Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Produktresumé - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnNuedexta
ATC-kodeN07XX59
Indholdsstofdextromethorphan / quinidine
ProducentJenson Pharmaceutical Services Limited
Kapsler, hårde.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver hård kapsel indeholder 119,1 mg lactose (som monohydrat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
Hver kapsel indeholder dextromethorphan-hydrobromidmonohydrat svarende til 15,41 mg dextromethorphan, og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 15 mg/9 mg

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

autoriseret

3. LÆGEMIDDELFORM

Rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/20-10” med hvid trykfarve på kapslen.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

NUEDEXTA er indiceret til symptomatiskikkeb handlinglængereaf pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne (se pkt. 4.4). Virkningen er kun undersøgt hos pati nt r med underliggende amyotrofisk lateralsklerose

eller multipel sklerose (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

erDosering

 

LægemidletUge 2-4 (dag 8-28)

Den anbefalede begyn elsesdosis af NUEDEXTA er 15 mg/9 mg én gang dagligt. Den anbefalede

dosistitreringsplan er ang vet nedenfor:

 

Uge 1 (dag 1-7)

 

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, én gang dagligt om morgenen i de

 

første 7 dage.

 

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen

 

og én om aftenen, med 12-timers mellemrum, i 21 dage.

 

Fra uge 4:

 

Ved adækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, fortsættes med samme dosering

 

som i uge 2-4.

Ved inadækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, ordineres NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen og én om aftenen med 12-timers mellemrum.

Den maksimale dagsdosis fra uge 4 er NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den efterfølgende ordinerede dosis til sædvanlig tid. Der bør ikke tages mere end to kapsler i løbet af en 24-timers periode, og der skal gå 12 timer mellem hver dosis.

Særlige patientkategorier

Ældre

I de kliniske undersøgelser var der ikke tilstrækkeligt med patienter over 65 år til med sikkerhed at fastslå, om de reagerer forskelligt hvad angår virkning og sikkerhed. En populationsfarmakokinetisk analyse viste samme farmakokinetik hos patienter <65 og ≥65 år (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 4.4). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var der imidlertid tendens til øget forekomst af bivirkninger. Ekstra overvågning af bivirkninger hos sådanne patienter tilrådes. Hos pati nt r med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatinincl a ance < 30 ml/min/1,73 m2) bør de potentielle risici ved lægemidlets anvendelse afvejes mod det m dicinske behov (se pkt. 5.2).

CYP2D6-genotype

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med ikke-fungerende CYPD2D6-enzym (såkaldt dårlige

Pædiatrisk population

metabolisatorer (PM). Der kræves heller ikke dosisjustering hos patienter med forhøjet CYP2D6-

 

autoriseret

aktivitet, såkaldt ultrahurtige metabolisatorer (UM), se pkt. 5.2. V d inadækvat klinisk respons

henvises til den anbefalede dosistitreringsplan.

længere

 

Hos den pædiatriske population er der ingen relevant a ve delse af NUEDEXTA til symptomatisk behandling af pseudobulbær affekt.

Administration

ikke

 

Kapslerne bør indtages oralt på omtrent samme klokkeslæt hver dag. Når der tages to kapsler inden for

24 timer, anbefales et dosisinterval på 12 t mer. Kapslerne kan tages sammen med et måltid eller

mellem måltiderne.

er

 

4.3

Lægemidlet

 

Kontraindikation r

 

Overfølsomhed over for et aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt. 6.1.

Patienter med kinidin, kinin- eller mefloqininduceret trombocytopeni, hepatitis, knoglemarvsdepression eller lupuslignende syndrom i anamnesen (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med kinidin, kinin eller mefloquin (se pkt. 4.5).

Patienter med forlænget QT-interval, kongenit langt QT-syndrom eller anamnese med tegn på torsade de pointes ventrikulær takykardi (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med thioridazin, et lægemiddel, der både signifikant forlænger QT- intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan medføre øget påvirkning af QT-intervallet (se pkt. 4.4 og 4.5).

Patienter med totalt atrioventrikulært (AV) blok uden implanteret pacemaker og patienter med høj risiko for totalt AV-blok (se pkt. 4.4).

Patienter, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage, idet der er risiko for alvorlig og muligvis fatal lægemiddelinteraktion,

herunder serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hæmmer bør ikke indledes, før der er gået mindst 14 dage efter ophør af behandlingen med NUEDEXTA (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NUEDEXTA er udelukkende egnet til behandling af PBA, ikke til andre årsager til emotionel labilitet. PBA er en følge af neurologiske sygdomme i hjernen eller hjernetraumer og er kendetegnet ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter og/eller gråd uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning. Inden behandlingen med NUEDEXTA indledes, skal patienten være fuldt udredt, så diagnosen PBA kan bekræftes. Afgørende for diagnosen er tilstedeværelsen af en underliggende neurologisk sygdom, der vides at

medføre PBA, og bekræftelse af, at episoderne med emotionelle udbrud er uden sammenhæng eller

ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

Trombocytopeni

autoriseret

 

Kinidin i doser højere end i NUEDEXTA kan forårsage immunmedieret trombocytop ni, som kan være af svær grad eller fatal. Risikoen for trombocytopeni i forbindelse med den lavere dosis af kinidin i NUEDEXTA kendes ikke. Uspecifikke symptomer såsom svimmelhed, kulderystelser, feber, kvalme og opkastning kan gå forud for eller ledsage trombocytopeni. Ved tr mb cytopeni bør NUEDEXTA straks seponeres, medmindre trombocytopenien klart ikke er lægemiddelrelateret. Hos sensibiliserede patienter bør behandlingen med dette lægemiddel ikke genoptages, da der er risiko for

hurtigere indsættende og sværere trombocytopeni end ved den oprindelige episode. Ved mistanke om

 

længere

immunmedieret trombocytopeni forårsaget af strukturelt beslægt de aktive stoffer, herunder kinin og

mefloquin, bør NUEDEXTA ikke anvendes, da krydsallergi kan fo ekomme. Kinidinrelateret

trombocytopeni svinder sædvanligvis, men ikke altid, få da

ft r seponering af det sensibiliserende

lægemiddel.

 

 

Andre hypersensitivitetsreaktioner

Kinidin er desuden i højere doser blevet kædet sammen med et lupuslignende syndrom med poly- arthritis, undertiden med positiv test for antinukl ære antistoffer. Andre tilknyttede symptomer er udslæt, bronkospasme, lymfadenopati, hæmolytisk anæmi, vaskulitis, uveitis, angioødem, agranulocytose, siccasyndrom, myalg , forhøjet serumkoncentration af skeletmuskelenzymer og

 

er

pneumonitis. Dextromethorphan kan desudenikkevære forbundet med hypersensitivitetsreaktioner,

herunder urticaria, angioødem og dyspnø.

Lægemidlet

 

Hepatotoksicitet

 

Hos patienter i kinidinbehand ing er beskrevet hepatitis, herunder granulomatøs hepatitis, sædvanligvis i de første uger af behandlingen. Feber kan være et første symptom, og der kan desuden forekomme trombocytopeni og andre tegn på hypersensitivitet. Ved hepatitis bør NUEDEXTA seponeres, m dmindre den klart ikke er behandlingsrelateret. I de fleste tilfælde ses remission ved seponering af kinidin.

Kardiale effekter

NUEDEXTA har potentiale for at forårsage QTc-forlængelse og dermed ventrikulær takykardi af torsade de pointes-typen. Inden påbegyndelse af behandlingen bør hypokaliæmi og hypomagnesiæmi korrigeres, og under behandlingen bør serumkalium og serummagnesium overvåges, hvis det er klinisk indiceret. Hos patienter med risiko for QT-forlængelse bør der ved indledningen af behandlingen med NUEDEXTA foretages EKG-bestemmelse af QT-intervallet ved baseline og to timer efter den første administrerede fastende dosis (omtrent svarende til Tmax for kinidin). Dette gælder således for patienter med unormalt QT i anamnesen, ved samtidig behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, og ved hypertrofi og/eller dysfunktion af venstre ventrikel. Hypertrofi og dysfunktion af venstre ventrikel forekommer oftere hos patienter med kronisk hypertension, kendt koronararteriesygdom eller anamnese med apopleksi.

Særlig risiko foreligger ved behandling med lægemidler, som både forlænger QT-intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6 (se nedenfor). Samtidig anvendelse af thioridazin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved administration af NUEDEXTA i kombination med flecainid, chlorpromazin og haloperidol. Før og efter dosering bør der tages EKG med henblik på virkningen af kombinationen på QTc-intervallet.

Fornyet EKG-vurdering bør foretages ved væsentlige ændringer i risikofaktorerne for QTc- forlængelse under behandlingen med NUEDEXTA. Ved symptomer tydende på hjertearytmi, f.eks. synkope eller palpitationer, bør NUEDEXTA seponeres, indtil patienten er nærmere udredt.

Samtidig anvendelse af CYP2D6-substrater/-inhibitorer.

Kinidinet i NUEDEXTA hæmmer CYP2D6 hos patienter, hos hvem CYP2D6 ikke i forvejen mangler genetisk eller har lav aktivitet (“dårlige CYP2D6-metabolisatorer”, se farmakogenomik i pkt. 5.2). Denne virkning på CYP2D6 kan medføre ophobning af moderstof og/eller manglende dannelse af aktive metabolitter. Dette kan påvirke sikkerhed og/eller virkning af lægemidler, der anvendes sammen med NUEDEXTA og metaboliseres af CYP2D6 (se pkt. 4.5). Ved behandling m d NUEDEXTA bør det sædvanligvis undgås at anvende lægemidler, der er afhængige af CYP2D6- metabolisering, navnlig lægemidler med forholdsvis smalt terapeutisk indeks,, og pati nt rne skal instrueres herom. Ved behov for sideløbende anvendelse af lægemidler, som er CYP2D6-substrater, skal dosis heraf nedsættes i henhold til deres farmakokinetik (se pkt. 4.5). Gennemgang af patientens aktuelle medicin er en essentiel del af evalueringen af patienter, som overvejes sat i behandling med NUEDEXTA.

Serotoninsyndrom

 

autoriseret

 

 

Ved anvendelse af NUEDEXTA sammen med andre serotonine ge lægemidler kan risikoen for

 

længere

 

serotoninsyndrom øges som følge af farmakodynamisk interaktion. Symptomer på serotoninsyndrom

er ændret mental status, hypertension, rastløshed, myokloni, hyp rtermi, hyperrefleksi, diaforese,

kulderystelser og tremor. Ved sådanne symptomer bør beha dlingen seponeres. Samtidig anvendelse af MAO-hæmmere er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin,

nortriptylin, imipramin, amitriptylin) metaboliseres af CYP2D6 og er derfor underkastet

farmakokinetisk interaktion med kinidin. Samtidig brug af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva

 

ikke

frarådes på grund af den farmakodynamis e og farmakokinetiske interaktion og den forhøjede risiko

for serotoninsyndrom (se pkt. 4.5). Forsigtighed bør udvises ved sideløbende behandling med

serotoningenoptagshæmmere (SSRI).

 

 

Svimmelhed

 

 

Lægemidlet

 

 

NUEDEXTA kan forårsage svimmelheder

(se pkt. 4.8). Der bør træffes foranstaltninger til at mindske

risikoen for fald, navnlig v d motoriske forstyrrelser, der påvirker gangen, eller ved fald i anamnesen.

Antikolinerge virkninger af kinidin

Ved myasthenia gravis og andre sygdomme, der kan forværres ved antikolinerg påvirkning, bør den kliniske tilstand ov rvåges.

Stofmisbrug og afhængighed

Dextromethorphan er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist med lav affinitet og er en sigma-1- receptoragonist, hvis potentiale for misbrug, tolerans og fysisk afhængighed ikke er systematisk undersøgt hos dyr eller mennesker. Misbrug af dextromethorphan er dog beskrevet, hovedsagelig hos unge.

På grund af muligheden for misbrug af dextromethorphan bør patienten vurderes for stofmisbrug i anamnesen, og sådanne patienter bør nøje overvåges for misbrugstegn (f.eks. udvikling af tolerans, dosisstigning, stofsøgende adfærd).

Desuden bør den fortsatte kliniske virkning af NUEDEXTA regelmæssigt og langsigtet følges og sammenholdes med dets tolerabilitet for at sikre, at behandlingen fortsat har klinisk fordel.

Advarsel om lactose

NUEDEXTA indeholder lactose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes hos patienter med sjældne arvelige lidelser såsom galaktoseintolerans eller Lapp-laktasemangel (glukose- /galaktosemalabsorption).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er udelukkende foretaget hos voksne.

MAO-hæmmere

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må NUEDEXTA ikke anvendes sammen med monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) såsom phenelzin eller moclobemid, eller hvis patienten har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage (se pkt. 4.3).

CYP3A4-hæmmere

autoriseret

 

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan forventes at øge plasmakoncentrationen af kinidin med risiko for QTc-forlængelse. Stærke og moderate CYP3A4-hæmmere bør undgås under behandling med NUEDEXTA. D sse omfatter, men ikke er ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ket c nazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazol, fosamprenavir, grapefrugtjuice og verapamil. Ved behov for s mtidig behandling med stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere anbefales EKG-bestemmelse f QT-intervallet før administration af NUEDEXTA og på et eller flere passende tidspunkt r efterfølgende.

Leverenzym-inducerende stoffer

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Potente CYP3A4-i duktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin, phenobarbital, karbamazepin, perikum (Hypericum perforatum)) kan fremskynde metaboliseringen af

kinidin og nedsætte dets plasmakoncentration, hvorved h mningen CYP2D6 mindskes. Dette kan

medføre lavere, potentielt subterapeutiske plasmakoncentrationer af dextromethorphan og nedsat

virkning af NUEDEXTA.

længere

 

CYP2D6-substrater

er

Kinidin er en potent hæmmer af CYP2D6.ikkeNUEDEXTA kan derfor medføre forhøjet

plasmakoncentration og akkumul ring af samtidigt anvendte lægemidler, der vidtgående metaboliseres

Lægemidlet

 

af CYP2D6. CYP2D6-substra er omfatter visse betablokkere såsom metoprolol, antipsykotika såsom

haloperidol, perphenazin and aripiprazol, antidepressiva såsom nortriptylin, imipramin, amitriptylin og desipramin, det kemoterapeutiske middel tamoxifen og noradrenalintransporthæmmeren atomoxetin. Thioridazin er kontra n ceret, da det er et CYP2D6-substrat, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af flecainid, chlorpromazin og haloperidol, som r CYP2D6-substrater, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.4).

For pro-dru s, hvis virkning medieres af metabolitter frembragt af CYP2D6, kan NUEDEXTA væsentligt forringe virkningen ved at hæmme CYP2D6 og mindske dannelsen af den aktive metabolit. Dette gælder f.eks. kodein og hydrocodon, hvis analgetiske og antitussive virkning synes at være medieret af henholdsvis morfin og hydromorfon,

Lægemiddelinteraktioner med desipramin og paroxetin har været genstand for kontrollerede kliniske undersøgelser med kombinationen af dextromethorphan og kinidin i en højere dosis (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg) end i dette lægemiddel. Resultaterne beskrives nedenfor. Der er ikke foretaget andre systematiske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med CYP2D6- substrater.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliske antidepressivum desipramin metaboliseres primært af CYP2D6. Der er udført en lægemiddelinteraktionsundersøgelse med desipramin, 25 mg, og en højere dosis af kombinationen dextromethorphan/kinidin (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). Dextromethorphan/kinidin i

denne dosis øgede steady state-koncentrationen af desipramin til ca. den 8-dobbelte. Samtidig anvendelse af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva frarådes (se pkt. 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hæmmer og -substrat)

Den selektive serotoningenoptagshæmmer (SSRI) paroxetin metaboliseres primært af CYP2D6 og er samtidig en potent CYP2D6-hæmmer. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev paroxetin i steady state suppleret med kombinationen dextromethorphan/kinidin i en højere dosis (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). For paroxetin øgedes eksponeringen (AUC0-24) med en faktor 1,7, og Cmax øgedes med en faktor 1,5. Ved samtidig ordination af NUEDEXTA og paroxetin bør initialdosis af paroxetin reduceres. Paroxetindosis kan derefter justeres afhængigt af klinisk respons, dog frarådes doser over 35 mg dagligt.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

autoriseret

Både dextromethorphan og memantin er antagonister til N-methyl-D-aspartat- (NMDA-) r c p oren. Teoretisk kan dette medføre additiv virkning på NMDA-receptorerne og dermed øgede bivi kninger. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev en højere dosis af kombinationen (dextrom thorphan

23 mg/kinidin 26 mg) anvendt sammen med memantin, 20 mg dagligt. Der var ingen nævneværdig forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan før og efter administration af memantin, og der var ingen virkning på plasmakoncentrationen af meman in før g efter administration af dextromethorphan/kinidin. Plasmakoncentrationerne af kinidin steg med 20-30 % ved tillægsbehandling med memantin. Der blev ikke observeret farm kodynamiske interaktioner.

Digoxin og andre P-glykoproteinsubstrater

længere

 

Kinidin hæmmer P-glykoprotein. Anvendelse af kinidin samm n med digoxin, der er et substrat for P- glykoprotein, medfører op til en fordobling af serum-digoxin. Plasmakoncentrationen af digoxin bør overvåges tæt hos patienter i samtidig behandling med NUEDEXTA, og digoxindosis om nødvendigt reduceres. Andre P-gp-substrater, for hvilke dosisreduktion kan overvejes, er ticagrelor og dabigatran- etexilat.

Alkohol

ikke

 

Forsigtighed bør udvises ved kombination af dette lægemiddel med alkohol eller andre centralt virkende lægemidler, som kan øge ris koen for bivirkninger såsom somnolens og svimmelhed.

 

er

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Lægemidlet

 

Graviditet

 

Der er ingen eller utilstrække ige data om anvendelse af NUEDEXTA hos gravide kvinder. Undersøgelser i dyr (rotter og kaniner) har vist udviklingstoksicitet, herunder teratogenicitet og embryoletalitet (se pkt. 5.3).

Da NUEDEXTA kan medføre fosterbeskadigelse, bør det ikke anvendes under graviditet eller hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

Kinidin udskilles i modermælk. Det vides ikke, om dextromethorphan udskilles i modermælk. Risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med NUEDEXTA skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

I de prækliniske undersøgelser sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NUEDEXTA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne skal advares om potentialet for CNS-relaterede virkninger såsom somnolens,

svimmelhed, synkope og nedsat syn (se pkt. 4.8) og skal have at vide, at de ikke må føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af NUEDEXTA blev undersøgt i en dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret 12 ugers multicenterundersøgelse hos 326 patienter med PBA med underliggende ALS (60 %) eller multipel sklerose (40 %) samt i en opfølgende åben udvidelsesfase med en undergruppe fra denne undersøgelse (253 patienter) af yderligere 84 dages varighed.

De hyppigst indberettede bivirkninger er gastrointestinale gener (såsom diarré og kvalme), symptomer

fra nervesystemet (såsom svimmelhed, hovedpine og somnolens) og træthed.

 

autoriseret

Alvorlige bivirkninger indberettet for NUEDEXTA er muskelspasticitet, respirationsdep ssion og

nedsat oxygenmætning af blodet.

 

Ti patienter fik seponeret behandlingen på grund af bivirkninger, som i ét tilfælde var alvorlig

(forværring af muskelspasticitet).

 

Tabel over bivirkninger

 

Nedenfor er opstillet de bivirkninger i den placebokontrollerede og den åbne forlængede fase af

 

meget sjælden (<1/10 000)

længere

ovennævnte kliniske undersøgelse, der i det mindste har mulig samm nhæng med NUEDEXTA,

inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

 

 

meget almindelig (>1/10)

 

 

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

 

 

ikke almindelig (≥1/1 000 til <1/100)

 

 

sjælden (≥1/10 000 til <1/1 000)

 

 

Systemorganklasse

 

ikke

 

Bivirkning

 

 

 

 

 

 

Hyppighed

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Ikke alm ndelig

 

Nedsat appetit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjæld n

 

 

Anoreksi

 

 

 

er

 

 

 

 

Psykiske lidelser

Ikke almindelig

 

Angst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksisme, konfusionstilstand, nedtrykthed,

 

 

 

Sjælden

 

 

 

depression, desorientering, opvågnen tidligt om

 

 

 

 

 

 

morgenen, affektaffladning, hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

 

impulsiv adfærd, indifferens, søvnløshed,

 

 

 

 

 

 

 

rastløshed, søvnforstyrrelser

 

 

Nervesystemet

Almindelig

 

Svimmelhed, hovedpine, somnolens

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

 

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

 

 

 

faldtendens

 

 

 

 

 

 

 

Sjælden

 

 

Balanceforstyrrelser, koordinationsforstyrrelser,

 

 

 

 

 

dysartri, motoriske forstyrrelser, paræstesi,

 

 

 

 

 

 

paraparese, sedation

 

 

Øjne

Sjælden

 

 

Diplopi, sløret syn

 

 

 

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

Ikke almindelig

 

Transportsyge, tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjerte

Ikke almindelig

 

Atrioventrikulært blok af første grad, QT-forlængelse

 

 

 

på EKG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjælden

 

 

 

Myokardieinfarkt, palpitationer, ventrikulære

 

 

 

 

 

 

ekstrasystoler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Sjælden

 

 

 

Epistaxis, faryngolaryngeale smerter,

 

 

mediastinum

 

 

 

respirationsdepression, rhinorré, gaben

 

 

 

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Almindelig

 

Diarré, kvalme,

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

 

Abdominalsmerter, konstipation, mundtørhed,

 

 

flatulens, ubehag i maven, opkastning

 

 

 

 

Sjælden

 

 

Abnorme fæces, dyspepsi, gastritis, oral

 

 

 

hypæstesi, oral paræstesi, proktalgi, tør tunge

 

 

 

 

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

 

Forhøjede leverenzymer (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

 

Sjælden

 

Cholelithiasis, forhøjet bilirubin, unormal

 

 

leverfunktionsprøve

 

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

 

Udslæt

 

 

 

 

 

 

Sjælden

 

Erytem, hyperhidrose, facial hypæstesi, erytem,

 

 

nattesved

 

 

 

 

 

Muskuloskeletale system

Ikke almindelig

 

Muskelspasmer

 

og bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjælden

 

Muskelstivhed, myalgi, nakkesmerter,

 

 

ekstremitetssmerter

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

Sjælden

 

Pollakisuri

 

 

 

 

 

 

 

Det reproduktive system og

Sjælden

 

Seksuel dysfunktion

 

mammae

 

 

 

 

 

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

 

Træthed

autoriseret

reaktioner på

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

 

Asteni, irritabilit t

 

 

 

 

 

 

 

 

Ubehag i bryst t, brystsmerter, kulderystelser,

 

Sjælden

 

varmefølelse, angforstyrrelser, influenzalignende

 

 

 

sygdom, pyreksi, nedsat oxygenmætning

Traumer, forgiftninger og

Sjælden

 

Knogleskader

 

behandlingskomplikationer

 

 

 

 

længere

 

Indberetning af formodede bivirkninger

 

 

 

 

ikke

 

 

 

Indberetning af formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig.

Det giver mulighed for løbende ove vågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Sundhedspersoner

bedes indberette alle formodede bivi kninger ved hjælp af de nationale indberetningssystemer, der er

anført i Appendiks V .

er

4.9 LægemidletOverdosering

Vurdering og behandling af overdosering er baseret på erfaringerne med enkeltkomponenterne dextromethorphan og kinidin. Metaboliseringen af dextromethorphan hæmmes af kinidin, hvorfor virkningerne af ov rdosering med NUEDEXTA kan være sværere eller mere persisterende end ved en overdosis af dextromethorphan alene.

Under udviklingen af dette lægemiddel blev kombinationer af dextromethorphan og kinidin undersøgt bivirkninger var let til moderat kvalme, svimmelhed og hovedpine.

med op til 6 gange højere dosis af dextromethorphan og 12 gange højere dosis af kinidin. De hyppigste

Dextromethorphan

Bivirkningerne ved overdosering med dextromethorphan er kvalme, opkastning, stupor, koma, respirationsdepression, krampeanfald, takykardi, hyperexcitabilitet og toksisk psykose. Andre bivirkninger er ataksi, nystagmus, dystoni, sløret syn og ændrede muskelreflekser. Dextromethorphan kan øge risikoen for serotoninsyndrom. Risikoen øges ved overdosering, navnlig ved indtagelse sammen med andre serotonerge lægemidler, SSRI eller tricykliske antidepressiva.

Kinidin

De vigtigste bivirkninger af en akut overdosis er ventrikulære arytmier og hypotension. Andre tegn og symptomer på overdosis kan være opkastning, diarré, tinnitus, høretab ved høje frekvenser, vertigo, sløret syn, diplopi, fotofobi, hovedpine, konfusion og delirium.

Skønt de terapeutiske doser af kinidin til behandling af hjertearytmier og malaria generelt er ≥10 gange højere end kinidindosis i NUEDEXTA, kan overdosering med NUEDEXTA medføre potentielt fatal hjertearytmi med torsade de pointes som følge af kinidineksponeringen.

Behandling af overdosering

Kinidin

Kardiale effekter (hæmodynamisk ustabil, polymorf ventrikulær takykardi (herunder torsade de pointes)), behandles med øjeblikkelig defibrillering eller øjeblikkelig anvendelse af pacemaker. Om muligt bør det undgås at anvende andre antiarytmika med aktivitet svarende til klasse I (prokainamid) eller klasse III. Hypotension og andre tegn og symptomer behandles symptomatisk og støtt nde. Aktivt kul i sædvanlig dosis på 1 g/kg, indgivet hver 2. til 6. time opslæmmet i postevand, 8 ml/kg, kan øge den systemiske udskillelse af kinidin. Ved ileus bør dette dog ikke anvendes. Der er ikke påvist gavnlig virkning af acidificering af urinen eller dialyse. Midler, der forsinker udskillelsen af kinidin (cimetidin, carboanhydrasehæmmere, thiaziddiuretika) bør seponeres, medmindre de er absolut nødvendige.

Dextromethorphan

 

autoriseret

 

 

Ved overdosering med dextromethorphan er behandlingen symptomatisk og støttende. Maveskylning

kan være hensigtsmæssig.

længere

 

 

 

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

 

 

ikke

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode:

N07XX59

er

 

 

 

Dextromethorphanhydrobromid r d t farmakologisk aktive indholdsstof, der virker på centralnervesystemet (CNS). Kinidinsulfat er en specifik hæmmer af CYP2D6-afhængig oxidativ metaboliseringLægemidletog anvend s il at øge den systemiske biotilgængelighed af dextromethorphan.

Virkningsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme bag dextromethorphans terapeutiske virkning hos patienter med pseudobulbær aff kt kendes ikke. Kinidin øger plasmakoncentrationerne af dextromethorphan ved kompetitiv hæmning af cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), der katalyserer en af de vigtigste biotransformationsveje for dextromethorphan.

Farmakodynamiske virkninger

Dextromethorphan er en sigma-1-receptoragonist og en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. Desuden udviser det affinitet for serotonintransportsystemet (SERT) og for 5-HT1B/D-receptoren. Gennem sin binding til NMDA-, sigma-1-, SERT- og 5-HT1B/D-receptorerne menes dextromethorphan at have en modulerende virkning på neurotransmission, hvori der indgår glutamat og monoaminer (herunder serotonin) samt på ionkanalfunktionen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af dextromethorphan/kinidin til behandling af PBA blev påvist i tre randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske multicenterundersøgelser hos patienter med PBA og underliggende amyotrofisk lateralsklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Egnede patienter fik fastlagt diagnosen PBA ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter

og/eller gråd uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

I alle undersøgelserne var endepunkterne for virkning “antal episoder med latter og gråd” (PBA- episoder) og deltagernes score på Center for Neurologic Studies - Lability Scale (CNS-LS), der er et valideret 7-punkts selvadministreret spørgeskema, som giver et kvantitativt mål for hyppigheden og sværheden af PBA. CNS-LS-score går fra en mindsteværdi på 7 (ingen symptomer) til en maksimumværdi på 35.

Hovedundersøgelse (07-AVR-123)

I denne placebokontrollerede undersøgelse blev 326 patienter med PBA med underliggende ALS eller

MS randomiseret til NUEDEXTA, 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (n=110) eller

placebo (n=109) i 12 uger.

autoriseret

 

Patienterne var 25-80 år med en gennemsnitsalder på 51 år. Ca. 74 % var af kaukasisk rac , 4 % var sorte, 1 % var af asiatisk og 19 % af latinamerikansk oprindelse. 60 % af patienterne havde underliggende ALS, og 40 % havde underliggende MS. Alle havde klinisk relevante symptomer på PBA, der var kvantificeret til en CNS-LS-score på 13 eller derover.

Den gennemsnitlige daglige frekvens af PBA-episoder (beregnet af det tot le antal indberettede episoder i op til 7 dage før behandlingen) var 4,7 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 6,8 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 4,5 i placebogruppen.

Den gennemsnitlige CNS-LS-score ved baseline var 19,8 i rupp n på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 21,0 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 19,9 i placebogruppen.

For at der kunne genereres langsigtede data fik 253 patienter, der fuldførte undersøgelsens

dobbeltblindede fase, mulighed for at indgå i n åben forlængelsesfase, hvor de fik NUEDEXTA,

23 mg/9 mg, i endnu 84 dage.

ikke

længere

 

 

 

Hyppigheden af PBA-episoder, målt som “antal episoder” i de to NUEDEXTA-behandlingsgrupper,

 

er

aftog væsentligt i løbet af undersøgelsen med en reduktion på henholdsvis 47 % og 49 % i forhold til

placebo (p <0,0001 for begge samm nligninger ).

Lægemidlet

 

Mindste middelkvadrat af CNS-LS-score var væsentligt reduceret ved behandlingens slutning i begge behandlingsgrupper i forho til placebo (8,2 point mindre for NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og 7,5 point mindre for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg mod 5,7 point mindre for placebo). For NUEDEXTA 23 mg/9 mg, var p=0,0002 for sammenligning med placebo, og for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, var p=0,008 for sammenligning m d placebo.

Den 12-ugers åbne fase af undersøgelsen (hvor alle patienterne fik NUEDEXTA, 23 mg/9 mg) viste vedholdende virkning svarende til den, der var iagttaget i den placebokontrollerede periode.

Undersøgelser med kombinationer af dextromethorphan/kinidin i højere dosering

Der blev udført to yderligere fase III-undersøgelser med en højere dosering: dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg. Den højere dosis af kinidin i disse undersøgelser forventedes at resultere i en ca. 1,6 gange større dextromethorphan-eksponering end med NUEDEXTA, 23 mg/9 mg.

Den første var en 4-ugers undersøgelse hos patienter med PBA med underliggende ALS, mens den anden var en 12-ugers undersøgelse hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser resulterede kombinationen dextromethorphan/kinidin i statistisk signifikant reduktion i det primære mål for udfald, CNS-LS, og i det sekundære mål for udfald, “antal episoder med latter og gråd”.

I en 12-måneders åben sikkerhedsundersøgelse blev der også her anvendt den højere dosering af kombinationen dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg. Undersøgelsen omfattede 553 patienter med PBA med 34 forskellige tilknyttede neurologiske sygdomstilstande. Ca. 30 % af undersøgelsens deltagere havde andre diagnoser end ALS eller MS, herunder apopleksi, traumatisk hjerneskade, Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og anden form for demens, primær lateralsklerose, progressiv bulbær parese og progressiv supranukleær parese. I undersøgelsen blev der kun indsamlet sikkerhedsdata, og der blev ikke konstateret nye sikkerhedssignaler.

Undersøgelser til vurdering af kardiale virkninger

Virkningen af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (syv på hinanden følgende doser) på QTc-forlængelse blev vurderet i en omfattende randomiseret, dobbeltblindet (undtagen for moxifloxacin), QT- overkrydsningsundersøgelse med placebokontrol og aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin)

(23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg i syv på hinanden følgende doser) blev autoriseretvurderet i en randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet overkrydsningsundersøgelselængerem d n supplerende åben arm med

hos 50 fastende, normale, raske mænd og kvinder med genotypen ekstensiv metabolisator (EM). Den

gennemsnitlige ændring i QTcF var 6,8 ms for NUEDEXTA 23 mg/9 mg, og 9,1 ms for d t aktive

kontrolstof (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnitsforskel (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintervallet) i forhold til placebo efter korrektion fra baseline var 10,2 (12,6) ms. Den anvendte testdosis er repræsentativ for steady state-eksponeringen hos patienter med fænotypen ekstensiv CYP2D6-metabolisator.

Virkningerne på QTc-forlængelse af supraterapeutiske doser af dextromethorphan/kinidin

aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin) hos 36 raske fo søgspersoner. Den gennemsnitlige

maksimale (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintervallet) forsk l fra placebo efter baseline-korrektion var 10,2 (14,6) og 18,4 (22,7) ms efter dextromethorphan/kinidin i en dosering af henholdsvis

23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg. De supraterapeutiske doser er repræsentative for forhøjet kinidineksponering ved lægemiddelinteraktioner og organdysfunktion.

Pædiatrisk populationikke

Det Europæiske Lægemiddelagentur har disp ns r t fra kravet om at fremlægge resultaterne af undersøgelser med NUEDEXTA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved PBA (se pkt. 4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaberr

AbsorptionLægemidlet

Efter enkelt og gentagen osering af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, var deltagernes eksponering for dextromethorphan ca. 20 gange større end hos dem, der fik dextromethorphan uden kinidin.

Efter gentagne dos r af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, nås maksimal plasmakoncentration (Cmax) af dextromethorphan ca. 3-4 timer efter dosering, og maksimal plasmakoncentration af kinidin ca. 2 timer efter dosering.

Hos ekstensive metabolisatorer steg gennemsnitsværdierne af Cmax og AUC0-12 for dextromethorphan og dextrorphan, når dosis af dextromethorphan øgedes fra 15 mg til 23 mg, mens gennemsnitsværdierne af Cmax og AUC0-12 for kinidin var uændrede.

Den gennemsnitlige Cmax af kinidin i plasma efter NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt hos patienter med PBA var 1 til 3 % af de terapeutiske antiarytmiske koncentrationer (2 til 5 µg/ml).

NUEDEXTA kan tages uafhængigt af måltider, da fødeindtagelse ikke nævneværdigt påvirker eksponeringen for dextromethorphan og kinidin.

Fordeling

Efter administration af kombinationsproduktet er proteinbindingen i det væsentlige den samme som efter administration af de enkelte komponenter; dextromethorphan er ca. 60-70 % proteinbundet, og kinidin er ca. 80-89 % proteinbundet.

Biotransformation og elimination

Dextromethorphan metaboliseres hurtigt af CYP2D6 til den primære metabolit dextrorphan, der hurtigt glukuronideres og udskilles renalt. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjener til selektivt at hæmme den CYP2D6-afhængige oxidative metabolisering af dextromethorphan og derved øge plasmakoncentrationen af dextromethorphan. I tilstedeværelse af kinidin antages den CYP3A4- afhængige oxidative metabolisering at spille en øget rolle i udskillelsen af dextromethorphan.

Efter administration af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, til 14 ekstensive metabolisatorer var eliminationshalveringstiden 18,8 timer for dextromethorphan og 9,6 timerautoriseretfor kinidin.

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Der findes adskillige hydroxylerede metabolitter af kinidin. Den vigtigste metabolit er 3-hydroxyquinidin, der anses for at have mindst halvt så stor farmakologisk aktivitet som kinidin hvad angår kardiale virkninger såsom QT-forlængelse. På nuværende tidspunkt foreligger der begrænsede oplysninger om størrelsen af CYP3A4-hæmmeres indvirkning på de farmakokinetiske parametre af kinidin og dets metabolitter, herunder poten ialet for akkumulering i steady state.

Når pH i urinen er under 7, genfindes ca. 20 % af denlængereadminist e de kinidin uændret i urinen, men

denne andel falder til så lidt som 5 %, når urinen er mere alkalisk. Den renale clearance omfatter både glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion, modereret af (pH-afhængig) tubulær reabsorption.

Linearitet/ikke-linearitet

I tilstedeværelse af en fast dosis kinidin således som den, der er indeholdt i NUEDEXTA, er plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan proportionale med dextromethorphan- dosis. Plasmakoncentrationerne af kinidinikkeer proportionale med kinidindosis.

In vitro CYP P450-interaktionsundersøgelser

Potentialet af dextromethorphan og kinidin for in vitro-hæmning eller -induktion af cytokrom P450 blev vurderet i humane mikrosom r. Dextromethorphan hæmmede ikke (<20 % hæmning) nogen af de

Lægemidlet

 

testede isoenzymer: CYP1A2, CYP2A6,er

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

eller CYP3A4 i humane v rmikrosomer ved en koncentration op til 5 µM. Kinidin hæmmede ikke (<30 % hæmning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4 i humane m krosomer ved en koncentration op 5 µM. Kinidin hæmmede CYP2D6 med en koncentrationen svarende til 50 % af maksimal hæmning (IC50) på under 0,05 µM. Hverken dextromethorphan ller kinidin inducerede CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter i koncentrationer op til 4,8 µM.

In vitro-interaktionsundersøgelser for transportmekanismer

Undersøgelserne af transporthæmning giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af dextromethorphan-betinget hæmning af P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eller BSEP ved behandling med NUEDEXTA.

Dextromethorphan er påvist at være en svag til moderat hæmmer af OCT1-transportmekanismen in vitro.

Den kliniske relevans heraf for lægemidler, der er substrater for OCT1, såsom metformin, kendes ikke.

Litteraturdata giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af kinidin- betinget hæmning af OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 eller MATE2-K.

Særlige patientkategorier

Ældre

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin er ikke systematisk undersøgt hos ældre (over 65 år), skønt der i de kliniske program indgik et antal ældre (14 % ≥65 år, 2 % ≥75 år).

Populationsfarmakokinetisk analyse af 170 personer (148 personer <65 år og 22 personer ≥65 år), som fik dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg, viser samme farmakokinetik hos personer <65 år og ≥65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra 109 personer (75 mænd og 34 kvinder) viste ingen åbenbare kønsforskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Etnisk baggrund

autoriseret

 

En populationsfarmakokinetisk analyse af etnisk baggrund hos 109 personer (21 af kaukasisk race, 71 af latinamerikansk oprindelse, 18 sorte) viste ingen åbenbare etnisk betingede forskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Nyrefunktionsnedsættelse

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg to gange dagligt til 12 personer med let (kreatininclearance 50-80 ml/min) eller moderat (kreatininclearance 30-50 ml/min) nyrefunktionsnedsættelse (6 af hver), sås ringe forskel i farmakokinetikken af kinidin og dextromethorphanlængerei forhold til 9 aske sammenligningspersoner

(matchede i køn, alder og vægt). Der er derfor ikke behov for dosisjustering for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Dextromethorphan/kinidin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg to gange dagligt til 12 personer med let ellerikkemod rat nedsat leverfunktion (i henhold til Child-Pugh- metoden; 6 af hver), var AUC, Cmax og clearance af dextromethorphan den samme som hos 9 raske sammenligningspersoner (matchede i køn, alder og vægt). Let til moderat nedsat leverfunktion havde ringe indvirkning på farmakokinetikkener af kinidin. Clearance af kinidin påvirkes ikke, skønt der er et forøget fordelingsvolumen, som m dfører forlænget eliminationshalveringstid. Patienter med moderat

leverfunktionsnedsættelseLægemidlethavde øget bivirkningsfrekvens. Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion kræves derfor ing n dosisjustering, men øget overvågning for bivirkninger bør

overvejes. Hvis dosisstigning er påkrævet, bør dette ske med forsigtighed hos sådanne patienter. Hverken dextromethorphan alene eller dextromethorphan/kinidin er vurderet hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Farmakogenomik

Hensigten med kinidinkomponenten er at hæmme CYP2D6, så der opnås højere eksponering for dextromethorphan end med dextromethorphan alene. Ca. 7-8 % af personer af kaukasisk race, 3-6 % af personer af sort afrikansk race, 2-3 % af personer af arabisk oprindelse og 1-2 % af personer af asiatisk oprindelse mangler evnen til at metabolisere substrater for CYP2D6 og klassificeres som dårlige metabolisatorer (PM). Hos dårlige metabolisatorer forventes kinidinkomponenten ikke at bidrage til virkningen af NUEDEXTA, men bivirkninger af kinidinkomponenten er alligevel mulige.

Ca. 1-10 % af personer af kaukasisk race, 5-30 % af personer af sort afrikanske race, 12-40 % af personer af arabisk oprindelse og 1 % af personer af asiatisk oprindelse har øget metabolisk aktivitet over for substrater for CYP2D6 og klassificeres som ultrahurtige metabolisatorer (UM). Hos sådanne UM-patienter metaboliseres dextromethorphan hurtigt, hvilket medfører lavere, potentielt subterapeutiske koncentrationer.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt (se pkt. 5.1).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig risiko for genotoksicitet, karcinogent potentiale eller nedsættelse af fertiliteten.

I de embryoføtale toksicitetsundersøgelser og udviklingstoksicitetsundersøgelserne (rotter og kaniner) med dextromethorphanhydrobromid/kinidinsulfat sås abnormiteter ved mellemste og højeste dosis med nedsat ossifikation fra laveste dosis hos rotter; denne dosis er henholdsvis 1 og 50 gange den humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m2. Nuleffektdosis hos kaniner er henholdsvis 2

og 60 gange højere end den anbefalede dosis til mennesker.

autoriseret

 

I den præ- og postnatale udviklingsundersøgelse sås let forsinket udvikling af afkomm t i mellemste og højeste dosisgruppe. Ungernes overlevelse og vægt var let nedsat fra den laveste do is svarende til henholdsvis ca. 1 og 50 gange den humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m2 for dextromethorphanhydrobromid og kinidinsulfat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Shellacglasering (20 % esterificeret)

Propylenglycol

6.1 Hjælpestoffer

 

 

længere

Kapselindhold

 

 

Croscarmellosenatrium

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

 

Silica, kolloid vandfri

 

 

Lactosemonohydrat

 

ikke

Magnesiumstearat

 

 

Kapsel:

er

 

Gelatine

 

Titaniumdioxid (E171)

 

 

Jernoxid, rød (E172)

 

 

Trykfarve

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Titaniumdioxid (E171)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af HD-polyethylen (HDPE) med børnesikret låg af polypropylen. Hver beholder er pakket i en karton.

Pakningsstørrelse: 60 kapsler

Blister af klar PVC-baseret film lukket med alufolie. Hver blister er pakket i et hylster. Pakningsstørrelse: 13 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser bliver nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

N3 3LF London

Jenson Pharmaceutical Services Limitedautoriseret Carradine House, 237 Regents Park Road

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

ikke

længere

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

Lægemidlet

 

er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

Yderligere information om de e lægemiddeler

hjemmeside http://www.ema. uropa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 23 mg/9 mg

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder dextromethorphan-hydrobromidmonohydrat svarende til 23,11 mg dextromethorphan, og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 109,2 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

 

Kapsler, hårde.

 

Rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/30-10” medautoriserethvid trykfarve på kapslen og

tre hvide bånd langs omkredsen.

længere

 

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

pkt. 4.4). Virkningen er kun undersøgt hos patienter med underliggende amyotrofisk lateralsklerose

NUEDEXTA er indiceret til symptomatiskikkeb handling af pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne (se

Dosering

eller multipel sklerose (se pkt. 5.1). er

4.2 Lægemidlet

Dosering og adminis ra ion

Den anbefalede begyndelsesdosis af NUEDEXTA er 15 mg/9 mg én gang dagligt. Den anbefalede dosistitreringsplan r angivet nedenfor:

Uge 1 (dag 1-7)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, én gang dagligt om morgenen i de

første 7 dage.

Uge 2-4 (dag 8-28)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen og én om aftenen, med 12-timers mellemrum, i 21 dage.

Fra uge 4:

Ved adækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, fortsættes med samme dosering som i uge 2-4.

Ved inadækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, ordineres NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen og én om aftenen med 12-timers mellemrum.

Den maksimale dagsdosis fra uge 4 er NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den efterfølgende ordinerede dosis til sædvanlig tid. Der bør ikke tages mere end to kapsler i løbet af en 24-timers periode, og der skal gå 12 timer mellem hver dosis.

Særlige patientkategorier

Ældre

I de kliniske undersøgelser var der ikke tilstrækkeligt med patienter over 65 år til med sikkerhed at fastslå, om de reagerer forskelligt hvad angår virkning og sikkerhed. En populationsfarmakokine isk analyse viste samme farmakokinetik hos patienter <65 og ≥65 år (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 4.4). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var der imidlertid tendens til øget forekomst af bivirkninger. Ekstra overvågning af bivirkninger hos sådanne patienter ilrådes. Hos patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30

ml/min/1,73 m2) bør de potentielle risici ved lægemidlets anvendelse fvejes mod det medicinske

behov (se pkt. 5.2).

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

CYP2D6-genotype

 

 

 

 

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med ikke-fun

erende CYPD2D6-enzym (såkaldt dårlige

metabolisatorer (PM). Der kræves heller ikke dosisjusteri

g hos patienter med forhøjet CYP2D6-

aktivitet, såkaldt ultrahurtige metabolisatorer (UM), se pkt. 5.2. Ved inadækvat klinisk respons

henvises til den anbefalede dosistitreringsplan.

længere

Pædiatrisk population

 

ikke

 

 

 

Hos den pædiatriske population er der ngen relevant anvendelse af NUEDEXTA til symptomatisk

behandling af pseudobulbær affekt.

 

 

 

Administration

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

Kapslerne bør indtages ora t på omtrent samme klokkeslæt hver dag. Når der tages to kapsler inden for

24 timer, anbefales et os sinterval på 12 timer. Kapslerne kan tages sammen med et måltid eller

mellem måltiderne.

 

 

 

 

4.3

Kontraindikationer

 

 

 

 

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt. 6.1.

Patienter med kinidin, kinin- eller mefloqininduceret trombocytopeni, hepatitis, knoglemarvsdepression eller lupuslignende syndrom i anamnesen (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med kinidin, kinin eller mefloquin (se pkt. 4.5).

Patienter med forlænget QT-interval, kongenit langt QT-syndrom eller anamnese med tegn på torsade de pointes ventrikulær takykardi (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med thioridazin, et lægemiddel, der både signifikant forlænger QT- intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan medføre øget påvirkning af QT-intervallet (se pkt. 4.4 og 4.5).

Patienter med totalt atrioventrikulært (AV) blok uden implanteret pacemaker og patienter med høj risiko for totalt AV-blok (se pkt. 4.4).

Patienter, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage, idet der er risiko for alvorlig og muligvis fatal lægemiddelinteraktion, herunder serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hæmmer bør ikke indledes, før der er gået mindst 14 dage efter ophør af behandlingen med NUEDEXTA (se pkt. 4.5).

4.5 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NUEDEXTA er udelukkende egnet til behandling af PBA, ikke til andre årsager til emotionel labilitet. PBA er en følge af neurologiske sygdomme i hjernen eller hjernetraumer og er kendetegnet ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter og/eller gråd uden samm nhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning. Ind n b handlingen med NUEDEXTA indledes, skal patienten være fuldt udredt, så diagnosen PBA kan b kræftes. Afgørende for diagnosen er tilstedeværelsen af en underliggende neurologisk sygdom, der vides at medføre PBA, og bekræftelse af, at episoderne med emotionelle udbrud er uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

være af svær grad eller fatal. Risikoen for trombocytopeni i fo bindelse med den lavere dosis af

Trombocytopeni

 

autoriseret

 

 

Kinidin i doser højere end i NUEDEXTA kan forårsage immunm di r t trombocytopeni, som kan

 

længere

 

kinidin i NUEDEXTA kendes ikke. Uspecifikke symptomer såsom svimmelhed, kulderystelser, feber,

kvalme og opkastning kan gå forud for eller ledsage trombocytopeni. Ved trombocytopeni bør

NUEDEXTA straks seponeres, medmindre trombocytope ien klart ikke er lægemiddelrelateret. Hos

sensibiliserede patienter bør behandlingen med dette gemiddel ikke genoptages, da der er risiko for

hurtigere indsættende og sværere trombocytopeni end ved den oprindelige episode. Ved mistanke om immunmedieret trombocytopeni forårsaget af strukturelt beslægtede aktive stoffer, herunder kinin og mefloquin, bør NUEDEXTA ikke anvendes, da krydsallergi kan forekomme. Kinidinrelateret trombocytopeni svinder sædvanligvis, men i ke altid, få dage efter seponering af det sensibiliserende

lægemiddel.

 

ikke

 

 

Andre hypersensitivitetsreak ioner

 

Lægemidlet

er

 

Kinidin er desuden i højere dos r blevet kædet sammen med et lupuslignende syndrom med poly- arthritis, undertiden med positiv test for antinukleære antistoffer. Andre tilknyttede symptomer er udslæt, bronkospasme, lymfadenopati, hæmolytisk anæmi, vaskulitis, uveitis, angioødem, agranulocytose, siccasyndrom, myalgi, forhøjet serumkoncentration af skeletmuskelenzymer og pneumonitis. D xtro ethorphan kan desuden være forbundet med hypersensitivitetsreaktioner, herunder urticaria, angioødem og dyspnø.

Hepatotoksicitet

Hos patienter i kinidinbehandling er beskrevet hepatitis, herunder granulomatøs hepatitis, sædvanligvis i de første uger af behandlingen. Feber kan være et første symptom, og der kan desuden forekomme trombocytopeni og andre tegn på hypersensitivitet. Ved hepatitis bør NUEDEXTA seponeres, medmindre den klart ikke er behandlingsrelateret. I de fleste tilfælde ses remission ved seponering af kinidin.

Kardiale effekter

NUEDEXTA har potentiale for at forårsage QTc-forlængelse og dermed ventrikulær takykardi af torsade de pointes-typen. Inden påbegyndelse af behandlingen bør hypokaliæmi og hypomagnesiæmi korrigeres, og under behandlingen bør serumkalium og serummagnesium overvåges, hvis det er klinisk indiceret. Hos patienter med risiko for QT-forlængelse bør der ved indledningen af behandlingen med NUEDEXTA foretages EKG-bestemmelse af QT-intervallet ved baseline og to timer efter den første administrerede fastende dosis (omtrent svarende til Tmax for kinidin). Dette

gælder således for patienter med unormalt QT i anamnesen, ved samtidig behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, og ved hypertrofi og/eller dysfunktion af venstre ventrikel. Hypertrofi og dysfunktion af venstre ventrikel forekommer oftere hos patienter med kronisk hypertension, kendt koronararteriesygdom eller anamnese med apopleksi.

Særlig risiko foreligger ved behandling med lægemidler, som både forlænger QT-intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6 (se nedenfor). Samtidig anvendelse af thioridazin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved administration af NUEDEXTA i kombination med flecainid, chlorpromazin og haloperidol. Før og efter dosering bør der tages EKG med henblik på virkningen af kombinationen på QTc-intervallet.

Fornyet EKG-vurdering bør foretages ved væsentlige ændringer i risikofaktorerne for QTc-

Samtidig anvendelse af CYP2D6-substrater/-inhibitorer.

forlængelse under behandlingen med NUEDEXTA. Ved symptomer tydende på hjertearytmi, f.eks. synkope eller palpitationer, bør NUEDEXTA seponeres, indtil patientenautorisereter nærmere udredt.

Kinidinet i NUEDEXTA hæmmer CYP2D6 hos patienter, hos hvem CYP2D6 ikke forvejen mangler

genetisk eller har lav aktivitet (“dårlige CYP2D6-metabolisatorer”, se farmakogenom k i pkt. 5.2).

Denne virkning på CYP2D6 kan medføre ophobning af moderstof og/eller manglende dannelse af aktive metabolitter. Dette kan påvirke sikkerhed og/eller virkning af lægemidler, der anvendes sammen med NUEDEXTA og metaboliseres af CYP2D6 (se pkt. 4.5). Ved behandling med

NUEDEXTA bør det sædvanligvis undgås at anvende lægemidler, der er fhængige af CYP2D6- metabolisering, navnlig lægemidler med forholdsvislængeresmalt terap utisk indeks,, og patienterne skal

instrueres herom. Ved behov for sideløbende anvendelse af læg midler, som er CYP2D6-substrater, skal dosis heraf nedsættes i henhold til deres farmakokinetik (se pkt. 4.5). Gennemgang af patientens aktuelle medicin er en essentiel del af evalueringen af patie ter, som overvejes sat i behandling med NUEDEXTA.

Serotoninsyndrom

Ved anvendelse af NUEDEXTA sammenikkem d andre serotoninerge lægemidler kan risikoen for serotoninsyndrom øges som følge af farma odynamisk interaktion. Symptomer på serotoninsyndrom er ændret mental status, hypertension, rastløshed, myokloni, hypertermi, hyperrefleksi, diaforese, kulderystelser og tremor. Ved sådanneersymptomer bør behandlingen seponeres. Samtidig anvendelse

frarådes på grund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktion og den forhøjede risiko for serotoninsyndrom (se pkt. 4.5). Forsigtighed bør udvises ved sideløbende behandling med serotoningenoptagshæ mere (SSRI).

af MAO-hæmmere er kontraindic r t (se pkt. 4.3). Tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin, nortriptylin,Lægemidletimipramin, ami rip ylin) metaboliseres af CYP2D6 og er derfor underkastet farmakokinetisk interaktion m d kinidin. Samtidig brug af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva

Svimmelhed

NUEDEXTA kan forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8). Der bør træffes foranstaltninger til at mindske risikoen for fald, navnlig ved motoriske forstyrrelser, der påvirker gangen, eller ved fald i anamnesen.

Antikolinerge virkninger af kinidin

Ved myasthenia gravis og andre sygdomme, der kan forværres ved antikolinerg påvirkning, bør den kliniske tilstand overvåges.

Stofmisbrug og afhængighed

Dextromethorphan er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist med lav affinitet og er en sigma-1- receptoragonist, hvis potentiale for misbrug, tolerans og fysisk afhængighed ikke er systematisk undersøgt hos dyr eller mennesker. Misbrug af dextromethorphan er dog beskrevet, hovedsagelig hos unge.

På grund af muligheden for misbrug af dextromethorphan bør patienten vurderes for stofmisbrug i anamnesen, og sådanne patienter bør nøje overvåges for misbrugstegn (f.eks. udvikling af tolerans, dosisstigning, stofsøgende adfærd).

Desuden bør den fortsatte kliniske virkning af NUEDEXTA regelmæssigt og langsigtet følges og sammenholdes med dets tolerabilitet for at sikre, at behandlingen fortsat har klinisk fordel.

Advarsel om lactose

NUEDEXTA indeholder lactose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes hos patienter med sjældne arvelige lidelser såsom galaktoseintolerans eller Lapp-laktasemangel (glukose- /galaktosemalabsorption).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er udelukkende foretaget hos voksne.

MAO-hæmmere

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må NUEDEXTA ikke anvendes sammen med monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) såsom phenelzin eller moclobemid, eller hvis patienten har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage (se pkt. 4.3).

CYP3A4-hæmmere

 

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Samtidig anvendelse af lægemidl r,autoriseretder hæmmer CYP3A4, kan

forventes at øge plasmakoncentrationen af kinidin med risiko for QTc-forlængelse. Stærke og

 

længere

moderate CYP3A4-hæmmere bør undgås under behandling m d NUEDEXTA. Disse omfatter, men ikke er ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, i di avir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazol, fosamprenavir, grapefrugtjuice og verapamil. Ved behov for samtidig behandling med stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere anbefa es EKG-bestemmelse af QT-intervallet før administration af NUEDEXTA og på etikkeeller fl re passende tidspunkter efterfølgende.

Leverenzym-inducerende stoffer

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin, phenobarbital, karbamazepin, p rikumer(Hypericum perforatum)) kan fremskynde metaboliseringen af kinidin og nedsætte dets plasmakoncentration, hvorved hæmningen CYP2D6 mindskes. Dette kan medføreLægemidletlavere, potentielt sub rapeutiske plasmakoncentrationer af dextromethorphan og nedsat virkning af NUEDEXTA.

CYP2D6-substrater

Kinidin er en pot nt hæ mer af CYP2D6. NUEDEXTA kan derfor medføre forhøjet plasmakoncentration og akkumulering af samtidigt anvendte lægemidler, der vidtgående metaboliseres af CYP2D6. CYP2D6-substrater omfatter visse betablokkere såsom metoprolol, antipsykotika såsom haloperidol, perphenazin and aripiprazol, antidepressiva såsom nortriptylin, imipramin, amitriptylin og desipramin, det kemoterapeutiske middel tamoxifen og noradrenalintransporthæmmeren atomoxetin. Thioridazin er kontraindiceret, da det er et CYP2D6-substrat, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af flecainid, chlorpromazin og haloperidol, som er CYP2D6-substrater, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.4).

For pro-drugs, hvis virkning medieres af metabolitter frembragt af CYP2D6, kan NUEDEXTA væsentligt forringe virkningen ved at hæmme CYP2D6 og mindske dannelsen af den aktive metabolit. Dette gælder f.eks. kodein og hydrocodon, hvis analgetiske og antitussive virkning synes at være medieret af henholdsvis morfin og hydromorfon,

Lægemiddelinteraktioner med desipramin og paroxetin har været genstand for kontrollerede kliniske undersøgelser med kombinationen af dextromethorphan og kinidin i en højere dosis (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg) end i dette lægemiddel. Resultaterne beskrives nedenfor.

Der er ikke foretaget andre systematiske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med CYP2D6- substrater.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliske antidepressivum desipramin metaboliseres primært af CYP2D6. Der er udført en lægemiddelinteraktionsundersøgelse med desipramin, 25 mg, og en højere dosis af kombinationen dextromethorphan/kinidin (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). Dextromethorphan/kinidin i denne dosis øgede steady state-koncentrationen af desipramin til ca. den 8-dobbelte. Samtidig anvendelse af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva frarådes (se pkt. 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hæmmer og -substrat)

Den selektive serotoningenoptagshæmmer (SSRI) paroxetin metaboliseres primært af CYP2D6 og er

samtidig en potent CYP2D6-hæmmer. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev paroxetin i steady state suppleret med kombinationen dextromethorphan/kinidin i enautoriserethøjere dosis

(dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). For paroxetin øgedes eksponeringen (AUC0-24) m d n

faktor 1,7, og Cmax øgedes med en faktor 1,5. Ved samtidig ordination af NUEDEXTA og paroxetin bør initialdosis af paroxetin reduceres. Paroxetindosis kan derefter justeres afhæng gt af klinisk respons, dog frarådes doser over 35 mg dagligt.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

Både dextromethorphan og memantin er antagonister til N-methyl-D- sp rtat- (NMDA-) receptoren.

23 mg/kinidin 26 mg) anvendt sammen med memantin, 20 mg dagligt. Der var ingen nævneværdig forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og d xtrorphan før og efter administration af memantin, og der var ingen virkning på plasmakoncentratio en af memantin før og efter administration af dextromethorphan/kinidin. Plasmako ce trationerne af kinidin steg med 20-30 % ved tillægsbehandling med memantin. Der blev ikke observeret farmakodynamiske interaktioner.

Teoretisk kan dette medføre additiv virkning på NMDA-receptorerne og dermed øgede bivirkninger. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev en højerelængeredosis af kombinationen (dextromethorphan

Digoxin og andre P-glykoproteinsubstraterikke

Kinidin hæmmer P-glykoprotein. Anvendelse af kinidin sammen med digoxin, der er et substrat for P- glykoprotein, medfører op til en fordobl ng af serum-digoxin. Plasmakoncentrationen af digoxin bør overvåges tæt hos patienter i samtidig behandling med NUEDEXTA, og digoxindosis om nødvendigt reduceres. Andre P-gp-substrater, for hvilke dosisreduktion kan overvejes, er ticagrelor og dabigatran-

Lægemidlet

er

etexilat.

Alkohol

Forsigtighed bør udv ses ved kombination af dette lægemiddel med alkohol eller andre centralt virkende lægemidler, som kan øge risikoen for bivirkninger såsom somnolens og svimmelhed.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data om anvendelse af NUEDEXTA hos gravide kvinder. Undersøgelser i dyr (rotter og kaniner) har vist udviklingstoksicitet, herunder teratogenicitet og embryoletalitet (se pkt. 5.3).

Da NUEDEXTA kan medføre fosterbeskadigelse, bør det ikke anvendes under graviditet eller hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

Kinidin udskilles i modermælk. Det vides ikke, om dextromethorphan udskilles i modermælk. Risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med NUEDEXTA skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

23

Fertilitet

I de prækliniske undersøgelser sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NUEDEXTA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne skal advares om potentialet for CNS-relaterede virkninger såsom somnolens, svimmelhed, synkope og nedsat syn (se pkt. 4.8) og skal have at vide, at de ikke må føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8 Bivirkninger

 

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

autoriseret

Sikkerheden af NUEDEXTA blev undersøgt i en dobbeltblindet, randomiseret, placebokon rolleret 12 ugers multicenterundersøgelse hos 326 patienter med PBA med underliggende ALS (60 %) ll r multipel sklerose (40 %) samt i en opfølgende åben udvidelsesfase med en undergruppe f a denne undersøgelse (253 patienter) af yderligere 84 dages varighed.

De hyppigst indberettede bivirkninger er gastrointestinale gener (såsom diarré g kvalme), symptomer fra nervesystemet (såsom svimmelhed, hovedpine og somnolens) og træthed.

Alvorlige bivirkninger indberettet for NUEDEXTA er muskelspasticitet, respirationsdepression og

nedsat oxygenmætning af blodet.

længere

 

Ti patienter fik seponeret behandlingen på grund af bivirkning r, som i ét tilfælde var alvorlig (forværring af muskelspasticitet).

Tabel over bivirkninger

Nedenfor er opstillet de bivirkninger i den placebokontrollerede og den åbne forlængede fase af ovennævnte kliniske undersøgelse, der i det mindste har mulig sammenhæng med NUEDEXTA, inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

 

meget almindelig (>1/10)

 

ikke

 

 

 

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

 

 

 

 

 

 

 

 

ikke almindelig (≥1/1 000 til <1/100)

 

 

 

sjælden (≥1/10 000 til <1/1 000)

 

 

 

 

 

meget sjælden (<1/10 000)

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Hyppighed

 

Bivirkning

 

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

 

Nedsat appetit

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjælden

 

 

Anoreksi

 

 

 

 

 

Psykiske lidelser

Ikke almindelig

 

Angst

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksisme, konfusionstilstand, nedtrykthed,

 

Sjælden

 

 

 

depression, desorientering, opvågnen tidligt

 

 

 

 

om morgenen, affektaffladning,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hallucinationer, impulsiv adfærd, indifferens,

 

 

 

 

 

 

 

søvnløshed, rastløshed, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Almindelig

 

Svimmelhed, hovedpine, somnolens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

 

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

 

 

 

faldtendens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Balanceforstyrrelser, koordinationsforstyrrelser,

 

 

Sjælden

 

 

dysartri, motoriske forstyrrelser, paræstesi,

 

 

 

 

 

 

paraparese, sedation

Øjne

 

Sjælden

 

 

Diplopi, sløret syn

 

 

 

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Transportsyge, tinnitus

 

 

 

 

Hjerte

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok af første grad, QT-forlængelse

på EKG

 

 

 

 

Sjælden

 

Myokardieinfarkt, palpitationer, ventrikulære

 

 

ekstrasystoler

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Sjælden

 

Epistaxis, faryngolaryngeale smerter,

mediastinum

 

respirationsdepression, rhinorré, gaben

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Diarré, kvalme,

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

Abdominalsmerter, konstipation, mundtørhed,

 

flatulens, ubehag i maven, opkastning

 

 

 

 

Sjælden

 

Abnorme fæces, dyspepsi, gastritis, oral

 

 

hypæstesi, oral paræstesi, proktalgi, tør tunge

 

 

 

 

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

 

Sjælden

Cholelithiasis, forhøjet bilirubin, unormal

 

leverfunktionsprøve

 

 

 

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt

 

 

 

 

 

Sjælden

Erytem, hyperhidrose, facial hypæstesi, erytem,

 

nattesved

 

 

 

Muskuloskeletale system

Ikke almindelig

Muskelspasmer

og bindevæv

 

 

autoriseret

 

Sjælden

Muskelstivhed, myalgi, nakkesmerter,

 

ekstremitetssm t

 

 

 

Nyrer og urinveje

Sjælden

Pollakisuri

 

 

 

 

 

Det reproduktive system og

Sjælden

Seksuel dysfunktion

mammae

 

 

 

 

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed

reaktioner på

administrationsstedet

 

 

længere

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

Asteni, irritabilitet

 

 

 

 

 

Sjælden ikke

Ubehag i brystet, brystsmerter, kulderystelser,

 

varmefølelse, gangforstyrrelser, influenzalignende

Traumer, forgiftninger og

 

er

sygdom, pyreksi, nedsat oxygenmætning

 

Knogleskader

behandlingskomplikation r

Sjælden

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

Indberetning af formo e e bivirkninger

Indberetning af for odede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig.

Det giver muligh d for løbende overvågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Sundhedspersoner bedes indberette alle formodede bivirkninger ved hjælp af de nationale indberetningssystemer, der er anført i Appendiks V .

4.9 Overdosering

Vurdering og behandling af overdosering er baseret på erfaringerne med enkeltkomponenterne dextromethorphan og kinidin. Metaboliseringen af dextromethorphan hæmmes af kinidin, hvorfor virkningerne af overdosering med NUEDEXTA kan være sværere eller mere persisterende end ved en overdosis af dextromethorphan alene.

Under udviklingen af dette lægemiddel blev kombinationer af dextromethorphan og kinidin undersøgt med op til 6 gange højere dosis af dextromethorphan og 12 gange højere dosis af kinidin. De hyppigste bivirkninger var let til moderat kvalme, svimmelhed og hovedpine.

Dextromethorphan

Bivirkningerne ved overdosering med dextromethorphan er kvalme, opkastning, stupor, koma, respirationsdepression, krampeanfald, takykardi, hyperexcitabilitet og toksisk psykose. Andre bivirkninger er ataksi, nystagmus, dystoni, sløret syn og ændrede muskelreflekser. Dextromethorphan kan øge risikoen for serotoninsyndrom. Risikoen øges ved overdosering, navnlig ved indtagelse sammen med andre serotonerge lægemidler, SSRI eller tricykliske antidepressiva.

Kinidin

De vigtigste bivirkninger af en akut overdosis er ventrikulære arytmier og hypotension. Andre tegn og symptomer på overdosis kan være opkastning, diarré, tinnitus, høretab ved høje frekvenser, vertigo, sløret syn, diplopi, fotofobi, hovedpine, konfusion og delirium.

Skønt de terapeutiske doser af kinidin til behandling af hjertearytmier og malaria generelt er ≥10

Behandling af overdosering

gange højere end kinidindosis i NUEDEXTA, kan overdosering med NUEDEXTA medføre potentielt fatal hjertearytmi med torsade de pointes som følge af kinidineksponeringen.autoriseret

Kinidin

Kardiale effekter (hæmodynamisk ustabil, polymorf ventrikulær takykardi (herunder torsade de

pointes)), behandles med øjeblikkelig defibrillering eller øjeblikkelig anvendelse af pacemaker. Om

muligt bør det undgås at anvende andre antiarytmika med aktivitet svarende il klasse I (prokainamid)

eller klasse III. Hypotension og andre tegn og symptomer behandles symptomatisk og støttende.

Aktivt kul i sædvanlig dosis på 1 g/kg, indgivet hver 2. til 6. time opslæmmet i postevand, 8 ml/kg, kan øge den systemiske udskillelse af kinidin. Vedlængereileus bør dette dog ikke anvendes. Der er ikke

påvist gavnlig virkning af acidificering af urinen eller dialyse. Midler, der forsinker udskillelsen af kinidin (cimetidin, carboanhydrasehæmmere, thiaziddiuretika) bør seponeres, medmindre de er absolut nødvendige.

Dextromethorphan

Ved overdosering med dextromethorphan er behandlingen symptomatisk og støttende. Maveskylning kan være hensigtsmæssig.

 

er

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABERikke

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

FarmakoterapeutiskLægemidletklassifikation: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode: N07XX59

Dextromethorphanhydrobromid er det farmakologisk aktive indholdsstof, der virker på centralnervesyst m t (CNS). Kinidinsulfat er en specifik hæmmer af CYP2D6-afhængig oxidativ metabolisering og anvendes til at øge den systemiske biotilgængelighed af dextromethorphan.

Virkningsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme bag dextromethorphans terapeutiske virkning hos patienter med

pseudobulbær affekt kendes ikke. Kinidin øger plasmakoncentrationerne af dextromethorphan ved kompetitiv hæmning af cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), der katalyserer en af de vigtigste biotransformationsveje for dextromethorphan.

Farmakodynamiske virkninger

Dextromethorphan er en sigma-1-receptoragonist og en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. Desuden udviser det affinitet for serotonintransportsystemet (SERT) og for 5-HT1B/D-receptoren. Gennem sin binding til NMDA-, sigma-1-, SERT- og 5-HT1B/D-receptorerne menes dextromethorphan at have en modulerende virkning på neurotransmission, hvori der indgår glutamat og monoaminer (herunder serotonin) samt på ionkanalfunktionen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af dextromethorphan/kinidin til behandling af PBA blev påvist i tre randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske multicenterundersøgelser hos patienter med PBA og underliggende amyotrofisk lateralsklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Egnede patienter fik fastlagt diagnosen PBA ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter og/eller gråd uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

I alle undersøgelserne var endepunkterne for virkning “antal episoder med latter og gråd” (PBA- episoder) og deltagernes score på Center for Neurologic Studies - Lability Scale (CNS-LS), der er et valideret 7-punkts selvadministreret spørgeskema, som giver et kvantitativt mål for hyppigheden og sværheden af PBA. CNS-LS-score går fra en mindsteværdi på 7 (ingen symptomer) til en maksimumværdi på 35.

Hovedundersøgelse (07-AVR-123)

MS randomiseret til NUEDEXTA, 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (n=110) eller placebo (n=109) i 12 uger.

I denne placebokontrollerede undersøgelse blev 326 patienter med PBAautoriseretmed underl ggende ALS eller

Patienterne var 25-80 år med en gennemsnitsalder på 51 år. Ca. 74 % v r f kaukasisk race, 4 % var

Den gennemsnitlige daglige frekvens af PBA-episoder (bere net af det totale antal indberettede episoder i op til 7 dage før behandlingen) var 4,7 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 6,8 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 4,5 i p acebogruppen.

sorte, 1 % var af asiatisk og 19 % af latinamerikansk oprindelse. 60 % f p tienterne havde underliggende ALS, og 40 % havde underliggendelængereMS. Alle havde klinisk relevante symptomer på PBA, der var kvantificeret til en CNS-LS-score på 13 eller d rov .

Den gennemsnitlige CNS-LS-score ved ikkebaseline var 19,8 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 21,0 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 19,9 i placebogruppen.

For at der kunne genereres langsigtede data fik 253 patienter, der fuldførte undersøgelsens dobbeltblindede fase, mulighed for at indgå i en åben forlængelsesfase, hvor de fik NUEDEXTA,

Lægemidlet

er

23 mg/9 mg, i endnu 84 dage.

Hyppigheden af PBA-episo er, målt som “antal episoder” i de to NUEDEXTA-behandlingsgrupper, aftog væsentligt i løbet af undersøgelsen med en reduktion på henholdsvis 47 % og 49 % i forhold til placebo (p <0,0001 for begge sammenligninger ).

Mindste middelkvadrat af CNS-LS-score var væsentligt reduceret ved behandlingens slutning i begge behandlingsgrupper i forhold til placebo (8,2 point mindre for NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og 7,5 point mindre for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg mod 5,7 point mindre for placebo). For NUEDEXTA 23 mg/9 mg, var p=0,0002 for sammenligning med placebo, og for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, var p=0,008 for sammenligning med placebo.

Den 12-ugers åbne fase af undersøgelsen (hvor alle patienterne fik NUEDEXTA, 23 mg/9 mg) viste vedholdende virkning svarende til den, der var iagttaget i den placebokontrollerede periode.

Undersøgelser med kombinationer af dextromethorphan/kinidin i højere dosering

Der blev udført to yderligere fase III-undersøgelser med en højere dosering: dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg. Den højere dosis af kinidin i disse undersøgelser forventedes at resultere i en ca. 1,6 gange større dextromethorphan-eksponering end med NUEDEXTA, 23 mg/9 mg.

Den første var en 4-ugers undersøgelse hos patienter med PBA med underliggende ALS, mens den anden var en 12-ugers undersøgelse hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser resulterede kombinationen dextromethorphan/kinidin i statistisk signifikant reduktion i det primære mål for udfald, CNS-LS, og i det sekundære mål for udfald, “antal episoder med latter og gråd”.

I en 12-måneders åben sikkerhedsundersøgelse blev der også her anvendt den højere dosering af kombinationen dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg. Undersøgelsen omfattede 553 patienter med PBA med 34 forskellige tilknyttede neurologiske sygdomstilstande. Ca. 30 % af undersøgelsens deltagere havde andre diagnoser end ALS eller MS, herunder apopleksi, traumatisk hjerneskade, Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og anden form for demens, primær lateralsklerose, progressiv bulbær parese og progressiv supranukleær parese. I undersøgelsen blev der kun indsamlet sikkerhedsdata, og der blev ikke konstateret nye sikkerhedssignaler.

Undersøgelser til vurdering af kardiale virkninger

Virkningen af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (syv på hinanden følgende doser)autoriseretQTc-forlængelse blev vurderet i en omfattende randomiseret, dobbeltblindet (undtagen for moxifloxacin), QT-

overkrydsningsundersøgelse med placebokontrol og aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin) hos 50 fastende, normale, raske mænd og kvinder med genotypen ekstensiv metab lisator (EM). Den gennemsnitlige ændring i QTcF var 6,8 ms for NUEDEXTA 23 mg/9 mg, og 9,1 ms for det aktive kontrolstof (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnitsforskel (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintervallet) i forhold til placebo efter korrektion fra baseline v r 10,2 (12,6) ms. Den anvendte testdosis er repræsentativ for steady state-eksponeringen hos patienter med fænotypen ekstensiv CYP2D6-metabolisator.længere

Virkningerne på QTc-forlængelse af supraterapeutiske doser af dextromethorphan/kinidin

(23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg i syv på hinanden følge de doser) blev vurderet i en randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet overkrydsningsundersøgelse med en supplerende åben arm med aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin) hos 36 raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige maksimale (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintikkervallet) forskel fra placebo efter baseline-korrektion var 10,2 (14,6) og 18,4 (22,7) ms efter dextrom thorphan/kinidin i en dosering af henholdsvis

23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg. De supraterapeutiske doser er repræsentative for forhøjet kinidineksponering ved lægemiddelintera tioner og organdysfunktion.

Pædiatrisk populationer

4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

Det EuropæiskeLægemidletLægemiddelagen ur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af undersøgelser med NUEDEXTA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved PBA (se pkt.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagen dosering af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, var deltagernes eksponering for dextromethorphan ca. 20 gange større end hos dem, der fik dextromethorphan uden kinidin.

Efter gentagne doser af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, nås maksimal plasmakoncentration (Cmax) af dextromethorphan ca. 3-4 timer efter dosering, og maksimal plasmakoncentration af kinidin ca. 2 timer efter dosering.

Hos ekstensive metabolisatorer steg gennemsnitsværdierne af Cmax og AUC0-12 for dextromethorphan og dextrorphan, når dosis af dextromethorphan øgedes fra 15 mg til 23 mg, mens gennemsnitsværdierne af Cmax og AUC0-12 for kinidin var uændrede.

Den gennemsnitlige Cmax af kinidin i plasma efter NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt hos patienter med PBA var 1 til 3 % af de terapeutiske antiarytmiske koncentrationer (2 til 5 µg/ml).

NUEDEXTA kan tages uafhængigt af måltider, da fødeindtagelse ikke nævneværdigt påvirker eksponeringen for dextromethorphan og kinidin.

Fordeling

Efter administration af kombinationsproduktet er proteinbindingen i det væsentlige den samme som efter administration af de enkelte komponenter; dextromethorphan er ca. 60-70 % proteinbundet, og kinidin er ca. 80-89 % proteinbundet.

Biotransformation og elimination

Dextromethorphan metaboliseres hurtigt af CYP2D6 til den primære metabolit dextrorphan, der hurtigt glukuronideres og udskilles renalt. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjener til selektivt at hæmme den CYP2D6-afhængige oxidative metabolisering af dextromethorphan og derved øge plasmakoncentrationen af dextromethorphan. I tilstedeværelse af kinidin antages den CYP3A4- afhængige oxidative metabolisering at spille en øget rolle i udskillelsen af dextromethorphan.

Efter administration af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, til 14 ekstensive metabolisatorer var eliminationshalveringstiden 18,8 timer for dextromethorphan og 9,6 timer for kin d n.

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Der findes adskillige hydroxylerede me ab litter af kinidin. Den vigtigste metabolit er 3-hydroxyquinidin, der anses for at have mindst halvt så s or farmakologisk

aktivitet som kinidin hvad angår kardiale virkninger såsom QT-forlængelse. På nuværende tidspunkt

foreligger der begrænsede oplysninger om størrelsen af CYP3A4-hæmmeres indvirkning på de

 

 

autoriseret

farmakokinetiske parametre af kinidin og dets metabolitter, he und potentialet for akkumulering i

steady state.

længere

 

 

 

Når pH i urinen er under 7, genfindes ca. 20 % af den admi istrerede kinidin uændret i urinen, men denne andel falder til så lidt som 5 %, når urinen er mere alkalisk. Den renale clearance omfatter både glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion, modereret af (pH-afhængig) tubulær reabsorption.

Linearitet/ikke-linearitetikke

I tilstedeværelse af en fast dosis kinidin således som den, der er indeholdt i NUEDEXTA, er plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan proportionale med dextromethorphan- dosis. Plasmakoncentrationerne aferkinidin er proportionale med kinidindosis.

In vitroLægemidletCYP P450-interaktionsundersøgelser

Potentialet af dextromethorphan og kinidin for in vitro-hæmning eller -induktion af cytokrom P450 blev vurderet i humane mikrosomer. Dextromethorphan hæmmede ikke (<20 % hæmning) nogen af de testede isoenzymer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 i hu ane levermikrosomer ved en koncentration op til 5 µM. Kinidin hæmmede ikke (<30 % hæmning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4 i humane mikrosomer ved en koncentration op 5 µM. Kinidin hæmmede CYP2D6 med en koncentrationen svarende til 50 % af maksimal hæmning (IC50) på under 0,05 µM. Hverken dextromethorphan eller kinidin inducerede CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter i koncentrationer op til 4,8 µM.

In vitro-interaktionsundersøgelser for transportmekanismer

Undersøgelserne af transporthæmning giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af dextromethorphan-betinget hæmning af P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eller BSEP ved behandling med NUEDEXTA.

Dextromethorphan er påvist at være en svag til moderat hæmmer af OCT1-transportmekanismen in vitro.

Den kliniske relevans heraf for lægemidler, der er substrater for OCT1, såsom metformin, kendes ikke.

Litteraturdata giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af kinidin- betinget hæmning af OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 eller MATE2-K.

Særlige patientkategorier

Ældre

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin er ikke systematisk undersøgt hos ældre (over 65 år), skønt der i de kliniske program indgik et antal ældre (14 % ≥65 år, 2 % ≥75 år).

Populationsfarmakokinetisk analyse af 170 personer (148 personer <65 år og 22 personer ≥65 år), som fik dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg, viser samme farmakokinetik hos personer <65 år og ≥65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra 109 personer (75 mænd og 34 kvinder) viste ingen åbenbare kønsforskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Etnisk baggrund

autoriseret

 

En populationsfarmakokinetisk analyse af etnisk baggrund hos 109 personer (21 af kaukasisk race, 71 af latinamerikansk oprindelse, 18 sorte) viste ingen åbenbare etnisk betingede forskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Nyrefunktionsnedsættelse

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg to gange dagligt til 12 personer med let (kreatininclearance 50-80 ml/min) eller moderat (kreatininclearance 30-50 ml/min) nyrefunktionsnedsættelse (6 af hver), sås ringe forskel i farmakokinetikken af kinidin og dextromethorphanlængerei forhold til 9 aske sammenligningspersoner

(matchede i køn, alder og vægt). Der er derfor ikke behov for dosisjustering for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Dextromethorphan/kinidin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg to gange dagligt til 12 personer med let ellerikkemod rat nedsat leverfunktion (i henhold til Child-Pugh- metoden; 6 af hver), var AUC, Cmax og clearance af dextromethorphan den samme som hos 9 raske sammenligningspersoner (matchede i køn, alder og vægt). Let til moderat nedsat leverfunktion havde ringe indvirkning på farmakokinetikkener af kinidin. Clearance af kinidin påvirkes ikke, skønt der er et forøget fordelingsvolumen, som m dfører forlænget eliminationshalveringstid. Patienter med moderat

leverfunktionsnedsættelseLægemidlethavde øget bivirkningsfrekvens. Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion kræves derfor ing n dosisjustering, men øget overvågning for bivirkninger bør

overvejes. Hvis dosisstigning er påkrævet, bør dette ske med forsigtighed hos sådanne patienter. Hverken dextromethorphan alene eller dextromethorphan/kinidin er vurderet hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Farmakogenomik

Hensigten med kinidinkomponenten er at hæmme CYP2D6, så der opnås højere eksponering for dextromethorphan end med dextromethorphan alene. Ca. 7-8 % af personer af kaukasisk race, 3-6 % af personer af sort afrikansk race, 2-3 % af personer af arabisk oprindelse og 1-2 % af personer af asiatisk oprindelse mangler evnen til at metabolisere substrater for CYP2D6 og klassificeres som dårlige metabolisatorer (PM). Hos dårlige metabolisatorer forventes kinidinkomponenten ikke at bidrage til virkningen af NUEDEXTA, men bivirkninger af kinidinkomponenten er alligevel mulige.

Ca. 1-10 % af personer af kaukasisk race, 5-30 % af personer af sort afrikanske race, 12-40 % af personer af arabisk oprindelse og 1 % af personer af asiatisk oprindelse har øget metabolisk aktivitet over for substrater for CYP2D6 og klassificeres som ultrahurtige metabolisatorer (UM). Hos sådanne UM-patienter metaboliseres dextromethorphan hurtigt, hvilket medfører lavere, potentielt subterapeutiske koncentrationer.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt (se pkt. 5.1).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig risiko for genotoksicitet, karcinogent potentiale eller nedsættelse af fertiliteten.

I de embryoføtale toksicitetsundersøgelser og udviklingstoksicitetsundersøgelserne (rotter og kaniner) med dextromethorphanhydrobromid/kinidinsulfat sås abnormiteter ved mellemste og højeste dosis med nedsat ossifikation fra laveste dosis hos rotter; denne dosis er henholdsvis 1 og 50 gange den

humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m2. Nuleffektdosis hos kaniner er henholdsvis 2 og 60 gange højere end den anbefalede dosis til mennesker.

I den præ- og postnatale udviklingsundersøgelse sås let forsinket udvikling af afkomm t i mellemste og højeste dosisgruppe. Ungernes overlevelse og vægt var let nedsat fra den laveste do is svarende til henholdsvis ca. 1 og 50 gange den humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet s m mg/m2 for dextromethorphanhydrobromid og kinidinsulfat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

længere

6.1

Hjælpestoffer

 

 

Kapselindhold

 

 

Croscarmellosenatrium

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

ikke

Silica, kolloid vandfri

 

Lactosemonohydrat

 

 

Magnesiumstearat

 

 

Kapsel:

er

 

 

 

Gelatine

 

 

Titaniumdioxid (E171)

 

 

Jernoxid, rød (E172)

 

 

 

Trykfarve

 

 

 

Shellacglasering (20 % esterificeret)

 

 

Propylenglycol

 

 

 

Titaniumdioxid (E171)

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

autoriseret

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af HD-polyethylen (HDPE) med børnesikret låg af polypropylen. Hver beholder er pakket i en karton.

Pakningsstørrelse: 60 kapsler

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

 

 

 

autoriseret

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

længere

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

ikke

 

Yderligere information om dette lægem ddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

Lægemidlet

er

 

 

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/833/003

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet