Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Produktresumé - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnMabCampath
ATC-kodeL01XC04
Indholdsstofalemtuzumab
ProducentGenzyme Europe B.V.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

MabCampath 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml indeholder 10 mg alemtuzumab.

Hver ampul indeholder 30 mg alemtuzumab.

Alemtuzumab er et genetisk fremstillet, humaniseret IgG1 kappa monoklonalt antistof specifikt for et

MabCampath er indiceret til behandling af patienter med kronisk lymfatisk B-celleleukæmi (B-CLL) for hvem fludarabin-kombinationskemoterapi ikke hensigtsmæssig.

21-28 kD lymfocyt-celleoverfladeglykoprotein (CD52). Antistoffet fremstilles i en

til

salg

cellekultursuspension fra pattedyr (kinesiske hamsterovarier) i et næringssubstrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

autoriseret

 

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

Koncentrat til infusionsvæske.

 

 

Farveløst til let gulligt koncentrat.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

 

længere

 

 

 

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

MabCampath bør indgives under kontrol af en læge med erfaring i cancerbehandling.

Dosering

ikke

 

I løbet af den første ugeserbehandling bør MabCampath gives i stigende dosering: 3 mg den 1. dag,

10 mg den 2. dag og 30 mg den 3. dag under forudsætning af, at hver enkelt dosis tåles godt. Derefter Lægemidleter den anbefalede dosis 30 mg dagligt indgivet 3 gange om ugen, hver anden dag op til maksimalt 12

uger.

Hos de fleste patienter kan dosisøgning op til 30 mg gennemføres på 3-7 dage. Hvis der imidlertid opstår akutte, moderate til alvorlige bivirkninger som f.eks. hypotension, kulderystelser, feber, kortåndethed, kuldegysninger, hududslæt og bronkospasme (hvor nogle af reaktionerne kan skyldes cytokinfrigivelse) ved et doseringsniveau på enten 3 mg eller 10 mg, bør disse doser gentages daglig, indtil de tåles godt, før yderligere dosisoptrapning forsøges (se pkt. 4.4).

Gennemsnitlig behandlingsvarighed var 11,7 uger for 1. linje-patienter, og 9,0 uger for tidligere behandlede patienter.

Så snart en patient opfylder alle laboratoriemæssige og kliniske kriterier på en fuldstændigt respons, bør MabCampath seponeres og patienten kontrolleres. Hvis en patient bliver bedre (dvs. opnår et delvist respons eller en stabiliseret tilstand) og derefter når et plateau uden yderligere bedring i 4 uger eller mere, bør MabCampath i så fald seponeres og patienten kontrolleres. Behandlingen bør seponeres, hvis der er tegn på sygdomsprogression.

Anden samtidig lægemiddelbehandling

Præmedicinering

Patienterne bør præmedicineres med orale eller intravenøse steroider, et passende antihistaminikum og analgetikum 30-60 minutter forud for hver infusion med MabCampath ved dosisoptrapning og på klinisk indikation derefter (se pkt. 4.4).

Dosismodifikation

 

 

 

til

salg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Der anbefales ingen dosismodifikationer for alvorlig lymfopeni på grund af virkemekanismerne for

MabCampath.

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I tilfælde af alvorlig infektion eller alvorlig hæmatologisk toksisk påvirkning bør MabCampath

 

seponeres, indtil tilfældet går i ro. Det anbefales, at MabCampath seponeres hos patienter, hvis

 

trombocyttal falder til < 25.000/µl eller hvis det absolutte neutrofiletal (ANC) falder til < 250/µl.

 

Behandling med MabCampath kan eventuelt genoptages efter at infektionen eller den toksiske

 

reaktion er gået i ro. MabCampath skal seponeres permanent, hvis der opstår autoimmun anæmi eller

autoimmun trombocytopeni. Den følgende tabel skitserer den anbefalede procedure for dosisændring

efter forekomst af hæmatologisk toksicitet under behandlingen:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hæmatologiske værdier

 

Dosismodifikation*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANC < 250/ l og/eller trombocyttal <25.000/ l

 

 

 

 

Ved første forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 30 mg,

 

 

 

 

 

 

når ANC ≥ 500/ l og trombocyttallet

 

 

 

 

længere≥ 50.000/ l.

 

 

 

 

Ved anden forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

ikke

 

Genoptag behandlingen med 10 mg

 

 

 

 

 

når ANC ≥ 500/ l og trombocyttallet

 

 

 

 

er ≥ 50.000/ l.

 

 

 

 

Ved tredje forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

er

 

 

 

 

≥ 50% fald fra baseline hos patienter, hvor behandling startes med baseline-ANC

 

 

 

 

250/ og/eller baseline-trombocyttal ≤ 25.000/l.

 

 

 

 

 

Ved første forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 30 mg,

 

 

 

 

 

 

når baselineværdien(erne) er nået.

 

 

 

 

Ved anden forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 10 mg,

 

 

 

 

 

 

når baselineværdien(erne) er nået.

 

 

 

 

Ved tredje forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

*Hvis behandlingen har været seponeret i ≥ 7

dage, startes MabCampath-

 

 

 

 

behandlingen med 3 mg med optrapning til 10 mg og derefter 30 mg, alt efter

 

 

 

Lægemidlethvordan patienten tåler behandlingen.

 

 

 

 

 

Profylaktiske antibiotika

Antibiotika og antivirale midler bør rutinemæssigt gives til alle patienter under hele behandlingen og efter behandlingen (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre (over 65-år)

Anbefalinger som angivet ovenfor vedrørende voksne. Patienterne skal overvåges omhyggeligt (se

MabCampath-opløsningen bør tilberedes i henhold til vejledningen i pkt. 6.6. Alle doser bør indgives som intravenøs infusion over ca. 2 timer.

pkt. 4.4).

 

 

Patienter med nedsat nyre- og leverfunktion

 

 

Der er ikke gennemført nogen undersøgelser (se pkt. 4.4).

 

 

Pædiatrisk population

 

salg

 

 

MabCampaths sikkerhed og virkning hos børn under 17 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

 

 

 

til

 

4.3 Kontraindikationer

-

 

autoriseret

Overfølsomhed over for alemtuzumab, museproteiner eller hjælpestofferne

-

Aktive systemiske infektioner

 

-

HIV

 

-

Aktive maligne tilstande

 

-

Graviditet.

 

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Akutte bivirkninger, som kan opstå i løbetlængereaf de initiale dosisoptrapning, og hvor nogle af dem kan skyldes cytokinfrigivelse, omfatter hypotension, kulderystelser, feber, åndenød, kuldegysninger og

hududslæt. Yderligere reaktioner omfatter kvalme, urtikaria, opkastning, træthed, dyspnø, hovedpine, pruritus, diarré og bronchospasme. Hyppigheden af infusionsreaktioner var højest i den første

behandlingsuge og faldt i den anden eller tredje behandlingsuge hos patienter behandlet med MabCampath både som 1. linje-behandling og hos tidligere behandlede patienter.

Hvis disse hændelser er moderate til alvorlige, bør doseringen fortsætte på det samme niveau forud for hver dosisøgning, og med passendeikkepræmedicinering, indtil hver dosis tåles godt. Hvis behandlingen seponeres i mere end 7 dage bør MabCampath genoptages med gradvis dosisøgning.

Forbigående hypotensionerforekommet hos patienter, der får MabCampath. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom, angina og/eller patienter, som

behandles med antihypertensiva. Myokardieinfarkt og hjertestop er blevet observeret i forbindelse Lægemidletmed infusion af MabCampath til denne patientpopulation.

Vurdering og løbende overvågning af hjertefunktion (f.eks. ekkokardiografi, hjerterytme og kropsvægt) bør overvejes hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med potentielt kardiotoksiske midler.

Når dosis øges, og når det er klinisk indiceret, anbefales det, at patienterne præmedicineres med orale eller intravenøse steroider 30-60 minutter før infusion med MabCampath. Steroider kan seponeres efter behov, så snart dosisøgningen er gennemført. Desuden kan der gives et peroralt antihistamin f.eks. difenhydramin 50 mg og et analgetikum f.eks. paracetamol 500 mg. I tilfælde af, at en akut infusionsreaktion vedvarer, kan infusionstiden forlænges op til 8 timer fra tidspunktet for tilberedningen af MabCampath som infusionsopløsning.

Svær reduktion af lymfocyttallet, en forventet farmakologisk virkning af MabCampath, forekommer altid og kan være langvarig. CD4 og CD8 T-celletallet begynder at stige fra uge 8-12 under behandlingen og fortsætter med at stige i flere måneder efter seponering af behandlingen. Hos patienter, der får MabCampath som 1. linje-behandling, blev der opnået restitution af CD4+ tal til ≥200 celler/µL 6 måneder efter behandling, 2 måneder efter behandlingen var medianen dog 183

celler/µl. Hos tidligere behandlede patienter, der fik MabCampath, er mediantiden for at nå et niveau på 200 celler/µl er 2 måneder efter den sidste infusion med MabCampath, men det kan tage mere end 12 måneder at nærme sig niveauet fra før behandlingen. Dette kan prædisponere patienterne for opportunistiske infektioner. Det anbefales stærkt at initiere antiinfektiøs profylakse (f.eks. trimetoprim/sulfametoksazol 1 tablet 2 gange dagligt, 3 gange ugentligt eller anden profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) og et effektivt peroralt antiherpesmiddel som f.eks. famciclovir 250 mg 2 gange dagligt), under behandlingen og i minimum 2 måneder efter afslutning af behandlingen med MabCampath eller indtil CD4+-tallet er steget til 200 celler/µl eller mere, afhængig

af hvad der indtræffer senest.

 

 

salg

 

 

 

Der kan være mulighed for en øget risko for infektionsrelaterede komplikationer efter behandling med

multiple kemoterapeutika eller biologiske præparater.

 

til

 

 

 

 

På grund af muligheden for TAGVHD (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease), bør

 

patienter, der er blevet behandlet med MabCampath, modtage bestrålede blodprodukter.

 

 

 

autoriseret

 

 

Asymptomatisk laboratorie-positiv Cytomegalovirus (CMV) viræmi bør ikke nødvendigvis betragtes

som en alvorlig infektion, der kræver seponering af behandlingen.. Der bør foretages løbende klinisk

vurdering for symptomatisk CMV-infektion under behandling med MabCampath mindst 2 måneder

efter afsluttet behandling.

 

 

 

Forbigående grad 3 eller 4 neutropeni forekommer meget almindeligt 5-8 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Forbigående grad 3 eller 4 trombocytopeni forekommer meget almindeligt under de første 2 ugers behandling og begynder derpå at bedres hos de fleste patienter. Hæmatologisk kontrol af patienterne er derfor indiceret. Hvis der udvikles en alvorlig hæmatologisk toksisk reaktion, bør behandlingen med MabCampath seponeres, indtil tilfældet går i ro. Behandling kan genoptages, når den hæmatologiske toksiske reaktion er gået i ro (se pkt. 4.2). MabCampath bør seponeres permanent, hvis der forekommer autoimmun anæmi eller autoimmun trombocytopeni.

Der bør foretages fuldstændig blodtælling og trombocyttælling med regelmæssige intervaller under

behandling med MabCampath og oftere hos patienter, som udvikler cytopenier.

Det foreslås ikke, at der skal udføres regelmæssig og systematisk kontrol af CD52-udtrykket som

 

længere

rutinemæssig klinisk procedure. Hvis fornyet behandling imidlertid overvejes, vil det være klogt at

bekræfte tilstedeværelsen af CD52 udtryk. I tilgængelige data fra 1. linje-patienter behandlet med

MabCampath, observeredes intet tab af CD52-ekspression omkring tidspunktet for

sygdomsprogression eller død.

 

ikke

 

Patienterne kan få allergiske reaktioner eller hypersensitivitetsreaktioner på MabCampath og på

murine antistoffer ellererkimære-monoklonale antistoffer.

LægemidletDer er ikke foretaget undersøgelser, som specifik er rettet mod at vise relation mellem fordeling på alder og toksicitet af MabCampath. I almindelighed tåler ældre patienter (over 65 år) cytotoksisk

Lægemidler til behandling af hypersensitivitetsreaktioner såvel som beredskab til at indlede akut behandling tilfælde af en reaktion under indgivelse er nødvendig (se pkt. 4.2).

Mænd og kvinder

den fertile alder bør anvende effektive antikonceptionsmetoder under

behandlingen og

6 måneder efter behandling med MabCampath (se pkt. 4.6 og 5.3).

behandling mindre godt end yngre mennesker. Da CLL forekommer almindeligt i denne ældre aldersgruppe, bør disse patienter kontrolleres omhyggeligt (se pkt. 4.2). I undersøgelserne af 1. linje- patienter og tidligere behandlede patienter observeredes ingen væsentlige forskelle i sikkerhed og effektivitet relateret til alder. Databasernes størrelse er dog begrænset.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke gennemført egentlige undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med MabCampath.

4.8 Bivirkninger

Der er ingen kendte klinisk betydende interaktioner af MabCampath med andre lægemidler. Eftersom MabCampath er et rekombinant humaniseret protein, vil en P450 formidlet interaktion ikke være forventet. Det anbefales imidlertid, at MabCampath ikke bør gives inden for 3 uger efter andre kemoterapeutika.

Selv om det ikke er undersøgt, anbefales det, at patienterne ikke får levende virale vacciner i mindst 12 måneder efter behandling med MabCampath. Evnen til at fremkalde et primært eller anamnestisk humoralt respons på enhver form for vaccine er ikke undersøgt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

 

 

 

salg

 

 

 

 

Graviditet

 

 

til

 

 

 

 

 

Det er kendt, at humant IgG passerer placenta. MabCampath kan eventuelt også passere gennem

 

placenta og dermed potentielt forårsage depletering af føtale B- og T-lymfocytter. Der ikke udført

 

 

autoriseret

 

 

dyre-reproduktionsundersøgelser med MabCampath. Det vides ikke, om MabCampath kan forårsage

skade på fosteret, hvis det gives til en gravid kvinde.

 

 

 

Fertile mænd og kvinder bør anvende effektive antikonceptionsmetoder under behandlingen og i 6

 

måneder efter behandling med MabCampath (se pkt. 5.3).

 

 

 

Amning

 

 

 

 

Det vides ikke, om MabCampath udskilles i modermælken. Hvis behandling nødvendig bør amning

bør ophøre under behandling og i mindst 4 uger efter behandling med MabCampath.

 

 

Fertilitet

længere

 

 

 

 

 

 

 

Der er ikke udført definitive undersøgelser af MabCampath m.h.p. at vurdere dets indvirkning på fertilitet. Det vides ikke, om MabCampath kan påvirke den menneskelige forplantningsevne (se pkt. 5.3).

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelserikkeaf virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der bør dog udvises forsigtighed, da der er rapporteret om konfusion og somnolens.

er LægemidletNedenstående tabeller rapporterer bivirkninger efter MedDRA-systemets organklasser (MedDRA

SOCs). Frekvenserne er baseret på kliniske forsøgsdata.

Den mest passende MedDRA term er benyttet til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede betingelser.

Hyppighederne er defineret som: meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10), ikke- almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjældne (≥ 1/10.000 til <1/1.000), meget sjældne(<1/10.000). Der er ingen tilgængelige informationer for hændelser, der forekommer med lavere hyppighed på grund af størrelsen af den undersøgte population; n=147 for 1. linje-patienter og n=149 for tidligere behandlede patienter.

De hyppigste bivirkninger ved MabCampath er følgende: infusionsreaktioner (feber, kulderystelser, hypotension, urticaria, kvalme, hududslæt, takykardi, dyspnø), cytopenier (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni, anæmi), infektioner (cytomegalovirus viræmi, cytomegalovirus infektion eller andre infektioner), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning, smerter i maven og neurologiske symptomer (søvnløshed, angst). De hyppigste alvorlige bivirkninger er cytopenier, infusionsreaktioner og immunsuppression/infektioner.

Bivirkninger hos 1. linje-patienter

Sikkerhedsdata hos 1. linje-B-CLL-patienter er baseret på bivirkninger, der forekom under forsøget hos 147 patienter, der deltog i en randomiseret, kontrolleret undersøgelse af MabCampath som enkeltstående behandling administreret i en dosis på 30 mg intravenøst tre gange om ugen i op til 12 uger, inklusive dosisoptrapningsperioden. Ca. 97% af 1. linje-patienterne oplevede bivirkninger; de mest almindeligt indberettede bivirkninger hos 1. linje-patienterne forekom sædvanligvis i den første behandlingsuge.

Inden for hver frekvensgruppering præsenteres bivirkninger observeret under behandlingen eller inden for 30 dage efter gennemført behandling med MabCampath efter faldende grad.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

salg

Infektioner og

Cytomegalovirus

Pneumoni

 

Sepsis

til

 

 

parasitære sygdomme

viræmi

 

 

 

 

 

 

Cytomegalovirus-

Bronkitis

 

 

 

 

 

Stafylococ-baseret

 

 

infektion

 

 

 

bakteriæmi

 

 

 

 

 

 

Faryngitis

 

Tuberkulose

 

 

 

 

 

 

Oral candidiasis:

Bronkopneumoni

 

 

 

 

 

 

 

Herpes ophthalmicus

 

 

 

 

 

 

 

Beta-hæmolytisk

 

 

 

 

 

 

 

streptococinfektion

 

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

 

 

 

 

 

Genital candidiasis

 

 

 

 

 

 

 

Urinvejsinfektion

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

Cystitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinea corporis

 

 

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinit

 

 

Sygdomme i blod- og

 

 

 

Febril neutropeni

Agranulocytose

 

lymfesystemet

 

 

 

Neutropeni

Lymfopeni

 

 

 

 

 

 

Leukopeni

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

ikke

længereTrombocytopeni

Epistaxis

 

 

Sygdomme i

 

 

Anæmi

 

Anafylaktisk reaktion

 

 

 

 

 

 

immunsystemet:

er

 

 

 

Hypersensitivitet

 

Stofskifte- og

 

Vægttab

 

Tumorlysesyndrom

 

 

 

 

 

ernæringssygdomme

 

 

 

 

Hyperglykæmi

 

 

 

 

 

 

 

Nedsat total protein

 

Psykiatriske sygdomme

 

 

Angst

 

Anoreksi

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme

 

 

 

Synkope

 

Vertigo

 

 

nervesystemet

 

 

 

Svimmelhed

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoæstesi

 

 

 

Øjne

 

 

 

Hovedpine

 

Konjunktivitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertelidelser

 

 

 

Cyanose

 

Hjertestop

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Bradykardi

Myokardieinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi

 

Angina pectoris

 

 

 

 

 

Sinustakykardi

Atrieflimmer

 

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi, supraventirkulær

 

 

 

 

 

 

Sinusbradykardi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonitis Svampeinfektion
Herpes simplex
Fungal dermatitis Laryngitis
Almindelig
Cytomegalovirus infektion Pneumocystis jiroveci- infektion
Meget almindelig
Sepsis Pneumoni
Ikke-almindelig
Bakterieinfektion Virusinfektion

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulære

 

 

 

 

 

 

ekstrasystoler

 

 

Vaskulære sygdomme:

Hypotension

 

Hypertension

Ortostatisk hypotension

 

 

 

 

 

Hedeture

 

 

 

 

 

 

 

Rødmen

 

 

Respiratoriske, thorax-

 

 

Bronkospasme

Hypoxi

 

 

og mediastina-lidelser

 

 

Dyspnø

 

Pleural effusion

salg

 

 

 

 

 

Dysfoni

 

 

 

 

 

 

Rinorré

 

Sygdomme i mave-

Kvalme

 

Opkastning

Ileus

til

tarmkanalen

 

 

Mavesmerter

Oralt ubehag

 

 

 

 

 

Maveubehag

 

 

 

 

 

 

autoriseretbrystsmerter

 

 

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

Sygdomme i hud og

Urtikaria

 

Allergisk dermatit

Udslæt med pruritus

 

subkutane væv

Udslæt

 

Pruritus

 

Udslæt, makuløst

 

 

 

 

Hyperhidrose

Udslæt, erytematøst

 

 

 

 

Erytem

 

Dermatitis

 

 

Sygdomme i knogler,

 

 

Myalgi

 

Knoglesmerter

 

 

led, muskler og

 

 

Muskuloskeletale

Artralgi

 

 

bindevæv:

 

 

smerter

 

 

 

 

 

 

 

Rygsmerter

Muskuloskeletale

 

 

 

længere

 

Muskelspasmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i nyrer og

 

 

 

 

Nedsat urinudskillelse

 

urinveje

 

 

 

 

Dysuri

 

 

Almene symptomer og

Feber

 

Træthed

 

Mucosal inflammation

reaktioner på

Kulderystelser

 

Asteni

 

Erytem på infusionsstedet

administrationsstedet:

 

 

 

 

Lokaliseret ødem

 

 

ikke

 

 

 

Ødem på infusionsstedet

 

 

 

 

Malaise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Der er indberettet akutte reaktioner ved infusion herunder feber, kulderystelser, kvalme, opkastning, hypotension, træthed, udslæt, urticaria, dyspnø, hovedpine, pruritus og diaré. Størstedelen af disse reaktioner er milde til moderate.er Akutte reaktioner ved infusion forekommer sædvanligvis under den første behandlingsuge og falder derefter væsentligt. Grad 3- eller 4-reaktioner ved infusion er ikke-

Lægemidletalmindeligt forekommende efter den første behandlingsuge.

Bivirkninger hos tidligere behandlede patienter

Sikkerhedsdata hos tidligere behandlede B-CLL patienter er baseret på 149 patienter, der deltog i enkeltgrenede undersøgelser af MabCampath (Forsøg 1, 2 og 3). Mere end 80% af de tidligere behandlede patienter kan forvente at få bivirkninger; de bivirkninger, der er indberettet mest almindeligt, forekommer sædvanligvis i den første behandlingsuge.

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter hvor alvorlige de er. De mest alvorlige skal anføres først.

Systemorganklasse

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

 

Almindelig

Ikke-almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

Rinitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

Onykomykose

 

 

 

 

 

 

 

 

Absces

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinvejsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronkitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øvre luftvejsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Faryngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

 

 

 

 

 

Godartede, ondartede og

 

 

 

 

 

 

Lymfomlignende

 

 

neoplasmer (herunder

 

 

 

 

 

 

 

tilstand

salg

 

cyster og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

Sygdomme i blod- og

 

Granulo-cytopeni

 

Febril neutropeni

Knoglemarvs-

 

 

lymfesystem

 

 

 

 

 

 

autoriseretTandkødsblødning

 

 

 

 

 

 

 

 

aplasi

 

 

 

 

 

 

Trombo-cytopeni

 

Pancytopeni

Dissemineret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intravaskulær

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koagulation

 

 

 

 

 

Anæmi

 

 

Leukopeni

Hæmolytisk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anæmi, nedsat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haptoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymfopeni

Knoglemarvs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abnorm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmatologitest

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

 

 

 

Allergisk reaktion

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alvorlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktiske og

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

andre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

overfølsomheds-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

Stofskifte-sygdomme og

Anoreksi

 

 

Hyponatriæmi

Hypokalæmi

 

 

 

ernærings-betingede

er

 

 

 

 

Hypocalcæmi

Forværring af

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

diabetes mellitus

 

Lægemidlet

 

 

 

 

Vægttab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørst

 

 

 

 

 

 

Psykiske lidelser

 

 

 

 

 

Konfusion

Depersonalisation

 

 

 

 

 

 

 

 

Angst

 

Personligheds-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depression

Abnorm tankegang

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

Impotens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Søvnløshed

Nervøsitet

 

 

 

Sygdomme

 

Hovedpine

 

 

Vertigo

 

Synkope

 

 

 

nervesystemet

 

 

 

 

 

Svimmelhed

Gangforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paræstesi

 

Hyperæstesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypæstesi

Neuropati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyperkinesi

Smagsforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

Tab af smagssans

 

 

 

 

 

Øjensygdomme

 

 

 

 

 

Konjunktivitis

Endoftalmitis

 

 

Sygdomme i det ydre og

 

 

 

 

 

 

Døvhed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

det indre øre

 

 

 

Tinnitus

 

Hjertesygdomme

 

 

Palpitationer

Hjertestop

 

 

 

 

Takykardi

Myokardie- infarkt

 

 

 

 

Atrieflimmer

 

 

 

 

 

Supraventrikulær

 

 

 

 

takykardi

 

 

 

 

Rødmen

Arytmi

salg

 

 

 

Bradykardi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abnormt EKG

Karsygdomme

Hypotension

 

Hypertension

Perifer iskæmi

 

 

 

Vasospasmer

 

 

Sygdomme i

Dyspnø

 

Hypoxi

Stridor

 

sygdomme

Kvalme

 

Ulcerøs stomatitisautoriseretTungeulceration

åndedrætsorganer,

 

 

Hæmoptyse

Tæthedtilhalsen

brysthule og mediastinum

 

Bronkospasme

Pulmonal

 

 

 

 

 

infiltration

 

 

 

 

Hoste

Pleural effusion

 

 

 

 

Nedsat

 

 

 

 

 

åndedrætslyd

 

 

 

 

 

Respiratorisk

 

 

 

 

 

lidelse

 

Gastrointestinale

Opkastning

 

Gastrointestinal blødning

Gastroenteritis

 

Diarré

længere

Gingivitis

 

 

 

Stomatitits

 

 

 

 

Abdominal-smerter

Hikke

 

 

 

 

Dyspepsi

Opstød

 

 

 

 

Konstipation

Mundtørhed

 

 

 

 

Flatulens

 

 

Sygdomme i lever- og

 

 

Abnorm leverfunktion

 

 

galdeveje

ikke

 

 

 

 

Sygdomme i hud og

Pruritus

 

Bulløst udslæt

Makulo-papuløst

subkutane væv

 

 

 

udslæt

 

 

Urticaria

 

Erytematøst udslæt

Hudlidelser

 

 

er

 

 

 

 

 

Udslæt

 

 

 

 

Sygdomme

Hyperhidrose

Artralgi

Bensmerter

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

bevægeapparatet og

 

 

Myalgi

Hypertoni

 

bindevæv

 

 

Knoglesmerter

 

 

Sygdomme nyre og

 

 

Rygsmerter

Hæmaturi

 

urinveje

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Nedsat

 

 

 

 

 

urinproduktion

 

 

 

 

Polyuri

 

 

 

 

 

Abnorm

 

 

 

 

 

nyrefunktion

 

Almene lidelser og

Kulderystelser

Brystsmerter

Lungeødem

 

reaktioner på

Feber

 

Influenza-lignende

Perifer ødem

 

indgivelsesstedet

 

 

symptomer

 

 

 

Træthed

 

Mucositis

Periorbitalt ødem

 

 

 

Ødem i munden

Mucosal ulceration

 

 

 

Ødemer

Misfarvninger på

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

 

 

 

Asteni

Dermatitis på

 

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

Malaise

Smerter på

 

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

Følelse af temperatur-

 

 

 

 

 

ændring

 

 

 

 

 

Reaktion på infusionsstedet

 

salg

 

 

Smerter

 

 

 

Bivirkninger indberettet efter markedsføringen

 

 

 

 

Bivirkninger ved infusion: Der er indberettet alvorlige bivirkninger, som nogen gange har dødelig

 

 

udgang, herunder bronkospasme, hypoksi, synkope, lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress

 

 

 

 

autoriseret

 

 

syndrom (ARDS), respirationsstop, myokardieinfarkt, arytmier, akut hjerteinsufficiens og hjertestop.til Alvorlige anafylaktiske og andre hypersensivitetsreaktioner, herunder anafylaktisk chok og angioødem, er indberettet efter MabCampath-behandling. Disse symptomer kan mindskes eller undgås, hvis der anvendes præmedikation og dosisoptrapning (se pkt. 4.4).

Infektiøse og parasitære sygdomme: Alvorlige og sommetider fatale virale infektioner (f.eks. adenovirus, parainfluenza, hepatitis B, progressiv multifokal leukoencephalopati (PML)), bakterielle infektioner (herunder tuberkulose og atypiske mykobakterier, nokardiose) protozo- (f.eks. toxoplasma gondii) og svampeinfektioner (f.eks. rinocerebral mucormycose), herunder de der skyldes reaktivering af latente infektioner, er forekommet under post-marketing overvågning. Den anbefalede

 

længere

antiinfektiøse profylaktiske behandling synes at væ effektiv til at mindske risikoen for PCP og

herpes-infektioner (se pkt. 4.4).

 

Der er indberettet EBV-relateret lymfoproliferativ sygdom, i nogle tilfælde fatal.

Sygdomme i blod- og lymfesystem: Der er indberettet alvorlige blødningsreaktioner.

Forstyrrelser i immunsystemet: Der er indberettet tilfælde af alvorlige autoimmune fænomener, nogen gange med dødelig udgang , herunderikkeautoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni,

aplastisk anæmi, Guillain Barré-syndrom og dets kroniske form, kronisk inflammatorisk demyelinerende polyradiculoneuropati. En positiv Coombs' test er også set. Tilfælde med TAGVHD (Fatal Transfusion Associated Graft Versus Host Disease) er også indberettet.

Stofskiftesygdomme ogerernæringsbetingede sygdomme: Der er indberettet tilfælde af

tumorlysesyndrom med dødelig udgang.

LægemidletSygdomme nervesystemet: Der er set intrakraniel blødning med dødelig udgang hos patienter med trombocytopeni.

Hjertesygdomme: Kongestiv hjerteinsufficiens, kardiomyopati og nedsat ejektionsfraktion er indberettet hos patienter, der tidligere er behandlet med potentielt kardiotoksiske midler.

4.9 Overdosering

Der er patienter, som har fået gentagne dosisenheder på op til 240 mg MabCampath. Frekvensen af grad 3 eller 4 bivirkninger såsom feber, hypotension og anæmi kan være højere hos disse patienter. Der findes ingen kendt specifik antidot mod MabCampath. Behandlingen består af ophør med MabCampath og symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC04.

Alemtuzumab er et genetisk fremstillet humaniseret IgG1 kappa-monoklonalt antistof specifikt for et

 

 

salg

21-28 kD lymfocyt-celleoverfladeglykoprotein (CD 52) udskilt primært på overfladen af normale eller

maligne perifere blod B- og T-celle lymfocytter. Alemtuzumab blev dannet ved at indsætte seks

 

komplementaritets-bestemmende områder fra et IgG2a rotte monoklonalt antistof i et humant IgG1

 

immunglobulin-molekyle.

til

 

Alemtuzumab fremkalder lyse af lymfocytter ved at binde sig til CD52, stærkt udtrykt, ikke-

 

 

 

modulerende antigen, som befinder sig på overfladen af i det væsentlige alle B- og T-celle-lymfocytter

autoriseret

 

 

samt monocytter, thymocytter og makrofager. Antistoffet medierer lysen af lymfocytter via

 

 

komplementfiksering og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet. Antigenet fundet på en lille

procentdel (< 5%) af granulocytterne, men ikke på erytrocytter eller trombocytter. Alemtuzumab

 

synes ikke at ødelægge hæmatopoietiske stamceller eller progenitorceller.

 

 

1. linje-B-CLL-patienter

Sikkerhed og effektivitet for MabCampath blev evalueret i et Fase 3, open-label, randomiseret komparativt forsøg med 1. linje-patienter (tidligere ubehandlede) behandlingskrævende Rai-stadie I- IV B-CLL patienter (Undersøgelse 4). MabCampath viste sig at være chlorambucil overlegent målt ved det primære effektmål progressionsfri overlevelse (PFS) (se Figur 1).

Figur 1: Undersøgelse af progressionsfri overlevelse hos 1. linje-patienter (efter behandlingsgruppe)

Skønnet sandsynlighed

 

 

 

 

 

Hazard ratio: 0,58

 

 

 

ikke

 

længere

 

 

 

 

95% CI: 0,43, 0,77

 

 

 

 

Stratificeret log-rank test: p= 0,0001

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ant. udsat for risiko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De sekundære mål omfattede komplet respons (CR) og samlet respons (CR eller delvis respons), grader ved anvendelse af 1996 NCIWG kriterierne, respons-varighed, tid til alternativ behandling og sikkerhed i de to behandlingsgrene.

Resumé af 1. linje-patientpopulation og resultater

 

Uafhængig oversigt over responsgradog varighed

 

 

MabCampath

Chlorambucil

P-værdi

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

Median for alder (år)

 

Ikke aktuelt

 

RAI-stadium III/IV sygdom

33,6%

 

33,1%

Ikke aktuelt

salg

 

 

 

 

 

Samlet respons-grad

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

Komplet respons

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

MRD negativ****

 

 

 

 

til

7,4%

 

0,0%

0,0008*

Delvis respons

59,1%

 

53,4%

Ikke aktuelt

 

Varighed af respons**, CR eller

N=124

 

autoriseret

 

 

 

N=82

Ikke aktuelt

 

PR (måneder)

16,2

 

12,7

 

 

 

K-M median (95%

(11,5, 23,0)

 

(10,2, 14,3)

 

 

 

konfidensinterval)

 

 

 

 

 

 

Tid til alternativ behandling

23,3

 

14,7

0,0001***

 

(måneder)

(20,7, 31,0)

 

(12,6, 16,8)

 

 

 

K-M median (95%

 

 

 

 

 

 

konfidensinterval)

 

 

 

 

 

 

*Pearson chi-square test eller Exact test

længere

 

 

 

 

** Varighed af bedst respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** log-rank test stratificeret efter Rai gruppe (Stadium I-II vs III-IV)

 

 

 

 

 

**** efter 4-farve flow

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cytogene analyser hos 1. linje-B-CLL-patienter:

Den cytogenetiske profil af B-CLL vinder stigende anerkendelse som givende vigtige prognostiske informationer, og den kan forudsigeikkerespons på visse behandlinger. Ud af de 1. linje-patienter (n=282), hos hvem der var cytogene (FISH) data til rådighed ved udgangspunktet i undersøgelse 4, blev der detekteret kromosomale afvigelser hos 82%, mens normal karyotype blev detekteret hos 18%. Kromosomale afvigelser blev kategoriseret efter Döhner’s hierarkiske model. Hos 1. linje-patienter behandlet med enten MabCampather eller chlorambucil var der 21 patienter med 17 q deletion, 54

patienter med 11 q deletion, 34 patienter med trisomi 12, 51 patienter med normal karyotype og 67 Lægemidletpatienter med kun 13 q deletion.

ORR var højere hos patienter med nogen 11 q deletion (87% v 29%; p<0,0001) eller kun 13 q deletion (91% v 62%; p=0,0087) behandlet med MabCampath sammenlignet med chlorambucil. Der observeredes en tendens til forbedret ORR hos patienter med 17p deletion behandlet med MabCampath (64% v 20%; p=0,0805). Komplette remissioner var også højere hos patienter med kun 13p deletion behandlet med MabCampath (27% v 0%; p=0,0009). Median PFS var højere hos patienter med kun 13p deletion behandlet med MabCampath (24,4 v 13,0 måneder; p=0,0170 stratificeret efter Rai-stadium). Der observeredes en tendens til forbedret PFS hos patienter med 17 q deletion, trisomi 12 og normal karyotype, som ikke nåede signifikans på grund af den lille populationsstørrelse.

Vurdering af CMV efter PCR:

I det randomiserede kontrollerede forsøg med 1. linje-patienter (Undersøgelse 4), blev patienter i MabCampath-grenen testet ugentligt for CMV ved hjælp af en PCR (polymerasekædereaktion) analyse fra indledning til afslutning af behandlingen, og hver 2. uge i de første to måneder efter behandlingen. I denne undersøgelse rapporterede asymptomatisk positive PCR alene for CMV hos 77/147 (52.4%) af MabCampath-behandlede patienter; symptomatisk CMV-infektion blev rapporteret mindre hyppigt hos 23/147 MabCampath-behandlede patienter (16%). I MabCampath-grenen fik 36/77 (46,8%) af patienterne med asymptomatisk PCR positiv CMV antiviral behandling, og 47/77 (61%) af disse patienter fik seponeret MabCampath-behandlingen. Tilstedeværelsen af asymptomatisk positiv PCR for CMV eller symptomatisk PCR positiv CMV infektion under behandling med

MabCampath havde ingen målbar invirkning på den progressionsfri overlevelse (PFS).

til

salg

Tidligere behandlede B-CLL-patienter:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bedømmelsen af effekten af MabCampath er baseret på et samlet respons og overlevelsesprocenter.

Data, som er tilgængelige fra tre ukontrollerede studier af B-CLL, opsummeret følgende tabel:

 

 

 

 

længere

autoriseret

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effektparametre

 

 

Studie 1

 

Studie 2

Studie 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter

 

 

 

 

 

 

 

Diagnostisk gruppe

 

 

 

B-CLL-patienter,

 

B-CLL-patienter,

B-CLL (plus en

 

 

 

 

 

 

 

som havde fået et

 

som ikke havde

med

 

 

 

 

 

 

 

 

alkylerende

 

responderet på

prolymfocytleukæ

 

 

 

 

 

 

 

middel og som

 

eller som havde

mi (PLL))

 

 

 

 

 

 

 

 

ikke havde klaret

 

fået recidiv efter

patienter, som ikke

 

 

 

 

 

 

 

fludarabin

 

behandling med

havde responderet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konventionel

på eller som havde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kemoterapi

fået recidiv efter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

behandling med

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fludarabin

salg

 

Medianalder (år)

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomskarakteristika (%)

 

 

 

 

 

til

 

 

 

 

Rai-stadium III/IV

 

 

 

 

 

 

 

 

B-symptom

 

 

 

 

 

 

 

Tidligere behandlinger (%):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkylerende stoffer

 

 

 

 

 

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

 

 

 

 

Antal tidligere behandlinger (område)

 

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

 

 

 

Initialt doseringsregime

 

 

Gradvis øgning fra

 

Gradvis øgning

Gradvis øgning fra

 

 

 

 

 

 

3 til 10 til 30 mg

 

fra 10 til 30 mg

10 til 30 mg

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

Afsluttende doseringsregime

 

 

30 mg iv 3 x

 

30 mg iv 3 x 30 mg iv 3 x

 

 

 

 

 

 

ugentlig

 

ugentlig

ugentlig

 

 

 

Samlet målopfyldelse (%)

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

 

(23-43)

 

(8 - 33)

(11-47)

 

 

 

 

Fuldstændig målopfyldelse

 

 

 

 

 

 

Delvis målopfyldelse

 

 

 

 

 

 

Median-varighed af målopfyldelse

 

længere

 

 

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

 

 

 

 

 

 

 

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

 

 

 

Median-tid til målopfyldelse

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

(1-2)

 

(1-5)

(2-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progressionsfri overlevelse (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

(3-5)

 

(3-7)

(3-9)

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

 

 

 

 

 

Overlevelse (måneder):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle patienter

 

 

 

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

 

 

 

 

Patienter, der responderer

 

 

33 (26-IN)

 

44 (28-IN)

36 (19-IN)

 

 

 

IN = ikke nået

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakokinetikken blev beskrevet hos MabCampath-naive patienter med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL), hvor tidligere behandling med purinanaloger havde slået fejl. MabCampath blev indgivet som en 2-timers intravenøs infusion efter anbefalet doseringsskema, startende med 3 mg og stigende til 30 mg 3 gange ugentlig i op til 12 uger. Farmakokinetikken for MabCampath fulgte en 2- kompartmentmodel og udviste non-lineær eliminationskinetik. Efter den sidste dosis på 30 mg var det mediane fordelingsvolumen ved steady state 0,15 l/kg (område: 0,1-0,4 l/kg) tydende på, at fordelingen primært var til de ekstracellulære væske- og plasmakompartments. Systemisk clearance faldt ved gentagen indgift på grund af nedsat receptormedieret clearance (dvs. tab af CD 52 receptorer

i periferien). Ved gentagen indgift og deraf følgende plasmakoncentrationsakkumulation nærmede eliminationshastigheden sig nul-ordenskinetik. Som sådan var halveringstiden 8 timer (område: 2-32 timer) efter den første dosis på 30 mg og den var 6 dage (område: 1-14 dage) efter den sidste dosis på 30 mg. Steady state-koncentrationer opnåedes efter ca. 6 ugers dosering. Der blev ikke observeret nogen tydelig forskel i farmakokinetik mellem mænd og kvinder, ej heller blev der observeret nogen tydelig alderseffekt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

 

salg

 

 

Præklinisk vurdering af alemtuzumab hos dyr har været begrænset til cynomolgus-aben på grund af

det manglende udtryk af CD52 antigenet hos ikke-primater.

til

 

 

 

Lymfocytopeni var den mest almindelige behandlingsrelaterede virkning hos denne art. En let

 

kumulativ virkning på graden af reduktion af lymfocyttallet blev set i studier med gentagne doser

 

sammenlignet med enkeltdosistudier. Reduktionen af lymfocyttallet blev hurtigt reversibel efter

 

autoriseret

 

 

behandlingsophør. Reversibel neutropeni blev observeret efter daglig intravenøs eller subkutan

 

dosering i 30 dage, men ikke efter enkeltdoser eller daglig dosering 14 dage. Histopatologiske undersøgelsesresultater af knoglemarvsprøver viste ingen bemærkelsesværdige ændringer, som kunne tilskrives behandlingen. Enkelte intravenøse doser på 10 og 30 mg/kg fremkaldte moderat til alvorlig dosisrelateret hypotension ledsaget af let takykardi.

MabCampath Fab-binding blev observeret i lymfoide væv og det mononukleære fagocytsystem. Betydende Fab-binding blev også observeret i de mandlige forplantningsorganer (epididymis, sperma, vesicula seminalis) og huden.

Der er ikke andre fund i ovennævnte toksicitetsstudier, der giver oplysninger af betydning for den kliniske brug.

Der er ikke gennemført kort- eller langvarige dyrestudier med MabCampath m.h.p. at vurdere karcinogent eller mutagent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

ikke

længere

 

Natriumedetat

 

Polysorbat 80

 

 

 

Kaliumklorid

 

 

Kaliumdihydrogenfosfater

 

 

Natriumklorid

 

 

Dibasisk natriumfosfat

 

 

Vand til injektionsvæsker

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

Lægemidletinfusionsslange.

 

 

Dette lægemiddel bør ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er nævnt i pkt. 6.6.

Der er ingen kendte uforligeligheder med andre lægemidler. Andre lægemidler må dog ikke blandes med MabCampath-infusionen eller infunderes samtidigt gennem den samme intravenøse

6.3Opbevaringstid

Uåbnet ampul: 3 år.

Fortyndet opløsning: MabCampath indeholder intet antimikrobielt konserveringsmiddel. MabCampath

bør anvendes inden 8 timer efter fortynding. Opløsningen kan opbevares ved 15°C - 30°C eller opbevares i køleskab. Dette kan kun accepteres, hvis tilberedningen af opløsningen finder sted under strengt aseptiske forhold og opløsningen beskyttes mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C-8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevares i originalemballagen for at sikre beskyttelse mod lys.

Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel er anført under pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

til

salg

Klar glas, Type 1-ampul, som indeholder 3 ml koncentrat

 

Pakningsstørrelse: æske med 3 ampuller.

 

 

 

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ampullens indhold bør inspiceres for partikler og misfarvning forud for indgift. Hvis der partikler til stede eller koncentratet er farvet, bør ampullen ikke anvendes.

MabCampath indeholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler. Det anbefales derfor, at

MabCampath tilberedes til intravenøs infusion ved anvendelse af aseptisk teknik og at den fortyndede

infusionsopløsning indgives inden for 8 timer efter tilberedningen og beskyttes mod lys. Den

 

 

 

 

autoriseret

nødvendige mængde af ampullens indhold bør via et sterilt, fiberfrit, 5 μm filter med lav

proteinbinding tilsættes til 100 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridopløsning til infusion eller 5%

glukoseopløsning til infusion. Posen bør vendes forsigtigt for at blande opløsningen. Sørg for, at

opløsningen forbliver steril, især fordi den ikke indeholder konserveringsmidler.

Andre lægemidler må ikke blandes med MabCampath infusionen eller infunderes samtidigt gennem

den samme intravenøse infusionsslange (se pkt. 4.5).

 

 

 

 

længere

 

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af opløsning med MabCampath.

Latexhandsker og sikkerhedsbriller bør anvendes for at undgå at blive udsat for stoffet i tilfælde af

brud på ampullen eller andet utilsigtet spild. Kvinder, der er gravide eller som prøver at blive gravide,

bør ikke have med MabCampath at gøre.

 

 

 

 

ikke

 

 

Procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse bør iagttages. Alt spild eller affaldsstof skal

bortskaffes ved forbrænding.er

 

 

 

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Lægemidlet8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holland

EU/1/01/193/001

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 06/07/2001

Dato for seneste fornyelse: 10/07/2011

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

 

 

salg

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

 

 

til

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

autoriseret

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

MabCampath 30 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml indeholder 30 mg alemtuzumab

Hvert hætteglas indeholder 30 mg alemtuzumab.

Alemtuzumab er et genetisk fremstillet, humaniseret IgG1 kappa monoklonalt antistof specifikt for et

MabCampath er indiceret til behandling af patienter med kronisk lymfatisk B-celleleukæmi (B-CLL) for hvem fludarabin-kombinationskemoterapi ikke hensigtsmæssig.

21-28 kD lymfocyt-celleoverfladeglykoprotein (CD52). Antistoffet fremstilles i en

til

salg

cellekultursuspension fra pattedyr (kinesisk hamsterovarie) i et næringssubstrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

autoriseret

 

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

Koncentrat til infusionsvæske.

 

 

Farveløst til let gulligt koncentrat.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

 

længere

 

 

 

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

ikke

 

I løbet af den første uges behandling bør MabCampath gives i stigende dosering: 3 mg den 1. dag, 10 mg den 2. dag og 30 mg den 3. dag under forudsætning af, at hver enkelt dosis tåles godt. Derefter er den anbefalede dosis 30 mg dagligt indgivet 3 gange om ugen, hver anden dag op til maksimalt 12 uger.er

LægemidletHos de fleste patienter kan dosisøgning op til 30 mg gennemføres på 3-7 dage. Hvis der imidlertid opstår akutte, moderate til alvorlige bivirkninger som f.eks. hypotension, kulderystelser, feber,

kortåndethed, kuldegysninger, hududslæt og bronkospasme (hvor nogle af reaktionerne kan skyldes cytokinfrigivelse) ved et doseringsniveau på enten 3 mg eller 10 mg, bør disse doser gentages daglig, indtil de tåles godt, før yderligere dosisoptrapning forsøges (se pkt. 4.4).

Gennemsnitlig behandlingsvarighed var 11,7 uger for 1. linje-patienter, og 9,0 uger for tidligere behandlede patienter.

Så snart en patient opfylder alle laboratoriemæssige og kliniske kriterier på en fuldstændigt respons, bør MabCampath seponeres og patienten kontrolleres. Hvis en patient bliver bedre (dvs. opnår et delvist respons eller en stabiliseret tilstand) og derefter når et plateau uden yderligere bedring i 4 uger eller mere, bør MabCampath i så fald seponeres og patienten kontrolleres. Behandlingen bør seponeres, hvis der er tegn på sygdomsprogression.

Anden samtidig lægemiddelbehandling

Præmedicinering

Patienterne bør præmedicineres med orale eller intravenøse steroider, et passende antihistaminikum og analgetikum 30-60 minutter forud for hver infusion med MabCampath ved dosisoptrapning og på klinisk indikation derefter (se pkt. 4.4).

Profylaktiske antibiotika

Antibiotika og antivirale midler bør rutinemæssigt gives til alle patienter under hele behandlingen og

efter behandlingen (se pkt. 4.4).

 

 

salg

 

 

 

Dosismodifikation

 

til

 

 

 

 

Der anbefales ingen dosismodifikationer for alvorlig lymfopeni på grund af virkemekanismerne for

MabCampath.

autoriseret

 

 

 

 

 

I tilfælde af alvorlig infektion eller alvorlig hæmatologisk toksisk påvirkning bør MabCampath

 

seponeres, indtil tilfældet går i ro. Det anbefales, at MabCampath seponeres hos patienter, hvis trombocyttal falder til < 25.000/µl eller hvis det absolutte neutrofiletal (ANC) falder til < 250/µl. Behandling med MabCampath kan eventuelt genoptages efter at infektionen eller den toksiske reaktion er gået i ro. MabCampath bør seponeres permanent, hvis autoimmun anæmi eller autoimmun trombocytopeni forekommer. Den følgende tabel skitserer den anbefalede procedure for dosisændring efter forekomst af hæmatologisk toksicitet under behandlingen:

 

Hæmatologiske værdier

Dosismodifikation*

 

 

 

 

 

 

ANC < 250/ l og/eller trombocyttal <25.000/ l

 

Ved første forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 30 mg,

 

 

 

 

når ANC ≥ 500/ l og trombocyttallet

 

 

 

 

≥ 50.000/ l.

 

Ved anden forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 10 mg

 

 

 

længerenår ANC ≥ 500/ l og trombocyttallet

 

 

 

 

er ≥ 50.000/ l.

 

Ved tredje forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

≥ 50% fald fra baseline hos patienter, hvor behandling startes med baseline-ANC

 

250/l og/eller baselineikke-trombocyttal ≤ 25.000/l.

 

Ved første forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

er

 

Genoptag behandlingen med 30 mg,

 

 

 

 

når baselineværdien(erne) er nået.

 

Ved anden forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

 

 

 

Genoptag behandlingen med 10 mg,

 

 

 

 

når baselineværdien(erne) er nået.

 

Ved tredje forekomst

 

Seponer MabCampath-behandlingen.

 

*Hvis behandlingen har været seponeret i ≥ 7

dage, startes MabCampath-

 

behandlingen med 3 mg med optrapning til 10 mg og derefter 30 mg, alt efter

 

hvordan patienten tåler behandlingen.

 

Særlige populationer

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Ældre (over 65-år)

Anbefalinger som angivet ovenfor vedrørende voksne. Patienterne skal overvåges omhyggeligt (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og leverfunktion

Der er ikke gennemført nogen undersøgelser (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

MabCampaths sikkerhed og virkning hos børn under 17 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

MabCampath-opløsningen bør tilberedes i henhold til vejledningen i pkt. 6.6. Alle doser bør indgives som intravenøs infusion over ca. 2 timer.

4.3

Kontraindikationer

til

salg

-

Overfølsomhed over for alemtuzumab, museproteiner eller hjælpestofferne

 

-

Aktive systemiske infektioner

 

 

 

-

HIV

 

 

-

Aktive maligne tilstande

 

 

-

Graviditet.

 

 

Yderligere reaktioner omfatter kvalme, urtikaria, opkastning, træthed,autoriseretdyspnø, hovedpine, pruritus, diarré og bronchospasme. Hyppigheden af infusionsreaktioner var højest den første behandlingsuge

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Akutte bivirkninger, som kan opstå i løbet af den initiale dosisoptrapning, og hvor nogle af dem kan skyldes cytokinfrigivelse, omfatter hypotension, kulderystelser, feber, åndenød og hududslæt.

Hvis disse hændelser er moderate til alvorlige,længerebør doseringen fortsætte på det samme niveau forud for hver dosisøgning, og med passende præmedicinering, indtil hver dosis tåles godt. Hvis behandlingen

og faldt i den anden eller tredje behandlingsuge hos patienter behandlet med MabCampath både som 1. linje-behandling og hos tidligere behandlede patienter.

seponeres i mere end 7 dage bør MabCampath genoptages med gradvis dosisøgning.

behandles med antihypertensiva.ikkeMyokardieinfarkt og hjertestop er blevet observeret i forbindelse med infusion af MabCampath til denne patientpopulation.

Forbigående hypotension er forekommet hos patienter, der får MabCampath. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom, angina og/eller patienter, som

Vurdering og løbende overvågninger af hjertefunktion (f.eks. ekkokardiografi, hjerterytme og Lægemidletkropsvægt) bør overvejes hos patienter, som tidligere er blevet behandlet med potentielt

kardiotoksiske midler.

Når dosis øges, og når det er klinisk indiceret, anbefales det, at patienterne præmedicineres med orale eller intravenøse steroider 30-60 minutter før infusion med MabCampath. Steroider kan seponeres efter behov, så snart dosisøgningen er gennemført. Desuden kan der gives et peroralt antihistamin f.eks. difenhydramin 50 mg og et analgetikum f.eks. paracetamol 500 mg. I tilfælde af, at en akut infusionsreaktion vedvarer, kan infusionstiden forlænges op til 8 timer fra tidspunktet for tilberedningen af MabCampath som infusionsopløsning.

Svær reduktion af lymfocyttallet, en forventet farmakologisk virkning af MabCampath, forekommer altid og kan være langvarig. CD4 og CD8 T-celletallet begynder at stige fra uge 8-12 under behandlingen og fortsætter med at stige i flere måneder efter seponering af behandlingen. Hos patienter, der får MabCampath som 1. linje-behandling, blev der opnået restitution af CD4+ tal til ≥200 celler/µL på 6 måneder efter behandling, 2 måneder efter behandlingen var medianen dog 183 celler/µl. Hos tidligere behandlede patienter, der fik MabCampath, er mediantiden for at nå et niveau på 200 celler/µl er 2 måneder efter den sidste infusion med MabCampath, men det kan tage mere end 12 måneder at nærme sig niveauet fra før behandlingen. Dette kan prædisponere patienterne for

opportunistiske infektioner. Det anbefales stærkt at initiere antiinfektiøs profylakse (f.eks. trimetoprim/sulfametoksazol 1 tablet 2 gange dagligt, 3 gange ugentligt eller anden profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) og et effektivt peroralt antiherpesmiddel som f.eks. famciclovir 250 mg 2 gange dagligt), under behandlingen og i minimum 2 måneder efter afslutning af behandlingen med MabCampath eller indtil CD4+-tallet er steget til 200 celler/µl eller mere, afhængig af hvad der indtræffer senest.

Der kan være mulighed for en øget risko for infektionsrelaterede komplikationer efter behandling med multiple kemoterapeutika eller biologiske præparater.

Forbigående grad 3 eller 4 neutropeni forekommer meget almindeligt 5-8 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Forbigående grad 3 eller 4 trombocytopeni forekommer meget almindeligt under de første 2 ugers behandling og begynder derpå at bedres hos de fleste patienter. Hæmatologisk kontrol af patienterne er derfor indiceret. Hvis der udvikles en alvorlig hæmatologisk toksisk reaktion, bør behandlingen med MabCampath seponeres, indtil tilfældet går i ro. Behandling kan genoptages, når den hæmatologiske toksiske reaktion er gået i ro (se pkt. 4.2). MabCampath bør seponeres permanent, hvis autoimmun anæmi eller autoimmun trombocytopeni forekommer.

På grund af muligheden for TAGVHD (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease), bør

 

patienter, der er blevet behandlet med MabCampath, modtage bestrålede blodprodukter.

 

 

Asymptomatisk laboratorie-positiv Cytomegalovirus (CMV) viræmi bør ikke nødvendigvis betragtes

 

 

 

salg

som en alvorlig infektion, der kræver seponering af behandlingen. Der bør foretages løbende klinisk

vurdering for symptomatisk CMV-infektion under behandling med MabCampath mindst 2 måneder

efter afsluttet behandling.

autoriseret

til

 

 

 

 

 

 

Der bør foretages fuldstændig blodtælling og trombocyttælling med regelmæssige intervaller under behandling med MabCampath og oftere hos patienter, som udvikler cytopenier.

Det foreslås ikke, at der skal udføres regelmæssig og systematisk kontrol af CD52-udtrykket som rutinemæssig klinisk procedure. Hvis fornyet behandling imidlertid overvejes, vil det være klogt at bekræfte tilstedeværelsen af CD52 udtryk. I tilgængelige data fra 1. linje-patienter behandlet med MabCampath, observeredes intet tab af CD52-ekspression omkring tidspunktet for

sygdomsprogression eller død.

længere

 

Patienterne kan få allergiske reaktioner eller hypersensitivitetsreaktioner på MabCampath og på

murine antistoffer eller kimære-monoklonale antistoffer.

 

 

ikke

Lægemidler til behandling af hypersensitivitetsreaktioner såvel som beredskab til at indlede akut

behandling i tilfælde af en reaktion under indgivelse er nødvendig (se pkt. 4.2).

Mænd og kvinder

er

 

den fertile alder bør anvende effektive antikonceptionsmetoder under

behandlingen og

6 måneder efter behandling med MabCampath (se pkt. 4.6 og 5.3).

Der er ikke foretaget undersøgelser, som specifik er rettet mod at vise relation mellem fordeling på

Lægemidlet4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

alder og toksicitet af MabCampath. I almindelighed tåler ældre patienter (over 65 år) cytotoksisk behandling mindre godt end yngre mennesker. Da CLL forekommer almindeligt i denne ældre aldersgruppe, bør disse patienter kontrolleres omhyggeligt (se pkt. 4.2).

I undersøgelserne af 1. linje-patienter og tidligere behandlede patienter observeredes ingen væsentlige forskelle sikkerhed og effektivitet relateret til alder. Databasernes størrelse er dog begrænset.

Der er ikke gennemført egentlige undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med MabCampath.

Der er ingen kendte klinisk betydende interaktioner af MabCampath med andre lægemidler. Eftersom MabCampath er et rekombinant humaniseret protein, vil en P450 formidlet interaktion ikke være forventet. Det anbefales imidlertid, at MabCampath ikke bør gives inden for 3 uger efter andre kemoterapeutika.

Selv om det ikke er undersøgt, anbefales det, at patienterne ikke får levende virale vacciner i mindst 12 måneder efter behandling med MabCampath. Evnen til at fremkalde et primært eller anamnestisk humoralt respons på enhver form for vaccine er ikke undersøgt.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

salg

Det er kendt, at humant IgG passerer placenta. MabCampath kan eventuelt også passere gennem

 

placenta og dermed potentielt forårsage depletering af føtale B- og T-lymfocytter. Der er ikke udført

dyre-reproduktionsundersøgelser med MabCampath. Det vides ikke, om MabCampath kan forårsage

skade på fosteret, hvis det gives til en gravid kvinde.

til

 

Fertile mænd og kvinder bør anvende effektive antikonceptionsmetoder under behandlingen og 6

måneder efter behandling med MabCampath (se pkt. 5.3).

autoriseret

 

Amning

Det vides ikke, om MabCampath udskilles i modermælken. Hvis behandling nødvendig bør amning bør ophøre under behandling og i mindst 4 uger efter behandling med MabCampath.

Fertilitet

Der er ikke foretaget definitive undersøgelser af MabCampath m.h.p. at vurdere dets invirkning på længere

fertilitet. Det vides ikke, om MabCampath kan påvirke den menneskelige forplantningsevne (se pkt. 5.3).

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der bør dog udvises forsigtighed, da der rapporteret om konfusion og somnolens.

4.8 Bivirkninger

Mere end 80% af de tidligere behandlede patienter må forventes at få bivirkninger. De mest

almindeligt rapporterede bivirkninger forekommer i løbet af den første uges behandling. Cirka 97% af

 

ikke

1. linje-patienterne oplevede bivirkninger; og de hyppigst rapporterede reaktioner hos

førstegangsbehandlede patienter forekom i reglen i den første uge af behandlingen.

er

 

Nedenstående tabeller rapporterer bivirkninger efter MEDDRA-systemets organklasser (MedDRA

SOCs). Frekvenserne er baseret på kliniske forsøgsdata. Den mest passende MedDRA term er benyttet

til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede betingelser.

LægemidletDe hyppigste bivirkninger ved MabCampath er følgende: infusionsreaktioner (feber, kulderystelser,

Hyppighederne er defineret som: meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10), ikke- almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjældne (≥ 1/10.000 til <1/1.000), meget sjældne (<1/10.000). Der er ingen tilgængelige informationer for hændelser, der forekommer med lavere hyppighed på grund af størrelsen af den undersøgte population; n=147 for 1. linje-patienter og n=149 for tidligere behandlede patienter

hypotension, urticaria, kvalme, hududslæt, takykardi, dyspnø), cytopenier (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni, anæmi), infektioner (cytomegalovirus viræmi, cytomegalovirus infektion eller andre infektioner), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning, smerter i maven) og neurologiske symptomer (søvnløshed, angst). De hyppigste alvorlige bivirkninger er cytopenier, infusionsreaktioner og immunsuppression/infektioner.

Bivirkninger hos 1. linje-patienter

Sikkerhedsdata hos førstegangs B-CLL patienter er baseret på bivirkninger, der forekom under forsøget hos 147 patienter, der deltog i en randomiseret, kontrolleret undersøgelse af MabCampath som enkeltstående behandling administreret i en dosis på 30 mg intravenøst tre gange om ugen i op til 12 uger, inklusive dosisoptrapningsperioden. Ca. 97% af 1. linje-patienterne oplevede bivirkninger; de mest almindeligt indberettede bivirkninger hos 1. linje-patienterne forekom sædvanligvis i den første behandlingsuge.

Inden for hver frekvensgruppering præsenteres bivirkninger observeret under behandlingen eller inden for 30 dage efter gennemført behandling med MabCampath efter faldende grad.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

salg

Infektioner og

Cytomegalovirus

Pneumoni

 

Sepsis

til

 

 

parasitære sygdomme

viræmi

 

 

 

 

 

 

Cytomegalovirus-

Bronkitis

 

 

 

 

 

Stafylococ-baseret

 

 

infektion;

 

 

 

bakteriæmi

 

 

 

 

 

 

Faryngitis

 

Tuberkulose

 

 

 

 

 

 

Oral candidiasis:

Bronkopneumoni

 

 

 

 

 

 

 

Herpes ophthalmicus

 

 

 

 

 

 

 

Beta-hæmolytisk

 

 

 

 

 

 

 

streptococinfektion

 

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

 

 

 

 

 

Genital candidiasis

 

 

 

 

 

 

 

Urinvejsinfektion

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

Cystitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinea corporis

 

 

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngit

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinit

 

 

Sygdomme i blod- og

 

 

 

Febril neutropeni

Agranulocytose

 

lymfesystemet

 

 

 

Neutropeni

Lymfopeni

 

 

 

 

 

 

Leukopeni

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

ikke

længereTrombocytopeni

Epistaxis

 

 

Sygdomme i

 

 

Anæmi

 

Anafylaktisk reaktion

 

 

 

 

 

 

immunsystemet:

er

 

 

 

Hypersensitivitet

 

Stofskifte- og

 

Vægttab

 

Tumorlysissyndrom

 

 

 

 

 

ernæringssygdomme

 

 

 

 

Hyperglykæmi

 

 

 

 

 

 

 

Nedsat total protein

 

Psykiatriske sygdomme

 

 

Angst

 

Anoreksi

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme

 

 

 

Synkope

 

Vertigo

 

 

nervesystemet

 

 

 

Svimmelhed

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoæstesi

 

 

 

Øjne

 

 

 

Hovedpine

 

Konjunktivit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertelidelser

 

 

 

Cyanose

 

Hjertestop

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Bradykardi

Myokardieinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi

 

Angina pectoris

 

 

 

 

 

Sinustakykardi

Atrieflimmer

 

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi, supraventirkulær

 

 

 

 

 

 

Sinusbradykardi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulære

 

 

 

 

 

 

ekstrasystoler

 

 

Vaskulære sygdomme

Hypotension

 

Hypertension

Ortostatisk hypotension

 

 

 

 

 

Hedeture

 

 

 

 

 

 

 

Rødmen

 

 

Respiratoriske, thorax-

 

 

Bronkospasme

Hypoxi

 

 

og mediastina-lidelser

 

 

Dyspnø

 

Pleural effusion

salg

 

 

 

 

 

Dysfoni

 

 

 

 

 

 

Rinorré

 

Sygdomme i mave-

Kvalme

 

Opkastning

Ileus

til

tarmkanalen

 

 

Mavesmerter

Oralt ubehag

 

 

 

 

 

Maveubehag

 

 

 

 

 

 

autoriseretbrystsmerter

 

 

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

Sygdomme i hud og

Urtikaria

 

Allergisk dermatit

Udslæt med pruritus

 

subkutane væv

Udslæt

 

Pruritus

 

Udslæt, makuløst

 

 

 

 

Hyperhidrose

Udslæt, erytematøst

 

 

 

 

Erytem

 

Dermatit

 

 

Sygdomme i knogler,

 

 

Myalgi

 

Knoglesmerter

 

 

led, muskler og

 

 

Muskuloskeletale

Artralgi

 

 

bindevæv

 

 

smerter

 

 

 

 

 

 

 

Rygsmerter

Muskuloskeletale

 

 

 

længere

 

Muskelspasmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i nyrer og

 

 

 

 

Nedsat urinudskillelse

 

urinveje

 

 

 

 

Dysuri

 

 

Almene symptomer og

Feber

 

Træthed

 

Mucosal inflammation

reaktioner på

Kulderystelser

 

Asteni

 

Erytem på infusionsstedet

administrationsstedet:

 

 

 

 

Lokaliseret ødem

 

 

ikke

 

 

 

Ødem på infusionsstedet

 

 

 

 

Malaise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Der er indberettet akutte reaktioner ved infusion herunder feber, kulderystelser, kvalme, opkastning,

hypotension, træthed, udslæt, urticaria, dyspnø, hovedpine, pruritus og diaré. Størstedelen af disse reaktioner er milde til moderate.er Akutte reaktioner ved infusion forekommer sædvanligvis under den første behandlingsuge og falder derefter væsentligt. Grad 3- eller 4-reaktioner ved infusion er ikke- almindeligt forekommende efter den første behandlingsuge.

 

Lægemidlet

 

 

 

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke-almindelig

 

Infektioner og

Sepsis

Cytomegalovirus-

Bakterieinfektion

 

parasitære sygdomme

 

infektion;

 

 

 

Pneumoni

Pneumocystis jiroveci

Virusinfektion

 

 

 

infektion

 

 

 

Herpes simplex

Pneumonitis

Fungal dermatitis

Bivirkninger hos tidligere behandlede patienter

Sikkerhedsdata hos tidligere behandlede B-CLL patienter er baseret på 149 patienter, der deltog i enkeltgrenede undersøgelser af MabCampath (Forsøg 1, 2 og 3). Mere end 80% af de tidligere behandlede patienter kan forvente at få bivirkninger; de bivirkninger, der er indberettet mest almindeligt, forekommer sædvanligvis i den første behandlingsuge.

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter hvor alvorlige de er. De mest alvorlige skal anføres først.

 

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

Almindelig

 

Ikke-almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Fungal infektion

Laryngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

Rinitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

Onykomykose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absces

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinvejsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronkitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion i øvre luftveje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Faryngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

 

til

salg

 

Neoplasmer, godartede,

 

 

 

 

 

Lymfom-lignende

 

 

 

ondartede og

 

 

 

 

 

 

sygdom

 

 

 

 

uspecificerede (inkl.

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cyster og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i blod- og

 

Granulocytopeni

Febril neutropeni

Aplasi knoglemarv

 

 

 

lymfesystemet

 

Trombocytopeni

Pancytopeni

 

Dissemineret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intravaskulær koagulation

 

 

 

Anæmi

 

Leukopeni

 

Hæmolytisk anæmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedsat haptoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymfopeni

 

Knoglemarvsdepression

 

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gingiva blødning

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hæmatologisk test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnorm

 

 

 

 

Sygdomme i

 

 

 

 

 

 

Allergisk reaktion

 

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alvorlige anafylaktiske

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og andre overfølsomheds-

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

Stofskifte- og

 

Anorexi

 

Hyponatræmi

 

Hypokalæmi

 

 

 

 

ernæringssygdomme

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypokalcæmi

 

Forværret diabetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vægttab

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørst

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske sygdomme

 

 

 

Konfusion

 

Depersonalisation

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angst

 

Personlighedsforstyrrelse

 

 

 

 

 

 

 

Depression

 

Abnorm tankegang

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

 

Impotens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomni

 

Nervøsitet

 

 

 

 

Sygdomme

 

Hovedpine

 

Vertigo

 

Synkope

 

 

 

 

nervesystemet

 

 

 

 

Svimmelhed

 

Abnorm gangart

 

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paræstesi

 

Hyperæstesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoæstesi

 

Neuropati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyperkinesi

 

Smagsforvrængning

 

 

 

 

 

 

 

 

Smagstab

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

 

 

Konjunktivitis

 

Endoftalmitis

 

 

 

 

Øre- og labyrint-lidelser

 

 

 

 

 

Døvhed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

Hjertelidelser

 

 

 

 

Palpitation

 

Hjertestop

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi

 

Myokardieinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atrieflimmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

Almindelig

 

Ikke-almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulær

 

 

 

 

 

 

 

 

takykardi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abnormt EKG

 

 

Vaskulære sygdomme:

Hypotension

 

Hypertension

 

Perifer iskæmi

 

 

 

 

 

 

 

Karspasme

 

 

 

salg

 

 

 

 

 

Rødmen

 

 

 

Respiratoriske, thorax-

Dyspnø

 

Hypoxi

 

Stridor

 

og mediastina-lidelser

 

 

 

 

Hæmoptyse

 

Tæthed i halsen

 

 

 

 

 

Bronkospasme

 

Pulmonal infiltration

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

 

 

 

Hoste

 

Pleural effusion

 

 

 

 

 

 

 

Nedsatte respirationslyde

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratorisk forstyrrelse

Sygdomme i mave-

 

Opkastning

 

Gastrointestinal blødning

Gastroenteritis

 

 

tarmkanalen

 

Kvalme

 

Ulcerøs stomatitis

Tungeulceration

 

 

 

Diarré

 

Stomatitis

 

Gingivitis

 

 

 

 

 

 

 

Mavesmerter

 

Hikke

 

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

Opstød

 

 

 

 

 

 

 

Konstipation

 

Mundtørhed

 

 

 

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Hepatobiliære lidelser

 

 

 

 

Abnorm leverfunktion

 

 

 

Sygdomme i hud og

 

Pruritus

længere

 

Makulo-papuløst udslæt

 

 

Bulløst udslæt

 

subkutane væv

 

Urtikaria

 

Erytematøst udslæt

Hudsygdom

 

 

 

 

Udslæt

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i knogler,

 

Hyperhidrose

 

Artralgi

 

Bensmerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

led, muskler og

 

 

 

 

Myalgi

 

Hypertoni

 

 

bindevæv:

 

 

ikke

 

Skeletsmerter

 

 

 

 

Sygdomme i nyrer og

 

 

 

Rygsmerter

 

Hæmaturi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinveje

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

er

 

 

 

 

Nedsat urinudskillelse

 

 

 

 

 

Polyuri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

Abnorm nyrefunktion

Almene symptomer og

Kulderystelser

 

Brystsmerter

 

Lungeødem

 

 

reaktioner på

 

Feber

 

Influenza-lignende

Perifert ødem

 

 

administrationsstedet:

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

 

 

Træthed

 

Mucositis

 

Periorbitalt ødem

 

 

 

 

 

 

Ødem i munden

Mucosal ulceration

 

 

 

 

 

 

Ødemer

 

Misfarvning på

 

 

 

 

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

Asteni

 

Dematitis på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

Malaise

 

Smerter på infusionsstedet

 

 

 

 

 

Følelse af temperatur-

 

 

 

 

 

 

 

 

ændring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaktion på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infusionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smerter

 

 

 

 

Bivirkninger indberettet efter markedsføringen

Bivirkninger ved infusion: Der er indberettet alvorlige bivirkninger, som nogen gange har dødelig udgang, herunder bronkospasme, hypoksi, synkope, lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), respirationsstop, myokardieinfarkt, arytmier, akut hjerteinsufficiens og hjertestop. Alvorlige anafylaktiske og andre hypersensivitetsreaktioner, herunder anafylaktisk chok og angioødem, er indberettet efter MabCampath-behandling. Disse symptomer kan mindskes eller undgås, hvis der anvendes præmedikation og dosisoptrapning (se pkt. 4.4).

Infektiøse og parasitære sygdomme: Alvorlige og sommetider fatale virale infektioner (f.eks.

salg

 

adenovirus, parainfluenza, hepatitis B, progressiv multifokal leukoencephalopati (PML)), bakterielle

infektioner (herunder tuberkulose og atypiske mykobakterier, nokardiose) protozo- (f.eks. toxoplasma

gondii) og svampeinfektioner (f.eks. rinocerebral mucormycose), herunder dem der skyldes

til

 

reaktivering af latente infektioner, er forekommet under post-marketing overvågning. Den anbefalede

antiinfektiøse profylaktiske behandling synes at være effektiv til at mindske risikoen for PCP og

 

herpes-infektioner (se pkt. 4.4).

autoriseret

 

 

 

 

 

Der er indberettet EBV-relateret lymfoproliferativ sygdom, i nogle tilfælde fatal.

 

 

Sygdomme i blod og lymfesystem: Der er indberettet alvorlige blødningsreaktioner.

Forstyrrelser i immunsystemet: Der er indberettet tilfælde af alvorlige autoimmune fænomener, nogen gange med dødelig udgang, herunder autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni, aplastisk anæmi, Guillain Barré-syndrom og dets kroniske form, kronisk inflammatorisk demyelinerende polyradiculoneuropati. En positiv Coombs' test også set. Tilfælde med TAGVHD

(Fatal Transfusion Associated Graft Versus Host Disease)

også indberettet.

Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Der

indberettet tilfælde af

tumorlysesyndrom med dødelig udgang.

 

Sygdomme i nervesystemet: Der er set intrakraniellængereblødning med dødelig udgang hos patienter med trombocytopeni.

Hjertesygdomme: Kongestiv hjerteinsufficiens, kardiomyopati og nedsat ejektionsfraktion er indberettet i usædvanlige tilfælde hos patienter, der tidligere behandlet med potentielt kardiotoksiske midler.

ikke

4.9Overdosering

Der er patienter, som har fået gentagne dosisenheder på op til 240 mg MabCampath. Frekvensen af

Lægemidlet

grad 3 eller 4 bivirkningerersåsom feber, hypotension og anæmi kan være højere hos disse patienter.

Der findes ingen kendt specifik antidot mod MabCampath. Behandlingen består af ophør med

MabCampath og symptomatisk behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC04.

Alemtuzumab er et genetisk fremstillet humaniseret IgG1 kappa-monoklonalt antistof specifikt for et 21-28 kD lymfocyt-celleoverfladeglykoprotein (CD 52) udskilt primært på overfladen af normale eller maligne perifere blod B- og T-celle lymfocytter. Alemtuzumab blev dannet ved at indsætte seks komplementaritets-bestemmende områder fra et IgG2a rotte monoklonalt antistof i et humant IgG1 immunglobulin-molekyle.

Tid (måneder)
længere
Ant. udsat for risiko
Hazard ratio: 0,58 95% CI: 0,43, 0,77
Skønnet sandsynlighed

Alemtuzumab fremkalder lyse af lymfocytter ved at binde sig til CD52, stærkt udtrykt, ikke- modulerende antigen, som befinder sig på overfladen af i det væsentlige alle B- og T-celle-lymfocytter samt monocytter, thymocytter og makrofager. Antistoffet medierer lysen af lymfocytter via komplementfiksering og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet. Antigenet er fundet på en lille procentdel (< 5%) af granulocytterne, men ikke på erytrocytter eller trombocytter. Alemtuzumab synes ikke at ødelægge hæmatopoietiske stamceller eller progenitorceller.

komparativt forsøg med 1. linje-patienter (tidligere ubehandlede) behandlingskrævende Rai-stadie I-

1. linje-B-CLL-patienter

salg

Sikkerhed og effektivitet for MabCampath blev evalueret i et Fase 3, open-label, randomiseret

 

IV B-CLL patienter (Undersøgelse 4). MabCampath viste sig at være chlorambucil overlegent målt

ved det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) (se Figur 1).

til

 

autoriseret

 

Figur 1: Undersøgelse af progressionsfri overlevelse hos 1. linje-patienter (efter behandlingsgruppe)

Stratificeret log-rank test: p= 0,0001

er ikke LægemidletDe sekundære mål omfattede komplet respons (CR) og samlet respons (CR eller delvis respons),

grader ved anvendelse af 1996 NCIWG kriterierne, respons-varighed, tid til alternativ behandling og sikkerhed de to behandlingsgrene.

Resumé af 1. linje-patientpopulation og resultater

 

Uafhængig oversigt over responsgrad og varighed

 

 

MabCampath

Chlorambucil

P-værdi

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

Median for alder (år)

 

Ikke aktuelt

 

Rai-stadium III/IV sygdom

33,6%

 

33,1%

Ikke aktuelt

salg

 

 

 

 

 

Samlet respons-grad

83,2%

 

55,4%

<0.0001*

Komplet respons

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

MRD negativ****

 

 

 

 

til

7,4%

 

0,0%

0,0008*

Delvis respons

59,1%

 

53,4%

Ikke aktuelt

 

Varighed af respons**, CR eller

N=124

 

autoriseret

 

 

 

N=82

Ikke aktuelt

 

PR (måneder)

16,2

 

12,7

 

 

 

K-M median (95%

(11,5, 23,0)

 

(10,2, 14,3)

 

 

 

konfidensinterval)

 

 

 

 

 

 

Tid til alternativ behandling

23,3

 

14,7

0,0001***

 

(måneder)

(20,7, 31,0)

 

(12,6, 16,8)

 

 

 

K-M median (95%

 

 

 

 

 

 

konfidensinterval)

 

 

 

 

 

 

*Pearson chi-square test eller Exact test

længere

 

 

 

 

** Varighed af bedst respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** log-rank test stratificeret efter Rai gruppe (Stadium I-II vs III-IV)

 

 

 

 

 

**** efter 4-farve flow

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cytogene analyser hos 1. linje-B-CLL-patienter:

Den cytogene profil af B-CLL vinder stigende anerkendelse som givende vigtige prognostiske informationer, og den kan forudsige respons på visse behandlinger. Ud af de 1. linje-patienter (n=282) hos hvem der var cytogene (FISH) data til rådighed ved udgangspunktet i undersøgelse 4, blev der detekteret kromosomale afvigelser hos 82%, mens normal karyotype blev detekteret hos 18%.

Kromosomale afvigelser blev kategoriseret efter Döhner’s hierarkiske model. Hos 1. linje-patienter

behandlet med enten MabCampath eller chlorambucil var der 21 patienter med 17 q deletion, 54

 

er

patienter med 11 q deletion, 34ikkepatienter med trisomi 12, 51 patienter med normal karyotype og 67

patienter med kun 13 q deletion.

Lægemidlet

 

ORR var højere hos patienter med nogen 11q deletion (87% v 29%; p<0,0001) eller kun 13 q deletion (91% v 62%; p=0,0087) behandlet med MabCampath sammenlignet med chlorambucil. Der observeredes en tendens til forbedret ORR hos patienter med 17p deletion behandlet med MabCampath (64% v 20%; p=0,0805). Komplette remissioner var også højere hos patienter med kun 13q deletion behandlet med MabCampath (27% v 0%; p=0,0009). Median PFS var højere hos patienter med kun 13q deletion behandlet med MabCampath (24,4 v 13,0 måneder; p=0,0170 stratificeret efter Rai-stadium). Der observeredes en tendens til forbedret PFS hos patienter med 17 q deletion, trisomi 12 og normal karyotype, som ikke nåede signifikans på grund af den lille populationsstørrelse.

Vurdering af CMV efter PCR:

I det randomiserede kontrollerede forsøg med 1. linje-patienter (Undersøgelse 4), blev patienter i MabCampath-grenen testet ugentligt for CMV ved hjælp af en PCR (polymerasekædereaktion) analyse fra indledning til afslutning af behandlingen, og hver 2. uge i de første to måneder efter behandlingen. I denne undersøgelse rapporterede asymptomatisk positive PCR alene for CMV hos 77/147 (52.4%) af MabCampath-behandlede patienter; symptomatisk CMV-infektion blev rapporteret

mindre hyppigt hos 23/147 MabCampath-behandlede patienter (16%). I MabCampath-grenen fik 36/77 (46,8%) af patienterne med asymptomatisk PCR positiv CMV antiviral behandling, og 47/77 (61%) af disse patienter fik seponeret MabCampath-behandlingen. Tilstedeværelsen af asymptomatisk positiv PCR for CMV eller symptomatisk PCR positiv CMV infektion under behandling med MabCampath havde ingen målbar invirkning på den progressionsfri overlevelse (PFS).

Tidligere behandlede B-CLL-patienter:

Bedømmelsen af effekten af MabCampath er baseret på et samlet respons og overlevelsesprocenter. Data, som er tilgængelige fra tre ukontrollerede studier af B-CLL, er opsummeret i følgende tabel:

 

Effektparametre

Studie 1

 

Studie 2

Studie 3

 

 

Antal patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salg

 

Diagnostisk gruppe

 

B-CLL-patienter, som

B-CLL-patienter,

B-CLL (plus en med

 

 

 

 

havde fået et

som ikke havde

prolymfocytleukæmi

 

 

 

alkylerende middel og

responderet på eller

 

til

 

 

 

(PLL)) patienter, som

 

 

 

som ikke havde klaret

som havde fået

ikke havde

 

 

 

fludarabin

recidiv efter

responderet på eller

 

 

 

 

 

behandling med

som havde fået recidiv

 

 

 

 

 

konventionel

efter behandling med

 

 

 

 

 

kemoterapi

fludarabin

 

Medianalder (år)

 

 

 

 

 

 

Sygdomskarakteristika (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rai-stadium III/IV

 

 

 

 

 

 

B-symptom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

Tidligere behandlinger (%):

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkylerende stoffer

 

 

 

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

 

 

Antal tidligere behandlinger

 

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

 

 

(område)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Initialt doseringsregime

 

Gradvis øgning fra 3

Gradvis øgning fra

Gradvis øgning fra 10

 

 

 

til 10 til 30 mg

10 til 30 mg

til 30 mg

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

Afsluttende doseringsregime

30 mg iv 3 x ugentlig

30 mg iv 3 x ugentlig

30 mg iv 3 x ugentlig

 

Samlet målopfyldelse (%)

ikke

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

(23-43)

 

(8 - 33)

(11-47)

 

 

Fuldstændig målopfyldelse

 

 

 

 

Delvis målopfyldelse

er

 

 

 

 

 

Median-varighed af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

målopfyldelse (måneder)

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

 

 

Median-tid til målopfyldelse

 

 

 

 

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

(1-2)

 

(1-5)

(2-4)

 

 

Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

(3-5)

 

(3-7)

(3-9)

 

 

Overlevelse (måneder):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% sikkerhedsinterval)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle patienter

 

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

 

 

Patienter, der responderer

33 (26-IN)

 

44 (28-IN)

36 (19-IN)

 

IN = ikke nået

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken blev beskrevet hos MabCampath-naive patienter med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL), hvor tidligere behandling med purinanaloger havde slået fejl. MabCampath blev indgivet som en 2-timers intravenøs infusion efter anbefalet doseringsskema, startende med 3 mg og stigende til 30 mg 3 gange ugentlig i op til 12 uger. Farmakokinetikken for MabCampath fulgte en 2- kompartmentmodel og udviste non-lineær eliminationskinetik. Efter den sidste dosis på 30 mg var det

mediane fordelingsvolumen ved steady state 0,15 l/kg (område: 0,1-0,4 l/kg) tydende på, at

salg

fordelingen primært var til de ekstracellulære væske- og plasmakompartments. Systemisk clearance

faldt ved gentagen indgift på grund af nedsat receptormedieret clearance (dvs. tab af CD 52 receptorer

i periferien). Ved gentagen indgift og deraf følgende plasmakoncentrationsakkumulation nærmede

 

eliminationshastigheden sig nul-ordenskinetik. Som sådan var halveringstiden 8 timer (område: 2-32

til

 

timer) efter den første dosis på 30 mg og den var 6 dage (område: 1-14 dage) efter den sidste dosis på 30 mg. Steady state-koncentrationer opnåedes efter ca. 6 ugers dosering. Der blev ikke observeret nogen tydelig forskel i farmakokinetik mellem mænd og kvinder, ej heller blev der observeret nogen tydelig alderseffekt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

 

autoriseret

Præklinisk vurdering af alemtuzumab hos dyr har været begrænset til cynomolgus-aben på grund af

det manglende udtryk af CD52 antigenet hos ikke-primater.

 

Lymfocytopeni var den mest almindelige behandlingsrelaterede virkning hos denne art. En let kumulativ virkning på graden af reduktion af lymfocyttallet blev set studier med gentagne doser sammenlignet med enkeltdosistudier. Reduktionen af lymfocyttallet blev hurtigt reversibel efter behandlingsophør. Reversibel neutropeni blev observeret efter daglig intravenøs eller subkutan dosering i 30 dage, men ikke efter enkeltdoser ller daglig dosering i 14 dage. Histopatologiske undersøgelsesresultater af knoglemarvsprøver viste ingen bemærkelsesværdige ændringer, som kunne tilskrives behandlingen. Enkelte intravenøse doser på 10 og 30 mg/kg fremkaldte moderat til alvorlig dosisrelateret hypotension ledsaget af let takykardi.

MabCampath Fab-binding blev observeret i lymfoide væv og det mononukleære fagocytsystem.

Betydende Fab-binding blev også observeret i de mandlige forplantningsorganer (epididymis, sperma,

vesicula seminalis) og huden.

 

længere

 

 

Der er ikke andre fund i ovennævnte toksicitetsstudier, der giver oplysninger af betydning for den

kliniske brug.

ikke

 

 

 

 

Der er ikke gennemført kort- eller langvarige dyrestudier med MabCampath m.h.p. at vurdere

karcinogent eller mutagenterpotentiale.

 

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

 

 

LægemidletNatriumklorid

 

 

Natriumedetat

Polysorbat 80

Kaliumklorid

Kaliumdihydrogenfosfat

Dibasisk natriumfosfat

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel bør ikke opløses med andre opløsningsmidler end dem, der er nævnt i pkt. 6.6.

Opbevares i køleskab (2°C-8°C) Må ikke nedfryses.
Opbevares i originalemballagen for at sikre beskyttelse mod lys.

Der er ingen kendte uforligeligheder med andre lægemidler. Andre lægemidler må dog ikke blandes med MabCampath-infusionen eller infunderes samtidigt gennem den samme intravenøse infusionsslange.

6.3 Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 3 år.

Fortyndet opløsning: MabCampath indeholder intet antimikrobielt konserveringsmiddel. salg MabCampath bør anvendes inden 8 timer efter fortynding. Opløsningen kan opbevares ved 15°C -

30°C eller opbevares i køleskab. Dette kan kun accepteres, hvis tilberedningen af opløsningen finder sted under strengt aseptiske forhold og opløsningen beskyttes mod lys.til

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel er anført underautoriseretpkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Klar glas, Type 1-hætteglas, lukket med gummiprop, som indeholder 1 ml koncentrat

Pakningsstørrelse: æske med 3 hætteglas.

Hætteglassets indhold bør inspiceres for partiklerlængereog misfarvning forud for indgift. Hvis der er partikler til stede eller koncentratet er farvet, bør hætteglasset ikke anvendes.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

MabCampath indeholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler. Det anbefales derfor, at MabCampath tilberedes til intravenøs infusion ved anvendelse af aseptisk teknik og at den fortyndede

infusionsopløsning indgives inden for 8 timer efter tilberedningen og beskyttes mod lys. Den

nødvendige mængde af hætteglassets indhold bør tilsættes til 100 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid

opløsning til infusion

 

ikke

5% glukoseopløsning til infusion. Posen bør vendes forsigtigt for at blande

opløsningen. Sørg for, at opløsningen forbliver steril, især fordi den ikke indeholder

konserveringsmidler.

eller

 

Lægemidletbortskaffes ved forbrænding.

 

Andre lægemidler må ikke blandes med MabCampath infusionen eller infunderes samtidigt gennem den samme intravenøse infusionsslange (se pkt. 4.5).

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af opløsning med MabCampath. Latexhandsker og sikkerhedsbriller bør anvendes for at undgå at blive udsat for stoffet i tilfælde af brud på ampullen eller andet utilsigtet spild. Kvinder, der er gravide eller som prøver at blive gravide, bør ikke have med MabCampath at gøre.

Procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse bør iagttages. Alt spild eller affaldsstof skal

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af opløsning med MabCampath. Brug af latexhandsker og sikkerhedsbriller anbefales for at undgå at blive udsat for stoffet i tilfælde af brud på hætteglasset eller andet utilsigtet spild.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

 

salg

 

 

EU/1/01/193/002

til

 

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

 

 

 

Dato for første tilladelse: 06/07/2001

Dato for seneste fornyelse: 10/07/2011

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

autoriseret

Yderligere information om dette lægemiddel tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

længere

 

 

 

 

er

ikke

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet