Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Produktresumé - J05AR19

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid svarende til 25 mg rilpivirin samt tenofoviralafenamidfumarat svarende til 25 mg tenofoviralafenamid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 189,8 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Grå, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 15 mm x 7 mm, præget med ”GSI” på den ene side af tabletten og med ”255” på den anden side af tabletten.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Odefsey er indiceret til behandling af voksne og unge (i alderen 12 år og ældre med en legemsvægt på mindst 35 kg), som er inficeret med humant immundefektvirus 1 (hiv 1) uden nogen kendte mutationer forbundet med resistens over for non-nukleosid revers transkriptasehæmmer-klassen (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin og med en virusbelastning ≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen skal påbegyndes af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion.

Dosering

Voksne og unge i alderen 12 år og ældre, der vejer mindst 35 kg

Én tablet tages én gang daglig sammen med mad (se pkt. 5.2).

Hvis patienten glemmer at tage en dosis Odefsey, men kommer i tanker om det inden for 12 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Odefsey sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Odefsey, og der går mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 4 timer efter at have taget Odefsey, skal der tages en ny tablet sammen med mad. Hvis patienten kaster op mere end 4 timer efter at have taget Odefsey, er det ikke nødvendigt at tage en ny dosis Odefsey, før den næste planlagte dosis.

Ældre

Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos voksne og unge (i alderen mindst 12 år og med en legemsvægt på mindst 35 kg) med en estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Odefsey bør ikke påbegyndes hos patienter med en estimeret CrCl < 30 ml/min, da der ikke foreligger nogen data angående anvendelse af Odefsey til denne population (se pkt. 5.1 og 5.2).

Odefsey bør seponeres hos patienter med en estimeret CrCl, der falder til under 30 ml/min under behandlingen (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Odefsey er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B). Odefsey skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Odefsey er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C); derfor frarådes det at bruge Odefsey hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Odefseys sikkerhed og virkning hos børn, der er yngre end 12 år eller vejer < 35 kg, er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Odefsey skal tages oralt, én gang dagligt, sammen med mad (se pkt. 5.2). Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller deles.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Odefsey bør ikke administreres samtidigt med de følgende lægemidler, da der kan forekomme signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af cytochrom P450 [CYP]3A- enzyminduktion eller forhøjelse af pH-værdien i ventriklen), hvilket kan resultere i tab af Odefseys terapeutiske virkning (se pkt. 4.5), herunder:

•Carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin

•Rifabutin, rifampicin, rifapentin

•Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

•Dexamethason (orale og parenterale doser), undtagen som enkeltdosisbehandling

•Perikon (Hypericum perforatum).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Virologisk svigt og udvikling af resistens

Der er ikke nok data til at berettige anvendelse til patienter med tidligere NNRTI-svigt. Resistenstest og/eller historiske resistensdata bør vejlede brugen af Odefsey (se pkt. 5.1).

I en samlet virkningsanalyse fra de to kliniske fase 3-studier af voksne (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) over 96 uger havde patienter, som blev behandlet med emtricitabin/tenofovir disoproxilfumarat+rilpivirin med en virusbelastning ved baseline > 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml større risiko for virologisk svigt (17,6 % med rilpivirin kontra 7,6 % med efavirenz) sammenlignet med patienter med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (5,9 % med rilpivirin kontra 2,4 % med efavirenz). Forekomsten af virologisk svigt hos patienter behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat+rilpivirin var i uge 48 og uge 96 henholdsvis 9,5 % og

11,5 %, og 4,2 % og 5,1 % i armen med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz. Forskellen i forekomst af nye virologiske svigt fra uge 48 til uge 96 var ikke statistisk signifikant mellem rilpivirin-armen og efavirenz-armen. Patienter med en virusbelastning ved baseline

> 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml, som fik virologisk svigt, havde en højere forekomst af resistens over for NNRTI-klassen som følge af behandlingen. Flere patienter, som fik virologisk svigt med rilpivirin, udviklede lamivudin/emtricitabin-forbundet resistens, end det var tilfældet for patienter, der fik virologisk svigt med efavirenz, (se pkt. 5.1).

Resultaterne for unge (i alderen 12 til under 18 år) i studiet C213 var generelt på linje med disse data (se pkt. 5.1 for at få yderligere oplysninger).

Kun unge, der vurderes at kunne udvise compliance i forbindelse med antiretroviral terapi, bør behandles med rilpivirin, da suboptimal compliance kan føre til udvikling af resistens og tab af behandlingsmuligheder i fremtiden.

Kardiovaskulære forhold

Ved supraterapeutiske doser (75 mg en gang om dagen og 300 mg en gang om dagen) er rilpivirin blevet forbundet med forlængelse af QTc-intervallet i elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5 og 4.9). Rilpivirin er ved den anbefalede dosis på 25 mg en gang om dagen ikke forbundet med en klinisk relevant indvirkning på QTc. Der skal udvises forsigtighed ved brug af Odefsey, når det gives samtidig med lægemidler med en kendt risiko for torsades de pointes.

Patienter, som samtidig er inficerede med hiv- og hepatitis B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, har en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger.

Odefseys sikkerhed og virkning hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv 1 og hepatitis C- virus (HCV), er ikke klarlagt.

Tenofoviralafenamid er aktiv mod hepatitis B (HBV). Seponering af behandlingen med Odefsey hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Odefsey, bør monitoreres tæt med opfølgning både klinisk og i laboratoriet i flere måneder eller længere efter ophør af behandlingen.

Leversygdom

Odefseys sikkerhed og virkning hos patienter med signifikant underliggende leversygdom er ikke klarlagt.

Hos patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART, combination antiretroviral therapy), og disse patienter bør monitoreres i henhold til

standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal det overvejes at afbryde eller seponere behandlingen.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtstigning og en specifik behandling. For monitorering af lipider og glucose i blodet henvises der til eksisterende retningslinjer om behandling af hiv. Lipidforstyrrelser skal behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero

Nukleosid/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest udtalt ved stavudin, didanosin og zidovudin. Der har været rapporter om mitokondriedysfunktion hos hiv-negative spædbørn eksponeret for nukleoside analoger in utero og/eller postnatalt. Disse vedrørte fortrinsvis behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er blevet rapporteret i sjældne tilfælde (hypertoni, kramper, unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Der skal tages hensyn til disse resultater for alle børn, der er blevet eksponeret for nukleoside/nukleotide analoger

in utero, og som præsenterer svære kliniske fund af ukendt ætiologi, især neurologiske fund. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens ved påbegyndelsen af CART kan der opstå en inflammatorisk reaktion over for asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom) er også rapporteret i tilfælde af immunreaktivering. Den rapporterede tidsperiode, før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og de kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Opportunistiske infektioner

Patienter, som får Odefsey, har fortsat risiko for opportunistiske infektioner eller andre hiv-relaterede komplikationer, og bør derfor følges nøje af læger med erfaring i behandlingen af patienter med hiv-associerede sygdomme.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose især hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter med langvarig eksponering over for CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (herunder anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, forhøjet Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Nefrotoksicitet

En mulig risiko for nefrotoksicitet som følge af kronisk eksponering over for lave niveauer af tenofovir fra doseringen med tenofoviralafenamid kan ikke udelukkes (se pkt. 5.3).

Samtidig administration af andre lægemidler

Visse lægemidler må ikke administreres sammen med Odefsey (se pkt. 4.3 og 4.5).

Odefsey bør ikke administreres sammen med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.5).

Odefsey bør ikke administreres sammen med andre lægemidler, der indeholder tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Odefsey indeholder lactosemonohydrat. Det bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Odefsey er indiceret til brug som et komplet regime til behandling af hiv 1-infektion, og det bør ikke administreres sammen med andre antiretrovirale lægemidler. Derfor gives der ikke oplysninger om lægemiddelinteraktion med andre antiretrovirale lægemidler. Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Emtricitabin

In vitro- og kliniske farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at risikoen for CYP-medierede interaktioner, der involverer emtricitabin og andre lægemidler, er lav. Samtidig administration af emtricitabin og lægemidler, der elimineres ved aktiv tubulær sekretion, kan øge koncentrationerne af emtricitabin og/eller det samtidigt administrerede lægemiddel. Lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen, kan øge koncentrationerne af emtricitabin.

Rilpivirin

Rilpivirin metaboliseres primært af CYP3A. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan således påvirke rilpivirin-clearance (se pkt. 5.2). Rilpivirin hæmmer P-glycoprotein (P-gp) in vitro (50 % hæmningskoncentration [IC50] er 9,2 µM). I et klinisk studie påvirkede rilpivirin ikke digoxins farmakokinetik signifikant. I et klinisk lægemiddelinteraktionsstudie med tenofoviralafenamid, som er mere følsomt over for hæmning af P-gp i tarmene, påvirkede rilpivirin desuden ikke eksponering for tenofoviralafenamid ved samtidig administration, hvilket tyder på, at rilpivirin ikke er en P-gp- hæmmer in vivo.

Rilpivirin er en hæmmer af transportøren MATE-2K in vitro med en IC50 på < 2,7 nM. Den kliniske betydning af dette er p.t. ikke kendt.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteres af P-gp og brystcancer-resistensprotein (BCRP). Lægemidler, der påvirker P-gp- og BCRP-aktiviteten, kan føre til ændringer i tenofoviralafenamids absorption (se tabel 1). Lægemidler, der inducerer P-gp- og BCRP-aktivitet (f.eks. rifampicin, rifabutin, carbamazepin, phenobarbital) forventes at nedsætte absorptionen af tenofoviralafenamid, hvilket fører til en nedsat plasmakoncentration af tenofoviralafenamid, hvilket kan forårsage en svigtende terapeutisk virkning af Odefsey samt udvikling af resistens. Samtidig administration af Odefsey og andre lægemidler, som hæmmer P-gp (f.eks. ketoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol,

voriconazol, ciclosporin), forventes at øge absorptionen og plasmakoncentrationen af tenofoviralafenamid. Det er ukendt, om administration af tenofoviralafenamid sammen med xanthinoxidasehæmmere (f.eks. febuxostat) vil øge den systemiske eksponering over for tenofovir.

Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer eller induktor af CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid er et substrat for organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3 in vitro. Fordelingen af tenofoviralafenamid i kroppen kan påvirkes af aktiviteten af OATP1B1 og OATP1B3.

Samtidig brug kontraindiceret

Administration af Odefsey sammen med lægemidler, der inducerer CYP3A, er blevet vist at nedsætte plasmakoncentrationerne af rilpivirin, hvilket potentielt kan medføre svigtende virologisk respons på Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens over for rilpivirin og over for NNRTI-klassen.

Administration af Odefsey sammen med protonpumpehæmmere er blevet vist at nedsætte plasmakoncentrationerne af rilpivirin (grundet en stigning i gastrisk pH), hvilket potentielt kan medføre svigtende virologisk respons på Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens over for rilpivirin og over for NNRTI-klassen.

Samtidig brug, hvor forsigtighed tilrådes

CYP-enzymhæmmere

Administration af Odefsey sammen med lægemidler, der hæmmer CYP3A-enzymaktivitet, er blevet observeret at øge plasmakoncentrationerne af rilpivirin.

QT-forlængende lægemidler

Der skal udvises forsigtighed ved brug af Odefsey, når det gives samtidig med et lægemiddel med en kendt risiko for torsades de pointes (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner

Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer af humant uridindiphosphat-glucoronosyltransferase (UGT) 1A1 in vitro. Det er ukendt, om emtricitabin eller tenofoviralafenamid er hæmmere af andre UGT-enzymer. Emtricitabin hæmmede ikke glucuronidationsreaktionen af et non-specifikt UGT substrat in vitro.

Interaktioner mellem Odefsey eller de individuelle indholdsstoffer i Odefsey og mulige samtidigt administrerede lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”, ingen ændring som ”↔”).

Tabel 1: Interaktion mellem Odefsey eller dets individuelle indholdsstoff(er) og andre lægemidler

1Dette interaktionsstudie er blevet udført med en højere dosis en den anbefalede dosis af rilpivirinhydrochlorid med henblik på at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Dosisanbefalingerne gælder for den anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg en gang dagligt.

2Studiet blev udført med emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat fastdosis-kombinationstablet.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier hos behandlingsnaive patienter, som fik emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir+cobicistat, var kvalme (11 %), diarré (7 %) og hovedpine (6 %). De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier hos behandlingsnaive patienter, som fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat, var kvalme (9 %), svimmelhed (8 %), unormale drømme (8 %), hovedpine (6 %), diarré (5 %) og søvnløshed (5 %).

Til og med uge 48 blev der ikke identificeret nye bivirkninger i 2 kliniske studier hos virologisk supprimerede patienter, der skiftede fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RVP/TDF) til Odefsey (studie GS-US-366-1216) eller fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) til Odefsey (studie GS-US-366-1160).

Bivirkninger i tabelform

Vurderingen af bivirkninger er baseret på sikkerhedsdata fra alle fase 2- og 3-studier, hvor

2.396 patienter fik emtricitabin+tenofoviralafenamid sammen med elvitegravir+cobicistat som en fastdosis-kombinationstablet, samlede data fra 686 patienter, der fik rilpivirin 25 mg én gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i de kontrollerede studier TMC278-C209 og TMC278-C215, 754 patienter, der fik Odefsey i studierne GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160, samt erfaring med FTC/RPV/TDF efter markedsføring.

Bivirkningerne i tabel 2 er anført efter systemorganklasse og højeste observerede hyppighed.

Hyppighed er defineret som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 2: Bivirkninger i tabelform

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:træthed1,3

1Bivirkninger identificeret i kliniske studier af rilpivirin.

2Denne bivirkning blev ikke observeret i fase 3-studierne med emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir+cobicistat eller i fase 3-studierne med Odefsey, men den blev identificeret for emtricitabin i kombination med andre antiretrovirale midler i kliniske studier eller efter markedsføring.

3Bivirkninger identificeret i kliniske studier af emtricitabin+tenofoviralafenamid.

4Bivirkning identificeret i sikkerhedsovervågningen efter markedsføring af emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat

5Denne bivirkning blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdisoproxilfumarat, hyppighedskategorien blev derfor estimeret ud fra en statistisk beregning på grundlag af det samlede antal patienter eksponeret for emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat eller nogen af dets indholdsstoffer i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1261). Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

6Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for emtricitabin, men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af emtricitabin hos voksne, eller i pædiatriske kliniske hiv-studier af emtricitabin. Hyppighedskategorien ”ikke almindelig” blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i disse kliniske studier (n = 1.563).

Anormale laboratorieværdier

Ændringer i serum-kreatinin for regimer med rilpivirin

De samlede data fra fase 3-studierne TMC278-C209 og TMC278-C215 med behandlingsnaive patienter påviste også, at serum-kreatinin steg, samt at estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) mindskedes i løbet af de 96 uger med behandling med rilpivirin. Størstedelen af stigningen i kreatinin og faldet i eGFR forekom inden for de første fire ugers behandling. I løbet af 96 uger med behandling med rilpivirin blev der observeret gennemsnitlige ændringer på 0,1 mg/dl

(interval: -0,3 mg/dl til 0,6 mg/dl) for kreatinin og -13,3 ml/min/1,73 m2 (interval: -

63,7 ml/min/1,73 m2 til 40,1 ml/min/1,73 m2) for eGFR. Den observerede stigning i serum-kreatinin hos patienter, som havde let eller moderat nedsat nyrefunktion ved påbegyndelse af studiet, svarede til den stigning, der blev set hos patienter med normal nyrefunktion. Disse stigninger afspejler ikke en ændring af den faktiske glomerulære filtreringshastighed (GFR).

Ændringer i lipidværdier i laboratorieprøver

I studier med behandlingsnaive patienter, der fik emtricitabin+tenofoviralafenamid (FTC+TAF) eller emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF), begge givet sammen med elvitegravir+cobocistat som en fastdosis-kombinationstablet, blev der i begge behandlingsgrupper observeret stigninger i forhold til baseline i faste-lipidparametrene total-kolesterol, direkte lavdensitets-lipoprotein (LDL)- og højdensitets-lipoprotein (HDL)-kolesterol og triglycerider ved uge 144. Den mediane stigning fra baseline for disse parametre var større hos patienter, der fik FTC+TAF, sammenlignet med patienter, der fik FTC+TDF (p < 0,001 for forskellen mellem behandlingsgrupperne angående fasteværdier for total-kolesterol, direkte LDL- og HDL-kolesterol samt triglycerider). Den mediane (Q1, Q3) ændring fra baseline ved uge 144 i total-kolesterol:HDL- kolesterol-ratioen var 0,2 (-0,3; 0,7) hos patienter, der fik FTC+TAF, og 0,1 (0,4; 0,6) hos patienter, der fik FTC+TDF (p = 0,006 for forskellen mellem behandlingsgrupperne).

Skift fra et TDF-baseret regime til Odefsey kan medføre små stigninger i lipidparametrene. I et studie hos virologisk supprimerede patienter, der skiftede fra FTC/RVP/TDF til Odefsey (studie GS-US-366- 1216), blev der observeret stigninger fra baseline i faste-værdier for total-kolesterol, direkte LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider i Odefsey-armen. Der blev ikke observeret klinisk relevante ændringer fra baseline i den mediane total-kolesterol:HDL-ratio (ved faste) i nogen af behandlingsarmene i uge 48. I et studie hos virologisk supprimerede patienter, der skiftede fra EFV/FTC/TDF til Odefsey (studie GS-US-366-1160), blev der observeret fald fra baseline i værdier ved faste for total-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider i Odefsey-armen. Der blev ikke observeret klinisk relevante ændringer fra baseline i den mediane total-kolesterol:HDL-ratio (ved faste) eller for direkte LDH-kolesterol i nogen af behandlingsarmene i uge 48.

Cortisol

I de samlede fase 3-studier med behandlingsnaive patienter TMC278-C209 og TMC278-C215 var der i uge 96 en generel gennemsnitlig ændring af basal cortisol i forhold til baseline på -19,1 (-30,85; - 7,37) nmol/l i rilpivirin-armen og på -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l i efavirenz-armen. I uge 96 var den gennemsnitlige ændring i forhold til baseline i niveauerne af ACTH-stimuleret cortisol lavere i rilpivirin-armen (+18,4 ± 8,36 nmol/l) end i efavirenz-armen (+54,1 ± 7,24 nmol/l). De gennemsnitlige værdier for rilpivirin-armen for såvel basal som ACTH-stimuleret cortisol i uge 96 var inden for normalområdet. Disse ændringer i adrenale sikkerhedsparametre var ikke klinisk relevante. Der var ingen kliniske tegn eller symptomer, som tydede på adrenal eller gonadal dysfunktion hos voksne.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Metaboliske parametre

Kropsvægt samt lipid- og glucoseniveauerne i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom) er også rapporteret. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår er imidlertid variabel og disse tilstande kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).

Svære hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret i forbindelse med erfaring efter markedsføringen for emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat, herunder udslæt med feber, blærer, conjunctivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionstal og/eller eosinofili.

Pædiatrisk population

Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid blev evalueret til og med 48 uger i et ublindet klinisk studie (GS-US-292-0106), hvor 50 hiv 1-inficerede, behandlingsnaive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år fik emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir+cobicistat som en fastdosis kombinationstablet. I dette studie svarede sikkerhedsprofilen for unge patienter til den for voksne (se pkt. 5.1).

Vurderingen af rilpivirins sikkerhed er baseret på data fra uge 48 fra ét åbent studie med en enkelt arm (TMC278-C213) af 36 pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, som alle vejede mindst 32 kg. Ingen patienter afbrød behandlingen med rilpivirin på grund af bivirkninger. Der blev ikke identificeret nogen nye bivirkninger i forhold til dem, der ses hos voksne. De fleste bivirkninger var grad 1 eller 2. Meget hyppigt forekommende bivirkninger (alle grader) var hovedpine, depression, døsighed og kvalme. Der blev ikke rapporteret nogen anormale laboratorieværdier af grad 3-4 for ASAT/ALAT eller bivirkninger af grad 3-4 med forhøjet transaminase (se pkt. 5.1).

Andre særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid blev evalueret til og med 144 uger i et ublindet klinisk studie (GS-US-292-0112), hvor 248 hiv 1-inficerede patienter, der enten var behandlingsnaive (n = 6) eller virologisk supprimerede (n = 242) med let til moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed via Cockcroft-Gault-metoden [eGFRCG]: 30-69 ml/min) fik emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir+cobicistat som en fastdosis

kombinationstablet. Sikkerhedsprofilen hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion lignede den for patienter med normal nyrefunktion (se pkt. 5.1).

Patienter, som samtidig er inficerede med hiv og HBV

Sikkerheden af emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir og cobicistat som en fastdosis kombinationstablet (elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) blev evalueret hos 72 patienter med samtidig hiv/HBV-infektion, som fik behandling mod hiv i et ublindet klinisk studie (GS-US-292-1249) til og med uge 48, hvor patienterne skiftede fra et andet antiretroviralt regime (som inkluderede TDF hos 69 ud af 72 patienter) til E/C/F/TAF. Baseret på disse begrænsede data lignede sikkerhedsprofilen for emtricitabin og tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir og cobicistat som en fastdosis kombinationstablet hos patienter med samtidig hiv/HBV-infektion den for patienter med hiv 1-monoinfektion.

Hos patienter, som samtidig var inficerede med hepatitis B- eller C-virus, der fik rilpivirin, var forekomsten af forhøjet leverenzym højere end hos patienter uden samtidig infektion, der fik rilpivirin. Den farmakokinetiske eksponering for rilpivirin hos patienter med samtidig infektion, var sammenlignelig med den hos patienter uden samtidig infektion.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Ved overdosering skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov, herunder observation af patientens kliniske status og monitorering af vitale parametre og EKG (QT-interval).

Der er ingen specifik antidot mod overdosering med Odefsey. Op til 30 % af emtricitabindosis kan fjernes ved hæmodialyse. Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54 %. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse. Da rilpivirin er stærkt proteinbundet, er det usandsynligt, at dialyse i signifikant grad kan fjerne det aktive stof.

Administration af aktivt kul kan også bruges som hjælp til at fjerne ikke-absorberet rilpivirinhydrochlorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug. Antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR19

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Emtricitabin er en nukleosid-revers transkriptasehæmmer (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor) og analog til 2’-deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleres af celleenzymer, hvorved der dannes emtricitabintriphosphat. Emtricitabintriphosphat hæmmer kompetitivt hiv 1 revers transkriptase (RT), hvilket resulterer i kædeblokering af deoxyribonukleinsyre (dna). Emtricitabin har aktivitet mod hiv 1, hiv 2 og HBV.

Rilpivirin er en diarylpyrimidin NNRTI af hiv 1. Rilpivirin-aktivitet medieres af ikke-kompetitiv hæmning af hiv 1 RT. Rilpivirin hæmmer ikke de humane cellulære dna-polymeraser α, β og mitokondrie-dna-polymerase γ.

Tenofoviralafenamid er en nukleotid-revers transkriptasehæmmer (NtRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitor) og et prodrug for tenofovir (2’-deoxyadenosinmonophosphat-analog). Som følge af en øget plasmastabilitet og intracellulær aktivering via hydrolyse af cathepsin A er tenofoviralafenamid mere effektivt end tenofovirdisoproxilfumarat til indføring af tenofovir i mononukleære celler i perifert blod (PBMC’er, peripheral blood mononuclear cells) (herunder lymfocytter og andre hiv-målceller) og makrofager. Intracellulært tenofovir fosforyleres dernæst til den aktive metabolit tenofovirdiphosphat. Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv RT, hvilket resulterer i dna-kædeblokering. Tenofovir har aktivitet mod hiv 1, hiv 2 og HBV.

Antiviral aktivitet in vitro

Kombinationerne af emtricitabin, rilpivirin og tenofoviralafenamid var ikke antagonistiske og viste synergistiske virkninger med hinanden i kombinationsanalyser af antiviral aktivitet i cellekultur.

Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og PBMC’er. De 50 % effektive koncentrationsværdier (EC50) for emtricitabin var i intervallet fra 0,0013 til 0,64 µM. Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekultur mod hiv 1 undertype A, B, C, D, E, F og G (EC50-værdier var i intervallet fra 0,007 til 0,075 µM) og viste aktivitet mod hiv 2 (EC50-værdier var i intervallet fra 0,007 til 1,5 µM).

Rilpivirin udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype hiv 1 i en stærkt inficeret T-cellelinje med en median EC50-værdi for hiv 1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin viste også antiviral aktivitet mod et bredt panel af primære isolater af hiv 1 gruppe M (undertype A, B, C, D, F, G, H), med EC50-værdier i intervallet fra 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml), primære isolater af gruppe O med EC50-værdier i intervallet fra 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml), og det viste begrænset aktivitet in vitro mod hiv 2 med EC50-værdier i intervallet fra 2.510 til 10.830 nM (920 til

3.970 ng/ml).

Den antivirale aktivitet af tenofoviralafenamid mod isolater af hiv 1 undertype B fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, PBMC’er, primære monocyt-/makrofage celler og CD4+ T-lymfocytter. EC50-værdierne for tenofoviralafenamid var i intervallet fra 2,0 til 14,7 nM. Tenofoviralafenamid viste antiviral aktivitet i cellekultur mod alle hiv 1-grupperne (M, N og O), herunder undertype A, B, C, D, E, F og G (EC50-værdier var i intervallet fra 0,10 til 12,0 nM), og viste aktivitet mod hiv 2 (EC50-værdier var i intervallet fra 0,91 til 2,63 nM).

Resistens

I betragtning af alle tilgængelige in vitro-data og data genereret med behandlingsnaive patienter kan følgende resistensassocierede mutationer i hiv 1 RT, hvis de er til stede ved baseline, påvirke aktiviteten af Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og kombinationen af L100I og K103N.

Andre negative virkninger af NNRTI-mutationer end de ovennævnte (f.eks. mutationerne K103N eller L100I som enkelte mutationer) kan ikke udelukkes, da de ikke er blevet undersøgt in vivo hos et tilstrækkeligt antal patienter.

Som med andre antiretrovirale lægemidler bør resistenstest og/eller historiske resistensdata vejlede brugen af Odefsey (se pkt. 4.4).

In vitro

Nedsat følsomhed for emtricitabin er forbundet med M184V/I-mutationer i hiv 1 RT.

I et panel med 67 hiv 1-rekombinante laboratoriestammer med én resistensassocieret mutation på RT-positioner associeret med NNRTI-resistens var de eneste enkeltresistensassocierede mutationer associeret med tab af modtagelighed for rilpivirin K101P og Y181V/I. K103N-substitutionen alene resulterede ikke i reduceret modtagelighed for rilpivirin, men kombinationen af K103N og L100I resulterede i en 7 gange reduceret følsomhed over for rilpivirin. I et andet studie resulterede Y188L-substitution i en reduceret følsomhed over for rilpivirin på 9 gange for kliniske isolater og 6 gange for site-directed mutanter.

Hos patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med FTC/TDF i fase 3-studier (samlede data fra TMC278-C209 og TMC278-C215), havde de fleste hiv 1-isolater med nyopstået fænotyperesistens over for rilpivirin krydsresistens over for mindst ét andet NNRTI (28/31).

K65R- og også K70E-substitution resulterer i nedsat følsomhed for abacavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men de bevarer følsomhed for zidovudin.

Kliniske data

Den kliniske virkning af Odefsey blev klarlagt i studier udført med emtricitabin+tenofoviralafenamid, givet sammen med elvitegravir+cobicistat som en E/C/F/TAF-fastdosis-kombinationstablet, i studier med rilpivirin, givet sammen med FTC/TDF som individuelle komponenter eller som en FTC/RPV/TDF-fastdosis-kombinationstablet, og i studier med Odefsey.

Regimer indeholdende emtricitabin+tenofoviralafenamid

Behandlingsnaive og virologisk supprimerede hiv 1-inficerede voksne patienter

I studiet GS-US-292-0104 og studiet GS-US-292-0111 fik patienterne enten E/C/F/TAF (n = 866) eller elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) en gang dagligt. Begge blev givet som fastdosis kombinationstabletter.

Gennemsnitsalderen var 36 år (interval 18-76), 85 % var mænd, 57 % var hvide, 25 % var sorte, og 10 % var asiater. Den gennemsnitlige hiv 1-rna i plasma ved baseline var 4,5 log10 kopier/ml (interval 1,3-7,0), og 23 % havde virusbelastning ved baseline på > 100.000 kopier/ml. Det gennemsnitlige CD4+ celletal ved baseline var 427 celler/mm3 (interval 0-1.360), og 13 % havde et CD4+ celletal på < 200 celler/mm3.

I studierne GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 udviste E/C/F/TAF statistisk superioritet i forhold til E/C/F/TDF i at opnå hiv 1-rna < 50 kopier/ml ved uge 144. Forskellen i procent var 4,2 % (95 % CI: 0,6 % til 7,8 %). De samlede behandlingsresultater efter 48 og 144 uger vises i tabel 3.

I studie GS-US-292-0109 blev virkningen og sikkerheden af skift fra enten EFV/FTCTDF, FTC/TDF plus atazanavir (boostet med enten cobicistat eller ritonavir) eller E/C/F/TDF til E/C/F/TAF fastdosis kombinationstablet evalueret i et randomiseret, åbent studie af virologisk supprimerede (hiv 1-rna

< 50 kopier/ml) hiv 1-inficerede voksne (n = 959 skiftede til E/C/F/TAF, n = 477 blev på baseline- regimet [SBR]). Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 41 år (interval 21-77), 89 % var mænd, 67 % var hvide og 19 % var sorte. Gennemsnitlig CD4+ celletal ved baseline var 697 celler/mm3 (interval 79-1.951).

I studiet GS-US-292-0109 var skift fra et regime baseret på tenofovirdisoproxilfumarat til E/C/F/TAF overlegent i forhold til at opretholde hiv 1-rna < 50 kopier/ml sammenlignet med at blive på baseline- regimet. Samlede behandlingsresultater efter 48 uger vises i tabel 3.

Tabel 3: Virologiske resultater af studierne GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 ved uge 48 og uge 96 144a og GS-US-292-0109 ved uge 48a

aUge 48-vinduet var fra dag 294 til 377 (inklusive), uge 144-vinduet var fra dag 966 til 1049 (inklusive).

bI begge studier blev patienterne stratificeret efter baseline hiv 1-rna (≤ 100.000 kopier/ml, > 100.000 kopier/ml til

≤ 400.000 kopier/ml eller > 400.000 kopier/ml) ved CD4+ celletal (< 50 celler/μl, 50-199 celler/μl eller ≥ 200 celler/μl), og efter region (USA eller uden for USA).

cP-værdi for superioritetstest, der sammenligner procentandelen af virologisk succes, var fra CMH-testen (Cochran- Mantel-Haenszel) stratificeret efter det tidligere behandlingsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus boosted atazanavir eller E/C/F/TDF).

dOmfattede patienter, som havde ≥ 50 kopier/ml i uge 48- eller 144-vinduet, patienter, som afbrød behandlingen tidligt som følge af manglende eller svigtende virkning, patienter, som afbrød behandlingen af andre årsager end en bivirkning (AE), død eller manglende eller svigtende virkning, og som på tidspunktet for seponering havde en virusbelastning

på ≥ 50 kopier/ml.

eOmfatter patienter, som afbrød behandlingen som følge af en AE eller død på et tidspunkt fra dag 1 og i løbet af tidsvinduet, hvis dette ikke resulterede i virologiske data om behandlingen i løbet af det specificerede tidsvindue.

fOmfatter patienter, som afbrød behandlingen af andre årsager end en AE, død eller manglende eller svigtende virkning, f.eks. tilbagetrækning af samtykke, tabt for opfølgning osv.

I studierne GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 var den virologiske succesrate den samme i alle patientundergruppe (alder, køn, race, hiv 1-rna ved baseline eller CD4+ celletal ved baseline).

Den gennemsnitlige stigning i forhold til baseline i CD4+-celletal var 230 celler/mm3 hos patienter behandlet med E/C/F/TAF og 211 celler/mm3 hos patienter behandlet med E/C/F/TDF (p = 0,024) ved uge 48 og 326 celler/mm3 hos patienter behandlet med E/C/F/TAF og 305 celler/mm3 hos patienter behandlet med E/C/F/TDF (p = 0,06) ved uge 144.

Regimer med rilpivirin

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter

Virkningen af rilpivirin er baseret på analyser af 96 ugers data fra to randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede studier af behandlingsnaive patienter (TMC278-C209 og undersættet med emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat fra TMC278-C215).

I den samlede analyse for TMC278-C209 og TMC278-C215 af 1096 patienter, som fik et baggrundsregime (BR) med FTC/TDF, var demografiske karakteristika og karakteristika ved baseline afbalanceret mellem grupperne med rilpivirin og efavirenz (EFV). Den mediane alder var 36 år, 78 % var mænd, 62 % var hvide og 24 % sorte/afroamerikanere. Median hiv 1-rna i plasma var

5,0 log10 kopier/ml, og median CD4+ celletal var 255 celler/mm3.

Samlet respons og en undergruppeanalyse af virologisk respons (< 50 hiv 1-rna-kopier/ml) ved både 48 uger og 96 uger samt virologisk svigt efter virusbelastning ved baseline (samlede data fra de to kliniske fase 3-studier, TMC278-C209 og TMC278-C215, for patienter, der fik BR FTC/TDF) præsenteres i tabel 4.

Tabel 4: Virologiske resultater af randomiseret behandling i studierne TMC278-C209 og TMC278-C215 (samlede data for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med FTC/TDF) ved uge 48 (primært) og uge 96

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response.

bForskellen i responsrate ved uge 48 er 1 % (95 % konfidensinterval 3 % til 6 %) ved hjælp af normal tilnærmelse.

cDer var 17 nye virologiske svigt mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (6 patienter med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml og 11 patienter med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml). Der var også omklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvor den mest almindelige omklassificering var fra virologisk svigt til afbrydelse af behandlingen af andre årsager end AE.

dDer var 10 nye virologiske svigt mellem den primære analyse i uge 48 og uge 96 (3 patienter med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml og 7 patienter med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml). Der var også omklassificeringer i den primære analyse i uge 48, hvor den mest almindelige omklassificering var fra virologisk svigt til afbrydelse af behandlingen af andre årsager end AE.

ef.eks. manglende opfølgning, manglende compliance, samtykke trukket tilbage.

I studie GS-US-366-1216 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i CD4+-celletal i uge 48 9 celler/mm3 hos patienter, der skiftede til Odefsey, og -1 celle/mm3 hos dem, der forblev på FTC/RPV/TDF. I studie GS-US-366-1160 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i CD4+

celletælling i uge 48 23 celler/mm3 hos patienter, der skiftede til Odefsey, og 12 celler/mm3 hos dem, der forblev på EFV/FTC/TDF.

Hiv 1-inficerede voksne patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

I studiet GS-US-292-0112 blev virkning og sikkerhed af E/C/F/TAF fastdosis kombinationstablet evalueret i et ublindet klinisk studie af 242 hiv 1-inficerede patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (eGFRCG: 30-69 ml/min).

Gennemsnitsalderen var 58 år (interval 24-82) med 63 patienter (26 %), som var ≥ 65 år. 79 % var mænd, 63 % var hvide, 18 % var sorte og 14 % var asiater. 35 % af patienterne havde et behandlingsregime, som ikke indeholdt tenofovirdisoproxilfumarat. Ved baseline var median eGFRCG 56 ml/min, og 33 % af patienterne havde en eGFRCG fra 30 til 49 ml/min. Det gennemsnitlige

CD4+ celletal ved baseline var 664 celler/mm3 (interval: 126-1.813).

Ved uge 144 havde 83,1 % (197/237 patienter) stadig hiv 1-rna < 50 kopier/ml, efter de var skiftet til E/C/F/TAF fastdosis kombinationstablet.

Patienter med samtidig infektion med hiv og HBV

Sikkerheden og virkningen af E/C/F/TAF blev evalueret i det ublindede studie GS-US-292-1249 hos voksne patienter med samtidig infektion med hiv-1 og kronisk hepatitis B. 69 ud af de 72 patienter havde tidligere fået TDF-baseret antiretroviral behandling. Ved starten af behandlingen med E/C/F/TAF havde 72 patienter været hiv-supprimerede (hiv-1 RNA < 50 kopier/ml) i mindst

6 måneder med eller uden supprimering af HBV DNA, og de havde kompenseret leverfunktion. Gennemsnitsalderen var 50 år (interval: 28-67), 92 % af patienterne var mænd, 69 % var hvide, 18 % var sorte, og 10 % var asiater. Det gennemsnitlige CD4+ celletal ved baseline var 636 celler/mm3 (interval: 263-1498). 86 % af patienterne (62/72) var HBV-supprimerede (HBV DNA < 29 IE/ml), og 42 % (30/72) var HBeAg-positive ved baseline.

Ud af de patienter, som var HBeAg-positive ved baseline, opnåede 1/30 (3,3 %) serokonvertering til anti-HBe ved uge 48. Ud af de patienter, som var HBsAg-positive ved baseline, opnåede 3/70 (4,3 %) serokonvertering til anti-HBs ved uge 48.

Ved uge 48 havde 92 % af patienterne (66/72) stadig hiv-1 RNA < 50 kopier/ml efter skift til E/C/F/TAF. Den gennemsnitlige ændring i CD4+ celletal i forhold til baseline ved uge 48 var -2 celler/mm3. 92 % (66/72 patienter) havde HBV DNA < 29 IE/ml ved brug af analyse, hvor manglende data = svigt ved uge 48. Ud af de 62 patienter, som var HBV-supprimerede ved baseline, forblev 59 supprimerede, og 3 havde manglende data. Ud af de 10 patienter, som ikke var supprimerede ved baseline (HBV DNA ≥ 29 IE/ml), blev 7 supprimerede, 2 forblev detekterbare, og 1 havde manglende data. Normalisering af alanintransaminase (ALAT) blev opnået hos 40 % (4/10) af forsøgspersoner med ALAT over den øvre normalgrænse (ULN) ved baseline.

Der er begrænsede kliniske data vedrørende brugen af E/C/F/TAF hos patienter med samtidig infektion med hiv/HBV, som er behandlingsnaive.

Ændringer i målinger af knoglemineraltæthed

I studier hos behandlingsnaive voksne patienter var 144 ugers behandling med E/C/F/TAF forbundet med mindre reduktioner i knoglemineraltæthed (BMD [bone mineral density] sammenlignet med E/C/F/TDF, målt ved dual-emission X-ray absorptiometry (DXA)-analyse af hofte (gennemsnitlig ændring: -0,8 % vs -3,4 %, p < 0,001) og lænderyg (gennemsnitlig ændring: -0,9 % vs -3,0 %),

p < 0,001).

Der blev set små forbedringer i BMD ved 48 uger efter skift til E/C/F/TAF sammenlignet med opretholdelse af regimet med tenofovirdisoproxilfumarat.

I studier med Odefsey hos virologisk supprimerede voksne patienter blev der i uge 48 efter skift til Odefsey set stigning i BMD for hofte sammenlignet med minimale ændringer ved fortsat behandling med FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF (middelændring 1,0 % for Odefsey vs -0,2 % for FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,3 % for Odefsey vs -0,1 % for EFV/FTC/TDF, p < 0,001) og for ryg (middelændring 1,6 % for Odefsey vs 0,1 % for FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,6 % for Odefsey vs -0,1 for EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Ændringer i målinger af nyrefunktionen

I studier hos behandlingsnaive voksne patienter var E/C/F/TAF forbundet med en mindre påvirkning af renale parametre (målt efter 144 ugers behandling som eGFRCG og forholdet mellem protein og kreatinin i urinen [UPCR] og efter 96 ugers behandling som forholdet mellem albumin og kreatinin i urinen [UACR]) sammenlignet med E/C/F/TDF. I løbet af 144 ugers behandling seponerede ingen forsøgsdeltager E/C/F/TAF på grund af en behandlingsrelateret renal bivirkning, hvorimod

12 forsøgsdeltagere seponerede E/C/F/TDF (p < 0,001). I studier hos virologisk supprimerede voksne patienter var der gennem 48 ugers behandling fald i proteinuri (UPCR og UACR) hos patienter, der fik Odefsey, sammenlignet med minimale ændringer eller stigninger i forhold til baseline hos patienter, der forblev på FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF. Se også pkt. 4.4.

Pædiatrisk population

Regime med emtricitabin+tenofoviralafenamid

I studiet GS-US-292-0106 blev virkningen, sikkerheden og farmakokinetikken af E/C/F/TAF fastdosis kombinationstablet evalueret i et studie af 50 hiv 1-inficerede, behandlingsnaive unge. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 15 år (interval 12-17), 56 % var kvinder, 12 % var asiater og 88 % var sorte. Ved baseline var median hiv 1-rna i plasma 4,7 log10 kopier/ml, median CD4+ celletal var 456 celler/mm3 (interval 95 til 1.110) og median CD4+ var 23 % (interval 7-45). I alt havde 22 %

hiv 1-rna i plasma ved baseline på > 100.000 kopier/ml.

92 % (46/50) opnåede hiv 1-rna < 50 kopier/ml ved 48 uger, hvilket er sammenligneligt med responsrater i studier af behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne. Der blev ikke detekteret nogen nyudvikling af resistens over for E/C/F/TAF til og med uge 48.

Regime med rilpivirin

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af en dosis en gang dagligt på 25 mg rilpivirin, i kombination med et investigatorvalgt BR med to NRTI’er, blev evalueret i studiet TMC278-C213, et åbent fase 2-studie med en enkelt arm af antiretroviral-naive hiv 1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, som vejede mindst 32 kg. Patienternes mediane varighed af eksponering var 63,5 uger.

36 patienter havde en median alder på 14,5 år, og 55,6 % var piger, 88,9 % var sorte og 11,1 % var asiater. Median hiv 1-rna i plasma ved baseline var 4,8 log10 kopier/ml, og median CD4+ celletal ved baseline var 414 celler/mm3. Andelen af patienter med hiv 1-rna < 50 kopier/ml ved uge 48 (TLOVR) var 72,2 % (26/36). Den kombination af NRTI’er, der hyppigst blev anvendt sammen med rilpivirin, var FTC/TDF (24 forsøgspersoner [66,7 %]).

Andelen af respondere var højere for forsøgspersoner med en virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier/ml (78,6 %, 22/28) i forhold til dem med en virusbelastning ved baseline > 100.000 kopier/ml (50,0 %, 4/8). Andelen af virologiske svigt var 22,2 % (8/36).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Odefsey i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandlingen af human hiv 1-infektion (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Odefsey: Eksponeringer for emtricitabin og tenofoviralafenamid var bioækvivalente ved sammenligning af én 200/25/25 mg Odefsey filmovertrukket tablet med en fastdosis kombinationstablet med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) efter en enkeltdosis administration til raske forsøgspersoner (n = 82), der havde spist. Eksponeringer for rilpivirin var bioækvivalente ved sammenligning af 200/25/25 mg Odefsey med én filmovertrukket tablet med 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) efter enkeltdosis administration til raske forsøgspersoner (n = 95), der havde spist.

Emtricitabin absorberes hurtigt og i omfattende grad efter oral administration med maksimale plasmakoncentrationer 1 til 2 timer efter dosering. Efter flere doser med oral administration af emtricitabin til 20 hiv 1-inficerede forsøgspersoner var (gennemsnitlig ± SD) AUC (areal under kurven) for plasmakoncentration/tid over et doseringsinterval på 24 timer 10,0 ± 3,1 t•µg/ml. Den gennemsnitlige steady-state minimale plasmakoncentration 24 timer efter dosering var lig med eller større end den gennemsnitlige in vitro IC90-værdi for anti-hiv 1-aktivitet. Den absolutte

biotilgængelighed af emtricitabin fra hårde kapsler med 200 mg blev estimeret til at være 93 %. Den systemiske eksponering for emtricitabin var ikke påvirket, når emtricitabin blev administreret sammen med mad.

Efter oral administration opnås den højeste plasmakoncentration af rilpivirin generelt inden for 4 til 5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af rilpivirin kendes ikke. I forhold til fastende tilstand førte administration af Odefsey sammen med mad hos raske, voksne forsøgspersoner til en øget eksponering for rilpivirin (AUC) på 13-72 %.

Tenofoviralafenamid absorberes hurtigt efter oral administration med maksimale plasmakoncentrationer 15-45 timer efter dosering. I forhold til fastende tilstand førte administration af Odefsey sammen med mad hos raske, voksne forsøgspersoner til en øget eksponering for tenofoviralafenamid (AUC) på 45-53 %.

Den anbefales, at Odefsey indtages sammen med mad.

Fordeling

Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4 % og uafhængig af koncentrationen i intervallet 0,02-200 µg/ml.

Rilpivirins binding in vitro til humane plasmaproteiner er cirka 99,7 %, primært til albumin.

Tenofovirs binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 0,7 % og er uafhængig af koncentrationen i intervallet 0,01-25 µg/ml. Tenofoviralafenamids binding ex vivo til humane plasmaproteiner i prøver indsamlet under kliniske studier var cirka 80 %.

Biotransformation

Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af thioldelen, hvorved der der dannes 3’-sulfoxid- diastereomerer (cirka 9 % af dosen) og konjugering med glucuronsyre til at danne 2’-O-glucuronid (cirka 4 % af dosen). Emtricitabin hæmmede ikke lægemiddelmetabolisme in vitro medieret af nogen af de større humane CYP-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation. Desuden hæmmede emtricitabin ikke uridine-5’-diphosphoglucuronyltransferase (UGT), det enzym, der er ansvarligt for glucuronidation.

Eksperimenter in vitro indikerer, at rilpivirinhydrochlorid primært undergår oxidativ metabolisme medieret af CYP3A-systemet.

Metabolisme er en større eliminationsvej for tenofoviralafenamid hos mennesker. Således metaboliseres > 80 % af en oral dosis. In vitro-studier har vist, at tenofoviralafenamid metaboliseres til tenofovir (primær metabolit) af cathepsin A i PBMC’er (herunder lymfocytter og andre hiv-målceller) og makrofager og af carboxylesterase-1 i hepatocytter. In vivo hydrolyseres tenofoviralafenamid i cellerne, hvorved der dannes tenofovir (primær metabolit), som fosforyleres til den aktive metabolit tenofovirdiphosphat. I kliniske studier hos mennesker resulterede en 10 mg oral dosis af tenofoviralafenamid givet sammen med emtricitabin, cobicistat og elvitegravir, i tenofovirdiphosphatkoncentrationer > 4 gange højere i PBMC’er og > 90 % lavere koncentrationer af

tenofovir i plasma sammenlignet med en 245 mg oral dosis af tenofovirdisoproxil (som fumarat) givet sammen med emtricitabin, cobicistat og elvitegravir

In vitro metaboliseres tenofoviralafenamid ikke af CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid metaboliseres kun minimalt af CYP3A4. Ved samtidig administration af et teststof, den moderate CYP3A-induktor efavirenz, var eksponeringen af tenofoviralafenamid ikke påvirket signifikant. Efter administration af tenofoviralafenamid viste plasma [14C]-radioaktivitet en tidsafhængig profil med tenofoviralafenamid som det hyppigste stof i de første par timer og urinsyre i den resterende periode.

Elimination

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urin (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som

tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter oral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Rilpivirins terminale eliminationshalveringstid er ca. 45 timer. Efter enkeltdosis oral administration af [14C]-rilpivirin kunne i gennemsnit hhv. 85 % og 6,1 % af radioaktiviteten genfindes i fæces og urin. I fæces udgjorde uændret rilpivirin i gennemsnit 25 % af den administrerede dosis. Der blev kun påvist spormængder af uændret rilpivirin (< 1 % af dosis) i urin.

Renal udskillelse af intakt tenofoviralafenamid er en mindre metaboliseringsvej med < 1 % af dosen elimineret i urinen. Tenofoviralafenamidfumarat elimineres primært efter metabolisme til tenofovir. Tenofovir elimineres renalt, både ved glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Alder, køn og etnicitet

Der er ikke blevet identificeret klinisk relevante farmakokinetiske forskelle på grund af alder, køn eller etnicitet for emtricitabin, rilpivirin eller tenofoviralafenamid.

Pædiatrisk population

Rilpivirins farmakokinetik hos antiretroviral-naive hiv 1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, som fik 25 mg rilpivirin en gang dagligt, kunne sammenlignes med den for behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne, som fik 25 mg rilpivirin en gang dagligt. Legemsvægten påvirkede ikke rilpivirins farmakokinetik hos pædiatriske patienter i studiet C213 (33 til 93 kg), svarende til det, der observeredes hos voksne. Rilpivirins farmakokinetik hos pædiatriske patienter < 12 år er ved at blive undersøgt.

Eksponeringer for emtricitabin og tenofoviralafenamid givet sammen med elvitegravir+cobicistat, som blev opnået for 24 pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, svarede til eksponeringer, som blev opnået hos behandlingsnaive voksne patienter (tabel 6).

Tabel 6: Farmakokinetik for emtricitabin og tenofoviralafenamid hos antiretroviral-naive unge og voksne

FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid; TFV = tenofovir, I/R = ikke relevant

Data vises som gennemsnit (% CV).

an = 24 unge (GS-US-292-0106), n = 19 voksne (GS-US-292-0102)

bn = 23 unge (GS-US-292-0106, populationsfarmakokinetisk analyse)

cn = 539 (TAF) eller 841 (TFV) voksne (GS-US-292-0111 og GS-US-292-0104, populationsfarmakokinetisk analyse)

Nedsat nyrefunktion

Emtricitabin elimineres hovedsagelig ved renal udskillelse, og eksponeringen for emtricitabin øges hos patienter med nedsat nyrefunktion. Gennemsnitlig systemisk eksponering for emtricitabin var højere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•time/ml) end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion (11,8 µg•time/ml).

Rilpivirins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Renal elimination af rilpivirin er ubetydelig. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i sidste stadie kan plasmakoncentrationer være forhøjede på grund af ændret absorption, distribution og/eller metabolisme af lægemidler som følge af renal dysfunktion. Da rilpivirin i høj grad er bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det i signifikant grad vil fjernes ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.9).

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for tenofoviralafenamid eller tenofovir hos raske personer og personer med svært nedsat nyrefunktion (estimeret CrCl fra 15 til < 30 ml/min) i studier henholdsvis af cobicistat-boostet elvitegravir eller tenofoviralafenamid.

Nedsat leverfunktion

Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med forskellige grader af leverinsufficiens. Imidlertid metaboliseres emtricitabin ikke signifikant af leverenzymer, så påvirkningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset.

Rilpivirinhydrochlorid metaboliseres og elimineres primært i leveren. I et studie, der sammenlignede 8 patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A) med 8 matchede kontroller og

8 patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) med 8 matchede kontroller, var flerdosis eksponering for rilpivirin 47 % højere hos patienter med let nedsat leverfunktion og 5 % højere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Det kan dog ikke udelukkes, at eksponering for farmakologisk aktiv, ubundet rilpivirin øges markant ved moderat nedsat funktion. Rilpivirin er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.2).

Der blev ikke observeret klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken for tenofoviralafenamid eller dets metabolit tenofovir hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Den totale plasmakoncentration af tenofoviralafenamid og tenofovir var lavere hos patienter med svært nedsat leverfunktion end hos personer med normal leverfunktion. Når der korrigeres for proteinbinding, er plasmakoncentrationer af ubundet (frit) tenofoviralafenamid sammenlignelige ved svært nedsat leverfunktion og normal leverfunktion.

Samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Emtricitabins, rilpivirins og tenofoviralafenamids farmakokinetik er ikke blevet fuldt evalueret hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt tillukket.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-flaske (højdensitets-polyethylen) med børnesikret skruelåg af polypropylen foret med induktionsaktiveret aluminiumsfolie indeholdende 30 filmovertrukne tabletter. Hver flaske indeholder silicagel-tørremiddel og en vatspiral af polyester.

Fås i pakninger, der indeholder 1 flaske med 30 filmovertrukne tabletter og i pakninger, der indeholder 90 (3 flasker med 30) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.