Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Produktresumé - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnNatpar
ATC-kodeH05AA03
Indholdsstofparathyroid hormone
ProducentShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Natpar 25 mikrogram/dosis pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Natpar 50 mikrogram/dosis pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Natpar 75 mikrogram/dosis pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Natpar 100 mikrogram/dosis pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Natpar 25 mikrogram

Hver dosis indeholder 25 mikrogram parathyroideahormon (rDNA)* i 71,4 mikroliter injektionsvæske efter rekonstitution.

Hver cylinderampul indeholder 350 mikrogram parathyroideahormon (rDNA).

Natpar 50 mikrogram

Hver dosis indeholder 50 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) i 71,4 mikroliter injektionsvæske efter rekonstitution.

Hver cylinderampul indeholder 700 mikrogram parathyroideahormon (rDNA).

Natpar 75 mikrogram

Hver dosis indeholder 75 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) i 71,4 mikroliter injektionsvæske efter rekonstitution.

Hver cylinderampul indeholder 1.050 mikrogram parathyroideahormon (rDNA).

Natpar 100 mikrogram

Hver dosis indeholder 100 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) i 71,4 mikroliter injektionsvæske efter rekonstitution.

Hver cylinderampul indeholder 1.400 mikrogram parathyroideahormon (rDNA).

*Parathyroideahormon (rDNA), fremstillet i E. coli ved rekombinant DNA-teknologi, er identisk med 84-aminosyresekvensen i endogent humant parathyroideahormon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver dosis indeholder 0,32 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Pulveret er hvidt, og solvensen er en klar, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Natpar er indiceret som tillægsbehandling hos voksne patienter med kronisk hypoparatyroidisme, som ikke er tilstrækkeligt reguleret med standardbehandling alene.

4.2Dosering og administration

Generelt

Behandlingen skal superviseres af en læge eller anden specialist, der har erfaring i behandling af patienter med hypoparatyroidisme.

Formålet med Natpar-behandlingen er at opnå et velkontrolleret calcium-niveau og reducere symptomerne (se også pkt. 4.4). Optimering af parametre for calcium-phosphat-metabolismen skal følge gældende terapeutiske retningslinjer for behandling af hypoparatyroidisme.

Før iværksættelse af og under behandling med Natpar:

Bekræft, at 25-OH-D-vitamin-depoterne er tilstrækkelige.

Bekræft, at serummagnesium er inden for referenceområdet.

Dosering

Start af behandling med Natpar

1.Start behandlingen med 50 mikrogram én gang dagligt som subkutan injektion i låret (skift lår hver dag). Hvis serumcalcium er > 2,25 mmol/l før administration, kan en startdosis på

25 mikrogram overvejes.

2.Hos patienter, der tager aktivt D-vitamin, skal dosis af aktivt D-vitamin nedsættes med 50 %, hvis serumcalcium før administration er over 1,87 mmol/l.

3.Patienter, der tager calciumtilskud, skal fortsætte med samme dosis calciumtilskud.

4.Mål serumcalcium før administration indenfor 2-5 dage. Hvis serumcalcium er under 1,87 mmol/l eller over 2,55 mmol/l, skal målingen gentages den efterfølgende dag.

5.Justér dosis af aktivt D-vitamin og/eller calciumtilskud baseret på serumcalcium og en klinisk vurdering (dvs. symptomer på hypo- eller hyperkalcæmi). Det anbefales at justere dosis af Natpar, aktivt D-vitamin og calciumtilskud på basis af serumcalcium på følgende måde:

 

Justér først

Justér dernæst

Justér derefter

Serumcalcium før

Natpar

Aktive former af D-

Calciumtilskud

administration

 

vitamin

 

 

Over den øvre

Overvej at reducere

 

 

eller seponere Natpar og

 

 

normalgrænse (ULN)

Reducér eller seponér**

Reducér

genvurdér på basis af en

(2,55 mmol/l)*

 

 

serumcalcium-måling

 

 

 

 

 

Over 2,25 mmol/l og

Overvej at reducere

 

Ingen ændring eller

 

 

reducér, hvis aktivt D-

under den øvre

 

 

 

Reducér eller seponér**

vitamin allerede er

normalgrænse

 

 

 

seponeret før dette

(2,55 mmol/l)*

 

 

 

 

titreringstrin

 

 

 

 

 

 

 

2,25 mmol/l eller

Ingen ændring

 

 

derunder og over

 

Ingen ændring

Ingen ændring

2 mmol/l

 

 

 

 

Overvej at øge dosis

 

 

Under 2 mmol/l

efter mindst 2-4 uger på

Øg

Øg

 

en stabil dosis

 

 

* ULN kan variere laboratorierne imellem

** Seponér hos patienter, der får den laveste tilgængelige dosis

6.Gentag trin 4 og 5, indtil målniveauet for serumcalcium før administration er i intervallet 2,0- 2,25 mmol/l, aktivt D-vitamin er seponeret, og calciumtilskud er tilstrækkeligt til at opfylde patientens daglige behov.

Dosisjustering af Natpar efter initieringsperioden

Serumcalcium skal monitoreres under titreringen (se pkt. 4.4).

Natpar-dosis kan øges i trin a 25 mikrogram ca. hver 2.-4. uge op til en maksimal daglig dosis på 100 mikrogram. Der kan når som helst foretages nedtitrering til en minimumsdosis på 25 mikrogram.

Det anbefales at måle albumin-korrigeret serumcalcium 8-12 timer efter administration af Natpar. Hvis serumcalcium efter administration ligger over den øvre normalgrænse, skal tilskuddet af aktivt D-vitamin og calcium først reduceres og udviklingen overvåges. Måling af serumcalcium før og efter administration bør gentages, og det skal bekræftes, at det ligger inden for et acceptabelt interval, før titrering til en højere dosis Natpar overvejes. Hvis serumcalcium efter administration fortsat ligger over den øvre normalgrænse, bør det orale kalciumtilskud yderligere reduceres eller seponeres (se også justeringstabellen under Start af behandling med Natpar).

Hvis albumin-korrigeret serumcalcium efter administration overstiger den øvre normalgrænse, og alt tilskud af aktivt D-vitamin og oralt calcium er seponeret, eller der ses symptomer på hyperkalcæmi, skal Natpar-dosis reduceres uanset dosisniveau (se pkt. 4.4).

Hvis en dosis glemmes

Hvis en dosis glemmes, skal Natpar administreres, så snart det er praktisk muligt, og patienten skal tage yderligere tilskud af eksogent calcium og/eller aktivt D-vitamin alt efter symptomer på hypokalcæmi.

Afbrydelse eller seponering af behandling

Pludselig afbrydelse eller seponering af Natpar kan medføre svær hypokalcæmi. Ved midlertidig eller permanent seponering af Natpar skal serumcalcium monitoreres, og tilskuddet af eksogent calcium og/eller aktivt D-vitamin skal om nødvendigt justeres (se pkt. 4.4).

Særlige populationer Ældre

Se punkt 5.2.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-80 ml/min). Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (total-score7-9Child-Pugh-skalaen). Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Natpars sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Natpar er velegnet til selvadministration. Den ordinerende læge eller en sygeplejerske skal undervise patienterne i korrekt injektionsteknik, især i starten.

Hver dosis skal administreres som en subkutan injektion i låret én gang dagligt (der skal skiftes lår hver dag).

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration og om brug af pennen, se pkt. 6.6 og vejledningen i indlægssedlen.

Natpar må ikke administreres intravenøst eller intramuskulært.

4.3Kontraindikationer

Natpar er kontraindiceret hos patienter:

-der er overfølsomme over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

-der gennemgår eller tidligere har gennemgået strålebehandling af skelettet

-der har maligne sygdomme i skelettet eller knoglemetastaser

-der har øget risiko for osteosarkom ved baseline, f.eks. Pagets knoglesygdom eller arvelige sygdomme

-der har uforklarligt forhøjet knogle-specifik basisk fosfatase

-der har pseudohypoparatyroidisme.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det anbefales kraftigt, at præparatets navn og lotnummer registreres, hver gang Natpar administreres til en patient, for at bevare en kobling mellem patient og produktlot.

Målet med Natpar-behandling er at opnå serumcalcium 2,0-2,25 mmol/l før administration og < 2,55 mmol/l 8-12 timer efter administration.

Monitorering af patienterne under behandlingen

Serumcalcium før og i nogle tilfælde efter administration skal monitoreres under behandlingen med Natpar (se pkt. 4.2). I et klinisk multicenterstudie var det gennemsnitlige albumin-korrigerede serumcalcium 6-10 timer efter administration 0,25 mmol/l højere end niveauet før administration, og den højeste stigning var på 0,7 mmol/l. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af calcium, D- vitamin eller Natpar, hvis der efter administration ses hyperkalcæmi, også selvom calcium-niveauet før administration er acceptabelt (se pkt. 4.2).

Hyperkalcæmi

Der er indberettet tilfælde af hyperkalcæmi i kliniske studier med Natpar. Hyperkalcæmi forekom hyppigt i titreringsperioden, hvor doserne af oralt calcium, aktivt D-vitamin og Natpar blev justeret. Forekomsten af hyperkalcæmi kan minimeres ved at følge den anbefalede dosering, tage højde for monitoreringsdata og udspørge patienterne om alle symptomer på hyperkalcæmi. Hvis der udvikles svær hyperkalcæmi (> 3,0 mmol/l eller over den øvre normalgrænse med symptomer), bør hydrering og midlertidig behandlingsafbrydelse af Natpar, calcium og aktivt D-vitamin overvejes, indtil serumcalcium igen er normalt. Derefter kan det overvejes at genoptage behandlingen med Natpar, calcium og aktivt D-vitamin i lavere doser (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypokalcæmi

Der er rapporteret om hypokalcæmi, en almindelig klinisk manifestation ved hypoparatyroidisme, i kliniske studier med Natpar. De fleste tilfælde af hypokalcæmi i de kliniske studier var lette til moderate. Risikoen for alvorlig hypokalcæmi var størst efter seponering af Natpar. Ved midlertidig behandlingsafbrydelse eller permanent seponering af Natpar skal serumcalcium monitoreres, og tilskuddet af eksogent calcium og/eller aktivt D-vitamin skal om nødvendigt øges. Forekomsten af hypokalcæmi kan minimeres ved at følge den anbefalede dosering, tage højde for monitoreringsdata og udspørge patienterne om alle symptomer på hypokalcæmi (se pkt. 4.2 og 4.8).

Samtidig brug af hjerteglykosider

Hyperkalcæmi kan, uanset oprindelsesårsag, prædisponere for digitalistoksicitet. Hos patienter, der samtidigt tager hjerteglykosider (f.eks. digoxin eller digitoxin), skal serumcalcium og hjerteglykosid- niveauet monitoreres, og patienterne skal overvåges for symptomer på digitalis-forgiftning (se pkt. 4.5).

Svær nyre- eller leversygdom

Natpar skal anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyre- eller leverfunktion, da sådanne patienter ikke er blevet evalueret i kliniske studier.

Unge patienter

Natpar skal anvendes med forsigtighed hos unge patienter med åbne epifyseskiver, da disse patienter kan have øget risiko for osteosarkom (se pkt. 4.3).

Ældre patienter

De kliniske studier med Natpar inkluderede ikke tilstrækkeligt mange forsøgspersoner i alderen 65 år og derover til at klarlægge, om responsen hos ældre er anderledes end hos yngre personer.

Takyfylaksi

Natpars calcium-øgende virkning kan hos nogle patienter mindskes over tid. For at holde øje med, om dette sker, bør responsen på Natpar-administration i form af serumcalcium-niveauet monitoreres regelmæssigt, og takyfylaksi bør i givet fald overvejes.

Hvis serumniveauet af 25-OH-D-vitamin er lavt, kan et passende tilskud reetablere serum-calcium- responsen på Natpar (se pkt. 4.2).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Hjerteglykosiders inotrope effekt påvirkes af serumcalcium-niveauet. Samtidig brug af Natpar og hjerteglykosider (f.eks. digoxin eller digitoxin) kan prædisponere for digitalistoksicitet, hvis patienten udvikler hyperkalcæmi. Der er ikke gennemført interaktionsstudier med hjerteglykosider og Natpar (se pkt. 4.4).

Patientens serumcalcium skal monitoreres ved behandling med ethvert lægemiddel, der påvirker serumcalcium (f.eks. lithium, thiazider).

Samtidig administration af alendronsyre og Natpar kan medføre nedsat calciumbesparende effekt, hvilket kan interferere med normaliseringen af serumcalcium. Samtidig brug af Natpar og bisfosfonater anbefales ikke.

Natpar er et protein, der ikke metaboliseres af – og ikke hæmmer – hepatiske mikrosomale lægemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. CYP-isoenzymer). Natpar er ikke proteinbundet og har et lille fordelingsvolumen.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Natpar til gravide kvinder. Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

En risiko for den gravide kvinde eller fosteret kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om behandling med Natpar skal påbegyndes eller seponeres under graviditet, idet der tages højde for de kendte risici ved behandlingen i forhold til fordelene for kvinden.

Amning

Det er ukendt, om Natpar udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakologiske data fra dyrestudier viser, at Natpar udskilles i mælk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med Natpar skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen data vedrørende indvirkningen af Natpar på human fertilitet. Dyrestudier indikerer ikke nogen indvirkning på fertilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Natpar påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da neurologiske symptomer kan være et tegn på ukontrolleret hypoparatyroidisme, skal patienter med forstyrrelser i kognition eller opmærksomhed informeres om, at de ikke må føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne har fortaget sig.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst forekommende bivirkninger hos patienter i behandling med Natpar er hyperkalcæmi og hypokalcæmi og de dermed forbundne kliniske manifestationer, herunder hovedpine, diarré, opkastning, paræstesi, hypæstesi og hyperkalciuri. I de kliniske studier blev disse bivirkninger, der generelt var lette til moderate og forbigående, håndteret ved dosisjustering af Natpar, calcium og/eller aktivt D-vitamin (se pkt. 4.4 og 5.1).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne hos Natpar-behandlede patienter i det placebokontrollerede studie er opstillet nedenfor i henhold til MedDRA-systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som meget almindelig (≥ 1/10) eller almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

Systemorganklasse

Meget almindelige

Almindelige bivirkninger

 

bivirkninger (≥ 1/10)

(1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

hyperkalcæmi, hypokalcæmi

hypomagnesiæmi, tetani

 

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

angst, insomni*

Nervesystemet

hovedpine*,†, hypæstesi,

døsighed*

 

paræstesi

 

Hjerte

 

palpitationer*,†

Vaskulære sygdomme

 

hypertension*

Luftveje, thorax og

 

hoste

mediastinum

 

 

Mave-tarm-kanalen

diarré*,†, kvalme*, opkastning*

øvre abdominalsmerter*

Knogler, led, muskler og

artralgi*, muskelspasmer

muskelsammentrækninger,

bindevæv

 

muskuloskeletale smerter,

 

 

myalgi, nakkesmerter,

 

 

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

 

hyperkalciuri, pollakisuri

Almene symptomer og

 

asteni*, brystsmerter,

reaktioner på

 

træthed, smerter på

administrationsstedet

 

injektionsstedet, tørst*

Undersøgelser

 

positiv test for anti-

 

 

parathyroideahormon (PTH)-

 

 

antistoffer, nedsat 25-

 

 

hydroxykolekalciferol i

 

 

blodet, nedsat D-vitamin

* Symptomer, der muligvis er forbundet med hyperkalcæmi, som sås i de kliniske studier.

Symptomer, der muligvis er forbundet med hypokalcæmi, som sås i de kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hyperkalcæmi og hypokalcæmi var almindeligt forekommende bivirkninger under dosistitreringen. Risikoen for alvorlig hypokalcæmi var størst efter seponering af Natpar (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet

I det placebo-kontrollerede studie oplevede 9,5 % (8/84) af de Natpar-behandlede patienter og 15 % (6/40) i placebogruppen en reaktion på injektionsstedet, som i alle tilfælde var let eller moderat.

Immunogenicitet

Da peptidholdige lægemidler potentielt kan have immunogene egenskaber, kan administration af Natpar udløse dannelse af antistoffer. I det placebokontrollerede studie med voksne hypoparatyroidisme-patienter var incidensen af anti-parathyroideahormon (PTH)-antistoffer henholdsvis 8,8 % (3/34) og 5,9 % (1/17) efter subkutan administration af henholdsvis 50-

100 mikrogram Natpar og placebo én gang dagligt i 24 uger.

På tværs af alle kliniske studier med hypoparatyroidisme-patienter var incidensraten for immunogenicitet 17/87 (19,5 %) efter behandling med Natpar i op til 4 år, og der sås ingen stigning i incidensen over tid. Disse 17 patienter havde lave titre af anti-PTH-antistoffer, og 3 af dem blev efterfølgende antistofnegative. Anti-PTH-antistoffernes tilsyneladende forbigående karakter skyldes sandsynligvis den lave titer. Tre af disse patienter havde antistoffer med neutraliserende aktivitet; disse patienter opretholdt den kliniske respons uden evidens for immun-relaterede bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Overdosering kan medføre hyperkalcæmi; symptomerne kan f.eks. være palpitationer, ekg- forandringer, hypotension, kvalme, opkastning, svimmelhed og hovedpine. Svær hyperkalcæmi kan være en livstruende tilstand, der kræver akut lægehjælp og omhyggelig overvågning (se pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Calciumhomøostase, parathyroideahormoner og analoger, ATC- kode: H05AA03

Virkningsmekanisme

Endogent parathyroideahormon (PTH) udskilles af biskjoldbruskkirtlerne som et polypeptid bestående af 84 aminosyrer. PTH virker gennem parathyroideahormon-receptorer på celleoverflader i knogle-, nyre- og nervevæv. Parathyroideahormon-receptorer hører til familien af G-forbundne proteinreceptorer.

Parathyroideahormon har en række vigtige fysiologiske funktioner og spiller f.eks. en central rolle i moduleringen af serumcalcium og serumphosphat inden for nøje regulerede niveauer, reguleringen af nyrernes udskillelse af calcium og phosphat, aktiveringen af D-vitamin og opretholdelsen af en normal knogleomsætning.

Natpar fremstilles i E. coli ved rekombinant DNA-teknologi og er identisk med 84- aminosyresekvensen i endogent humant parathyroideahormon.

Farmakodynamisk virkning

PTH (1-84) er den primære regulator af plasmacalcium-homøostasen. I nyrerne øger PTH (1-84) den tubulære reabsorption af calcium og fremmer udskillelsen af phosphat.

PTH's overordnede virkning er at øge serumcalcium, reducere urinudskillelsen af calcium og nedsætte serumphosphat.

Natpar har den samme primære aminosyresekvens som endogent parathyroideahormon og kan forventes at have samme fysiologiske virkninger.

Klinisk virkning og sikkerhed

Natpars sikkerhed og kliniske virkning hos voksne hypoparatyroidisme-patienter er påvist i

et randomiseret, placebo-kontrolleret studie og et åbent forlængelsesstudie. I disse studier blev Natpar selv-administreret med en daglig dosis på 25-100 mikrogram subkutant.

Studie 1 – REPLACE

Studiets formål var at opretholde serumcalcium ved administration af Natpar og samtidig opnå reduktion eller seponering af oralt calcium og aktivt D-vitamin. Studiet var et 24-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret multicenterstudie. I dette studie blev kroniske hypoparatyroidisme-patienter, der tog calcium og aktive former for D-vitamin (D-vitamin-metabolitter eller -analoger), randomiseret til enten Natpar (n = 84) eller placebo (n = 40). Gennemsnitsalderen var 47,3 år (19-74 år), og 79 % var kvinder. Patienterne havde haft hypoparatyroidisme i gennemsnitligt 13,6 år.

Ved randomiseringen blev aktive former for D-vitamin reduceret med 50 %, og patienterne blev udvalgt til at få enten Natpar 50 mikrogram dagligt eller placebo. Efter randomiseringen fulgte en 12- ugers fase med Natpar-titrering og en 12-ugers fase med Natpar-vedligeholdelsesdosis.

90 % af de randomiserede patienter gennemførte det 24 uger lange behandlingsforløb.

I effektanalysen blev forsøgspersoner, der opfyldte tre komponenter af det tredelte responskriterie, betragtet som respondere. En responder var defineret ved et sammensat primært effektmål bestående af mindst 50 % reduktion af dosen af aktivt D-vitamin i forhold til baseline OG mindst 50 % reduktion af dosen af oralt calcium i forhold til baseline OG en totalkoncentration af albumin-korrigeret serumcalcium, der blev opretholdt eller normaliseret sammenholdt med baseline (≥ 1,875 mmol/l) og ikke overskred laboratoriets øvre normalgrænse.

Ved behandlingens afslutning havde 46/84 (54,8 %) af Natpar-patienterne opfyldt det primære effektmål, mens dette kun var tilfældet for 1/40 (2,5 %) af placebo-patienterne (p < 0,001).

Blandt de patienter, der gennemførte studiet, var 34/79 (43 %) af Natpar-patienterne uafhængige af aktivt D-vitamin i uge 24 og fik højst 500 mg calciumcitrat, mens dette kun var tilfældet for 2/33 (6,1 %) af placebo-patienterne (p < 0,001).

69 % (58/84) af de patienter, der var randomiseret til Natpar, fik reduceret deres dosis af oralt calcium med ≥ 50 %, mens dette kun var tilfældet for 7,5 % (3/40) af de patienter, der var randomiseret til placebo. Den gennemsnitlige ændring i oralt calcium sammenholdt med baseline var -51,8%

(SD 44,6) i Natpar-gruppen versus 6,5 % (SD 38,5) i placebogruppen (p < 0,001). Desuden fik 87 % (73/84) af Natpar-patienterne reduceret deres dosis af oralt aktivt D-vitamin med ≥ 50 % versus 45 % (18/40) af placebopatienterne.

Studie 2 – RACE

Studie 2 er et åbent, længerevarende forlængelsesstudie til evaluering af daglig subkutan administration af Natpar hos hypoparatyroidisme-patienter, der tidligere har gennemført Natpar- studier.

I alt 49 patienter blev inkluderet i studiet. Patienterne fik doser på 25 mikrogram, 50 mikrogram,

75 mikrogram eller 100 mikrogram/dag i op til omkring 40 måneder (gennemsnitligt 1.067 dage (41- 1.287 dage)).

Resultaterne viser de vedvarende fysiologiske virkninger af Natpar over 36 måneder, herunder opretholdelse af gennemsnitligt albumin-korrigeret serumcalcium (n = 36, 2,06 ± 0,17 mmol/l), et fald fra baseline i urinudskillelsen af calcium (n = 36, -1,21 ± 5,5 mmol/24 timer), et fald i serumphosphat (n = 36, -0,22 ± 0,29 mmol/l) og opretholdelse af normalt calcium-phosphat-produkt (n = 35,

< 4,4 mmol2/l2).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Natpar i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hypoparatyroidisme (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under "betingede omstændigheder". Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst én gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Natpars farmakokinetik efter subkutan administration i låret hos patienter med hypoparatyroidisme svarede til den, der sås hos raske postmenopausale kvinder, som fik parathyroideahormon administreret i låret og abdomen.

Absorption

Natpar administreret subkutant havde en absolut biotilgængelighed på 53 %.

Fordeling

Efter intravenøs administration har Natpar et fordelingsvolumen ved steady state på 5,35 l.

Biotransformation

In vitro- og in vivo-studier har vist, at clearance af Natpar primært sker via leveren og i mindre grad via nyrerne.

Elimination

I leveren spaltes parathyroideahormon af cathepsiner. I nyrerne elimineres parathyroideahormon og C- terminale fragmenter ved glomerulær filtration.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Parathyroideahormon (rDNA) er vurderet i et åbent farmakokinetisk/farmakodynamisk studie, hvor 7 patienter med hypoparatyroidisme fik en enkelt subkutan dosis på 50 og 100 mikrogram med en udvaskningsperiode på 7 dage mellem doserne.

Den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig Tmax) af Natpar opnås inden for 5-30 minutter, og en efterfølgende ofte lavere maksimal plasmakoncentration opnås inden for 1-2 timer. Den tilsyneladende terminale halveringstid (t1/2) var henholdsvis 3,02 og 2,83 timer for doserne 50 og

100 mikrogram. Den maksimale gennemsnitlige stigning i serumcalcium, der sås efter 12 timer, var henholdsvis ca. 0,125 mmol/l og 0,175 mmol/l for doserne 50 og 100 mikrogram.

Virkning på mineralomsætningen

Behandling med Natpar øger serumcalcium hos hypoparatyroidisme-patienter, og denne stigning er dosisafhængig. Efter en enkelt injektion af parathyroideahormon (rDNA) opnås en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration af total-calcium inden for 10-12 timer. Den kalcæmiske respons opretholdes i mere end 24 timer efter administration.

Udskillelse af calcium i urinen

Behandling med Natpar nedsætter urinudskillelsen af calcium med henholdsvis 13 og 23 % ved doser på 50 og 100 mikrogram, idet der ses nadir efter 3-6 timer. Urinudskillelsen af calcium vender tilbage til niveauet før administration i løbet af 16-24 timer.

Phosphat

Efter injektion af Natpar falder serumphosphat proportionalt med PTH(1-84)-niveauet i løbet af de første 4 timer; dette lavere niveau opretholdes i 24 timer efter injektionen.

Aktivt D-vitamin

Efter en enkelt dosis af Natpar stiger serum-1,25(OH)2-vitamin D; maksimumniveauet nås efter ca. 12 timer og vender tilbage til et niveau tæt på baseline efter 24 timer. Der sås en større stigning i 1,25(OH)2-vitamin D-niveauet i serum efter 50 mikrogram end efter 100 mikrogram, hvilket sandsynligvis skyldes serumcalciums direkte hæmning af det renale enzym 25-hydroxy-vitamin D-1- hydroxylase.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Der er gennemført et farmakokinetisk studie med en gruppe forsøgspersoner uden hypoparatyroidisme (6 mænd og 6 kvinder med moderat nedsat leverfunktion (7-9Child-Pugh-skalaen [grad B])), der blev sammenlignet med en kontrolgruppe på 12 forsøgspersoner med normal leverfunktion. Efter en enkelt subkutan injektion af 100 mikrogram var gennemsnitlig Cmax og baseline-korrigeret Cmax 18- 20 % højere hos personer med moderat nedsat leverfunktion end hos personer med normal leverfunktion. Der var ingen åbenlyse forskelle mellem de 2 grupper, hvad angår totalkoncentration/tid-profilerne for serumcalcium. Det anbefales ikke at justere Natpar-dosis hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken efter subkutan injektion af en enkelt dosis Natpar på 100 mikrogram blev vurderet hos 16 forsøgspersoner med normal nyrefunktion (kreatininclearance (CLcr) > 80 ml/min) og

16 forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) af PTH efter 100 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) var ca. 23 % højere hos forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLcr 30-80 ml/min) end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Eksponeringen for PTH i henhold til AUC0-last og baseline-korrigeret AUC0-last var henholdsvis ca. 3,9 % og 2,5 % højere end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Ud fra disse resultater er det ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLcr 30-80 ml/min). Der er ikke gennemført studier med patienter i dialyse. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for pædiatriske patienter.

Ældre

Kliniske studier med Natpar omfatter ikke tilstrækkeligt mange forsøgspersoner i alderen 65 år og derover til at klarlægge, om responsen hos ældre er anderledes end hos yngre personer.

Køn

I REPLACE-studiet sås ingen klinisk relevante kønsrelaterede forskelle.

Vægt

Det er ikke nødvendigt at justere dosis ud fra vægt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, mutagenicitet, fertilitets- og reproduktionstoksicitet og lokal tolerance.

Rotter, der blev behandlet med daglige injektioner af Natpar i 2 år, udviste dosisafhængig, unormalt stor knogledannelse og øget forekomst af knogletumorer, herunder osteosarkom, højst sandsynligt som følge af en ikke-genotoksisk mekanisme. Da rotter og mennesker har forskellig knoglefysiologi, er den kliniske relevans af disse fund ikke kendt. Der er ikke set osteosarkomer i kliniske studier.

Natpar havde ingen negativ indvirkning på fertiliteten eller den tidlige fosterudvikling hos rotter, den embryo-føtale udvikling hos rotter og kaniner eller den prænatale/postnatale udvikling hos rotter. En meget lille mængde Natpar udskilles i mælken hos diegivende rotter.

Hos aber, der fik daglige subkutane doser i 6 måneder, sås en øget forekomst af renal tubulær mineralisering ved eksponeringer på 2,7 gange den kliniske eksponering ved den højeste dosis.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Pulver

Natriumchlorid

Mannitol

Citronsyremonohydrat

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Solvens

Metacresol

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

3 år.

Rekonstitueret injektionsvæske

Efter rekonstitution er kemisk og fysisk i-brug-stabilitet påvist i op til 14 dage ved opbevaring i køleskab (2 °C-8 °C) og i op til 3 dage, når injektionsvæsken opbevares uden for køleskab ved temperaturer, der ikke overstiger 25 °C, i løbet af anvendelsesperioden på 14 dage.

Hold pennen med en cylinderampul med rekonstitueret injektionsvæske tæt tillukket for at beskytte mod lys.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar cylinderampullen i ampulbeholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Glasampullen i ampulbeholderen har to kamre og er af type I-glas og forsynet med 2 gummipropper (brombutylgummi) samt en aluminiumshætte med gummiforsegling (brombutylgummi).

Natpar 25 mikrogram

Hver cylinderampul i en lilla ampulbeholder indeholder 350 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) som pulver i det ene kammer og 1.000 mikroliter solvens i det andet kammer (svarende til 14 doser).

Natpar 50 mikrogram

Hver cylinderampul i en rød ampulbeholder indeholder 700 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) som pulver i det ene kammer og 1.000 mikroliter solvens i det andet kammer (svarende til 14 doser).

Natpar 75 mikrogram

Hver cylinderampul i en grå ampulbeholder indeholder 1.050 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) som pulver i det ene kammer og 1.000 mikroliter solvens i det andet kammer (svarende til 14 doser).

Natpar 100 mikrogram

Hver cylinderampul i en blå ampulbeholder indeholder 1.400 mikrogram parathyroideahormon (rDNA) som pulver i det ene kammer og 1.000 mikroliter solvens i det andet kammer (svarende til 14 doser).

Pakningsstørrelse: Æske med 2 cylinderampuller.

Farverne på æsken/ampulbeholderen anvendes til at angive de forskellige styrker:

25 mikrogram – lilla

50 mikrogram – rød

75 mikrogram – grå

100 mikrogram – blå

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Parathyroideahormon (rDNA) injiceres ved hjælp af en genanvendelig pen med en cylinderampul. Hver pen må kun bruges af én patient. Ved hver injektion skal der bruges en ny, steril nål. Brug 31G x 8 mm nåle. Efter rekonstitution skal injektionsvæsken være farveløs og fri for partikler.

Pparathyroideahormon (rDNA) må ikke anvendes, hvis den rekonstituerede injektionsvæske er uklar, farvet eller indeholder synlige partikler.

MÅ IKKE RYSTES under eller efter rekonstitutionen, da det kan denaturere det aktive stof.

Læs brugervejledningen i indlægssedlen inden brug af den genanvendelige pen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24. april 2017

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet