Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Produktresumé - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnPaglitaz
ATC-kodeA10BG03
Indholdsstofpioglitazone hydrochloride
ProducentKrka, d.d., Novo mesto

4.1 Terapeutiske indikationer

4. KLINISKE OPLYSNINGER

Tablet.

3. LÆGEMIDDELFORM

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 88,83 mg lactose (se pkt. 4.4).
autoriseret Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanterlængereog præget m d ”15” på den ene side af tabletten (diameter 7,0 mm)
Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjikkevalgsb handling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet nedenfor:
som monoterapi:
- hos voksne patienter (sp cierlt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og motion, og for hvem m formin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.
som oral kombinationsb handling, sammen med

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 15 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

-metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

-sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der udvis r intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceretLægemidlet

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

-metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

-Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA1c). Hos patienter, der ikke udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

Pædiatrisk population
Patienter med nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat nyrefunktion
Ældre
Særlige populationer

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingautoriseretn r påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter medlængereedsat nyrefunktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon ikke anvendes til denne patientkategori.

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienterikkemed nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pioglitazon sikkerhed og virkningerhos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

-Lægemidletoverfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1

-hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

-nedsat leverfunktion

-diabetisk ketoacidose

-blærecancer i anamnesen

-ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den laveste dosis , som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulær endepunkt er udført hos patiautoriseretnter under 75 år med type 2- diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon ll placebo blev føjet til

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for t gn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination m d insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtid g ndgift måske øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflamma

iske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en f

rværring i kardiel

status.

 

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødeli h d i studiet.

Ældre

 

 

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

ikke

længere

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancerer

TilfældeLægemidletaf blærecancer bl v rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var blevet eksponeret for stu iemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer monitoreres med jævne

mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X d n øvr normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyd r på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af lab ra ieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

autoriseret

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% længererelativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ reduktion) under behandling med pioglitazon, for n ligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En d l af diabetesbehandlingen er diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre

grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos

patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

er

ikke

 

Patienter,Lægemidletder er i behand ing m d pioglitazon ikombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandl ng med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye tilf lde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for

makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det

overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter

behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator.

Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risiko-studie) som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%; 1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. T l ammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patiente , som f k behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og kvinder.

autoriseret

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer vedlængerelangtidsb handling af patienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandli med pioglitazon hos patienter med polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behand ingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ikkeved samtidig administration af cytochrom P450 2C8- hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.e s. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon nden for det anbefalede område eller ændringer i

eller glucose/galactosema absorption.

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5). er PaglitazLægemidlet-tabletter indeholder lac os monohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, galactos in olerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

4.5 Interaktion med an re lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsund rsøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokin tik ll r farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.8 Bivirkninger

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskr vet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresist ns, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst r duceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

 

autoriseret

 

 

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning ll r f rtilitetsindeks.

 

længere

 

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betje e maskiner

 

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. ikke

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller betjener maskiner.

Bivirkninger, der er rapporteret hyppiger e end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et isoleret tilfælde hos patienter, d r fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter MedDRA- terminologien m d sys emorganklasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som: meget almindelig (≥1/10); a mindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). In en for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabuleret samm ndrag af bivirkninger

Bivirkninger

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

Kombinationsbehandling

 

med

med

med metformin

med insulin

 

Monoterapi

 

 

metformin

sulfonylurea

og sulfonylurea

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner og

 

 

 

 

 

parasitære

 

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

øvre

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

luftvejsinfektion

 

 

 

 

 

bronkitis

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

sinusitis

 

ikke

 

ikke

 

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

 

 

almindelig

 

almindelig

 

 

 

almindelig

Blod og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfesystem

 

 

 

 

 

 

 

 

anæmi

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Overfølsomhed

Ikke kendt

 

Ikke kendt

 

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

og allergiske

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

 

 

 

 

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykæmi

 

 

 

 

 

ikke almindelig

meget almindelig

almindelig

øget appetit

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoæstesi

 

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

 

 

 

almindelig

 

ikke almindelig

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

insomni

 

ikke

 

ikke

 

ikke almindelig

ikke lmindelig

ikke

 

 

almindelig

 

almindelig

 

 

autoriseretalmindelig

Øjne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Synsforstyrrelser2

almindelig

 

almindelig

 

ikke almind lig

 

 

Makulaødem3

ikke kendt

 

ikke kendt

 

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

Hjerte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjerte-

 

 

 

 

 

længere

 

almindelig

insufficiens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Benigne,

 

 

 

 

ikke

 

 

 

maligne og

 

 

 

 

 

 

 

uspecificerede

 

er

 

 

 

tumorer (inkl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cyster og

 

 

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

 

blærecancer

ikke

 

ikke

 

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

 

 

alm n e ig

 

almindelig

 

 

 

almindelig

Luftveje, thorax

 

 

 

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnø

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

Mave-tarm-

 

 

 

 

 

 

 

 

kanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

ikke

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

Hud og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutaneLægemidletvæv

 

 

 

 

 

 

 

svedudbrud

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

Knogler, led,

 

 

 

 

 

 

 

 

muskler og

 

 

 

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

knoglefraktur5

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

almindelig

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgi

 

 

 

almindelig

 

 

almindelig

almindelig

rygsmerter

 

 

 

 

 

 

almindelig

Nyrer og

 

 

 

 

 

 

 

urinveje

 

 

 

 

 

 

 

hæmaturi

 

 

almindelig

 

 

 

 

glukosuri

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

proteinuri

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

Det

 

 

 

 

 

 

 

reproduktive

 

 

 

 

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

autoriseret

 

mammae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

almindelig

 

 

 

 

dysfunktion

 

 

 

 

 

 

 

Almene

 

 

 

 

 

 

 

symptomer og

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

 

 

administrations-

 

 

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

 

 

ødemer

 

 

 

 

 

 

meget

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

genase

 

 

 

længere

 

 

 

træthed

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

 

 

øget vægt6

almindelig

 

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

 

 

 

 

almindelig

 

kreatinphospho-

 

 

 

 

 

 

 

kinase

 

 

 

 

 

 

 

forhøjet

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

laktatdehydro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhøjet alanin-

ikke kendt

 

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

aminotransferase7

 

 

ikke

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

Efter markedsføring er der rapportereterom overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktion r omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

 

 

2 Synsforstyrrelse er pr mært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

3 Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper (sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved pioglitazonbehandling den samme som for som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af

hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

5 Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%) sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

autoriseret

 

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede kvind lige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige pati nt r, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, d r bl v behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

6 I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på 2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I samm nligningsgrupperne medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

7 I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mi dre end det observerede i sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon.

Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjedelængereleverenzymer og hepatocellulær dysfunktion.

 

ikke

Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal

sammenhæng ikke blevet fastslået.

 

er

Indberetning af formodede bivirkninger

 

Når lægemidlet er godkendt, er indb tning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

4.9 Overdosering

overvågning af benefit/risk-forhold t for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberetteLægemidletalle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

Symptomer

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på 45 mg da li t. D n højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv dage var ikke associeret med noglesymptomer.

Hypoglyk mi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandling

Tilfælde af overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling m d pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion f både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

længere

autoriseret

Klinisk virkning og sikkerhed

 

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med liclazid, b gge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår beha dlingen svigter (defineret som forekomst af HbA1c ≥ 8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c < 8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50% af ikkepatient rne b handlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA1c fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to grupper mellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA1c i løbet af det andet år skete, var laveere med p oglitazon end med gliclazid.

fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulindosis hos de pioglitazon behandlede.

I et placebo kontrolleret forsøg bl v patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre månedersLægemidletinsulinoptimeringsp riode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter, der fik pioglitazon, havde en g nn msnitlig reduktion i HbA1c på 0,45% sammenlignet med de patienter, der

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden. Kliniske und rsøg lser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon av konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning. Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

Pædiatrisk population

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde n

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon ellerautoriseretplacebo i tillæg til

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en t dj d l af

patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne d ltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel

intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar artiel sygdom eller perifer

arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hje teinfarkt, og

omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen pfyldte mindst to af

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, d r var n sammensætning af generel dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultater e på, at der ikke er en langtidskardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II- nt gonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyre,længerestatiner og fibrat r).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har ikkedispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier

med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaberr

AbsorptionLægemidlet

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 g. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af d tte stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotil ængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

Nedsat nyrefunktion

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverkenautoriseretfarmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis n øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en induc r af cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazonlængerehos mennesk r g nfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den g nn msnitlige plasmahalveringstid for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets saml d , aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion erikkeplasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter lavere end dem, der ses hos personerermed normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

NedsatLægemidletleverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic clearance reduceres erfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel, excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber. Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

autoriseret

 

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindion øg des tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af p oglitazon.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

 

længere

Lactosemonohydrat

 

Hydroxypropylcellulose (E463)

 

Croscarmellosenatrium

 

Magnesiumstearat (E572)

 

6.2

Uforligeligheder

ikke

Ikke relevant.

 

6.3

Opbevaringstid

 

5 år

Særlige opbevaringsforholder

 

 

 

6.4

 

 

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

DetteLægemidletlægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Blisterpaknin r (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/001

 

28 tabletter: EU/1/11/721/002

 

30 tabletter: EU/1/11/721/003

 

56 tabletter: EU/1/11/721/004

 

60 tabletter: EU/1/11/721/005

 

90 tabletter: EU/1/11/721/006

autoriseret

98 tabletter: EU/1/11/721/007

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012 Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

 

 

længere

 

 

 

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

er

ikke

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 176,46 mg lactose (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

Tablet.

 

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter (diameter 8,0 mm)

 

 

autoriseret

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet

nedenfor:

 

længere

som monoterapi:

 

 

 

-

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

 

motion, og for hvem metfo m n kke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.

 

 

ikke

 

som oral kombinationsbehandlinger, sammen med

 

-metformin hos voksne pa ienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

-sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

-metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

-Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).Lægemidlet

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA1c). Hos patienter, der ikke udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes efter pioglitazonbehandlingen er påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør s a te behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i k mbination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Patienter med nedsat nyrefunktion

autoriseret

 

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat ny funktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialys pati nter, og derfor bør pioglitazon ikke anvendes til denne patientkategori.

Patienter med nedsat leverfunktion

 

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter m d n dsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

 

længere

Pioglitazon sikkerhed og virkning hos bøikken og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

er

 

-Lægemidletoverfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

-nedsat leverfunktion

-diabetisk ketoacidose

-blærecancer i anamnesen

-ikke udredt makroskopisk hæmaturimåltid.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronarateriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienterautoriseretunder 75 år med type 2- diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon ll placebo blev føjet til

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for t gn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination m d insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtid g ndgift måske øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflamma

iske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en f

rværring i kardiel

status.

 

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal rapporter om hjertesvigt, men det medførte imidlertid ikke til en ø t dødelighed i studiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

længere

 

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem

fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

ikke

Tilfælde af blærecancer bl v rapportereter oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

patienter,Lægemidlet0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var blevet eksponeret for stu iemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer,

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer

muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X den øvre normale grænse, bør behandlingen sepon r s. Hvis

monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør leverenzymniveauerautoriseretvurderes igen så hurtigt som fedtophobning og i nogle tilfælde, associeret med væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalm ,

opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, så bør leverenzymer checkes).

Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør tøtte sig til

løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægem dlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

reduktion) under behandling med pioglitazon, forenelængereigt med blodfortynding. Lignende ændringer blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobinikke1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En d l af diabetesbehandlingen er diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at ov rhold en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling m derpioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i kombinationsbehandlingLægemidletm d insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens af øget insulinfølsomhed. D t kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-mark ting forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye tilfælde af ll r forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudie), som forløb over 3,5 år,autoriseretfik 44/870 (5,1%; 1,0

frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til samm nligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter, som fik b handling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet m d pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer h s både mænd og kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling f p tienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandlinglængeremed pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for ravidit t, og hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen sepo eres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8- hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig. Dosisjustering af pioglitazonikkeinden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Paglitaz-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, galactoseintoleerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5LægemidletInteraktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Undersøgels r hos ennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 3- gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

21
4.8 Bivirkninger

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst reduceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

autoriseret

 

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udviselængereforsigti hed, når de færdes i trafikken eller betjener maskiner.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskin r

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre moto køretøj eller betjene maskiner.

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazonikkei dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA- terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt frekv nsgruppeerer bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste

og alvorligste bivirkning

r r anført først.

 

 

 

 

 

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bivirkning r

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

 

 

 

 

Kombinationsbehandling

 

 

 

med

 

med

med metformin

 

med

 

 

 

metformin

 

sulfonylurea

og

 

insulin

 

 

 

 

 

 

 

sulfonylurea

 

 

Infektioner og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitære

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

øvre luftvejsinfektion

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

almindelig

 

almindelig

bronkitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

sinusitis

ikke

 

ikke

 

ikke almindelig

ikke almindelig

 

ikke

 

almindelig

 

almindelig

 

 

 

 

 

almindelig

Blod og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfesystem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anæmi

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overfølsomhed og

Ikke kendt

Ikke kendt

 

Ikke kendt

 

Ikke kendt

Ikke kendt

allergiske

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykæmi

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

meget almindelig

almindelig

øget appetit

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoæstesi

almindelig

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

almindelig

hovedpine

 

 

almindelig

 

ikke almindelig

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

insomni

ikke

 

ikke

 

ikke almindelig

 

ikke almindelig

ikke

 

almindelig

almindelig

 

 

 

 

 

 

almindelig

Øjne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synsforstyrrelser2

almindelig

almindelig

 

ikke almindelig

 

 

 

 

Makulaødem3

ikke kendt

ikke kendt

 

ikke kendt

 

ikke kendt

ikke kendt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

Hjerte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjerteinsufficien4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

Benigne, maligne og

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

uspecificerede tumorer

 

 

 

 

 

 

 

 

(inkl. cyster og

 

 

 

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

blærecancer

ikke

 

 

ikke

 

 

ikke

 

ikke almindelig

 

ikke

 

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

 

 

 

almindelig

Luftveje, thorax

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnø

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

Mave-tarm-kanalen

 

er

 

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

ikke

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

Hud og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutane væv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svedudbrud

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

Knogler, l d,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muskler og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

knoglefraktur5

almindelig

almindelig

 

almindelig

 

almindelig

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgi

 

 

almindelig

 

 

 

 

almindelig

almindelig

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rygsmerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almindeli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g

Nyrer og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinveje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmaturi

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

glukosuri

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

proteinuri

 

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

Det

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
aminotransferase7
reproduktive system og mammae

erektil dysfunktion

 

almindelig

 

 

 

Almene

 

 

 

 

 

symptomer og

 

 

 

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

administrations-stedet

 

 

 

 

 

ødem

 

 

 

 

meget

 

 

 

 

 

almindelig

træthed

 

 

ikke almindelig

 

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

øget vægt6

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

 

 

 

almindelig

 

kreatinphospho-

 

 

 

 

 

kinase

 

 

 

 

 

forhøjet laktatdehydro-

 

 

ikke almindelig

 

 

genase

 

 

 

 

 

forhøjet alanin-

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

 

 

 

 

autoriseret

2 Synsforstyrrelse er primært blevet indberettet tid igtlængerei behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også s t med andre antidiabetika.

1 Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktion r hos patienter behandlet med pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hypp gheden af ødemer i de sammenlignende grupper

 

er

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%.ikkeDe rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke sepon ring af behandlingen.

 

Lægemidlet

 

 

I kontrollerede kliniske und rsøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne , men varforøget ved komb nationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere ed pioglitazon end med placebo. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter med hjertesvi t højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

5 Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%) sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%). I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

6 I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på 2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

7 I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange den øvre normalgrænse den samme som med placebo, men mindre end det observerede i sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne ilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

autoriseret

 

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkning vigtig. Det muliggør løbende

længere I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazonikkei høj re doser end den anbefalede maksimale dosis på

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundh dspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapport rin ssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i komb nat on med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandlinger

TilfældeLægemidletaf overdosering bør b handles symptomatisk med almindelig understøttende behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodyna iske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling med pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA1c ≥8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c <8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med

pioglitazon sammenlignet med 50% af patienterne behandlet med gliclazid.autoriseretI et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adder t til

metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger ( målt som middelændringer i HbA1c fra bas line), at de var omtrentlig de samme to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringels n af HbA1c i løbet af det andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre måneders insulinoptimeringsperiode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion i HbA1c på 0,45% sammenlignet med de patienter, der fortsatte med insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de pioglitazon behandlede.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer betalængere-cellefunktion n samt øger insulinfølsomheden. Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne ff kt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus p acebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazonikkebl v forbundet med en signifikant vægtstigning. Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduc r t, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste l n s e forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikanteer stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniskeLægemidletforsøg af en varigh d på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie fedtsyrer og forøgede HDL-kol sterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede kke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens der blev set reduktioner me metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede og leversyntetis r de triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk si nifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulær outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller et sulfonylurinstof. For at kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler

Pædiatrisk population

for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er langtidskardiovaskulære følgevirkninger med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelseautoriseretaf resultaterne af studier med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes m llitus (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigning r i plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. G ntaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirk s ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80%.

Fordeling

 

 

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesk r r 0,25 1/kg.

 

 

længere

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (>99%).

Biotransformation

ikke

 

Pioglitazon gennemgår en omfa

nde metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sk r for rinsviservia cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveretLægemidleti mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrat oner og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-und rsøg lser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efteroral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Nedsat nyrefunktion

 

autoriseret

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metaboli

r

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af mode stoff t

r

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

 

Nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsv lumen. Intrinsic clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelselængeremed fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber. Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentialeikkeved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in

Lægemidlet

 

Dannelse og forekomst af nyres n m d efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for d observeredeer

tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrott r viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af hyperplastiske foran r nger i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant, men eliminerede ikke tumor annels helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

5 år
Ikke relevant.
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1 Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat Hydroxypropylcellulose (E463) Croscarmellosenatrium Magnesiumstearat (E572)

6.2 Uforligeligheder

6.3 Opbevaringstid

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opb varingen.autoriseret

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndt ringlængere

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

ikke

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarj erška cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14Lægemidlettabletter: EU/1/11/721/008

28 tabletter: EU/1/11/721/009

30 tabletter: EU/1/11/721/010

56 tabletter: EU/1/11/721/011

60 tabletter: EU/1/11/721/012

90 tabletter: EU/1/11/721/013

98 tabletter: EU/1/11/721/014

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012

Dato for seneste fornyelse:

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

længere

autoriseret

 

 

ikke

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

4.1 Terapeutiske indikationer
4. KLINISKE OPLYSNINGER
Hvide til næsten hvide, runde tabletter, (diameter 10,0 mm).
Tablet.
3. LÆGEMIDDELFORM
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på Hver tablet indeholder 264,68 mg lactose (se pkt. 4.4).
autoriseret med skrå kanterlængereog præget m d ”45” på den ene side af tabletten Pioglitazon er indiceret som andet- ellerikketredj valgsb handling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet
nedenfor:
som monoterapi:
- hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og motion, og for hvem m tfoermin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.
som oral kombinationsb handling, sammen med
1. LÆGEMIDLETS NAVN
Paglitaz 45 mg tabletter
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

-metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin-monoterapi trods af maksimalt tolereret metformindosis

-sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der udvis r intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

-metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

-Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).Lægemidlet

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA1c). Hos patienter, der ikke udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

Pædiatrisk population
Patienter med nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat nyrefunktion
Særlige populationer Ældre

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingautoriseretr påbegyndt. Hvis patienter oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter medlængereedsat nyrefunktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon ikke anvendes til denne patientkategori.

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienterikkemed nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pioglitazon sikkerhed og virkningerhos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

-Lægemidletoverfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

-hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

-nedsat leverfunktion

-diabetisk ketoacidose

-blærecancer i anamnesen

-ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere hjerteinfarkt eller symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienterautoriseretunder 75 år med type 2- diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon ll placebo blev tilføjet eksisterende

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for t gn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination m d insulin. Da insulin og pioglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig indg ft må ke øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflamma

iske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en f

rværring i kardiel

status.

 

antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed istudiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

længere

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer,ikkeknoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancerer

TilfældeLægemidletaf blærecancer bl v rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var blevet eksponeret for stu iemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X d n øvr normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt(disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træth d, anoreksi

og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten

kal fortsætte med

behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af laborato

eværdier. Hvis

der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

 

 

Vægtøgning

 

 

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

 

autoriseret

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En d l af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at ov rholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

 

 

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% re ativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, for n ligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

ikke

længere

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmier

Patienter,Lægemidletder er i behandling m d pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i kombinationsbehandling m d insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-mark ting forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed . Mange af disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af knoglefrakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 autoriseretår, fik 44/870 (5,1%; 1,0

frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til samm nligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de kvindelige pati nt r, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd i behandl ng med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer h s både mænd og kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandlinglængerem d pioglitazon hos patienter med polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for raviditet, og hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen sepo eres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8- hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducereikke(f. ks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen bør overvejes (se p t. 4.5).

Paglitaz-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

fructoseintolerans, galactoseintol erans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) ellerLægemidletglucose/galactosemalabsorp ion.

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Undersø els r hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst reduceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide. Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj ogbetjene maskin

autoriseret

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigti hed, når de færdes i trafikken eller betjener maskiner.

4.8 Bivirkninger

længere

 

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et

isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter MedDRA- terminologien med systemorgan lasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

 

 

ikke

(≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjæld n (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

er

 

 

 

Inden for hver enkelt frekv nsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkn nger er anført først.

Tabuleret sam

endrag af bivirkninger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bivirknin

r

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

 

Kombinationsbehandling

 

 

 

med

med

med metformin

med insulin

Lægemidlet

metformin

sulfonylurea

og sulfonylurea

 

 

 

 

 

Infektioner og

 

 

 

 

 

 

parasitære

 

 

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

øvre

 

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

luftvejsinfektion

 

 

 

 

 

bronkitis

 

 

 

 

 

almindelig

sinusitis

 

ikke

ikke

ikke

ikke almindelig

ikke

 

almindelig

almindelig

 

almindelig

 

 

almindelig

Blod og

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfesystem

 

 

 

 

 

 

 

 

anæmi

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Overfølsomhed og

Ikke kendt

Ikke kendt

 

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

allergiske

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

 

 

 

 

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykæmi

 

 

 

 

ikke

meget

almind lig

 

 

 

 

 

almindelig

almindelig

 

øget appetit

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoæstesi

almindelig

almindelig

 

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

 

 

almindelig

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

almindelig

autoriseret

insomni

ikke

 

ikke

 

ikke

ikke almindelig ikke

 

almindelig

almindelig

 

almindelig

 

 

almindelig

Øjne

 

 

 

 

 

 

 

 

synsforstyrrelser2

almindelig

almindelig

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

almi delig

 

 

 

makulaødem3

ikke kendt

ikke kendt

 

ikke ke dt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

ikke almindelig

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

Hjerte

 

 

 

 

 

 

 

 

hjerteinsufficiens4

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

Benigne, maligne

 

 

ikke

 

 

 

 

 

og uspecificerede

 

 

 

 

 

 

 

tumorer (inkl.

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

cyster og polypper)

 

 

 

 

 

 

blærecancer

ikke

 

ikke

 

ikke

ikke almindelig

ikke

 

a mind lig

almindelig

 

almindelig

 

 

almindelig

Luftveje, thorax

 

 

 

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnø

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

Mave-tarm-

 

 

 

 

 

 

 

 

kanal n

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

ikke

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

Hud og

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutane væv

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Svedudbrud

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

Knogler, led,

 

 

 

 

 

 

 

 

muskler og

 

 

 

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

 

knoglefraktur5

almindelig

almindelig

 

almindelig

almindelig

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgi

 

 

almindelig

 

 

almindelig

almindelig

rygsmerter

 

 

 

 

 

almindelig

Nyrer og

 

 

 

 

 

 

urinveje

 

 

 

 

 

 

hæmaturi

 

 

almindelig

 

 

 

Glukosuri

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

proteinuri

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

Det

 

 

 

 

 

 

reproduktive

 

 

 

 

 

 

system og mammae

 

 

 

 

 

 

erektil dysfunktion

 

 

almindelig

 

 

 

Almene

 

 

 

 

 

 

symptomer og

 

 

 

 

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

 

administrations-

 

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

 

ødem

 

 

 

 

 

meget

 

 

 

 

 

 

almindelig

træthed

 

 

 

ikke

autoriseret

 

 

 

 

almind l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ig

 

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

 

øget vægt6

almindelig

almindelig

almi delig

almindelig

almindelig

forhøjet

 

 

 

længere

almindelig

 

kreatinphospho-

 

 

 

 

 

kinase

 

 

 

 

 

forhøjet

 

 

 

ikke

 

 

laktatdehydro-

 

 

 

almindelig

 

 

genase

 

 

 

 

 

 

forhøjet alanin-

ikke kendt

e endt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

aminotransferase7

 

 

ikke

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

 

Lægemidlet

er

 

 

 

 

1 Efter markedsføring er r rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reakt oner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

 

2 Synsforstyrrelse er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i blodglucos værdi r. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af linsens brydnin sindeks Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

3 Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper (sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

4 I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere med pioglitazon end med

placebo. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når pioglitazon bruges i kombinationsbehandling med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

5 Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der bl v behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

komparator-kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandledeautoriseretgruppe, der blev behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%)

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede kvindeligepatienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frak u er hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på 2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennems itlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

6 I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning v r den gennemsnitlige vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givetlængeresom monot rapi. Lignende blev observeret i den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser m d kombinationsbehandling medførte

7 I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT,, som var større end tre gange den øvre normalgrænse, den samme somikkemed plac bo, men mindre end det observerede i sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang,erer kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkning r

indberette alle formo e e bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

NårLægemidletlægemidlet er godkendt, r indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

4.9 Overdos ring

Symptomer

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på 45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandling

Tilfælde af overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Klinisk virkning og sikkerhed

 

autoriseret

 

 

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, b gge som monoterapi, blev

 

længere

 

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der m dfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling m d pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med ype 2-diabetes mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår behandling n svigter (defineret som forekomst af HbA1c ≥8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid samme lignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c <8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50% af patienterne behandlet med gliclazid.

I et to års forsøg med kombinationsbehandlingikkesammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmis kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA1c fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA1c i løbet af det andet år s ete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blerv patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre

behandlede.

måneders insulinoptimeringsp riode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter,Lægemidletder fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA1c på 0,45% sammenlignet med de patienter, der fortsatte på insu in alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de pioglitazon

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden. Kliniske und rsøg lser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon av konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning. Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en

Effekt på både absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulær outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde n gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en t dj d l af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne d ltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronararteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom.

Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, d r var n sammensætning af generel dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koro arsy drom, større benamputation, koronar revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultater e på, at der ikke er langtidskardiovaskulære følgevirkninger med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning og hjertsvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjerteinsvigt. Pædiatrisk population

inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær

sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater,

diuretika, acetylsalicylsyre, statiner og fibrater).

længere

autoriseret

 

 

 

Det Europæiske Lægemiddelagentur har ikkedispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier

med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaberr

AbsorptionLægemidlet

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 g. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af d tte stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotil ængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (>99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

Nedsat nyrefunktion

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverkenautoriseretfarmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis n øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en induc r af cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr k n der kun påvises en lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces.længereDen gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets saml d , aktive metabolitter 16-23 timer. Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion erikkeplasma oncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

5.3 Prækliniske s kkerhedsdata

Nedsat leverfunktion er DenLægemidlettotale plasmakoncentra ion af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel, excentrisk hyp rtrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber. Derudover bl v d r observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner øgedestumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

Ingen s rlige forholdsregler ved bortskaffelse.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

 

autoriseret

6.1

Hjælpestoffer

 

 

Lactosemonohydrat

 

 

Hydroxypropylcellulose (E463)

 

 

Croscarmellosenatrium

 

længere

Magnesiumstearat (E572)

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

Ikke relevant.

 

 

6.3

Opbevaringstid

ikke

 

3 år

 

 

 

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

 

 

 

 

Dette lægemiddel kræver ingen sæ lige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelserer

 

 

Blisterpakninger (OPA/A /PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

 

6.6

Re l r for bortskaffelse og anden håndtering

 

7. LægemidletINDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/015

28 tabletter: EU/1/11/721/016

30 tabletter: EU/1/11/721/017

56 tabletter: EU/1/11/721/018

60 tabletter: EU/1/11/721/019

90 tabletter: EU/1/11/721/020

98 tabletter: EU/1/11/721/021

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012

Dato for seneste fornyelse:

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

autoriseret

<MM/ÅÅÅÅ>

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

er

ikke

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet