Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Produktresumé - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnOrphacol
ATC-kodeA05AA03
Indholdsstofcholic acid
ProducentLaboratoires CTRS

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Orphacol 50 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 50 mg cholsyre.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Lactose (145,79 mg pr. kapsel).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård (kapsel).

Aflang, uigennemsigtig, blå og hvid kapsel.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Orphacol er indiceret til behandling af medfødte fejl i den primære galdesyresyntese på grund af 3β- hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel hos spædbørn, børn og unge fra 1 måned til 18 år og voksne.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling skal initieres og monitoreres af en erfaren gastroenterolog/hepatolog eller i tilfælde af pædiatriske patienter en pædiatrisk gastroenterolog/hepatolog.

I tilfælde af vedvarende mangel på terapeutisk respons på cholsyre som monoterapi bør andre behandlingsmuligheder overvejes (se pkt. 4.4). Patienterne bør monitoreres som følger: hver 3. måned i det første år, hver 6. måned i de efterfølgende tre år og herefter årligt (se nedenfor).

Dosering

Doseringen skal tilpasses den enkelte patient på en specialafdeling ifølge blod- og/eller urinkromatografiske galdesyreprofiler.

3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel

Den daglige dosis er 5-15 mg/kg hos spædbørn, børn, unge og voksne. I alle aldersgrupper er minimumsdosis 50 mg, og dosis justeres trinvist 50 mg ad gangen. Hos voksne må den daglige dosis ikke overstige 500 mg.

4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel

Den daglige dosis er 5-15 mg/kg hos spædbørn, børn, unge og voksne. I alle aldersgrupper er minimumsdosis 50 mg, og dosis justeres trinvist 50 mg ad gangen. Hos voksne må den daglige dosis ikke overstige 500 mg.

Hvis den daglige dosis består af mere end én kapsel, kan dosis opdeles for at efterligne den kontinuerlige produktion af cholsyre i kroppen og reducere det antal kapsler, der skal tages pr. administration.

Ved behandlingsstart og dosisjustering skal serum- og/eller uringaldesyreniveauerne monitoreres nøje (mindst hver tredje måned i det første behandlingsår og hver sjette måned i det andet år) ved hjælp af egnede analyseteknikker. Koncentrationerne af de abnorme galdesyremetabolitter, som syntetiseres ved 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel (3β, 7α-dihydroxy- og 3β, 7α, 12α-trihydroxy-5- cholsyrer) eller ved 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel (3-oxo-7α-hydroxy- og 3-oxo-7α, 12α- dihydroxy-4-cholsyrer) bør bestemmes. Ved hver undersøgelse bør behovet for dosisjustering overvejes. Den laveste dosis cholsyre, som effektivt reducerer galdesyremetabolitterne til så tæt på nul som muligt, bør vælges.

Patienter, som tidligere er behandlet med andre galdesyrer eller andre cholsyrepræparater, bør nøje monitoreres på samme måde under initiering af behandling med Orphacol. Dosis bør tilpasses som beskrevet ovenfor.

Leverparametre bør også monitoreres, helst oftere end serum- og/eller uringaldesyreniveauerne. Samtidig forhøjelse af serumgammaglutamyltransferase (GGT), alaninaminotransferase (ALT) og/eller serumgaldesyrer over normale niveauer kan tyde på overdosering. Der er observeret forbigående forhøjelse af transaminaser ved initiering af behandling med cholsyre, og det indicerer ikke behov for dosisreduktion, hvis GGT ikke er forhøjet, og hvis serumgaldesyreniveauerne er faldende eller inden for normalområdet.

Efter initieringsperioden bør serum- og/eller uringaldesyrer (ved hjælp af egnede analyseteknikker) og leverparametre som minimum bestemmes årligt, og dosis tilpasses herefter. Yderligere eller hyppigere undersøgelser bør foretages for at monitorere behandlingen i perioder med hurtig vækst, sygdom og graviditet (se pkt. 4.6).

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Der er ingen erfaring med ældre patienter. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger ingen data for patienter med nedsat nyrefunktion. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede data for patienter med let til svært nedsat leverfunktion, som er relateret til 3β- hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Patienterne forventes på diagnosetidspunktet at have nogen grad af nedsat leverfunktion, som forbedres under behandling med cholsyre. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Der er ingen erfaringer med patienter med let nedsat leverfunktion, som skyldes andre årsager end 3β- hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel, og der kan ikke gives nogen dosisanbefaling. Patienter med nedsat leverfunktion bør derfor monitoreres nøje.

Familiær hypertriglyceridæmi

Patienter med nydiagnosticeret hypertriglyceridæmi eller med familiær hypertriglyceridæmi forventes at absorbere cholsyre dårligt i tarmen. Cholsyredosis skal for patienter med familiær hypertriglyceridæmi fastsættes og justeres som beskrevet, men en forhøjet dosis, betydeligt højere end den daglige dosisgrænse for voksne patienter på 500 mg, kan være nødvendig og sikker.

Pædiatrisk population

Cholsyrebehandling har været anvendt til spædbørn fra 1-måneds-alderen og til børn og unge. Dosisanbefalingerne afspejler anvendelsen i denne population. Den daglige dosis hos spædbørn fra 1 måned til 2 år, børn og unge er 5-15 mg/kg og skal tilpasses individuelt.

Indgivelsesmåde

Orphacol-kapsler skal tages sammen med et måltid og på omtrent samme tid hver dag, om morgenen og/eller om aftenen. Administration sammen med et måltid kan øge cholsyrens biotilgængelighed og forbedre tolerabiliteten. Regelmæssige og faste tidspunkter for administration understøtter compliance. Kapslerne skal sluges hele med vand og må ikke tygges.

Til spædbørn og børn, som ikke kan sluge kapsler, kan kapslerne åbnes, og indholdet blandes op i modermælkserstatning eller juice. Se pkt. 6.6 for yderligere oplysninger.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for cholsyre eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Samtidig brug af phenobarbital og cholsyre (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandling med cholsyre bør standses, hvis der forekommer abnorm levercellefunktion målt ved protrombintid, som ikke forbedres senest 3 måneder efter initiering af behandling med cholsyre. Der bør ses et samtidigt fald i totale uringaldesyrer. Behandlingen bør ophøre tidligere, hvis der er klare indikatorer for svært leversvigt.

Familiær hypertriglyceridæmi

Patienter med nydiagnosticeret hypertriglyceridæmi eller eller med familiær hypertriglyceridæmi kan have dårlig absorption af cholsyre fra tarmen. Cholsyredosis bør hos disse patienter fastsættes og justeres som beskrevet, men en forhøjet dosis, betydeligt højere end den daglige dosisgrænse for voksne patienter på 500 mg, kan være nødvendig.

Hjælpestoffer

Orphacol-kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapps lactasemangel) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Phenobarbital antagoniserer virkningen af cholsyre. Brug af phenobarbial til patienter med 3β-Hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-Oxosteroid-5β-reduktasemangel, som er i behandling med

cholsyre, er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der bør anvendes alternative behandlinger.

Ciclosporin ændrer cholsyres farmakokinetik ved at hæmme leverens optagelse og den hepatobiliære sekretion af galdesyre samt dens farmakodynamik ved at hæmme cholesterol 7α-hydroxylase. Samtidig administration bør undgås. Hvis administration af ciclosporin anses for nødvendig, bør serum- og uringaldesyreniveauerne monitoreres nøje, og cholsyredosis justeres derefter.

Galdesyresekvestranter (cholestyramin, colestipol, colesevelam) og visse antacida (f.eks. aluminiumhydroxid) binder galdesyrer og fører til, at de elimineres. Administration af disse lægemidler forventes at reducere virkningen af cholsyre. Galdesyresekvestranter eller antacida skal administreres med mindst 5 timers interval, uanset hvilket lægemiddel der administreres først.

Virkningen af føde på cholsyres biotilgængelighed er ikke undersøgt. Der er en teoretisk mulighed for, at administration sammen med et måltid kan øge cholsyrens biotilgængelighed og forbedre tolerabiliteten.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Der er ikke behov for antikonception til kvinder i den fertile alder, som er i behandling med cholsyre, eller til deres partnere. Kvinder i den fertile alder bør få udført en graviditetstest, så snart der er mistanke om graviditet.

Graviditet

Der foreligger begrænsede data (mindre end 20 graviditetsudfald) vedrørende brug af cholsyre til gravide kvinder. De eksponerede graviditeter viste ingen bivirkninger ved brug af cholsyre og resulterede i normale, sunde børn. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Det er meget vigtigt, at gravide kvinder fortsætter behandlingen under graviditeten. Som en sikkerhedsforanstaltning bør gravide kvinder og deres ufødte børn monitoreres nøje.

Amning

Cholsyre og dennes metabolitter udskilles i human mælk, men ved terapeutiske doser af Orphacol forventes der ingen indvirkning på ammede nyfødte/spædbørn. Orphacol kan anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af cholsyre på fertiliteten. Ved terapeutiske doser forventes der ingen virkning på fertiliteten.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Cholsyre påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

I følgende tabel er anført de bivirkninger, som er rapporteret i litteraturen ved behandling med cholsyre. Hyppigheden af disse bivirkninger er ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Lever og galdeveje

Forhøjede transaminaser

 

Galdesten

Hud og subkutane væv

Pruritus

Der er observeret udvikling af pruritus og/eller diarré under behandling med Orphacol. Disse bivirkninger aftog efter dosisreduktion og tyder på overdosering. Patienter, som præsenterer sig med pruritus og/eller

persisterende diarré, bør undersøges for en potentiel overdosis med- og/elleren serum uringaldeundersøgelse (se pkt. 4.9).

Galdesten er rapporteret efter langvarig behandling.

Pædiatrisk population

Informationen om sikkerhed ved indtagelse af cholsyre stammer især fra pædiatriske patienter. Den tilgængelige litteratur er ikke tilstrækkelig til at påvise en forskel i cholsyres sikkerhed indenfor den pædiatriske aldersgruppe eller mellem pædiatriske patienter og voksne.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er rapporteret om episoder med symptomatisk overdosering, herunder utilsigtet overdosering. Kliniske symptomer var begrænset til pruritus og diarré. Laboratorietests viste forhøjelse af serumgammaglutamyltransferase (GGT), transaminaser og serumgaldesyrekoncentrationer. Ved dosisreduktion ophørte de kliniske symptomer og laboratorieparametrene normaliseredes.

I tilfælde af en utilsigtet overdosis bør behandling fortsættes med den anbefalede dosis efter normalisering af de kliniske tegn og/eller biologiske abnormiteter.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Galde- og leverbehandling, galdesyrepræparater, ATC-kode: A05AA03

Cholsyre er den dominerende primære galdesyre hos mennesket. Hos patienter med medfødt mangel på 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktase og 4-3-oxosteroid-5β-reduktase er biosyntesen af primære galdesyrer nedsat eller fraværende. De to medfødte sygdomme er ekstremt sjældne med en prævalens i Europa på ca. 3-5 patienter med 3β-hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel pr. 10 millioner indbyggere og en estimeret 10-fold lavere prævalens for 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Uden behandling vil ufysiologiske cholestatiske og hepatotoksiske galdesyremetabolitter dominere i lever, serum og urin. Rationalet for behandling består i genopretning af den galdesyreafhængige komponent af galdeflowet, hvorved der kan ske en genopretning af galdesekretion og galdeelimination af toksiske metabolitter, inhibition af produktion af toksiske galdesyremetabolitter ved negativ feedback på cholesterol 7α-hydroxylase, som er det hastighedsbegrænsende enzym i galdesyresyntesen, samt forbedring af patientens ernæringsmæssige status ved at korrigere den intestinale malabsorption af fedt og fedtopløselige vitaminer.

Der er i litteraturen rapporteret om kliniske erfaringer fra små kohorter af patienter og enkelttilfælde. De absolutte patienttal er små, da tilstandene er så sjældne. Dette har også gjort det umuligt at udføre klinisk kontrollerede undersøgelser. Der er i alt rapporteret om resultater af behandling med cholsyre for omkring 60 patienter med 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel. Der foreligger langtidsdata vedrørende behandling med cholsyre som monoterapi for 14 patienter, der har været observeret i op til 12,9 år. Der er i litteraturen rapporteret om resultater af behandling med cholsyre i op til 14 år for syv patienter med 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Der foreligger detaljerede middel til langtidsdata for 5 af disse patienter, hvoraf 1 blev behandlet med cholsyre som monoterapi. Det er påvist, at

cholsyrebehandling udsætter eller forhindrer levertransplantation, genopretter normale laboratorieparametre, forbedrer histologiske læsioner i leveren og forbedrer alle patientens symptomer væsentligt. Massespektometrianalyse af urin under behandling med cholsyre viser tilstedeværelse af cholsyre og en markant reduktion, eller endog fuldstændig elimination, af de toksiske galdesyremetabolitter. Det afspejler genopretning af en effektiv feedbackstyring af galdesyresyntesen og en metabolisk ligevægt. Desuden var blodcholsyrekoncentrationen normal, og de fedtopløselige vitaminer var indenfor normalområdet.

Pædiatrisk population

Den kliniske erfaring, rapporteret i litteraturen, er fra en patientpopulation med medfødt mangel på 3β- hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel, som primært omfatter spædbørn fra 1 måned samt børn og unge. Det absolutte antal patienter er imidlertid lille.

Dette lægemiddel er godkendt under "særlige omstændigheder".

Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel, som følge af sygdommens sjældenhed og af etiske grunde.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Cholsyre, en primær galdesyre, absorberes delvist i ileum. Den resterende del omdannes ved reduktion af 7α-hydroxy-gruppen til deoxycholsyre (3α, 12α-dihydroxy) ved hjælp af tarmbakterier. Deoxycholsyre er en sekundær galdesyre. Mere end 90 % af de primære og sekundære galdesyrer reabsorberes i ileum af et specifikt aktivt transportprotein og sendes til genanvendelse i leveren via vena portae. Resten udskilles i fæces. En lille del af galdesyrerne udskilles i urinen.

Der foreligger ingen farmakokinetiske undersøgelsesdata for Orphacol.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De tilgængelige ikke-kliniske data i litteraturen viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoksicitet. Der er dog ikke udført undersøgelser med samme detaljeringsgrad som for et lægemiddelstof, da cholsyre er et fysiologisk stof, som findes i dyr og mennesker.

Den intravenøse LD50 af cholsyre hos mus er 350 mg/kg legemsvægt. Parenteral administration kan forårsage hæmolyse og hjertestop. Galdesyrer og salte, som administreres oralt, har generelt kun mindre toksisk potentiale. Den orale LD50 hos mus er 1520 mg/kg. I undersøgelser med gentagen dosering har hyppigt rapporterede virkninger af cholsyre omfattet vægttab, diarré og leverskader med forhøjede transaminaser. Forhøjet levervægt og galdesten er rapporteret i undersøgelser med gentagen dosering, hvor cholsyre blev administreret i kombination med kolesterol.

Cholsyre viste ingen signifikant mutagen aktivitet i en række standardgenotoksicitetstest in vitro. Dyreforsøg har vist, at cholsyre ikke fremkalder nogen teratogen virkning eller føtal toksicitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapslens indhold:

Lactosemonohydrat

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Kapselskal:

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Indigotin (E132).

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-aluminiumsblisterkort med 10 kapsler.

Pakningsstørrelser: 30, 60, 120.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Pædiatriske patienter

Se også pkt. 4.2. Til spædbørn og børn, som ikke kan sluge kapsler, kan kapslerne åbnes, og indholdet blandes op i modermælkserstatning eller spædbørnstilpasset æble/orange- eller æble/abrikosjuice. Andre fødevarer, f.eks. frugtkompot eller yoghurt, kan være velegnet til administration, men der foreligger ingen data vedrørende kompatibilitet eller velsmag.

Ikke anvendte lægemidler eller affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSENS NUMMER (NUMRE)

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12 september 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Orphacol 250 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 250 mg cholsyre.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Lactose (66,98 mg pr. kapsel).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård (kapsel).

Aflang, uigennemsigtig, grøn og hvid kapsel.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Orphacol er indiceret til behandling af medfødte fejl i den primære galdesyresyntese på grund af 3β- hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel hos spædbørn, børn og unge fra 1 måned til 18 år og voksne.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling skal initieres og monitoreres under opsyn af en erfaren gastroenterolog/hepatolog eller i tilfælde af pædiatriske patienter en pædiatrisk gastroenterolog/hepatolog.

I tilfælde af vedvarende mangel på terapeutisk respons på cholsyre som monoterapi bør andre behandlingsmuligheder overvejes (se pkt. 4.4). Patienterne bør monitoreres som følger: hver 3. måned i det første år, hver 6. måned i de efterfølgende tre år og herefter årligt (se nedenfor).

Dosering

Doseringen skal tilpasses den enkelte patient på en specialafdeling ifølge blod- og/eller urinkromatografiske galdesyreprofiler.

3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel

Den daglige dosis er 5-15 mg/kg hos spædbørn, børn, unge og voksne. I alle aldersgrupper er minimumsdosis 50 mg, og dosis justeres trinvist 50 mg ad gangen. Hos voksne må den daglige dosis ikke overstige 500 mg.

4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel

Den daglige dosis er 5-15 mg/kg hos spædbørn, børn, unge og voksne. I alle aldersgrupper er minimumsdosis 50 mg, og dosis justeres trinvist 50 mg ad gangen. Hos voksne må den daglige dosis ikke overstige 500 mg.

Hvis den daglige dosis består af mere end én kapsel, kan dosis opdeles for at efterligne den kontinuerlige produktion af cholsyre i kroppen og reducere det antal kapsler, der skal tages pr. administration.

Ved behandlingsstart og dosisjustering skal serum- og/eller uringaldesyreniveauerne monitoreres nøje (mindst hver tredje måned i det første behandlingsår og hver sjette måned i det andet år) ved hjælp af egnede analyseteknikker. Koncentrationerne af de abnorme galdesyremetabolitter, som syntetiseres ved 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel (3β, 7α-dihydroxy- og 3β, 7α, 12α-trihydroxy-5- cholsyrer) eller ved 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel (3-oxo-7α-hydroxy- og 3-oxo-7α, 12α- dihydroxy-4-cholsyrer) bør bestemmes. Ved hver undersøgelse bør behovet for dosisjustering overvejes. Den laveste dosis cholsyre, som effektivt reducerer galdesyremetabolitterne til så tæt på nul som muligt, bør vælges.

Patienter, som tidligere er behandlet med andre galdesyrer eller andre cholsyrepræparater, bør nøje monitoreres på samme måde under initiering af behandling med Orphacol. Dosis bør tilpasses som beskrevet ovenfor.

Leverparametrene bør også monitoreres, helst oftere end serum- og/eller uringaldesyreniveauerne. Samtidig forhøjelse af serumgammaglutamyltransferase (GGT), alaninaminotransferase (ALT) og/eller serumgaldesyrer over normale niveauer kan tyde på overdosering. Der er observeret forbigående forhøjelse af transaminaser ved initiering af behandling med cholsyre, og det indicerer ikke behov for dosisreduktion, hvis GGT ikke er forhøjet, og hvis serumgaldesyreniveauerne er faldende eller inden for normalområdet.

Efter initieringsperioden bør serum- og/eller uringaldesyrer (ved hjælp af egnede analyseteknikker) og leverparametre som minimum bestemmes årligt, og dosis tilpasses herefter. Yderligere eller hyppigere undersøgelser bør foretages for at monitorere behandlingen i perioder med hurtig vækst, sygdom og graviditet (se pkt. 4.6).

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Der er ingen erfaring med ældre patienter. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger ingen data for patienter med nedsat nyrefunktion. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede data for patienter med let til svært nedsat leverfunktion, som er relateret til 3β- hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Patienterne forventes på diagnosetidspunktet at have nogen grad af nedsat leverfunktion ved diagnose, som forbedres under behandling med cholsyre. Dosis af cholsyre bør tilpasses individuelt.

Der er ingen erfaringer med patienter med let nedsat leverfunktion, som skyldes andre årsager end 3β- hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel, og der kan ikke gives nogen dosisanbefaling. Patienter med nedsat leverfunktion bør derfor monitoreres nøje.

Familiær hypertriglyceridæmi

Patienter med nydiagnosticeret hypertriglyceridæmi eller med familiær hypertriglyceridæmi forventes at absorbere cholsyre dårligt i tarmen. Cholsyredosis skal for patienter med familiær hypertriglyceridæmi fastsættes og justeres som beskrevet, men en forhøjet dosis, betydeligt højere end den daglige dosisgrænse for voksne patienter på 500 mg, kan være nødvendig og sikker.

Pædiatrisk population

Cholsyrebehandling har været anvendt til spædbørn fra 1-måneds-alderen og til børn og unge. Dosisanbefalingerne afspejler anvendelsen i denne population. Den daglige dosis hos spædbørn fra 1 måned til 2 år, børn og unge er 5-15 mg/kg og skal tilpasses individuelt.

Indgivelsesmåde

Orphacol-kapsler skal tages sammen med et måltid og på omtrent samme tid hver dag, om morgenen og/eller om aftenen. Administration sammen med et måltid kan øge cholsyrens biotilgængelighed og forbedre tolerabiliteten. Regelmæssige og faste tidspunkter for administration understøtter compliance. Kapslerne skal sluges hele med vand og må ikke tygges.

Til spædbørn og børn, som ikke kan sluge kapsler, kan kapslerne åbnes, og indholdet blandes op i modermælkserstatning eller juice. Se pkt. 6.6 for yderligere oplysninger.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for cholsyre eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Samtidig brug af phenobarbital og cholsyre (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandling med cholsyre bør standses, hvis der forekommer abnorm levercellefunktion målt ved protrombintid, som ikke forbedres senest 3 måneder efter initiering af behandling med cholsyre. Der bør ses et samtidigt fald i totale uringaldesyrer. Behandlingen bør ophøre tidligere, hvis der er klare indikatorer for svært leversvigt.

Familiær hypertriglyceridæmi

Patienter med nydiagnosticeret hypertriglyceridæmi eller med familiær hypertriglyceridæmi kan have dårlig absorption af cholsyre fra tarmen. Cholsyredosis bør hos disse patienter fastsættes og justeres som beskrevet, men en forhøjet dosis, betydeligt højere end den daglige dosisgrænse for voksne patienter på 500 mg, kan være nødvendig.

Hjælpestoffer

Orphacol-kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapps lactasemangel) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Phenobarbital antagoniserer virkningen af cholsyre. Brug af phenobarbial til patienter med 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel, som er i behandling med

cholsyre, er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der bør anvendes alternative behandlinger.

Ciclosporin ændrer cholsyres farmakokinetik ved at hæmme leverens optagelse og den hepatobiliære sekretion af galdesyre samt dens farmakodynamik ved at hæmme cholesterol 7α-hydroxylase. Samtidig administration bør undgås. Hvis administration af ciclosporin anses for nødvendig, bør serum- og uringaldesyreniveauerne monitoreres nøje, og cholsyredosis justeres derefter.

Galdesyresekvestranter (cholestyramin, colestipol, colesevelam) og visse antacida (f.eks. aluminiumhydroxid) binder galdesyrer og fører til, at de elimineres. Administration af disse lægemidler forventes at reducere virkningen af cholsyre. Galdesyresekvestranter eller antacida skal administreres med mindst 5 timers interval, uanset hvilket lægemiddel der administreres først.

Virkningen af føde på cholsyres biotilgængelighed er ikke undersøgt. Der er en teoretisk mulighed for, at administration sammen med et måltid kan øge cholsyrens biotilgængelighed og forbedre tolerabiliteten.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Der er ikke behov for antikonception til kvinder i den fertile alder, som er i behandling med cholsyre, eller til deres partnere. Kvinder i den fertile alder bør få udført en graviditetstest, så snart der er mistanke om graviditet.

Graviditet

Der foreligger begrænsede data (mindre end 20 graviditetsudfald) vedrørende brug af cholsyre til gravide kvinder. De eksponerede graviditeter viste ingen bivirkninger ved brug af cholsyre og resulterede i normale, sunde børn. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Det er meget vigtigt, at gravide kvinder fortsætter behandlingen under graviditeten. Som en sikkerhedsforanstaltning bør gravide kvinder og deres ufødte børn monitoreres nøje.

Amning

Cholsyre og dennes metabolitter udskilles i human mælk, men ved terapeutiske doser af Orphacol forventes der ingen indvirkning på ammede nyfødte/spædbørn. Orphacol kan anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af cholsyre på fertiliteten. Ved terapeutiske doser forventes der ingen virkning på fertiliteten.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Cholsyre påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

I følgende tabel er anført de bivirkninger, som er rapporteret i litteraturen ved behandling med cholsyre. Hyppigheden af disse bivirkninger er ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Lever og galdeveje

Forhøjede transaminaser

 

Galdesten

Hud og subkutane væv

Pruritus

Der er observeret udvikling af pruritus og/eller diarré under behandling med Orphacol. Disse bivirkninger aftog efter dosisreduktion og tyder på overdosering. Patienter, som præsenterer sig med pruritus og/eller

persisterende diarré, bør undersøges for en potentiel overdosis med- og/elleren serum uringaldeundersøgelse (se pkt. 4.9).

Galdesten er rapporteret efter langvarig behandling.

Pædiatrisk population

Informationen om sikkerhed ved indtagelse af cholsyre stammer især fra pædiatriske patienter. Den tilgængelige litteratur er ikke tilstrækkelig til at påvise en forskel i cholsyres sikkerhed indenfor den pædiatriske aldersgruppe eller mellem pædiatriske patienter og voksne.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er rapporteret om episoder med symptomatisk overdosering, herunder utilsigtet overdosering. Kliniske symptomer var begrænset til pruritus og diarré. Laboratorietests viste forhøjelse af serumgammaglutamyltransferase (GGT), transaminaser og serumgaldesyrekoncentrationer. Ved dosisreduktion ophørte de kliniske symptomer og laboratorieparametrene normaliseredes.

I tilfælde af en utilsigtet overdosis bør behandling fortsættes med den anbefalede dosis efter normalisering af de kliniske tegn og/eller biologiske abnormiteter.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Galde- og leverbehandling, galdesyrepræparater, ATC-kode: A05AA03

Cholsyre er den dominerende primære galdesyre hos mennesket. Hos patienter med medfødt mangel på 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktase og 4-3-oxosteroid-5β-reduktase er biosyntesen af primære galdesyrer nedsat eller fraværende. De to medfødte sygdomme er ekstremt sjældne med en prævalens i

Europa på ca. 3-5 patienter med 3β-hydroxy-

5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel pr. 10 mio. indbyggere

og en estimeret 10-fold lavere prævalens for

4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Uden behandling vil

ufysiologiske cholestatiske og hepatotoksiske galdesyremetabolitter dominere i lever, serum og urin. Rationalet for behandling består i genopretning af den galdesyreafhængige komponent af galdeflowet, hvorved der kan ske en genopretning af galdesekretion og galdeelimination af toksiske metabolitter, inhibition af produktion af toksiske galdesyremetabolitter ved negativ feedback på cholesterol 7α- hydroxylase, som er det hastighedsbegrænsende enzym i galdesyresyntesen, samt forbedring af patientens ernæringsmæssige status ved at korrigere den intestinale malabsorption af fedt og fedtopløselige vitaminer.

Der er i litteraturen rapporteret om kliniske erfaringer fra små kohorter af patienter og enkelttilfælde. De absolutte patienttal er små, da tilstandene er så sjældne. Dette har også gjort det umuligt at udføre klinisk kontrollerede undersøgelser. Der er i alt rapporteret om resultater af behandling med cholsyre for omkring 60 patienter med 3β-hydroxy- 5-C27-steroidoxidoreduktasemangel. Der foreligger langtidsdata vedrørende behandling med cholsyre som monoterapi for 14 patienter, der har været observeret i op til 12,9 år. Der er i litteraturen rapporteret om resultater af behandling med cholsyre i op til 14 år for syv patienter med 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel. Der foreligger detaljerede middel- til langtidsdata for 5 af disse patienter, hvoraf 1 blev behandlet med cholsyre som monoterapi. Det er påvist, at oral

cholsyrebehandling udsætter eller forhindrer levertransplantation, genopretter normale laboratorieparametre, forbedrer histologiske læsioner i leveren og forbedrer alle patientens symptomer væsentligt. Massespektometrianalyse af urin under behandling med cholsyre viser tilstedeværelse af cholsyre og en markant reduktion, eller endog fuldstændig elimination, af de toksiske galdesyremetabolitter. Det afspejler genopretning af en effektiv feedbackstyring af galdesyresyntesen og en metabolisk ligevægt. Desuden var blodcholsyrekoncentrationen normal, og de fedtopløselige vitaminer var indenfor normalområdet.

Pædiatrisk population

Den kliniske erfaring rapporteret i litteraturen, er fra en patientpopulation med medfødt mangel på 3β- hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktasemangel eller 4-3-oxosteroid-5β-reduktasemangel, som primært omfatter spædbørn fra 1 måned samt børn og unge. Det absolutte antal patienter er imidlertid lille.

Dette lægemiddel er godkendt under "særlige omstændigheder".

Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel som følge af sygdommens sjældenhed og af etiske grunde.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Cholsyre, en primær galdesyre, absorberes delvist i ileum. Den resterende del omdannes ved reduktion af 7α-hydroxy-gruppen til deoxycholsyre (3α, 12α-dihydroxy) ved hjælp af tarmbakterier. Deoxycholsyre er en sekundær galdesyre. Mere end 90 % af de primære og sekundære galdesyrer reabsorberes i ileum af et specifikt aktivt transportprotein og sendes til genanvendelse i leveren via vena portae. Resten udskilles i fæces. En lille del af galdesyrerne udskilles i urinen.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De tilgængelige ikke-kliniske data i litteraturen viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoksicitet. Der er dog ikke udført undersøgelser med samme detaljeringsgrad som for et lægemiddelstof, da cholsyre er et fysiologisk stof, som findes i dyr og mennesker.

Den intravenøse LD50 af cholsyre hos mus er 350 mg/kg legemsvægt. Parenteral administration kan forårsage hæmolyse og hjertestop. Galdesyrer og salte, som administreres oralt, har generelt kun mindre toksisk potentiale. Den orale LD50 hos mus er 1520 mg/kg. I undersøgelser med gentagen dosering har hyppigt rapporterede virkninger af cholsyre omfattet vægttab, diarré og leverskader med forhøjede transaminaser. Forhøjet levervægt og galdesten er rapporteret i undersøgelser med gentagen dosering, hvor cholsyre blev administreret i kombination med kolesterol.

Cholsyre viste ingen signifikant mutagen aktivitet i en række standardgenotoksicitetstest in vitro. Dyreforsøg har vist, at cholsyre ikke fremkalder nogen teratogen virkning eller føtal toksicitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapslens indhold:

Lactosemonohydrat

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Kapselskal:

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Indigotin (E132)

Gul jernoxid (E 172)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-aluminiumsblisterkort med 10 kapsler.

Pakningsstørrelser: 30, 60, 120.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Pædiatriske patienter

Se også pkt. 4.2. Til spædbørn og børn, som ikke kan sluge kapsler, kan kapslerne åbnes, og indholdet blandes op i modermælkserstatning eller spædbørnstilpasset æble/orange- eller æble/abrikosjuice. Andre fødevarer, f.eks. frugtkompot eller yoghurt, kan være velegnet til administration, men der foreligger ingen data vedrørende kompatibilitet eller velsmag.

Ikke anvendte lægemidler eller affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12 september 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet