Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Osseor (strontium ranelate) – Produktresumé - M05BX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnOsseor
ATC-kodeM05BX03
Indholdsstofstrontium ranelate
ProducentLes Laboratoires Servier

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

OSSEOR 2 g granulat til oral suspension.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et brev indeholder 2 g strontiumranelat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert brev indeholder også 20 mg aspartam (E951).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Granulat til oral suspension

Gult granulat

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af svær osteoporose:

-hos postmenopausale kvinder,

-hos voksne mænd,

med høj risiko for frakturer, hvor andre lægemidler godkendt til behandling af osteoporose ikke er en mulighed, fx på grund af kontraindikationer eller intolerance. Hos postmenopausale kvinder reducerer strontiumranelat risikoen for vertebrale frakturer og hoftefrakturer (se pkt. 5.1).

Beslutningen om at ordinere strontiumranelat bør baseres på en vurdering af den enkelte patients samlede risiko (se pkt. 4.3 og 4.4).

4.2Dosering og administration

Behandling bør kun initieres af læger med erfaring i behandling af osteoporose.

Dosering

Anbefalet dosis er 1 brev med 2 g én gang daglig per os.

På grund af den sygdom, der behandles, er strontiumranelat beregnet til langtidsbehandling.

Absorptionen af strontiumranelat nedsættes af føde, mælk og mælkeprodukter, og OSSEOR bør derfor tages mellem måltiderne. På grund af den langsomme absorption bør OSSEOR tages ved sengetid og fortrinsvis mindst 2 timer efter et måltid (se pkt. 4.5 og 5.2).

Patienter, der behandles med strontiumranelat, skal have calcium- og D-vitamintilskud, hvis de ikke får deres behov dækket via kosten.

Ældre

Strontiumranelats sikkerhed og virkning er fastlagt i et bredt aldersudsnit (op til 100 år ved inklusion) af voksne mænd og postmenopausale kvinder med osteoporose. Dosisjustering på grund af alder er ikke nødvendig.

Nedsat nyrefunktion

Strontiumranelat bør ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance 30-70 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population.

OSSEORs sikkerhed og virkning hos børn i alderen under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Granulatet i brevene skal tages som suspension opslæmmet i et glas med mindst 30 ml vand (et normalt glas fyldes ca. en tredjedel). Selv om studier med brug af strontiumranelat har påvist, at stoffet er holdbart i en suspension i 24 timer efter opslæmning, bør suspensionen drikkes umiddelbart efter tilberedningen.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-Anamnese med nuværende eller tidligere venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) inklusive dyb venøs trombose og lungeemboli.

-Midlertidig eller permanent immobilisation fx under restitution efter kirurgi eller ved længerevarende sengeleje.

-Anamnese med påvist nuværende eller tidligere iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriesygdom og/eller cerebrovaskulær sygdom.

-Ukontrolleret hypertension.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kardielle iskæmiske hændelser

I poolede, randomiserede, placebokontrollerede studier med postmenopausale, osteoporotiske patienter er der observeret en betydeligt højere frekvens af myokardieinfarkt hos OSSEOR- behandlede patienter sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8).

Før behandling initieres, bør patienterne evalueres med hensyn til kardiovaskulær risiko. Patienter med signifikante risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser (f.eks. hypertension,

hyperlipidæmi, diabetes mellitus, rygning) bør kun behandles med strontiumranelat efter omhyggelig overvejelse (se pkt. 4.3 og 4.8).

Under OSSEOR-behandlingen bør disse kardiovaskulære risici monitoreres med regelmæssige intervaller sædvanligvis hver 6. til 12. måned.

Behandlingen bør seponeres, hvis patienten udvikler iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriel sygdom eller cerebrovaskulær sygdom eller hvis hypertension ikke kan kontrolleres (se pkt. 4.3).

Venøs tromboembolisk sygdom

I placebokontrollerede fase III-studier blev strontiumranelat sat i forbindelse med en øget årlig incidens af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) inklusive lungeemboli (se pkt. 4.8). Årsagen til dette fund kendes ikke. OSSEOR er kontraindiceret hos patienter med VTE i anamnesen (se pkt. 4.3) og skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for VTE.

Ved behandling af patienter over 80 år med risiko for VTE bør behovet for fortsat behandling med OSSEOR revurderes. I tilfælde af en sygdom eller lidelse, der fører til immobilisation (se pkt. 4.3), bør OSSEOR seponeres snarest muligt, og der bør træffes passende forebyggende foranstaltninger.

Behandlingen bør ikke genoptages, før den udløsende faktor er forsvundet, og patienten atter er fuldt mobil. I tilfælde af en venøs tromboembolisk komplikation bør OSSEOR seponeres.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da der ikke foreligger data for knoglerelateret sikkerhed hos strontiumranelatbehandlede patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, anbefales OSSEOR ikke til patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 5.2). I henhold til god klinisk praksis anbefales regelmæssig vurdering af

nyrefunktionen hos patienter med kronisk nedsat nyrefunktion. Hos patienter, der udvikler alvorligt nedsat nyrefunktion, bør det vurderes individuelt, om behandlingen med OSSEOR kan fortsættes.

Hudreaktioner

Livstruende hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og DRESS-syndromet (medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer) er rapporteret i forbindelse med OSSEOR.

Patienterne bør informeres om tegn og symptomer og overvåges nøje for hudreaktioner. Risikoen for SJS eller TEN er størst de første uger af behandlingen og for DRESS efter ca. 3-6 uger.

Hvis der er symptomer eller tegn på SJS eller TEN (fx progressivt udslæt, ofte med blister, eller slimhindelæsioner) eller på DRESS (fx udslæt, feber, eosinofili og systemisk påvirkning (fx adenopati, hepatitis, interstitiel nefropati, interstitiel lungesygdom)), bør OSSEOR øjeblikkeligt seponeres.

Ved håndtering af SJS, TEN eller DRESS opnås de bedste resultater ved tidlig diagnosticering og øjeblikkelig seponering af det mistænkte lægemiddel. Tidligt seponering er forbundet med en bedre prognose. I de fleste tilfælde af DRESS restitueres patienten efter seponering af OSSEOR og om nødvendigt efter initiering af behandling med kortikosteroider. Bedring kan indtræffe langsomt, og i nogle tilfælde er der set recidiv efter seponering af kortikosteroidbehandlingen.

Hvis patienten har udviklet SJS, TEN eller DRESS ved behandling med OSSEOR, må behandling med OSSEOR ikke genoptages på et senere tidspunkt.

En højere incidens af overfølsomhedsreaktioner omfattende hududslæt, SJS, eller TEN er blevet rapporteret hos patienter af asiatisk oprindelse, men det er stadigt sjældent (se pkt. 4.8).

I et retrospektivt, farmakogenetisk case-kontrolstudie hos patienter af hankinesisk oprindelse blev HLA-A*33:03 og HLA-B*58:01 alleler identificeret som potentielle genetiske risikofaktorer for strontiumranelat-associeret SJS/TEN. Når det er muligt, kan en screening for HLA-A*33:03 og HLA- B*58:01 alleler overvejes før initiering af en behandling med OSSEOR hos patienter af hankinesisk oprindelse. Hvis resultaterne er positive for en eller begge alleler, bør OSSEOR ikke initieres. Hvis der efter genotypebestemmelse ikke findes alleler, kan det dog ikke udelukkes, at der kan forekomme SJS/TEN.

Interaktion med laboratorieprøver

Strontium påvirker kolorimetriske metoder til bestemmelse af calciumkoncentrationen i blod og urin. I lægelig praksis bør der derfor anvendes en metode baseret på atomemissionsspektrometri med induktivt koblet plasma (ICP-AES) eller atomabsorptionsspektrofotometri for at sikre en nøjagtig vurdering af calciumkoncentrationerne i blod og urin.

Hjælpestof

OSSEOR indeholder aspartam, en kilde til phenylalanin, som kan være skadeligt for patienter med fenylketonuri (PKU, Føllings sygdom).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Føde, mælk og mælkeprodukter samt lægemidler, der indeholder calcium, kan nedsætte strontium- ranelats biotilgængelighed med ca. 60-70 %. Der bør derfor gå mindst to timer mellem administration af OSSEOR og denne type produkter (se pkt. 4.2. og 5.2).

Divalente kationer kan danne komplekser med peroralt tetracyclin (f.eks. doxycyclin) og quinolon (f.eks. ciprofloxacin) i det gastrointestinale system, hvorved absorptionen af disse antibiotika reduceres. Strontiumranelat bør derfor ikke anvendes samtidig med disse lægemidler. Som forsigtighedsregel bør behandling med OSSEOR indstilles under peroral antibiotikabehandling med tetracyclin og quinolon.

Et klinisk interaktionsstudie udført in vivo viste, at administration af aluminium- og magnesium- hydroxid enten to timer før eller sammen med strontiumranelat gav en mindre nedsættelse i strontiumranelats absorption (AUC faldt med 20-25 %), mens absorptionen var næsten upåvirket, når antacida blev givet to timer efter strontiumranelat. Antacida skal derfor fortrinsvis tages mindst to timer efter OSSEOR. Hvis et sådant behandlingsregime ikke er praktisk muligt på grund af den anbefalede indgivelse af OSSEOR ved sengetid, vil samtidig indgivelse dog være acceptabelt.

Der er ikke konstateret interaktion med perorale D-vitamintilskud.

Der er i kliniske studier ikke påvist klinisk interaktion eller relevant stigning i plasmakoncentrationen af strontium med lægemidler, som normalt kan forventes at blive ordineret samtidig med OSSEOR til målgruppen. De omfattede følgende: Nonsteroide antiinflammatoriske midler (inklusive acetylsalicyl- syre), anilider (såsom paracetamol), H2-receptorantagonister og syrepumpehæmmere, diuretika, digoxin og hjerteglycosider, organiske nitrater og andre vasodilatatorer til hjertesygdom, calcium- antagonister, betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, selektive beta-2-adreno- ceptoragonister, peroral antikoagulantia, trombocytfunktionshæmmende midler, statiner, fibrater og benzodiazepinderivater.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data fra anvendelse af strontiumranelat til gravide kvinder.

Ved store doser i dyrestudier er der forekommet reversibel knoglepåvirkning hos afkommet ved behandling af drægtige rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Hvis OSSEOR ved en fejltagelse anvendes under graviditet, skal det seponeres.

Amning

Fysisk-kemiske data indikerer, at strontiumranelat udskilles i human mælk. OSSEOR må ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der blev ikke set påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner i dyrestudier.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Strontiumranelat påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

OSSEOR er undersøgt i kliniske studier med næsten 8.000 deltagere. Langtidssikkerheden er evalueret hos postmenopausale kvinder med osteoporose, der blev behandlet i op til 60 måneder med 2 g strontiumranelat daglig (n = 3.352) eller placebo (n = 3.317) i fase III-studier. Gennemsnitsalderen var 75 år ved inklusion, og 23 % af de deltagende patienter var 80-100 år.

I en poolet analyse af randomiserede, placebokontrollerede studier af postmenopausale, osteoporotiske patienter, var de mest almindelige bivirkninger kvalme og diarré, som især opstod ved behandlingens start og uden nogen bemærkelsesværdig forskel mellem de to grupper bagefter.

Seponering forekom især på grund af kvalme. Der var ingen forskel i bivirkningernes karakter mellem behandlingsgrupperne, uanset om patienterne var over eller under 80 år ved inklusion.

Liste over bivirkninger i tabelform

De nedenfor omtalte bivirkninger er rapporteret i løbet af kliniske studier og/eller efter markedsføring af strontiumranelat.

Bivirkninger er angivet nedenfor i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Lymfadenopati (i forbindelse med dermale

 

 

overfølsomhedsreaktioner)

 

Sjælden

Knoglemarvssvigt #

 

 

Eosinofili (i forbindelse med dermale

 

 

overfølsomhedsreaktioner)

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hyperkolesterolæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Insomni

 

Ikke almindelig

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

 

 

Bevidsthedsforstyrrelser

 

 

Hukommelsestab

 

 

Svimmelhed

 

 

Paræstesi

 

Ikke almindelig

Krampeanfald

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Myokardieinfarkt

Vascular disorders

Almindelig

Venøse tromboemboliske komplikationer

 

 

(VTE)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Bronkial hyperreaktivitet

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme

 

 

Diarré og løs afføring

 

 

Opkastning

 

 

Abdominalsmerter

 

 

Smerter i mave-tarm-kanalen

 

 

Gastroøsofageal refluks

 

 

Dyspepsi

 

 

Obstipation

 

 

Flatulens

 

Ikke almindelig

Irritation af mundslimhinder (stomatitis

 

 

og/eller mundsår)

 

 

Mundtørhed

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatitis

 

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser (i forbindelse

 

 

med kutane overfølsomhedsreaktioner)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Kutane overfølsomhedsreaktioner (udslæt,

 

 

pruritus, urticaria, angioødem)§

 

Almindelig

Eksema

 

Ikke almindelig

Dermatitis

 

 

Alopeci

 

Sjælden

Lægemiddelreaktion med eosinofili og

 

 

systemiske symptomer (DRESS) (se pkt.

 

 

4.4)#

 

Meget sjælden

Alvorlige kutane bivirkninger: Stevens-

 

 

Johnsons syndrom og toksisk epidermal

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

 

 

nekrolyse* (se pkt. 4.4)#

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig

Muskuloskeletale smerter (muskelspasmer,

bindevæv

 

myalgi, knoglesmerter, artralgi og smerter i

 

 

ekstremiteterne)§

Almene symptomer og

Almindelig

Perifert ødem

reaktioner på

Ikke almindelig

Pyreksi (i forbindelse med dermale

administrationsstedet

 

overfølsomhedsreaktioner)

 

 

Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet niveau af kreatinkinase (CK) i

 

 

blodeta

§Hyppigheden i kliniske studier var sammenlignelig med lægemiddel- og placebogrupperne.

*Sjældent rapporteret i asiatiske lande.

# For bivirkninger ikke observeret i kliniske studier er øvre grænse af 95%-konfidensintervallet ikke højere end 3/X , hvor X er den samlede studiepopulation i alle relevante kliniske studier

a Skeletmuskulatur -fraktionen > 3 gange øvre grænse for normalområdet. I de fleste tilfælde normaliseredes disse værdier spontant uden ændringer i behandlingen.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Venøse tromboemboliske komplikationer

I fase III-studier observeredes en årlig incidens af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) i løbet af 5 år på ca. 0,7 % med en relativ risiko på 1,4 (95 % CI = [1,0 - 2,0]) hos patienter behandlet med strontiumranelat sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Myokardieinfarkt

I poolede, randomiserede, placebokontrollerede studier af postmenopausale, osteoporotiske patienter, er der observeret en betydelig stigning i myokardieinfarkt hos strontiumranelat-behandlede patienter sammenlignet med placebo (1,7 % versus 1,1 %), med en relativ risiko på 1,6 (95 % CI = [1,07 - 2,38]).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

I et klinisk studie, der undersøgte gentagne doser på 4 g strontiumranelat daglig i 25 dage hos raske postmenopausale kvinder, viste lægemidlet sig at være veltolereret. Enkeltdoser på op til 11 g hos normalpersoner af hankøn udløste ingen særlige symptomer.

Behandling

Efter episoder med overdosering i kliniske studier (op til 4 g daglig i maksimalt 147 dage) blev der ikke observeret klinisk relevante hændelser.

Administration af mælk eller antacida kan medvirke til at nedsætte absorption af det aktive stof. I tilfælde af en større overdosis bør det overvejes at få patienten til at kaste op for at fjerne ikke- absorberet lægemiddel.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme - Andre lægemidler med virkning på knoglestruktur og –mineralisering, ATC-kode: M05BX03.

Virkningsmekanisme

Det er påvist in vitro, at strontiumranelat:

-øger knogledannelsen i knoglevævskultur samt replikation af osteoblast-prækursorer og kollagensyntese i knoglecellekultur

-reducerer knogleresorption ved at nedsætte osteoklastdifferentiering og resorptionsaktivitet. Herved genetableres balancen i knogleomsætningen, og knogledannelsen fremmes.

Strontiumranelats aktivitet er undersøgt i en række ikke-kliniske modeller. Især hos intakte rotter øger strontiumranelat trabekulær knoglemasse samt antal og tykkelse af trabeculae, hvorved knoglestyrken forbedres.

I knoglevæv fra behandlede dyr og mennesker absorberes strontium hovedsagelig på krystaloverfladen og substituerer kun i ringe grad calcium i apatitkrystal i nydannet knogle. Strontiumranelat ændrer ikke egenskaberne ved knoglekrystal. I biopsier fra crista iliaca taget op til 60 måneder efter behandling med 2 g strontiumranelat daglig i fase III-studier sås ingen skadelig virkning på knoglekvalitet eller -mineralisering.

Den samlede virkning af strontiums fordeling i knoglemassen (se pkt. 5.2) og øget absorption af strontium sammenlignet med calcium påvist ved røntgen førte til en udvidet måling af knoglernes mineraltæthed (BMD = bone mineral density) ved DXA-skanning (DXA = dual-energy x-ray absorptiometry). De aktuelle data tyder på, at disse faktorer tegner sig for ca. 50 % af den målte ændring i mineraltætheden i løbet af de 3 års behandling med 2 g OSSEOR daglig. Der bør tages højde for dette ved udlægning af ændringer i knoglernes mineraltæthed under behandling med OSSEOR. I fase III-studier, som påviste OSSEOR-behandlingens virkning mod frakturer, steg den målte BMD fra baseline med OSSEOR med ca. 4 % om året ved columna lumbalis og 2 % om året ved collum femoris og nåede efter 3 år op på henholdsvis 13-15 % og 5-6 % afhængigt af studiet.

I fase III-studier ved sammenligning med placebo steg de biokemiske markører for knogleformation (knoglespecifikt alkalisk fosfatase og C-terminalt propeptid af type I-prokollagen), og markørerne for knogleresorption (serum-C-telopeptid- og urin-N-telopeptid-tværbindinger) faldt efter 3 måneders behandling og op til 3 år.

Ud over den farmakologiske virkning af strontiumranelat sås mindre fald i serumkoncentrationen af calcium og parathyroideahormon, stigninger i serumphosphor og i total alkalisk fosfatase, mens der ikke observeredes kliniske følger.

Klinisk virkning

Osteoporose defineres som BMD i columna eller hofter med en standardiseret afvigelse (SD), der er mindst 2,5 under middelværdien hos yngre voksne. En række risikofaktorer sættes i forbindelse med postmenopausal osteoporose, herunder lav knoglemasse, lav knoglemineraltæthed, tidlig menopause, tidligere rygning samt osteoporose i familien. Klinisk medfører osteoporose frakturer. Risikoen for frakturer stiger med antallet af risikofaktorer.

Behandling af postmenopausal osteoporose:

OSSEOR-studieprogrammet til undersøgelse af virkningen mod frakturer omfattede to placebo- kontrollerede fase III-studier: SOTI og TROPOS. SOTI omfattede 1.649 postmenopausale kvinder med påvist osteoporose (lavt BMD i columna lumbalis og udbredt forekomst af vertebralfrakturer) og en gennemsnitsalder på 70 år. TROPOS omfattede 5.091 postmenopausale kvinder med osteoporose (lavt BMD i collum femoris og udbredt forekomst af frakturer hos over halvdelen) og en

gennemsnitsalder på 77 år. Tilsammen rekrutterede SOTI og TROPOS 1.556 patienter, der var over 80 år ved inklusion (23,1 % af studiepopulationen). Ud over studiebehandling (strontiumranelat 2 g daglig eller placebo) fik patienterne i begge studier tilpassede calcium- og D-vitamintilskud.

OSSEOR nedsatte den relative risiko for nye vertebralfrakturer med 41 % i løbet af 3 år i SOTI (Tabel 1). Virkningen var signifikant allerede fra første år. Tilsvarende fordele blev påvist hos kvinder med multiple frakturer ved baseline. Hvad angår kliniske vertebralfrakturer (defineret som frakturer forbundet med rygsmerter og/eller legemshøjde nedsat med mindst 1 cm), blev den relative risiko reduceret med 38 %. OSSEOR reducerede også antallet af patienter med legemshøjde nedsat med mindst 1 cm sammenlignet med placebo. Vurdering af livskvalitet ifølge QUALIOST-skalaen samt generel helbredsstatus vurderet ud fra den generelle SF-36-skala tydede på fordele ved OSSEOR sammenlignet med placebo.

Effekten af OSSEOR til nedsættelse af risikoen for nye vertebralfrakturer blev bekræftet i TROPOS- studiet, også for osteoporosepatienter uden frakturer på grund af knogleskørhed ved baseline.

Tabel 1: Incidens af patienter med vertebralfrakturer og relativ risikoreduktion

Studie

Placebo

OSSEOR

Relativ risikoreduktion versus

 

 

 

placebo (95 % CI), p-værdi

 

 

 

 

SOTI

N = 723

N = 719

 

Nye vertebralfrakturer i løbet af 3 år

32,8 %

20,9 %

41 % (27-52), p < 0,001

Nye vertebralfrakturer i løbet det første år

11,8 %

6,1 %

49 % (26-64), p < 0,001

Nye kliniske vertebralfrakturer i løbet af 3 år

17,4 %

11,3 %

38 % (17-53), p < 0,001

 

 

 

 

TROPOS

N = 1823

N = 1817

 

Nye vertebralfrakturer i løbet af 3 år

20,0 %

12,5 %

39 % (27-49), p < 0,001

 

 

 

 

Hos patienter, der var over 80 år ved inklusion, viste en analyse af de samlede resultater fra SOTI og TROPOS, at OSSEOR nedsatte den relative risiko for at få nye vertebralfrakturer med 32 % i løbet af 3 år (incidensen var 19,1 % med strontiumranelat versus 26,5 % med placebo).

I en à posteriori-analyse af patienter ud fra de samlede resultater af SOTI og TROPOS med BMD- værdier for columna lumbalis og/eller collum femoris ved baseline, der svarede til osteopeni, og uden udbredte frakturer, men med mindst én yderligere risikofaktor (N = 176) reducerede OSSEOR risikoen for første vertebralfraktur med 72 % i løbet af 3 år (incidens af vertebralfraktur 3,6 % med strontiumranelat versus 12,0 % med placebo).

Der blev udført en à posteriori-analyse af en undergruppe i TROPOS med patienter af særlig medicinsk interesse og med høj risiko for frakturer [defineret som knoglemineraltæthed med T-score i collum femoris ≤-3 SD (fremstillers interval svarede til -2,4 SD med NHANES III) og ≥ 74 år

(n = 1.977, dvs. 40 % af studiepopulationen i TROPOS)]. Hos denne gruppe reducerede 3 års behandling med OSSEOR risikoen for hoftefraktur med 36 % set i forhold til placebogruppen (Tabel 2).

Tabel 2: Incidens af patienter med hoftefraktur og relativ risikoreduktion hos patienter med

BMD ≤-2,4 SD (NHANES III) og 74 år

Studie

Placebo

OSSEOR

Relativ risikoreduktion versus

 

 

 

placebo (95 % CI), p-værdi

TROPOS

N = 995

N = 982

 

Hoftefrakturer i løbet af 3 år

6,4 %

4,3 %

36 % (0-59), p < 0,046

 

 

 

 

Behandling af osteoporose hos mænd:

OSSEORs effekt hos mænd med osteoporose blev demonstreret i et 2-årigt, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med en hovedanalyse efter ét år hos 243 patienter (intention to treat- population, 161 patienter fik strontiumranelat) med høj frakturrisiko (gennemsnitsalder 72,7 år;

gennemsnitlig lumbal BMD T-score-2,6; 28 % med prævalent vertebral fraktur). Alle patienter fik dagligt tilskud af calcium (1.000 mg) og D-vitamin (800 IE).

Statistisk signifikante stigninger i BMD blev observeret allerede 6 måneder efter initiering af OSSEOR-behandling versus placebo.

I løbet af 12 måneder blev der observeret en statistisk signifikant stigning i gennemsnitlig lumbal BMD, det vigtigste effektkriterium (E (SE) = 5,32 % (0,75); 95 % CI = [3,86; 6,79]; p<0,001), svarende til observationen i det pivotale fase III-antifrakturstudie, der blev udført hos postmenopausale kvinder.

Statistisk signifikante stigninger i collum femoris-BMD og total hofte-BMD (p<0,001) blev observeret efter 12 måneder.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med OSSEOR i alle undergrupper af den pædiatriske population med osteoporose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Strontiumranelat består af 2 atomer stabilt strontium og 1 molekyle ranelinsyre, hvor den organiske del giver lægemiddelstoffet den bedst mulige molekylvægt, farmakokinetik og acceptabilitet. Farmakokinetikken for strontium og ranelinsyre er vurderet hos raske unge mænd og raske postmenopausale kvinder samt under langvarig eksponering af mænd med osteoporose og postmenopausale kvinder med osteoporose, herunder også ældre.

På grund af høj polaritet udviser ranelinsyre lav absorption, fordeling og plasmaproteinbinding. Ranelinsyre akkumuleres ikke, og der er ikke påvist metabolisme hos dyr og mennesker. Efter absorption udskilles ranelinsyre hurtigt og uændret via nyrerne.

Absorption

For strontium er absolut biotilgængelighed ca. 25 % (interval 19-27 %) efter en peroral dosis på 2 g strontiumranelat. Maksimal plasmakoncentration nås 3-5 timer efter en enkeltdosis på 2 g. Steady state indtræffer efter 2 ugers behandling. Når strontiumranelat indtages sammen med calcium eller føde, reduceres dets biotilgængelighed med ca. 60-70 % sammenlignet med administration 3 timer efter et måltid. På grund af den relativt langsomme absorption af strontium bør indtagelse af føde og calcium undgås såvel før som efter administration af OSSEOR. Perorale tilskud af D-vitamin påvirker ikke eksponeringen for strontium.

Fordeling

Fordelingsvolumen er ca. 1 l/kg. Strontium binder kun i ringe grad til humant plasmaprotein (25 %), men med høj affinitet til knoglevæv. I biopsier fra crista iliaca hos patienter, der havde fået 2 g strontiumranelat daglig i op til 60 måneder, indicerer målinger af strontiumkoncentration, at knoglekoncentrationerne stabiliseres efter ca. 3 års behandling. Der foreligger ingen data fra patienter til påvisning af strontiums eliminationskinetik fra ubehandlede knogler.

Biotransformation

Strontium er en divalent kation og metaboliseres ikke. Strontiumranelat hæmmer ikke cytochrom P450-enzymer.

Elimination

Strontiums elimination er uafhængig af tid og dosis. Effektiv halveringstid er ca. 60 timer. Strontium udskilles via nyrerne og gastrointestinalkanalen. Plasmaclearance er ca. 12 ml/min (CV 22 %), og renal clearance ca. 7 ml/min (CV 28 %).

Farmakokinetikken i specielle populationer

Ældre

Farmakokinetiske data viste ingen relation mellem alder og tilsyneladende clearance af strontium hos målgruppen.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let til moderat nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance 30-70 ml/min) falder clearance af strontium med kreatininclearance (med ca. 30 % ved kreatininclearance

30-70 ml/min), hvorved strontiums plasmakoncentration øges. I fase III-studie lå kreatininclearance hos 85 % af patienterne i intervallet 30-70 ml/min, og hos 6 % var den under 30 ml/min ved inklusion, og middelkreatininclearance var ca. 50 ml/min. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nyrefunktionsnedsættelse.

Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min).

Nedsat leverfunktion

Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra patienter med nedsat leverfunktion. I betragtning af strontiums farmakokinetiske egenskaber forventes ingen virkning.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitet.

Kronisk oral indgivelse af strontiumranelat i høje doser til gnavere medførte knogle- og tandanomalier, som især bestod af spontane brud og forhalet mineralisering ; virkningerne var reversible efter endt behandling. Disse virkninger blev rapporteret ved strontiumniveauer i knogler, der var 2-3 gange højere end strontiumniveauet i knogler hos mennesker efter op til 3-års behandling. Data for akkumulation af strontiumranelat i knogler efter langvarig behandling er begrænsede.

Studier i udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner viste misdannelser i knogler og tænder (fx bøjede lange knogler og bølgede ribben) hos afkommet. Hos rotter var disse virkninger reversible 8 uger efter endt behandling.

Miljørisikovurdering

Miljørisikovurderingen (ERA) for strontiumranelat er blevet gennemført i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for ERA.

Strontiumranelat udgør ingen risiko for miljøet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Aspartam (E951)

Maltodextrin

Mannitol (E421)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

-

3 år.

-

Efter rekonstitution i vand er suspensionen holdbar i 24 timer. Det anbefales dog at drikke

 

suspensionen umiddelbart efter tilberedning (se pkt. 4.2).

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Breve af papir/polyethylen/aluminium/polyethylen.

Pakningsstørrelser:

Æsker indeholdende 7, 14, 28, 56, 84 eller 100 breve. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/287/001

EU/1/04/287/002

EU/1/04/287/003

EU/1/04/287/004

EU/1/04/287/005

EU/1/04/287/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/09/2004

Dato for seneste fornyelse: 22/05/2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysningerom dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet