Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Produktresumé - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnNoxafil
ATC-kodeJ02AC04
Indholdsstofposaconazole
ProducentMerck Sharp

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 40 mg/ml oral suspension

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml oral suspension indeholder 40 mg posaconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder ca. 1,75 g glucose per 5 ml suspension.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension

Hvid suspension

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Noxafil oral suspension er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne (se pkt. 5.1):

-Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler;

-Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

-Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

-Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B, itraconazol eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler;

-Oropharyngeal candidiasis: som first-line behandling hos patienter, der har alvorlig sygdom eller har nedsat immunforsvar, hos hvem respons på lokal behandling forventes at være dårlig.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil oral suspension er også indiceret til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos følgende patienter:

-Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

-Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår en høj-dosis immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

4.2Dosering og administration

Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension er ikke indbyrdes ombyttelige

Tabletterne og den orale suspension er ikke indbyrdes ombyttelige på grund af forskelle i doseringshyppighed, administration sammen med mad og opnået lægemiddelkoncentration i plasma mellem de to formuleringer. Følg derfor de specifikke doseringsanbefalinger for hver formulering.

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil findes også som 100 mg gastroresistente tabletter og 300 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Noxafil tabletter er den foretrukne formulering til optimering af plasmakoncentrationer, og de giver generelt højere lægemiddeleksponering i plasma end Noxafil oral suspension.

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

 

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

200 mg (5 ml) fire gange dagligt. Alternativt kan patienter, der

svampeinfektioner

tåler mad eller ernæringstilskud, tage 400 mg (10 ml) to gange

(IFI)/patienter med IFI som er

dagligt sammen med eller umiddelbart efter et måltid eller et

intolerante over for

ernæringstilskud.

førstevalgsbehandling

Behandlingens varighed afhænger af sværhedsgraden af den

 

grundliggende sygdom, bedring efter immunsuppression og

 

klinisk respons.

Oropharyngeal candidiasis

Initialdosis á 200 mg (5 ml) en gang dagligt den første dag,

 

herefter 100 mg (2,5 ml) en gang dagligt i 13 dage. Hver

 

Noxafil dosis bør gives sammen med eller umiddelbart efter et

 

måltid, eller et ernæringstilskud hos patienter, som ikke kan tåle

 

fødeindtagelse, for at øge den orale absorption og for at sikre

 

tilstrækkelig optagelse.

Forebyggelse af invasive

200 mg (5 ml) tre gange dagligt. Hver Noxafil dosis bør gives

svampeinfektioner

sammen med eller umiddelbart efter et måltid, eller et

 

ernæringstilskud hos patienter, som ikke kan tåle

 

fødeindtagelse, for at øge den orale absorption og for at sikre

 

tilstrækkelig optagelse. Behandlingens varighed afhænger af

 

bedring efter neutropeni eller immunsuppression. For patienter

 

med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom, bør

 

forebyggelse med Noxafil påbegyndes flere dage før den

 

forventede optræden af neutropeni og fortsætte i 7 dage efter det

 

neutrofile antal stiger til over 500 celler per mm3.

Særlige populationer

 

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for posaconazol formodes ikke at blive påvirket af nedsat nyrefunktion, og der anbefales ikke dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke

på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga. muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Noxafils sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Til oral anvendelse.

Den orale suspension skal rystes godt før anvendelse.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. lette til moderate forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og total bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter, som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc- intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer, bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati, syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol- antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon), efavirenz og cimetidin

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Gastrointestinal dysfunktion

Der er begrænsede farmakokinetiske data for patienter med alvorlig gastrointestinal dysfunktion (såsom alvorlig diarré). Patienter, der har alvorlig diarré eller kaster op, bør følges nøje for tilbagevendende svampeinfektioner.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder ca. 1,75 g glucose per 5 ml suspension. Patienter med arvelig fructoseintolerans bør ikke tage denne medicin.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p- glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin, chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax (maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og 51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC på posaconazol med henholdsvis 45 % og 50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for tilbagevendende svampeinfektionen. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10 dage) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21% og 23%. Posaconazols indvirkning på niveauet af fosamprenavir, når fosamprenavir gives sammen med ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og 50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Posaconazolplasmakoncentrationer (Cmax og AUC) reduceredes med 39 %, da posaconazol blev administreret samtidig med cimetidin (400 mg 2 gange dagligt) på grund af reduceret absorption, som muligvis var sekundær til reduktion af mavesyreproduktionen. Samtidig administration af posaconazol og H2-receptorantagonister bør om muligt undgås. Ligeledes nedsatte administration af 400 mg posaconazol med esomeprazol (40 mg dagligt) middel Cmax og AUC med henholdsvis 46 % og 32 % sammenlignet med dosering med 400 mg posaconazol alene. Samtidig administration af posaconazol og protonpumpehæmmere bør om muligt undgås.

Føde

Føde forøger signifikant absorptionen af posaconazol (se pkt. 4.2 og 5.2).

Virkning af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig indtagelse af posaconazol med CYP3A4- substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der kan være behov for at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov. Adskillige af interaktionsstudierne blev udført med raske frivillige forsøgspersoner, hos hvem der forekommer en højere eksponering for posaconazol sammenlignet med patienter, der fik den samme dosis. Virkningen af posaconazol på CYP3A4-substrater hos patienter kan være noget lavere end den observeret hos raske frivillige, og den forventes at variere mellem patienter som følge af den varierende eksponering for posaconazol hos patienterne. Virkningen af samtidig administration af posaconazol på plasmaniveauer for CYP3A4-substrat kan også variere hos den enkelte patient, medmindre posaconazol administreres på en strengt standardiseret måde sammen med føde på grund af den store virkning af føde på posaconazol-eksponering (se pkt. 5.2).

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes (se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationer af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin), som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider, hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika, inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Posaconazol øgede Cmax og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og 72 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se også ovenfor vedrørende virkningen af rifabutin på plasmaniveauer af posaconazol). Hvis disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering af fuldstændigt blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveaue af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede Cmax og AUC for sirolimus (2 mg enkelt dosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende eksponering for posaconazol hos patienter. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod. Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer. Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer, laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos hjertetransplanterede patienter på stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede Cmax og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration, og ved seponering af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennmsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til 26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage) eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) Cmax og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkelt dosis) med et gennemsnit på henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam Cmax og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange (interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede Cmax og AUC for oralt midazolam

(2 mg enkelt oral dosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller 400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når posaconazol gives samtidig med et hvilket som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin så det er nødvendigt at monitorere digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (1,7 gange 400 mg to gange dagligt baseret på plasmakoncentrationer ved steady-state hos raske frivillige) eller hunrotter ved en dosis på op til 45 mg/kg (2,2 gange 400 mg to gange dagligt). Der er ingen klinisk erfaring som vurderer posaconazols indflydelse på fertiliteten hos mennesker.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af posaconazol oral suspension er vurderet hos > 2.400 patienter og frivillige raske forsøgspersoner i kliniske studier og på baggrund af erfaring efter markedsføring. De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger er kvalme, opkastning, diarré, pyreksi og øget bilirubinniveau. Sikkerheden af posaconazol tabletter er vurderet hos 336 patienter og raske frivillige forsøgspersoner i kliniske studier. Sikkerhedsprofilen for tabletterne var lig sikkerhedsprofilen for den orale suspension.

Bivirkningstabel

Inden for systemorganklasserne er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt.

Tabel 2. Bivirkninger anført efter systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

 

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

 

miltinfarkt

Sjælden:

hæmolytisk uræmisk syndrom, thrombotisk trombocytopenisk

 

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

 

Ikke almindelig:

allergisk reaktion

Sjælden:

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine system

 

Sjælden:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

 

hypomagnesiæmi

Ikke almindelig:

hyperglykæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

Sjælden:

psykotiske tilstande, depression

Nervesystemet

 

Almindelig:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

Ikke almindelig:

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

Sjælden:

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

Øjne

 

Ikke almindelig:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

Sjælden:

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

 

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

langt QT-syndrom§, unormalt elektrokardiogram§,

Ikke almindelig:

 

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

 

takykardi

Sjælden:

torsades de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

 

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

 

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig

hypertension

Ikke almindelig:

hypotension, vaskulitis

Sjælden:

pulmonal emboli, dyb venetrombose

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Ikke almindelig:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

 

hurtig vejrtrækning

Sjælden:

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerte, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

 

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

 

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

 

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

 

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

Ikke almindelig:

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

 

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

Sjælden:

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritis

Ikke almindelig:

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Sjælden:

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

 

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet kreatininkoncentration i

 

blodet

Sjælden:

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og mammae

 

Ikke almindelig:

menstruationsforstyrrelser

Sjælden:

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerte, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

 

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

 

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til

infusionsvæske, opløsning.

 

§ Se pkt. 4.4.

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring af posaconazol oral suspension er der set alvorlige hepatiske skader med letalt udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag, ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-kode: J02AC04.

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus- arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter.

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter. ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika skulle ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk bevis for, at kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Farmakokinetiske/ Farmakodynamiske relationer

Der er fundet korrelation imellem den totale eksponering af lægemiddel divideret med MIC (AUC/MIC) og den kliniske virkning. Det kritiske forhold for patienter med Aspergillus infektioner var ~ 200. Det er især vigtigt at forsøge at opnå maksimale plasmaniveauer hos patienter inficeret med Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 doseringsvejledning og virkning af føde på absorption).

Klinisk erfaring

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende klinisk studie blev posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos patienter, som var sygdomsrefraktære over for behandling med amphotericin B (inklusive liposomformuleringer) eller itraconazol eller hos patienter, der havde intolerans over for disse lægemidler (studie 0041). De kliniske resultater blev sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe udledt fra en retrospektiv gennemgang af medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af 86 patienter behandlet med tilgængelig terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de samme afdelinger, som patienterne

behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev vurderet som værende refraktære over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 3 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt behandling hos 42 % af de posaconazolbehandlede patienter sammenlignet med 26 % i den eksterne gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og alle sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe skal vurderes med forsigtighed.

Tabel 3. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

 

Posaconazol oral

Ekstern kontrolgruppe

 

suspension

 

 

 

Samlet respons

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Virkning per art

 

 

 

 

Alle mykologisk bekræftet

 

 

 

 

Aspergillus arter.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium arter.

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på 124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

Chromoblastomykose/Mycetoma

9 ud af 11 patienter var tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter var tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på 296 dage.

Behandling af azol-følsom Oropharyngeal Candidiasis (OPC)

Et randomiseret, evaluator-blindet, kontrolleret studie hos hiv-inficerede patienter med azol-følsom oropharyngeal candidiasis blev afsluttet (de fleste undersøgte patienter havde C. Albicans isoleret ved baseline). Den primære virkningsvariabel var den kliniske succesrate (defineret som helbredelse eller forbedring) efter 14 dages behandling. Patienterne blev behandlet med posaconazol eller fluconazol oral suspension (både posaconazol og fluconazol blev givet som følger: 100 mg to gange dagligt i

1 dag efterfulgt af 100 mg en gang dagligt i 13 dage).

De kliniske responsrater fra ovennævnte studie er vist i tabel 4 nedenfor.

Posaconazol blev påvist til at være ikke-underlegen i forhold til fluconazol for klinisk succesrate på dag 14 samt 4 uger efter endt behandling.

1 Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

Tabel 4. Kliniske succesrater i Oropharyngeal Candidiasis

Endepunkt

Posaconazol

Fluconazol

Klinisk succesrate på dag 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Klinisk succesrate 4 uger efter endt behandling

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Klinisk succesrate blev defineret som antal forsøgspersoner vurderet som havende et klinisk respons (helbredelse eller forbedring) delt med det totale antal forsøgspersoner kvalificeret til analyse.

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host- sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomsten af verificeret/sandsynlig IFI i on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut grad 2 eller 3 eller kronisk ekstensiv GVHD (195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 80 dage for posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning (200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaksiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 5 og 6 for resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik posaconazol forebyggende, sammenlignet med kontrolpatienter.

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner.

Studier

 

Posaconazol oral

Kontrola

 

P-Værdi

 

 

suspension

 

 

 

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

 

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicn plus 7 dage.

c:I 1899, var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

Tabel 6. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner.

Studie

 

Posaconazol oral

 

Kontrola

 

 

suspension

 

 

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

 

 

 

 

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26 /298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

c:I 1899, var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan- Meier-estimater, var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI-relateret (P=0,0209).

I studie 316, var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS gruppen (4/301) sammenlignet med FLU gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et studie for invasive svampeinfektioner (studie 0041). Baseret på foreliggende data fra 16 af disse pædiatriske patienter, synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år. I et studie (studie 03579) med 136 pædiatriske patienter med neutropeni i alderen 11 måneder – 17 år, der blev behandlet med posaconazol oral suspension i doser på op til 18 mg/kg/dag fordelt på tre gange dagligt, opfyldte ca. 50% det præspecificerede mål (gennemsnitlig koncentration (Cav) dag 7 mellem 500 ng/ml-2.500 ng/ml) (se pkt. 5.2).

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-85 år, blev der før og under administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid) indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til baseline.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Posaconazol absorberes med en median tmax på 3 timer (patienter, der har indtaget føde). Posaconazol udviser lineær kinetik efter enkeltdosis og flergangsdosering af op til 800 mg indtaget med et fedtrigt måltid. Der ses ingen yderligere stigning i eksponering ved administration af doser over 800 mg dagligt til patienter og raske forsøgspersoner. Under faste steg AUC mindre end i forhold til doser over 200 mg. Hos fastende raske forsøgspersoner gav en opdeling af den totale daglige dosis (800 mg) på 200 mg fire gange dagligt sammenlignet med 400 mg to gange dagligt en øget eksponering for posaconazol med 2,6 gange.

Virkning af føde på oral absorption hos raske forsøgspersoner

Absorptionen af posaconazol var signifikant større, når posaconazol 400 mg en gang dagligt blev administreret sammen med eller lige efter et måltid med højt fedtindhold (~50 gram fedt) sammenlignet med administration før et måltid. Cmax og AUC steg med hhv. 330 % og 360 %. AUC for posaconazol er sammenlignet med fastende tilstand: 4 gange større, når det administreres med et måltid med højt fedtindhold (~50 gram fedt), og omkring 2,6 gange større, når det administreres sammen med et måltid med lavt fedtindhold eller et ernæringstilskud (14 gram fedt) (se pkt. 4.2 og 4.5).

Fordeling

Posaconazol absorberes langsomt og elimineres langsomt med et stort tilsyneladende fordelingsvolumen (1.774 liter), og proteinbindingen, hovedsagelig til serum albumin, er høj (> 98 %).

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter, og det er ikke sandsynligt, at koncentrationen vil blive påvirket af CYP450 enzymhæmmere. Af de cirkulerende metabolitter er hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450 medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den administerede radioaktivt mærkede dosis.

Elimination

Posaconazol udskilles langsomt med en gennemsnitlig halveringstid (t½) på 35 timer (20 - 66 timer). Efter administration af 14C-posaconazol blev radioaktiviteten hovedsagelig genfundet i fæces (77 % af den radioaktivt mærkede dosis) heraf hovedparten som uforandret lægemiddel (66 % af den radioaktivt mærkede dosis). Den renale udskillelse er begrænset med 14 % af den radioaktivt mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den radioaktivt mærkede dosis er uforandret lægemiddel). Steady-state opnås efter 7 til 10 dages flergangsdosering.

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Efter administration af 800 mg posaconazol dagligt fordelt på flere doser til behandling af invasive svampeinfektioner, svarede de gennemsnitlige dalplasmakoncentrationer fra 12 patienter i alderen 8 - 17 år (776 ng/ml) til koncentrationerne fra 194 patienter i alderen 18 - 64 år (817 ng/ml). I forebyggelsesstudierne var middelværdien ved steady-state for den gennemsnitlige koncentration af posaconazol (Cav) blandt ti unge (13-17 år) ligeledes sammenlignelig med Cav opnået hos voksne (≥ 18 år). I et studie med 136 pædiatriske patienter med neutropeni i alderen 11 måneder – 17 år, der blev behandlet med posaconazol oral suspension i doser på op til 18 mg/kg/dag fordelt på tre gange dagligt, opfyldte ca. 50% det præspecificerede mål (gennemsnitlig koncentration (Cav) dag 7 mellem 500 ng/ml-2.500 ng/ml). Generelt syntes eksponeringen at være højre hos ældre patienter (7 til

< 18 år) end hos yngre patienter (2 til < 7 år).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Ældre ( 65 år)

En stigning i Cmax (26 %) og AUC (29 %) kunne påvises i ældre (24 personer 65 år) i forhold til yngre (24 personer 18 - 45 år). Sikkerhedsprofilen af posaconazol mellem de unge og ældre patienter,

var endvidere tilsvarende i kliniske effektstudier.

Race

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og Cmax for posaconazol oral suspension hos negroide i forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end 120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner. Patienter med en lav kropsvægt

(< 60 kg) har større sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør monitoreres nøje for bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension, sås ingen påvirkning af posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl cr

≥ 20 ml/min/1,73 m2); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV (varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med mild (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks pr. gruppe) var den gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet posaconazol end den observerede 60 % øgning i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t1/2) blev forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke hos patienter med let til svær nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af potentialet for højere plasmaeksponering.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i 3 måneder ved lavere systemisk eksponering end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering, der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et 2 års studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved systemisk eksponering, der var 4,6 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Ekkokardiografi viste ingen tegn på hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til rotter ved en systemisk eksponering, der var 1,4 gange større end den, der blev opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og

aber ved systemisk eksponering, der var henholdsvis 1,4 gange og 4,6 gange større end den, der blev opnået med terapeutiske doser hos mennesker.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering, der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen speciel risiko for mennesker.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Polysorbat 80

Simeticon

Natriumbenzoat (E211)

Natriumcitratdihydrat

Citronsyremonohydrat

Glycerol

Xanthangummi

Flydende glucose

Titandioxid (E171)

Kunstig kirsebæraroma indeholdende benzylalcohol og propylenglycol

Renset vand

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

Uåbnet beholder: 3 år

Efter første åbning af beholderen: 4 uger

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

105 ml oral suspension i en flaske (brunt glas type IV) lukket med børnesikret plastlåg (polypropylen) samt en måleske (polystyren) med 2 inddelinger: 2,5 ml og 5 ml.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver gastroresistent tablet indeholder 100 mg posaconazol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Gastroresistent tablet (tablet)

Gul, kapselformet tablet, der er 17,5 mm lang, mærket med “100” på den ene side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Noxafil gastroresistente tabletter er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne (se pkt. 5.1):

-Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler;

-Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

-Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

-Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B, itraconazol eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil gastroresistente tabletter er også indiceret til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos følgende patienter:

-Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

-Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår høj-dosis immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

Se produktresuméet for Noxafil oral suspension for oplysninger om brug til oropharyngeal candidiasis.

4.2 Dosering og administration

Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension er ikke indbyrdes ombyttelige

Tabletterne og den orale suspension er ikke indbyrdes ombyttelige på grund af forskelle i doseringshyppighed, administration sammen med mad og opnået lægemiddelkoncentration i plasma mellem de to formuleringer. Følg derfor de specifikke doseringsanbefalinger for hver formulering.

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil findes også som 40 mg/ml oral suspension og 300 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Noxafil tabletter er den foretrukne formulering til optimering af plasmakoncentrationer, og de giver generelt højere lægemiddeleksponering i plasma end Noxafil oral suspension.

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

 

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

Initialdosis på 300 mg (tre 100 mg tabletter) to gange dagligt på

svampeinfektioner

den første dag, herefter 300 mg (tre 100 mg tabletter) en gang

(IFI)/patienter med IFI, som er

dagligt. Hver dosis kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

intolerante over for

Behandlingens varighed afhænger af sværhedsgraden af den

førstevalgsbehandling

grundliggende sygdom, bedring efter immunsuppression og klinisk

 

respons.

Forebyggelse af invasive

Initialdosis på 300 mg (tre 100 mg tabletter) to gange dagligt på

svampeinfektioner

den første dag, herefter 300 mg (tre 100 mg tabletter) en gang

 

dagligt. Hver dosis kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

 

Behandlingens varighed afhænger af bedring efter neutropeni eller

 

immunsuppression. For patienter med akut myeloid leukæmi eller

 

myelodysplastisk syndrom bør forebyggelse med Noxafil

 

påbegyndes flere dage før den forventede optræden af neutropeni

 

og fortsætte i 7 dage, efter at neutrofiltallet stiger til over

 

500 celler pr. mm3.

Særlige populationer

 

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for posaconazol formodes ikke at blive påvirket af nedsat nyrefunktion, og der anbefales ikke dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga. muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Noxafils sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Der foreligger ingen data for tabletformuleringen.

Administration

Til oral anvendelse.

Noxafil gastroresistente tabletter kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal sluges hele med vand og må ikke knuses, tygges eller knækkes.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. let til moderate forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og total bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter, som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc- intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer, bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati, syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol- antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon) og efavirenz

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Plasmaeksponering

Plasmakoncentrationen af posaconazol er generelt højere efter administration af posaconazol tabletter end efter posaconazol oral suspension. Plasmakoncentrationen af posaconazol kan med tiden stige hos nogle patienter, der får posaconazol tabletter (se pkt. 5.2). Sikkerhedsdata ved højere eksponeringsniveauer med posaconazol tabletter er på nuværende tidspunkt begrænset.

Gastrointestinal dysfunktion

Der er begrænsede farmakokinetiske data for patienter med alvorlig gastrointestinal dysfunktion (såsom alvorlig diarré). Patienter, der har alvorlig diarré eller kaster op, bør følges nøje for tilbagevendende svampeinfektioner.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p- glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin, chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax (maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og 51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol med henholdsvis 45 % og 50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for tilbagevendende svampeinfektioner. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10 dage) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21 % og 23 %. Posaconazols indvirkning på niveauet af fosamprenavir, når fosamprenavir gives sammen med ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og 50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Ingen klinisk relevant virkning blev observeret, da posaconazol tabletter blev anvendt sammen med syreneutraliserende midler, H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere. Dosisjusteringer af posaconazol tabletter er ikke nødvendige, når posaconazol tabletter anvendes sammen syreneutraliserende midler, H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere.

Virkningen af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig administration af posaconazol og CYP3A4- substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der kan være behov for, at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov. Adskillige af interaktionsstudierne blev udført med raske frivillige forsøgspersoner, hos hvem der forekommer en højere eksponering for posaconazol sammenlignet med patienter, der fik den samme dosis. Virkningen af posaconazol på CYP3A4-substrater hos patienter kan være noget lavere end den observeret hos raske frivillige, og den forventes at variere mellem patienter som følge af den varierende eksponering for posaconazol hos patienterne. Virkningen af samtidig administration af posaconazol på plasmaniveauer for CYP3A4-substrat kan også variere hos den enkelte patient.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes (se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin), som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider, hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika, inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Posaconazol øgede Cmax og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og 72 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se også ovenfor vedrørende indvirkningen af rifabutin på plasmaniveauer af posaconazol). Hvis disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering af fuldstændig blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveauer af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede Cmax og AUC for sirolimus (2 mg enkeltdosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende eksponering for posaconazol hos patienterne. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod. Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer. Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer, laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos hjertetransplanterede patienter på en stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede Cmax og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration og ved seponering af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg

to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til 26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage) eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) Cmax og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkeltdosis) med et gennemsnit på henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam Cmax og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange (interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede Cmax og AUC for oralt midazolam

(2 mg oral enkeltdosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller 400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når posaconazol gives samtidig med et hvilken som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin, så det er nødvendigt at monitorere digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (3,4 gange 300 mg tabletten baseret på plasmakoncentrationer ved steady-state hos patienter) eller hunrotter ved en dosis på op til 45 mg/kg (2,6 gange 300 mg tabletten baseret på plasmakoncentrationer ved steady- state hos patienter). Der er ingen klinisk erfaring, som vurderer posaconazols indvirkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posaconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8 Bivirkninger

Sikkerhedsdata stammer hovedsaglig fra studier med den orale suspension.

Tabletformuleringen er udelukkende blevet undersøgt hos patienter med AML og patienter med MDS samt hos patienter efter HSCT med eller uden risiko for graft versus host-sygdom (GVHD). Den maksimale varighed af eksponering for tabletformuleringen var kortere end eksponeringen for den orale suspension. Plasmaeksponeringen fra tabletformuleringen var højere end den plasmaeksponering, som blev set ved den orale suspension. En højere forekomst af bivirkninger kan ikke udelukkes.

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Posaconazol tabletter

Sikkerheden af posaconazol tabletter er blevet vurderet hos 230 patienter, som var inkluderet i det pivotale kliniske studie. Patienterne blev inkluderet i et ikke-sammenlignende farmakokinetisk sikkerhedsstudie med posaconazol tabletter indgivet som profylaktisk antimykotisk behandling. Patienterne var immunkompromitteret med tilgrundliggende tilstande, herunder hæmatologisk malignitet, neutropeni efter kemoterapi, GVHD og efter HSCT. Behandling med posaconazol blev givet med en medianvarighed på 28 dage. 20 patienter fik en daglig dosis på 200 mg, og 210 patienter fik en daglig dosis på 300 mg (efter dosering, to gange dagligt på dag 1 i hver kohorte).

Sikkerheden af posaconazol tabletter og posaconazol oral suspension

Sikkerheden af posaconazol oral suspension er vurderet hos > 2.400 patienter og frivillige raske forsøgspersoner i kliniske studier og på baggrund af erfaring efter markedsføring. De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger er kvalme, opkastning, diarré, pyreksi og øget bilirubinniveau. Sikkerheden af posaconazol tabletter er vurderet hos 336 patienter og raske frivillige forsøgspersoner i kliniske studier. Sikkerhedsprofilen for tabletterne var lig sikkerhedsprofilen for den orale suspension.

Bivirkningstabel

Inden for organsystemklasse er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt.

Tabel 2. Bivirkninger anført efter systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

 

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

 

miltinfarkt

Sjælden:

hæmolytisk uræmisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk

 

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

 

Ikke almindelig:

allergisk reaktion

Sjælden:

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine system

 

Sjælden:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

 

hypomagnesiæmi

Ikke almindelig:

hyperglykæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

Sjælden:

psykotiske tilstande, depression

Nervesystemet

 

Almindelig:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

Ikke almindelig:

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

Sjælden:

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

Øjne

 

Ikke almindelig:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

Sjælden:

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

 

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

langt QT-syndrom§, unormalt elektrokardiogram§,

Ikke almindelig:

 

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

 

takykardi

Sjælden:

torsade de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

 

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

 

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig

hypertension

Ikke almindelig:

hypotension, vaskulitis

Sjælden:

pulmonal emboli, dyb venetrombose

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Ikke almindelig:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

 

hurtig vejrtrækning

Sjælden:

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerter, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

 

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

 

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

 

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

Ikke almindelig:

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

 

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

Sjælden:

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

 

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritis

Ikke almindelig:

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Sjælden:

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

 

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet blod-kreatinin

Sjælden:

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

 

mammae

 

Ikke almindelig:

menstruationsforstyrrelser

Sjælden:

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerte, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

 

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

 

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret

med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til

infusionsvæske, opløsning.

 

§ Se pkt. 4.4.

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring af posaconazol oral suspension er der set alvorlige hepatiske skader med letalt udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af posaconazol tabletter.

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag, ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-kode: J02AC04.

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus- arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter. ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika bør ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk evidens for, at kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Klinisk erfaring

Sammendrag af bridging-studiet med posaconazol tabletten

Studie 5615 var et ikke-sammenlignende multicenterstudie, som blev udført for at vurdere de farmakokinetiske egenskaber, sikkerheden og tolerabiliteten af posaconazol tabletten. Studie 5615 blev udført med en patientpopulation, der lignede den patientpopulation, som blev undersøgt i det pivotale kliniske program med posaconazol oral suspension. Data for farmakokinetik og sikkerhed fra studie 5615 blev overført til de allerede eksisterende data (inklusive data for virkning) med den orale suspension.

Populationen af forsøgspersoner omfattede: 1) patienter med AML eller MDS, som fornyligt havde fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant neutropeni, eller 2) patienter, som havde gennemført en HSCT, og som fik immunsuppressiv behandling til forebyggelse

eller behandling af GVHD. To forskellige doseringsgrupper blev vurderet: 200 mg to gange dagligt på dag 1, herefter efterfulgt af 200 mg en gang dagligt (del IA) og 300 mg to gange dagligt på dag 1, herefter efterfulgt af 300 mg en gang dagligt (del 1B og del 2).

Serielle farmakokinetiske prøver blev udtaget på dag 1 og ved steady-state på dag 8 for alle forsøgspersoner i del 1 og en delgruppe af forsøgspersonerne i del 2. Derudover blev der udtaget spredte farmakokinetiske prøver på flere dage under steady-state før den næste dosis (Cmin) for en større population af forsøgspersoner. På basis af gennemsnitlige Cmin-koncentrationer kunne der udregnes en formodet gennemsnitlig koncentration (Cav) for 186 forsøgspersoner, som havde fået en dosis på 300 mg. Farmakokinetisk analyse hos patienter med Cav konstaterede, at 81 % af forsøgspersonerne behandlet med en dosis på 300 mg en gang dagligt opnåede en formodet Cav ved steady-state på mellem 500-2.500 ng/ml. En forsøgsperson (<1 %) havde en formodet Cav på under 500 ng/l, og 19 % af forsøgspersonerne havde en formodet Cav på over 2.500 ng/ml. Forsøgspersonerne opnåede en gennemsnitlig formodet Cav ved steady-state på 1.970 ng/ml.

I tabel 3 er der vist en sammenligning af eksponering (Cav) efter administration af posaconazol tablet og posaconazol oral suspension ved terapeutiske doser til patienter vist som en kvartilanalyse. Eksponering efter administration af tabletter er generelt højere, men overlapper med eksponering efter administration af posaconazol oral suspension.

Tabel 3. Cav kvartilanalyser af pivotale patientstudier med posaconazol tablet og oral suspension

 

Posaconazol tablet

Posaconazol oral suspension

 

Profylakse for

Profylakse for

Profylakse for

Behandling -

 

AML og HSCT

GVHD

neutropeni

Invasiv

 

Studie 5615

Studie 316

Studie 1899

Aspergillosis

 

 

 

 

Studie 0041

 

300 mg en gang

200 mg tre

200 mg tre

200 mg fire gange

 

dagligt (dag 1

gange dagligt

gange dagligt

dagligt (indlagt),

 

300 mg to gange

 

 

herefter 400 mg to

 

dagligt)*

 

 

gange dagligt

Kvartil

pCav-område

Cav-område

Cav-område

Cav-område

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

K1

442-1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

K2

1.240-1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

K3

1.719-2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

K4

2.304-9.523

1.563 – 3.650

734 – 2.200

877 – 2.010

pCav: formodet Cav

 

 

 

 

Cav = den gennemsnitlige koncentration målt ved steady-state

 

 

*20 patienter fik 200 mg en gang dagligt (på dag 1 200 mg to gange dagligt)

 

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

 

 

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende studie med salvage-behandling (studie 0041) blev posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos patienter, som var sygdomsrefraktære over for behandling med amphotericin B (inklusive liposomformuleringer) eller itraconazol eller hos patienter, der havde intolerans over for disse lægemidler. De kliniske resultater blev sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe udledt fra en retrospektiv gennemgang af medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af 86 patienter behandlet med tilgængelig terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de samme afdelinger, som patienterne behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev vurderet som værende refraktære over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 4 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt behandling hos 42 % af de patienter, som blev behandlet med posaconazol, sammenlignet med 26 % i

den eksterne gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og derfor skal alle sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe vurderes med forsigtighed.

Tabel 4. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

 

Posaconazol oral

Ekstern kontrolgruppe

 

suspension

 

 

 

Samlet respons

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Virkning per art

 

 

 

 

Alle mykotisk bekræftet

 

 

 

 

Aspergillus-arter.2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-arter

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på 124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

Chromoblastomykose/mycetoma

9 ud af 11 patienter blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter blev tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på 296 dage.

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host- sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI i on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut GVHD af grad 2 eller 3 eller kronisk ekstensiv GVHD (195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 80 dage for posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning (200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment

2 Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaktiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 5 og 6 for resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik posaconazol forebyggende, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen.

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

 

Posaconazol oral

Kontrola

 

P-værdi

 

 

suspension

 

 

 

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

 

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

c:I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

Tabel 6. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

 

Posaconazol oral

 

Kontrola

 

 

suspension

 

 

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

c:I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan- Meier-estimater var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI (P=0,0209).

I studie 316 var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS-gruppen (4/301) sammenlignet med FLU-gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol tabletter til børn.

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et studie med invasive svampeinfektioner. Baseret på foreliggende data fra 16 af disse pædiatriske patienter synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 85 år blev der før og under administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid) indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til baseline.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der blev observeret en sammenhæng mellem den samlede lægemiddeleksponering divideret med MIC (AUC/MIC) og det kliniske resultat. Det kritiske forhold for forsøgspersoner med Aspergillus- infektioner var ~200. Det er især vigtigt at forsøge at sikre, at de maksimale plasmaniveauer opnås hos patienter, der er inficeret med Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 for oplysninger om anbefalede dosisregimener).

Absorption

Posaconazol tabletter absorberes med en median Tmax på 4 til 5 timer og udviser dosisproportional farmakokinetik efter enkeltdosis og flergangsdosering på op til 300 mg.

Efter administration af en enkeltdosis af 300 mg posaconazol tabletter efter et måltid med højt fedtindhold til raske forsøgspersoner var AUC0-72 timer og Cmax højere sammenlignet med administration under faste (henholdsvis 51 % og 16 % for AUC0-72 timer og Cmax).

Efter administration af posaconazol tabletter kan plasmakoncentrationen af posaconazol øges over tid hos nogle patienter. Årsagen til denne tidsafhængighed er ikke helt kendt.

Fordeling

Efter administration af tabletten har posaconazol en gennemsnitlig tilsyneladende fordelingsvolumen på 394 l (42 %) i intervallet 294-583 l blandt studierne med raske forsøgspersoner.

Posaconazol har en høj proteinbinding (> 98 %) hovedsagelig til serumalbumin.

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter, og det er ikke sandsynligt, at koncentrationen vil blive påvirket af CYP450-enzymhæmmere. Af de cirkulerende metabolitter er hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450-

medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den administrerede radioaktivt mærkede dosis.

Elimination

Efter administration af tabletterne elimineres posaconazol langsomt med en gennemsnitlig halveringstid (t½) på 29 timer (26-31 timer) og en gennemsnitlig tilsyneladende udskillelse i intervallet 7,5 til 11 l/time. Efter administration af 14C-posaconazol blev radioaktiviteten hovedsagelig genfundet i fæces (77 % af den radioaktivt mærkede dosis) heraf hovedparten som uforandret lægemiddel (66 % af den radioaktivt mærkede dosis). Den renale udskillelse er begrænset med 14 % af den radioaktivt mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den radioaktivt mærkede dosis er uforandret lægemiddel). Plasmakoncentrationer ved steady-state opnås på dag 6 ved en dosis på 300 mg (en gang dagligt efter en initialdosis på to gange dagligt på dag 1).

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol tabletter til børn.

Farmakokinetikken for posaconazol oral suspension er blevet vurderet hos pædiatriske patienter. Efter administration af 800 mg posaconazol oral suspension dagligt fordelt på flere doser til behandling af invasive svampeinfektioner svarede de gennemsnitlige dalplasmakoncentrationer fra 12 patienter i alderen 8-17 år (776 ng/ml) til koncentrationerne fra 194 patienter i alderen 18-64 år (817 ng/ml). Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra børn under 8 år. I forebyggelsesstudierne var middelværdien ved steady-state for den gennemsnitlige koncentration af posaconazol (Cav) blandt ti unge (13-17 år) ligeledes sammenlignelig med Cav opnået hos voksne (≥ 18 år).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol tabletter er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Ældre

Farmakokinetikken for posaconazol tabletter er sammenlignelig hos unge og ældre forsøgspersoner. Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerheden hos de ældre patienter og de yngre patienter. Derfor anbefales der ingen dosisjustering for ældre patienter.

Race

Der foreligger ikke tilstrækkelige data blandt forskellige racer med posaconazol tabletter.

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og Cmax for posaconazol oral suspension hos negroide i forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end 120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner.

Især patienter, der får posaconazol efter HSCT og som har en lav kropsvægt (< 60 kg), har større sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør monitoreres nøje for bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension sås ingen påvirkning af posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl cr

≥ 20 ml/min/1,73 m2); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV (varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols

farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol tabletter. Der er dog ikke udført et særligt studie med posaconazol tabletter.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med let (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks pr. gruppe) var det gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet posaconazol end den observerede stigning på 60 % i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t1/2) blev forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke hos patienter med let til svær nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af potentialet for højere plasmaeksponering.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol tabletter. Der er dog ikke udført et særligt studie med posaconazol tabletter.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i 3 måneder ved lavere systemisk eksponering end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering, der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et 2-årigt studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved maksimale plasmakoncentrationer, der var 8,5 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Ekkokardiografi viste ingen tegn på hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til rotter ved en systemisk eksponering, der var 2,1 gange større end den, der blev opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og aber ved systemisk eksponering, der var henholdsvis 2,1 gange og 8,5 gange større end den, der blev opnået med terapeutiske doser hos mennesker.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering, der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen speciel risiko for mennesker.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Silica, kolloid vandfri

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talcum

Gul jernoxid (E172)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter er pakket i et blisterkort af polyvinylchlorid (PVC)/polychlorotrifluoroethylen (PCTFE) med aluminiumsfolie, som tabletterne kan trykkes ud igennem.

Noxafil gastroresistente tabletter er pakket i blisterkort i kartoner med 24 (2x12) eller 96 (8x12) tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabletter

EU/1/05/320/003

96 tabletter

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN

 

 

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 300 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 300 mg posaconazol.

Hver ml indeholder 18 mg posaconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 462 mg (20 mmol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs til gul væske.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne (se pkt. 5.1):

-Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler;

-Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

-Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

-Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B, itraconazol eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er også indiceret til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos følgende patienter:

-Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

-Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår høj-dosis immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

Se produktresuméet for Noxafil oral suspension for oplysninger om brug til oropharyngeal candidiasis.

4.2 Dosering og administration

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil fås også til oral administration (Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter og 40 mg/ml oral suspension). Så snart patientens tilstand tillader det, anbefales det, at der skiftes til oral administration (se pkt. 4.4).

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1: Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

 

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

Initialdosis på 300 mg Noxafil to gange dagligt på den første dag,

svampeinfektioner

herefter 300 mg en gang dagligt. Behandlingens varighed afhænger

(IFI)/patienter med IFI, som er

af sværhedsgraden af den grundliggende sygdom, bedring efter

intolerante over for

immunsuppression og klinisk respons.

førstevalgsbehandling

 

Forebyggelse af invasive

Initialdosis på 300 mg Noxafil to gange dagligt på den første dag,

svampeinfektioner

herefter 300 mg en gang dagligt. Behandlingens varighed afhænger

 

af bedring efter neutropeni eller immunsuppression. For patienter

 

med AML eller MDS bør forebyggelse med Noxafil påbegyndes

 

flere dage før den forventede optræden af neutropeni og fortsætte i

 

7 dage, efter at neutrofiltallet stiger til over 500 celler pr. mm3.

 

 

Noxafil bør administreres via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs infusion over ca. 90 minutter. Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus. Hvis et centralt venekateter ikke er muligt, må der administreres en enkelt infusion gennem et perifert venekateter. Ved administration via et perifert venekateter skal infusionen gives over ca. 30 minutter (se pkt. 4.8 og 6.6).

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion (creatinin-clearance <50 ml/min) kan det forventes, at der forekommer ophobning af det intravenøse vehikel, Sulfobutylether beta cyclodextrinnatrium (SBECD). Orale formuleringer af Noxafil bør anvendes til disse patienter, medmindre en vurdering af benefit/risk-forholdet for patienten berettiger, at der anvendes Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Creatininniveauer i serum bør monitoreres nøje hos disse patienter (se pkt 4.4).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga. muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger inden data.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning bør ikke anvendes til børn under 18 år på grund af prækliniske problemstillinger vedrørende sikkerhed (se pkt. 5.3).

Administration

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal fortyndes (se pkt. 6.6) før administration. Noxafil bør administreres via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs (iv) infusion over ca. 90 minutter (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus.

Hvis et centralt venekateter ikke er muligt, må der administreres en enkelt infusion gennem et perifert venekateter. Ved administration via et perifert venekateter skal infusionen gives over ca. 30 minutter for at nedsætte risikoen for reaktioner på infusionsstedet (se pkt. 4.8).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og total bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af patienter med svært nedsat nyrefunktion

Patienter med svært nedsat nyrefunktion skal monitoreres nøje for tilbagevendende svampeinfektioner på grund af variabilitet i eksponering (se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter, som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte

laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc- intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer, bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Hos patienter stiger den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (Cmax) efter administration af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning 4 gange i forhold til efter administration af oral suspension. En øget effekt på QTc-intervallet kan ikke udelukkes. Der bør udvises særlig forsigtighed i tilfælde, hvor posaconazol administreres perifert, da den anbefalede infusionstid på 30 minutter kan forøge Cmax yderligere.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati, syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol- antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon) og efavirenz

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Plasmaeksponering

Plasmakoncentrationen er generelt højere efter administration af posaconazol intravenøs koncentrat til infusionsvæske, opløsning end efter administration af posaconazol oral suspension. Plasmakoncentrationen af posaconazol efter administration af posaconazol kan med tiden stige hos nogle patienter (se pkt. 5.2). Sikkerhedsdata ved højere eksponeringsniveauer med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er på nuværende tidspunkt begrænset.

Tromboemboliske hændelser

Tromboemboliske hændelser er blevet identificeret som en potentiel risiko ved posaconazol intravenøs koncentrat til infusionsvæske, men er ikke set i kliniske studier. Tromboflebitis er set i

kliniske studier. Forsigtighed er påkrævet ved alle tegn eller symptomer på tromboemboliske hændelser (se pkt. 4.8 og 5.3).

Natriumindhold

Hvert hætteglas med Noxafil indeholder 462 mg (20 mmol) natrium. Dette skal tages i betragtning hos patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Følgende oplysninger er udledt fra data med posaconazol oral suspension eller den tidlige tabletformulering. Alle interaktioner, som posaconazol oral suspension har med andre lægemidler, bortset fra de interaktioner, der påvirker posaconazols absorption (via gastrisk pH-værdi og motilitet), anses for også at være relevante for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p- glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin, chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax (maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og 51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol med henholdsvis 45 % og 50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for tilbagevendende svampeinfektioner. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10 dage) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21 % og 23 %. Posaconazols virkning på fosamprenavir-niveauet, når fosamprenavir gives sammen med ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte Cmax og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og 50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen.

Virkningen af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig administration af posaconazol og CYP3A4- substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der kan være behov for, at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne

kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes (se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin), som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider, hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika, inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Efter oral administration øgede posaconazol Cmax og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og 72 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se også ovenfor vedrørende indvirkningen af rifabutin på plasmaniveauer af posaconazol). Hvis disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering

af fuldstændig blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveauer af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede Cmax og AUC for sirolimus (2 mg enkeltdosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende eksponering for posaconazol hos patienterne. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod. Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer. Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer, laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos hjertetransplanterede patienter på en stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede Cmax og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration og ved seponering af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til 26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes Cmax og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage) eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) Cmax og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkeltdosis) med et gennemsnit på henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam Cmax og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange (interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede Cmax og AUC for oralt midazolam

(2 mg oral enkeltdosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller 400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når posaconazol gives samtidig med et hvilken som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin, så det er nødvendigt at monitorere digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (2,8 gange den eksponering, som blev opnået fra en 300 mg intravenøs dosis hos mennesker) eller på hunrotters fertilitet ved en dosis på op til 45 mg/kg (3,4 gange eksponeringen fra en 300 mg intravenøs dosis hos patienter). Der er ingen klinisk erfaring, som vurderer posaconazols indvirkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posaconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8 Bivirkninger

Sikkerhedsdata stammer hovedsaglig fra studier med den orale suspension.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er udelukkende blevet undersøgt hos patienter med AML og patienter med MDS samt hos patienter efter HSCT med eller uden risiko for graft versus host-sygdom (GVHD). Den maksimale varighed af eksponering for koncentratet til infusionsvæske, opløsning var kortere end eksponeringen for den orale suspension. Plasmaeksponeringen fra koncentrat til infusionsvæske, opløsning var højere end den plasmaeksponering, som blev set ved den orale suspension. En højere forekomst af bivirkninger kan ikke udelukkes.

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning

I initiale studier med raske forsøgspersoner blev administration af en enkelt dosis posaconazol indgivet over 30 minutter via et perifert venekateter associeret med en forekomst af reaktioner på infusionsstedet på 12 % (forekomst af tromboflebitis på 4 %). Flere doser af posaconazol, som blev administreret via et perifert venekateter, blev associeret med tromboflebitis (forekomst på 60 %). Derfor blev posaconazol administreret via et centralt venekateter i efterfølgende studier. Hvis et centralt venekateter ikke var muligt, kunne patienterne få en enkelt infusion over 30 minutter via et

perifert venekateter. Infusionstider i perifere venekatetre, der overstiger 30 minutter, fører til en højere forekomst af reaktioner på infusionsstedet og tromboflebitis.

Sikkerheden af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er vurderet hos 268 patienter i kliniske studier. Patienterne blev inkluderet i et ikke-sammenlignende farmakokinetisk sikkerhedsstudie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning indgivet som profylaktisk antimykotisk behandling (studie 5520). 11 patienter fik en enkelt dosis på 200 mg posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning, 21 patienter fik en daglig dosis på 200 mg med en medianvarighed på 14 dage og 237 patienter fik en daglig dosis på 300 mg med en medianvarighed på 9 dage. Der foreligger ingen sikkerhedsdata for administration > 28 dage. Der er begrænsede sikkerhedsdata fra ældre patienter.

Den hyppigst rapporterede bivirkning (>25 %) med start under den intravenøse fase af doseringen med posaconazol 300 mg en gang dagligt var diarré (32 %).

Den mest almindelige bivirkning (>1 %), som førte til seponering af behandlingen med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning 300 mg en gang dagligt, var AML (1 %).

Bivirkningstabel

Inden for organsystemklasse er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt.

Tabel 2. Bivirkninger anført efter systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

 

miltinfarkt

Sjælden:

hæmolytisk uræmisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk

 

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

 

Ikke almindelig:

allergisk reaktion

Sjælden:

overfølsomhedsreaktion

 

 

Det endokrine system

 

Sjælden:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

 

hypomagnesiæmi

Ikke almindelig:

hyperglykæmi, hypoglykæmi

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

Sjælden:

psykotiske tilstande, depression

 

 

Nervesystemet

 

Almindelig:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

Ikke almindelig:

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

Sjælden:

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

 

 

Øjne

 

Ikke almindelig:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

Sjælden:

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

 

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

 

Ikke almindelig:

langt QT-syndrom§, unormalt elektrokardiogram§,

 

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

 

takykardi

Sjælden:

torsade de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

 

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

 

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

hypertension

Ikke almindelig:

hypotension, tromboflebitis, vaskulitis

Sjælden:

pulmonal emboli, dyb venetrombose

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Ikke almindelig:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

 

hurtig vejrtrækning

Sjælden:

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerter, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

 

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

 

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

 

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

Ikke almindelig:

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

 

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

Sjælden:

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

 

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritus

Ikke almindelig:

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Sjælden:

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

 

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet blod-kreatinin

Sjælden:

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

 

mammae

 

Ikke almindelig:

menstruationsforstyrrelser

Sjælden:

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerter, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

 

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, smerter på

 

infusionsstedet, flebitis på infusionsstedet, trombose på

 

infusionsstedet, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

 

 

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

 

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til infusionsvæske, opløsning.

§ Se pkt. 4.4.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring er der set alvorlige hepatiske skader med letalt udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag, ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC- kode: J02AC04.

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus- arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter. ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika bør ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk evidens for, at kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Klinisk erfaring

Sammendrag af bridging-studiet med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Studie 5520 var et ikke-sammenlignende multicenterstudie, som blev udført for at vurdere de farmakokinetiske egenskaber, sikkerheden og tolerabiliteten af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

I studie 5520 blev der inkluderet i alt 279 forsøgspersoner, herunder 268 forsøgspersoner, som fik mindst en dosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Kohorte 0 blev designet til at vurdere tolerabiliteten af en enkelt dosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning ved administration via et centralt venekateter.

Populationen af forsøgspersoner i kohorte 1 og 2 omfattede forsøgspersoner med AML eller MDS, som fornyligt havde fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant neutropeni. To forskellige doseringsgrupper blev vurderet i kohorte 1 og 2: 200 mg to gange dagligt på dag 1, efterfulgt af 200 mg en gang dagligt (kohorte 1) og 300 mg to gange dagligt på dag 1, efterfulgt af 300 mg en gang dagligt (kohorte 2).

Populationen af forsøgspersoner i kohorte 3 omfattede: 1) patienter med AML eller MDS, som fornyligt havde fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant neutropeni, eller 2) patienter, som havde gennemført en HSCT, og som fik immunsuppressiv behandling til forebyggelse eller behandling af GVHD. Disse typer patienter blev tidligere undersøgt i et pivotalt kontrolleret studie af posaconazol oral suspension. På basis af de farmakokinetiske

resultater og sikkerhedsresultaterne fra kohorte 1 og 2 fik alle forsøgspersonerne i kohorte 3 300 mg to gange dagligt på dag 1, efterfulgt af 300 mg en gang dagligt.

Den samlede population af forsøgspersoner havde en gennemsnitsalder på 51 år (interval = 18-82 år), 95 % var hvide, den største etniske gruppe var ikke af latinamerikansk oprindelse (92 %) og 55 % var mænd. Studiet behandlede 155 (65 %) forsøgspersoner med AML eller MDS og 82 (35 %) forsøgspersoner med HSCT som de primære sygdomme ved inklusion i studiet.

Serielle farmakokinetiske prøver blev udtaget på dag 1 og ved steady-state på dag 14 for alle forsøgspersoner i kohorte 1 og 2 og på dag 10 for en delgruppe af forsøgspersonerne i kohorte 3. Denne serielle farmakokinetiske analyse påviste, at 94 % af forsøgspersonerne, som blev behandlet med en dosis på 300 mg en gang dagligt opnåede Cav ved steady-state på mellem 500-2.500 ng/ml [Cav var den gennemsnitlige koncentration af posaconazol ved steady-state, beregnet som AUC/doseringsintervallet (24 timer)]. Denne eksponering blev valgt på basis af farmakokinetiske/farmakodynamiske overvejelser med posaconazol oral suspension. Forsøgspersoner, som fik 300 mg en gang dagligt, opnåede en gennemsnitlig Cav ved steady-state på 1.500 ng/ml.

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende studie med salvage-behandling blev posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos patienter, som var sygdomsrefraktære over for behandling med amphotericin B (inklusive liposomformuleringer) eller itraconazol eller hos patienter, der havde intolerans over for disse lægemidler. De kliniske resultater blev sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe udledt fra en retrospektiv gennemgang af medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af 86 patienter behandlet med tilgængelig terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de samme afdelinger, som patienterne behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev vurderet som værende refraktære over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 3 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt behandling hos 42 % af de patienter, som blev behandlet med posaconazol, sammenlignet med 26 % i den eksterne gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og derfor skal alle sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe vurderes med forsigtighed.

Tabel 3. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

 

Posaconazol oral

Ekstern kontrolgruppe

 

suspension

 

 

 

Samlet respons

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Virkning per art

 

 

 

 

Alle mykotisk bekræftet

 

 

 

 

Aspergillus-arter3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-arter

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på 124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

3 Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

Chromoblastomykose/mycetoma

9 ud af 11 patienter blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter blev tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på 296 dage.

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner.

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host- sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI i on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut GVHD af grad 2 eller 3 eller kronisk ekstensiv GVHD (195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighedvar 80 dage for posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning (200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaktiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 4 og 5 for resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik posaconazol forebyggende, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen.

Tabel 4. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

 

Posaconazol oral

Kontrola

P-værdi

 

 

suspension

 

 

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

c:I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

 

Posaconazol oral suspension

Kontrola

 

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

c:I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til 111 dage efter baseline.

d:Alle randomiserede patienter

e:Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan- Meier-estimater var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI (P=0,0209).

I studie 316 var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS-gruppen (4/301) sammenlignet med FLU-gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning til børn.

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et studie med invasive svampeinfektioner. Baseret på foreliggende data fra 16 af disse pædiatriske patienter synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 85 år blev der før og under administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid) indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til baseline.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der blev observeret en sammenhæng mellem den samlede lægemiddeleksponering divideret med MIC (AUC/MIC) og det kliniske resultat. Det kritiske forhold for forsøgspersoner med Aspergillus- infektioner var ~200. Det er især vigtigt at forsøge at sikre, at de maksimale plasmaniveauer opnås hos patienter, der er inficeret med Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 for oplysninger om anbefalede dosisregimener).

Fordeling

Efter administration af 300 mg posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning over 90 minutter var den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration ved afslutningen af infusionen 3.280 ng/ml (74 % CV (varianskoefficient)). Posaconazol udviser dosisproportional farmakokinetik efter administration af enkeltdosis og flergangsdosering i det terapeutiske dosisinterval (200-300 mg). Posaconazol har en fordelingsvolumen på 261 l, hvilket indikerer ekstravaskulær fordeling.

Posaconazol har en høj proteinbinding (> 98 %) hovedsagelig til serumalbumin.

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter. Af de cirkulerende metabolitter er hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450- medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den administrerede radioaktivt mærkede dosis af posaconazol oral suspension.

Elimination

Efter administration af 300 mg posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning elimineres posaconazol langsomt med en gennemsnitlig halveringstid (t½) på 27 timer og en gennemsnitlig udskillelse på 7,3 l/time. Efter administration af 14C-posaconazol som oral suspension blev radioaktiviteten hovedsagelig genfundet i fæces (77 % af den radioaktivt mærkede dosis) heraf hovedparten som uforandret lægemiddel (66 % af den radioaktivt mærkede dosis). Den renale udskillelse er begrænset med 14 % af den radioaktivt mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den radioaktivt mærkede dosis er uforandret lægemiddel). Plasmakoncentrationer ved steady-state opnås på dag 6 ved en dosis på 300 mg (en gang dagligt efter en initialdosis på to gange dagligt på dag 1).

Efter administration af enkeltdosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning, steg posaconazols plasmakoncentration mere end dosisproportionalt i dosisintervallet 50-200 mg; til sammenligning sås dosisafhængige stigninger i dosisintervallet 200-300 mg.

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning til børn (se pkt. 4.2 og 5.3).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Ældre

Farmakokinetikken for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er sammenlignelig hos unge og ældre forsøgspersoner. Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerheden hos de ældre patienter og de yngre patienter. Derfor anbefales der ingen dosisjustering for ældre patienter.

Race

Der foreligger ikke tilstrækkelige data blandt forskellige racer med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og Cmax for posaconazol oral suspension hos negroide i forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end 120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner. Patienter med en lav kropsvægt

(< 60 kg) har større sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør monitoreres nøje for bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension sås ingen påvirkning af posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl cr

≥ 20 ml/min/1,73 m2); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV (varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Patienter med svært nedsat nyrefunktion skal monitoreres nøje for tilbagevendende svampeinfektioner på grund af variabilitet i eksponering (se pkt. 4.2).

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Der er dog ikke udført et særligt studie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med let (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks pr. gruppe) var det gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet posaconazol end den observerede stigning på 60 % i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t1/2) blev forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af potentialet for højere plasmaeksponering.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Der er dog ikke udført et særligt studie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i 3 måneder ved lavere systemisk eksponering end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering, der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et 2-årigt studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved maksimale plasmakoncentrationer, der var 8,9 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker efter administration af en 300 mg intravenøs infusion. Ekkokardiografi viste ingen tegn på hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til rotter ved en systemisk eksponering, der var 2,2 gange større end den, der blev opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og aber ved systemisk eksponering, der var henholdsvis 2,2 gange og 8,9 gange større end den, der blev opnået med terapeutiske doser hos mennesker.

En ikke dosisrelateret forekomst af blodprop i lungen (lungeemboli) blev konstateret i 1 måneders studiet med gentagne doser til aber. Den kliniske signifikans af dette fund er ukendt.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering, der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen speciel risiko for mennesker.

I et ikke-klinisk studie med intravenøs administration af posaconazol til meget unge hunde (fik dosis fra 2-8 ugers alderen) blev der observeret en stigning i forekomsten af forstørrelse af hjerneventrikler hos de behandlede dyr sammenlignet med sideløbende kontroldyr. Der blev ikke observeret nogen forskel i forekomsten af forstørrelse af hjerneventrikler mellem kontroldyrene og de behandlede dyr efter den efterfølgende behandlingsfrie periode på 5 måneder. Der var ingen neurologiske, adfærdsmæssige eller udviklingsmæssige anormaliteter hos hundene i forbindelse med dette fund, og der blev ikke konstateret et tilsvarende hjernefund med administration af oral dosis af posaconazol til unghunde (4 dage til 9 måneders alderen). Den kliniske signifikans af dette fund er ukendt. Posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning bør derfor ikke anvendes til patienter under

18 år (se pkt. 4.2).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Sulfobutylether beta cyclodextrinnatrium (SBECD)

Dinatriumedetat

Saltsyre [til pH-justering]

Natriumhydroxid [til pH-justering]

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Noxafil må ikke fortyndes med:

Ringer-lactat-infusionsvæske

5 % glucose med Ringer-lactat-infusionsvæske

4,2 % natriumhydrogencarbonat

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

3 år

Efter opblanding skal produktet anvendes straks set ud fra et mikrobiologisk synspunkt. Hvis det ikke anvendes straks, kan opløsningen opbevares i op til 24 timer i køleskab ved 2-8 °C. Dette lægemiddel er kun til engangsbrug.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab ved 2 -8 °C.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I-hætteglas lukket med en brombutyl-gummiprop og en aluminiumshætte indeholdende 16,7 ml koncentrat.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Instruktioner vedrørende administration af Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Lad det afkølede hætteglas med Noxafil opnå stuetemperatur.

Overfør aseptisk 16,7 ml posaconazol til en intravenøs pose (eller flaske) indeholdende en kompatibel infusionsvæske (se nedenfor for en liste over infusionsvæsker) i et volumen, der ligger i intervallet 150 ml til 283 ml, afhængigt af den slutkoncentration, der skal opnås (mindst 1 mg/ml og ikke højere end 2 mg/ml).

Administrer Noxafil via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs infusion over ca. 90 minutter. Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus.

Hvis der ikke er lagt et centralt venekateter, kan der administreres en enkelt infusion gennem et perifert venekateter med et volumen til at opnå en fortynding på cirka 2 mg/ml. Ved administration via et perifert venekateter skal infusionen administreres over ca. 30 minutter.

Bemærk: I kliniske studier resulterede flere perifere infusioner indgivet gennem den samme vene i reaktioner på infusionsstedet (se pkt. 4.8).

Noxafil er til engangsbrug.

Følgende lægemidler må indgives samtidig gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle) som Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning:

Amikacinsulfat

Caspofungin

Ciprofloxacin

Daptomycin

Dobutaminhydrochlorid

Famotidin

Filgrastim

Gentamicinsulfat

Hydromorfonhydrochlorid

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Morfinsulfat

Norepinephrinbitartrat

Kaliumchlorid

Vancomycinhydrochlorid

Alle produkter, som ikke er anført i tabellen ovenfor, må ikke administreres sammen med Noxafil gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle).

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal inspiceres visuelt for partikler før administration. Noxafil-opløsningens farve kan variere fra farveløs til lysegul. Farvevariationer inden for denne skala påvirker ikke produktets kvalitet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Noxafil må ikke fortyndes med:

Ringer-lactat-infusionsvæske

5 % glucose med Ringer-lactat-infusionsvæske

4,2 % natriumhydrogencarbonat

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført nedenfor:

5 % glucose i vand

0,9 % natriumchlorid

0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,9 % natriumchlorid

5 % glucose og 20 mEq KCl

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/004

1 hætteglas

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet