Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NeoRecormon (epoetin beta) – Produktresumé - B03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon Flerdosis 50.000 IE lyofilisat og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 50.000 internationale enheder (IE) svarende til 415 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ampul indeholder 10 ml solvens (vand til injektionsvæsker med benzylalkohol og benzalkoniumchlorid som konserveringsmiddel).

En ml rekonstitueret opløsning indeholder 5.000 IE epoetin beta.

* Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 5,0 mg/hætteglas)

Natrium (mindre end 1 mmol pr. dosis)

Benzylalkohol (op til 40 mg pr. Flerdosis solvensampul)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Lyofilisat og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Hvidt lyofilisat og klar, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

- behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

- behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

- at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21-8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og det tilstræbte hæmoglobinniveau fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (< 0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge – og kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned.

For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges .

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter: NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en

hæmoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveauet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion:

Den rekonstituerede opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant. NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

Denne Flerdosis formulering kan anvendes til flere patienter. For at undgå risiko for krydsinfektion skal der altid anvendes aseptisk procedure og engangssprøjter og engangsnåle ved hver administration. Kontrollér at kun ét hætteglas (rekonstitueret) med NeoRecormon Flerdosis er i brug ad gangen.

Den rekonstituerede injektionsvæske er en klar, farveløs til let opaliserende opløsning.

Se pkt. 6.6 for instruktioner vedrørende rekonstituering af præparatet inden administration.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller slagtilfælde i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

NeoRecormon Flerdosis indeholder benzylalkohol som konserveringsmiddel og må derfor ikke gives til spædbørn og små børn yngre end 3 år.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske

studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket, specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon Flerdosis indeholder op til 5,0 mg phenylalanin/hætteglas som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

NeoRecormon i rekonstitueret Flerdosisopløsning indeholder benzylalkohol, som kan forårsage toksiske reaktioner og anafylaktiske reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet:

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som

involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Lyofilisat

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphat,

Dinatriumhydrogenphosphat,

Calciumchlorid,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin

Solvens

Benzylalkohol,

Benzalkoniumchlorid,

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6 (indholdet i den medfølgende solvensampul).

6.3Opbevaringstid

3 år.

Kemisk og fysisk stabilitet af den rekonstituerede opløsning er vist for én måned ved 2 °C - 8 °C. Fra et mikrobiologisk synspunkt kan den rekonstituerede opløsning efter åbning opbevares i højst én måned ved 2 °C – 8 °C. Andre opbevaringstider og –forhold fra rekonstituering til anvendelse er brugerens ansvar.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar hætteglasset i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage det ikke rekonstituerede lægemiddel ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på højst 5 dage. Opbevaring af den rekonstituerede opløsning uden for køleskabet bør begrænses til den tid, der er nødvendig for at forberede injektionen.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Lyofilisat. Hætteglas (type I-glas) med en prop (af teflonbelagt gummi). Solvens: 10 ml ampul (type I- glas).

Pakning med 1 hætteglas indeholdende 50.000 IE epoetin beta, 1 ampul indeholdende 10 ml solvens, 1 device til rekonstituering og optrækning, 1 nål (21G2, rustfri stål), og 1 engangssprøjte (polypropylen og polyethylen).

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

NeoRecormon Flerdosis leveres som lyofilisat til injektionvæske, opløsning i hætteglas, der opløses med indholdet af medfølgende solvens ampul som angivet nedenfor. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres. Anvend ikke glasmateriale til injektion, anvend kun plastmaterialer.

Dette er et Flerdosis præparat, hvor forskellige enkeltdoser kan udtages fra, i en periode på 1 måned efter rekonstitution. For at undgå risiko for kontaminering af indholdet skal der altid anvendes aseptisk teknik (f.eks. sterile engangssprøjter og engangsnåle til administration af hver dosis) og brugervejledningen nedenfor følges nøje. Gummiforseglingen på overføringsnålen desinficeres med alkohol før hver enkeltdosis udtages for at forhindre kontaminering af indholdet på grund af gentagne indføringer af nålen.

Tilberedning af NeoRecormon Flerdosis injektionsvæske

(1)Tag hætteglasset med den frysetørrede substans ud af pakningen. Skriv dato for rekonstitution og udløb på etiketten (udløber 1 måned efter rekonstitution).

(2)Fjern plastikhætten fra hætteglasset.

(3)Desinficer gummiproppen med sprit.

(4)Tag devicet til rekonstituering og optrækning (som tillader udveksling af steril luft) ud af æsken og fjern beskyttelseshætten fra spidsen.

(5)Sæt devicet på hætteglasset. Der lyder et klik, når det sidder korrekt

(6). Sæt den grønne nål på sprøjten fra pakningen og fjern nålens beskyttelseshætte.

(7)Hold OPC (One-Point-Cut) ampullen med det blå mærke opad. Ryst eller knips på ampullen så al væsken løber ned i selve ampullen. Hold ampullen og tag omkring ampulhalsen og bræk den af væk fra dig selv. Træk al solvens op i sprøjten. Desinficer gummiproppen på devicet med sprit.

(8)Stiknålen ned igennem forseglingen til en dybde af ca. 1 cm og injicer langsomt solvensen ned i hætteglasset. Fjern derefter sprøjte (med nål) fra devicet.

(9)Hætteglasset vendes forsigtigt, indtil lyofilisatet er opløst. Ryst ikke. Kontroller, at opløsningen er klar, farveløs og praktisk taget fri for partikler. Sæt beskyttelseshætten på toppen af device.

(10)Før og efter rekonstitueringen skal NeoRecormon Flerdosis opbevares i køleskab ved 2 ºC – 8 ºC

Tilberedning af en enkelt injektion

(1)Før udtagning af hver dosis desinficeres gummiproppen på devicet med sprit .

(2)Sæt en 27 G nål på en passende engangssprøjte (maks. 1 ml).

(3)Fjern nålens beskyttelseshætte og tryk nålen gennem gummiproppen på devicet. Træk NeoRecormoninjektionsvæske op i sprøjten,.Uddriv luften i sprøjten over i hætteglasset og juster mængden af NeoRecormoninjektionsvæske i sprøjten til den dosis, der er ordineret. Derefter fjernes sprøjten (med nål) fra devicet.

(4)Erstat nålen med en ny. Den nye nål bør have den størrelse, som normalt anvendes til injektion.

(5)Fjern nålens beskyttelseshætte og fjern forsigtigt luft fra nålen ved at holde sprøjten lodret og forsigtigt presse stemplet opad, indtil en dråbe kommer til syne ved nålens spids.

Ved subkutan injektion: Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsningen. Træk nålen hurtigt ud og pres en tør steril gaze over injektionsstedet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/97/031/019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 500 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 500 internationale enheder (IE) svarende til 4,15 mikrogram epoetin beta* (rekombinant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 1667 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750-1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og kan om nødvendigt yderligere øges 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned.

For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. .Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NeoRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorvedmaksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (30 G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/025 - 026

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 2.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 2.000 internationale enheder (IE) svarende til 16,6 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 6667 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Udseende: Hvidt lyofilisat (lyofilisat) og farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase:

-Subkutan injektion

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges .

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25-50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede

blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrughos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr.fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl ; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27G1/29. Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/029 - 030

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 3.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 3.000 internationale enheder (IE) svarende til 24,9 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 10.000 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede

blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon:

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NeoRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (> 10 %)(se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/031 - 032

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 4.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 4.000 internationale enheder (IE) svarende til 33,2 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 13.333 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol(injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase:

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter: NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en

hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet:

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

VirkningsmekanismeEpoetin beta er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, dem aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/041 - 042

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 5.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 5.000 internationale enheder (IE) svarende til 41,5 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 16.667 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon:

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl ; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/033 - 034

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 6.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,3 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 6.000 internationale enheder (IE) svarende til 49,8 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 20.000 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge – og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges-

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion-:. Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

Erythroblatopeni forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin beta behandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Epoetin beta er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,3 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/043 - 044

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 10.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,6 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 10.000 internationale enheder (IE) svarende til 83 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 16.667 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase:

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses- hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NeoRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl ; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27 G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,6 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/035 - 036

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 20.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,6 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 20.000 internationale enheder (IE) svarende til 166 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 33.333 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå perforering af de perifere vener. Hvis injektionen administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (<0,25 g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter

intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses- hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede

blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af Neorecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl ; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27 G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,6 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 6 fyldte injektionssprøjter og 6 nåle.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/037 - 038

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NeoRecormon 30.000 IE injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 0,6 ml injektionsvæske, opløsning indeholder 30.000 internationale enheder (IE) svarende til 250 mikrogram epoetin beta* (rekombinant humant erythropoietin).

En ml injektionsvæske, opløsning indeholder 50.000 IE epoetin beta.

*Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (KHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Phenylalanin (op til 0,3 mg/injektionssprøjte)

Natrium (mindre end 1 mmol/injektionssprøjte)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Farveløs, klar til let opaliserende opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NeoRecormon er indiceret til:

-behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt (CRF) hos voksne og pædiatriske patienter.

-forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 - 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger.

-behandling af symptomatisk anæmi hos voksne patienter med non-myeloide maligne sygdomme, der behandles med kemoterapi.

-at øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram.

NeoRecormons anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). Se pkt. 5.1

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med NeoRecormon bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte overfølsomhedsreaktioner er observeret.

Dosering

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt: Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. NeoRecormon bør administreres enten subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinkoncentration til højst 12 g/dl (7,5 mmol/l). Subkutan anvendelse foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå

perforering af de perifere vener. Hvis injektionsvæsken administreres intravenøst, skal den injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse.

På grund af intra-patientvariabilitet kan der til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl

(7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en 4 ugers periode bør undgås. Hvis dette forekommer, bør passende dosisjustering udføres som foreskrevet. Dosis bør reduceres med cirka 25 %, hvis hastigheden for stigningen i hæmoglobinkoncentrationen er større end 2 g/dl (1,25 mmol/l) på en måned, eller hvis hæmoglobinniveauet stiger og nærmer sig 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis hæmoglobinniveauet fortsætter med at stige, bør behandlingen afbrydes, indtil hæmoglobinniveauet begynder at falde. På dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis svarende til cirka

25 % under den forrige administrerede dosis.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte effektive dosis af NeoRecormon der kan kontrollere de anæmiske symptomer i tilstrækkelig grad, anvendes, mens en hæmoglobin-koncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol) opretholdes.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på NeoRecormon, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmoglobinkoncentrationen og den tilstræbte hæmoglobinkoncentrationen fastsættes individuelt, med det kliniske billede taget i betragtning.

Behandling med NeoRecormon opdeles i 2 faser:

1.Korrektionsfase:

-Subkutan injektion:

Initialdosis er 3 x 20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3 x 20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke er tilstrækkelig (< 0,25g/dl pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser.

-Intravenøs injektion:

Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Dosis kan efter 4 uger øges til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og

kan om nødvendigt yderligere øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge.

2.Vedligeholdelsesfase

For at vedligeholde et hæmoglobinniveau på mellem 10 - 12 g/dl skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis).

I tilfælde af subkutan administration kan den ugentlige dosis indgives som en enkelt injektion om ugen eller som inddelte doser tre eller syv gange om ugen. Patienter, der er stabile på én gang ugentlig dosering, kan skifte til at få administration hver anden uge. I dette tilfælde er en dosisforøgelse nødvendig.

Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon-doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet det individuelle respons kan ikke forudsiges.

Behandling med NeoRecormon er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Data for den én gang ugentlige dosering er baseret på kliniske studier med en behandlingsvarighed på 24 uger.

Forebyggelse af anæmi hos præmature:

Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderede børn. Den anbefalede behandlingslængde er 6 uger.

Behandling af symptomatisk kemoterapi-induceret anæmi hos cancerpatienter:

NeoRecormon bør administreres subkutant til patienter med anæmi (f.eks. med en hæmoglobinkoncentration ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anæmiske symptomer og følgesygdomme kan variere med alder, køn og samlet sygdomsbelastning: en læges evaluering af den enkelte patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig.

Den ugentlige dosis kan gives som én injektion ugentligt, eller den kan deles og gives 3-7 gange ugentligt.

Den anbefalede initialdosis er 30.000 IE om ugen (dette svarer omtrent til 450 IE/kg/uge beregnet med gennemsnitsvægten for en patient).

På grund af intra-patientvariabilitet kan der hos en patient til tider observeres individuelle hæmoglobinværdier over og under det ønskede hæmoglobinniveau. Hæmoglobinvariabilitet bør håndteres ved at styre dosis, med det tilstræbte hæmoglobininterval på 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l) taget i betragtning. Et vedvarende forhøjet hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning for passende dosisjustering, når der er observeret hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor.

Hvis hæmoglobinniveauet efter fire ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør den anvendte dosis bibeholdes. Hvis hæmoglobinniveauet ikke er steget med mindst 1 g/dl

(0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis. Hvis hæmoglobinniveuaet efter otte ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), anses respons for usandsynligt, og behandlingen bør afbrydes.

Behandlingen bør fortsættes i op til fire uger efter endt kemoterapi.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE/uge.

Når den enkelte patient har nået det terapeutiske mål, bør dosis reduceres med 25-50 % for at fastholde hæmoglobinniveauet. Passende dosistitrering bør overvejes.

Hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør dosis reduceres med cirka 25- 50 %. Behandling med NeoRecormon bør midlertidigt afbrydes, hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l). Efter hæmoglobinniveauet er faldet til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, bør behandlingen genoptages med en cirka 25 % lavere dosis end den tidligere dosis.

Hvis stigningen i hæmoglobinniveauet er højere end 2 g/dl (1,3 mmol/l) på fire uger, bør dosis reduceres med 25-50 %.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den lavest godkendte dosis af NeoRecormon anvendes til at sørge for tilstrækkelig kontrol af de anæmiske symptomer.

Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion: Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant.

NeoRecormon indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, dvs. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48 %.

Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt fra patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer:

1.Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand.

Denne mængde bør svare til, hvad der forventes at være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion.

Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer.

2.Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel:

Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) ÷ 100

Kvinder:

blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1200 (ml)

Mænd:

blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) + 1600 (ml)

(Legemsvægt > 45 kg)

Indikationen for behandling med NeoRecormon og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer:

Kvinder

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Mænd

Krævede mængde prædoneret blod

[enheder]

Endogen reserve af røde blodlegemer [ml]

Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge ved intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration.

Administration

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres.

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et sterilt produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Lægemidlet er kun til engangsbrug.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Dårligt reguleret hypertension.

For indikationen “øgning af udbyttet ved autolog blodtransfusion”: Myokardieinfarkt eller apopleksi i den forudgående måned af behandlingen, ustabil angina pectoris, øget risiko for dyb venetrombose såsom venøs trombolytisk sygdom i anamnesen.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NeoRecormon bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon's virkning.

Der skal udvises forsigtighed ved øgning af NeoRecormon-dosis hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, da høje kumulative doser af epoetin kan være associeret med en øget risiko for død og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med ringe hæmoglobinrespons på epoetiner, bør alternative forklaringer på det ringe respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

For at sikre effektiv erythropoiesis, skal jernstatus evalueres hos alle patienter før og under behandlingen. Behandling med jernsupplement kan blive nødvendig og skal i så fald udføres i henhold til gældende terapeutiske retningslinjer.

Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon.

Indikation for behandling med NeoRecormon af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes.

Pure red cell aplasia (PRCA)

PRCA forårsaget af neutraliserende antierythropoietin-antistoffer er blevet rapporteret i forbindelse med erythropoietinterapi, herunder NeoRecormon. Disse antistoffer har vist sig at kunne krydsreagere med alle erythropoietinproteiner, og patienter, for hvem der er mistanke om eller påvist neutraliserende antistoffer overfor erythropoietin, skal ikke skifte til NeoRecormon (se pkt. 4.8).

PRCA hos patienter med hepatitis C

Et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi associeret med lave reticulocyttal skal medføre, at behandling med epoetin straks ophører og anti-erythropoietin-antistofmåling udføres. Der er rapporteret tilfælde hos patienter med hepatitis C, som har været behandlet med interferon og ribavirin, når epoetiner er anvendt samtidigt. Epoetiner er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Blodtryksmonitorering

Stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende forhøjet blodtryk, især i tilfælde af hurtig stigning i hæmatokrit, kan forekomme. Denne stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis stigningen i blodtrykket ikke kan kontrolleres medicinsk, kan en forbigående afbrydelse af NeoRecormonbehandlingen anbefales. Især i begyndelsen af behandlingen anbefales det at kontrollere blodtrykket regelmæssigt, også mellem dialyser. Hypertensive kriser med encephalopati-lignende symptomer kan forekomme, hvilket kræver umiddelbar opmærksomhed af en læge og intensiv medicinsk behandling. Opmærksomheden skal i særdeleshed henledes på pludseligt opståede migrænelignende hovedpiner, som et muligt advarselssignal.

Kronisk nyresvigt

Under behandlingen med NeoRecormon kan der hos patienter med kronisk nyresvigt forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet indenfor referenceintervallet, specielt efter intravenøs administration. Den forsvinder under fortsat behandling. Det anbefales, at trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt under de første 8 ugers behandling.

Hæmoglobinkoncentration

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør vedligeholdelses-hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefales i pkt. 4.2. I kliniske studier blev der observeret en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser eller cerebrovaskulære hændelser, inklusive apopleksi, når erythropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration over 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tilskrives administration af epoetiner, når hæmoglobinkoncentrationen øges over niveauet, som er nødvendigt for at kontrollere anæmisymptomerne og for at undgå blodtransfusion.

Hos præmature børn kan der forekomme en lille stigning i trombocyttallet, specielt op til 12-14 dages alderen. Derfor bør trombocyttallet kontrolleres regelmæssigt.

Virkninger på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller. Som for alle vækstfaktorer er der bekymring for, at epoetiner kan stimulere tumorvækst. I adskillige kontrollerede studier har epoetiner ikke vist at kunne forbedre total overlevelse eller mindske risikoen for tumorprogression hos patienter, der har anæmi i forbindelse med cancer.

Anvendelse af NeoRecormon og andre erytropoiesisstimulerende stoffer (ESAs) i kontrollerede kliniske studier har vist:

At tiden til tumorprogression var forkortet hos patienter, som har fremskreden hoved- og halscancer, og som får strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration højere end 14 g/dl (8,7 mmol/l)

At total overlevelse var mindsket, og dødsfald var øget pga. sygdomsprogression efter 4 måneder hos patienter, som har metastatisk brystkræft, og som får kemoterapi, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 – 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l)

At risiko for dødsfald var øget hos patienter, som har en aktiv malign sygdom, og som hverken får kemoterapi eller strålebehandling, når disse stoffer blev administreret for at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAs er ikke indiceret til denne patientpopulation.

Set i lyset af ovenstående bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den fortrukne behandling for at styre anæmien i patienter med cancer. Beslutningen om at administrere rekombinante erythropoietiner bør bygge på en fordel-risiko-analyse med deltagelse af den enkelte patient. Analysen bør tage hensyn til den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, som bør overvejes i denne analyse, bør inkludere typen af tumor og dens stadie, graden af anæmi, forventet levealder, patientens behandlingsomgivelser og patientens præference (se pkt. 5.1).

Der kan forekomme forhøjet blodtryk under behandlingen, som kan behandles med lægemidler. Det anbefales derfor at kontrollere blodtrykket specielt i begyndelsen af behandlingen hos cancerpatienter.

Blodpladeantal og hæmoglobinniveau bør monitoreres regelmæssigt hos cancerpatienter.

Hos patienter i et autologt blod-prædoneringsprogram kan der forekomme en stigning i trombocyttallet, for det meste indenfor referenceområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet hos disse patienter kontrolleres mindst én gang om ugen. Hvis trombocyttallet stiger med mere end

150 x 109/l, eller hvis trombocyttallet stiger til over øvre referencegrænse, skal behandlingen med NeoRecormon afbrydes.

Hos præmature spædbørn kan en potentiel risiko for, at erytropoietin forårsager retinopati, ikke udelukkes. Derfor skal der udvises forsigtighed og valg af behandling skal opvejes mod den potentielle fordel og risiko ved denne behandling og ved alternative muligheder.

Under behandling med NeoRecormon er det på grund af øget erytrocytvolumenfraktion ofte nødvendigt at øge heparindosis under hæmodialyse hos patienter med kronisk nyresvigt. Okklusion af dialysesystemet er mulig, hvis hepariniseringen ikke er optimal.

Tidlig fistelomlægning og tromboseprofylakse ved administration af f.eks. acetylsalicylsyre bør overvejes hos patienter med kronisk nyresvigt, hvor der er risiko for fisteltrombose.

Kalium- og phosphatværdien i serum skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon, indtil niveauet igen er normaliseret.

Ved anvendelse af NeoRecormon i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningslinjer for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed:

-kun patienter med hæmatokrit 33 % (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles,

-specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 50 kg,

-den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12 % af patientens estimerede blodvolumen.

Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion.

Misbrug

Misbrug hos raske personer kan føre til en voldsom stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Hjælpestoffer

NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indeholder 0,3 mg phenylalanin/injektionssprøjte som hjælpestof. Dette bør tages i betragtning for patienter som lider af alvorlige former for phenylketonuri.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. fyldt injektionssprøjte og kan derfor betragtes som ”fri for natrium”.

Sporbarhed af NeoRecormon

For at forbedre sporbarheden af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESAs) skal navnet på det ordinerede ESA tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon og andre lægemidler.

Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for epoetin beta under graviditet. Der skal udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om epoetin beta udskilles i human mælk.

Der skal besluttes, om amning eller behandling med epoetin beta skal ophøre, idet der tages højde for fordele ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske for moderen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

NeoRecormon påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen:

Baseret på kliniske studier, der inkluderede 1.725 patienter, forventes omkring 8 % af de patienter, der bliver behandlet med NeoRecormon at opleve bivirkninger.

Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion

Den hyppigste bivirkning ved behandling med NeoRecormon er en stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit (se pkt. 4.4). Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser osv. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Shunttromboser kan forekomme, især hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistler medfører komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer), se pkt. 4.4. I de fleste tilfælde ses et fald i serumferritinværdierne samtidig med en stigning i det samlede cellevolumen (se pkt. 4.4). Yderligere er forbigående øgning af serumkalium og serumphosphat observeret i enkelte tilfælde (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af neutraliserende antierythropoietin-antistofmedieret PRCA i forbindelse med NeoRecormonbehandling. I tilfælde af at antierythropoietin-antistofmedieret PRCA diagnosticeres, skal behandling med NeoRecormon stoppes, og patienten bør ikke skifte til et andet erythropoietinprotein (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 1 nedenfor.

Cancerpatienter

Hovedpine og hypertension, som er relateret til behandlingen med epoetin beta, og som kan behandles med lægemidler, er almindelig (se pkt. 4.4).

Hos nogle patienter, er der observeret et fald i serumjern (se pkt. 4.4).

Kliniske studier har vist en højere frekvens af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som behandles med NeoRecormon, sammenlignet med ubehandlede kontrolgrupper eller placebo. For patienter behandlet med NeoRecormon er hyppigheden 7 % i forhold til 4 % hos kontrolgruppen. Der er ingen forøget tromboembolisk mortalitet i forhold til kontrolgruppen.

Bivirkningerne er vist i tabel 2 nedenfor.

Patienter i autologt blodprædonationsprogram

Patienter i autologt blodprædonationsprogram, udviser en lille forøget frekvens i forekomsten af tromboemboliske hændelser. Der kan dog ikke påvises en sammenhæng med behandling af NeoRecormon.

I placebokontrollede forsøg var forbigående jernunderskud mere udtalt hos patienter, der blev behandlet med NoeRecormon end i kontrolgruppen (se pkt. 4.4).

Bivirkningerne er vist i tabel 3 nedenfor.

Tabel over bivirkninger.

Bivirkninger er angivet efter MedDRA-systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorierne er defineret på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100, <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100); sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter med kronisk nyresygdom relateret til behandlingen med NeoRecormon i kontrollerede, kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

 

Hypertensiv krise

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Shunttrombose

Sjælden

 

Trombocytose

Meget sjælden

Tabel 2: Bivirkninger hos cancerpatienter relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Blod- og lymfesystem

Tromboemboliske

Almindelig

 

hændelser

 

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Tabel 3: Bivirkninger hos patienter i autologt blodprædonationsprogram relateret til behandling med NeoRecormon i kontrollerede kliniske studier.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Præmature børn

Et fald i serumferritinværdierne er meget almindeligt (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet i forbindelse med epoetin betabehandling. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin betabehandling. I kontrollerede kliniske studier blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner.

I meget sjældne tilfælde, især i starten af behandlingen, er influenza-lignende symptomer såsom feber, kulderystninger, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, utilpashed og/eller knoglesmerter blevet rapporteret i forbindelse med epoetin betabehandling. Disse reaktioner var milde eller moderate og forsvandt efter få timer eller dage.

Data fra et kontrolleret klinisk forsøg med epoetin alfa eller darbepoetin alfa viste, at hyppigheden for apopleksi er almindelig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

NeoRecormons terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra særlige stamceller. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon.

Epoetin beta, den aktive substans i NeoRecormon, er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel.

Den biologiske effekt af epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59Fe- optagelseshastigheden.

En forhøjet 3H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle- kultur) efter inkubation med epoetin beta.

Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set.

Efter en enkelt administration af epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et randomiseret, dobbeltblindet, place-bokontrolleret studie indgik 4.038 patienter med kronisk nyresvigt (CRF), type 2-diabetes og hæmoglobinniveauer ≤ 11 g/dl, og som ikke var i dialyse. Patienterne fik enten behandling med darbepoetin alfa for at opnå hæmoglobinniveauer på 13 g/dl eller med placebo (se pkt.

4.4). Studiet nåede ingen af de primære mål at demonstrere en reduktion af risikoen for død (af alle årsager), kardiovaskulær morbiditet eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Analyse af de enkelte komponenter i de sammensatte endepunker viste følgende hazard ratio (95 % konfidensinterval): død 1,05 (0,92-1,21), apopleksi 1,92 (1,38-2,68), kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) 0,89 (0,74-1,08), myokardieinfarkt (MI) 0,96 (0,75-1,23), indlæggelse for myokardieiskæmi 0,84 (0,55-1,27), nyresygdom i slutstadiet (ESRD) 1,02 (0,87-1,18).

Puljede post-hoc analyser af kliniske studier med ESAs har været udført hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (i dialyse, ikke i dialyse, diabetiske- og ikke-diabetiske patienter). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risiko estimater for død af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative ESA- doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer dannelsen af røde blodceller. Erythropoietinreceptorer kan også være udtrykt på overfladen af forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression har været undersøgt i fem store kontrollerede studier, som i alt involverede 2833 patienter. Heraf var fire studier dobbelt-blindede placebo-kontrollerede studier, og et studie var et ublindet studie. I to af studierne rekrutteredes patienter, som var i kemoterapibehandling. Den tilstræbte hæmoglobinkoncentration i to studier var > 13 g/dl ; i de øvrige studier var den 12 –

14 g/dl. I det ublindede studie var der ingen forskel på total overlevelse for patienter, der blev behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrolgruppen. I de fire placebo-kontrollerede studier var hazard ratio for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 i kontrolgruppens favør. Disse studier har vist en konsistent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighed hos patienter, som har anæmi i følgeskab med diverse almindelige cancerformer, og som har fået rekombinant human erythropoietin, sammenlignet med kontrolgruppen. Resultatet af samlet overlevelse i studierne kunne

ikke forklares tilfredsstillende med forskelle i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, som fik rekombinant human erytropoietin, og patienterne i kontrolgruppen.

En individuel patientdata-baseret meta-analyse, som inkluderede data fra alle 12 kontrollerede kliniske studier af anæmiske cancerpatienter, som blev behandlet med NeoRecormon (n=2301), viste en samlet hazard ratio for overlevelse på 1,13 i kontrolgruppens favør (95 % konfidensinterval: 0,87, 1,46). Hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på ≤ 10 g/dl (n=899) var hazard ratioen for overlevelse 0,98 (95 % konfidensinterval: 0,68 til 1,40). En øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser blev observeret i den samlede population (RR: 1,62, 95 % konfidensinterval; 1,13, 2,31).

En dataanalyse på patientniveau er også blevet udført for mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, radio-, kemoradio- eller ingen behandling), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, som involverede flere epoetiner. En meta-analyse af data for total overlevelse gav et hazard ratio punktestimat på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% konfidensinterval: 1,00, 1,12; 53 forsøg og 13.933 patienter) og for cancerpatienter, som fik kemoterapi, var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95% konfidensinterval: 0,97, 1,11; 38 forsøg og 10.441 patienter). Meta-analyser indikerer også konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som får rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4).

Under behandling med rHuEPO optrådte der i meget sjældne tilfælde neutraliserende anti-erytropoietinantistoffer med eller uden pure red cell aplasia (PRCA).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske studier hos raske, frivillige personer og hos uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumenet svarer til 1-2 gange plasmavolumenet. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter.

Efter subkutan administration med epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på 12-28 timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på 13-28 timer.

Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23 og 42 % sammenlignet med intravenøs administration.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

En karcinogenicitetsundersøgelse med homologt erythropoietin i mus viste ingen tegn på proliferativt eller carcinogent potentiale.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Urea,

Natriumchlorid,

Polysorbat 20,

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

Dinatriumphosphatdodecahydrat,

Calciumchloriddihydrat,

Glycin,

L-Leucin,

L-Isoleucin,

L-Threonin,

L-Glutaminsyre,

L-Phenylalanin,

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i originalemballage, beskyttet mod lys.

Med henblik på ambulant anvendelse kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en enkelt periode på op til 3 dage.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med en aftagelig hætte og stempelprop (teflonbelagt gummi) med en nål (27 G1/2). Hver injektionssprøjte indeholder 0,6 ml opløsning.

Pakningsstørrelser på 1 fyldt injektionssprøjte og 1 nål eller 4 fyldte injektionssprøjter og 4 nåle. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Vask først Deres hænder!

1.Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern hætten fra sprøjten.

2.Fjern en nål fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern den beskyttende hætte fra nålen.

3.Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret.

4.Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormonopløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/97/031/045 - 046

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16 juli 1997

Dato for sidste fornyelse: 16 juli 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet