sjældne rapporter om CNS-demyeliniseringslidelser hos patienter behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.8); Derudover har der i meget sjældne tilfælde været rapporteret om perifere demyeliniserende polyneuropatier (herunder Guillain-Barré-syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende polyneuropati og multifokal motorisk neuropati) Selvom der ikke har været foretaget nogle kliniske studier for at evaluere LIFMIOR-behandling af patienter med multipel sclerose, har kliniske studier af andre TNF antagonister hos patienter med multipel sclerose vist forøgelse i sygdoms aktiviteten. En omhyggelig risiko/benefit evaluering, incl. neurologisk vurdering, anbefales, når LIFMIOR udskrives til patienter med eksisterende eller begyndende demyeliniseringssygdomme, eller til patienter som vurderes at have en øget risiko for at udvikle demyeliniseringssygdom.

Kombinationsbehandling

I en kontrolleret klinisk afprøvning af 70 års varighed med patienter med reumatoid artrit resulterede kombinationen LIFMIOR og methotrexat ikke i uventede sikkerhedsfund, og sikkerhedsprofilen for LIFMIOR givet i kombination med methotrexat var den samme som de profiler, der er rapporteret fra studier af LIFMIOR og methotrexat alene. Der er langtidsstudier i gang til vurdering af sikkerheden ved kombinationsbehandlingen. Sikkerheden på lang sigt ved LIFMIOR-behandling i kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) er ikke fastslået.

Brugen af LIFMIOR i kombination med andre systemiske behandlinger eller med lysbehandling til behandling af psoriasis er ikke undersøgt.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er dosisjustering til patienter med renal eller hepatisk svækkelse ikke nødvendig; klinisk erfaring med disse patienter er begrænset.

Hjerteinsufficiens

Læger bør udvise forsigtighed ved brug af LIFMIOR i patienter med kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).

Der har været postmarketingrapporter om forværring af CHF, med og uden identificerbare fremskyndende faktorer hos patienter der tager LIFMIOR. Der har også været sjældne (< 0,1 %) rapporter om nyopstået CHF, herunder CHF hos patienter uden kendt forudeksisterende hjerte-kar-sygdom. Nogle af disse patienter har været under 50 år. To store kliniske forsøg, der evaluerede brugen af LIFMIOR i behandlingen af CHF, blev afsluttet før tiden på grund af manglende effektivitet. Selvom de ikke er endelige, antyder data fra ét af disse forsøg en mulig tendens til forværret CHF hos de patienter, der var anvist til LIFMIORbehandling.

Alkoholisk hepatitis

I et fase II randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 48 indlagte patienter behandlet med LIFMIOR eller placebo for moderat til svær alkoholisk hepatitis var LIFMIOR ikke effektivt, og mortaliteten for patienter behandlet med LIFMIOR var signifikant højere efter 6 måneder. LIFMIOR bør derfor ikke anvendes til behandling af patienter med alkoholisk hepatitis. Læger bør udvise forsigtighed ved behandling med LIFMIOR af patienter, som også har moderat til svær alkoholisk hepatitis.

Wegeners granulomatose

Et placebo-kontrolleret studie, hvor 89 voksne patienter blev behandlet med LIFMIOR sammen med standardbehandling (incl. cyclofosfamid eller methotrexate, og glucokortikoider) i gennemsnitligt 25 måneder, viste ikke at LIFMIOR var effektivt til behandling af Wegeners granulomatose. Hyppigheden af ikke-kutane maligniteter af forskellig type var signifikant højere hos patienter behandlet med LIFMIOR end i kontrolgruppen. LIFMIOR anbefales ikke til behandling af Wegeners granulomatose.

Hypoglykæmi hos patienter i diabetesbehandling

Der har været indberetninger om, at hypoglykæmi er opstået, efter behandling med LIFMIOR er påbegyndt hos patienter, der får medicin mod diabetes, hvilket har nødvendiggjort en nedsættelse af dosis af den anti-diabetiske medicin hos nogle af disse patienter.

Særlige populationer

Ældre

I fase 3-forsøgene med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis blev der ikke observeret nogen overordnede forskelle i bivirkninger, alvorlige bivirknnger og alvorlige infektioner hos patienter over 65 år, som fik LIFMIOR, sammenlignet med yngre patienter. Der skal dog udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter, specielt med henblik på forekomst af infektioner.

Pædiatrisk population

Vaccinationer

Det anbefales, at pædiatriske patienter om muligt bringes à jour med al immunisering i overensstemmelse med gældende retningslinjer for immunisering, før behandling med LIFMIOR påbegyndes (se Vaccinationer ovenfor).

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og uveitis hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Der har været rapporter om IBD og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig behandling med anakinra

For voksne patienter i behandling med LIFMIOR og anakinra blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter behandlet med enten LIFMIOR eller anakinra alene (historiske data).

I et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie blandt voksne patienter, der basalt blev behandlet med methotrexat, blev patienterne behandlet med LIFMIOR og anakinra desuden observeret at have en større hyppighed af alvorlige infektioner (7 %) og neutropeni end patienterne behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinationen af LIFMIOR og anakinra har ikke vist øgede kliniske fordele og anbefales derfor ikke.

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med sulfasalazin

I et klinisk studie med voksne patienter i behandling med sulfasalazin, hvortil LIFMIOR blev tilføjet, havde patienterne i kombinationsgruppen et statistisk signifikant fald i middelværdierne for hvide blodlegemer sammenlignet med grupperne, der blev behandlet med enten LIFMIOR eller sulfasalazin. Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Læger skal være forsigtige, når de overvejer kombinationsbehandling med sulfasalazin.

Samtidig behandling hvor interaktioner ikke er observeret

Der er ikke observeret nogen interaktion i kliniske forsøg, hvor LIFMIOR blev indgivet sammen med glukocorticoider, salicylater (undtaget sulfasalazin), non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), smertestillende midler eller methotrexat. Se pkt. 4.4 om råd om vaccination.

Der blev ikke observeret nogen klinisk betydende, farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel- interaktioner i studier med methotrexat, digoxin og warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med LIFMIOR og i 3 uger efter behandlingen for at undgå graviditet.

Graviditet

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har ikke afsløret nogen tegn på skader på fostre eller nyfødte rotter på grund af etanercept. Et observationsstudie viste, at der var en øget hyppighed af alvorlige medførte misdannelser hos kvinder eksponeret for etanercept i første trimester sammenlignet med kvinder, der ikke var blevet eksponeret for etanercept eller andre TNF-antagonister under graviditeten (justeret oddsratio 2,4; 95 % CI: 1,0-5,5). Typerne af de alvorlige medførte misdannelser svarede til dem, der hyppigst blev rapporteret i den almene befolkning, og der blev ikke fundet et bestemt mønster i abnormiteterne. Studiet påviste ikke en øget hyppighed af spontan abort, dødsfødsel, for tidlig fødsel eller mindre misdannelser. LIFMIOR anbefales ikke under graviditet.

Etanercept passerer placenta og er påvist i serum hos spædbørn født af kvinder, der er blevet behandlet med LIFMIOR under graviditeten. Den kliniske effekt af dette er ikke kendt, men spædbørnene kan have en øget risiko for infektioner. Administration af levende vacciner til spædbørn inden for 16 uger efter moderens sidste LIFMIOR-dosis anbefales generelt ikke.

Amning

Etanercept udskilles i human mælk efter subkutan administration. Efter subkutan administration til diegivende rotter blev etanercept udskilt i mælken og påvist i serum hos ungerne. Da immunglobuliner lige som mange andre lægemidler kan udskilles i human mælk, skal der tages en beslutning om, hvorvidt amning skal ophøre, eller brugen af LIFMIOR skal ophøre under amning, idet fordelen ved amning for barnet og fordelen ved behandlingen af kvinden tages i betragtning.

Fertilitet

Der foreligger ikke prækliniske data angående peri- og postnatal etanercept-toksicitet, eller hvad angår etanercepts virkning på fertilitet og generel reproduktionsevne.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger er reaktioner på injektionsstedet (som smerte, hævelse. kløe, rødme og blødning på indstiksstedet), infektioner (som infektioner i de øvre luftveje, bronkitis, blærebetændelse og hudinfektioner), allergiske reaktioner, udvikling af autoantistoffer, kløe og feber.

Der er også rapporteret om alvorlige bivirkninger for LIFMIOR: TNF-antagonister som LIFMIOR påvirker immunsystemet, og brugen af dem kan påvirke kroppens forsvar mod infektioner og cancer. Alvorlige infektioner ses hos færre end 1 ud af 100 patienter, der behandles med LIFMIOR. Rapporterne har omfattet letale og livstruende infektioner og sepsis. Der er også rapporteret om forskellige maligniteter i forbindelse med brugen af LIFMIOR, herunder bryst- og lungecancer samt cancer ihud og lymfekirtler (lymfom).

Der er også rapporteret om alvorlige hæmatologiske, neurologiske og autoimmune reaktioner. Disse inkluderer sjældne rapporter om pancytopeni og meget sjældne rapporter om aplastisk anæmi. Centrale og perifere demyeliniserende hændelser er blevet set henholdsvis sjældent og meget sjældent i forbindelse med brug af LIFMIOR. Der har været sjældne rapporter om lupus, lupus-relaterede sygdomme og vaskulitis.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Følgende liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg på voksne og på postmarketing erfaring.

Indenfor organsystemklassifikationerne, er bivirkningerne opført under overskrifter om hyppighed (antal patienter der forventes at komme ud for reaktionen). De følgende kategorier benyttes: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig:

Infektioner (inklusive øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, blærebetændelse,

 

hudinfektioner)*

Ikke almindelig:

Alvorlige infektioner (inklusive lungebetændelse, cellulitis, septisk arthritis,

 

sepsis og parasitinfektion)*

Sjælden:

Tuberkulose, opportunistiske infektioner (herunder invasive svampeinfektioner,

 

protozoale, bakterielle, atypiske mykobakterielle og virale infektioner samt

 

Legionella-infektion)*

Ikke kendt:

Listeriose, reaktivering af hepatitis B.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig:

Ikke-melanom hudkræft* (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kendt:

Leukæmi, Merkelcellekarcinom (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem:

 

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Sjælden:

Anæmi, leukopeni, neotropeni, pancytopeni*

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi*

Immunsystemet:

 

Almindelig:

Allergiske reaktioner (se Sygdomme i hud og subkutane væv), dannelse af

 

autoantistoffer*

Ikke almindelig:

Systemisk vaskulitis (inkl. anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-positiv

 

vaskulitis)

Sjælden:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaktioner (inklusive angioødem,

 

bronkospasme), sarkoidose

Ikke kendt:

Makrofag-aktiverings-syndrom*, forværring af symptomer på

 

dermatomyositis

Nervesystemet:

 

Sjælden:

Kramper

 

CNS-demyeliniseringstilfælde som antyder multipel sklerose eller

 

lokaliserede demyeliniseringsforhold som for eksempel opticusneuritis og

 

transversel myelitis (se pkt 4.4)

Meget sjælden:

Perifere demyeliniserende hændelser herunder Guillain-Barrés syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyelinerende polyneuropati, demyelinerende

 

polyneuropati og multifokal motorisk neuropati (se pkt 4.4)

Øjne:

 

Ikke almindelig:

Uveitis, skleritis

Hjerte:

 

Sjælden:

Hjerteinsufficiens (se pkt.4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke almindelig:

Interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose)*

Lever og galdeveje:

 

Sjælden:

Forhøjede leverenzymer, autoimmun hepatitis

Hud og subkutane væv:

 

Almindelig:

Pruritus

Ikke almindelig:

Angioødem, urticaria, udslæt, psoriasisagtigt udslæt, psoriasis (herunder nyt

 

udbrud eller forværring og pustuløst, primært håndflader og fodsåler)

Sjælden:

Kutan vaskulitis (inkl. leucocytoklastisk vaskulitis), Stevens-Johnson

 

syndrom, erythema multiforme

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Sjælden:

Subaktiv kutan lupuserythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-

 

lignende syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (herunder blødning, blå mærker, erytem, kløe,

 

smerte, hævelse)*

Almindelig:

Feber

* se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger, nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme

Der er observeret 129 nye maligniteter af forskellig type hos 4.114 patienter med reumatoid artrit, som i kliniske forsøg blev behandlet med LIFMIOR i op til ca. 6 år, inklusiv 231 patienter behandlet med LIFMIOR i kombination med methotrexat i det to-årige aktivt kontrollerede forsøg. De observerede tal og forekomster i disse kliniske forsøg svarede til dem, der forventedes for den behandlede gruppe. Der blev rapporteret om ialt 2 maligniteter i kliniske studier af ca. 2 års varighed omfattende 240 patienter med psoriasisartrit behandlet med LIFMIOR. I kliniske studier af mere end 2 års varighed med 351 patienter me ankyloserende spondylitis blev der rapporteret om 6 maligniteter hos patienter behandlet med LIFMIOR. I dobbeltblinde og åbne studier af op til 2,5 års varighed omfattende 2.711 patienter med plaque psoriasis behandlet med LIFMIOR blev der rapporteret om 30 maligniteter og 43 tilfælde af ikke- melanom hudkræft.

Der blev rapporteret om 18 tilfælde af lymfom hos 7.416 patienter behandlet med LIFMIOR i kliniske studier omfattende reumatoid artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og psoriasis.

Rapporter om forskellige maligniteter (inkl. bryst- og lungecarcinom og lymfom), er blevet modtaget i postmarketingperioden (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet

Sammenlignet med placebo, forekom der en betydeligt højere procentdel af reaktioner på injektionsstedet blandt patienter med reumatiske sygdomme, som blev behandlet med LIFMIOR (36 % versus 9 %). Reaktioner på injektionsstedet forekom som regel i den første måned og fortog sig efterfølgende i hyppighed. Den gennemsnitlige varighed var ca. 3 til 5 dage. Der blev ikke givet nogen behandling for størstedelen af injektionsstedsreaktioner hos LIFMIORbehandlingsgrupperne, og størstedelen af de patienter, som fik behandling, modtog topiske præparater som for eksempel cortikosterioder eller antihistaminer til oral indtagelse. Derudover udviklede nogle patienter fornyede injektionsstedsraktioner, som var karakteriseret af en hudreaktion på det nyeste injektionssted og en samtidig fremkomst af injektionsstedsreaktioner på tidligere injektionssteder. Disse reaktioner var generelt forbigående og opstod ikke igen efter behandling.

I kontrollerede studier med patienter med plaque psoriasis fik ca. 13,6 % af patienterne behandlet med LIFMIOR reaktioner på injektionsstedet i løbet af de første 12 ugers behandling sammenlignet med 3,4 % af patienterne behandlet med placebo.

Alvorlige infektioner

I placebo-kontrollerede forsøg blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af alvorlige infektioner (dødelige, livstruende, eller som kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling). Alvorlige infektioner forekom hos 6,3 % af patienterne med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR i op til 48 måneder. Disse infektioner omfattede f.eks. absces (forskellige steder), bakteriæmi, bronkitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diaré, diverticulitis, endocarditis (mistænkt), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, sår på benene, infektioner i munden, osteomyelitis, ototis, peritonitis, pneumoni, pyelonephritis, sepsis, septisk arthritis, sinusitis, hudinfektion, sår på huden, urinvejsinfektion, vasculitis og sårinfektion. I det to-årige aktivt kontrollerede forsøg, hvor patienterne blev behandlet med enten LIFMIOR alene, methotrexat alene eller LIFMIOR i behandling med methotrexat, var antallet af alvorlige infektioner det samme i behandlingsgrupperne. Det kan dog ikke udelukkes, at kombinationen LIFMIOR og methotrexat kan være forbundet med en stigning i infektionsraten.

Der var ingen forskel i infektionsraten blandt patienter behandlet med LIFMIOR og patienter, som fik placebo mod plaque psoriasis, i placebokontrollerede studier af op til 24 ugers varighed. Blandt de alvorlige infektioner, som patienter i behandling med LIFMIOR kunne blive ramt af, var cellulitis, gastroenteritis, pneumoni, kolecystit, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokok-fasciitis, myositis, septisk chok, diverticulitis og absces. I de dobbeltblinde og åbne studier med psoriasis arthritis indberettede én patient en alvorlig infektion (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infektioner er blevet rapporteret ved brug af LIFMIOR. Rapporterede patogener omfatter bakterier, mykobakterier (herunder tuberkulose), vira og svamp. Nogle forekom i løbet af et par uger efter start af behandling med LIFMIOR hos patienter, som har tilgrundliggende sygdomsforhold (for eksempel diabetes, hjertestop, patienthistorie med aktive eller kroniske infektioner) ud over reumatoid artrit (se pkt. 4.4). LIFMIORbehandling kan forøge dødeligheden hos patienter med etableret sepsis.

Der er rapporteret om opportunistiske infektioner i forbindelse med LIFMIOR, herunder invasive svampeinfektioner samt parasitinfektion (herunder forårsaget af protozoer), virale (inkl. herpes zoster) og bakterielle (herunder Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infektioner. Data fra flere kliniske studier viste, at den samlede forekomst af opportunistiske infektioner var 0,09 % for de 15.402 patienter, som blev behandlet med LIFMIOR. Den eksponeringsjusterede hyppighed var 0,06 tilfælde per 100 patientår.

Erfaringer efter markedsføring viser, at cirka halvdelen af alle indberetninger om opportunistiske infektioner på verdensplan var invasive svampeinfektioner. De mest almindeligt indberettede invasive svampeinfektioner var forårsaget af Candida, Pneumocystis og Aspergillus og Histoplasma. Invasive svampeinfektioner stod for mere end halvdelen af dødsfaldene blandt patienter, som udviklede opportunistiske infektioner. Hovedparten af tilfældene med dødelig udgang var patienter med Pneumocystis pneumoni, uspecifikke systemiske svampeinfektioner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på flere tidspunkter. Af de patienter med reumatoid artrit, som blev evalueret for antinukleare antistoffer (ANA), var den procentdel af patienter, som udviklede nye positive antinukleare antistoffer (1:40), højere hos patienter, som modtog behandling med LIFMIOR (11 %), end hos patienter med placebo-behandling (5 %). Den procentdel af patienter, som udviklede nye positive anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer, var også højere ved radioimmun- bestemmelse (15 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, sammenlignet med 4 % af de patienter, der fik placebo) og ved Crithidia liciliae-bestemmelse (3 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR sammenlignet med ingen af de patienter, der fik placebo). Den andel af patienter, der fik behandling med LIFMIOR, og som udviklede anticardiolipin-antistoffer, steg i samme omfang som for patienter, der fik placebo. Det vides ikke, hvilken virkning en langvarig behandling med LIFMIOR vil have på udviklingen af autoimmunsygdomme.

Der har været sjældne rapporter om patienter, herunder rheumatoid faktor positive patienter, som har udviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller udslæt, som er kompatibel med subaktiv kutan lupus eller diskoid lupus ved klinisk præsentation og biopsi.

Pancytopeni og aplastisk anæmi

Der har været postmarketingsrapporter om pancytopeni og aplastisk anæmi, hvoraf visse havde dødelig udgang (se pkt. 4.4).

Interstitiel lungesygdom

Der er efter markedsføring rapporteret om interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose), nogle med dødelig udgang.

Samtidig behandling med anakinra

I studier, hvor voksne patienter blev behandlet samtidig med LIFMIOR og anakinra, blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med LIFMIOR alene, og 2 % af patienterne (3/139) udviklede neutropeni (absolut neutrofiltælling < 1000/mm3). En patient med neutropeni udviklede cellulitis, som svandt efter hospitalsindlæggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Generelt var bivirkningerne hos de pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit af samme hyppighed og type som dem, man så hos voksne patienter. Forskellene i forhold til de voksne og andre specielle faktorer omtales i følgende afsnit.

Typen af infektioner, som blev observeret i kliniske studier med patienter med juvenil, idiopatisk artrit i alderen 2 til 18 år, var generelt milde til moderate og svarende til dem, som almindeligvis ses hos ambulante, pædiatriske populationer. Alvorlige rapporterede bivirkninger omfattede varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt under eftervirkninger (se også pkt. 4.4), appendicit, gastroenteritis, depression/personlighedsforstyrrelse, sår på huden, oesofagitis/gastritis, gruppe A streptokok septisk chok, type 1 diabetes mellitus, samt infektion af bløddele eller post-operative sår.

I et studie med børn i alderen 4 til 17 år med juvenil, idiopatisk artrit fik 43 af 69 (62 %) af børnene en infektion, mens de fik LIFMIOR i løbet af studiets 3 måneder (del 1, open-label), og hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner var ens hos 58 patienter, som gennemførte 12 måneders utilsløret forlænget behandling. Typerne og andelen af andre bivirkninger hos patienter med juvenil idiopatisk artrit var de samme som dem, man så i studier af LIFMIOR til voksne patienter med reumatoid artrit, og hovedparten

var milde. Flere bivirkninger blev rapporteret hyppigere hos 69 patienter med juvenil idiopatisk artrit, som fik LIFMIOR i 3 måneder, i sammenligning med 349 voksne patienter med reumatoid artrit. Disse omfattede hovedpine (19 % af patienterne, 1,7 forekomst pr. patientår), kvalme (9 %, 1,0 forekomst pr. patientår), abdominal smerte (19 %, 0,74 forekomst pr. patientår), og opkastning (13 %, 0,74 forekomst pr. patientår).

I kliniske studier omkring juvenil idiopatisk artrit var der 4 indberetninger om makrofag-aktiverings- syndrom.

Der har været rapporter om inflammatorisk tarmsygdom og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR, fra post-marketingkilder, herunder et meget lille antal tilfælde, som kunne tyde på genopblussen af symptomer ved genoptagelse af behandling (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis

I et studie af 48 ugers varighed med 211 børn i alderen 4 til 17 år med pædiatrisk plaque psoriasis var de indberettede bivirkninger de samme som dem, man havde set i tidligere studier hos voksne med plaque psoriasis.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter under kliniske forsøg med patienter med reumatoid artrit. Den største dosis, der er blevet evalueret, var en intravenøs belastningsdosis på 32 mg/m2 efterfulgt af subkutane doser på 16 mg/m2, indgivet to gange ugentligt. En patient med reumatoid artrit tog ved en fejltagelse 62 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen i tre uger uden at registrere uønskede virkninger. Der er ingen kendt modgift mod LIFMIOR.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) hæmmere. ATC-kode: L04AB01.

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominerende cytokin i betændelsesprocessen ved reumatoid artrit. Forhøjede TNF-niveauer er også fundet i synovia og psoriasis plaque hos patienter med psoriasisartrit og i serum og synovialt væv hos patienter med ankyloserende spondylitis. Ved plaque psoriasis fører infiltration med inflammatoriske celler, inklusiv T-celler, til forhøjede TNF niveauer i psoriasis læsionerne sammenlignet med niveauerne i ikke-angrebet hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor af TNF-binding til celleoverfladereceptorer og hæmmer dermed TNF’s biologiske aktivitet.

TNF og lymfotoksin er pro-inflammatoriske cytokiner, som binder sig til to adskilte celleoverfladereceptorer: 55-kilodalton (p55) og 75-kilodalton (p75) tumornekrosefaktorreceptorer (TNFR). Begge TNF-receptorer eksisterer naturligt i membranbundne og opløselige former. Opløselige TNF-receptorer menes at regulere biologisk TNF-aktivitet.

TNF og lymfotoksin eksisterer hovedsageligt som homotrimere, og deres biologiske aktivitet er afhængig af tværbinding af celleoverflade TNF-receptorer. Dimerisk opløselige receptorer som for eksempel etanercept har en højere affinitet for TNF end monomeriske receptorer og er betydeligt mere potent kompetitive inhibitorer af TNF-binding til cellereceptorerne. Derudover bibringer brugen af en immunoglobulin Fc-region som et fusionselement i opbyggelsen af en dimerisk receptor en længere serum-halveringstid.

Virkningsmekanisme

Meget af den fælles patologi inden for reumatoid artrit og ankyloserende spondylitis og hudpatologien ved plaque psoriasis formidles af pro-inflammatoriske molekyler, som er bundet i et netværk, der kontrolleres af TNF. Etanercepts virkningsmekanisme menes at være dens kompetitive hæmning af TNF-bindingen til celleoverflade TNF-receptorer, hvilket forhindrer TNF-formidlede cellereaktioner ved at gøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også modulere biologiske reaktioner, som kontrolleres af yderligere downstream-molekyler (f.eks. cytokiner, adhesionsmolekyler eller proteinaser), som forårsages eller reguleres af TNF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dette afsnit indeholder data fra fire randomiserede, kontrollerede studier hos voksne med reumatoid artrit, et studie hos voksne med psoriasisartrit, et studie hos voksne med ankyloserende spondylitis, et studie hos voksne med nonradiografisk aksial spondylartrit, fire studier hos voksne med plaque psoriasis, tre studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit, og et studie hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis.

Voksne patienter med reumatoid artrit

LIFMIORs effekt blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie. Studiet evaluerede 234 patienter med aktiv reumatoid artrit, hvor behandlingen var mislykkedes med mindst ét men ikke flere end fire sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Der blev givet doser på 10 mg eller 25 mg LIFMIOR eller placebo subkutant to gange om ugen i 6 måneder i træk. Resultaterne af dette kontrollerede forsøg blev angivet i procentvis forbedring af reumatoid artrit ved anvendelse af American College of Rheumatology’s (ACR) kriterier for respons.

ACR 20 og 50 respons var højere hos patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder, end hos patienter behandlet med placebo (ACR 20: LIFMIOR 62 % og 59 %, placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: LIFMIOR 41 % og 40 %, placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p<0,01 LIFMIOR versus placebo ved alle tidspunkter for både ACR 20 og ACR 50 respons.

Ca. 15 % af de forsøgspersoner, der fik LIFMIOR, opnåede ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre end 5 % af forsøgspersonerne i placebo gruppen. Blandt de patienter, der fik LIFMIOR, viste de kliniske reaktioner sig generelt inden for 1-2 uger efter påbegyndelse af behandlingen og skete næsten altid senest måned 3. Man så en dosisrespons: resultater med 10 mg lå mellem placebo og 25 mg. LIFMIOR var betydeligt bedre end placebo i alle dele af ACR-kriterierne såvel som andre mål for sygdomsaktiviteten af reumatoid artrit, der ikke er medtaget i ACR- responskriterierne, som f.eks. morgenstivhed. Der blev besvaret et spørgeskema om helbredstilstand (SHT), omfattende handicap, vitalitet, mentalhygiejne, generel sundhedstilstand og helbredsstatus for arthritis-afhængige underområder hver 3. måned under forsøget. Alle underområder i SHT'et blev forbedret hos patienter, der var behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder sammenlignet med kontrolpersonerne.

Efter ophør med LIFMIOR vendte symptomerne på arthritis almindeligvis tilbage inden for en måned. Gentoptaget behandling med LIFMIOR efter ophør i op til 24 måneder resulterede i samme størrelse af respons som hos patienter, som fik LIFMIOR uden behandlingsafbrydelse, baseret på resultater fra åbne studier. Fortsat, varigt respons er set i op til 10 år i åbne, forlængede studier hos patienter, som fik LIFMIOR unden afbrydelse.

Effekten af LIFMIOR blev sammenlignet med methotrexat i et randomiseret, aktivt kontrolleret forsøg med blindet radiografisk evaluering som primært mål hos 632 vosne patienter med aktiv reumatoid artrit (<3 års varighed), som ikke tidligere var blevet behandlet med methotrexat. Doser á 10 mg eller 25 mg blev administreret subkutant to gange om ugen i op til 24 måneder. Methotrexatdoser blev gradvist øget fra 7,5 mg/uge til en maksimal dosis på 20 mg/uge over de første 8 uger af forsøget og fortsatte herefter i op til 24 uger. Det kliniske fremskridt inkl. virkningsstart inden for 2 uger for LIFMIOR 25 mg var det samme, som man havde set i de tidligere forsøg, og blev vedligeholdt i op til 24 måneder. Ved baseline havde patienterne en moderat grad af handicap, med en gennemsnitlig score på 1,4 til 1,5 ud fra deres spørgeskema om helbredstilstand (SHT). Behandling med LIFMIOR 25 mg

resulterede i i betydelig bedring efter 12 måneder, hvor omkring 44 % af patienterne havde opnået en normal SHT score (mindre end 0,5). Denne bedring vedligeholdtes i år 2 af studiet.

I dette forsøg blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddele, erosions score og score for forsnævring af ledspalter (JSN). Røntgenbilleder af hænder/håndled og fødder blev vurderet ved baseline og efter hhv. 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg LIFMIOR havde gennemgående mindre effekt på den strukturelle skade end dosen på 25 mg. LIFMIOR 25 mg var signifikant bedre end methotrexat med hensyn til erosion score efter både 12 og 24 måneder. Forskellene i TSS og JSN mellem methotrexat og LIFMIOR 25 mg var ikke statistisk signifikant. Resultaterne er skitseret i figuren nedenfor.

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF<3 ÅRS VARIGHED

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

I et andet aktivt kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret studie blev klinisk effekt, sikkerhed og radiografisk progession hos patienter med reumatoid artrit behandlet med LIFMIOR alene (25 mg to gange om ugen), methotrexat alene (7,5 til 20 mg om ugen, median dosis 20 mg) og en kombination af LIFMIOR og methotrexat påbegyndt samtidig, sammenlignet hos 682 voksne patienter med aktiv reumatoid artrit af 6 måneder til 20 års varighed (median 5 år), som havde en mindre end tilfredsstillende respons på mindst et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD) bortset fra methotrexat.

Gruppen af patienter i behandling med LIFMIOR i kombination med methotrexat havde signifikant højere ACR 20, ACR 50, ACR 70 respons og forbedring af DAS og HAQ score ved både 24 og 52 uger end patienterne i hver af enkeltterapi grupperne (resultater vises neden for). Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder.

RESULTER FOR KLINISK EFFEKT EFTER 12 MÅNEDER: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED

 

 

 

LIFMIOR +

Slutmål

Methotrexat

LIFMIOR

Methotrexat

Tidspunkt

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Responsa

 

 

 

ACR20

58,8 %

65,5 %

74,5 % †,

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Baseline scoreb

5.5

5.7

5.5

Uge 52 scoreb

3.0

3.0

2.3†,

Remissionc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

1,7

1,7

1,8

Baseline

Uge 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Patienter, som ikke gennemførte 12 måneder af studiet, blev betragtet som ikke- responderende.

b:Værdier for sygdoms aktivitets score (Disease Activity Score, DAS) er middelværdier.

c:remission er defineret som DAS<1,6

Parvis sammenligning af p-værdier: † = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. Etanercept

Radiografisk progession var signifikant mindre i LIFMIOR gruppen end i methotrexat gruppen ved 12 måneder, hvorimod kombinationen var signifikant bedre end begge monoterapier til at forsinke radiografisk progression (se nedenstående figur).

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT

AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED (12 MÅNEDERS RESULTER)

Parvis sammenligning af p-værdier: * = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR vs. methotrexat, † = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. LIFMIOR

Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder. Tilsvarende blev også observeret signifikante fordele ved LIFMIOR monoterapi sammenlignet med methotrexat monoterapi efter 24 måneder.

I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 24 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med grupperne som fik LIFMIOR alene og methotrexat alene (henholdsvis 62 %, 50 %, og 36 %; p<0,05). Forskellen mellem LIFMIOR alene og methotrexat alene var også signifikant (p<0,05). Blandt patienter, som gennemførte studiets 24 måneders behandling, var ikke-progressionsraterne henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutan injektion) indgivet en gang om ugen blev undersøgt i et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 420 patienter med aktiv reumatoid artrit. I dette studie fik 53 patienter placebo, 214 patienter fik 50 mg LIFMIOR en gang om ugen, og 153 patienter fik 25 mg LIFMIOR to gange om ugen. Sikkerheds- og effektprofilerne af de to LIFMIOR behandlingsformer var sammenlignelige ved uge 8 med hensyn til effekten på tegn og symptomer ved reumatoid artrit; data fra uge 16 viste ikke sammenlignelighed (non-inferiority) mellem de to behandlingsformer. En enkelt 50 mg/ml injektion med LIFMIOR viste sig at være bioækvivalent med to samtidige injektioner af 25 mg/ml.

Voksne patienter med psoriasisartrit

Effekten af LIFMIOR blev bedømt i et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie med 205 patienter med psoriasisartrit. Patienterne var mellem 18 og 70 år gamle og havde aktiv prosiasis artrit ( 3 svulne led og 3 ømme led) i mindst en af følgende former: (1) i distale interfalangeale led, (2)

polyartikulær artrit (ingen reumatoide knuder og tilstedeværelse af psoriasis), (3) arthritis mutilans, (4) asymetrisk psoriasisartrit eller (5) spondylitis-lignende ankylose. Patienterne havde også plaque psoriasis med et læsionsmål på 2 cm i diameter. Patienterne var tidligere blevet behandlet med NSAID (86 %), DMARD (80 %) og kortikosteroider (24 %). Patienter, som var i gang med methotrexat behandling (stabile 2 måneder) kunne fortsætte på en fast dosis på 25 mg/uge methotrexat. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder. Ved afslutningen af det dobbeltblinde studie kunne patienterne indgå i et langtids-, åbent, forlænget studie med en samlet varighed på op til 2 år.

Klinisk respons blev udtrykt i procent af patienter, som opnåede ACR 20, 50 eller 70 respons og procenter for forbedring i Psoriatic Arthritis Respons Criteria (PsARC). Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASISARTRIT I

PLACEBO-KONTROLLEREDE FORSØG

 

% af patienter

 

Placebo

LIFMIORa

Psoriasisartrit respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

____________________________________________________a: 25 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Blandt patienter med psoriasisartrit, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons tydeligt på tidspunktet for første besøg (4 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. LIFMIOR var signifikant bedre end placebo på alle mål for sygdomsaktivitet (p<0,001), og responset var det samme med og uden samtidig methotrexat behandling. Livskvaliteten hos patienterne med psoriasisartrit blev bedømt på hvert tidspunkt ved brug af HAQs invaliditetsindeks. Scoren på invaliditetsindekset blev signifikant forbedret på alle tidspunkter hos patienter med psoriasisartrit i behandling med LIFMIOR i sammenligning med placebo (p<0,001).

I psoriasisartrit studiet blev de røntgenologiske forandringer bedømt. Der blev taget røntgenbilleder af hænder og håndled ved baseline og måned 6, 12 og 24. Den modificerede TSS ved 12 måneder vises i tabellen nedenfor. I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 12 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR, sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % og 47 %, p ≤ 0,001). LIFMIORs effekt på den røntgenologiske progression blev fastholdt hos de patienter, som fortsatte med behandling i løbet af det andet år. Den forsinkede skade på perifere led blev observeret hos patienter med polyartikulær, symmetrisk artrit.

MIDDEL (SE) ÆNDRING FRA BASELINE I TOTAL SHARP SCORE PÅ ÅRSBASIS

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a. p = 0,0001

Behandling med LIFMIOR resulterede i forbedret fysisk funktion i den dobbeltblinde studieperiode, og denne bedring blev fastholdt i det forlængede studie på op til 2 år.

Der er ikke tilstrækkeligt bevis for effekten af LIFMIOR hos patienter med ankyloserende spondylitis- lignende og artritis mutilans psoriasis artropatier på grund af det lille antal patienter, der er undersøgt.

Der er ikke udført studier af patienter med psoriasisartrit, som blev behandlet med 50 mg en gang om ugen. Evidens for effekt af behandlingen med én ugentlig dosis hos denne patientgruppe er baseret på data fra studiet af patienter med ankyloserende spondylitis.

Voksne patienter med ankyloserende spondylitis

Effekten af LIFMIOR over for ankyloserende spondylitis blev bedømt i 3 randomiserede, dobbeltblinde studier, hvor indgivelse af 25 mg LIFMIOR to gange om ugen blev sammenlignet med placebo. Ialt 401 patienter blev inkluderet, af hvilke 203 blev behandlet med LIFMIOR. Den største af disse studier (n = 277) inkluderede patienter mellem 18 og 70 år, som havde aktiv ankyloserende spondylitis defineret som visuel analogskala (VAS) score på 30 for gennemsnitsvarighed og intensiteten af morgenstivhed, plus VAS score på 30 for mindst 2 af følgende 3 parametre: Patientens almene bedømmelse, gennemsnit af VAS værdier for natlig rygsmerte og total rygsmerte, gennemsnit af 10 spørgsmål om Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienter i behandling med DMARD, NSAID eller kortikosteroider kunne fortsætte med disse på stabile doser. Patienter med total spinal ankylose blev ikke inkluderet i studiet. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder hos 138 patienter.

Det primære mål for effekt (ASAS 20) var en 20 % forbedring i mindst 3 af 4 af responskriterierne i Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) (patientens helhedsvurdering, rygsmerter, BASFI og inflammation) og ingen forringelse i det sidste af kriterierne. De samme responskriterier blev anvendt ved ASAS 50 og 70 med henholdsvis 50 % forbedring eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo resulterede behandling med LIFMIOR i signifikante forbedringer i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidligt som 2 uger efter påbegyndelse af behandling.

RESPONS FRA PATIENTER MED

ANKYLOSERENDE SPONDYLITIS I ET PLACEBO-

KONTROLLERET STUDIE

 

Procent patienter

 

Placebo

LIFMIOR

Ankyloserende spondylitis

N = 139

N = 138

Respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uger

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uger

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70 :

 

 

2 uger

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. Placebo

b:p=0,002, LIFMIOR vs. Placebo

Hos patienter med ankyloserende spondylitis, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons synligt på tidspunktet for første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. Responset var det samme hos patienter med og uden samtidig behandling ved baseline.

Lignende resultater blev opnået i de 2 mindre studier af ankyloserende spondylitis.

I et fjerde studie blev sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutane injektioner) indgivet en gang om ugen versus 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen vurderet i et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 356 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Profilerne for sikkerhed og effekt for 50 mg en gang ugentligt og 25 mg to gange ugentligt var ens.

Voksne patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit

Effekten af LIFMIOR hos patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit (nr-AxSpa) blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret studie, der var dobbeltblindet i 12 uger. I studiet blev

215 voksne patienter (modificeret intent-to-treat-population) i alderen 18 til 49 år med aktiv nr- AxSpa, defineret som de patienter, der opfyldte ASAS-klassifikationskriterierne for aksial spondylartrit, men ikke opfyldte de modificerede New York-kriterier for AS, vurderet. Patienterne skulle desuden have utilstrækkeligt respons på eller være intolerante over for to eller flere NSAID. I den dobbeltblindede periode fik patienterne LIFMIOR 50 mg ugentligt eller placebo i 12 uger. Det primære effektmål (ASAS 40) var en forbedring på 40 % i mindst tre af de fire ASAS-domæner og ingen forværring i det resterende domæne. Den dobbeltblindede periode blev efterfulgt af en åben studieperiode, hvor alle patienter fik LIFMIOR 50 mg ugentligt i op til yderligere 92 uger. Sakroliakaleddet (SI-leddet) og rygsøjlen blev MR-scannet for at vurdere inflammation ved baseline og i uge 12 og 104.

I sammenligning med placebo gav behandlingen med LIFMIOR en statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Der blev også iagttaget en signifikant forbedring for ASAS på partiel remission og BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 50. Resultaterne fra uge 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrolleret nr-AxSpa-studie: Procentdel af patienter, der opnåede endepunkterne

Dobbeltblindet klinisk respons i uge 12

Placebo

LIFMIOR

 

N=106 til 109*

N=103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS delvis remission

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nogle patienter leverede ikke fuldstændige data for alle endepunkter **ASAS=Assessment in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p<0,001; b: p<0,01 og c: p<0,05 mellem henholdsvis LIFMIOR og placebo

I uge 12 var der en statistisk signifikant forbedring i SPARCC-scoren (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) for SI-leddet målt ved hjælp af MR hos patienter, der fik LIFMIOR. Den korrigerede gennemsnitlige ændring fra baseline var 3,8 for patienter i LIFMIOR-armen (n=95) i forhold til 0,8 for patienter i placebo-armen (n=105) (p<0,001). I uge 104 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SPARCC-scoren målt ved hjælp af MR hos alle patienter, der fik LIFMIOR 4,64 for SI-leddet (n=153) og 1,40 for rygsøjlen (n=154).

LIFMIOR viste en statistisk signifikant større forbedring fra baseline til uge 12 sammenlignet med placebo i de fleste helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion, herunder BASFI- funktionsindekset (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) og EuroQol 5D-spørgeskemaerne

Overall Health State Score og SF-36 Physical Component Score.

Det kliniske respons hos nr-AxSpa-patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, var tydeligt ved det første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 2 års behandling. Forbedringer i helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion blev også opretholdt gennem 2 års behandling. Data for de 2 år afslørede ingen nye sikkerhedsresultater. I uge 104 var der 8 patienter, som havde forværring til en bilateral score grad 2 ved røntgen af rygsøjlen jf. den modificerede NewYork Radiological Grade, hvilket tyder på axial spondylartropati.

Voksne patienter med plaque psoriasis

Patienter, som LIFMIOR anbefales til er defineret i pkt. 4.1. Patienter, som ”ikke responderer” er defineret ved utilstrækkeligt respons (PASI<50 eller PGA mindre end god) eller forværring af sygdommen under behandling med mindst én af de tre systemiske behandlinger i tilstrækkelige doser og af tilstrækkelig varighed for at opnå respons.

Effekten af LIFMIOR versus andre systemiske behandlinger til patienter med moderat til svær psorisis (responderende på andre systemiske behandlinger) er endnu ikke evalueret i direkte sammenlignende studier med LIFMIOR overfor andre systemiske behandlinger. Sikkerheden og effekten af LIFMIOR er i stedet for blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier. Det primære slutmål for effekt var i alle fire studier antallet af patienter i hver gruppe, som opnåede PASI 75 (dvs mindst 75 % forbedring i Psorisis Arealet og på Severity Index scoren i forhold til baseline) efter 12 ugers behandling.

Studie 1, som er et fase 2 studie med patienter med aktiv, men klinisk stabil plaque psoriasis omfattende 10 % af kroppens overflade areal. Patienterne var 18 år. 112 patienter blev randomiseret til at få 25 mg LIFMIOR (n = 57) eller placebo (n = 55) to gange om ugen i 24 uger.

Studie 2 evalueredes 652 patienter med kronisk plaque psoriasis. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 1 med den tilføjelse, at patienterne havde et minimum psoriasis areal og sværheds indeks (PASI) på 10 ved screeningen. LIFMIOR blev givet i doser på 25 mg en gang om ugen, 25 mg to gange om ugen eller 50 mg to gange om ugen i 6 på hinanden følgende måneder. I de første 12 uger af den dobbeltblinde behandlingsperiode fik patienterne placebo eller en af ovennævnte tre LIFMIOR doser. Efter 12 ugers behandling begyndte patienterne i placebogruppen behandling med blindet LIFMIOR (25

mg to gange om ugen). Patienter i grupperne med aktiv behandling fortsatte til uge 24 på den dosis, de oprindeligt blev randomiseret til.

Studie 3 evalueredes 583 patienter. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 2. Patienterne i dette studie fik en dosis LIFMIOR på 25 mg eller 50 mg, eller placebo 2 gange om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienter i åbent studie 25 mg LIFMIOR to gange om ugen i yderligere 24 uger.

Studie 4 evaluerede 142 patienter og havde samme inklusionskriterier som studie 2 og 3. I dette studie fik patienterne en dosis LIFMIOR på 50 mg eller placebo én gang om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienterne open-label LIFMIOR 50 mg én gang om ugen i yderligere 12 uger.

I studie 1 var der efter 12 uger et signifikant større antal patienter med PASI 75-respons i den LIFMIOR behandlede gruppe (30 %) sammenlignet med den placebo behandlede gruppe (2 %) (p<0,0001). Efter 24 uger havde 56 % af patienterne i den LIFMIOR behandlede gruppe opnået PASI 75 sammenlignet med

5 % i den placebo behandlede gruppe. De vigtigste resultater fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASIS I STUDIE 2, 3 OG 4

 

-------------------------

 

-------------Studie 2

 

------------

Studie 3

---------

------------

Studie 4

---------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---------------

LIFMIOR-----------

 

 

-------

 

-------

 

 

 

-

 

 

 

LIFMIOR----

 

----LIFMIOR

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

25 mg 2 x uge

50 mg 2 x uge

Placebo

2 x uge 2 x uge

Placebo

1 x uge 1 x uge

Respons

n = 166

n =162 n =162 n = 164 n = 164

n = 193

n = 196 n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

( %)

uge 12

uge 12 uge 24a

uge 12 uge 24a

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12 uge 24a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næsten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Der blev ikke foretaget nogen statistisk sammenligning med placebo ved uge 24 i studie 2 og 4, fordi den oprindelige placebogruppe begyndte at få LIFMIOR 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen fra uge 13 til uge 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller næsten klar defineret som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Hos patienter med plaque psoriasis, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ved første besøg (2 uger) signifikant respons sammenlignet med placebo. Dette blev opretholdt gennem 24 ugers behandling.

I studie 2 var der også en periode uden behandling, hvor patienter, som efter 24 uger havde opnået en forbedring på mindst 50 % på PASI, fik stoppet behandlingen. Patienterne blev observeret uden behandling for at se forekomsten af rebound (PASI 150 % i forhold til baseline) og se tiden til relapse (defineret som tab af mindst halvdelen af forbedringen opnået mellem baseline og uge 24). I den behandlingsfrie periode vendte symptomerne på psoriasis gradvist tilbage med en mediantid til sygdoms relapse på 3 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound opblussen af sygdommen og ingen psoriasis-relaterede alvorlige bivirkninger. Der var tegn på at patienter, som initialt responderede på LIFMIOR-behandlingen, havde gavn af en genoptagelse af LIFMIOR-behandling.

I studie 3 opretholdt hovedparten af de patienter (77 %), som initialt blev randomiseret til 50 mg to gange om ugen og som fik nedsat deres LIFMIOR dosis til 25 mg to gange om ugen efter 12 uger, deres PASI 75-respons til uge 36. For patienter som fik 25 mg to gange om ugen igennem hele studiet, fortsatte PASI 75-responset med at forbedres mellem uge 12 og 36.

I studie 4 havde gruppen, som blev behandlet med LIFMIOR, en højere andel af patienter med PASI 75 i uge 12 (38 %) sammenlignet med gruppen, som fik placebo (2 %) (p<0,0001). For de patienter, som fik 50 mg én gang om ugen i hele studiet, fortsatte effekt-responset med at forbedres, så 71 % opnåede PASI 75 i uge 24.

I åbne langtidsstudier (op til 34 måneder), hvor LIFMIOR blev givet uden afbrydelser, blev det kliniske respons opretholdt, og sikkerheden var den samme som i korttidsstudier.

En analyse af data fra de kliniske studier afslørede ingen baseline sygdomskarakteristika, som kunne understøtte klinikerens valg af bedste dosering (intermitterende eller kontinuerlig). Valget af intermitterende eller kontinuerlig behandling skal derfor baseres på lægens bedømmelse og den enkelte patients behov.

Antistoffer mod LIFMIOR

Antistoffer mod etanercept er blevet konstateret i sera hos nogle patienter i behandling med etanercept. Disse antistoffer har alle været ikke-neutraliserende og generelt forbigående. Der synes ikke at være nogen sammenhæng mellem antistofdannelse og klinisk respons eller bivirkninger.

I kliniske studier af op til 12 måneders varighed med patienter i behandling med godkendte doser af etanercept var den kumulative incidens af anti-etanercept antistoffer ca. 6 % af patienterne med reumatoid artrit, 7,5 % af patienterne med psoriasisartrit, 2 % af patienterne med ankyloserende spondylitis, 7 % af patienterne med psoriasis, 9,7 % af patienterne med pædiatrisk psoriasis og 4,8 % af patienterne med juvenil, idiopatisk artrit.

Andelen af patienter, som udvikler antistoffer mod etanercept i langtidsstudier (af op til 3,5 års varighed) stiger over tid som forventet. Da antistofferne er forbigående af natur, var incidensen af antistofdannelse ved hvert bedømmelsespunkt typisk mindre end 7 % af patienterne med reumatoid artrit og psoriasis.

I et langtidsstudie med psoriasispatienter, som fik 50 mg to gange om ugen i 96 uger, var incidensen af antistoffer ved hvert bedømmelsespunkt op til ca. 9 %.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Sikkerheden og effekten af LIFMIOR blev vurderet i et to-delt studie med 69 patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, som havde forskellige begyndelsestyper af juvenil idiopatisk artrit (polyartrit, pauciartrit, systemisk frembrud). Patienterne, der indgik i studiet, var i alderen 4 til 17 år med moderat til svært aktivt polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, resistent eller intolerant over for methotrexat. Patienterne fik fortsat en stabil dosis af et enkelt nonsteroidt anti-inflammatorisk præparat og/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller maksimum 10 mg). I første del af studiet fik alle patienter 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dosis) LIFMIOR subkutant to gange om ugen. I anden del blev patienterne med klinisk respons på dag 90 randomiseret til at forsætte med LIFMIOR eller få placebo i fire måneder for at evaluere, om sygdommen blussede op. Responset blev målt ved brug af ACR Pedi 30, defineret som 30 % forbedring af mindst tre af seks og 30 % forværring af højst en af seks JRA kernekriterier, inkl. tælling af aktive led, begrænsning af motion, lægens og patientens/forældrenes almene bedømmelse, funktionsbedømmelse og erytrocyt- sedimentationsrate (ESR). Sygdomsopblussen blev defineret som en 30 % forværring af tre af seks JRA kernekriterier og 30 % forbedring i højst en af seks JRA kernekriterier, og et minimum af to aktive led.

I første del af studiet viste 51 af 69 (74 %) af patienterne klinisk respons og deltog i anden del. I anden del fik 6 af 25 (24 %) patienter, som fortsatte med LIFMIOR, sygdomsopblussen sammenlignet med 20 af 26 (77 %) patienter, som fik placebo (p=0,007). Fra anden dels begyndelse var mediantiden til sygdomsopblussen 116 dage for patienter, som fik LIFMIOR, og 28 dage for patienter, som fik placebo. Af de patienter, som viste klinisk respons på 90 dage og indgik i anden del af studiet, fortsatte forbedringen hos nogle af patienterne, som fortsatte med LIFMIOR, fra måned 3 til måned 7, mens de, der fik placebo, ikke blev bedre.

I et åbent, forlænget sikkerhedsstudie fortsatte 58 pædiatriske patienter fra ovenstående studie (i alderen fra 4 år ved studiestart) med at få LIFMIOR i op til 10 år. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger eller alvorlige infektioner steg ikke ved langvarig behandling.

Langtidssikkerhedsdata for LIFMIOR som monoterapi (n=103), LIFMIOR plus methotrexat (n=294) eller methotrexat som monoterapi (n=197) blev vurderet i op til 3 år i et register med 594 børn i alderen 2-18 år med juvenil idiopatisk artrit; heraf var 39 i alderen 2-3 år. Generelt blev der hyppigere indberettet infektioner hos patienter, som blev behandlet med etanercept i forhold til methotrexat alene (3,8 % versus 2 %), og de infektioner, der var forbundet med brug af etanercept, var alvorligere.

I et andet åbent, enkelt-arm studie med 60 patienter med udvidet oligoartrit (15 patienter i alderen 2-4 år, 23 patienter i alderen 5-11 år og 22 patienter i alderen 12-17 år), 38 patienter med enthesitis- relateret artrit (i alderen 12-17 år) og 29 patienter med psoriasisartrit (i alderen 12-17 år) blev behandlet med 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen i 12 uger. For hver JIA-undertype opfyldte størstedelen af patienterne ACR Pedi 30-kriteriet og viste en klinisk forbedring på sekundære endepunkter, herunder antallet af ømme led og lægernes samlede vurdering. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med observationer fra andre JIA-studier.

Der er ikke udført studier med patienter med juvenil idiopatisk artrit til evaluering af fortsat LIFMIOR-behandling til patienter, som ikke responderede inden for 3 måneder efter påbegyndelse af LIFMIOR-behandling. Desuden er der ikke gennemført studier til vurdering af virkningen af seponering af LIFMIOR eller reduktion af den anbefalede dosis ved langvarig behandling af patienter med JIA.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Effekten af LIFMIOR blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret studie med 211 pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år med moderat til svær plaque psoriasis (defineret ved en sPGA score 3, omfattende 10 % af BSA og PASI 12). Egnede patienter havde tidligere fået lysbehandling eller systemisk behandling, eller de havde haft utilstrækkelig effekt af topisk behandling.

Patienterne fik 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) eller placebo en gang om ugen i 12 uger. Efter 12 uger havde flere patienter, der var randomiseret til LIFMIOR, positiv effekt-respons (f.eks. PASI 75) end patienter, der var randomiseret til placebo.

Resultater for pædiatrisk plaque psoriasis efter 12 uger

 

 

LIFMIOR

 

 

 

0,8 mg/kg

Placebo

 

 

1 gang om ugen

(N = 105)

 

 

(N = 106)

 

PASI 75, n ( %)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n ( %)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n ( %)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA: static Physician Global Assessment

 

 

a.

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

 

Efter den 12 uger lange dobbeltblinde behandlingsperiode fik alle patienter 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) en gang om ugen i yderligere 24 uger. Det observerede respons i den åbne studieperiode var det samme som det, der blev observeret i den dobbeltblindede periode.

I løbet af en randomiseret aftrapningsperiode fik signifikant flere patienter, som var gen-randomiseret til placebo, sygdomstilbagefald (tab af PASI 75-respons) sammenlignet med patienter, som var gen- randomiseret til LIFMIOR. Med fortsat behandling blev responset fastholdt i op til 48 uger.

Langtidssikkerhed og -virkning af LIFMIOR 0,8 mg/kg (op til 50 mg) én gang ugentligt blev vurderet i et open-label forlængelsesstudie med 181 pædiatriske patienter med plaque psoriasis i op til 2 år ud over det 48-ugers studie, der er nævnt herover. Erfaringerne fra langtidsstudiet med LIFMIOR var generelt sammenlignelige med det oprindelige 48-ugers studie og gav ingen nye sikkerhedsresultater.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Etanercept-serumværdier blev bestemt med en ELISA-enzymimmunanalyse, som kan opdage ELISA- reaktive omdannelsesprodukter så vel som moderforbindelsen.

Absorption

Etanercept absorberes langsomt fra det sted, hvor den subkutane injektion foretages, og når op på den maksimale koncentration ca. 48 timer efter en enkelt dosis. Den absolutte biotilgængelighed er 76 %. Med to ugentlige doser forventes det, at steady-state koncentrationerne er ca. to gange så høje som dem, der observeres efter enkelte doser. Efter en enkelt subkutan dosis med 25 mg etanercept, var den gennemsnitlige maksimale serumkoncentration, som blev observeret hos sunde frivillige, 1,65 ± 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 ± 96,6 g t/ml.

Middelserumkoncentrationsprofilerne ved steady-state hos behandlede patienter med reumatoid artrit var

henholdsvis Cmax på 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin på 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l og partiel AUC på 297 mg t/l vs. 316 mg t/l for LIFMIOR 50 mg en gang om ugen (n=21) vs. LIFMIOR 25 mg to gange om ugen (n=16).

I et åbent, enkeltdosis, dobbeltbehandling, cross-over studie med raske frivillige blev etanercept givet som en enkelt 50 mg/ml injektion fundet at være bioækvivalent med to samtidige injektioner af 25 mg/ml.

I en farmakokinetisk populationsanalyse af patienter med ankyloserende spondylitis var etanercept steady- state-AUC henholdsvis 466 g t/ml og 474 g t/ml for 50 mg LIFMIOR en gang om ugen (N = 154) og 25 mg to gange om ugen (N = 148).

Distribution

Der kræves en bieksponentiel kurve for at beskrive koncentrationstidskurven for etanercept. Den centrale distributionsvolumen for etanercept er 7,6 l, mens distributionsvolumen ved steady-state er 10,4 l.

Elimination

Etanercept udskilles langsomt fra kroppen. Dets halveringstid er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos patienter med reumatoid artrit, hvilket er noget lavere end værdien på 0,11 l/t, som blev observeret hos sunde frivillige. Herudover er LIFMIORs farmakokinetik den samme for patienter med reumatoid artrit, ankyloserende spondylitis og plaque psoriasis.

Der er ingen klar farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder.

Linearitet

Dosisproportionalitet er ikke blevet evalueret formelt, men der er tilsyneladende ingen mætning af clearance hen over dosisområdet.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Selvom der udskilles radioaktivitet i urinen efter indgivelse af radioaktivt mærket etanercept til patienter og frivillige, blev der ikke observeret øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut nyresvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat nyrefunktion .

Nedsat leverfunktion

Der blev ikke set øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut leversvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat leverfunktion.

Ældre

Indvirkning af fremskreden alder blev undersøgt i den farmakokinetiske populationsanalyse af etanercept- serumkoncentrationer. Clearance- og volumenvurderinger hos patienter mellem 65 og 87 år svarede til vurderinger hos patienter, som var under 65 år.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

I et forsøg med etanercept til patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, fik 69 patienter (i alderen 4 til 17 år) 0,4 mg/kg to gange om ugen i tre måneder. Serumkoncentrationsprofilerne svarede til dem, der blev registreret hos voksne patienter med reumatoid artrit. De yngste børn (på 4 år) havde nedsat clearance (øget clearance hvis vægten var normaliseret) sammenlignet med ældre børn (12 år gamle) og voksne. Dosissimulering antyder, at mens ældre børn (10-17 år gamle) vil have serumniveauer tæt på dem, der ses hos voksne, vil yngre børn have væsentligt lavere niveauer.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Patienter med pædiatrisk plaque psoriasis (i alderen 4 til 17 år) fik indgivet 0,8 mg/kg (op til en maksimumdosis på 50 mg) etanercept en gang om ugen i op til 48 uger. De gennemsnitlige steady-state trough-koncentrationer i serum varierede fra 1,6 til 2,1 mcg/ml ved uge 12, 24 og 48. Disse middelkoncentrationer hos patienter med pædiatrisk plaque psoriasis var de samme som de koncentrationer, der blev observeret hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to gange om ugen, op til en maksimumdosis på 50 mg om ugen). Disse middelkoncentrationer var de samme som dem, der blev observeret hos voksne patienter med plaque psoriasis behandlet med 25 mg etanercept to gange om ugen.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de toksikologiske studier med LIFMIOR var der ingen tydelig dosisbegrænsning eller målorgantoksicitet. LIFMIOR blev anset for at være non-genotoksisk på grundlag af en serie in vitro- og in vivo-studier. Carcinogenitetsstudier samt standardvurderinger af fertilitet og postnatal toksicitet blev ikke udført med LIFMIOR på grund af udvikling af neutraliserende antistoffer hos gnavere.

LIFMIOR forårsagede ikke letalitet eller genkendelige tegn på toksicitet hos mus eller rotter efter en enkelt subkutan dosis på 2000 mg/kg eller en enkelt intravenøs dosis på 1000 mg/kg. LIFMIOR fremkaldte ikke dosisbegrænsende eller målorgantoksicitet hos cynomolgus-aber efter subkutan indgivelse to gange ugentligt i 4 eller 26 uger i træk med en dosis (15 mg/kg), som resulterede i AUC- baserede serumkoncentrationer af stoffet, der var over 27 gange højere end dem, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede dosis på 25 mg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Saccharose

Natriumchlorid

L-Argininhydrochlorid

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Dinatriumphosphatdihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke er foretaget forligelighedsstudier, må dette medicinske produkt ikke blandes med andre medicinske produkter.

6.3 Opbevaringstid

30 måneder

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke fryses.

LIFMIOR kan opbevares ved temperaturer op til højst 25 C i en enkelt periode på op til 4 uger, hvorefter det ikke må nedkøles igen. LIFMIOR skal kasseres, hvis det ikke er brugt inden for 4 uger efter, at det er taget ud af køleskabet.

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

25 mg, injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

Klar glassprøjte (type I glas) med rustfri stålkanyle, gummi nålehætte og plastikstempel.

Æskerne indeholder 4, 8 eller 24 fyldte injektionssprøjter med LIFMIOR og 4, 8 eller 24 alkoholservietter. Nålehætten indeholder tør naturgummi (latex) (se pkt. 4.4). Ikke nødvendigvis alle pakningsstørrelser markedsføres.

50 mg, injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

Klar glassprøjte (type I glas) med rustfri stålkanyle, gummi nålehætte og plastikstempel.

Æskerne indeholder 2, 4 eller 12 fyldte injektionssprøjter med LIFMIOR og 2, 4 eller 12 alkoholservietter. Nålehætten indeholder tør naturgummi (latex) (se pkt. 4.4). Ikke nødvendigvis alle pakningsstørrelser markedsføres.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Før injektion bør LIFMIOR engangs fyldte injektionssprøjter få stuetemperatur (ca. 15-30 minutter). Nålehætten skal ikke fjernes imens den fyldte injektionssprøjte opnår stuetemperatur. Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs eller svagt gul og kan indeholde små, gennemsigtige eller hvide proteinpartikler.

Detaljeret vejledning om indgivelse findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedning og indgivelse af LIFMIOR”.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte. EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: {DD.mm.YYYY}

Dato for sidste fornyelse: {DD.mm.YYYY}

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

LIFMIOR 50 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt pen indeholder 50 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktorreceptor p75 Fc-fusionsprotein, som er fremstillet ved rekombinant dna-teknologi i et mammalt ekspressionssystem fra kinesiske hamstres ovarier (CHO). Etanercept er en dimer af et chimerisk protein, som gensplejses ved sammensmeltning af det ekstracellulære, ligandbindende domæne af human tumornekrosefaktorreceptor –2 (TNFR2/p75) til Fc- domænet af human IgG1. Denne Fc-komponent indeholder hængslet, CH2- og CH3-regioner, men ikke CH1-området for lgG1. Etanercept indeholder 934 aminosyrer og har en tilsyneladende molekylevægt på ca. 150 kilodalton. Etanercepts specifikke aktivitet er 1,7 x 106 enheder/mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Opløsningen er klar, og farveløs eller svagt gul.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Reumatoid artrit

LIFMIOR i kombination med methotrexat er indikeret til behandling af moderat til svær, aktiv reumatoid artrit hos voksne, hvor responset på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler incl. methotrexat (medmindre det er kontraindikeret) har været utilstrækkeligt.

LIFMIOR kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig.

LIFMIOR er også indikeret til behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat.

LIFMIOR, alene eller i kombination med methotrexat, er vist at reducere udviklingen af ledskader, målt ved hjælp af røntgen, og at forbedre den fysiske funktion.

Juvenil idiopatisk artrit

Behandling af polyartrit (reumafaktor positiv eller negativ) eller udvidet oligoartrit hos børn og unge i alderen fra 2 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af psoriasisartrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af enthesitis-relateret artrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for konventionel behandling.

LIFMIOR er ikke undersøgt hos børn under 2 år.

Psoriasisartrit

Behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne, hvor responset på tidligere sygdomsmodificerende antireumatisk medicinsk behandling har været utilstrækkeligt. Hos patienter med psoriasisartrit har LIFMIOR vist sig at forbedre den fysiske funktion og at reducere udviklingen af perifere ledskader, målt ved hjælp af røntgen, hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen.

Aksial spondylartrit

Ankyloserende spondylitis (AS)

Behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, hvor responset på konventionel behandling har været utilstrækkeligt.

Nonradiografisk aksial spondylartrit

Behandling af voksne med svær nonradiografisk aksial spondylartrit med objektive tegn på inflammation indikeret ved forhøjet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans scanning (MRI), der har vist utilstrækkeligt respons på nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID).

Plaque psoriasis

Behandling af voksne med moderat til svær plaque psoriasis, som har vist utilstrækkeligt respons på, eller viste sig at være intolerante overfor, anden systemisk behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller psoralen og ultraviolet-A lys (PUVA), eller hvor den systemiske behandling inklusiv ciclosporin, methotrexat eller PUVA er kontraindiceret (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk plaque psoriasis

Behandling af kronisk svær plaque psoriasis hos børn og unge i alderen fra 6 år, som er utilstrækkeligt behandlede med eller intolerante over for andre systemiske behandlinger eller lysbehandlinger.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med LIFMIOR bør iværksættes og overvåges af specialister med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, nonradiografisk aksial spondylartrit, plaque psoriasis eller pædiatrisk plaque psoriasis. Patienter i behandling med LIFMIOR bør få udleveret et eksemplar af ’Patientkort’.

LIFMIOR fyldt pen findes i styrken 50 mg. Der findes andre LIFMIOR pakninger i styrkerne 10, 25 og 50 mg.

Dosering

Reumatoid artrit

25 mg LIFMIOR, indgivet to gange om ugen, er den anbefalede dosis. Alternativt kan 50 mg LIFMIOR indgives en gang om ugen, hvilket er vist at være sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og nonradiografisk aksial spondylartrit

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet en gang om ugen.

For de ovenfor nævnte indikationer tyder tilgængelige data på, at klinisk respons normalt opnås i løbet af 12 uger. Fortsat behandling bør nøje revurderes hos patienter, som ikke responderer inden for dette tidsrum.

Plaque psoriasis

Den anbefalede dosis er 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen eller 50 mg indgivet én gang om ugen. Alternativt kan 50 mg to gange om ugen indgives i op til 12 uger, efterfulgt af, hvis nødvendigt, en dosis på 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen. Behandlingen med LIFMIOR bør fortsættes indtil remission er nået, i op til 24 uger. Fortsat behandling ud over 24 uger kan være relevant for visse voksne patienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør stoppes hos patienter, som ikke viser respons efter 12 uger. Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen.

Særlige populationer

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ingen dosisjustering.

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering. Dosering og indgivelse er den samme som hos voksne på 18-64 år.

Pædiatrisk population

Doseringen af LIFMIOR er baseret på legemsvægt for pædiatriske patienter. Patienter, som vejer under 62,5 kg, skal doseres nøjagtigt ud fra mg/kg med anvendelse af præparater med pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning eller præparater med pulver til injektionsvæske, opløsning (se herunder for dosering til specifikke indikationer). Patienter, som vejer 62,5 kg eller derover, kan doseres ved hjælp af en fyldt injektionssprøjte eller pen med fast dosis.

Juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Den anbefalede dosis er 0,4 mg/kg (op til maksimalt 25 mg per dosis) indgivet to gange ugentligt som subkutan injektion med et interval på 3-4 dage mellem doserne, eller 0,8 mg/kg (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen. Seponering bør overvejes hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 4 måneder.

Hætteglasset med 10 mg kan være bedre egnet til administration til børn med JIA, der vejer mindre end 25 kg.

Der er ikke gennemført formelle kliniske forsøg hos børn i alderen 2-3 år. Begrænsede sikkerhedsdata fra et patientregister tyder dog på, at sikkerhedsprofilen hos børn i alderen 2-3 år svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne og børn på 4 år og derover ved doser på 0,8 mg/kg s.c. ugentligt (se pkt. 5.1).

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 2 år med juvenil idiopatisk artrit ikke relevant. Pædiatrisk plaque psoriasis (fra 6 år og ældre):

Den anbefalede dosis er 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen i op til 24 uger. Behandlingen bør seponeres hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 12 uger.

Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen.

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 6 år med plaque psoriasis ikke relevant.

Indgivelsesmåde

LIFMIOR indgives ved subkutan injektion (se pkt. 6.6).

Detaljeret vejledning om indgivelse findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedelse og indgivelse af LIFMIOR”.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for sepsis.

Behandling med LIFMIOR bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inckl. kroniske eller lokaliserede infektioner.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer skal registreres (eller angives) klart og tydeligt i patientjournalen. Dette vil forbedre sporbarheden af de biologiske lægemidler.

Infektioner

Patienterne bør undersøges for infektioner før, under og efter behandling med LIFMIOR, under hensyntagen til at middeleliminationshalveringstiden for etanercept er ca. 70 timer (spændende fra 7 til 300 timer).

Der er blevet rapporteret om alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infektioner, herunder invasive svampeinfektioner, listeriose og legionærsygdom i forbindelse med brugen af LIFMIOR (se pkt. 4.8). Disse infektioner skyldtes bakterier, mykobakterier, svampe, vira og parasitter (herunder protozoer). I visse tilfælde blev især svampe- og andre opportunistiske infektioner ikke diagnosticeret, hvilket resulterede i forsinket instituering af relevant behandling og i visse tilfælde død. Når patienterne bliver vurderet med hensyn til infektioner, bør patientens risiko for relevante opportunistiske infektioner (f.eks. eksponering for endemisk mykose) tages med i overvejelserne.

Patienter, som udvikler en ny infektion, mens de gennemgår behandling med LIFMIOR, bør overvåges nøje. Indgivelse af LIFMIOR skal ophøre, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion. Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med kroniske infektioner er ikke blevet vurderet. Læger skal være forsigtige, når de overvejer brug af LIFMIOR til patienter, der har en anamnese med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med tilgrundliggende sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne til infektioner, for eksempel fremskreden eller dårligt kontrolleret diabetes.

Tuberkulose

Der er indberettet tilfælde af aktiv tuberkulose, herunder miliær tuberkulose og tuberkulose med ekstrapulmonal position, hos patienter i behandling med LIFMIOR.

Før behandling med LIFMIOR påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose. Dette studie bør omfatte en detaljeret anamnese om tuberkulose eller mulig, tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nuværende behandling med immunsuppressiva. Der bør udføres hensigtsmæssige screeningsstudier, dvs Mantoux’ intrakutane tuberkulinreaktion og røntgen af thorax, på alle patienter (nationale anbefalinger kan være gældende). Det anbefales, at udførelsen af disse studier noteres i patientens ’Patientkort’. Receptudstedernes opmærksomhed henledes på risikoen for falsk negative resultater af Mantoux-testen, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunforsvarskompromitterede.

Hvis diagnosen aktiv tuberkulose stilles, må behandling med LIFMIOR ikke påbegyndes. Hvis diagnosen inaktiv (latent) tuberkulose stilles, skal behandling af latent tuberkulose påbegyndes med anti- tuberkulosebehandling i overensstemmelse med nationale anbefalinger, før behandling med LIFMIOR påbegyndes. I denne situation bør risk-benefit-forholdet ved behandlingen med LIFMIOR overvejes meget nøje.

Alle patienter skal informeres om at søge lægelig rådgivning, hvis der viser sig tegn/symptomer, som kunne tyde på tuberkulose (f.eks. vedvarende hoste, vægtøgning/vægttab, let feber) under eller efter behandling med LIFMIOR.

Hepatitis B-reaktivering

Der er indberetninger om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som tidligere havde været inficeret med hepatitis B-virus (HBV), og som samtidig fik behandling med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Dette omfatter rapporter om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som var anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Patienter bør testes for HBV-infektion inden opstart af behandling med LIFMIOR. Patienter, der testes positive for HBV-infektion, bør konsultere en læge med ekspertise i behandling af hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, hvis LIFMIOR gives til patienter, der tidligere har været inficeret med HBV. Disse patienter bør monitoreres for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem hele behandlingsforløbet og i flere uger efter, at behandlingen er afsluttet. Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra HBV-inficerede patienter, der har fået antiviral behandling samtidig med TNF- antagonist-behandling. Patienter, der udvikler HBV-infektion, bør stoppe behandlingen med LIFMIOR og starte effektiv antiviral behandling med passende supportiv behandling.

Forværring af hepatitis C

Der er indberetninger om forværring af hepatitis C hos patienter i behandling med LIFMIOR. LIFMIOR skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med hepatitis C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administration af LIFMIOR og anakinra er blevet forbundet med en øget risiko for alvorlige infektioner og neutropeni sammenlignet med LIFMIOR alene. Denne kombination har ikke vist øget klinisk værdi. Derfor anbefales denne kombinerede brug af LIFMIOR og anakinra ikke (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.5).

Allergiske reaktioner

Der er hyppigt rapporteret om allergiske reaktioner associeret med indgivelse af LIFMIOR. Allergiske reaktioner har inkluderet angio-ødem og urticaria, alvorlige reaktioner er forekommet. Hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaksi, skal behandling med LIFMIOR ophøre med det samme, og en egnet behandling skal begynde.

Nålehætten på den fyldte pen indeholder latex (tørt naturgummi), som kan forårsage overfølsomhedsreaktioner, hvis det håndteres af, eller hvis LIFMIOR indgives til, personer med kendt eller mulig overfølsomhed over for latex.

Svækkelse af immunforsvaret

Der er mulighed for, at TNF-antagonister, herunder LIFMIOR, kan påvirke patientens modstandsdygtighed over for infektioner og maligniteter, eftersom TNF formidler betændelse og modulerer celleimmunrespons. I et studie med 49 voksne patienter med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ingen tegn på nedsættelse af tardiv overfølsomhed, nedsættelse af immunoglobulin-niveauer eller ændring i optællingen af effektorcellepopulationer.

To patienter med juvenil, idiopatisk artrit udviklede varicellainfektion og tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt uden følgetilstande. Patienter, som er signifikant udsat for varicellavirus, bør midlertidigt stoppe behandlingen med LIFMIOR, og profylaktisk behandling med varicella zoster immunglobulin bør overvejes.

Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med immunosuppression eller kroniske infektioner er ikke blevet vurderet.

Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme

Solide og hæmatopoietiske maligniteter (eksklusive hudkræft)

Der er efter markedsføringen modtaget rapporter om forskellige maligniteter (herunder bryst- og lungecarcinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerede dele af de kliniske studier med TNF-antagonister blev der observeret flere tilfælde af lymfom blandt patienter, der fik en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var dog sjælden, og opfølgningstiden for placebopatienter var kortere end for patienter, der fik TNF- antagonistbehandling. Efter markedsføring af lægemidlet er der rapporteret leukæmitilfælde hos patienter, der har fået behandling med TNF-antagonister. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfom og leukæmi hos patienter med reumatoid artrit med langvarig, meget aktiv inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikovurderingen.

På baggrund af den nuværende viden kan en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi eller andre hæmatopoietiske eller solide maligniteter hos patienter behandlet med en TNF-antagonist ikke udelukkes. Det bør udvises forsigtighed, hvis behandling med en TNF-antagonist overvejes hos patienter med malign sygdom i anamnesen, eller hvis det overvejes at fortsætte behandlingen hos patienter, der udvikler maligne tilstande.

Efter markedsføring er der rapporteret om maligniteter, heraf nogle letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), der er behandlet med TNF-antagonister (start på behandling ≤ 18 år), herunder LIFMIOR. Cirka halvdelen af disse tilfælde var lymfomer. De resterende tilfælde omfattede en række andre maligniteter, herunder sjældne maligniteter, der typisk bliver forbundet med immunsuppresion. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for udvikling af maligniteter hos børn og yngre voksne behandlet med TNF-antagonister.

Hudkræft

Der er indberetninger om melanom og ikke-melanom hudkræft (NMSC) hos patienter behandlet med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om Merkelcellekarcinom postmarketing hos patienter behandlet med LIFMIOR. Regelmæssige hudundersøgelser anbefales for alle patienter, og især for patienter med risikofaktorer for hudkræft. Ved kombination af resultater fra kontrollerede kliniske forsøg blev der observeret flere tilfælde af NMSC hos patienter behandlet med LIFMIOR, specielt psoriasispatienter, sammenlignet med kontrolpatienterne.

Vaccinationer

Levende vacciner bør ikke gives samtidigt med LIFMIOR. Der er ingen data til rådighed om sekundær transmission af infektion via levende vacciner hos patienter, som får LIFMIOR. I et dobbeltblindt placebo-kontrolleret klinisk studie med voksne patienter med psoriasisartrit, modtog 184 af patienterne også en multivalent pneumokok polysakkarid vaccine i uge 4. I dette studie var de fleste psoriasisartrit patienter behandlet med LIFMIOR i stand til at rejse en effektivt B-celle immunrespons mod pneumokok polysakkarid vaccine, men aggregrattitrene var moderat lavere, og få patienter havde dobbelt stigning i titrene i sammenligning med patienter, som ikke fik LIFMIOR. Den kliniske betydning af dette er ukendt.

Dannelse af autoantistof

Behandling med LIFMIOR kan resultere i dannelse af autoimmunantistoffer (se pkt. 4.8).

Hæmatologiske reaktioner

Sjældne tilfælde af pancytopeni og meget sjældne tilfælde af aplastisk anæmi, nogle med dødeligt udfald, er rapporteret hos patienter i behandling med LIFMIOR. Der bør udvises forsigtighed hos patienter i behandling med LIFMIOR, som tidligere har haft bloddyskrasi. Alle patienter og forældre/plejere skal informeres om, at hvis patienten udvikler tegn eller symptomer, som kan pege på bloddyskrasi eller infektioner (f.eks. vedvarende feber, øm hals, blå mærker, blødning, bleghed) mens de er i behandling med LIFMIOR, skal de omgående søge læge. Sådanne patienter skal undersøges øjeblikkeligt, inkl. fuldstændig blodtælling. Hvis bloddyskrasi bekræftes, skal LIFMIOR-behandling ophøre.

Neurologiske sygdomme

Der har været sjældne rapporter om CNS-demyeliniseringslidelser hos patienter behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.8); Derudover har der i meget sjældne tilfælde været rapporteret om perifere demyeliniserende polyneuropatier (herunder Guillain-Barré-syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende polyneuropati og multifokal motorisk neuropati) Selvom der ikke har været foretaget nogle kliniske studier for at evaluere LIFMIOR-behandling af patienter med multipel sclerose, har kliniske studier af andre TNF antagonister hos patienter med multipel sclerose vist forøgelse i sygdoms aktiviteten. En omhyggelig risiko/benefit evaluering, incl. neurologisk vurdering, anbefales, når LIFMIOR udskrives til patienter med eksisterende eller begyndende demyeliniseringssygdomme, eller til patienter som vurderes at have en øget risiko for at udvikle demyeliniseringssygdom.

Kombinationsbehandling

I en kontrolleret klinisk afprøvning af to års varighed med patienter med reumatoid artrit resulterede kombinationen LIFMIOR og methotrexat ikke i uventede sikkerhedsfund, og sikkerhedsprofilen for LIFMIOR givet i kombination med methotrexat var den samme som de profiler, der er rapporteret fra studier af LIFMIOR og methotrexat alene. Der er langtidsstudier i gang til vurdering af sikkerheden ved kombinationsbehandlingen. Sikkerheden på lang sigt ved LIFMIOR-behandling i kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) er ikke fastslået.

Brugen af LIFMIOR i kombination med andre systemiske behandlinger eller med lysbehandling til behandling af psoriasis er ikke undersøgt.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er dosisjustering til patienter med renal eller hepatisk svækkelse ikke nødvendig; klinisk erfaring med disse patienter er begrænset.

Hjerteinsufficiens

Læger bør udvise forsigtighed ved brug af LIFMIOR i patienter med kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).

Der har været postmarketingrapporter om forværring af CHF, med og uden identificerbare fremskyndende faktorer hos patienter der tager LIFMIOR. Der har også været sjældne (< 0,1 %) rapporter om nyopstået CHF, herunder CHF hos patienter uden kendt forudeksisterende hjerte-kar-sygdom. Nogle af disse patienter har været under 50 år. To store kliniske forsøg, der evaluerede brugen af LIFMIOR i behandlingen af CHF, blev afsluttet før tiden på grund af manglende effektivitet. Selvom de ikke er endelige, antyder data fra ét af disse forsøg en mulig tendens til forværret CHF hos de patienter, der var anvist til LIFMIORbehandling.

Alkoholisk hepatitis

I et fase II randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 48 indlagte patienter behandlet med LIFMIOR eller placebo for moderat til svær alkoholisk hepatitis var LIFMIOR ikke effektivt, og mortaliteten for patienter behandlet med LIFMIOR var signifikant højere efter 6 måneder. LIFMIOR bør derfor ikke anvendes til behandling af patienter med alkoholisk hepatitis. Læger bør udvise forsigtighed ved behandling med LIFMIOR af patienter, som også har moderat til svær alkoholisk hepatitis.

Wegeners granulomatose

Et placebo-kontrolleret studie, hvor 89 voksne patienter blev behandlet med LIFMIOR sammen med standardbehandling (incl. cyclofosfamid eller methotrexate, og glucokortikoider) i gennemsnitligt 25 måneder, viste ikke at LIFMIOR var effektivt til behandling af Wegeners granulomatose. Hyppigheden af ikke-kutane maligniteter af forskellig type var signifikant højere hos patienter behandlet med LIFMIOR end i kontrolgruppen. LIFMIOR anbefales ikke til behandling af Wegeners granulomatose.

Hypoglykæmi hos patienter i diabetesbehandling

Der har været indberetninger om, at hypoglykæmi er opstået, efter behandling med LIFMIOR er påbegyndt hos patienter, der får medicin mod diabetes, hvilket har nødvendiggjort en nedsættelse af dosis af den anti-diabetiske medicin hos nogle af disse patienter.

Særlige populationer

Ældre

I fase 3-forsøgene med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis blev der ikke observeret nogen overordnede forskelle i bivirkninger, alvorlige bivirknnger og alvorlige infektioner hos patienter over 65 år, som fik LIFMIOR, sammenlignet med yngre patienter. Der skal dog udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter, specielt med henblik på forekomst af infektioner. forsigtighed ved behandling af ældre patienter, med henblik på forekomst af infektioner.

Pædiatrisk population

Vaccinationer

Det anbefales, at pædiatriske patienter om muligt bringes à jour med al immunisering i overensstemmelse med gældende retningslinjer for immunisering, før behandling med LIFMIOR påbegyndes (se Vaccinationer ovenfor).

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og uveitis hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Der har været rapporter om IBD og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig behandling med anakinra

For voksne patienter i behandling med LIFMIOR og anakinra blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter behandlet med enten LIFMIOR eller anakinra alene (historiske data).

I et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie blandt voksne patienter, der basalt blev behandlet med methotrexat, blev patienterne behandlet med LIFMIOR og anakinra desuden observeret at have en større hyppighed af alvorlige infektioner (7 %) og neutropeni end patienterne behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinationen af LIFMIOR og anakinra har ikke vist øgede kliniske fordele og anbefales derfor ikke.

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med sulfasalazin

I et klinisk studie med voksne patienter i behandling med sulfasalazin, hvortil LIFMIOR blev tilføjet, havde patienterne i kombinationsgruppen et statistisk signifikant fald i middelværdierne for hvide blodlegemer sammenlignet med grupperne, der blev behandlet med enten LIFMIOR eller sulfasalazin. Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Læger skal være forsigtige, når de overvejer kombinationsbehandling med sulfasalazin.

Samtidig behandling hvor interaktioner ikke er observeret

Der er ikke observeret nogen interaktion i kliniske forsøg, hvor LIFMIOR blev indgivet sammen med glukocorticoider, salicylater (undtaget sulfasalazin), non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), smertestillende midler eller methotrexat. Se pkt. 4.4 om råd om vaccination.

Der blev ikke observeret nogen klinisk betydende, farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel- interaktioner i studier med methotrexat, digoxin og warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med LIFMIOR og i 3 uger efter behandlingen for at undgå graviditet.

Graviditet

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har ikke afsløret nogen tegn på skader på fostre eller nyfødte rotter på grund af etanercept. Et observationsstudie viste, at der var en øget hyppighed af alvorlige medførte misdannelser hos kvinder eksponeret for etanercept i første trimester sammenlignet med kvinder, der ikke var blevet eksponeret for etanercept eller andre TNF-antagonister under graviditeten (justeret oddsratio 2,4; 95 % CI: 1,0-5,5). Typerne af de alvorlige medførte misdannelser svarede til dem, der hyppigst blev rapporteret i den almene befolkning, og der blev ikke fundet et bestemt mønster i abnormiteterne. Studiet påviste ikke en øget hyppighed af spontan abort, dødsfødsel, for tidlig fødsel eller mindre misdannelser. LIFMIOR anbefales ikke under graviditet.

Etanercept passerer placenta og er påvist i serum hos spædbørn født af kvinder, der er blevet behandlet med LIFMIOR under graviditeten. Den kliniske effekt af dette er ikke kendt, men spædbørnene kan have en øget risiko for infektioner. Administration af levende vacciner til spædbørn inden for 16 uger efter moderens sidste LIFMIOR-dosis anbefales generelt ikke.

Amning

Etanercept udskilles i human mælk efter subkutan administration. Efter subkutan administration til diegivende rotter blev etanercept udskilt i mælken og påvist i serum hos ungerne. Da immunglobuliner lige som mange andre lægemidler kan udskilles i human mælk skal der tages en beslutning om, hvorvidt amning skal ophøre, eller brugen af LIFMIOR skal ophøre under amning, idet fordelen ved amning for barnet og fordelen ved behandlingen af kvinden tages i betragtning.

Fertilitet

Der foreligger ikke prækliniske data angående peri- og postnatal etanercept-toksicitet, eller hvad angår etanercepts virkning på fertilitet og generel reproduktionsevne.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger er reaktioner på injektionsstedet (som smerte, hævelse. kløe, rødme og blødning på indstiksstedet), infektioner (som infektioner i de øvre luftveje, bronkitis, blærebetændelse og hudinfektioner), allergiske reaktioner, udvikling af autoantistoffer, kløe og feber.

Der er også rapporteret om alvorlige bivirkninger for LIFMIOR: TNF-antagonister som LIFMIOR påvirker immunsystemet, og brugen af dem kan påvirke kroppens forsvar mod infektioner og cancer. Alvorlige infektioner ses hos færre end 1 ud af 100 patienter, der behandles med LIFMIOR. Rapporterne har omfattet letale og livstruende infektioner og sepsis. Der er også rapporteret om forskellige maligniteter i forbindelse med brugen af LIFMIOR, herunder bryst- og lungecancer samt cancer ihud og lymfekirtler (lymfom).

Der er også rapporteret om alvorlige hæmatologiske, neurologiske og autoimmune reaktioner. Disse inkluderer sjældne rapporter om pancytopeni og meget sjældne rapporter om aplastisk anæmi. Centrale og perifere demyeliniserende hændelser er blevet set henholdsvis sjældent og meget sjældent i forbindelse med brug af LIFMIOR. Der har været sjældne rapporter om lupus, lupus-relaterede sygdomme og vaskulitis.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Følgende liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg på voksne og på postmarketing erfaring.

Indenfor organsystemklassifikationerne, er bivirkningerne opført under overskrifter om hyppighed (antal patienter der forventes at komme ud for reaktionen). De følgende kategorier benyttes: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig:

Infektioner (inklusive øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, blærebetændelse,

 

hudinfektioner)*

Ikke almindelig:

Alvorlige infektioner (inklusive lungebetændelse, cellulitis, septisk arthritis,

 

sepsis og parasitinfektion)*

Sjælden:

Tuberkulose, opportunistiske infektioner (herunder invasive svampeinfektioner,

 

protozoale, bakterielle, atypiske mykobakterielle og virale infektioner samt

 

Legionella-infektion)*

Ikke kendt:

Listeriose, reaktivering af hepatitis B.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig:

Ikke-melanom hudkræft* (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kendt:

Leukæmi, Merkelcellekarcinom (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem:

 

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Sjælden:

Anæmi, leukopeni, neotropeni, pancytopeni*

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi*

Immunsystemet:

 

Almindelig:

Allergiske reaktioner (se Sygdomme i hud og subkutane væv), dannelse af

 

autoantistoffer*

Ikke almindelig:

Systemisk vaskulitis (inkl. anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-positiv

 

vaskulitis)

Sjælden:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaktioner (inklusive angioødem,

 

bronkospasme), sarkoidose

Ikke kendt:

Makrofag-aktiverings-syndrom*, forværring af symptomer på

 

dermatomyositis

Nervesystemet:

 

Sjælden:

Kramper

 

CNS-demyeliniseringstilfælde som antyder multipel sklerose eller

 

lokaliserede demyeliniseringsforhold som for eksempel opticusneuritis og

 

transversel myelitis (sepkt 4.4)

Meget sjælden:

Perifere demyeliniserende hændelser herunder Guillain-Barrés syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende

 

polyneuropati og multifokal motorisk neuropati (se pkt 4.4)

Øjne:

 

Ikke almindelig:

Uveitis, skleritis

Hjerte:

 

Sjælden:

Hjerteinsufficiens (se pkt. 4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke almindelig:

Interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose)*

Lever og galdeveje:

 

Sjælden:

Forhøjede leverenzymer, autoimmun hepatitis

Hud og subkutane væv:

 

Almindelig:

Pruritus

Ikke almindelig:

Angioødem, urticaria, udslæt, psoriasisagtigt udslæt, psoriasis (herunder nyt

 

udbrud eller forværring og pustuløst, primært håndflader og fodsåler)

Sjælden:

Kutan vaskulitis (inkl. leucocytoklastisk vaskulitis), Stevens-Johnson

 

syndrom, erythema multiforme

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Sjælden:

Subaktiv kutan lupuserythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-

 

lignende syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (herunder blødning, blå mærker, erytem, kløe,

 

smerte, hævelse)*

Almindelig:

Feber

* se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger, nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme

Der er observeret 129 nye maligniteter af forskellig type hos 4.114 patienter med reumatoid artrit, som i kliniske forsøg blev behandlet med LIFMIOR i op til ca. 6 år, inklusiv 231 patienter behandlet med LIFMIOR i kombination med methotrexat i det to-årige aktivt kontrollerede forsøg. De observerede tal og forekomster i disse kliniske forsøg svarede til dem, der forventedes for den behandlede gruppe. Der blev rapporteret om ialt 2 maligniteter i kliniske studier af ca. 2 års varighed omfattende 240 patienter med psoriasisartrit behandlet med LIFMIOR. I kliniske studier af mere end 2 års varighed med 351 patienter med ankyloserende spondylitis blev der rapporteret om 6 maligniteter hos patienter behandlet med LIFMIOR. I dobbeltblinde og åbne studier af op til 2,5 års varighed omfattende 2.711 patienter med plaque psoriasis behandlet med LIFMIOR blev der rapporteret om 30 maligniteter og 43 tilfælde af ikke- melanom hudkræft.

Der blev rapporteret om 18 tilfælde af lymfom hos 7.416 patienter behandlet med LIFMIOR i kliniske studier omfattende reumatois artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og psoriasis.

Rapporter om forskellige maligniteter (inkl. bryst- og lungecarcinom og lymfom), er blevet modtaget i postmarketingperioden (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet

Sammenlignet med placebo, forekom der en betydeligt højere procentdel af reaktioner på injektionsstedet blandt patienter med reumatiske sygdomme, som blev behandlet med LIFMIOR (36 % versus 9 %). Reaktioner på injektionsstedet forekom som regel i den første måned og fortog sig efterfølgende i hyppighed. Den gennemsnitlige varighed var ca. 3 til 5 dage. Der blev ikke givet nogen behandling for størstedelen af injektionsstedsreaktioner hos LIFMIORbehandlingsgrupperne, og størstedelen af de patienter, som fik behandling, modtog topiske præparater som for eksempel cortikosterioder eller antihistaminer til oral indtagelse. Derudover udviklede nogle patienter fornyede injektionsstedsraktioner, som var karakteriseret af en hudreaktion på det nyeste injektionssted og en samtidig fremkomst af injektionsstedsreaktioner på tidligere injektionssteder. Disse reaktioner var generelt forbigående og opstod ikke igen efter behandling.

I kontrollerede studier med patienter med plaque psoriasis fik ca. 13,6 % af patienterne behandlet med LIFMIOR reaktioner på injektionsstedet i løbet af de første 12 ugers behandling sammenlignet med 3,4 % af patienterne behandlet med placebo.

Alvorlige infektioner

I placebo-kontrollerede forsøg blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af alvorlige infektioner (dødelige, livstruende, eller som kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling). Alvorlige infektioner forekom hos 6,3 % af patienterne med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR i op til 48 måneder. Disse infektioner omfattede f.eks. absces (forskellige steder), bakteriæmi, bronkitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diaré, diverticulitis, endocarditis (mistænkt), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, sår på benene, infektioner i munden, osteomyelitis, ototis, peritonitis, pneumoni, pyelonephritis, sepsis, septisk arthritis, sinusitis, hudinfektion, sår på huden, urinvejsinfektion, vasculitis og sårinfektion. I det to-årige aktivt kontrollerede forsøg, hvor patienterne blev behandlet med enten LIFMIOR alene, methotrexat alene eller LIFMIOR i behandling med methotrexat, var antallet af alvorlige infektioner det samme i behandlingsgrupperne. Det kan dog ikke udelukkes, at kombinationen LIFMIOR og methotrexat kan være forbundet med en stigning i infektionsraten.

Der var ingen forskel i infektionsraten blandt patienter behandlet med LIFMIOR og patienter, som fik placebo mod plaque psoriasis, i placebokontrollerede studier af op til 24 ugers varighed. Blandt de alvorlige infektioner, som patienter i behandling med LIFMIOR kunne blive ramt af, var cellulitis, gastroenteritis, pneumoni, kolecystit, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokok-fasciitis, myositis, septisk chok, diverticulitis og absces. I de dobbeltblinde og åbne studier med psoriasis arthritis indberettede én patient en alvorlig infektion (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infektioner er blevet rapporteret ved brug af LIFMIOR. Rapporterede patogener omfatter bakterier, mykobakterier (herunder tuberkulose), vira og svamp. Nogle forekom i løbet af et par uger efter start af behandling med LIFMIOR hos patienter, som har tilgrundliggende sygdomsforhold (for eksempel diabetes, hjertestop, patienthistorie med aktive eller kroniske infektioner) ud over reumatoid artrit (se pkt. 4.4). LIFMIORbehandling kan forøge dødeligheden hos patienter med etableret sepsis.

Der er rapporteret om opportunistiske infektioner i forbindelse med LIFMIOR, herunder invasive svampeinfektioner samt parasitinfektion (herunder forårsaget af protozoer), virale (inkl. herpes zoster), bakterielle (herunder Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infektioner. Data fra flere kliniske studier viste, at den samlede forekomst af opportunistiske infektioner var 0,09 % for de 15.402 patienter, som blev behandlet med LIFMIOR. Den eksponeringsjusterede hyppighed var 0,06 tilfælde per 100 patientår.

Erfaringer efter markedsføring viser, at cirka halvdelen af alle indberetninger om opportunistiske infektioner på verdensplan var invasive svampeinfektioner. De mest almindeligt indberettede invasive svampeinfektioner var forårsaget af Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive svampeinfektioner stod for mere end halvdelen af dødsfaldene blandt patienter, som udviklede opportunistiske infektioner. Hovedparten af tilfældene med dødelig udgang var patienter med Pneumocystis pneumoni, uspecifikke systemiske svampeinfektioner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på flere tidspunkter. Af de patienter med reumatoid artrit, som blev evalueret for antinukleare antistoffer (ANA), var den procentdel af patienter, som udviklede nye positive antinukleare antistoffer (1:40), højere hos patienter, som modtog behandling med LIFMIOR (11 %), end hos patienter med placebo-behandling (5 %). Den procentdel af patienter, som udviklede nye positive anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer, var også højere ved radioimmun- bestemmelse (15 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, sammenlignet med 4 % af de patienter, der fik placebo) og ved Crithidia liciliae-bestemmelse (3 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR sammenlignet med ingen af de patienter, der fik placebo). Den andel af patienter, der fik behandling med LIFMIOR, og som udviklede anticardiolipin-antistoffer, steg i samme omfang som for patienter, der fik placebo. Det vides ikke, hvilken virkning en langvarig behandling med LIFMIOR vil have på udviklingen af autoimmunsygdomme.

Der har været sjældne rapporter om patienter, herunder rheumatoid faktor positive patienter, som har udviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller udslæt, som er kompatibel med subaktiv kutan lupus eller diskoid lupus ved klinisk præsentation og biopsi.

Pancytopeni og aplastisk anæmi

Der har været postmarketingsrapporter om pancytopeni og aplastisk anæmi, hvoraf visse havde dødelig udgang (se pkt. 4.4).

Interstitiel lungesygdom

Der er efter markedsføring rapporteret om interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose), nogle med dødelig udgang.

Samtidig behandling med anakinra

I studier, hvor voksne patienter blev behandlet samtidig med LIFMIOR og anakinra, blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med LIFMIOR alene, og 2 % af patienterne (3/139) udviklede neutropeni (absolut neutrofiltælling < 1000/mm3). En patient med neutropeni udviklede cellulitis, som svandt efter hospitalsindlæggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Generelt var bivirkningerne hos de pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit af samme hyppighed og type som hos voksne patienter. Forskellene i forhold til voksne og andre specielle faktorer omtales i følgende afsnit.

Typen af infektioner, som blev observeret i kliniske studier med patienter med juvenil idiopatisk artrit i alderen 2-18 år, var generelt lette til moderate og svarende til dem, som almindeligvis ses hos ambulante, pædiatriske populationer. Rapporterede alvorlige bivirkninger omfattede varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt uden sequalae (se også pkt. 4.4), appendicit, gastroenterit, depression/personlighedsforstyrrelse, sår på huden, øsofagit/gastrit, gruppe A streptokok septisk shock, type 1-diabetes mellitus samt infektion i bløddele eller post-operative sår.

I et studie med børn i alderen 4 til 17 år med juvenil, idiopatisk artrit fik 43 af 69 (62 %) af børnene en infektion, mens de fik LIFMIOR i løbet af studiets 3 måneder (del 1, open-label), og hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner var ens hos 58 patienter, som gennemførte 12 måneders utilsløret forlænget behandling. Typen og frekvensen af bivirkninger hos patienter med juvenil idiopatisk artrit var de samme som dem, man så i studier af LIFMIOR til voksne patienter med reumatoid artrit, og hovedparten var lette. Flere bivirkninger blev rapporteret hyppigere hos 69 patienter med juvenil idiopatisk artrit, som fik LIFMIOR i 3 måneder, i sammenligning med 349 voksne patienter med reumatoid artrit. Disse omfattede hovedpine (19 % af patienterne, 1,7 forekomst pr. patientår), kvalme (9 %, 1,0 forekomst pr. patientår), abdominalsmerte (19 %, 0,74 forekomst pr. patientår) og opkastning (13 %, 0,74 forekomst pr. patientår).

I kliniske studier omkring juvenil idiopatisk artrit var der 4 indberetninger om makrofag-aktiverings- syndrom.

Post-marketing har der været rapporter om inflammatorisk tarmsygdom og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR, herunder meget få tilfælde, som kunne tyde på genopblussen af symptomer ved genoptagelse af behandling (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis

I et studie af 48 ugers varighed med 211 børn i alderen 4 til 17 år med pædiatrisk plaque psoriasis var de indberettede bivirkninger de samme som dem, man havde set i tidligere studier hos voksne med plaque psoriasis.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter under kliniske forsøg med patienter med reumatoid artrit. Den største dosis, der er blevet evalueret, var en intravenøs belastningsdosis på 32 mg/m2 efterfulgt af subkutane doser på 16 mg/m2, indgivet to gange ugentligt. En patient med reumatoid artrit tog ved en fejltagelse 62 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen i tre uger uden at registrere uønskede virkninger. Der er ingen kendt modgift mod LIFMIOR.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) hæmmere. ATC-kode: L04AB01.

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominerende cytokin i betændelsesprocessen ved reumatoid artrit. Forhøjede TNF-niveauer er også fundet i synovia og psoriasis plaque hos patienter med psoriasisartrit og i serum og synovialt væv hos patienter med ankyloserende spondylitis. Ved plaque psoriasis fører infiltration med inflammatoriske celler, inklusiv T-celler, til forhøjede TNF niveauer i psoriasis læsionerne sammenlignet med niveauerne i ikke-angrebet hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor af TNF-binding til celleoverfladereceptorer og hæmmer dermed TNF’s biologiske aktivitet.

TNF og lymfotoksin er pro-inflammatoriske cytokiner, som binder sig til to adskilte celleoverfladereceptorer: 55-kilodalton (p55) og 75-kilodalton (p75) tumornekrosefaktorreceptorer (TNFR). Begge TNF-receptorer eksisterer naturligt i membranbundne og opløselige former. Opløselige TNF-receptorer menes at regulere biologisk TNF-aktivitet.

TNF og lymfotoksin eksisterer hovedsageligt som homotrimere, og deres biologiske aktivitet er afhængig af tværbinding af celleoverflade TNF-receptorer. Dimerisk opløselige receptorer som for eksempel etanercept har en højere affinitet for TNF end monomeriske receptorer og er betydeligt mere potent kompetitive inhibitorer af TNF-binding til cellereceptorerne. Derudover bibringer brugen af en immunoglobulin Fc-region som et fusionselement i opbyggelsen af en dimerisk receptor en længere serum-halveringstid.

Virkningsmekanisme

Meget af den fælles patologi inden for reumatoid artrit og ankyloserende spondylitis og hudpatologien ved plaque psoriasis formidles af pro-inflammatoriske molekyler, som er bundet i et netværk, der kontrolleres af TNF. Etanercepts virkningsmekanisme menes at være dens kompetitive hæmning af TNF-bindingen til celleoverflade TNF-receptorer, hvilket forhindrer TNF-formidlede cellereaktioner ved at gøre TNF

biologisk inaktiv. Etanercept kan også modulere biologiske reaktioner, som kontrolleres af yderligere downstream-molekyler (f.eks. cytokiner, adhesionsmolekyler eller proteinaser), som forårsages eller reguleres af TNF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dette afsnit indeholder data fra fire randomiserede, kontrollerede studier hos voksne med reumatoid artrit, et studie hos voksne med psoriasisartrit, et studie hos voksne med ankyloserende spondylitis, et studie hos voksne med nonradiografisk spondylartrit, fire studier hos voksne med plaque psoriasis, tre studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit og et studie hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis.

Voksne patienter med reumatoid artrit

LIFMIORs effekt blev vurderet i en randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret studie. Studiet evaluerede 234 patienter med aktiv reumatoid artrit, hvor behandlingen var mislykkedes med mindst ét men ikke flere end fire sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Der blev givet doser på 10 mg eller 25 mg LIFMIOR eller placebo subkutant to gange om ugen i 6 måneder i træk. Resultaterne af dette kontrollerede forsøg blev angivet i procentvis forbedring af reumatoid artrit ved anvendelse af American College of Rheumatology’s (ACR) kriterier for respons.

ACR 20 og 50 respons var højere hos patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder, end hos patienter behandlet med placebo (ACR 20: LIFMIOR 62 % og 59 %, placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: LIFMIOR 41 % og 40 %, placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p<0,01 LIFMIOR versus placebo ved alle tidspunkter for både ACR 20 og ACR 50 respons.

Ca. 15 % af de forsøgspersoner, der fik LIFMIOR, opnåede ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre end 5 % af forsøgspersonerne i placebo gruppen. Blandt de patienter, der fik LIFMIOR, viste de kliniske reaktioner sig generelt inden for 1-2 uger efter påbegyndelse af behandlingen og skete næsten altid senest måned 3. Man så en dosisrespons: resultater med 10 mg lå mellem placebo og 25 mg. LIFMIOR var betydeligt bedre end placebo i alle dele af ACR-kriterierne såvel som andre mål for sygdomsaktiviteten af reumatoid artrit, der ikke er medtaget i ACR- responskriterierne, som f.eks. morgenstivhed. Der blev besvaret et spørgeskema om helbredstilstand (SHT), omfattende handicap, vitalitet, mentalhygiejne, generel sundhedstilstand og helbredsstatus for arthritis-afhængige underområder hver 3. måned under forsøget. Alle underområder i SHT'et blev forbedret hos patienter, der var behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder sammenlignet med kontrolpersonerne.

Efter ophør med LIFMIOR vendte symptomerne på arthritis almindeligvis tilbage inden for en måned. Gentoptaget behandling med LIFMIOR efter ophør i op til 24 måneder resulterede i samme størrelse af respons som hos patienter, som fik LIFMIOR uden behandlingsafbrydelse, baseret på resultater fra åbne studier. Fortsat, varigt respons er set i op til 10 år i åbne, forlængede studier hos patienter, som fik LIFMIOR unden afbrydelse.

Effekten af LIFMIOR blev sammenlignet med methotrexat i et randomiseret, aktivt kontrolleret forsøg med blindet radiografisk evaluering som primært mål hos 632 vosne patienter med aktiv reumatoid artrit (<3 års varighed), som ikke tidligere var blevet behandlet med methotrexat. Doser á 10 mg eller 25 mg blev administreret subkutant to gange om ugen i op til 24 måneder. Methotrexatdoser blev gradvist øget fra 7,5 mg/uge til en maksimal dosis på 20 mg/uge over de første 8 uger af forsøget og fortsatte herefter i op til 24 uger. Det kliniske fremskridt inkl. virkningsstart inden for 2 uger for LIFMIOR 25 mg var det samme, som man havde set i de tidligere forsøg, og blev vedligeholdt i op til 24 måneder. Ved baseline havde patienterne en moderat grad af handicap, med en gennemsnitlig score på 1,4 til 1,5 ud fra deres spørgeskema om helbredstilstand (SHT). Behandling med LIFMIOR 25 mg resulterede i i betydelig bedring efter 12 måneder, hvor omkring 44 % af patienterne havde opnået en normal SHT score (mindre end 0,5). Denne bedring vedligeholdtes i år 2 af studiet.

I dette forsøg blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddele, erosions score og score for forsnævring af ledspalter (JSN). Røntgenbilleder af hænder/håndled og fødder blev vurderet ved baseline og efter hhv. 6, 12 og 24

måneder. Dosen på 10 mg LIFMIOR havde gennemgående mindre effekt på den strukturelle skade end dosen på 25 mg. LIFMIOR 25 mg var signifikant bedre end methotrexat med hensyn til erosion score efter både 12 og 24 måneder. Forskellene i TSS og JSN mellem methotrexat og LIFMIOR 25 mg var ikke statistisk signifikant. Resultaterne er skitseret i figuren nedenfor.

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF<3 ÅRS VARIGHED

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

I et andet aktivt kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret studie blev klinisk effekt, sikkerhed og radiografisk progession hos patienter med reumatoid artrit behandlet med LIFMIOR alene (25 mg to gange om ugen), methotrexat alene (7,5 til 20 mg om ugen, median dosis 20 mg) og en kombination af LIFMIOR og methotrexat påbegyndt samtidig, sammenlignet hos 682 voksne patienter med aktiv reumatoid artrit af 6 måneder til 20 års varighed (median 5 år), som havde en mindre end tilfredsstillende respons på mindst et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD) bortset fra methotrexat.

Gruppen af patienter i behandling med LIFMIOR i kombination med methotrexat havde signifikant højere ACR 20, ACR 50, ACR 70 respons og forbedring af DAS og HAQ score ved både 24 og 52 uger end patienterne i hver af enkeltterapi grupperne (resultater vises neden for). Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder.

RESULTER FOR KLINISK EFFEKT EFTER 12 MÅNEDER: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED

 

 

 

LIFMIOR +

Slutmål

Methotrexat

LIFMIOR

Methotrexat

Tidspunkt

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Responsa

 

 

 

ACR20

58,8 %

65,5 %

74,5 % †,

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Baseline scoreb

5.5

5.7

5.5

Uge 52 scoreb

3.0

3.0

2.3†,

Remissionc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

1,7

1,7

1,8

Baseline

Uge 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Patienter, som ikke gennemførte 12 måneder af studiet, blev betragtet som ikke- responderende.

b:Værdier for sygdoms aktivitets score (Disease Activity Score, DAS) er middelværdier.

c:remission er defineret som DAS<1,6

Parvis sammenligning af p-værdier: † = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. Etanercept

Radiografisk progession var signifikant mindre i LIFMIOR gruppen end i methotrexat gruppen ved 12 måneder, hvorimod kombinationen var signifikant bedre end begge monoterapier til at forsinke radiografisk progression (se nedenstående figur).

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT

AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED (12 MÅNEDERS RESULTER)

Parvis sammenligning af p-værdier: * = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR vs. methotrexat, † = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. LIFMIOR

Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder. Tilsvarende blev også observeret signifikante fordele ved LIFMIOR monoterapi sammenlignet med methotrexat monoterapi efter 24 måneder.

I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 24 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med grupperne som fik LIFMIOR alene og methotrexat alene (henholdsvis 62 %, 50 %, og 36 %; p<0,05). Forskellen mellem LIFMIOR alene og methotrexat alene var også signifikant (p<0,05). Blandt patienter, som gennemførte studiets 24 måneders behandling, var ikke-progressionsraterne henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutan injektion) indgivet en gang om ugen blev undersøgt i et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie med 420 patienter med aktiv reumatoid artrit. I dette studie fik 53 patienter placebo, 214 patienter fik 50 mg LIFMIOR en gang om ugen, og 153 patienter fik 25 mg LIFMIOR to gange om ugen. Sikkerheds- og effektprofilerne af de to LIFMIOR behandlingsformer var sammenlignelige ved uge 8 med hensyn til effekten på tegn og symptomer ved reumatoid artrit; data fra uge 16 viste ikke sammenlignelighed (non-inferiority) mellem de to behandlingsformer. En enkelt 50 mg/ml injektion med etanercept vistes at være bioekvivalent til to samtidige injektioner med 25 mg/ml.

Voksne patienter med psoriasisartrit

Effekten af LIFMIOR blev bedømt i et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie med 205 patienter med psoriasisartrit. Patienterne var mellem 18 og 70 år gamle og havde aktiv prosiasis artrit ( 3

svulne led og 3 ømme led) i mindst en af følgende former: (1) i distale interfalangeale led, (2) polyartikulær artrit (ingen reumatoide knuder og tilstedeværelse af psoriasis), (3) arthritis mutilans, (4) asymetrisk psoriasisartrit eller (5) spondylitis-lignende ankylose. Patienterne havde også plaque psoriasis med et læsionsmål på 2 cm i diameter. Patienterne var tidligere blevet behandlet med NSAID (86 %), DMARD (80 %) og kortikosteroider (24 %). Patienter, som var i gang med methotrexat-behandling (stabile 2 måneder) kunne fortsætte på en fast dosis på 25 mg/uge methotrexat. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder. Ved afslutningen af det dobbeltblinde studie kunne patienterne indgå i et langtids-, åbent, forlænget studie med en samlet varighed på op til 2 år.

Klinisk respons blev udtrykt i procent af patienter, som opnåede ACR 20, 50 eller 70 respons og procenter for forbedring i Psoriatic Arthritis Respons Criteria (PsARC). Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASISARTRIT I

PLACEBOKONTROLLEREDE FORSØG

 

% af patienter

 

Placebo

LIFMIORa

Psoriasisartrit respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

____________________________________________________

a:25 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Blandt patienter med psoriasisartrit, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons tydeligt på tidspunktet for første besøg (4 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. LIFMIOR var signifikant bedre end placebo på alle mål for sygdomsaktivitet (p<0,001), og responset var det samme med og uden samtidig methotrexat-behandling. Livskvaliteten hos patienterne med psoriasis arthritis blev bedømt på hvert tidspunkt ved brug af HAQs invaliditetsindeks. Scoren på invaliditetsindekset blev signifikant forbedret på alle tidspunkter hos patienter med psoriasisartrit i behandling med LIFMIOR i sammenligning med placebo (p<0,001).

I psoriasisartrit studiet blev de røntgenologiske forandringer bedømt. Der blev taget røntgenbilleder af hænder og håndled ved baseline og måned 6, 12 og 24. Den modificerede TSS ved 12 måneder vises i tabellen nedenfor. I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 12 måneder højere i gruppen, som fik LIFMIOR, sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % og 47 %, p ≤ 0,001). LIFMIORs effekt på den røntgenologiske progression blev fastholdt hos de patienter, som fortsatte med behandling i løbet af det andet år. Den forsinkede skade på perifere led blev observeret hos patienter med polyartikulær, symmetrisk artrit.

MIDDEL (SE) ÆNDRING FRA BASELINE I TOTAL SHARP SCORE PÅ ÅRSBASIS

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a. p = 0,0001

Behandling med LIFMIOR resulterede i forbedret fysisk funktion i den dobbeltblinde studieperiode, og denne bedring blev fastholdt i den forlængede studie på op til 2 år.

Der er ikke tilstrækkeligt bevis for effekten af LIFMIOR hos patienter med ankyloserende spondylitis- lignende og artritis mutilans psoriasis artropatier på grund af det lille antal patienter, der er undersøgt.

Der er ikke udført studier af patienter med psoriasisartrit, som blev behandlet med 50 mg en gang om ugen. Evidens for effekt af behandlingen med én ugentlig dosis hos denne patientgruppe er baseret på data fra studiet af patienter med ankyloserende spondylitis.

Voksne patienter med ankyloserende spondylitis

Effekten af LIFMIOR over for ankyloserende spondylitis blev bedømt i 3 randomiserede, dobbeltblinde studier, hvor indgivelse af 25 mg LIFMIOR to gange om ugen blev sammenlignet med placebo. Ialt 401 patienter blev inkluderet, af hvilke 203 blev behandlet med LIFMIOR. Den største af disse studier (n = 277) inkluderede patienter mellem 18 og 70 år, som havde aktiv ankyloserende spondylitis defineret som visuel analogskala (VAS) score på 30 for gennemsnitsvarighed og intensiteten af morgenstivhed, plus VAS score på 30 for mindst 2 af følgende 3 parametre: Patientens almene bedømmelse, gennemsnit af VAS værdier for natlig rygsmerte og total rygsmerte, gennemsnit af 10 spørgsmål om Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienter i behandling med DMARD, NSAID eller kortikosteroider kunne fortsætte med disse på stabile doser. Patienter med total spinal ankylose blev ikke inkluderet i studiet. Doser på 25 mg LIFMIOR (baseret på dosisstudier hos patienter med reumatoid artrit) eller placebo blev indgivet subkutant to gange om ugen i 6 måneder hos 138 patienter.

Det primære mål for effekt (ASAS 20) var en 20 % forbedring i mindst 3 af 4 af responskriterierne i Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) (patientens helhedsvurdering, rygsmerter, BASFI og inflammation) og ingen forringelse i det sidste af kriterierne. De samme responskriterier blev anvendt ved ASAS 50 og 70 med henholdsvis 50 % forbedring eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo resulterede behandling med LIFMIOR i signifikante forbedringer i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidligt som 2 uger efter påbegyndelse af behandling.

RESPONS FRA PATIENTER MED

ANKYLOSERENDE SPONDYLITIS I ET

PLACEBOKONTROLLERET STUDIE

 

Procent patienter

 

Placebo

LIFMIOR

Ankyloserende spondylitis

N = 139

N = 138

Respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uger

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uger

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70 :

 

 

2 uger

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

A:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

B:p=0,002, LIFMIOR vs. placebo

Hos patienter med ankyloserende spondylitis, som fik LIFMIOR, var det kliniske respons synligt på tidspunktet for første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 6 måneders behandling. Responset var det samme hos patienter med og uden samtidig behandling ved baseline.

Lignende resultater blev opnået i de 2 mindre studier af ankyloserende spondylitis.

I et fjerde studie blev sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutane injektioner) indgivet en gang om ugen versus 25 mg LIFMIOR indgivet to gange om ugen vurderet i et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie med 356 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Profilerne for sikkerhed og effekt for 50 mg en gang ugentligt og 25 mg to gange ugentligt var ens.

Voksne patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit

Effekten af LIFMIOR hos patienter med nonradiografisk aksial spondylartrit (nr-AxSpa) blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret studie, der var dobbeltblindet i 12 uger. I studiet blev

215 voksne patienter (modificeret intent-to-treat-population) i alderen 18 til 49 år med aktiv nr- AxSpa, defineret som de patienter, der opfyldte ASAS-klassifikationskriterierne for aksial spondylartrit, men ikke opfyldte de modificerede New York-kriterier for AS, vurderet. Patienterne skulle desuden have utilstrækkeligt respons på eller være intolerante over for to eller flere NSAID. I den dobbeltblindede periode fik patienterne LIFMIOR 50 mg ugentligt eller placebo i 12 uger. Det primære effektmål (ASAS 40) var en forbedring på 40 % i mindst tre af de fire ASAS-domæner og ingen forværring i det resterende domæne. Den dobbeltblindede periode blev efterfulgt af en åben studieperiode, hvor alle patienter fik LIFMIOR 50 mg ugentligt i op til yderligere 92 uger. Sakroliakaleddet (SI-leddet) og rygsøjlen blev MR-scannet for at vurdere inflammation ved baseline og i uge 12 og 104.

I sammenligning med placebo gav behandlingen med LIFMIOR en statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Der blev også iagttaget en signifikant forbedring for ASAS på partiel remission og BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 50. Resultaterne fra uge 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrolleret nr-AxSpa-studie: Procentdel af patienter, der opnåede endepunkterne

Dobbeltblindet klinisk respons i uge 12

Placebo

LIFMIOR

 

N=106 til 109*

N=103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS delvis remission

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nogle patienter leverede ikke fuldstændige data for alle endepunkter **ASAS=Assessment in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p<0,001; b: p<0,01 og c: p<0,05 mellem henholdsvis LIFMIOR og placebo

I uge 12 var der en statistisk signifikant forbedring i SPARCC-scoren (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) for SI-leddet målt ved hjælp af MR hos patienter, der fik LIFMIOR. Den korrigerede gennemsnitlige ændring fra baseline var 3,8 for patienter i LIFMIOR-armen (n=95) i forhold til 0,8 for patienter i placebo-armen (n=105) (p<0,001). I uge 104 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SPARCC-scoren målt ved hjælp af MR hos alle patienter, der fik LIFMIOR 4,64 for SI-leddet (n=153) og 1,40 for rygsøjlen (n=154).

LIFMIOR viste en statistisk signifikant større forbedring fra baseline til uge 12 sammenlignet med placebo i de fleste helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion, herunder BASFI- funktionsindekset (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) og EuroQol 5D-spørgeskemaerne

Overall Health State Score og SF-36 Physical Component Score.

Det kliniske respons hos nr-AxSpa-patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, var tydeligt ved det første besøg (2 uger) og blev opretholdt gennem 2 års behandling. Forbedringer i helbredsrelaterede vurderinger af livskvalitet og fysisk funktion blev også opretholdt gennem 2 års behandling. Data for de 2 år afslørede ingen nye sikkerhedsresultater. I uge 104 var der 8 patienter, som havde forværring til en bilateral score grad 2 ved røntgen af rygsøjlen jf. den modificerede NewYork Radiological Grade, hvilket tyder på axial spondylartropati.

Voksne patienter med plaque psoriasis

Patienter, som LIFMIOR anbefales til er defineret i pkt. 4.1. Patienter, som ”ikke responderer” er defineret ved utilstrækkeligt respons (PASI<50 eller PGA mindre end god) eller forværring af sygdommen under behandling med mindst én af de tre systemiske behandlinger i tilstrækkelige doser og af tilstrækkelig varighed for at opnå respons.

Effekten af LIFMIOR versus andre systemiske behandlinger til patienter med moderat til svær psorisis (responderende på andre systemiske behandlinger) er endnu ikke evalueret i direkte sammenlignende studier med LIFMIOR overfor andre systemiske behandlinger. Sikkerheden og effekten af LIFMIOR er i stedet for blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier. Det primære slutmål for effekt var i alle fire studier antallet af patienter i hver gruppe, som opnåede PASI 75 (dvs mindst 75 % forbedring i Psorisis Arealet og på Severity Index scoren i forhold til baseline) efter 12 ugers behandling.

Studie 1, som er et fase 2 studie med patienter med aktiv, men klinisk stabil plaque psoriasis omfattende 10 % af kroppens overflade areal. Patienterne var 18 år. 112 patienter blev randomiseret til at få 25 mg LIFMIOR (n = 57) eller placebo (n = 55) to gange om ugen i 24 uger.

Studie 2 evalueredes 652 patienter med kronisk plaque psoriasis. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 1 med den tilføjelse, at patienterne havde et minimum psoriasis areal og sværheds indeks (PASI) på 10 ved screeningen. LIFMIOR blev givet i doser på 25 mg en gang om ugen, 25 mg to gange om ugen eller 50 mg to gange om ugen i 6 på hinanden følgende måneder. I de første 12 uger af den dobbeltblinde behandlingsperiode fik patienterne placebo eller en af ovennævnte tre LIFMIOR doser. Efter 12 ugers behandling begyndte patienterne i placebogruppen behandling med blindet LIFMIOR (25

mg to gange om ugen). Patienter i grupperne med aktiv behandling fortsatte til uge 24 på den dosis, de oprindeligt blev randomiseret til.

Studie 3 evalueredes 583 patienter. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 2. Patienterne i dette studie fik en dosis LIFMIOR på 25 mg eller 50 mg, eller placebo 2 gange om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienter i åbent studie 25 mg LIFMIOR to gange om ugen i yderligere 24 uger.

Studie 4 evaluerede 142 patienter og havde samme inklusionskriterier som studie 2 og 3. I dette studie fik patienterne en dosis LIFMIOR på 50 mg eller placebo én gang om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienterne open-label LIFMIOR 50 mg én gang om ugen i yderligere 12 uger.

I studie 1 var der efter 12 uger et signifikant større antal patienter med PASI 75-respons i den LIFMIOR behandlede gruppe (30 %) sammenlignet med den placebo behandlede gruppe (2 %) (p<0,0001). Efter 24 uger havde 56 % af patienterne i den LIFMIOR behandlede gruppe opnået PASI 75 sammenlignet med

5 % i den placebo behandlede gruppe. De vigtigste resultater fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASIS I STUDIE 2, 3 OG 4

 

-------------------------

 

-------------Studie 2

 

------------

Studie 3

---------

------------

Studie 4

---------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---------------

LIFMIOR-----------

 

 

-------

 

-------

 

 

 

-

 

 

 

LIFMIOR----

 

----LIFMIOR

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

25 mg 2 x uge

50 mg 2 x uge

Placebo

2 x uge 2 x uge

Placebo

1 x uge 1 x uge

Respons

n = 166

n =162 n =162 n = 164 n = 164

n = 193

n = 196 n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

( %)

uge 12

uge 12 uge 24a

uge 12 uge 24a

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12 uge 24a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næsten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Der blev ikke foretaget nogen statistisk sammenligning med placebo ved uge 24 i studie 2 og 4, fordi den oprindelige placebogruppe begyndte at få LIFMIOR 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen fra uge 13 til uge 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller næsten klar defineret som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Hos patienter med plaque psoriasis, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ved første besøg (2 uger) signifikant respons sammenlignet med placebo. Dette blev opretholdt gennem 24 ugers behandling.

I studie 2 var der også en periode uden behandling, hvor patienter, som efter 24 uger havde opnået en forbedring på mindst 50 % på PASI, fik stoppet behandlingen. Patienterne blev observeret uden behandling for at se forekomsten af rebound (PASI 150 % i forhold til baseline) og se tiden til relapse (defineret som tab af mindst halvdelen af forbedringen opnået mellem baseline og uge 24). I den behandlingsfrie periode vendte symptomerne på psoriasis gradvist tilbage med en mediantid til sygdoms relapse på 3 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound opblussen af sygdommen og ingen psoriasis-relaterede alvorlige bivirkninger. Der var tegn på at patienter, som initialt responderede på LIFMIOR-behandlingen, havde gavn af en genoptagelse af LIFMIOR-behandling.

I studie 3 opretholdt hovedparten af de patienter (77 %), som initialt blev randomiseret til 50 mg to gange om ugen og som fik nedsat deres LIFMIOR dosis til 25 mg to gange om ugen efter 12 uger, deres PASI 75-respons til uge 36. For patienter som fik 25 mg to gange om ugen igennem hele studiet, fortsatte PASI 75-responset med at forbedres mellem uge 12 og 36.

I studie 4 havde gruppen, som blev behandlet med LIFMIOR, en højere andel af patienter med PASI 75 i uge 12 (38 %) sammenlignet med gruppen, som fik placebo (2 %) (p<0,0001). For de patienter, som fik 50 mg én gang om ugen i hele studiet, fortsatte effekt-responset med at forbedres, så 71 % opnåede PASI 75 i uge 24.

I åbne langtidsstudier (op til 34 måneder), hvor LIFMIOR blev givet uden afbrydelser, blev det kliniske respons opretholdt, og sikkerheden var den samme som i korttidsstudier.

En analyse af data fra de kliniske studier afslørede ingen baseline sygdomskarakteristika, som kunne understøtte klinikerens valg af bedste dosering (intermitterende eller kontinuerlig). Valget af intermitterende eller kontinuerlig behandling skal derfor baseres på lægens bedømmelse og den enkelte patients behov.

Antistoffer mod LIFMIOR

Antistoffer mod etanercept er blevet konstateret i sera hos nogle patienter i behandling med etanercept. Disse antistoffer har alle været ikke-neutraliserende og generelt forbigående. Der synes ikke at være nogen sammenhæng mellem antistofdannelse og klinisk respons eller bivirkninger.

I kliniske studier af op til 12 måneders varighed med patienter i behandling med godkendte doser af etanercept var den kumulative incidens af anti-etanercept antistoffer ca. 6 % af patienterne med reumatoid artrit, 7,5 % af patienterne med psoriasisartrit, 2 % af patienterne med ankyloserende spondylitis, 7 % af patienterne med psoriasis, 9,7 % af patienterne med pædiatrisk psoriasis og 4,8 % af patienterne med juvenil, idiopatisk artrit.

Andelen af patienter, som udvikler antistoffer mod etanercept i langtidsstudier (af op til 3,5 års varighed), stiger over tid som forventet. Da antistofferne er forbigående af natur, var incidensen af antistofdannelse ved hvert bedømmelsespunkt typisk mindre end 7 % af patienterne med reumatoid artrit og psoriasis.

I et langtidsstudie med psoriasispatienter, som fik 50 mg to gange om ugen i 96 uger, var incidensen af antistoffer ved hvert bedømmelsespunkt op til ca. 9 %.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

LIFMIORs sikkerhed og virkning blev vurderet i et to-delt studie med 69 børn med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, som havde forskellige begyndelsestyper af juvenil idiopatisk artrit (polyartrit, pauciartrit, systemisk frembrud). Patienterne, der indgik i studiet, var i alderen 4-17 år med moderat til svært aktivt polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, resistent eller intolerant over for methotrexat. Patienterne fik fortsat en stabil dosis af et enkelt nonsteroidt anti-inflammatorisk præparat og/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 10 mg). I første del af studiet fik alle patienter 0,4 mg/kg (maksimalt 25 mg per dosis) LIFMIOR subkutant to gange om ugen. I anden del blev patienter med klinisk respons på dag 90 randomiseret til at fortsætte med LIFMIOR eller få placebo i fire måneder for at evaluere, om sygdommen blussede op. Responset blev målt ved brug af ACR Pedi 30, defineret som 30 % forbedring af mindst tre af seks og 30 % forværring af højst en af seks JRA-kernekriterier, inkl. tælling af aktive led, bevægelsesindskrænkning, lægens og patientens/forældrenes overordnede bedømmelse, funktionsbedømmelse og erytrocyt- sedimentationshastighed (ESR). Sygdomsopblussen blev defineret som en 30 % forværring af tre af seks JRA-kernekriterier og 30 % forbedring i højst en af seks JRA kernekriterier, og mindst to aktive led.

I første del af studiet viste 51 af 69 (74 %) af patienterne klinisk respons og deltog i anden del. I anden del fik 6 af 25 (24 %) patienter, som fortsatte med LIFMIOR, sygdomsopblussen sammenlignet med 20 af 26 (77 %) patienter, som fik placebo (p=0,007). Fra anden dels begyndelse var mediantiden til sygdomsopblussen 116 dage for patienter, som fik LIFMIOR, og 28 dage for patienter, som fik placebo. Af de patienter, som viste klinisk respons efter 90 dage og indgik i anden del af studiet, fortsatte forbedringen hos nogle af de patienter, som fortsatte med LIFMIOR, fra måned 3 til måned 7, mens de, der fik placebo, ikke blev bedre.

I et åbent, udvidet sikkerhedsstudie fortsatte 58 pædiatriske patienter fra ovenstående studie (i alderen fra 4 år ved studiestart) med at få LIFMIOR i op til 10 år. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger eller alvorlige infektioner steg ikke ved langvarig behandling.

Langtidssikkerhedsdata for LIFMIOR som monoterapi (n=103), LIFMIOR plus methotrexat (n=294) eller methotrexat som monoterapi (n=197) blev vurderet i op til 3 år i et register med 594 børn i alderen 2-18 år med juvenil idiopatisk artrit; heraf var 39 i alderen 2-3 år. Generelt blev der hyppigere indberettet infektioner hos patienter, som blev behandlet med etanercept, i forhold til methotrexat alene (3,8 % versus 2 %), og de infektioner, der var forbundet med brug af etanercept, var alvorligere.

I et andet åbent, enkelt-arm studie med 60 patienter med udvidet oligoartrit (15 patienter i alderen 2-4 år, 23 patienter i alderen 5-11 år og 22 patienter i alderen 12-17 år), 38 patienter med enthesitis- relateret artrit (i alderen 12-17 år) og 29 patienter med psoriasisartrit (i alderen 12-17 år) blev behandlet med 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen i 12 uger. For hver JIA-undertype opfyldte størstedelen af patienterne ACR Pedi 30-kriteriet og viste en klinisk forbedring på sekundære endepunkter, herunder antallet af ømme led og lægens samlede vurdering. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med observationer fra andre JIA-studier.

Der er ikke udført studier med patienter med juvenil idiopatisk artrit til evaluering af fortsat LIFMIOR-behandling til patienter, som ikke responderede inden for 3 måneder efter påbegyndelse af LIFMIOR-behandling. Desuden er der ikke gennemført studier til vurdering af virkningen af seponering af LIFMIOR eller reduktion af den anbefalede dosis ved langvarig behandling af patienter med JIA.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Effekten af LIFMIOR blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie med 211 pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år med moderat til svær plaque psoriasis (defineret ved en sPGA score 3, omfattende 10 af BSA og PASI 12). Egnede patienter havde tidligere fået lysbehandling eller systemisk behandling, eller de havde haft utilstrækkelig effekt af topisk behandling.

Patienterne fik 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) eller placebo en gang om ugen i 12 uger. Efter 12 uger havde flere patienter, der var randomiseret til LIFMIOR, positiv effekt-respons (f.eks. PASI 75) end patienter, der var randomiseret til placebo.

Resultater for pædiatrisk plaque psoriasis efter 12 uger

 

 

LIFMIOR

 

 

 

0,8 mg/kg

Placebo

 

 

1 gang om ugen

(N = 105)

 

 

(N = 106)

 

PASI 75, n ( %)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n ( %)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n ( %)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA: static Physician Global Assessment

 

 

a.

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

 

Efter den 12 uger lange dobbeltblinde behandlingsperiode fik alle patienter 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) en gang om ugen i yderligere 24 uger. Det observerede respons i den åbne studieperiode var det samme som det, der blev observeret i den dobbeltblindede periode.

I løbet af en randomiseret aftrapningsperiode fik signifikant flere patienter, som var gen-randomiseret til placebo, sygdomstilbagefald (tab af PASI 75-respons) sammenlignet med patienter, som var gen- randomiseret til LIFMIOR. Med fortsat behandling blev responset fastholdt i op til 48 uger.

Langtidssikkerhed og -virkning af LIFMIOR 0,8 mg/kg (op til 50 mg) én gang ugentligt blev vurderet i et open-label forlængelsesstudie med 181 pædiatriske patienter med plaque psoriasis i op til 2 år ud over det 48-ugers studie, der er nævnt herover. Erfaringerne fra langtidsstudiet med LIFMIOR var generelt sammenlignelige med det oprindelige 48-ugers studie og gav ingen nye sikkerhedsresultater.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Etanercept-serumværdier blev bestemt med en ELISA-enzymimmunanalyse, som kan opdage ELISA- reaktive omdannelsesprodukter så vel som moderforbindelsen.

Absorption

Etanercept absorberes langsomt fra det sted, hvor den subkutane injektion foretages, og når op på den maksimale koncentration ca. 48 timer efter en enkelt dosis. Den absolutte biotilgængelighed er 76 %. Med to ugentlige doser forventes det, at steady-state koncentrationerne er ca. to gange så høje som dem, der observeres efter enkelte doser. Efter en enkelt subkutan dosis med 25 mg etanercept, var den gennemsnitlige maksimale serumkoncentration, som blev observeret hos sunde frivillige, 1,65 ± 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 ± 96,6 g t/ml.

Middelserumkoncentrationsprofilerne ved steady-state hos behandlede patienter med reumatoid artrit var

henholdsvis Cmax på 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin på 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l og partiel AUC på 297 mg t/l vs. 316 mg t/l for LIFMIOR 50 mg en gang om ugen (n=21) vs. LIFMIOR 25 mg to gange om ugen (n=16).

I et åbent, enkeltdosis, dobbeltbehandling, cross-over studie med raske frivillige blev etanercept givet som en enkelt 50 mg/ml injektion fundet at være bioækvivalent med to samtidige injektioner af 25 mg/ml.

I en farmakokinetisk populationsanalyse af patienter med ankyloserende spondylitis var etanercept steady- state-AUC henholdsvis 466 g t/ml og 474 g t/ml for 50 mg LIFMIOR en gang om ugen (N = 154) og 25 mg to gange om ugen (N = 148).

Distribution

Der kræves en bieksponentiel kurve for at beskrive koncentrationstidskurven for etanercept. Den centrale distributionsvolumen for etanercept er 7,6 l, mens distributionsvolumen ved steady-state er 10,4 l.

Elimination

Etanercept udskilles langsomt fra kroppen. Dets halveringstid er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos patienter med reumatoid artrit, hvilket er noget lavere end værdien på 0,11 l/t, som blev observeret hos sunde frivillige. Herudover er LIFMIORs farmakokinetik den samme for patienter med reumatoid artrit, ankyloserende spondylitis og plaque psoriasis.

Der er ingen klar farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder.

Linearitet

Dosisproportionalitet er ikke blevet evalueret formelt, men der er tilsyneladende ingen mætning af clearance hen over dosisområdet.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Selvom der udskilles radioaktivitet i urinen efter indgivelse af radioaktivt mærket etanercept til patienter og frivillige, blev der ikke observeret øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut nyresvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat nyrefunktion .

Nedsat leverfunktion

Der blev ikke set øgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut leversvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat leverfunktion.

Ældre

Indvirkning af fremskreden alder blev undersøgt i den farmakokinetiske populationsanalyse af etanercept- serumkoncentrationer. Clearance- og volumenvurderinger hos patienter mellem 65 og 87 år svarede til vurderinger hos patienter, som var under 65 år.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

I et forsøg med etanercept til patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, fik 69 patienter (i alderen 4 til 17 år) 0,4 mg/kg to gange om ugen i tre måneder. Serumkoncentrationsprofilerne svarede til dem, der blev registreret hos voksne patienter med reumatoid artrit. De yngste børn (på 4 år) havde nedsat clearance (øget clearance hvis vægten var normaliseret) sammenlignet med ældre børn (12 år gamle) og voksne. Dosissimulering antyder, at mens ældre børn (10-17 år gamle) vil have serumniveauer tæt på dem, der ses hos voksne, vil yngre børn have væsentligt lavere niveauer.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Patienter med pædiatrisk plaque psoriasis (i alderen 4 til 17 år) fik indgivet 0,8 mg/kg (op til en maksimumdosis på 50 mg) etanercept en gang om ugen i op til 48 uger. De gennemsnitlige steady-state trough-koncentrationer varierede fra 1,6 til 2,1 mcg/ml ved uge 12, 24 og 48. Disse middelkoncentrationer hos patienter med pædiatrisk plaque psoriasis var de samme som de koncentrationer, der blev observeret hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to gange om ugen, op til en maksimumdosis på 50 mg om ugen). Disse middelkoncentrationer var de samme som dem, der blev observeret hos voksne patienter med plaque psoriasis behandlet med 25 mg etanercept to gange om ugen.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de toksikologiske studier med LIFMIOR var der ingen tydelig dosisbegrænsning eller målorgantoksicitet. LIFMIOR blev anset for at være non-genotoksisk på grundlag af en serie in vitro- og in vivo-studier. Carcinogenitetsstudier samt standardvurderinger af fertilitet og postnatal toksicitet blev ikke udført med LIFMIOR på grund af udvikling af neutraliserende antistoffer hos gnavere.

LIFMIOR forårsagede ikke letalitet eller genkendelige tegn på toksicitet hos mus eller rotter efter en enkelt subkutan dosis på 2000 mg/kg eller en enkelt intravenøs dosis på 1000 mg/kg. LIFMIOR fremkaldte ikke dosisbegrænsende eller målorgantoksicitet hos cynomolgus-aber efter subkutan indgivelse to gange ugentligt i 4 eller 26 uger i træk med en dosis (15 mg/kg), som resulterede i AUC- baserede serumkoncentrationer af stoffet, der var over 27 gange højere end dem, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede dosis på 25 mg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Saccharose

Natriumchlorid

L-Argininhydrochlorid

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Dinatriumphosphatdihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke er foretaget forligelighedsstudier, må dette medicinske produkt ikke blandes med andre medicinske produkter.

6.3 Opbevaringstid

30 måneder

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke fryses.

LIFMIOR kan opbevares ved temperaturer op til højst 25 C i en enkelt periode på op til 4 uger, hvorefter det ikke må nedkøles igen. LIFMIOR skal kasseres, hvis det ikke er brugt inden for 4 uger efter, at det er taget ud af køleskabet.

Opbevar den fyldte pen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningstørrelser

Fyldt pen (MYCLIC) indeholdende en fyldte sprøjte med LIFMIOR. Sprøjten i pennen er lavet af klar type I glas med rustfri stålkanyle (27 gauge), gumminålehætte og plastikstempel. Nålehætten på den fyldte pen indeholder tør naturgummi (et derivat af latex). Se pkt. 4.4.

Æskerne indeholder 2, 4 eller 12 fyldte penne med LIFMIOR med 2, 4 eller 12 alkoholservietter. Ikke nødvendigvis alle pakningsstørrelser markedsføres.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Før injektion bør LIFMIOR engangs fyldte penne opnå stuetemperatur (ca. 15-30 minutter). Nålehætten skal ikke fjernes, imens den fyldte pen opnår stuetemperatur. Se gennem inspektionsvinduet at opløsningen er klar til svagt opaliserende, farveløs eller svagt gul og muligvis indeholder små, gennemsigtige eller hvide proteinpartikler.

Detaljeret vejledning om indgivelse findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Brug af MYCLIC fyldt pen til at injicere LIFMIOR”.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: {DD month YYYY}

Dato for sidste fornyelse: {DD month YYYY}

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

LIFMIOR 10 mg pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, til pædiatrisk brug.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 10 mg etanercept. Efter rekonstitution indeholder injektionsvæsken 10 mg/ml etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktorreceptor p75 Fc-fusionsprotein, som er fremstillet ved rekombinant dna-teknologi i et mammalt ekspressionssystem fra kinesiske hamstres ovarier (CHO). Etanercept er en dimer af et chimerisk protein, som gensplejses ved sammensmeltning af det ekstracellulære, ligandbindende domæne af human tumornekrosefaktorreceptor –2 (TNFR2/p75) til Fc- domænet af human IgG1. Denne Fc-komponent indeholder hængslet, CH2- og CH3-regioner, men ikke CH1-området for lgG1. Etanercept indeholder 934 aminosyrer og har en tilsyneladende molekylevægt på ca. 150 kilodalton. Etanercepts specifikke aktivitet er 1,7 x 106 enheder/mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning (pulver til injektion).

Pulveret er hvidt. Solvensen er en klar, farveløs væske.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Juvenil idiopatisk artrit

Behandling af polyartrit (reumafaktor-positiv eller -negativ) eller udvidet oligoartrit hos børn og unge i alderen fra 2 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af psoriasisartrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for methotrexat.

Behandling af enthesitis-relateret artrit hos unge i alderen fra 12 år, som har vist utilstrækkeligt respons på eller intolerans over for konventionel behandling.

LIFMIOR er ikke undersøgt hos børn under 2 år.

Pædiatrisk plaque psoriasis

Behandling af kronisk svær plaque psoriasis hos børn og unge i alderen fra 6 år, som er utilstrækkeligt behandlede med eller intolerante over for andre systemiske behandlinger eller lysbehandlinger.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med LIFMIOR bør iværksættes og overvåges af specialister med erfaring i diagnosticering og behandling af juvenil idiopatisk artrit eller pædiatrisk plaque psoriasis. Patienter i behandling med LIFMIOR bør få udleveret et eksemplar af ’Patientkort’.

Dosering

Særlige populationer

Nedsat nyre- eller leverfunktion:

Der kræves ingen dosisjustering.

Pædiatrisk population

Præparatstørrelsen med 10 mg er til pædiatriske patienter, der har fået ordineret en dosis på 10 mg eller mindre. Hvert 10 mg hætteglas LIFMIOR bør kun anvendes én gang til en enkelt patient og resterende indhold i hætteglasset bør bortkastes.

Juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Den anbefalede dosis er 0,4 mg/kg (op til maksimalt 25 mg per dosis) indgivet to gange ugentligt som subkutan injektion med et interval på 3-4 dage mellem doserne, eller 0,8 mg/kg (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen. Seponering bør overvejes hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 4 måneder.

Der er ikke gennemført formelle kliniske forsøg hos børn i alderen 2-3 år. Begrænsede sikkerhedsdata fra et patientregister tyder dog på, at sikkerhedsprofilen hos børn i alderen 2-3 år svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne og børn på 4 år og derover ved doser på 0,8 mg/kg s.c. ugentligt (se pkt. 5.1).

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 2 år med juvenil idiopatisk artrit ikke relevant.

Pædiatrisk plaque psoriasis (fra 6 år og ældre)

Den anbefalede dosis er 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen i op til 24 uger. Behandlingen bør seponeres hos patienter, som ikke viser nogen respons efter 12 uger.

Ovenstående anbefalinger vedrørende behandlingsvarighed bør følges, hvis gentagen behandling med LIFMIOR er indiceret. Dosis bør være 0,8 mg/kg (op til et maksimum på 50 mg per dosis) en gang om ugen.

Generelt er anvendelse af LIFMIOR til børn under 6 år med plaque psoriasis ikke relevant.

Indgivelsesmåde

LIFMIOR indgives ved subkutan injektion. LIFMIOR pulver til injektionsvæske skal rekonstitueres i 1 ml solvens inden brug (se pkt. 6.6).

Detaljeret vejledning om tilberedelse og indgivelse af rekonstitueret LIFMIOR findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedelse og indgivelse af LIFMIOR”.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for sepsis.

Behandling med LIFMIOR bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inkl. kroniske eller lokaliserede infektioner.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer skal registreres (eller angives) klart og tydeligt i patientjournalen. Dette vil forbedre sporbarheden af de biologiske lægemidler.

Infektioner

Patienterne bør undersøges for infektioner før, under og efter behandling med LIFMIOR, under hensyntagen til at middeleliminationshalveringstiden for etanercept er ca. 70 timer (spændende fra 7 til 300 timer).

Der er blevet rapporteret om alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infektioner, herunder invasive svampeinfektioner, listeriose og legionærsygdom i forbindelse med brugen af LIFMIOR (se pkt. 4.8). Disse infektioner skyldtes bakterier, mykobakterier, svampe, vira og parasitter (herunder protozoer). I visse tilfælde blev især svampe- og andre opportunistiske infektioner ikke diagnosticeret, hvilket resulterede i forsinket instituering af relevant behandling og i visse tilfælde død. Når patienterne bliver vurderet med hensyn til infektioner, bør patientens risiko for relevante opportunistiske infektioner (f.eks. eksponering for endemisk mykose) tages med i overvejelserne.

Patienter, som udvikler en ny infektion, mens de gennemgår behandling med LIFMIOR, bør overvåges nøje. Indgivelse af LIFMIOR skal ophøre, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion. Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med kroniske infektioner er ikke blevet vurderet. Læger skal være forsigtige, når de overvejer brug af LIFMIOR til patienter, der har en anamnese med tilbagevendende eller kroniske infektioner eller med tilgrundliggende sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne til infektioner, for eksempel fremskreden eller dårligt kontrolleret diabetes.

Tuberkulose

Der er indberettet tilfælde af aktiv tuberkulose, herunder miliær tuberkulose og tuberkulose med ekstrapulmonal position, hos patienter i behandling med LIFMIOR.

Før behandling med LIFMIOR påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose. Dette studie bør omfatte en detaljeret anamnese om tuberkulose eller mulig, tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nuværende behandling med immunsuppressiva. Der bør udføres hensigtsmæssige screeningsstudier, dvs Mantoux’ intrakutane tuberkulinreaktion og røntgen af thorax, på alle patienter (nationale anbefalinger kan være gældende). Det anbefales, at udførelsen af disse studier noteres i patientens ’Patientkort’. Receptudstedernes opmærksomhed henledes på risikoen for falsk negative resultater af Mantoux-testen, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunforsvarskompromitterede.

Hvis diagnosen aktiv tuberkulose stilles, må behandling med LIFMIOR ikke påbegyndes. Hvis diagnosen inaktiv (latent) tuberkulose stilles, skal behandling af latent tuberkulose påbegyndes med anti- tuberkulosebehandling i overensstemmelse med nationale anbefalinger, før behandling med LIFMIOR påbegyndes. I denne situation bør risk-benefit-forholdet ved behandlingen med LIFMIOR overvejes meget nøje.

Alle patienter skal informeres om at søge lægelig rådgivning, hvis der viser sig tegn/symptomer, som kunne tyde på tuberkulose (f.eks. vedvarende hoste, vægtøgning/vægttab, let feber) under eller efter behandling med LIFMIOR.

Hepatitis B-reaktivering

Der er indberetninger om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som tidligere havde været inficeret med hepatitis B-virus (HBV), og som samtidig fik behandling med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Dette omfatter rapporter om reaktivering af hepatitis B hos patienter, som var anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Patienter bør testes for HBV-infektion inden opstart af behandling med LIFMIOR. Patienter, der testes positive for HBV-infektion, bør konsultere en læge med ekspertise i behandling af hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, hvis LIFMIOR gives til patienter, der tidligere har været inficeret med HBV. Disse patienter bør monitoreres for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem hele behandlingsforløbet og i flere uger efter, at behandlingen er afsluttet. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra HBV-inficerede patienter, der har fået antiviral behandling samtidig med TNF- antagonist-behandling. Patienter, der udvikler HBV-infektion, bør stoppe behandlingen med LIFMIOR og starte effektiv antiviral behandling med passende supportiv behandling.

Forværring af hepatitis C

Der er indberetninger om forværring af hepatitis C hos patienter i behandling med LIFMIOR. LIFMIOR skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med hepatitis C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administration af LIFMIOR og anakinra er blevet forbundet med en øget risiko for alvorlige infektioner og neutropeni sammenlignet med LIFMIOR alene. Denne kombination har ikke vist øget klinisk værdi. Derfor anbefales denne kombinerede brug af LIFMIOR og anakinra ikke (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.5).

Allergiske reaktioner

Der er hyppigt rapporteret om allergiske reaktioner associeret med indgivelse af LIFMIOR. Allergiske reaktioner har indbefattet angio-ødem og urticaria, alvorlige reaktioner er forekommet. Hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaksi, skal behandling med LIFMIOR ophøre med det samme, og en egnet behandling skal begynde.

Svækkelse af immunforsvaret

Der er mulighed for, at TNF-antagonister, herunder LIFMIOR, kan påvirke patientens modstandsdygtighed over for infektioner og maligniteter, eftersom TNF formidler betændelse og modulerer celleimmunrespons. I et studie med 49 voksne patienter med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ingen tegn på nedsættelse af tardiv overfølsomhed, nedsættelse af immunoglobulin-niveauer eller ændring i optællingen af effektorcellepopulationer.

To patienter med juvenil, idiopatisk artrit udviklede varicellainfektion og tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt uden følgetilstande. Patienter, som er signifikant udsat for varicellavirus, bør midlertidigt stoppe behandlingen med LIFMIOR, og profylaktisk behandling med varicella zoster immunglobulin bør overvejes.

Sikkerhed og effekt ved brug af LIFMIOR til patienter med immunosuppression er ikke blevet vurderet.

Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme

Solide og hæmatopoietiske maligniteter (eksklusive hudkræft)

Der er efter markedsføringen modtaget rapporter om forskellige maligniteter (herunder bryst- og lungecarcinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerede dele af de kliniske studier med TNF-antagonister blev der observeret flere tilfælde af lymfom blandt patienter, der fik en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var dog sjælden, og opfølgningstiden for placebopatienter var kortere end for patienter, der fik TNF- antagonistbehandling. Efter markedsføring af lægemidlet er der rapporteret leukæmitilfælde hos patienter, der har fået behandling med TNF-antagonister. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfom og leukæmi hos patienter med reumatoid artrit med langvarig, meget aktiv inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikovurderingen.

På baggrund af den nuværende viden kan en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi eller andre hæmatopoietiske eller solide maligniteter hos patienter behandlet med en TNF-antagonist ikke udelukkes. Det bør udvises forsigtighed, hvis behandling med en TNF-antagonist overvejes hos patienter med

malign sygdom i anamnesen, eller hvis det overvejes at fortsætte behandlingen hos patienter, der udvikler maligne tilstande.

Efter markedsføring er der rapporteret om maligniteter, heraf nogle letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), der er behandlet med TNF-antagonister (start på behandling ≤ 18 år), herunder LIFMIOR. Cirka halvdelen af disse tilfælde var lymfomer. De resterende tilfælde omfattede en række andre maligniteter, herunder sjældne maligniteter, der typisk bliver forbundet med immunsuppresion. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for udvikling af maligniteter hos børn og yngre voksne behandlet med TNF-antagonister.

Hudkræft

Der er indberetninger om melanom og ikke-melanom hudkræft (NMSC) hos patienter behandlet med TNF-antagonister, herunder LIFMIOR. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om Merkelcellekarcinom postmarketing hos patienter behandlet med LIFMIOR. Regelmæssige hudundersøgelser anbefales for alle patienter, og især for patienter med risikofaktorer for hudkræft. Ved kombination af resultater fra kontrollerede kliniske forsøg blev der observeret flere tilfælde af NMSC hos patienter behandlet med LIFMIOR, specielt psoriasispatienter, sammenlignet med kontrolpatienterne.

Vaccinationer

Levende vacciner bør ikke gives samtidigt med LIFMIOR. Der er ingen data til rådighed om sekundær transmission af infektion via levende vacciner hos patienter, som får LIFMIOR. I et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret klinisk studie med voksne patienter med psoriasisartrit, modtog 184 af patienterne også en multivalent pneumokok polysakkarid vaccine i uge 4. I dette studie var de fleste psoriasisartrit patienter behandlet med LIFMIOR i stand til at rejse en effektivt B-celle immunrespons mod pneumokok-polysakkarid-vaccine, men aggregattitrene var moderat lavere, og få patienter havde dobbelt stigning i titrene i sammenligning med patienter, som ikke fik LIFMIOR. Den kliniske betydning af dette er ukendt.

Dannelse af autoantistof

Behandling med LIFMIOR kan resultere i dannelse af autoimmunantistoffer (se pkt. 4.8).

Hæmatologiske reaktioner

Sjældne tilfælde af pancytopeni og meget sjældne tilfælde af aplastisk anæmi, nogle med dødeligt udfald, er rapporteret hos patienter i behandling med LIFMIOR. Der bør udvises forsigtighed hos patienter i behandling med LIFMIOR, som tidligere har haft bloddyskrasi. Alle patienter og forældre/ plejere skal informeres om, at hvis patienten udvikler tegn eller symptomer, som kan pege på bloddyskrasi eller infektioner (f.eks. vedvarende feber, øm hals, blå mærker, blødning, bleghed), mens de er i behandling med LIFMIOR, skal de omgående søge læge. Sådanne patienter skal undersøges øjeblikkeligt, inkl. fuldstændig blodtælling. Hvis bloddyskrasi bekræftes, skal LIFMIOR-behandling ophøre.

Neurologiske sygdomme

Der har været sjældne rapporter om CNS-demyeliniseringslidelser hos patienter behandlet med LIFMIOR (se pkt 4.8); Derudover har der i meget sjældne tilfælde været rapporteret om perifere demyeliniserende polyneuropatier (herunder Guillain-Barré-syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende polyneuropati og multifokal motorisk neuropati) Selvom der ikke har været foretaget nogle kliniske studier for at evaluere LIFMIOR-behandling af patienter med multipel sclerose, har kliniske studier af andre TNF antagonister hos patienter med multipel sclerose vist forøgelse i sygdomsaktiviteten. En omhyggelig risiko/benefit evaluering, incl. neurologisk vurdering, anbefales, når LIFMIOR udskrives til patienter med eksisterende eller begyndende demyeliniseringssygdomme, eller til patienter som vurderes at have en øget risiko for at udvikle demyeliniseringssygdom.

Kombinationsbehandling

I en kontrolleret klinisk afprøvning af to års varighed med voksne patienter med reumatoid artrit resulterede kombinationen LIFMIOR og methotrexat ikke i uventede sikkerhedsfund, og sikkerhedsprofilen for LIFMIOR givet i kombination med methotrexat var den samme som de profiler,

der er rapporteret fra studier af LIFMIOR og methotrexat alene. Der er langtidsstudier i gang til vurdering af sikkerheden ved kombinationsbehandlingen. Sikkerheden på lang sigt ved LIFMIOR- behandling i kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) er ikke fastslået.

Brugen af LIFMIOR i kombination med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling til behandling af psoriasis er ikke undersøgt.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er dosisjustering til patienter med renal eller hepatisk svækkelse ikke nødvendig; klinisk erfaring med disse patienter er begrænset.

Hjerteinsufficiens

Læger bør udvise forsigtighed ved brug af LIFMIOR i patienter med hjerteinsufficiens (CHF).

Der har været postmarketingrapporter om forværring af CHF, med og uden identificerbare fremskyndende faktorer hos patienter der tager LIFMIOR. Der har også været sjældne (< 0,1 %) rapporter om nyopstået CHF, herunder CHF hos patienter uden kendt forudeksisterende hjerte-kar-sygdom. Nogle af disse patienter har været under 50 år. To store kliniske forsøg, der evaluerede brugen af LIFMIOR i behandlingen af CHF, blev afsluttet før tiden på grund af manglende effektivitet. Selvom de ikke er endelige, antyder data fra ét af disse forsøg en mulig tendens til forværret CHF hos de patienter, der var anvist til LIFMIOR-behandling.

Alkoholisk hepatitis

I et fase II randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 48 indlagte patienter behandlet med LIFMIOR eller placebo for moderat til svær alkoholisk hepatitis var LIFMIOR ikke effektivt, og mortaliteten for patienter behandlet med LIFMIOR var signifikant højere efter 6 måneder. LIFMIOR bør derfor ikke anvendes til behandling af patienter med alkoholisk hepatitis. Læger bør udvise forsigtighed ved behandling med LIFMIOR af patienter, som også har moderat til svær alkoholisk hepatitis.

Wegeners granulomatose

Et placebo-kontrolleret studie, hvor 89 voksne patienter blev behandlet med LIFMIOR sammen med standardbehandling (incl. cyclofosfamid eller methotrexate, og glucokortikoider) i gennemsnitligt 25 måneder, viste ikke at LIFMIOR var effektivt til behandling af Wegeners granulomatose. Hyppigheden af ikke-kutane maligniteter af forskellig type var signifikant højere hos patienter behandlet med LIFMIOR end i kontrolgruppen. LIFMIOR anbefales ikke til behandling af Wegeners granulomatose.

Hypoglykæmi hos patienter i diabetesbehandling

Der har været indberetninger om, at hypoglykæmi er opstået, efter behandling med LIFMIOR er påbegyndt hos patienter, der får medicin mod diabetes, hvilket har nødvendiggjort en nedsættelse af dosis af den anti-diabetiske medicin hos nogle af disse patienter.

Særlige populationer

Ældre

I fase 3-forsøgene med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis blev der ikke observeret nogen overordnede forskelle i bivirkninger, alvorlige bivirknnger og alvorlige infektioner hos patienter over 65 år, som fik LIFMIOR, sammenlignet med yngre patienter. Der skal dog udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter, specielt med henblik på forekomst af infektioner.

Pædiatrisk population

Vaccinationer

Det anbefales, at pædiatriske patienter om muligt bringes à jour med al immunisering i overensstemmelse med gældende retningslinjer for immunisering, før behandling med LIFMIOR påbegyndes (se Vaccinationer ovenfor).

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og uveitis hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Der har været rapporter om IBD og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig behandling med anakinra

For voksne patienter i behandling med LIFMIOR og anakinra blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter behandlet med enten LIFMIOR eller anakinra alene (historiske data).

I et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie blandt voksne patienter, der basalt blev behandlet med methotrexat, blev patienterne behandlet med LIFMIOR og anakinra desuden observeret at have en større hyppighed af alvorlige infektioner (7 %) og neutropeni end patienterne behandlet med LIFMIOR (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinationen af LIFMIOR og anakinra har ikke vist øgede kliniske fordele og anbefales derfor ikke.

Samtidig behandling med abatacept

I kliniske studier resulterede samtidig administration af abatacept og LIFMIOR i et øget antal tilfælde af alvorlige bivirkninger. Denne kombination har ikke vist øget klinisk udbytte. Denne brug frarådes (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med sulfasalazin

I et klinisk studie med voksne patienter i behandling med sulfasalazin, hvortil LIFMIOR blev tilføjet, havde patienterne i kombinationsgruppen et statistisk signifikant fald i middelværdierne for hvide blodlegemer sammenlignet med grupperne, der blev behandlet med enten LIFMIOR eller sulfasalazin. Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Læger skal være forsigtige, når de overvejer kombinationsbehandling med sulfasalazin.

Samtidig behandling hvor interaktioner ikke er observeret

Der er ikke observeret nogen interaktion i kliniske forsøg, hvor LIFMIOR blev indgivet sammen med glukocorticoider, salicylater (undtagen sulfasalazin), non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), smertestillende midler eller methotrexat. Se pkt. 4.4 om råd om vaccination.

Der blev ikke observeret nogen klinisk betydende, farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel- interaktioner i studier med methotrexat, digoxin og warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med LIFMIOR og i 3 uger efter behandlingen for at undgå graviditet.

Graviditet

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har ikke afsløret nogen tegn på skader på fostre eller nyfødte rotter på grund af etanercept. Et observationsstudie viste, at der var en øget hyppighed af alvorlige medførte misdannelser hos kvinder eksponeret for etanercept i første trimester sammenlignet med kvinder, der ikke var blevet eksponeret for etanercept eller andre TNF-antagonister under graviditeten (justeret oddsratio 2,4; 95 % CI: 1,0-5,5). Typerne af de alvorlige medførte misdannelser svarede til dem, der hyppigst blev rapporteret i den almene befolkning, og der blev ikke fundet et bestemt mønster i abnormiteterne. Studiet påviste ikke en øget hyppighed af spontan abort, dødsfødsel, for tidlig fødsel eller mindre misdannelser. LIFMIOR anbefales ikke under graviditet.

Etanercept passerer placenta og er påvist i serum hos spædbørn født af kvinder, der er blevet behandlet med LIFMIOR under graviditeten. Den kliniske effekt af dette er ikke kendt, men spædbørnene kan have en øget risiko for infektioner. Administration af levende vacciner til spædbørn inden for 16 uger efter moderens sidste LIFMIOR-dosis anbefales generelt ikke.

Amning

Etanercept udskilles i human mælk efter subkutan administration. Efter subkutan administration til diegivende rotter blev etanercept udskilt i mælken og påvist i serum hos ungerne. Da immunglobuliner lige som mange andre lægemidler kan udskilles i human mælk skal der tages en beslutning om, hvorvidt amning skal ophøre, eller brugen af LIFMIOR skal ophøre under amning, idet fordelen ved amning for barnet og fordelen ved behandlingen af kvinden tages i betragtning.

Fertilitet

Der foreligger ikke prækliniske data angående peri- og postnatal etanercept-toksicitet, eller hvad angår etanercepts virkning på fertilitet og generel reproduktionsevne.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Pædiatrisk population:

Uønskede virkninger hos pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk arthrit

Generelt var bivirkningerne hos de pædiatriske patienter af samme hyppighed og type som dem, man så hos voksne patienter (se nedenfor, Uønskede virkninger hos voksne). Forskellene i forhold til de voksne og andre specielle faktorer omtales i følgende afsnit.

Typen af infektioner, som blev observeret i kliniske studier med patienter med juvenil, idiopatisk artrit i alderen 2 til 18 år, var generelt milde til moderate og svarende til dem, som almindeligvis ses hos ambulante, pædiatriske populationer. Alvorlige rapporterede bivirkninger omfattede varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitis, som forsvandt under eftervirkninger (se også pkt. 4.4), appendicit, gastroenteritis, depression/personlighedsforstyrrelse, sår på huden, oesofagitis/gastritis, gruppe A streptokok septisk chok, type 1 diabetes mellitus, samt infektion af bløddele eller post-operative sår.

I et studie med børn i alderen 4 til 17 år med juvenil, idiopatisk artrit fik 43 af 69 (62 %) af børnene en infektion, mens de fik LIFMIOR i løbet af studiets 3 måneder (del 1, open-label), og hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner var ens hos 58 patienter, som gennemførte 12 måneders utilsløret forlænget behandling. Typerne og andelen af andre bivirkninger hos patienter med juvenil idiopatisk artrit var de samme som dem, man så i studier af LIFMIOR til voksne patienter med reumatoid artrit, og hovedparten var milde. Flere bivirkninger blev rapporteret hyppigere hos 69 patienter med juvenil idiopatisk artrit, som fik LIFMIOR i 3 måneder, i sammenligning med 349 voksne patienter med reumatoid artrit. Disse omfattede hovedpine (19 % af patienterne, 1,7 forekomst pr. patientår), kvalme (9 %, 1,0 forekomst pr. patientår), abdominal smerte (19 %, 0,74 forekomst pr. patientår), og opkastning (13 %, 0,74 forekomst pr. patientår).

I kliniske studier omkring juvenil idiopatisk artrit var der 4 indberetninger om makrofag-aktiverings- syndrom.

Post-marketing har der været rapporter om inflammatorisk tarmsygdom og uveitis hos JIA-patienter, som behandles med LIFMIOR, herunder meget få tilfælde, som kunne tyde på genopblussen af symptomer ved genoptagelse af behandling (se pkt. 4.4).

Uønskede virkninger hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis

I et studie af 48 ugers varighed med 211 børn i alderen 4 til 17 år med pædiatrisk plaque psoriasis var de indberettede bivirkninger de samme som dem, man havde set i tidligere studier hos voksne med plaque psoriasis.

Voksenpopulation

Uønskede virkninger hos voksne

De mest almindelige rapporterede bivirkninger er reaktioner på injektionsstedet (som smerte, hævelse. kløe, rødme og blødning på indstiksstedet), infektioner (som infektioner i de øvre luftveje, bronkitis, blæreinfektioner og hudinfektioner), allergiske reaktioner, udvikling af autoantistoffer, kløe og feber.

Der er også rapporteret om alvorlige bivirkninger for LIFMIOR: TNF-antagonister som LIFMIOR påvirker immunsystemet, og brugen af dem kan påvirke kroppens forsvar mod infektioner og cancer. Alvorlige infektioner påvirker færre end 1 ud af 100 patienter, der behandles med LIFMIOR. Rapporterne har omfattet fatale og livstruende infektioner og sepsis. Der er også rapporteret om forskellige maligniteter i forbindelse med brugen af LIFMIOR, herunder cancer i bryst, lunger, hud og lymfekirtler (lymfom).

Der er også rapporteret om alvorlige hæmatologiske, neurologiske og autoimmune reaktioner. Disse inkluderer sjældne rapporter om pancytopeni og meget sjældne rapporter om aplastisk anæmi. Centrale og perifere demyeliniserende hændelser er blevet set forholdsvis sjældent og meget sjældent i forbindelse ved brug af LIFMIOR. Der har været sjældne rapporter om lupus, lupus-relaterede sygdomme og vaskulitis.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Følgende liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg på voksne og på postmarketing erfaring.

Indenfor organsystemklassifikationerne er bivirkningerne opført under overskrifter om hyppighed (antal patienter der forventes at komme ud for reaktionen). De følgende kategorier benyttes: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig:

Infektioner (inklusive øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, blærebetændelse,

 

hudinfektioner)*

Ikke almindelig:

Alvorlige infektioner (inklusive lungebetændelse, cellulitis, septisk arthritis,

 

sepsis og parasitinfektion)*

Sjælden:

Tuberkulose, opportunistiske infektioner (herunder invasive svampeinfektioner,

 

protozoale, bakterielle, atypiske mykobakterielle og virale infektioner samt

 

Legionella-infektion)*

Ikke kendt:

Listeriose, reaktivering af hepatitis B.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig:

Ikke-melanom hudkræft* (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kendt:

Leukæmi, Merkelcellekarcinom (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem:

 

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Sjælden:

Anæmi, leukopeni, neutropeni, pancytopeni*

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi*

Immunsystemet:

 

Almindelig:

Allergiske reaktioner (se Sygdomme i hud og subkutane væv), dannelse af

 

autoantistoffer*

Ikke almindelig:

Systemisk vaskulitis (inkl. anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-positiv

 

vaskulitis)

Sjælden:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaktioner (inklusive angioødem,

 

bronkospasme), sarkoidose

Ikke kendt:

Makrofag-aktiverings-syndrom, forværring af symptomer på

 

dermatomyositis

Nervesystemet:

 

Sjælden:

Kramper

 

CNS-demyeliniseringstilfælde som antyder multipel sklerose eller

 

lokaliserede demyeliniseringsforhold som for eksempel opticusneuritis og

 

transversel myelitis (se pkt 4.4)

Meget sjælden:

Perifere demyeliniserende hændelser herunder Guillain-Barrés syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, demyeliniserende

 

polyneuropati og multifokal motorisk neuropati (se pkt 4.4)

Øjne:

 

Ikke almindelig:

Uveitis, skleritis

Hjerte:

 

Sjælden:

Hjerteinsufficiens (se pkt. 4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke almindelig:

Interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose)*

Lever og galdeveje:

 

Sjælden:

Forhøjede leverenzymer, autoimmun hepatitis

Hud og subkutane væv:

 

Almindelig:

Pruritus

Ikke almindelig:

Angioødem, urticaria, udslæt, psoriasisagtigt udslæt, psoriasis (herunder nyt

 

udbrud eller forværring og pustuløst, primært håndflader og fodsåler)

Sjælden:

Kutan vaskulitis (inkl. leucocytoklastisk vaskulitis), Stevens-Johnson

 

syndrom, erythema multiforme

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Sjælden:

Subaktiv kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-

 

lignende syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (herunder blødning, blå mærker, erytem, kløe,

 

smerte, hævelse)*

Almindelig:

Feber

* se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger, nedenfor.

† Se ovenstående afsnit om ”Uønskede virkninger hos pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk arthrit.”

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme

Der er observeret 129 nye maligniteter af forskellig type hos 4.114 patienter med reumatoid artrit, som i kliniske forsøg blev behandlet med LIFMIOR i op til ca. 6 år, inklusiv 231 patienter behandlet med LIFMIOR i kombination med methotrexat i det to-årige aktivt kontrollerede forsøg. De observerede tal og forekomster i disse kliniske forsøg svarede til dem, der forventedes for den behandlede gruppe. Der blev rapporteret om ialt 2 maligniteter i kliniske studier af ca. 2 års varighed omfattende 240 patienter med psoriasisartrit behandlet med LIFMIOR. I kliniske studier af mere end 2 års varighed med 351 patienter med ankyloserende spondylitis blev der rapporteret om 6 maligniteter hos patienter behandlet med LIFMIOR. I dobbeltblinde og åbne studier af op til 2,5 års varighed omfattende 2.711 patienter med plaque psoriasis behandlet med LIFMIOR blev der rapporteret om 30 maligniteter og 43 tilfælde af ikke- melanom hudkræft.

Der blev rapporteret om ialt 18 tilfælde af lymfom hos 7.416 patienter behandlet med LIFMIOR i kliniske studier omfattende reumatoid artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis og psoriasis.

Rapporter om forskellige maligniteter (inkl. bryst- og lungecarcinom og lymfom), er blevet modtaget i postmarketingperioden (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet

Sammenlignet med placebo, forekom der en betydeligt højere procentdel af reaktioner på injektionsstedet blandt patienter med reumatiske sygdomme, som blev behandlet med LIFMIOR (36 % versus 9 %). Reaktioner på injektionsstedet forekom som regel i den første måned. Den gennemsnitlige varighed var ca. 3 til 5 dage. Der blev ikke givet nogen behandling for størstedelen af injektionsstedsreaktioner hos LIFMIORbehandlingsgrupperne, og størstedelen af de patienter, som fik behandling, modtog topiske præparater som for eksempel cortikosterioder eller antihistaminer til oral indtagelse. Derudover udviklede nogle patienter fornyede injektionsstedsreaktioner karakteriseret af en hudreaktion på det nyeste injektionssted og en samtidig fremkomst af injektionsstedsreaktioner på tidligere injektionssteder. Disse reaktioner var generelt forbigående og opstod ikke igen efter behandling.

I kontrollerede studier med patienter med plaque psoriasis fik ca. 13,6 % af patienterne behandlet med LIFMIOR reaktioner på injektionsstedet i løbet af de første 12 ugers behandling sammenlignet med 3,4 % af patienterne behandlet med placebo.

Alvorlige infektioner

I placebokontrollerede forsøg blev der ikke observeret nogen stigning i forekomsten af alvorlige infektioner (dødelige, livstruende, eller som kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling). Alvorlige infektioner forekom hos 6,3 % af patienterne med reumatoid artrit, som blev behandlet med LIFMIOR i op til 48 måneder. Disse infektioner omfattede f.eks. absces (forskellige steder), bakteriæmi, bronkitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diaré, diverticulitis, endocarditis (mistænkt), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, sår på benene, infektioner i munden, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumoni, pyelonephritis, sepsis, septisk arthritis, sinusitis, hudinfektion, sår på huden, urinvejsinfektion, vasculitis og sårinfektion. I det to-årige aktivt kontrollerede forsøg, hvor patienterne blev behandlet med enten LIFMIOR alene, methotrexat alene eller LIFMIOR i kombination med methotrexat, var antallet af alvorlige infektioner det samme i behandlingsgrupperne. Det kan dog ikke udelukkes, at kombinationen LIFMIOR og methotrexat kan være forbundet med en stigning i infektionsraten.

Der var ingen forskel i infektionsraten blandt patienter behandlet med LIFMIOR og patienter, som fik placebo mod plaque psoriasis, i placebokontrollerede studier af op til 24 ugers varighed. Blandt de alvorlige infektioner, som patienter i behandling med LIFMIOR kunne blive ramt af, var cellulitis,

gastroenteritis, pneumoni, kolecystit, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokok-fasciitis, myositis, septisk chok, diverticulitis og absces. I de dobbeltblinde og åbne studier med psoriasis arthritis indberettede én patient en alvorlig infektion (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infektioner er blevet rapporteret ved brug af LIFMIOR. Rapporterede patogener omfatter bakterier, mykobakterier (herunder tuberkulose), vira og svamp. Nogle forekom i løbet af et par uger efter start af behandling med LIFMIOR hos patienter, som har tilgrundliggende sygdomsforhold (for eksempel diabetes, hjertestop, patienthistorie med aktive eller kroniske infektioner) ud over reumatoid artrit (se pkt. 4.4). LIFMIORbehandling kan forøge dødeligheden hos patienter med etableret sepsis.

Der er rapporteret om opportunistiske infektioner i forbindelse med LIFMIOR, herunder invasive svampeinfektioner samt parasitinfektion (herunder forårsaget af protozoer), virale (inkl. herpes zoster), bakterielle (herunder Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infektioner. Data fra flere kliniske studier viste, at den samlede forekomst af opportunistiske infektioner var 0,09 % for de 15.402 patienter, som blev behandlet med LIFMIOR. Den eksponeringsjusterede hyppighed var 0,06 tilfælde per 100 patientår.

Erfaringer efter markedsføring viser, at cirka halvdelen af alle indberetninger om opportunistiske infektioner på verdensplan var invasive svampeinfektioner. De mest almindeligt indberettede invasive svampeinfektioner var forårsaget af Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma). Invasive svampeinfektioner stod for mere end halvdelen af dødsfaldene blandt patienter, som udviklede opportunistiske infektioner. Hovedparten af tilfældene med dødelig udgang var patienter med Pneumocystis pneumoni, uspecifikke systemiske svampeinfektioner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på flere tidspunkter. Af de patienter med reumatoid artrit, som blev evalueret for antinukleare antistoffer (ANA), var den procentdel af patienter, som udviklede nye positive antinukleare antistoffer (>1:40), højere hos patienter, som modtog behandling med LIFMIOR (11 %), end hos patienter med placebo-behandling (5 %). Den procentdel af patienter, som udviklede nye positive anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer, var også højere ved radioimmun- bestemmelse (15 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, sammenlignet med 4 % af de patienter, der fik placebo) og ved Crithidia liciliae-bestemmelse (3 % af patienter, der blev behandlet med LIFMIOR sammenlignet med ingen af de patienter, der fik placebo). Den andel af patienter, der fik behandling med LIFMIOR, og som udviklede anticardiolipin-antistoffer, steg i samme omfang som for patienter, der fik placebo. Ingen patienter udviklede kliniske tegn, som tydede på et lupus-lignende syndrom eller andre nye autoimmunsygdomme. Det vides ikke, hvilken virkning en langvarig behandling med LIFMIOR vil have på udviklingen af autoimmunsygdomme.

I postmarketingerfaring har der været rapporter om patienter, herunder rheumafaktor positive patienter, som har udviklet andre autoantistoffer i forbindelse med udslæt som er kompatibel med subaktiv kutan lupus eller diskoid lupus ved klinisk præsentation og biopsi.

Pancytopeni og aplastisk anæmi

Der har været postmarketingsrapporter om pancytopeni og aplastisk anæmi, hvoraf visse havde dødelig udgang (se pkt. 4.4).

Interstitiel lungesygdom

Der er efter markedsføring rapporteret om interstitiel lungesygdom (herunder pneumonitis og lungefibrose), nogle med dødelig udgang.

Samtidig behandling med anakinra

I studier, hvor voksne patienter blev behandlet samtidig med LIFMIOR og anakinra, blev der observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med LIFMIOR alene, og 2 % af patienterne (3/139) udviklede neutropeni (absolut neutrofiltælling < 1000/mm3). En patient med neutropeni udviklede cellulitis, som svandt efter hospitalsindlæggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Se ovenstående sammendrag af sikkerhedsprofilen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter under kliniske forsøg med patienter med rheumatoid arthritis. Den største dosis, der er blevet evalueret, var en intravenøs belastningsdosis på 32 mg/m2 efterfulgt af subkutane doser på 16 mg/m2, indgivet to gange ugentligt. En patient med reumatoid artrit tog ved en fejltagelse 62 mg LIFMIOR subkutant to gange om ugen i tre uger uden at registrere uønskede virkninger. Der er ingen kendt modgift mod LIFMIOR.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) hæmmere. ATC-kode: L04AB01.

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominerende cytokin i betændelsesprocessen ved reumatoid artrit. Forhøjede TNF-niveauer er også fundet i synovia og psoriasis plaque hos patienter med psoriasisartrit og i serum og synovialt væv hos patienter med ankyloserende spondylitis. Ved plaque psoriasis fører infiltration med inflammatoriske celler, inklusiv T-celler, til forhøjede TNF niveauer i psoriasis læsionerne sammenlignet med niveauerne i ikke-angrebet hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor af TNF-binding til celleoverfladereceptorer og hæmmer dermed TNF’s biologiske aktivitet.

TNF og lymfotoksin er pro-inflammatoriske cytokiner, som binder sig til to adskilte celleoverfladereceptorer: 55-kilodalton (p55) og 75-kilodalton (p75) tumornekrosefaktorreceptorer (TNFR). Begge TNF-receptorer eksisterer naturligt i membranbundne og opløselige former. Opløselige TNF-receptorer menes at regulere biologisk TNF-aktivitet.

TNF og lymfotoksin eksisterer hovedsageligt som homotrimere, og deres biologiske aktivitet er afhængig af tværbinding af celleoverflade TNF-receptorer. Dimerisk opløselige receptorer som for eksempel etanercept har en højere affinitet for TNF end monomeriske receptorer og er betydeligt mere potent kompetitive inhibitorer af TNF-binding til cellereceptorerne. Derudover bibringer brugen af en immunoglobulin Fc-region som et fusionselement i opbyggelsen af en dimerisk receptor en længere serum-halveringstid.

Virkningsmekanisme

Meget af den fælles patologi inden for reumatoid artrit og ankyloserende spondylitis og hudpatologien ved plaque psoriasis formidles af pro-inflammatoriske molekyler, som er bundet i et netværk, der kontrolleres af TNF. Etanercepts virkningsmekanisme menes at være dens kompetitive hæmning af TNF-bindingen til celleoverflade TNF-receptorer, hvilket forhindrer TNF-formidlede cellereaktioner ved at gøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også modulere biologiske reaktioner, som kontrolleres af yderligere downstream-molekyler (f.eks. cytokiner, adhesionsmolekyler eller proteinaser), som forårsages eller reguleres af TNF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dette afsnit indeholder data fra tre studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit, et studie hos pædiatriske patienter med plaque psoriasis, fire studier med reumatoid artrit hos voksne og fire studier med plaque psoriasis hos voksne.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

Sikkerheden og effekten af LIFMIOR blev vurderet i et to-delt studie med 69 patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, som havde forskellige begyndelsestyper af juvenil idiopatisk artrit (polyartrit, pauciartrit, systemisk frembrud). Patienterne, der indgik i studiet, var i alderen 4 til 17 år med moderat til svært aktivt polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, resistent eller intolerant over for methotrexat. Patienterne fik fortsat en stabil dosis af et enkelt nonsteroidt anti-inflammatorisk præparat og/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller maksimum 10 mg). I første del af studiet fik alle patienter 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dosis) LIFMIOR subkutant to gange om ugen. I anden del blev patienterne med klinisk respons på dag 90 randomiseret til at forsætte med LIFMIOR eller få placebo i fire måneder for at evaluere, om sygdommen blussede op. Responset blev målt ved brug af ACR Pedi 30, defineret som 30 % forbedring af mindst tre af seks og 30 % forværring af højst en af seks JRA kernekriterier, inkl. tælling af aktive led, begrænsning af motion, lægens og patientens/forældrenes almene bedømmelse, funktionsbedømmelse og erytrocyt- sedimentationsrate (ESR). Sygdomsopblussen blev defineret som en 30 % forværring af tre af seks JRA kernekriterier og 30 % forbedring i højst en af seks JRA kernekriterier, og et minimum af to aktive led.

I første del af studiet viste 51 af 69 (74 %) af patienterne klinisk respons og deltog i anden del. I anden del fik 6 af 25 (24 %) patienter, som fortsatte med LIFMIOR, sygdomsopblussen sammenlignet med 20 af 26 (77 %) patienter, som fik placebo (p=0,007). Fra anden dels begyndelse var mediantiden til sygdomsopblussen 116 dage for patienter, som fik LIFMIOR, og 28 dage for patienter, som fik placebo. Af de patienter, som viste klinisk respons på 90 dage og indgik i anden del af studiet, fortsatte forbedringen hos nogle af patienterne, som fortsatte med LIFMIOR, fra måned 3 til måned 7, mens de, der fik placebo, ikke blev bedre.

I et åbent, forlænget sikkerhedsstudie fortsatte 58 pædiatriske patienter fra ovenstående studie (i alderen fra 4 år ved studiestart) med at få LIFMIOR i op til 10 år. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger eller alvorlige infektioner steg ikke ved langvarig behandling.

Langtidssikkerhedsdata for LIFMIOR som monoterapi (n=103), LIFMIOR plus methotrexat (n=294) eller methotrexat som monoterapi (n=197) blev vurderet i op til 3 år i et register med 594 børn i alderen 2-18 år med juvenil idiopatisk artrit; heraf var 39 i alderen 2-3 år. Generelt blev der hyppigere indberettet infektioner hos patienter, som blev behandlet med etanercept i forhold til methotrexat alene (3,8 % versus 2 %), og de infektioner, der var forbundet med brug af etanercept, var alvorligere.

I et andet åbent, enkelt-arm studie med 60 patienter med udvidet oligoartrit (15 patienter i alderen 2-4 år, 23 patienter i alderen 5-11 år og 22 patienter i alderen 12-17 år), 38 patienter med enthesitis- relateret artrit (i alderen 12-17 år) og 29 patienter med psoriasisartrit (i alderen 12-17 år) blev behandlet med 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til maksimalt 50 mg per dosis) indgivet en gang om ugen i 12 uger. For hver JIA-undertype opfyldte størstedelen af patienterne ACR Pedi 30-kriteriet og viste en klinisk forbedring på sekundære endepunkter, herunder antallet af ømme led og lægernes samlede vurdering. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med observationer fra andre JIA-studier.

Der er ikke udført studier med patienter med juvenil idiopatisk artrit til evaluering af fortsat LIFMIOR-behandling til patienter, som ikke responderede inden for 3 måneder efter påbegyndelse af LIFMIOR-behandling. Desuden er der ikke gennemført studier til vurdering af virkningen af seponering af LIFMIOR eller reduktion af den anbefalede dosis ved langvarig behandling af patienter med JIA.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Effekten af LIFMIOR blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie med 211 pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år med moderat til svær plaque psoriasis (defineret ved en sPGA score 3, omfattende 10 % af BSA og PASI 12). Egnede patienter havde tidligere fået lysbehandling eller systemisk behandling, eller de havde haft utilstrækkelig effekt af topisk behandling.

Patienterne fik 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) eller placebo en gang om ugen i 12 uger. Efter 12 uger havde flere patienter, der var randomiseret til LIFMIOR, positiv effekt-respons (f.eks. PASI 75) end patienter, der var randomiseret til placebo.

Resultater for pædiatrisk plaque psoriasis efter 12 uger

 

 

LIFMIOR

 

 

 

0,8 mg/kg

Placebo

 

 

1 gang om ugen

(N = 105)

 

 

(N = 106)

 

PASI 75, n ( %)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n ( %)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n ( %)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA: static Physician Global Assessment

 

 

a.

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

 

Efter den 12 uger lange dobbeltblinde behandlingsperiode fik alle patienter 0,8 mg/kg LIFMIOR (op til 50 mg) en gang om ugen i yderligere 24 uger. Den observerede respons i den åbne studieperiode var den samme som den, der blev observeret i den dobbeltblindede periode.

I løbet af en randomiseret aftrapningsperiode fik signifikant flere patienter, som var gen-randomiseret til placebo, sygdomstilbagefald (tab af PASI 75-respons) sammenlignet med patienter, som var gen- randomiseret til LIFMIOR. Med fortsat behandling blev responset fastholdt i op til 48 uger.

Langtidssikkerhed og -virkning af LIFMIOR 0,8 mg/kg (op til 50 mg) én gang ugentligt blev vurderet i et open-label forlængelsesstudie med 181 pædiatriske patienter med plaque psoriasis i op til 2 år ud over det 48-ugers studie, der er nævnt herover. Erfaringerne fra langtidsstudiet med LIFMIOR var generelt sammenlignelige med det oprindelige 48-ugers studie og gav ingen nye sikkerhedsresultater.

Voksne patienter med reumatoid artrit

LIFMIORs effekt blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie. Studiet evaluerede 234 voksne patienter med aktiv reumatoid artrit, hvor behandlingen var mislykkedes med mindst ét men ikke flere end fire sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Der blev givet doser på 10 mg eller 25 mg LIFMIOR eller placebo subkutant to gange om ugen i 6 måneder i træk. Resultaterne af dette kontrollerede forsøg blev angivet i procentvis forbedring af reumatoid artriti ved anvendelse af American College of Rheumatology’s (ACR) kriterier for respons.

ACR 20 og 50 respons var højere hos patienter, der blev behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder, end hos patienter behandlet med placebo (ACR 20: LIFMIOR 62 % og 59 %, placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: LIFMIOR 41 % og 40 %, placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p<0,01 LIFMIOR versus placebo ved alle tidspunkter for både ACR 20 og ACR 50 respons.

Ca. 15 % af de forsøgspersoner, der fik LIFMIOR, opnåede ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre end 5 % af forsøgspersonerne i placebo gruppen. Blandt de patienter, der fik LIFMIOR, viste de kliniske reaktioner sig generelt inden for 1-2 uger efter påbegyndelse af behandlingen og skete næsten altid senest måned 3. Man så en dosisrespons: resultater med 10 mg lå mellem placebo og 25 mg. LIFMIOR var betydeligt bedre end placebo i alle dele af ACR-kriterierne såvel som andre mål for sygdomsaktiviteten af reumatoid artrit, der ikke er medtaget i ACR- responskriterierne, som f.eks. morgenstivhed. Der blev besvaret et spørgeskema om helbredstilstand (SHT), omfattende handicap, vitalitet, mentalhygiejne, generel sundhedstilstand og helbredsstatus for arthritis-afhængige underområder hver 3. måned under forsøget. Alle underområder i SHT'et blev forbedret hos patienter, der var behandlet med LIFMIOR, ved 3 og 6 måneder sammenlignet med kontrolpersonerne.

Efter ophør med LIFMIOR vendte symptomerne på arthritis almindeligvis tilbage inden for en måned. Gentoptaget behandling med LIFMIOR efter ophør i op til 24 måneder resulterede i samme størrelse af respons som hos patienter, som fik LIFMIOR uden behandlingsafbrydelse, baseret på resultater fra åbne studier. Fortsat, varigt respons er set i op til 10 år i åbne, forlængede studier hos patienter, som fik LIFMIOR unden afbrydelse.

Effekten af LIFMIOR blev sammenlignet med methotrexat i et randomiseret, aktivt-kontrolleret forsøg med blindet radiografisk evaluering som primært mål hos 632 vosne patienter med aktiv reumatoid artrit (<3 års varighed), som ikke tidligere var blevet behandlet med methotrexat. Doser á 10 mg eller 25 mg blev administreret subkutant to gange om ugen i op til 24 måneder. Methotrexatdoser blev gradvist øget fra 7,5 mg/uge til en maksimal dosis på 20 mg/uge over de første 8 uger af forsøget og fortsatte herefter i op til 24 uger. Det kliniske fremskridt inkl. virkningsstart inden for 2 uger for LIFMIOR 25 mg var det samme, som man havde set i de tidligere forsøg, og blev vedligeholdt i op til 24 måneder. Ved baseline havde patienterne en moderat grad af handicap, med en gennemsnitlig score på 1,4 til 1,5 ud fra deres spørgeskema om helbredstilstand (SHT). Behandling med LIFMIOR 25 mg resulterede i i betydelig bedring efter 12 måneder, hvor omkring 44 % af patienterne havde opnået en normal SHT score (mindre end 0,5). Denne bedring vedligeholdtes i år 2 af studiet.

I dette forsøg blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddele, erosions score og score for forsnævring af ledspalter (JSN). Røntgenbilleder af hænder/håndled og fødder blev vurderet ved baseline og efter hhv. 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg LIFMIOR havde gennemgående mindre effekt på den strukturelle skade end dosen på 25 mg. LIFMIOR 25 mg var signifikant bedre end methotrexat med hensyn til erosion score efter både 12 og 24 måneder. Forskellene i TSS og JSN mellem methotrexat og LIFMIOR 25 mg var ikke statistisk signifikant. Resultaterne er skitseret i figuren nedenfor.

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. METHOTREXAT HOS PATIENTER MED RA AF<3 ÅRS VARIGHED

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

I et andet aktivt-kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret studie blev klinisk effekt, sikkerhed og radiografisk progession hos patienter med reumatoid artrit behandlet med LIFMIOR alene (25 mg to gange om ugen), methotrexat alene (7,5 til 20 mg om ugen, median dosis 20 mg) og en kombination af LIFMIOR og methotrexat påbegyndt samtidig, sammenlignet hos 682 voksne patienter med aktiv reumatoid artrit af 6 måneder til 20 års varighed (median 5 år), som havde en mindre end tilfredsstillende respons på mindst et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD) bortset fra methotrexat.

Gruppen af patienter i behandling med LIFMIOR i kombination med methotrexat havde signifikant højere ACR 20, ACR 50, ACR 70 respons og forbedring af DAS og HAQ score ved både 24 og 52 uger end patienterne i hver af enkeltterapi grupperne (resultater vises neden for). Signifikante fordele

ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder.

RESULTER FOR KLINISK EFFEKT EFTER 12 MÅNEDER: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRIT AF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED

 

 

 

LIFMIOR +

Slutmål

Methotrexat

LIFMIOR

Methotrexat

Tidspunkt

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Responsa

 

 

 

ACR20

58,8 %

65,5 %

74,5 % †,

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Baseline scoreb

5.5

5.7

5.5

Uge 52 scoreb

3.0

3.0

2.3†,

Remissionc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

1,7

1,7

1,8

Baseline

Uge 52

1.1

1.0

0,8†,

a:Patienter, som ikke gennemførte 12 måneder af studiet, blev betragtet som ikke- responderende.

b:Værdier for sygdoms aktivitets score (Disease Activity Score, DAS) er middelværdier.

c:Remission er definert som DAS<1,6

Parvis sammenligning af p-værdier: † = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af etanercept + methotrexat vs. Etanercept

Radiografisk progession var signifikant mindre i LIFMIOR gruppen end i methotrexat gruppen ved 12 måneder, hvorimod kombinationen var signifikant bedre end begge monoterapier til at forsinke radiografisk progression (se nedenstående figur).

RADIOGRAFISK PROGRESSION: SAMMENLIGNING AF LIFMIOR vs. vs. METHOTREXAT LIFMIOR I KOMBINATION MED METHOTREXAT HOS PATIENTER MED REUMATOID ARTRITAF 6 MÅNEDER TIL 20 ÅRS VARIGHED (12 MÅNEDERS RESULTER)

Parvis sammenligning af p-værdier: * = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR vs. methotrexat, † = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. methotrexat og = p < 0,05 for sammenligning af LIFMIOR + methotrexat vs. LIFMIOR

Signifikante fordele ved LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med LIFMIOR monoterapi og methotrexat monoterapi blev også observeret efter 24 måneder. Tilsvarende blev også observeret signifikante fordele ved LIFMIOR monoterapi sammenlignet med methotrexat monoterapi efter 24 måneder.

I en analyse, hvor alle patienter, som uanset grund udgik af studiet, blev anset for at have progression, var procentdelen af patienter uden progession (TSS ændring ≤ 0,5) efter 24 månederhøjere i gruppen, som fik LIFMIOR i kombination med methotrexat sammenlignet med grupperne som fik LIFMIOR alene og methotrexat alene (henholdsvis 62 %, 50 %, og 36 %; p<0,05). Forskellen mellem LIFMIOR alene og methotrexat alene var også signifikant (p<0,05). Blandt patienter, som gennemførte studiets 24 måneders behandling, var ikke-progessionsraterne henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhed og effekt af 50 mg LIFMIOR (to gange 25 mg subkutan injektion) indgivet en gang om ugen blev undersøgt i et dobbeltblindt placebo-kontrolleret studie med 420 patienter med aktiv reumatoid artrit. I dette studie fik 53 patienter placebo, 214 patienter fik 50 mg LIFMIOR en gang om ugen, og 153 patienter fik 25 mg LIFMIOR to gange om ugen. Sikkerheds- og effektprofilerne af de to LIFMIOR behandlingsformer var sammenlignelige ved uge 8 med hensyn til effekten på tegn og symptomer ved reumatoid artrit; data fra uge 16 viste ikke sammenlignelighed (non-inferiority) mellem de to behandlingsformer.

Voksne patienter med plaque psoriasis

Patienter, som LIFMIOR anbefales til er defineret i pkt. 4.1. Patienter, som ”ikke responderer” er defineret ved utilstrækkeligt respons (PASI<50 eller PGA mindre end god) eller forværring af sygdommen under behandling med mindst én af de tre systemiske behandlinger i tilstrækkelige doser og af tilstrækkelig varighed for at opnå respons.

Effekten af LIFMIOR versus andre systemiske behandlinger til patienter med moderat til svær psorisis (responderende på andre systemiske behandlinger) er endnu ikke evalueret i direkte sammenlignende studier med LIFMIOR overfor andre systemiske behandlinger. Sikkerheden og effekten af LIFMIOR er i stedet for blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier. Det primære slutmål for effekt var i alle fire studier antallet af patienter i hver gruppe, som opnåede PASI 75 (dvs mindst 75 % forbedring i Psorisis Arealet og på Severity Index scoren i forhold til baseline) efter 12 ugers behandling.

Studie 1, som er et fase 2 studie med patienter med aktiv, men klinisk stabil plaque psoriasis omfattende > 10 % af kroppens overflade areal. Patienterne var 18 år. 112 patienter blev randomiseret til at få 25 mg LIFMIOR (n = 57) eller placebo (n = 55) to gange om ugen i 24 uger.

Studie 2 evalueredes 652 patienter med kronisk plaque psoriasis. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 1 med den tilføjelse, at patienterne havde et minimum psoriasis areal og sværheds indeks (PASI) på 10 ved screeningen. LIFMIOR blev givet i doser på 25 mg en gang om ugen, 25 mg to gange om ugen eller 50 mg to gange om ugen i 6 på hinanden følgende måneder. I de første 12 uger af den dobbeltblinde behandlingsperiode fik patienterne placebo eller en af ovennævnte tre LIFMIOR doser. Efter 12 ugers behandling begyndte patienterne i placebogruppen behandling med blindet LIFMIOR (25 mg to gange om ugen). Patienter i grupperne med aktiv behandling fortsatte til uge 24 på den dosis, de oprindeligt blev randomiseret til.

Studie 3 evalueredes 583 patienter. Inklusionskriterierne var de samme som i studie 2. Patienterne i dette studie fik en dosis LIFMIOR på 25 mg eller 50 mg, eller placebo 2 gange om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienter i åbent studie 25 mg LIFMIOR to gange om ugen i yderligere 24 uger.

Studie 4 evaluerede 142 patienter og havde samme inklusionskriterier som studie 2 og 3. I dette studie fik patienterne en dosis LIFMIOR på 50 mg eller placebo én gang om ugen i 12 uger, og derefter fik alle patienterne open-label LIFMIOR 50 mg én gang om ugen i yderligere 12 uger.

I studie 1 var der efter 12 uger et signifikant større antal patienter med PASI 75-respons i den LIFMIOR behandlede gruppe (30 %) sammenlignet med den placebo behandlede gruppe (2 %) (p<0,0001). Efter 24 uger havde 56 % af patienterne i den LIFMIOR behandlede gruppe opnået PASI 75 sammenlignet med

5 % i den placebo behandlede gruppe. De vigtigste resultater fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

RESPONS HOS PATIENTER MED PSORIASIS I STUDIE 2, 3 OG 4

 

-------------------------

 

-------------Studie 2

 

------------

Studie 3

---------

------------

Studie 4

---------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---------------

LIFMIOR-----------

 

 

-------

 

-------

 

 

 

-

 

 

 

LIFMIOR----

 

----LIFMIOR

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

25 mg 2 x uge

50 mg 2 x uge

Placebo

2 x uge 2 x uge

Placebo

1 x uge 1 x uge

Respons

n = 166

n =162 n =162 n = 164 n = 164

n = 193

n = 196 n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

( %)

uge 12

uge 12 uge 24a

uge 12 uge 24a

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12

uge 12 uge 24a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næsten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Der blev ikke foretaget nogen statistisk sammenligning med placebo ved uge 24 i studie 2 og 4, fordi den oprindelige placebogruppe begyndte at få LIFMIOR 25 mg to gange om ugen eller 50 mg én gang om ugen fra uge 13 til uge 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller næsten klar defineret som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Hos patienter med plaque psoriasis, som blev behandlet med LIFMIOR, var der ved første besøg (2 uger) signifikant respons sammenlignet med placebo. Dette blev opretholdt gennem 24 ugers behandling.

I studie 2 var der også en periode uden behandling, hvor patienter, som efter 24 uger havde opnået en forbedring på mindst 50 % på PASI, fik stoppet behandlingen. Patienterne blev observeret uden behandling for at se forekomsten af rebound (PASI 150 % i forhold til baseline) og se tiden til relapse (defineret som tab af mindst halvdelen af forbedringen opnået mellem baseline og uge 24). I den behandlingsfrie periode vendte symptomerne på psoriasis gradvist tilbage med en mediantid til sygdoms relapse på 3 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound opblussen af sygdommen og ingen psoriasis-relaterede alvorlige bivirkninger. Der var tegn på at patienter, som initialt responderede på LIFMIOR-behandlingen, havde gavn af en genoptagelse af LIFMIOR-behandling.

I studie 3 opretholdt hovedparten af de patienter (77 %), som initialt blev randomiseret til 50 mg to gange om ugen og som fik nedsat deres LIFMIOR dosis til 25 mg to gange om ugen efter 12 uger, deres PASI 75-respons til uge 36. For patienter som fik 25 mg to gange om ugen igennem hele studiet, fortsatte PASI 75-responset med at forbedres mellem uge 12 og 36.

I studie 4 havde gruppen, som blev behandlet med LIFMIOR, en højere andel af patienter med PASI 75 i uge 12 (38 %) sammenlignet med gruppen, som fik placebo (2 %) (p<0,0001). For de patienter, som fik 50 mg én gang om ugen i hele studiet, fortsatte effekt-responset med at forbedres, så 71 % opnåede PASI 75 i uge 24.

I åbne langtidsstudier (op til 34 måneder), hvor LIFMIOR blev givet uden afbrydelser, blev det kliniske respons opretholdt, og sikkerheden var den samme som i korttidsstudier.

En analyse af data fra de kliniske studier afslørede ingen baseline sygdomskarakteristika, som kunne understøtte klinikerens valg af bedste dosering (intermitterende eller kontinuerlig). Valget af

intermitterende eller kontinuerlig behandling skal derfor baseres på lægens bedømmelse og den enkelte patients behov.

Antistoffer mod LIFMIOR

Antistoffer mod etanercept er blevet konstateret i sera hos nogle patienter i behandling med etanercept. Disse antistoffer har alle været ikke-neutraliserende og generelt forbigående. Der synes ikke at være nogen sammenhæng mellem antistofdannelse og klinisk respons eller bivirkninger.

I kliniske studier af op til 12 måneders varighed med patienter i behandling med godkendte doser af etanercept var den kumulative incidens af anti-etanercept antistoffer ca. 6 % af patienterne med reumatoid artrit, 7,5 % af patienterne med psoriasisartrit, 2 % af patienterne med ankyloserende spondylitis, 7 % af patienterne med psoriasis, 9,7 % af patienterne med pædiatrisk psoriasis og 4,8 % af patienterne med juvenil, idiopatisk artrit.

Andelen af patienter, som udvikler antistoffer mod etanercept i langtidsstudier (af op til 3,5 års varighed) stiger over tid som forventet. Da antistofferne er forbigående af natur, var incidensen af antistofdannelse ved hvert bedømmelsespunkt typisk mindre end 7 % af patienterne med reumatoid artrit og psoriasis.

I et langtidsstudie med psoriasispatienter, som fik 50 mg to gange om ugen i 96 uger, var incidensen af antistoffer ved hvert bedømmelsespunkt op til ca. 9 %.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Etanercept serumværdier blev bestemt med en ELISA metode, som kan opdage ELISA-reaktive omdannelsesprodukter så vel som moderforbindelsen.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Selvom der er eliminering af radioaktivitet i urinen efter indgivelse af radioaktivt mærket etanercept til patienter og frivillige, blev der ikke observeret forøgede etanercept-koncentrationer hos patienter med akut nyresvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Der blev ikke set øget etanercept-koncentrationer hos patienter med akut leversvigt. Dosisjustering bør ikke være nødvendig ved nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter med juvenil idiopatisk artrit

I et forsøg med etanercept til patienter med et polyartikulært forløb af juvenil idiopatisk artrit, fik 69 patienter (i alderen 4 til 17 år) 0,4 mg/kg to gange om ugen i tre måneder. Serumkoncentrationsprofilerne svarede til dem, der blev registreret hos voksne patienter med reumatoid artrit. De yngste børn (på 4 år) havde nedsat clearance (øget clearance hvis vægten var normaliseret) sammenlignet med ældre børn (12 år gamle) og voksne. Dosissimulering antyder, at mens ældre børn (10-17 år gamle) vil have serumniveauer tæt på dem, der ses hos voksne, vil yngre børn have væsentligt lavere niveauer.

Pædiatriske patienter med plaque psoriasis

Patienter med pædiatrisk plaque psoriasis (i alderen 4 til 17 år) fik indgivet 0,8 mg/kg (op til en maksimumdosis på 50 mg) etanercept en gang om ugen i op til 48 uger. De gennemsnitlige steady-state trough-koncentrationer i serum varierede fra 1,6 til 2,1 mcg/ml ved uge 12, 24 og 48. Disse middelkoncentrationer hos patienter med pædiatrisk plaque psoriasis var de samme som de koncentrationer, der blev observeret hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to gange om ugen, op til en maksimumdosis på 50 mg om ugen). Disse middelkoncentrationer var de samme som dem, der blev observeret hos voksne patienter med plaque psoriasis behandlet med 25 mg etanercept to gange om ugen.

Voksne

Absorption

Etanercept absorberes langsomt fra det sted, hvor den subkutane injektion foretages, og når op på den maksimale koncentration ca. 48 timer efter en enkelt dosis. Den absolutte biotilgængelighed er 76 %. Med to ugentlige doser forventes det, at steady-state koncentrationerne er ca. to gange så høje som dem, der observeres efter enkelte doser. Efter en enkelt subkutan dosis med 25 mg etanercept, var den gennemsnitlige maksimale serumkoncentration, som blev observeret hos sunde frivillige, 1,65 ± 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 ± 96,6 g t/ml.

Middelserumkoncentrationsprofilerne ved steady-state hos behandlede patienter med reumatoid artrit var

henholdsvis Cmax på 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin på 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l og partiel AUC på 297 mg t/l vs. 316 mg t/l for LIFMIOR 50 mg en gang om ugen (n=21) vs. LIFMIOR 25 mg to gange om ugen (n=16).

I et åbent, enkeltdosis, dobbeltbehandling, cross-over studie med raske frivillige blev etanercept givet som en enkelt 50 mg/ml injektion fundet at være bioækvivalent med to samtidige injektioner af 25 mg/ml.

I en farmakokinetisk populationsanalyse af patienter med ankyloserende spondylitis var etanercept steady- state-AUC henholdsvis 466 g t/ml og 474 g t/ml for 50 mg LIFMIOR en gang om ugen (N = 154) og 25 mg to gange om ugen (N = 148).

Distribution

Der kræves en bieksponentiel kurve for at beskrive koncentrationstidskurven for etanercept. Den centrale distributionsvolumen for etanercept er 7,6 l, mens distributionsvolumen ved steady-state er 10,4 l.

Elimination

Etanercept udskilles langsomt fra kroppen. Dets halveringstid er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos patienter med reumatoid artrit, hvilket er noget lavere end værdien på 0,11 l/t, som blev observeret hos sunde frivillige. Herudover er LIFMIORs farmakokinetik den samme for patienter med reumatoid artrit, ankyloserende spondylitis og plaque psoriasis.

Der er ingen klar farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder.

Linearitet

Dosisproportionalitet er ikke blevet evalueret formelt, men der er tilsyneladende ingen mætning af clearance hen over dosisområdet.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de toksikologiske studier med LIFMIOR var der ingen tydelig dosisbegrænsning eller målorgantoksicitet. LIFMIOR blev anset for at være non-genotoksisk på grundlag af en serie in vitro- og in vivo-studier. Carcinogenitetsstudier samt standardvurderinger af fertilitet og postnatal toksicitet blev ikke udført med LIFMIOR på grund af udvikling af neutraliserende antistoffer hos gnavere.

LIFMIOR forårsagede ikke letalitet eller genkendelige tegn på toksicitet hos mus eller rotter efter en enkelt subkutan dosis på 2000 mg/kg eller en enkelt intravenøs dosis på 1000 mg/kg. LIFMIOR fremkaldte ikke dosisbegrænsende eller målorgantoksicitet hos cynomolgus-aber efter subkutan indgivelse to gange ugentligt i 4 eller 26 uger i træk med en dosis (på 15 mg/kg), som resulterede i AUC- baserede serumkoncentrationer af stoffet, der var over 27 gange højere end dem, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede dosis på 25 mg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Pulver

Mannitol (E421)

Saccharose

Trometamol

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke er foretaget forligelighedsstudier, må dette medicinske produkt ikke blandes med andre medicinske produkter.

6.3 Opbevaringstid

3 år

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerede lægemiddel anvendes omgående. Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet i 6 timer efter rekonstitution ved temperaturer op til 25 °C.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

LIFMIOR kan opbevares ved temperaturer op til højst 25 C i en enkelt periode på op til 4 uger, hvorefter det ikke må nedkøles igen. LIFMIOR skal kasseres, hvis det ikke er brugt inden for 4 uger efter, at det er taget ud af køleskabet.

Se opbevaringsforhold for det rekonstituerede medicinske produkt i pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart hætteglas (4 ml, type I glas) med gummipropper, aluminiumssegl og plasticlåg til at skubbe af. LIFMIOR leveres med fyldte injektionssprøjter, som indeholder vand til injektionsvæsker. Sprøjterne er af type I glas.

Æskerne indeholder 4 hætteglas LIFMIOR, 4 fyldte injektionssprøjter med vand til injektionsvæsker, 4 kanyler, 4 hætteglasadaptorer og 8 alkoholservietter.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

LIFMIOR rekonstitueres med 1 ml vand til injektionsvæsker før brug og indgives som en subkutan injektion. Opløsningen skal være klar og farveløs til bleg gul, uden klumper, flager eller partikler. Lidt hvidt skum kan være tilbage i glasset – dette er normalt. LIFMIOR må ikke anvendes, hvis ikke alt pulveret i glasset er opløst inden for 10 minutter. Begynd igen med et andet glas, hvis det ikke er tilfældet.

Detaljeret vejledning om tilberedning og indgivelse af rekonstitueret LIFMIOR findes i indlægssedlen, afsnit 7, ”Vejledning til tilberedning af og indgivelse af LIFMIOR”.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1165/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: {DD month YYYY}

Dato for sidste fornyelse: {DD month YYYY}

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet