Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmovertrukne tabletter
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid svarende til 25 mg rilpivirin samt tenofoviralafenamidfumarat svarende til 25 mg tenofoviralafenamid.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 189,8 mg lactose (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukken tablet.
Grå, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 15 mm x 7 mm, præget med ”GSI” på den ene side af tabletten og med ”255” på den anden side af tabletten.
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Odefsey er indiceret til behandling af voksne og unge (i alderen 12 år og ældre med en legemsvægt på mindst 35 kg), som er inficeret med humant immundefektvirus 1 (hiv 1) uden nogen kendte mutationer forbundet med resistens over for
4.2Dosering og administration
Behandlingen skal påbegyndes af en læge med erfaring i behandlingen af
Dosering
Voksne og unge i alderen 12 år og ældre, der vejer mindst 35 kg
Én tablet tages én gang daglig sammen med mad (se pkt. 5.2).
Hvis patienten glemmer at tage en dosis Odefsey, men kommer i tanker om det inden for 12 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Odefsey sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Odefsey, og der går mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan.
Hvis patienten kaster op inden for 4 timer efter at have taget Odefsey, skal der tages en ny tablet sammen med mad. Hvis patienten kaster op mere end 4 timer efter at have taget Odefsey, er det ikke nødvendigt at tage en ny dosis Odefsey, før den næste planlagte dosis.
Ældre
Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos voksne og unge (i alderen mindst 12 år og med en legemsvægt på mindst 35 kg) med en estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min.
Odefsey bør ikke påbegyndes hos patienter med en estimeret CrCl < 30 ml/min, da der ikke foreligger nogen data angående anvendelse af Odefsey til denne population (se pkt. 5.1 og 5.2).
Odefsey bør seponeres hos patienter med en estimeret CrCl, der falder til under 30 ml/min under behandlingen (se pkt. 5.1 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion
Pædiatrisk population
Odefseys sikkerhed og virkning hos børn, der er yngre end 12 år eller vejer < 35 kg, er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Administration
Odefsey skal tages oralt, én gang dagligt, sammen med mad (se pkt. 5.2). Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller deles.
4.3Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Odefsey bør ikke administreres samtidigt med de følgende lægemidler, da der kan forekomme signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af cytochrom P450 [CYP]3A- enzyminduktion eller forhøjelse af
•Carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin
•Rifabutin, rifampicin, rifapentin
•Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•Dexamethason (orale og parenterale doser), undtagen som enkeltdosisbehandling
•Perikon (Hypericum perforatum).
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Virologisk svigt og udvikling af resistens
Der er ikke nok data til at berettige anvendelse til patienter med tidligere
I en samlet virkningsanalyse fra de to kliniske fase
11,5 %, og 4,2 % og 5,1 % i armen med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz. Forskellen i forekomst af nye virologiske svigt fra uge 48 til uge 96 var ikke statistisk signifikant mellem
> 100.000 hiv
Resultaterne for unge (i alderen 12 til under 18 år) i studiet C213 var generelt på linje med disse data (se pkt. 5.1 for at få yderligere oplysninger).
Kun unge, der vurderes at kunne udvise compliance i forbindelse med antiretroviral terapi, bør behandles med rilpivirin, da suboptimal compliance kan føre til udvikling af resistens og tab af behandlingsmuligheder i fremtiden.
Kardiovaskulære forhold
Ved supraterapeutiske doser (75 mg en gang om dagen og 300 mg en gang om dagen) er rilpivirin blevet forbundet med forlængelse af
Patienter, som samtidig er inficerede med hiv- og hepatitis B- eller
Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, har en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger.
Odefseys sikkerhed og virkning hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv 1 og hepatitis C- virus (HCV), er ikke klarlagt.
Tenofoviralafenamid er aktiv mod hepatitis B (HBV). Seponering af behandlingen med Odefsey hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med
Leversygdom
Odefseys sikkerhed og virkning hos patienter med signifikant underliggende leversygdom er ikke klarlagt.
Hos patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART, combination antiretroviral therapy), og disse patienter bør monitoreres i henhold til
standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal det overvejes at afbryde eller seponere behandlingen.
Vægt og metaboliske parametre
Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtstigning og en specifik behandling. For monitorering af lipider og glucose i blodet henvises der til eksisterende retningslinjer om behandling af hiv. Lipidforstyrrelser skal behandles som klinisk indiceret.
Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero
in utero, og som præsenterer svære kliniske fund af ukendt ætiologi, især neurologiske fund. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal
Immunreaktiveringssyndrom
Hos
Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom) er også rapporteret i tilfælde af immunreaktivering. Den rapporterede tidsperiode, før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og de kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.
Opportunistiske infektioner
Patienter, som får Odefsey, har fortsat risiko for opportunistiske infektioner eller andre
Osteonekrose
Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose især hos patienter, der har fremskreden
Nefrotoksicitet
En mulig risiko for nefrotoksicitet som følge af kronisk eksponering over for lave niveauer af tenofovir fra doseringen med tenofoviralafenamid kan ikke udelukkes (se pkt. 5.3).
Samtidig administration af andre lægemidler
Visse lægemidler må ikke administreres sammen med Odefsey (se pkt. 4.3 og 4.5).
Odefsey bør ikke administreres sammen med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.5).
Odefsey bør ikke administreres sammen med andre lægemidler, der indeholder tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5).
Hjælpestoffer
Odefsey indeholder lactosemonohydrat. Det bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Odefsey er indiceret til brug som et komplet regime til behandling af hiv
Emtricitabin
In vitro- og kliniske farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at risikoen for
Rilpivirin
Rilpivirin metaboliseres primært af CYP3A. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan således påvirke
Rilpivirin er en hæmmer af transportøren
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid transporteres af
voriconazol, ciclosporin), forventes at øge absorptionen og plasmakoncentrationen af tenofoviralafenamid. Det er ukendt, om administration af tenofoviralafenamid sammen med xanthinoxidasehæmmere (f.eks. febuxostat) vil øge den systemiske eksponering over for tenofovir.
Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer eller induktor af CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid er et substrat for organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3 in vitro. Fordelingen af tenofoviralafenamid i kroppen kan påvirkes af aktiviteten af OATP1B1 og OATP1B3.
Samtidig brug kontraindiceret
Administration af Odefsey sammen med lægemidler, der inducerer CYP3A, er blevet vist at nedsætte plasmakoncentrationerne af rilpivirin, hvilket potentielt kan medføre svigtende virologisk respons på Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens over for rilpivirin og over for
Administration af Odefsey sammen med protonpumpehæmmere er blevet vist at nedsætte plasmakoncentrationerne af rilpivirin (grundet en stigning i gastrisk pH), hvilket potentielt kan medføre svigtende virologisk respons på Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens over for rilpivirin og over for
Samtidig brug, hvor forsigtighed tilrådes
Administration af Odefsey sammen med lægemidler, der hæmmer
Der skal udvises forsigtighed ved brug af Odefsey, når det gives samtidig med et lægemiddel med en kendt risiko for torsades de pointes (se pkt. 4.4).
Andre interaktioner
Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer af humant
Interaktioner mellem Odefsey eller de individuelle indholdsstoffer i Odefsey og mulige samtidigt administrerede lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”, ingen ændring som ”↔”).
Tabel 1: Interaktion mellem Odefsey eller dets individuelle indholdsstoff(er) og andre lægemidler
Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
ANTIINFEKTIVA |
|
|
Antimykotika |
|
|
Ketoconazol (400 mg en gang | Ketoconazol: | Samtidig administration |
dagligt)/rilpivirin1 | AUC: ↓ 24 % | frarådes. |
| Cmin: ↓ 66 % |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 49 % |
|
| Cmin: ↑76 % |
|
Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
| Cmax: ↑ 30 % |
|
| Hæmning af CYP3A |
|
| Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
| Hæmning af |
|
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med |
|
| tenofoviralafenamid. Samtidig |
|
| administration af ketoconazol forventes at |
|
| øge plasmakoncentrationerne af |
|
| tenofoviralafenamid (hæmning af |
|
Fluconazol | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration |
Itraconazol | nogen af Odefseys indholdsstoffer. | frarådes. |
Posaconazol | Samtidig administration af disse |
|
Voriconazol | antimykotika forventes at øge |
|
| plasmakoncentrationerne af rilpivirin |
|
| (hæmning af CYP3A) og |
|
| tenofoviralafenamid (hæmning af |
|
Antimykobakterielle lægemidler |
|
|
Rifampicin/rilpivirin | Rifampicin: | Samtidig administration er |
| AUC: ↔ | kontraindiceret. |
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↓ 9 % |
|
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 80 % |
|
| Cmin: ↓ 89 % |
|
| Cmax: ↓ 69 % |
|
| Induktion af CYP3A |
|
| Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Induktion af |
|
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med |
|
| tenofoviralafenamid. Samtidig |
|
| administration medfører sandsynligvis et |
|
| signifikant fald i plasmakoncentrationerne |
|
| af tenofoviralafenamid (induktion af |
|
Rifapentin | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration er |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. | kontraindiceret. |
| Samtidig administration vil sandsynligvis |
|
| medføre signifikante fald i |
|
| plasmakoncentrationerne af rilpivirin |
|
| (induktion af CYP3A) og |
|
| tenofoviralafenamid (induktion af |
|
Rifabutin (300 mg en gang | Rifabutin: | Samtidig administration er |
dagligt)/rilpivirin1 | AUC: ↔ | kontraindiceret. |
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
|
|
Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Rifabutin (300 mg en gang | Rilpivirin: |
|
dagligt)/rilpivirin | AUC: ↓ 42 % |
|
| Cmin: ↓ 48 % |
|
| Cmax: ↓ 31 % |
|
| Induktion af CYP3A |
|
| Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Induktion af |
|
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med |
|
| tenofoviralafenamid. Samtidig |
|
| administration medfører sandsynligvis et |
|
| signifikant fald i plasmakoncentrationerne |
|
| af tenofoviralafenamid (induktion af |
|
Makrolidantibiotika |
|
|
Clarithromycin | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration |
Erythromycin | nogen af Odefseys indholdsstoffer. | frarådes. |
| Kombinationen af Odefsey og disse |
|
| makrolidantibiotika kan medføre et fald i |
|
| plasmakoncentrationerne af rilpivirin |
|
| (hæmning af CYP3A) og |
|
| tenofoviralafenamid (hæmning af |
|
Antivirale midler |
|
|
Boceprevir | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. | frarådes. |
|
| På baggrund af in |
|
| boceprevir potentielt påvirke |
|
| den intracellulære aktivering og |
|
| kliniske antivirale virkning af |
|
| tenofoviralafenamid negativt. |
Ledipasvir/sofosbuvir | Ledipasvir: | Dosisjustering er ikke |
(90 mg/400 mg en gang dagligt)/ | AUC: ↑ 2 % | nødvendig. |
rilpivirin | Cmin: ↑ 2 % |
|
| Cmax: ↑ 1 % |
|
| Sofosbuvir: |
|
| AUC: ↑ 5 % |
|
| Cmax: ↓ 4 % |
|
|
| |
| AUC: ↑ 8 % |
|
| Cmin: ↑ 10 % |
|
| Cmax: ↑ 8 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 5 % |
|
| Cmin: ↓ 7 % |
|
| Cmax: ↓ 3 % |
|
Ledipasvir/sofosbuvir | Tenofoviralafenamid: |
|
(90 mg/400 mg en gang dagligt)/ | AUC: ↑ 32 % |
|
tenofoviralafenamid | Cmax: ↑ 3 % |
|

Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
Sofosbuvir/velpatasvir | Sofosbuvir: | Dosisjustering er ikke |
(400 mg/100 mg en gang | AUC: ↔ | nødvendig. |
dagligt)/rilpivirin2 | Cmax: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Velpatasvir: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Sofosbuvir/velpatasvir | Interaktion er ikke blevet undersøgt. |
|
(400 mg/100 mg en gang | Forventet: |
|
dagligt)/tenofoviralafenamid | Tenofoviralafenamid: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
Sofosbuvir (400 mg en gang | Sofosbuvir: | Dosisjustering er ikke |
dagligt)/rilpivirin (25 mg en gang | AUC: ↔ | nødvendig. |
dagligt) | Cmax: ↑ 21 % |
|
|
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Simeprevir (150 mg en gang | Simeprevir: | Dosisjustering er ikke |
dagligt)/rilpivirin | AUC: ↑ 6 % | nødvendig. |
| Cmin: ↓ 4 % |
|
| Cmax: ↑ 10 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 12 % |
|
| Cmin: ↑ 25 % |
|
| Cmax: ↑ 4 % |
|
ANTIKONVULSIVA |
|
|
Carbamazepin | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration er |
Oxcarbazepin | nogen af Odefseys indholdsstoffer. | kontraindiceret. |
Phenobarbital | Samtidig administration kan medføre |
|
Phenytoin | signifikante fald i plasmakoncentrationerne |
|
| af rilpivirin (induktion af CYP3A) og |
|
| tenofoviralafenamid (induktion af |
|
GLUKOKORTIKOIDER |
|
|
Dexamethason (systemisk, med | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration er |
undtagelse af anvendelse af en | nogen af Odefseys indholdsstoffer. Der | kontraindiceret. |
enkelt dosis) | forventes signifikante dosisafhængige fald i |
|
| plasmakoncentrationer af rilpivirin |
|
| (induktion af CYP3A). |
|
Lægemiddel i henhold til |
| Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder |
| Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
|
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
PROTONPUMPEHÆMMERE |
|
| |
Omeprazol (20 mg en gang |
| Omeprazol: | Samtidig administration er |
dagligt)/rilpivirin1 |
| AUC: ↓ 14 % | kontraindiceret. |
|
| Cmin: I/R |
|
|
| Cmax: ↓ 14 % |
|
|
| Rilpivirin: |
|
|
| AUC: ↓ 40 % |
|
|
| Cmin: ↓ 33 % |
|
|
| Cmax: ↓ 40 % |
|
|
| Reduceret absorption, stigning i gastrisk pH |
|
Lansoprazol |
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration er |
Rabeprazol |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. Der | kontraindiceret. |
Pantoprazol |
| forventes signifikante fald i |
|
Esomeprazol |
| plasmakoncentrationer af rilpivirin |
|
Dexlansoprazol |
| (reduceret absorption, stigning i |
|
|
| gastrisk pH). |
|
NATURLÆGEMIDLER |
|
| |
Perikon (Hypericum perforatum) |
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration er |
|
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. | kontraindiceret. |
|
| Samtidig administration kan medføre |
|
|
| signifikante fald i plasmakoncentrationerne |
|
|
| af rilpivirin (induktion af CYP3A) og |
|
|
| tenofoviralafenamid (induktion af |
|
|
| ||
Famotidin (enkeltdosis på 40 mg |
| Rilpivirin: | Der bør kun anvendes H2- |
taget 12 timer før rilpivirin)/ |
| AUC: ↓ 9 % | receptorantagonister, som kan |
rilpivirin1 |
| Cmin: I/R | doseres en gang dagligt. Der bør |
|
| Cmax: ↔ | anvendes et rigidt |
|
|
| doseringsskema med indtagelse |
Famotidin (enkeltdosis på 40 mg |
| Rilpivirin: | af |
taget 2 timer før rilpivirin)/ |
| AUC: ↓ 76 % | mindst 12 timer før eller mindst |
rilpivirin1 |
| Cmin: I/R | 4 timer efter Odefsey. |
|
| Cmax: ↓ 85 % |
|
|
| Reduceret absorption, stigning i gastrisk pH |
|
|
| Rilpivirin: |
|
Famotidin (enkeltdosis på 40 mg |
| AUC: ↑ 13 % |
|
taget 4 timer efter rilpivirin)/ |
| Cmin: I/R |
|
rilpivirin1 |
| Cmax: ↑ 21 % |
|
Cimetidin |
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med |
|
Nizatidin |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. |
|
Ranitidin |
| Samtidig administration kan medføre |
|
|
| signifikante fald i plasmakoncentrationerne |
|
|
| af rilpivirin (reduceret absorption, stigning i |
|
|
| gastrisk pH). |
|
ANTACIDA |
|
| |
Antacida (f.eks. aluminium- eller |
| Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Antacida bør kun administreres |
magnesiumhydroxid, |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. | enten mindst 2 timer før eller |
calciumcarbonat) |
| Samtidig administration kan medføre | mindst 4 timer efter Odefsey. |
|
| signifikante fald i plasmakoncentrationerne |
|
|
| af rilpivirin (reduceret absorption, stigning i |
|
|
| gastrisk pH). |
|
ORALE ANTIKONCEPTIVA |
|
| |
Ethinylestradiol (0,035 mg en |
| Ethinylestradiol: | Dosisjustering er ikke |
gang dagligt)/rilpivirin |
| AUC: ↔ | nødvendig. |
|
| Cmin: ↔ |
|
|
| Cmax: ↑ 17 % |
|
|
|
|
|
Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
Norethindron (1 mg en gang | Norethindron: |
|
dagligt)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *baseret på historiske kontroller |
|
Norgestimat | Norelgestromin: | Dosisjustering er ikke |
(0,180/0,215/0,250 mg en gang | AUC: ↔ | nødvendig. |
dagligt)/ ethinylestradiol | Cmin: ↔ |
|
(0,025 mg en gang dagligt)/ | Cmax: ↔ |
|
emtricitabin/ tenofoviralafenamid | Norgestrel: |
|
(200/25 mg en gang dagligt) |
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Ethinylestradiol: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
NARKOTISKE ANALGETIKA |
|
|
Metadon | Dosisjusteringer er ikke | |
dagligt, individualiseret dosis)/ | AUC: ↓ 16 % | nødvendige. |
rilpivirin | Cmin: ↓ 22 % |
|
| Cmax: ↓ 14 % | Klinisk monitorering anbefales, |
| S(+) metadon: | da vedligeholdelsesbehandling |
| med metadon muligvis kan | |
| AUC: ↓ 16 % | kræve justering for visse |
| Cmin: ↓ 21 % | patienter. |
| Cmax: ↓ 13 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *baseret på historiske kontroller |
|
ANALGETIKA |
|
|
Paracetamol (enkelt dosis på | Paracetamol: | Dosisjustering er ikke |
500 mg)/rilpivirin1 | AUC: ↔ | nødvendig. |
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 26 % |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIARYTMIKA |
|
|
Digoxin/rilpivirin | Digoxin: | Dosisjustering er ikke |
| AUC: ↔ | nødvendig. |
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIKOAGULANTIA |
|
|
Dabigatranetexilat | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration skal |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. | anvendes med forsigtighed. |
Lægemiddel i henhold til | Virkning på lægemiddelniveauer. | Anbefalinger vedrørende |
terapeutiske områder | Gennemsnitlig procentvis ændring i | samtidig administration |
| AUC, Cmax, Cmin | med Odefsey |
| Risikoen for stigninger i |
|
| plasmakoncentrationerne af dabigatran kan |
|
| ikke udelukkes (hæmning af intestinal |
|
|
| |
IMMUNOSUPPRESSIVA |
|
|
Ciclosporin | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Samtidig administration |
| nogen af Odefseys indholdsstoffer. Samtidig | frarådes. |
| administration af ciclosporin forventes at øge |
|
| plasmakoncentrationerne af rilpivirin |
|
| (hæmning af CYP3A) og |
|
| tenofoviralafenamid (hæmning af |
|
ANTIDIABETIKA |
|
|
Metformin (850 mg enkeltdosis)/ | Metformin: | Dosisjustering er ikke |
rilpivirin | AUC: ↔ | nødvendig. |
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
HMG |
| |
Atorvastatin (40 mg en gang | Atorvastatin: | Dosisjustering er ikke |
dagligt)/rilpivirin1 | AUC: ↔ | nødvendig. |
| Cmin: ↓ 15 % |
|
| Cmax: ↑ 35 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↓ 9 % |
|
PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 |
| |
Sildenafil (enkelt dosis på 50 mg)/ | Sildenafil: | Dosisjustering er ikke |
rilpivirin1 | AUC: ↔ | nødvendig. |
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Vardenafil | Interaktion er ikke blevet undersøgt med | Dosisjustering er ikke |
Tadalafil | nogen af Odefseys indholdsstoffer. Disse er | nødvendig. |
| lægemidler i samme klasse, hvor lignende |
|
| interaktioner kan forventes. |
|
HYPNOTIKA/SEDATIVA |
|
|
Midazolam (2,5 mg en gang | Midazolam: | Dosisjustering er ikke |
dagligt oralt)/tenofoviralafenamid | AUC: ↑ 12 % | nødvendig. |
| Cmin: I/R |
|
Midazolam (1 mg en gang dagligt | Cmax: ↑ 2 % |
|
Midazolam: |
| |
intravenøst)/tenofoviralafenamid |
| |
| AUC: ↑ 8 % |
|
| Cmin: I/R |
|
| Cmax: ↓ 1 % |
|
I/R = ikke relevant |
|
|
1Dette interaktionsstudie er blevet udført med en højere dosis en den anbefalede dosis af rilpivirinhydrochlorid med henblik på at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Dosisanbefalingerne gælder for den anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg en gang dagligt.
2Studiet blev udført med emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat
Studier, udført med andre lægemidler
På baggrund af lægemiddelinteraktionsstudier udført med Odefseys indholdsstoffer forventes der ingen klinisk signifikante interaktioner, når Odefsey kombineres med følgende lægemidler: buprenorphin, naloxon, norbuprenorphin og norgestimat/ethinylestradiol.
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder
Anvendelsen af Odefsey bør ledsages af anvendelse af sikker kontraception (se pkt. 4.5).
Graviditet
Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede studier af Odefsey eller dettes indholdsstoffer hos gravide kvinder.
Data fra et stort antal gravide kvinder (mere end 1.000) indikerer imidlertid ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin.
Dyrestudier har ikke påvist reproduktionstoksicitet med emtricitabin eller tenofoviralafenamid
(se pkt. 5.3). Dyrestudier har påvist begrænset passage til placenta af rilpivirin. Det vides ikke, om der forekommer overførsel til placenta af rilpivirin hos gravide kvinder. Der var ingen teratogenicitet med rilpivirin hos rotter og kaniner.
Odefsey bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.
Amning
Emtricitabin udskilles i human mælk. Det er ukendt, om rilpivirin eller tenofoviralafenamid udskilles i human mælk. Det er blevet vist i dyrestudier, at tenofovir udskilles i mælk.
Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af alle indholdsstofferne i Odefsey hos nyfødte/spædbørn, og derfor bør Odefsey ikke bruges under amning.
For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv
Fertilitet
Der foreligger ingen data om Odefseys virkning på menneskers fertilitet. Dyrestudier tyder ikke på skadelige virkninger af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid eller tenofoviralafenamid på fertiliteten (se pkt. 5.3).
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Patienterne bør informeres om, at der er rapporteret om træthed, svimmelhed og søvnighed under behandling med indholdsstofferne i Odefsey (se pkt. 4.8). Der skal tages højde for dette ved vurdering af patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier hos behandlingsnaive patienter, som fik emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir+cobicistat, var kvalme (11 %), diarré (7 %) og hovedpine (6 %). De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier hos behandlingsnaive patienter, som fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat, var kvalme (9 %), svimmelhed (8 %), unormale drømme (8 %), hovedpine (6 %), diarré (5 %) og søvnløshed (5 %).
Til og med uge 48 blev der ikke identificeret nye bivirkninger i 2 kliniske studier hos virologisk supprimerede patienter, der skiftede fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RVP/TDF) til Odefsey (studie
Bivirkninger i tabelform
Vurderingen af bivirkninger er baseret på sikkerhedsdata fra alle fase 2- og
2.396 patienter fik emtricitabin+tenofoviralafenamid sammen med elvitegravir+cobicistat som en
Bivirkningerne i tabel 2 er anført efter systemorganklasse og højeste observerede hyppighed.
Hyppighed er defineret som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).
Tabel 2: Bivirkninger i tabelform
Hyppighed | Bivirkning | |
Blod og lymfesystem |
| |
Almindelig: | nedsat leukocyttal1, nedsat hæmoglobin1, nedsat trombocyttal1 | |
Ikke almindelig: | anæmi2 | |
Immunsystemet |
| |
Ikke almindelig: | immunreaktiveringssyndrom1 | |
Metabolisme og ernæring |
| |
Meget almindelig: | øget total kolesterol (fastende)1, øget | |
Almindelig: | nedsat appetit1, øget antal triglycerider (fastende)1 | |
Psykiske forstyrrelser |
| |
Meget almindelig: | søvnløshed1 | |
Almindelig: | depression1, unormale drømme1,3, søvnforstyrrelser1, forsænket stemningsleje1 | |
Nervesystemet |
| |
Meget almindelig: | hovedpine1,3, svimmelhed1,3 | |
Almindelig: | døsighed1 | |
| ||
Meget almindelig: | kvalme1,3, forhøjet pankreatisk amylase1 | |
Almindelig: | mavesmerter1,3, opkastning1,3, forhøjet lipase1, mavegener1, mundtørhed1, flatulens3, | |
diarré3 | ||
| ||
Ikke almindelig: | dyspepsi3 | |
Lever og galdeveje |
| |
Meget almindelig: | forhøjede transaminaser (ASAT og/eller ALAT)1 | |
Almindelig: | forhøjet bilirubin1 | |
Hud og subkutane væv |
| |
Almindelig: | udslæt1,3 | |
Ikke almindelig: | svære hudreaktioner med systemiske symptomer4,5, angioødem2,6, pruritus3 |

Hyppighed | Bivirkning |
Knogler, led, muskler og bindevæv | |
Ikke almindelig: | artralgi3 |
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig:træthed1,3
1Bivirkninger identificeret i kliniske studier af rilpivirin.
2Denne bivirkning blev ikke observeret i fase
3Bivirkninger identificeret i kliniske studier af emtricitabin+tenofoviralafenamid.
4Bivirkning identificeret i sikkerhedsovervågningen efter markedsføring af emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat
5Denne bivirkning blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdisoproxilfumarat, hyppighedskategorien blev derfor estimeret ud fra en statistisk beregning på grundlag af det samlede antal patienter eksponeret for emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat eller nogen af dets indholdsstoffer i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1261). Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.
6Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for emtricitabin, men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af emtricitabin hos voksne, eller i pædiatriske kliniske
Anormale laboratorieværdier
Ændringer i
De samlede data fra fase
(interval:
63,7 ml/min/1,73 m2 til 40,1 ml/min/1,73 m2) for eGFR. Den observerede stigning i
Ændringer i lipidværdier i laboratorieprøver
I studier med behandlingsnaive patienter, der fik emtricitabin+tenofoviralafenamid (FTC+TAF) eller emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF), begge givet sammen med elvitegravir+cobocistat som en
Skift fra et
Cortisol
I de samlede fase
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Metaboliske parametre
Kropsvægt samt lipid- og glucoseniveauerne i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos
Osteonekrose
Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden
Svære hudreaktioner
Alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret i forbindelse med erfaring efter markedsføringen for emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat, herunder udslæt med feber, blærer, conjunctivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionstal og/eller eosinofili.
Pædiatrisk population
Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid blev evalueret til og med 48 uger i et ublindet klinisk studie
Vurderingen af rilpivirins sikkerhed er baseret på data fra uge 48 fra ét åbent studie med en enkelt arm
Andre særlige populationer
Patienter med nedsat nyrefunktion
Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid blev evalueret til og med 144 uger i et ublindet klinisk studie

kombinationstablet. Sikkerhedsprofilen hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion lignede den for patienter med normal nyrefunktion (se pkt. 5.1).
Patienter, som samtidig er inficerede med hiv og HBV
Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir og cobicistat som en fastdosis kombinationstablet (elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) blev evalueret hos 72 patienter med samtidig
Hos patienter, som samtidig var inficerede med hepatitis B- eller
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Ved overdosering skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov, herunder observation af patientens kliniske status og monitorering af vitale parametre og EKG
Der er ingen specifik antidot mod overdosering med Odefsey. Op til 30 % af emtricitabindosis kan fjernes ved hæmodialyse. Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54 %. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse. Da rilpivirin er stærkt proteinbundet, er det usandsynligt, at dialyse i signifikant grad kan fjerne det aktive stof.
Administration af aktivt kul kan også bruges som hjælp til at fjerne
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug. Antivirale midler til behandling af
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning
Emtricitabin er en
Rilpivirin er en diarylpyrimidin NNRTI af hiv 1.
Tenofoviralafenamid er en
Antiviral aktivitet in vitro
Kombinationerne af emtricitabin, rilpivirin og tenofoviralafenamid var ikke antagonistiske og viste synergistiske virkninger med hinanden i kombinationsanalyser af antiviral aktivitet i cellekultur.
Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer,
Rilpivirin udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype hiv 1 i en stærkt inficeret
3.970 ng/ml).
Den antivirale aktivitet af tenofoviralafenamid mod isolater af hiv 1 undertype B fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, PBMC’er, primære
Resistens
I betragtning af alle tilgængelige in
Andre negative virkninger af
Som med andre antiretrovirale lægemidler bør resistenstest og/eller historiske resistensdata vejlede brugen af Odefsey (se pkt. 4.4).
In vitro
Nedsat følsomhed for emtricitabin er forbundet med
aminosyresubstitutioner, som opstod, omfattede: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.
Isolater af hiv 1 med nedsat følsomhed for tenofoviralafenamid udtrykte en
Hos behandlingsnaive voksne patienter
I den samlede analyse fra uge 144 af
i integrase.
I den samlede analyse i uge 96 af patienter, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) + rilpivirinhydrochlorid i de kliniske fase
(n = 39) eller
Indtil uge 96 havde færre patienter i
≤ 100.000 kopier/ml nyopstået
Hos virologisk supprimerede patienter
En patient med nyopstået resistens (M184M/I) blev identificeret i et klinisk studie af virologisk supprimerede patienter, der skiftede fra et regime indeholdende emtricitabin/ tenofovirdisoproxilfumarat til E/C/F/TAF i en fastdosis kombinationstablet
Til og med uge 48 blev der hos patienter, der skiftede til Odefsey fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) eller efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) (studierne
Hos patienter med samtidig infektion med hiv og HBV
I et klinisk studie med
Krydsresistens
I et panel med 67 hiv
Hos patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med FTC/TDF i fase
K65R- og også
Kliniske data
Den kliniske virkning af Odefsey blev klarlagt i studier udført med emtricitabin+tenofoviralafenamid, givet sammen med elvitegravir+cobicistat som en
Regimer indeholdende emtricitabin+tenofoviralafenamid
Behandlingsnaive og virologisk supprimerede hiv
I studiet
Gennemsnitsalderen var 36 år (interval
I studierne
I studie
< 50 kopier/ml) hiv
I studiet
Tabel 3: Virologiske resultater af studierne
| Behandlingsnaive voksne i studierne | Virologisk supprimerede | ||||
| voksne i studiet | |||||
|
|
|
|
| ||
| Uge 48 | Uge 144 | Uge 48 | |||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Regime ved |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) | (n = 867) | (n = 959) | baseline |
|
|
|
|
|
| (n = 477) |
Hiv | 92 % | 90 % | 84 % | 80 % | 97 % | 93 % |
< 50 kopier/ml |
|
|
|
|
|
|
Behandlingsforskel | 2,0 % (95 % CI: | 4,2 % (95 % CI: | 4,1 % (95 % CI: 1,6 % til | |||
| 0,6 % til 7,8 %) | 6,7 %, p < 0,001c) | ||||
Hiv | 4 % | 4 % | 5 % | 4 % | 1 % | 1 % |
≥ 50 kopier/mld |
|
|
|
|
|
|
Ingen virologiske data | 4 % | 6 % | 11 % | 16 % | 2 % | 6 % |
ved uge 48- eller uge |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Seponerede | 1 % | 2 % | 1 % | 3 % | 1 % | 1 % |
studiemedicin som |
|
|
|
|
|
|
følge af AE ellere |
|
|
|
|
|
|
Seponerede | 2 % | 4 % | 9 % | 11 % | 1 % | 4 % |
studiemedicin som |
|
|
|
|
|
|
følge af andre |
|
|
|
|
|
|
årsager, og sidste |
|
|
|
|
|
|
tilgængelige hiv 1- |
|
|
|
|
|
|
rna < 50 kopier/mlf |
|
|
|
|
|
|
Manglende data i | 1 % | < 1 % | 1 % | 1 % | 0 % | < 1 % |
tidsvinduet, men får |
|
|
|
|
|
|
studiemedicin |
|
|
|
|
|
|
Hiv | 84 % | 84 % | 81 % | 76 % |
|
|
< 20 kopier/ml |
|
|
|
|
|
|
Behandlingsforskel | 0,4 % (95 % CI: | 5,4 % (95 % CI: |
|
| ||
| 1,5 % til 9,2 %) |
|
| |||
Andel (%) patienter |
|
|
|
|
|
|
med hiv |
|
|
|
|
|
|
< 50 kopier/ml pr. |
|
|
|
|
|
|
tidligere |
|
|
|
|
|
|
behandlingsregimed |
|
|
|
|
|
|
EFV/FTC/TDF |
|
|
|
| 96 % | 90 % |
|
|
|
| |||
FTC/TDF plus |
|
|
|
| 97 % | 92 % |
|
|
|
| |||
boosted atazanavir |
|
|
|
|
|
|
E/C/F/TDF |
|
|
|
| 98 % | 97 % |
|
|
|
|
aUge
bI begge studier blev patienterne stratificeret efter baseline hiv
≤ 400.000 kopier/ml eller > 400.000 kopier/ml) ved CD4+ celletal (< 50 celler/μl,
c
dOmfattede patienter, som havde ≥ 50 kopier/ml i uge 48- eller
på ≥ 50 kopier/ml.
eOmfatter patienter, som afbrød behandlingen som følge af en AE eller død på et tidspunkt fra dag 1 og i løbet af tidsvinduet, hvis dette ikke resulterede i virologiske data om behandlingen i løbet af det specificerede tidsvindue.
fOmfatter patienter, som afbrød behandlingen af andre årsager end en AE, død eller manglende eller svigtende virkning, f.eks. tilbagetrækning af samtykke, tabt for opfølgning osv.
I studierne

Den gennemsnitlige stigning i forhold til baseline i
Regimer med rilpivirin
Behandlingsnaive hiv
Virkningen af rilpivirin er baseret på analyser af 96 ugers data fra to randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede studier af behandlingsnaive patienter
I den samlede analyse for
5,0 log10 kopier/ml, og median CD4+ celletal var 255 celler/mm3.
Samlet respons og en undergruppeanalyse af virologisk respons (< 50 hiv
Tabel 4: Virologiske resultater af randomiseret behandling i studierne
| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF |
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) |
| Uge | Uge 96 | ||
Samlet respons | 83,5 % (459/550) | 82,4 % (450/546) | 76,9 % (423/550) | 77,3 % (422/546) |
(hiv |
|
|
|
|
< 50 kopier/ml |
|
|
|
|
(TLOVRa))b |
|
|
|
|
Efter virusbelastning ved baseline (kopier/ml) |
|
| ||
≤ 100.000 | 89,6 % (258/288) | 84,8 % (217/256) | 83,7 % (241/288) | 80,8 % (206/255) |
> 100.000 | 76,7 % (201/262) | 80,3 % (233/290) | 69,5 % (182/262) | 74,2 % (216/291) |
|
|
|
| |
Virologisk svigt | 9,5 % (52/550) | 4,2 % (23/546) | 11,5 % (63/550)c | 5,1 % (28/546)d |
(alle patienter) |
|
|
|
|
Efter virusbelastning ved baseline (kopier/ml) |
|
| ||
≤ 100.000 | 4,2 % (12/288) | 2,3 % (6/256) | 5,9 % (17/288) | 2,4 % (6/255) |
> 100.000 | 15,3 % (40/262) | 5,9 % (17/290) | 17,6 % (46/262) | 7,6 % (22/291) |
Dødsfald | 0,2 % (1/546) | 0,7 % (4/546) | ||
Behandling | 2,2 % (12/550) | 7,1 % (39/546) | 3,6 % (20/550) | 8,1 % (44/546) |
afbrudt på grund |
|
|
|
|
af bivirkning (AE) |
|
|
|
|
Behandling | 4,9 % (27/550) | 6,0 % (33/546) | 8 % (44/550) | 8,8 % (48/546) |
afbrudt af andre |
|
|
|
|
årsager end AEe |
|
|
|
|
EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin
aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response.
bForskellen i responsrate ved uge 48 er 1 % (95 % konfidensinterval 3 % til 6 %) ved hjælp af normal tilnærmelse.
cDer var 17 nye virologiske svigt mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (6 patienter med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml og 11 patienter med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml). Der var også omklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvor den mest almindelige omklassificering var fra virologisk svigt til afbrydelse af behandlingen af andre årsager end AE.
dDer var 10 nye virologiske svigt mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (3 patienter med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml og 7 patienter med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml). Der var også omklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvor den mest almindelige omklassificering var fra virologisk svigt til afbrydelse af behandlingen af andre årsager end AE.
ef.eks. manglende opfølgning, manglende compliance, samtykke trukket tilbage.
FTC/TDF + rilpivirinhydrochlorid var
Virologisk supprimerede hiv
Studie
Studie
hiv
Behandlingsresultaterne i studierne
Tabel 5: Virologiske resultater fra studierne
| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
Hiv | 94 % | 94 % | 90 % | 92 % |
< 50 kopier/mlc |
|
|
|
|
Behandlings- | ||||
forskel |
|
|
|
|
Hiv | 1 % | 0 % | 1 % | 1 % |
≥ 50 kopier/mlc |
|
|
|
|
Ingen virologiske | 6 % | 6 % | 9 % | 7 % |
data i uge 48 |
|
|
|
|
vinduet |
|
|
|
|
Behandling | 2 % | 1 % | 3 % | 1 % |
afbrudt pga. |
|
|
|
|
bivirkninger eller |
|
|
|
|
død og sidste |
|
|
|
|
tilgængelige |
|
|
|
|
hiv |
|
|
|
|
< 50 kopier/ml |
|
|
|
|
Behandling | 4 % | 4 % | 5 % | 5 % |
afbrudt af andre |
|
|
|
|
grunde og sidste |
|
|
|
|
tilgængelige hiv 1- |
|
|
|
|
RNA |
|
|
|
|
< 50 kopier/mld |
|
|
|
|
Manglende data | < 1 % | 1 % | 1 % | 1 % |
under vinduet, |
|
|
|
|
men fortsat i |
|
|
|
|
behandling |
|
|
|
|
aUge
bÉn patient, der ikke fik FTC/RPV/TDF forud for screening, blev udelukket fra analysen.
cInkluderer patienter, der havde ≥ 50 kopier/ml i uge
dInkluderer patienter, der udgik af andre grunde end en bivirkning, død eller manglende eller tab af effekt; f.eks. trak samtykke tilbage, manglende opfølgning, etc.
Ved uge 48 i de respektive studier var skift til Odefsey
I studie
celletælling i uge 48 23 celler/mm3 hos patienter, der skiftede til Odefsey, og 12 celler/mm3 hos dem, der forblev på EFV/FTC/TDF.
Hiv
I studiet
Gennemsnitsalderen var 58 år (interval
CD4+ celletal ved baseline var 664 celler/mm3 (interval:
Ved uge 144 havde 83,1 % (197/237 patienter) stadig hiv
Patienter med samtidig infektion med hiv og HBV
Sikkerheden og virkningen af E/C/F/TAF blev evalueret i det ublindede studie
6 måneder med eller uden supprimering af HBV DNA, og de havde kompenseret leverfunktion. Gennemsnitsalderen var 50 år (interval:
Ud af de patienter, som var
Ved uge 48 havde 92 % af patienterne (66/72) stadig
Der er begrænsede kliniske data vedrørende brugen af E/C/F/TAF hos patienter med samtidig infektion med hiv/HBV, som er behandlingsnaive.
Ændringer i målinger af knoglemineraltæthed
I studier hos behandlingsnaive voksne patienter var 144 ugers behandling med E/C/F/TAF forbundet med mindre reduktioner i knoglemineraltæthed (BMD [bone mineral density] sammenlignet med E/C/F/TDF, målt ved
p < 0,001).
Der blev set små forbedringer i BMD ved 48 uger efter skift til E/C/F/TAF sammenlignet med opretholdelse af regimet med tenofovirdisoproxilfumarat.
I studier med Odefsey hos virologisk supprimerede voksne patienter blev der i uge 48 efter skift til Odefsey set stigning i BMD for hofte sammenlignet med minimale ændringer ved fortsat behandling med FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF (middelændring 1,0 % for Odefsey vs
Ændringer i målinger af nyrefunktionen
I studier hos behandlingsnaive voksne patienter var E/C/F/TAF forbundet med en mindre påvirkning af renale parametre (målt efter 144 ugers behandling som eGFRCG og forholdet mellem protein og kreatinin i urinen [UPCR] og efter 96 ugers behandling som forholdet mellem albumin og kreatinin i urinen [UACR]) sammenlignet med E/C/F/TDF. I løbet af 144 ugers behandling seponerede ingen forsøgsdeltager E/C/F/TAF på grund af en behandlingsrelateret renal bivirkning, hvorimod
12 forsøgsdeltagere seponerede E/C/F/TDF (p < 0,001). I studier hos virologisk supprimerede voksne patienter var der gennem 48 ugers behandling fald i proteinuri (UPCR og UACR) hos patienter, der fik Odefsey, sammenlignet med minimale ændringer eller stigninger i forhold til baseline hos patienter, der forblev på FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF. Se også pkt. 4.4.
Pædiatrisk population
Regime med emtricitabin+tenofoviralafenamid
I studiet
hiv
92 % (46/50) opnåede hiv
Regime med rilpivirin
Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af en dosis en gang dagligt på 25 mg rilpivirin, i kombination med et investigatorvalgt BR med to NRTI’er, blev evalueret i studiet
36 patienter havde en median alder på 14,5 år, og 55,6 % var piger, 88,9 % var sorte og 11,1 % var asiater. Median hiv
Andelen af respondere var højere for forsøgspersoner med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml (78,6 %, 22/28) i forhold til dem med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml (50,0 %, 4/8). Andelen af virologiske svigt var 22,2 % (8/36).
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Odefsey i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandlingen af human hiv
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Odefsey: Eksponeringer for emtricitabin og tenofoviralafenamid var bioækvivalente ved sammenligning af én 200/25/25 mg Odefsey filmovertrukket tablet med en fastdosis kombinationstablet med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) efter en enkeltdosis administration til raske forsøgspersoner (n = 82), der havde spist. Eksponeringer for rilpivirin var bioækvivalente ved sammenligning af 200/25/25 mg Odefsey med én filmovertrukket tablet med 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) efter enkeltdosis administration til raske forsøgspersoner (n = 95), der havde spist.
Emtricitabin absorberes hurtigt og i omfattende grad efter oral administration med maksimale plasmakoncentrationer 1 til 2 timer efter dosering. Efter flere doser med oral administration af emtricitabin til 20 hiv
biotilgængelighed af emtricitabin fra hårde kapsler med 200 mg blev estimeret til at være 93 %. Den systemiske eksponering for emtricitabin var ikke påvirket, når emtricitabin blev administreret sammen med mad.
Efter oral administration opnås den højeste plasmakoncentration af rilpivirin generelt inden for 4 til 5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af rilpivirin kendes ikke. I forhold til fastende tilstand førte administration af Odefsey sammen med mad hos raske, voksne forsøgspersoner til en øget eksponering for rilpivirin (AUC) på
Tenofoviralafenamid absorberes hurtigt efter oral administration med maksimale plasmakoncentrationer
Den anbefales, at Odefsey indtages sammen med mad.
Fordeling
Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4 % og uafhængig af koncentrationen i intervallet
Rilpivirins binding in vitro til humane plasmaproteiner er cirka 99,7 %, primært til albumin.
Tenofovirs binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 0,7 % og er uafhængig af koncentrationen i intervallet
Biotransformation
Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af thioldelen, hvorved der der dannes
Eksperimenter in vitro indikerer, at rilpivirinhydrochlorid primært undergår oxidativ metabolisme medieret af
Metabolisme er en større eliminationsvej for tenofoviralafenamid hos mennesker. Således metaboliseres > 80 % af en oral dosis. In
tenofovir i plasma sammenlignet med en 245 mg oral dosis af tenofovirdisoproxil (som fumarat) givet sammen med emtricitabin, cobicistat og elvitegravir
In vitro metaboliseres tenofoviralafenamid ikke af CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid metaboliseres kun minimalt af CYP3A4. Ved samtidig administration af et teststof, den moderate
Elimination
Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urin (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som
tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter oral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.
Rilpivirins terminale eliminationshalveringstid er ca. 45 timer. Efter enkeltdosis oral administration af
Renal udskillelse af intakt tenofoviralafenamid er en mindre metaboliseringsvej med < 1 % af dosen elimineret i urinen. Tenofoviralafenamidfumarat elimineres primært efter metabolisme til tenofovir. Tenofovir elimineres renalt, både ved glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion.
Farmakokinetik hos særlige populationer
Alder, køn og etnicitet
Der er ikke blevet identificeret klinisk relevante farmakokinetiske forskelle på grund af alder, køn eller etnicitet for emtricitabin, rilpivirin eller tenofoviralafenamid.
Pædiatrisk population
Rilpivirins farmakokinetik hos
Eksponeringer for emtricitabin og tenofoviralafenamid givet sammen med elvitegravir+cobicistat, som blev opnået for 24 pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, svarede til eksponeringer, som blev opnået hos behandlingsnaive voksne patienter (tabel 6).
Tabel 6: Farmakokinetik for emtricitabin og tenofoviralafenamid hos
|
| Unge |
|
| Voksne |
|
| Emtricitabi + tenofoviralafenamid | Emtricitabi + tenofoviralafenamid | ||||
|
|
|
|
|
|
|
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc |
AUCtau (ng•t/ml) | 14.424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11.714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
Cmax (ng/ml) | 2.265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2.056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | I/R | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | I/R | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid; TFV = tenofovir, I/R = ikke relevant
Data vises som gennemsnit (% CV).
an = 24 unge
bn = 23 unge
cn = 539 (TAF) eller 841 (TFV) voksne
Nedsat nyrefunktion
Emtricitabin elimineres hovedsagelig ved renal udskillelse, og eksponeringen for emtricitabin øges hos patienter med nedsat nyrefunktion. Gennemsnitlig systemisk eksponering for emtricitabin var højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•time/ml) end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion (11,8 µg•time/ml).
Rilpivirins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Renal elimination af rilpivirin er ubetydelig. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i sidste stadie kan plasmakoncentrationer være forhøjede på grund af ændret absorption, distribution og/eller metabolisme af lægemidler som følge af renal dysfunktion. Da rilpivirin i høj grad er bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det i signifikant grad vil fjernes ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.9).
Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for tenofoviralafenamid eller tenofovir hos raske personer og personer med svært nedsat nyrefunktion (estimeret CrCl fra 15 til < 30 ml/min) i studier henholdsvis af
Nedsat leverfunktion
Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med forskellige grader af leverinsufficiens. Imidlertid metaboliseres emtricitabin ikke signifikant af leverenzymer, så påvirkningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset.
Rilpivirinhydrochlorid metaboliseres og elimineres primært i leveren. I et studie, der sammenlignede 8 patienter med let nedsat leverfunktion
8 patienter med moderat nedsat leverfunktion
Der blev ikke observeret klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken for tenofoviralafenamid eller dets metabolit tenofovir hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Den totale plasmakoncentration af tenofoviralafenamid og tenofovir var lavere hos patienter med svært nedsat leverfunktion end hos personer med normal leverfunktion. Når der korrigeres for proteinbinding, er plasmakoncentrationer af ubundet (frit) tenofoviralafenamid sammenlignelige ved svært nedsat leverfunktion og normal leverfunktion.
Samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis
Emtricitabins, rilpivirins og tenofoviralafenamids farmakokinetik er ikke blevet fuldt evalueret hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.
Prækliniske data for rilpivirinhydrochlorid viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Der blev observeret levertoksicitet forbundet med leverenzyminduktion hos gnavere. Hos hunde blev der set kolestaselignende virkninger.
Karcinogenicitetsstudier med rilpivirin hos mus og rotter afslørerede et tumorigent potentiale specifikt for disse arter, men det anses som uden relevans for mennesker.
Prækliniske studier af tenofoviralafenamid hos rotter og hunde viste, at knogler og nyrer var de primære målorganer for toksicitet. Knogletoksicitet blev observeret som nedsat knoglemineraltæthed hos rotter og hunde ved eksponeringer for tenofovir, der var mindst fire gange større, end hvad der forventes efter administration af Odefsey. En minimal infiltration af histiocytter var til stede i øjet på hunde ved eksponeringer over for hhv. tenofoviralafenamid og tenofovir, der var ca. 4 og 17 gange større, end hvad der forventes efter administration af Odefsey.
Tenofoviralafenamid var ikke mutagent eller klastogent i konventionelle
Da der er en lavere eksponering for tenofovir hos rotter og mus efter administration af tenofoviralafenamid sammenlignet med tenofovirdisoproxilfumarat, blev der kun udført karcinogenicitetsstudier og et
ingen virkninger hverken på
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Tabletkerne
Croscarmellosenatrium
Lactose (som monohydrat)
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Polysorbat 20
Povidon
Filmovertræk
Macrogol
Polyvinylalkohol
Talcum
Titandioxid (E171)
Jernoxid, sort (E172)
6.2Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3Opbevaringstid
2 år
6.4Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt tillukket.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
Fås i pakninger, der indeholder 1 flaske med 30 filmovertrukne tabletter og i pakninger, der indeholder 90 (3 flasker med 30) filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2016
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
{MM/ÅÅÅÅ}
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer