Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Produktresumé - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnLonquex
ATC-kodeL03AA14
Indholdsstoflipegfilgrastim
ProducentSicor Biotech UAB

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Lonquex 6 mg injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 6 mg lipegfilgrastim* i 0,6 ml opløsning.

Hver ml injektionsvæske, opløsning indeholder 10 mg lipegfilgrastim.

Det aktive stof er et kovalent konjugat af filgrastim** med methoxypolyethylenglycol (PEG) via en kulhydratlinker.

*Dette er kun baseret på proteinindholdet. Koncentrationen er 20,9 mg/ml (dvs. 12,6 mg pr. fyldt injektionssprøjte) hvis PEG-enheden og kulhydrat-linkeren inkluderes.

**Filgrastim (rekombinant methionyl human granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF]) dannes af Escherichia coli-cellerne via rekombinant DNA-teknologi.

Styrken af dette lægemiddel bør ikke sammenlignes med styrken af et andet pegyleret eller ikke-pegyleret protein fra den samme terapeutiske klasse. For yderligere information se pkt. 5.1.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 30 mg sorbitol.

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Reduktion af varigheden af neutropeni og forekomsten af febril neutropeni hos voksne patienter i behandling med cytotoksisk kemoterapi for malignitet (med undtagelse af kronisk myeloid leukæmi og myelodysplastiske syndromer).

4.2Dosering og administration

Behandling med Lonquex bør påbegyndes og overvåges af læger med erfaring i onkologi eller hæmatologi.

Dosering

En 6 mg dosis af lipegfilgrastim (en enkelt fyldt injektionssprøjte med Lonquex) anbefales for hver kemoterapicyklus, og gives ca. 24 timer efter cytotoksisk kemoterapi.

Specielle populationer

Ældre patienter

I kliniske studier med et begrænset antal ældre patienter var der ingen relevant aldersrelateret forskel med hensyn til profilerne for virkning og sikkerhed af lipegfilgrastim. Derfor er ingen dosisjustering nødvendig for ældre patienter.

Patienter med nedsat nyrefunktion

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Patienter med nedsat leverfunktion

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Pædiatrisk population

Lonquex’ sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen op til 17 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Administration

Injektionsvæsken injiceres subkutant (s.c.). Injektionerne bør gives i abdomen, på overarmen eller i låret.

For instruktioner om håndtering af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

Der bør kun udføres selvadministration af Lonquex af patienter, som er motiverede, har tilstrækkelig træning og adgang til ekspertrådgivning. Den første injektion af Lonquex bør udføres under direkte lægeligt tilsyn.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Lonquex’ sikkerhed og virkning er ikke blevet undersøgt hos patienter, der får højdosis kemoterapi. Lonquex bør ikke anvendes til at øge dosis af cytotoksisk kemoterapi ud over de fastlagte doseringsprogrammer.

For at forbedre sporbarheden skal handelsnavnet og batchnummeret for det administrerede lægemiddel tydeligt registreres i patientjournalen.

Allergiske reaktioner og immunogenicitet

Patienter, som er overfølsomme over for G-CSF eller derivater, har også en risiko for overfølsomhedsreaktioner for lipegfilgrastim på grund af mulig krydsreaktivitet. Behandling med lipegfilgrastim bør ikke påbegyndes hos disse patienter på grund af risikoen for krydsreaktion.

De fleste biologiske lægemidler udløser et vist niveau af antistofrespons mod lægemidlet. Dette antistofrespons kan i nogle tilfælde føre til bivirkninger eller manglende virkning. Hvis en patient ikke responderer på behandlingen, skal patienten gennemgå yderligere evaluering.

Hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion, bør der administreres hensigtsmæssig behandling med nøje opfølgning af patienten i flere dage.

Hæmatopoietisk system

Behandling med lipegfilgrastim udelukker ikke trombocytopeni og anæmi forårsaget af myelosuppressiv kemoterapi. Lipegfilgrastim kan også forårsage reversibel trombocytopeni (se pkt. 4.8). Regelmæssig kontrol af trombocyttallet og hæmatokrit anbefales. Der bør udvises særlig forsigtighed ved administration af et enkelt kemoterapi-lægemiddel eller et kombinationspræparat, som er kendte for at kunne medføre svær trombocytopeni.

Der kan opstå leukocytose (se pkt. 4.8). Der er ikke rapporteret nogen uønskede hændelser, der direkte kan tilskrives leukocytose. En forhøjelse af hvide blodlegemer (white blood cells, WBC) stemmer overens med de farmakodynamiske virkninger af lipegfilgrastim. En kontrol af WBC bør udføres med regelmæssige intervaller i løbet af behandlingen på grund af lipegfilgrastims kliniske virkninger og muligheden for leukocytose. Hvis antallet af WBC overskrider 50 x 109/l efter den forventede nadir, bør lipegfilgrastim omgående seponeres.

Øget hæmatopoietisk aktivitet i knoglemarven ved behandling med vækstfaktorer har været forbundet med forbigående positive knoglescanningsresultater. Der bør tages højde for dette ved fortolkning af knoglescanningsreaktioner.

Patienter med myeloid leukæmi eller myelodysplastiske syndromer

Granulocyt-kolonistimulerende faktor kan fremme væksten af myeloide celler og visse ikke-myeloide celler in vitro.

Lonquex’ sikkerhed og virkning er ikke blevet undersøgt hos patienter med kronisk myeloid leukæmi, myelodysplastiske syndromer eller sekundær akut myeloid leukæmi. Det bør derfor ikke bruges til sådanne patienter. Det er særligt vigtigt at skelne mellem diagnoserne blasttransformation ved kronisk myeloid leukæmi og akut myeloid leukæmi.

Miltbivirkninger

Der er rapporteret om generelt symptomfri tilfælde af splenomegali efter administration af lipegfilgrastim (se pkt. 4.8) og ikke hyppige tilfælde af miltruptur, herunder dødelige tilfælde, efter administration af G-CSF eller derivater (se pkt. 4.8). Derfor bør miltstørrelsen overvåges nøje (f.eks. klinisk undersøgelse, ultralyd). Diagnosen miltruptur bør overvejes hos patienter, der klager over smerter i venstre side af øvre abdomen eller under skulderbladet.

Lungebivirkninger

Der er rapporteret lungebivirkninger, især interstitiel lungebetændelse, efter administration af lipegfilgrastim (se pkt. 4.8). Patienter med nylige lungeinfiltrater eller lungebetændelse kan have en højere risiko.

Debut af lungesymptomer som hoste, feber og dyspnø i forbindelse med radiologiske fund af lungeinfiltrater og forværring af lungefunktionen sammen med et øget neutrofiltal kan være tidlige tegn på akut lungesvigtsyndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS) (se pkt. 4.8). I sådanne tilfælde bør Lonquex seponeres efter lægens vurdering, og der bør gives passende behandling.

Vaskulære bivirkninger

Der er indberettet kapillærlækage-syndrom efter administration af G-CSF eller derivater, kendetegnet ved hypotension, hypoalbuminæmi, ødem og hæmokoncentration. Patienter, der udvikler symptomer på kapillærlækage-syndrom, skal monitoreres nøje og have symptomatisk standardbehandling, inklusive eventuel intensiv behandling (se pkt. 4.8).

Patienter med seglcelleanæmi

Seglcellekrise er blevet forbundet med anvendelsen af G-CSF eller derivater hos patienter med seglcelleanæmi (se pkt. 4.8). Læger skal derfor udvise forsigtighed, når de administrerer Longuex til patienter med seglcelleanæmi, overvåge hensigtsmæssige kliniske parametre og laboratorieresultater, og de skal være opmærksomme på den mulige forbindelse mellem lipegfilgrastim og forstørret milt og vasookklusiv krise.

Hypokaliæmi

Der kan opstå hypokaliæmi (se pkt. 4.8). For patienter med øget risiko for hypokaliæmi, som skyldes en underliggende sygdom eller samtidigt lægemiddel, anbefales det at overvåge niveauet af serum- kalium nøje, og substituere kalium, hvis det er nødvendigt.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder sorbitol. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. fyldt injektionssprøjte, d.v.s. den er i det væsentlige ’natriumfri’.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I betragtning af den mulige følsomhed af de hurtigt delende myeloide celler over for cytotoksisk kemoterapi, bør Lonquex administreres ca. 24 timer efter administration af cytotoksisk kemoterapi. Samtidig brug af lipegfilgrastim og kemoterapeutika er ikke blevet evalueret hos patienter. I dyremodeller har det vist sig, at samtidig administration af G-CSF og 5-fluorouracil (5-FU) eller andre antimetabolitter forstærker myelosuppression.

Lonquex’ sikkerhed og virkning er ikke blevet evalueret hos patienter, der får kemoterapi associeret med forsinket myelosuppression, f.eks. nitrourinstoffer.

Muligheden for interaktion med lithium, som også fremmer frigivelsen af neutrofiler, er ikke blevet specifikt undersøgt. Der er ikke bevis for, at en sådan interaktion er skadelig.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er meget utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af lipegfilgrastim til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Lonquex undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om lipegfilgrastim/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for det ammende barn kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med Lonquex.

Fertilitet

Der foreligger ingen data. Dyreforsøg med G-CSF og derivater indikerer ingen skadelige virkninger hvad angår fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lonquex påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger er smerter i skeletmuskulaturen. Smerter i skeletmuskulaturen er normalt lette til moderate i sværhedsgrad, forbigående og kan kontrolleres med standard-analgetika hos de fleste patienter.

Der er indberettet kapillærlækage-syndrom efter indgift af G-CSF eller derivater, hovedsageligt hos cancerpatienter i kemoterapi (se pkt. 4.4 og underafsnit ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” i pkt. 4.8). Kapillærlækage-syndrom kan være livstruende, hvis behandling bliver udsat.

Liste over bivirkninger i tabelform

Lipegfilgrastims sikkerhed er blevet evalueret baseret på resultater fra kliniske studier, der omfatter 506 patienter og 76 raske frivillige, som blev behandlet mindst én gang med lipegfilgrastim.

Bivirkningerne opstillet nedenfor i tabel 1 er klassificeret i henhold til systemorganklasse. Hyppighedsgrupperingerne er defineret i henhold til den følgende konvention:

Meget almindelig:

≥ 1/10

Almindelig:

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000

Ikke kendt:

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1: Bivirkninger

 

 

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Trombocytopeni*

 

Ikke almindelig

Leukocytose*, splenomegali*

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhedsreaktioner*

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokaliæmi*

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Kapillærlækage-syndrom*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Lungebivirkninger*

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hudreaktioner*

 

Ikke almindelig

Reaktioner på injektionsstedet*

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig

Smerter i skeletmuskulaturen*

bindevæv

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

Brystsmerter

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

Undersøgelser

Ikke almindelig

Forhøjet basisk fosfatase i

 

 

blodet*, forhøjet

 

 

lactatdehydrogenase i blodet*

*Se delafsnittet “Beskrivelse af

udvalgte bivirkninger” nedenunder

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

Trombocytopeni og leukocytose er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

 

Splenomegali, normalt asymptomatisk, er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

Overfølsomhedsreaktioner som allergiske hudreaktioner, urticaria, angioødem og alvorlige allergiske reaktioner kan forekomme.

Hypokaliæmi er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret lungebivirkninger, især interstitiel lungebetændelse (se pkt. 4.4). Disse lungebivirkninger kan også omfatte lungeødem, lungeinfiltrater, lungefibrose, åndedrætssvigt eller ARDS (se pkt. 4.4).

Hudreaktioner som erytem og udslæt kan forekomme.

Reaktioner på injektionsstedet som induration og smerter på injektionsstedet kan forekomme.

De hyppigste bivirkninger er smerter i skeletmuskulaturen som knoglesmerter og myalgi. Smerter i skeletmuskulaturen er normalt lette til moderate i sværhedsgrad, forbigående og de kan kontrolleres hos de fleste patienter med standard analgetika.

Reversible, lette til moderate forhøjelser i basisk fosfatase og lactatdehydrogenase kan forekomme, uden forbundne kliniske virkninger. Forhøjelser i basisk fosfatase og lactatdehydrogenase stammer mest sandsynligt fra et forhøjet neutrofiltal.

Visse bivirkninger er endnu ikke observeret med lipegfilgrastim, men det er generelt accepteret, at de kan tilskrives G-CSF og derivater:

Blod og lymfesystem

-Miltruptur, herunder nogle dødelige tilfælde (se pkt. 4.4)

-Seglcellekrise hos patienter med seglcelleanæmi (se pkt. 4.4).

Vaskulære sygdomme

-Kapillærlækage-syndrom

Der er indberettet tilfælde af kapillærlækage-syndrom efter administration af G-CSF eller derivater efter markedsføring. Generelt er disse tilfælde set hos patienter med fremskreden malign sygdom, sepsis, der får flere kemoterapeutika, eller som har gennemgået aferese (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

-Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom)

-Kutan vaskulitis.

Pædiatrisk population

Erfaringen hos børn er begrænset til et fase 1-studie med en enkelt dosis hos 21 pædiatriske patienter i alderen 2 til < 18 år (se pkt. 5.1), som ikke indikerede en forskel i lipegfilgrastims sikkerhedsprofil hos børn sammenlignet med sikkerhedsprofilen hos voksne. Behandlingsrelaterede bivirkninger var rygsmerter, knoglesmerter og forhøjet neutrofiltal (1 tilfælde hver).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen erfaring med en overdosis af lipegfilgrastim. I tilfælde af en overdosering skal der tages kontroller af WBC og trombocyttal regelmæssigt, og miltstørrelsen bør overvåges nøje (f.eks. ved klinisk undersøgelse, ultralyd).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende midler, kolonistimulerende faktorer, ATC- kode: L03AA14

Virkningsmekanisme

Lipegfilgrastim er et kovalent konjugat af filgrastim med et enkelt methoxypolyethylenglycol (PEG)- molekyle via en kulhydratlinker bestående af glycin, N-acetylneuraminsyre og N-acetylgalactosamin. Den gennemsnitlige molekylmasse er ca. 39 kDa, hvoraf proteinandelen udgør ca. 48 %. Humant G-CSF er et glykoprotein, der regulerer dannelse og frigivelse af funktionelle neutrofiler fra knoglemarven. Filgrastim er et ikke-glykosyleret rekombinant methionyl humant G-CSF.

Lipegfilgrastim er en vedvarende form af filgrastim på grund af nedsat nyreclearance. Lipegfilgrastim binder til den humane G-CSF-receptor som filgrastim og pegfilgrastim.

Farmakodynamisk virkning

Lipegfilgrastim og filgrastim inducerede en markant forøgelse i perifert neutrofiltal i blodet i løbet af 24 timer, med mindre forøgelser i monocytter og/eller lymfocytter. Disse resultater tyder på, at G-CSF-andelen af lipegfilgrastim giver den forventede aktivitet af denne vækstfaktor: stimulering af væksten af hæmatopoietiske stamceller, differentiering til modne celler og frigivelse til det perifere blod. Denne virkning omfatter ikke blot neutrofilstammer men også andre stamceller fra enkelte eller flere stammer og pluripotente hæmatopoietiske stamceller, G-CSF øger også de antibakterielle aktiviteter af neutrofiler, herunder fagocytose.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dosering af lipegfilgrastim én gang pr. cyklus blev undersøgt i to pivotale randomiserede, dobbeltblinde kliniske studier hos patienter, der gennemgik myelosuppressiv kemoterapi.

Det første pivotale kliniske studie (fase III) XM22-03 var et aktivt kontrolleret studie hos 202 patienter med brystcancer i trin II-IV, der fik op til 4 kemoterapicykler bestående af doxorubicin og docetaxel. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få 6 mg lipegfilgrastim eller 6 mg pegfilgrastim. Studiet viste non-inferioritet af 6 mg lipegfilgrastim i forhold til 6 mg pegfilgrastim for det primære endepunkt, varighed af svær neutropeni (DSN) i den første kemoterapicyklus (se tabel 2).

Tabel 2: DSN, svær neutropeni (SN) og febril neutropeni (FN) i cyklus 1 af studie XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

Gennemsnit ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

LS gennemsnit

 

-0,186

95 % CI

 

-0,461 til 0,089

SN

 

 

 

Forekomst (%)

51,5

 

43,6

FN

 

 

 

Forekomst (%)

3,0

1,0

ITT = Intent-to-treat-population (alle randomiserede patienter) SD = Standardafvigelse

d = Dage

CI = Konfidensinterval

LS gennemsnit (forskel i mindste kvadraters gennemsnit lipegfilgrastim – pegfilgrastim) og CI ud fra multivariat Poisson regressionsanalyse

Det andet pivotale kliniske studie (fase III) XM22-04 var et placebokontrolleret studie hos

375 patienter med ikke-småcellet lungecancer, der fik op til 4 kemoterapicykler bestående af cisplatin og etoposid. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til at få enten 6 mg lipegfilgrastim eller placebo. Resultaterne fra studiet vises i tabel 3. Efter hovedstudiet var gennemført, var forekomsten af dødsfald 7,2 % (placebo) og 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), men efter opfølgningsperioden på

360 dage var den samlede forekomst af dødsfald imidlertid tilsvarende mellem placebo og lipegfilgrastim (44,8 % og 44,0 %; sikkerhedspopulation).

Tabel 3: DSN, SN og FN i cyklus 1 af studie XM22-04 (ITT)

 

 

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Forekomst (%)

5,6

 

2,4

95 % CI

 

0,121 til 1,260

p-værdi

 

0,1151

DSN

 

 

 

Gennemsnit ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

LS gennemsnit

 

-1,661

95 % CI

 

-2,089 til -1,232

p-værdi

 

< 0,0001

SN

 

 

 

Forekomst (%)

59,2

 

32,1

Odds ratio

 

0,325

95 % CI

 

0,206 til 0,512

p-værdi

 

< 0,0001

LS gennemsnit (forskel i mindste kvadraters gennemsnit lipegfilgrastim – placebo), CI og p-værdi ud fra multivariat Poisson regressionsanalyse

Odds ratio (lipegfilgrastim/placebo), CI og p-værdi ud af multivariat logistisk regressionsanalyse

Immunogenicitet

En analyse af antistoffer mod lægemidlet hos 579 patienter og raske frivillige behandlet med lipegfilgrastim, 188 patienter og raske frivillige behandlet med pegfilgrastim og 121 patienter behandlet med placebo blev udført. Antistoffer specifikke mod lægemidlet, som opstod efter start af behandlingen, blev detekteret hos 0,86 % af de personer, der fik lipegfilgrastim, hos 1,06 % af de personer, der fik pegfilgrastim og hos 1,65 % af de personer, der fik placebo. Der blev ikke observeret nogen neutraliserende antistoffer mod lipegfilgrastim.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Lonquex i alle undergrupper af den pædiatriske population med kemoterapi-induceret neutropeni og forebyggelse af kemoterapi-induceret febril neutropeni (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse). I et fase I-studie med 21 børn i alderen 2 til 16 år med tumorer af Ewing-familien eller rabdomyosarkom blev lipegfilgrastim administreret som en enkelt subkutan dosis på 100 μg/kg (op til maksimalt 6 mg, som er den faste dosis for voksne) 24 timer efter afslutningen af den sidste kemoterapibehandling i uge 1 af behandlingsprogrammet. Forekomsten af febril neutropeni varierede i henhold til alder (fra 14,3 % til 71,4 %) med den største hyppighed i den ældste aldersgruppe. Anvendelse af tre forskellige kemoterapiprogrammer med forskellig myelosuppressiv virkning og aldersfordeling komplicerede sammenligning af virkning på tværs af aldersgrupper. Se pkt. 4.2.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Generelt

Raske frivillige

I 3 studier (XM22-01, XM22-05, XM22-06) med raske frivillige blev den maksimale koncentration i blodet opnået efter en mediantid på 30 til 36 timer, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var i intervallet fra ca. 32 til 62 timer efter en enkelt subkutan injektion af 6 mg lipegfilgrastim.

Efter en subkutan injektion af 6 mg lipegfilgrastim på tre forskellige steder (overarmen, abdomen og låret) hos raske frivillige var biotilgængeligheden (den maksimale koncentration og arealet under kurven [AUC]) lavere efter en subkutan injektion i låret, sammenlignet med en subkutan injektion i abdomen og på overarmen. I dette begrænsede studie, XM22-06, var biotilgængeligheden af lipegfilgrastim og de observerede forskelle mellem injektionsstederne højere hos mandlige

forsøgspersoner, sammenlignet med kvindelige forsøgspersoner. Ikke desto mindre var de farmakodynamiske virkninger sammenlignelige og uafhængige mht. køn og injektionssted.

Metabolisme

Lipegfilgrastim metaboliseres via intra- eller ekstracellulær degradation af proteolytiske enzymer. Lipegfilgrastim optages i neutrofiler (ikke lineær process) og degraderes dernæst i cellen af endogene proteolytiske enzymer. Den linære rute er sandsynlig på grund af ekstracellulær proteindegradation af neutrofil elastase og andre plasmaproteaser.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro-data indikerer, at lipegfilgrastim kun har en lille eller ingen direkte eller immunsystemmedierede virkninger på CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4/5-aktivitet. Derfor er det ikke sandsynligt, at lipegfilgrastim påvirker metabolismen via humane cytokrom P450-enzymer.

Specielle populationer

Cancerpatienter

I2 studier (XM22-02 og XM22-03) af patienter med brystcancer, der fik kemoterapi bestående af doxorubicin og docetaxel, blev gennemsnitlige maksimale blodkoncentrationer på 227 og 262 ng/ml

opnået efter mediantider til maksimal koncentration (tmax) på 44 og 48 timer. De gennemsnitlige terminale halveringstider var ca. 29 og 31 timer efter en enkelt subkutan injektion af 6 mg lipegfilgrastim i løbet af den første cyklus af kemoterapi. Efter en enkelt subkutan injektion af 6 mg lipegfilgrastim i løbet af den fjerde cyklus, var de maksimale koncentrationer i blodet lavere end observeret i den første cyklus (gennemsnitlige værdier 77 og 111 ng/ml), og de blev nået efter en

median tmax på 8 timer. De gennemsnitlige terminale halveringstider i den fjerde cyklus var ca. 39 og 42 timer.

Iet studie (XM22-04) hvor patienter med ikke-småcellet lungecancer fik kemoterapi bestående af cisplatin og etoposid, blev den gennemsnitlige maksimale koncentration i blodet på 317 ng/ml opnået

efter en median tmax på 24 timer, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var ca. 28 timer efter en enkelt subkutan injektion på 6 mg lipegfilgrastim i løbet af den første cyklus med kemoterapi. Efter en enkelt subkutan injektion på 6 mg lipegfilgrastim i løbet af den fjerde cyklus, blev den

gennemsnitlige maksimale koncentration i blodet på 149 ng/ml opnået efter en median tmax på 8 timer, og den gennemsnitlige terminale halveringstid blev opnået på ca. 34 timer.

Det ser ud som om lipegfilgrastim primært elimineres via en neutrofilmedieret clearance, som mættes ved højere doser. I overensstemmelse med en selvregulerende clearancemekanisme falder serumkoncentrationen af lipegfilgrastim langsomt under kemoterapi-induceret forbigående neutrofil- nadir, og hurtigt under den følgende forbedring af neutrofiltallet (se figur 1).

Figur 1: Profil af median serumkoncentration af lipegfilgrastim og median ANC hos kemoterapi- behandlede patienter efter en enkelt 6 mg injektion af lipegfilgrastim

Median serumkoncentration af lipegfilgrastim (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

Median ANC (x 109 celler/l)

Studiedage, injektion af lipegfilgrastim ved dag 0

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Grundet den neutrofilmedierede clearancemekanisme forventes lipegfilgrastim ikke at påvirkes af nedsat nyre- eller leverfunktion.

Ældre patienter

Begrænsede patientdata indikerer, at lipegfilgrastims farmakokinetik hos ældre patienter (i alderen 65-74 år) er sammenlignelig med farmakokinetikken hos yngre patienter. Der foreligger ingen farmakokinetiske data hos patienter ≥ 75 år.

Pædiatrisk population

I et fase 1-studie (se pkt. 5.1), hvor der blev brugt en 10 mg/ml injektionsvæske til subkutan injektion, specifikt udviklet til pædiatriske studier, var de gennemsnitlige maksimale koncentrationer i blodet

(Cmax) 243 ng/ml i gruppen fra 2 til < 6 år, 255 ng/ml i gruppen fra 6 til < 12 år og 224 ng/ml i gruppen fra 12 til < 18 år efter en enkelt subkutan injektion på 100 μg/kg (maks. 6 mg) lipegfilgrastim i

forbindelse med den første kemoterapicyklus. De maksimale koncentrationer i blodet blev nået efter en mediantid (tmax) på hhv. 23,9 timer, 30,0 timer og 95,8 timer. Se pkt. 4.2.

Overvægtige patienter

En tendens til en reduktion i lipegfilgrastimeksponering blev observeret med øget vægt. Dette kan føre til et sænket farmakodynamisk respons hos kraftige patienter (> 95 kg). En efterfølgende nedsat virkning hos disse patienter kan ikke ekskluderes fra aktuelle data.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter enkelte og gentagne doser og lokal tolerance.

I et studie af reproduktions- og udviklingstoksicitet hos kaniner, blev der observeret en øget forekomst af postimplantationstab og aborter ved høje doser af lipegfilgrastim, hvilket sandsynligvis skyldes en overdreven farmakodynamisk virkning, som er specifik for kaniner. Der er intet bevis for, at

lipegfilgrastim er teratogent. Disse fund er i overensstemmelse med resultaterne fra G-CSF og derivater. Offentliggjort information om G-CSF og derivater giver intet bevis for bivirkninger på fertilitet og embryoføtal udvikling hos rotter eller præ-/postnatal virkninger ud over de virkninger, der også har relation til maternal toksicitet. Der er evidens for, at filgrastim og pegfilgrastim ved lave niveauer kan transporteres over placenta hos rotter, selvom der ikke foreligger nogen information for lipegfilgrastim. Betydningen af disse fund for mennesker er ukendt.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Iseddikesyre

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 C – 8 C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Lonquex kan fjernes fra køleskabet og opbevares ved temperaturer under 25 °C i en maksimal enkelt periode på op til 3 dage. Når det fjernes fra køleskabet, skal lægemidlet anvendes i løbet af denne periode eller bortskaffes.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

0,6 ml opløsning i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en stempelprop [poly(ethylen-co-tetrafluorethylen)-belagt brombutylgummi] og en fast kanyle (rustfrit stål, 29G [0,34 mm] eller 27G [0,4 mm] x 0,5 tommer [12,7 mm]).

Pakningsstørrelser med 1 fyldt injektionssprøjte med eller uden sikkerhedsanordning (som forebygger nålestiksskader og genbrug).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Opløsningen bør inspiceres visuelt før brug. Kun klare, farveløse opløsninger uden partikler må anvendes.

Opløsningen bør få lov til at nå en komfortabel temperatur (15 °C - 25 °C) til injektionen.

Kraftig omrystning bør undgås. Kraftig omrystning kan aggregere lipegfilgrastim, og gøre det biologisk inaktivt.

Lonquex indeholder ikke konserveringsmidler. I lyset af den mulige risiko for mikrobiel kontaminering er sprøjterne med Lonquex kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litauen

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. juli 2013.

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Lonquex findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet