Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Produktresumé - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnPergoveris
ATC-kodeG03GA30
Indholdsstoffollitropin alfa /lutropin alfa
ProducentMerck Serono Europe Ltd.  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Pergoveris 150 IE/75 IE, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 150 IE (svarer til 11 mikrogram) follitropin alfa* (r-hFSH) og 75 IE (svarer til 3 mikrogram) lutropin alfa* (r-hLH).

Efter rekonstituering indeholder hver ml opløsning 150 IE r-hFSH og 75 IE r-hLH per milliliter.

*fremstillet i genetisk modificerede ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Pulver: Hvidt til grålighvidt frysetørret pulver.

Solvens: Klar farveløs væske.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Pergoveris er indiceret til stimulation af follikeludviklingen hos voksne kvinder med svær mangel på LH og FSH.

Kliniske forsøg definerede patientgruppen som patienter med et endogent serum-LH-niveau < 1,2 IE/l.

4.2Dosering og administration

Behandling med Pergoveris må kun påbegyndes under opsyn af en speciallæge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Hos kvinder med LH- og FSH-mangel (hypogonadotrof hypogonadisme) er formålet med Pergoveris- behandlingen at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocyten kan frigøres efter injektion med humant choriongonadotropin (hCG). Pergoveris bør indgives som en række daglige injektioner.

Da disse patienter er amenorrhoiske og har lav endogen østrogen sekretion, kan behandlingen indledes når som helst.

Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet på grundlag af follikelstørrelse målt ved hjælp af ultralyd og østrogen respons.

Et anbefalet behandlingsregime starter med et hætteglas Pergoveris dagligt. Hvis der anvendes mindre end ét hætteglas dagligt, kan follikel-responset blive utilfredstillende, da mængden af lutropin alfa kan være utilstrækkelig (se pkt. 5.1)

Hvis det vurderes at være nødvendigt at øge FSH-dosis, anbefales en dosis-justering med fortrinsvis 7-14 dages interval og fortrinsvis med 37,5-75 IE ad gangen ved brug af et godkendt follitropin alfa- præparat. Man kan fortsætte stimulationsbehandlingen i op til 5 uger i en cyklus.

Når optimalt respons er opnået, gives én injektion med 250 mikrogram r-hCG eller 5.000-10.000 IE hCG inden for 24-48 timer efter sidste injektion af Pergoveris. Patienten anbefales coitus samme dag og dagen efter hCG-injektionen. Alternativt kan der foretages intrauterin insemination (IUI).

Lutealfase-støtte kan overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan medføre for tidligt svigt af corpus luteum.

I tilfælde af overstimulation bør man stoppe behandlingen og undlade injektion af hCG. Behandlingen bør i næste cyklus genoptages med en lavere FSH-dosering end i foregående cyklus.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke relevant at anvende Pergoveris hos den ældre population. Dette lægemiddels sikkerhed og virkning hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Dette lægemiddels sikkerhed, virkning og farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende dette lægemiddel hos pædiatriske population.

Administration

Pergoveris er beregnet til subkutan anvendelse. Den første injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Pulveret skal opløses i den medfølgende solvens umiddelbart før anvendelse. Selvadministration bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

For yderligere instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Pergoveris er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

tumorer i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er relateret til polycystisk ovariesyndrom, og som er af ukendt ætiologi

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom

Pergoveris må ikke benyttes, hvis et effektivt respons ikke kan opnås som for eksempel:

primært ovariesvigt

misdannelse af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibromer i livmoderen, der er uforenelige med graviditet

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pergoveris indeholder potente gonadotropiner, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og det bør derfor kun bruges af læger, som er specialiserede i infertilitetsbehandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden tilgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af Pergoveris hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på

FSH/LH administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH/LH. Den laveste dosis i relation til behandlingsmålet skal bruges til kvinder.

Porphyri

Patienter med porphyri eller med en familiehistorie med porphyri skal monitoreres nøje under behandlingen med Pergoveris. Hos disse patienter kan Pergoveris forøge risikoen for et akut anfald. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi og adækvat behandling gives.

For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for udvikling af hyperstimulation forårsaget af forhøjet østrogenrespons og multipel follikeludvikling.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, pleurahulen, og meget sjældent i form af pericardieexudat.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: Smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oligouri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkast og diarré.

En klinisk undersøgelse kan påvise: Hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonær distress og tromboemboliske hændelser.

Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk apopleksi eller myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer ung alder, muskelmasse (lean body mass), polycystisk ovariesyndrom, høje doser af eksogene gonadotropiner, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (> 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l i anovulation), tidligere episoder af OHSS og et stort antal ovariefollikler under udvikling (3 follikler på ≥ 14 mm i diameter i anovulation).

Overholdelse af anbefalet Pergoveris- og FSH-dosis og administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet. Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på OHSS, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge en sikker præventionsmetode i mindst

4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig klinisk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Normalt forsvinder OHSS spontant i forbindelse med begyndelsen af menstruationen. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Hvis der opstår alvorlig OHSS, skal evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes. Patienten bør indlægges på hospital og behandles for OHSS. Dette syndrom forekommer hyppigere hos patienter med polycystisk ovariesygdom.

Når der vurderes at være risiko for OHSS, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Ovarietorsion

Der er rapporteret om ovarietorsion efter behandling med andre gonadotropiner. Dette kan være forbundet med andre risikofaktorer som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere abdominal kirurgi, tidligere ovarietorsion, tidligere eller aktuel ovariecyste og polycystisk ovariesyndrom. Skade på ovariet pga. nedsat blodtilførsel kan begrænses ved tidlig diagnose og øjeblikkelig detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, har en forhøjet risiko for flerfoldsgraviditet sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsfødsler er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster. For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes. Når der vurderes at være risiko for flerfoldsgraviditet, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion sammenlignet med normalpopulationen.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med tubar sygdom i anamnesen har en øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter assisterede reproduktionsteknologier (ART) blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemstumorer

Der er rapporteret tilfælde af tumorer i ovarie og reproduktionssystemet, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger med lægemidler for infertilitet. Det er ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Forekomsten af medfødte misdannelser efter ART kan være let forøget sammenlignet med spontan konception. Det menes at skyldes forskelle i forældrekarakteristika (for eksempel maternel alder og egenskaber ved sæden) og flerfoldsgraviditeter.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller kvinder med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller i familieanamnesen, trombofili eller svær fedme (BMI > 30 kg/m2), kan behandling med gonadotropiner yderligere øge risikoen. Hos disse kvinder bør fordele med gonadotropinbehandling vejes overfor risikoen. Man bør være opmærksom på, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for tromboemboliske hændelser.

Natriumindhold

Pergoveris indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pergoveris bør ikke indgives blandet med andre lægemidler i samme injektion, dette gælder dog ikke for follitropin alfa, hvor undersøgelser har vist, at samtidig injektion ikke signifikant ændrer aktiviteten, stabiliteten, de farmakokinetiske eller de farmakodynamiske egenskaber ved de aktive stoffer.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Pergoveris under graviditet. Data fra et begrænset antal eksponerede graviditeter tyder ikke på, at follitropin alfa og lutropin alfa har en negativ indvirkning på graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødslen eller postnatal udvikling efter kontrolleret ovariestimulation. Der er ikke set teratogen effekt af disse gonadotropiner i dyreforsøg. De kliniske data er utilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Pergoveris i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Pergoveris er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Pergoveris er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pergoveris påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet). Mild eller moderat OHSS er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger opstilles herunder efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA. De anvendte kategorier for hyppighed er: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

 

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Exacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig:

Ovariecyster

Almindelig:

Brystsmerter, bækkensmerter, let eller moderat OHSS (inklusive associeret

 

symptomatologi)

Ikke almindelig:

Svær OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Milde til svære reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, blå mærker, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

Virkningen af en overdosering af Pergoveris er ukendt, men det er muligt, at OHSS kan forekomme. Dette er beskrevet under pkt. 4.4.

Behandling

Behandlingen retter sig mod symptomerne.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA30.

Pergoveris er et præparat af rekombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alfa, r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (lutropin alfa, r-hLH) produceret i genetisk modificerede ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) ved hjælp af rekombinant dna-teknologi.

Virkningsmekanisme

I kliniske forsøg er virkningen af kombinationen af follitropin alfa og lutropin alfa blevet demonstreret hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme.

Ved stimulering af follikeludviklingen hos anovulatoriske kvinder med LH- og FSH-mangel er den primære effekt, der opnås ved behandling med lutropin alfa, en øget østradiolsekretion fra folliklerne, hvis vækst stimuleres af FSH.

Farmakodynamisk virkning

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier. I disse afprøvninger var ovulationstallet 70-75 % pr. cyklus.

Klinisk virkning

I et klinisk forsøg med kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme og endogen serum-LH- koncentration under 1,2 IE/l blev den passende dosis af r-hLH undersøgt. En dosis på 75 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i tilfredsstillende follikulær udvikling og østrogen produktion. En dosis på 25 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i utilstrækkelig follikulær udvikling.

Derfor kan brug af mindre end ét hætteglas Pergoveris dagligt give for lav LH-aktivitet til at sikre tilstrækkelig follikulær udvikling.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Follitropin alfa og lutropin alfa har vist samme farmakokinetiske profil som follitropin alfa og lutropin alfa hver for sig.

Follitropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til extracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsrummet er 10 liter.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange, og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidogenesen på trods af umålelige LH-værdier.

Elimination

Den totale clearance er 0,6 l/t og en ottendedel af follitropin alfa-dosen udskilles i urinen.

Lutropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs injektion bliver lutropin alfa hurtigt fordelt med en initial halveringstid på cirka en time og elimineret fra kroppen med en terminal halveringstid på cirka 10-12 timer. Fordelingssvolumenet er ved steady-state cirka 10-14 l. Målt ved hjælp af AUC udviser lutropin alfa lineær farmakokinetik, som er direkte proportional med den injicerede dosis.

Efter subkutan injektion er den absolutte biotilgængelighed cirka 60 %. Den terminale halveringstid er en anelse forlænget. Lutropin alfas farmakokinetik er sammenlignelig efter enkel og gentagen injektion af lutropin alfa, og akkumulationsratio for lutropin alfa er minimal. Den gennemsnitlige residenstid er cirka 5 timer.

Elimination

Total clearance er cirka 2 l/t, og mindre end 5 % af dosis udskilles i urinen.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ingen farmakokinetisk interaktion med follitropin alfa, når dette injiceres samtidigt.

Der blev udført kliniske studier med Pergoveris med en frysetørret formulering. Et klinisk studie, der sammenlignede den frysetørrede formulering med væskeformuleringen viste bioækvivalens mellem de to formuleringer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Pulver

Saccharose

Polysorbat 20

Methionin

Dinatriumphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Phosphorsyre, koncentreret (til pH justering)

Natriumhydroxid (til pH justering)

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

3 år.

Rekonstitueret opløsning

Pergoveris er til umiddelbar engangsbrug efter åbning og rekonstitution. Produktet må derfor ikke opbevares, når først det er åbnet og rekonstitueret.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver: 3 ml hætteglas (type I glas). Hætteglassene er forseglede med brombutyl-gummipropper beskyttet med aluminiumsringe og “flip-off”-låg.

Et hætteglas indeholder 11 mikrogram r-hFSH og 3 mikrogram r-hLH.

Solvens: 3 ml hætteglas (type I glas) med en Teflon-belagt gummiprop beskyttet med aluminiumsringe og “flip-off”-låg.

Et hætteglas solvens indeholder 1 ml vand til injektionsvæsker.

Pakninger a 1, 3 eller 10 hætteglas med et tilsvarende antal solvenshætteglas (1, 3 og 10).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Til omgående engangsbrug når den først er åbnet og opløst.

Rekonstitution

pH af den rekonstituerede opløsning er 6,5 - 7,5.

Pergoveris skal opløses i solvensen før brug ved hjælp af lette cirkulære bevægelser. Opløsningen må ikke anvendes hvis den indeholder partikler eller er uklar.

Pergoveris kan blandes med follitropin alfa og indgives som én injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. juni 2007

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Pergoveris (300 IE + 150 IE)/0,48 ml injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte flerdosispen indeholder 300 IE (svarer til 22 mikrogram) follitropin alfa* (r-hFSH) og 150 IE (svarer til 6 mikrogram) lutropin alfa* (r-hLH) i 0,48 ml opløsning.

*rekombinant humant follitropin alfa og rekombinant humant lutropin alfa er fremstillet i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) ved hjælp rekombinant dna-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs til let gullig opløsning

pH af opløsningen er 6,5–7,5, osmolaliteten er 250–400 mOsm/kg.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Pergoveris er indiceret til stimulation af follikeludviklingen hos voksne kvinder med svær mangel på LH og FSH.

Kliniske forsøg definerede patientgruppen som patienter med et endogent serum-LH-niveau < 1,2 IE/l.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Pergoveris må kun påbegyndes under opsyn af en speciallæge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Hos kvinder med LH- og FSH-mangel (hypogonadotrof hypogonadisme) er formålet med Pergoveris- behandlingen at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocyten kan frigøres efter injektion med humant choriongonadotropin (hCG). Pergoveris bør indgives som en række daglige injektioner.

Da disse patienter er amenorrhoiske og har lav endogen østrogen sekretion, kan behandlingen indledes når som helst.

Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet på grundlag af follikelstørrelse målt ved hjælp af ultralyd og østrogen respons.

Et behandlingsregime starter med den anbefalede dosis Pergoveris, indeholdende 150 IE r-hFSH/75 IE r-hLH dagligt. Hvis der anvendes mindre end den anbefalede dosis Pergoveris dagligt, kan follikelresponset blive utilfredsstillende, da mængden af lutropin alfa kan være utilstrækkeligt (se

pkt. 5.1).

Hvis det vurderes at være nødvendigt at øge FSH-dosis, anbefales en dosis-justering med fortrinsvis 7-14 dages interval og fortrinsvis med 37,5-75 IE ad gangen ved brug af et godkendt follitropin alfa- præparat. Man kan fortsætte stimulationsbehandlingen i op til 5 uger i en cyklus.

Når optimalt respons er opnået, gives én injektion med 250 mikrogram r-hCG eller 5.000-10.000 IE hCG inden for 24-48 timer efter sidste injektion af Pergoveris. Patienten anbefales coitus samme dag og dagen efter hCG-injektionen. Alternativt kan der foretages intrauterin insemination (IUI).

Lutealfase-støtte kan overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan medføre for tidligt svigt af corpus luteum.

I tilfælde af overstimulation bør man stoppe behandlingen og undlade injektion af hCG. Behandlingen bør i næste cyklus genoptages med en lavere FSH-dosering end i foregående cyklus.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke relevant at anvende Pergoveris hos den ældre population. Dette lægemiddels sikkerhed og virkning hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Dette lægemiddels sikkerhed, virkning og farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende dette lægemiddel hos pædiatriske population.

Administration

Pergoveris er beregnet til subkutan anvendelse. Den første injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

For instruktioner om anvendelsen af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Pergoveris er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

tumorer i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er relateret til polycystisk ovariesyndrom, og som er af ukendt ætiologi

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom

Pergoveris må ikke benyttes, hvis et effektivt respons ikke kan opnås som for eksempel:

primært ovariesvigt

misdannelse af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibromer i livmoderen, der er uforenelige med graviditet

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pergoveris indeholder potente gonadotropiner, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og det bør derfor kun bruges af læger, som er specialiserede i infertilitetsbehandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden tilgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af Pergoveris hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på

FSH/LH administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH/LH. Den laveste dosis i relation til behandlingsmålet skal bruges til kvinder.

Porphyri

Patienter med porphyri eller med en familiehistorie med porphyri skal monitoreres nøje under behandlingen med Pergoveris. Hos disse patienter kan Pergoveris forøge risikoen for et akut anfald. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi og adækvat behandling gives.

For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for udvikling af hyperstimulation forårsaget af forhøjet østrogenrespons og multipel follikeludvikling.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, pleurahulen, og meget sjældent i form af pericardieexudat.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: Smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oligouri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkast og diarré.

En klinisk undersøgelse kan påvise: Hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonær distress og tromboemboliske hændelser.

Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk apopleksi eller myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer ung alder, muskelmasse (lean body mass), polycystisk ovariesyndrom, høje doser af eksogene gonadotropiner, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (> 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l i anovulation), tidligere episoder af

OHSS og et stort antal ovariefollikler under udvikling (3 follikler på ≥ 14 mm i diameter i anovulation).

Overholdelse af anbefalet Pergoveris- og FSH-dosis og administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet. Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på OHSS, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge en sikker præventionsmetode i mindst

4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig klinisk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Normalt forsvinder OHSS spontant i forbindelse med begyndelsen af menstruationen. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Hvis der opstår alvorlig OHSS, skal evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes. Patienten bør indlægges på hospital og behandles for OHSS. Dette syndrom forekommer hyppigere hos patienter med polycystisk ovariesygdom.

Når der vurderes at være risiko for OHSS, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Ovarietorsion

Der er rapporteret om ovarietorsion efter behandling med andre gonadotropiner. Dette kan være forbundet med andre risikofaktorer som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere abdominal kirurgi, tidligere ovarietorsion, tidligere eller aktuel ovariecyste og polycystisk ovariesyndrom. Skade på ovariet pga. nedsat blodtilførsel kan begrænses ved tidlig diagnose og øjeblikkelig detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, har en forhøjet risiko for flerfoldsgraviditet sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsfødsler er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster. For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes. Når der vurderes at være risiko for flerfoldsgraviditet, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion sammenlignet med normalpopulationen.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med tubar sygdom i anamnesen har en øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter assisterede reproduktionsteknologier (ART) blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemstumorer

Der er rapporteret tilfælde af tumorer i ovarie og reproduktionssystemet, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger med lægemidler for infertilitet. Det er ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Forekomsten af medfødte misdannelser efter ART kan være let forøget sammenlignet med spontan konception. Det menes at skyldes forskelle i forældrekarakteristika (for eksempel maternel alder og egenskaber ved sæden) og flerfoldsgraviditeter.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller kvinder med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller i familieanamnesen, trombofili eller svær fedme (BMI > 30 kg/m2), kan behandling med gonadotropiner yderligere øge risikoen. Hos disse kvinder bør fordele med gonadotropinbehandling vejes overfor risikoen. Man bør være opmærksom på, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for tromboemboliske hændelser.

Natriumindhold

Pergoveris indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen må ikke administreres som en blanding med andre lægemidler i samme injektion.

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen kan administreres samtidigt med et godkendt follitropin alfa-præparat som separate injektioner.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Pergoveris under graviditet. Data fra et begrænset antal eksponerede graviditeter tyder ikke på, at follitropin alfa og lutropin alfa har en negativ indvirkning på graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødslen eller postnatal udvikling efter kontrolleret ovariestimulation. Der er ikke set teratogen effekt af disse gonadotropiner i dyreforsøg. De kliniske data er utilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Pergoveris i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Pergoveris er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Pergoveris er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pergoveris påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet). Mild eller moderat OHSS er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger opstilles herunder efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA. De anvendte kategorier for hyppighed er: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

 

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Exacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig:

Ovariecyster

Almindelig:

Brystsmerter, bækkensmerter, let eller moderat OHSS (inklusive associeret

 

symptomatologi)

Ikke almindelig:

Svær OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Milde til svære reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, blå mærker, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Virkningen af en overdosering af Pergoveris er ukendt, men det er muligt, at OHSS kan forekomme. Dette er beskrevet under pkt. 4.4.

Behandling

Behandlingen retter sig mod symptomerne.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA30.

Pergoveris er et præparat af rekombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alfa, r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (lutropin alfa, r-hLH) produceret i genetisk modificerede ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) ved hjælp af rekombinant dna-teknologi.

Virkningsmekanisme

I kliniske forsøg er virkningen af kombinationen af follitropin alfa og lutropin alfa blevet demonstreret hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme.

Ved stimulering af follikeludviklingen hos anovulatoriske kvinder med LH- og FSH-mangel er den primære effekt, der opnås ved behandling med lutropin alfa, en øget østradiolsekretion fra folliklerne, hvis vækst stimuleres af FSH.

Farmakodynamisk virkning

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier. I disse afprøvninger var ovulationstallet 70-75 % pr. cyklus.

Klinisk virkning

I et klinisk forsøg med kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme og endogen serum-LH- koncentration under 1,2 IE/l blev den passende dosis af r-hLH undersøgt. En dosis på 75 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i tilfredsstillende follikulær udvikling og østrogen produktion. En dosis på 25 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i utilstrækkelig follikulær udvikling.

Derfor kan administration af Pergoveris, der indeholder mindre end 75 IE r-hLH dagligt give for lav LH-aktivitet til at sikre tilstrækkelig follikulær udvikling.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Follitropin alfa og lutropin alfa har vist samme farmakokinetiske profil som follitropin alfa og lutropin alfa hver for sig.

Follitropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til extracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsrummet er 10 liter.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange, og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidogenesen på trods af umålelige LH-værdier.

Elimination

Den totale clearance er 0,6 l/t og en ottendedel af follitropin alfa-dosen udskilles i urinen.

Lutropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs injektion bliver lutropin alfa hurtigt fordelt med en initial halveringstid på cirka en time og elimineret fra kroppen med en terminal halveringstid på cirka 10-12 timer. Fordelingssvolumenet er ved steady-state cirka 10-14 l. Målt ved hjælp af AUC udviser lutropin alfa lineær farmakokinetik, som er direkte proportional med den injicerede dosis.

Efter subkutan injektion er den absolutte biotilgængelighed cirka 60 %. Den terminale halveringstid er en anelse forlænget. Lutropin alfas farmakokinetik er sammenlignelig efter enkel og gentagen injektion af lutropin alfa, og akkumulationsratio for lutropin alfa er minimal. Den gennemsnitlige residenstid er cirka 5 timer.

Elimination

Total clearance er cirka 2 l/t, og mindre end 5 % af dosis udskilles i urinen.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ingen farmakokinetisk interaktion med follitropin alfa, når dette injiceres samtidigt.

Der blev udført kliniske studier med Pergoveris med en frysetørret formulering. Et klinisk studie, der sammenlignede den frysetørrede formulering med væskeformuleringen viste bioækvivalens mellem de to formuleringer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Saccharose

Argininmonohydrochlorid

Poloxamer 188

Methionin

Phenol

Dinatriumphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Phosphorsyre, koncentreret (til justering af pH)

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Der er blevet påvist en kemisk og fysisk stabilitet ved brug i 28 dage ved 25 ºC.

Efter åbning kan præparatet opbevares i maks. 28 dage ved 25 °C. Andre opbevaringstider og betingelser under brug er brugerens ansvar.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsbetingelser under brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs 3 ml cylinderampul af glas (type I borosilikatglas, med en grå stempelprop af brombutylgummi og et krympelåg fremstillet med et septum af en grå gummiprop og aluminium) monteret i en fyldt pen.

Hver Pergoveris (300 IE + 150 IE)/0,48 ml fyldt pen indeholder 0,48 ml injektionsvæske, opløsning, og kan levere to doser Pergoveris 150 IE/75 IE.

Pakning med 1 Pergoveris (300 IE + 150 IE)/0,48 ml fyldt pen og 5 kanyler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun klare opløsninger uden partikler må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

For anvisninger i brugen af dette lægemiddel, se indlægssedlens pkt. ’Brugsanvisning’.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/07/396/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. juni 2007

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Pergoveris (450 IE + 225 IE)/0,72 ml injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte flerdosispen indeholder 450 IE (svarer til 33 mikrogram) follitropin alfa* (r-hFSH) og 225 IE (svarer til 9 mikrogram) lutropin alfa* (r-hLH) i 0,72 ml opløsning.

*rekombinant humant follitropin alfa og rekombinant humant lutropin alfa er fremstillet i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) ved hjælp rekombinant dna-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs til let gullig opløsning

pH af opløsningen er 6,5–7,5, osmolaliteten er 250–400 mOsm/kg.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Pergoveris er indiceret til stimulation af follikeludviklingen hos voksne kvinder med svær mangel på LH og FSH.

Kliniske forsøg definerede patientgruppen som patienter med et endogent serum-LH-niveau < 1,2 IE/l.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Pergoveris må kun påbegyndes under opsyn af en speciallæge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Hos kvinder med LH- og FSH-mangel (hypogonadotrof hypogonadisme) er formålet med Pergoveris- behandlingen at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocyten kan frigøres efter injektion med humant choriongonadotropin (hCG). Pergoveris bør indgives som en række daglige injektioner.

Da disse patienter er amenorrhoiske og har lav endogen østrogen sekretion, kan behandlingen indledes når som helst.

Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet på grundlag af follikelstørrelse målt ved hjælp af ultralyd og østrogen respons.

Et behandlingsregime starter med den anbefalede dosis Pergoveris, indeholdende 150 IE r-hFSH/75 IE r-hLH dagligt. Hvis der anvendes mindre end den anbefalede dosis Pergoveris dagligt, kan follikelresponset blive utilfredsstillende, da mængden af lutropin alfa kan være utilstrækkeligt (se

pkt. 5.1).

Hvis det vurderes at være nødvendigt at øge FSH-dosis, anbefales en dosis-justering med fortrinsvis 7-14 dages interval og fortrinsvis med 37,5-75 IE ad gangen ved brug af et godkendt follitropin alfa- præparat. Man kan fortsætte stimulationsbehandlingen i op til 5 uger i en cyklus.

Når optimalt respons er opnået, gives én injektion med 250 mikrogram r-hCG eller 5.000-10.000 IE hCG inden for 24-48 timer efter sidste injektion af Pergoveris. Patienten anbefales coitus samme dag og dagen efter hCG-injektionen. Alternativt kan der foretages intrauterin insemination (IUI).

Lutealfase-støtte kan overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan medføre for tidligt svigt af corpus luteum.

I tilfælde af overstimulation bør man stoppe behandlingen og undlade injektion af hCG. Behandlingen bør i næste cyklus genoptages med en lavere FSH-dosering end i foregående cyklus.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke relevant at anvende Pergoveris hos den ældre population. Dette lægemiddels sikkerhed og virkning hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Dette lægemiddels sikkerhed, virkning og farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende dette lægemiddel hos pædiatriske population.

Administration

Pergoveris er beregnet til subkutan anvendelse. Den første injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

For instruktioner om anvendelsen af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Pergoveris er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

tumorer i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er relateret til polycystisk ovariesyndrom, og som er af ukendt ætiologi

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom

Pergoveris må ikke benyttes, hvis et effektivt respons ikke kan opnås som for eksempel:

primært ovariesvigt

misdannelse af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibromer i livmoderen, der er uforenelige med graviditet

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pergoveris indeholder potente gonadotropiner, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og det bør derfor kun bruges af læger, som er specialiserede i infertilitetsbehandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden tilgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af Pergoveris hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på

FSH/LH administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH/LH. Den laveste dosis i relation til behandlingsmålet skal bruges til kvinder.

Porphyri

Patienter med porphyri eller med en familiehistorie med porphyri skal monitoreres nøje under behandlingen med Pergoveris. Hos disse patienter kan Pergoveris forøge risikoen for et akut anfald. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi og adækvat behandling gives.

For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for udvikling af hyperstimulation forårsaget af forhøjet østrogenrespons og multipel follikeludvikling.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, pleurahulen, og meget sjældent i form af pericardieexudat.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: Smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oligouri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkast og diarré.

En klinisk undersøgelse kan påvise: Hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonær distress og tromboemboliske hændelser.

Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk apopleksi eller myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer ung alder, muskelmasse (lean body mass), polycystisk ovariesyndrom, høje doser af eksogene gonadotropiner, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (> 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l i anovulation), tidligere episoder af

OHSS og et stort antal ovariefollikler under udvikling (3 follikler på ≥ 14 mm i diameter i anovulation).

Overholdelse af anbefalet Pergoveris- og FSH-dosis og administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet. Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på OHSS, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge en sikker præventionsmetode i mindst

4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig klinisk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Normalt forsvinder OHSS spontant i forbindelse med begyndelsen af menstruationen. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Hvis der opstår alvorlig OHSS, skal evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes. Patienten bør indlægges på hospital og behandles for OHSS. Dette syndrom forekommer hyppigere hos patienter med polycystisk ovariesygdom.

Når der vurderes at være risiko for OHSS, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Ovarietorsion

Der er rapporteret om ovarietorsion efter behandling med andre gonadotropiner. Dette kan være forbundet med andre risikofaktorer som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere abdominal kirurgi, tidligere ovarietorsion, tidligere eller aktuel ovariecyste og polycystisk ovariesyndrom. Skade på ovariet pga. nedsat blodtilførsel kan begrænses ved tidlig diagnose og øjeblikkelig detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, har en forhøjet risiko for flerfoldsgraviditet sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsfødsler er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster. For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes. Når der vurderes at være risiko for flerfoldsgraviditet, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion sammenlignet med normalpopulationen.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med tubar sygdom i anamnesen har en øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter assisterede reproduktionsteknologier (ART) blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemstumorer

Der er rapporteret tilfælde af tumorer i ovarie og reproduktionssystemet, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger med lægemidler for infertilitet. Det er ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Forekomsten af medfødte misdannelser efter ART kan være let forøget sammenlignet med spontan konception. Det menes at skyldes forskelle i forældrekarakteristika (for eksempel maternel alder og egenskaber ved sæden) og flerfoldsgraviditeter.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller kvinder med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller i familieanamnesen, trombofili eller svær fedme (BMI > 30 kg/m2), kan behandling med gonadotropiner yderligere øge risikoen. Hos disse kvinder bør fordele med gonadotropinbehandling vejes overfor risikoen. Man bør være opmærksom på, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for tromboemboliske hændelser.

Natriumindhold

Pergoveris indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen må ikke administreres som en blanding med andre lægemidler i samme injektion.

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen kan administreres samtidigt med et godkendt follitropin alfa-præparat som separate injektioner.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Pergoveris under graviditet. Data fra et begrænset antal eksponerede graviditeter tyder ikke på, at follitropin alfa og lutropin alfa har en negativ indvirkning på graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødslen eller postnatal udvikling efter kontrolleret ovariestimulation. Der er ikke set teratogen effekt af disse gonadotropiner i dyreforsøg. De kliniske data er utilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Pergoveris i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Pergoveris er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Pergoveris er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pergoveris påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet). Mild eller moderat OHSS er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger opstilles herunder efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA. De anvendte kategorier for hyppighed er: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

 

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Exacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig:

Ovariecyster

Almindelig:

Brystsmerter, bækkensmerter, let eller moderat OHSS (inklusive associeret

 

symptomatologi)

Ikke almindelig:

Svær OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Milde til svære reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, blå mærker, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Virkningen af en overdosering af Pergoveris er ukendt, men det er muligt, at OHSS kan forekomme. Dette er beskrevet under pkt. 4.4.

Behandling

Behandlingen retter sig mod symptomerne.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA30.

Pergoveris er et præparat af rekombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alfa, r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (lutropin alfa, r-hLH) produceret i genetisk modificerede ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) ved hjælp af rekombinant dna-teknologi.

Virkningsmekanisme

I kliniske forsøg er virkningen af kombinationen af follitropin alfa og lutropin alfa blevet demonstreret hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme.

Ved stimulering af follikeludviklingen hos anovulatoriske kvinder med LH- og FSH-mangel er den primære effekt, der opnås ved behandling med lutropin alfa, en øget østradiolsekretion fra folliklerne, hvis vækst stimuleres af FSH.

Farmakodynamisk virkning

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier. I disse afprøvninger var ovulationstallet 70-75 % pr. cyklus.

Klinisk virkning

I et klinisk forsøg med kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme og endogen serum-LH- koncentration under 1,2 IE/l blev den passende dosis af r-hLH undersøgt. En dosis på 75 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i tilfredsstillende follikulær udvikling og østrogen produktion. En dosis på 25 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i utilstrækkelig follikulær udvikling.

Derfor kan administration af Pergoveris, der indeholder mindre end 75 IE r-hLH dagligt give for lav LH-aktivitet til at sikre tilstrækkelig follikulær udvikling.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Follitropin alfa og lutropin alfa har vist samme farmakokinetiske profil som follitropin alfa og lutropin alfa hver for sig.

Follitropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til extracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsrummet er 10 liter.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange, og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidogenesen på trods af umålelige LH-værdier.

Elimination

Den totale clearance er 0,6 l/t og en ottendedel af follitropin alfa-dosen udskilles i urinen.

Lutropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs injektion bliver lutropin alfa hurtigt fordelt med en initial halveringstid på cirka en time og elimineret fra kroppen med en terminal halveringstid på cirka 10-12 timer. Fordelingssvolumenet er ved steady-state cirka 10-14 l. Målt ved hjælp af AUC udviser lutropin alfa lineær farmakokinetik, som er direkte proportional med den injicerede dosis.

Efter subkutan injektion er den absolutte biotilgængelighed cirka 60 %. Den terminale halveringstid er en anelse forlænget. Lutropin alfas farmakokinetik er sammenlignelig efter enkel og gentagen injektion af lutropin alfa, og akkumulationsratio for lutropin alfa er minimal. Den gennemsnitlige residenstid er cirka 5 timer.

Elimination

Total clearance er cirka 2 l/t, og mindre end 5 % af dosis udskilles i urinen.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ingen farmakokinetisk interaktion med follitropin alfa, når dette injiceres samtidigt.

Der blev udført kliniske studier med Pergoveris med en frysetørret formulering. Et klinisk studie, der sammenlignede den frysetørrede formulering med væskeformuleringen viste bioækvivalens mellem de to formuleringer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Saccharose

Argininmonohydrochlorid

Poloxamer 188

Methionin

Phenol

Dinatriumphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Phosphorsyre, koncentreret (til justering af pH)

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Der er blevet påvist en kemisk og fysisk stabilitet ved brug i 28 dage ved 25 ºC.

Efter åbning kan præparatet opbevares i maks. 28 dage ved 25 °C. Andre opbevaringstider og betingelser under brug er brugerens ansvar.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsbetingelser under brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs 3 ml cylinderampul af glas (type I borosilikatglas, med en grå stempelprop af brombutylgummi og et krympelåg fremstillet med et septum af en grå gummiprop og aluminium) monteret i en fyldt pen.

Hver Pergoveris (450 IE + 225 IE)/0,72 ml fyldt pen indeholder 0,72 ml injektionsvæske, opløsning, og kan levere tre doser Pergoveris 150 IE/75 IE.

Pakning med 1 Pergoveris (450 IE + 225 IE)/0,72 ml fyldt pen og 7 kanyler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun klare opløsninger uden partikler må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

For anvisninger i brugen af dette lægemiddel, se indlægssedlens pkt. ’Brugsanvisning’.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/07/396/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. juni 2007

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Pergoveris (900 IE + 450 IE)/1,44 ml injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte flerdosispen indeholder 900 IE (svarer til 66 mikrogram) follitropin alfa* (r-hFSH) og 450 IE (svarer til 18 mikrogram) lutropin alfa* (r-hLH) i 1,44 ml opløsning.

*rekombinant humant follitropin alfa og rekombinant humant lutropin alfa er fremstillet i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) ved hjælp rekombinant dna-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs til let gullig opløsning

pH af opløsningen er 6,5–7,5, osmolaliteten er 250–400 mOsm/kg.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Pergoveris er indiceret til stimulation af follikeludviklingen hos voksne kvinder med svær mangel på LH og FSH.

Kliniske forsøg definerede patientgruppen som patienter med et endogent serum-LH-niveau < 1,2 IE/l.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Pergoveris må kun påbegyndes under opsyn af en speciallæge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Hos kvinder med LH- og FSH-mangel (hypogonadotrof hypogonadisme) er formålet med Pergoveris- behandlingen at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocyten kan frigøres efter injektion med humant choriongonadotropin (hCG). Pergoveris bør indgives som en række daglige injektioner.

Da disse patienter er amenorrhoiske og har lav endogen østrogen sekretion, kan behandlingen indledes når som helst.

Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet på grundlag af follikelstørrelse målt ved hjælp af ultralyd og østrogen respons.

Et behandlingsregime starter med den anbefalede dosis Pergoveris, indeholdende 150 IE r-hFSH/75 IE r-hLH dagligt. Hvis der anvendes mindre end den anbefalede dosis Pergoveris dagligt, kan follikelresponset blive utilfredsstillende, da mængden af lutropin alfa kan være utilstrækkeligt (se

pkt. 5.1).

Hvis det vurderes at være nødvendigt at øge FSH-dosis, anbefales en dosis-justering med fortrinsvis 7-14 dages interval og fortrinsvis med 37,5-75 IE ad gangen ved brug af et godkendt follitropin alfa- præparat. Man kan fortsætte stimulationsbehandlingen i op til 5 uger i en cyklus.

Når optimalt respons er opnået, gives én injektion med 250 mikrogram r-hCG eller 5.000-10.000 IE hCG inden for 24-48 timer efter sidste injektion af Pergoveris. Patienten anbefales coitus samme dag og dagen efter hCG-injektionen. Alternativt kan der foretages intrauterin insemination (IUI).

Lutealfase-støtte kan overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan medføre for tidligt svigt af corpus luteum.

I tilfælde af overstimulation bør man stoppe behandlingen og undlade injektion af hCG. Behandlingen bør i næste cyklus genoptages med en lavere FSH-dosering end i foregående cyklus.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke relevant at anvende Pergoveris hos den ældre population. Dette lægemiddels sikkerhed og virkning hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Dette lægemiddels sikkerhed, virkning og farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende dette lægemiddel hos pædiatriske population.

Administration

Pergoveris er beregnet til subkutan anvendelse. Den første injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

For instruktioner om anvendelsen af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Pergoveris er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

tumorer i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er relateret til polycystisk ovariesyndrom, og som er af ukendt ætiologi

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom

Pergoveris må ikke benyttes, hvis et effektivt respons ikke kan opnås som for eksempel:

primært ovariesvigt

misdannelse af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibromer i livmoderen, der er uforenelige med graviditet

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pergoveris indeholder potente gonadotropiner, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og det bør derfor kun bruges af læger, som er specialiserede i infertilitetsbehandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden tilgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af Pergoveris hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på

FSH/LH administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH/LH. Den laveste dosis i relation til behandlingsmålet skal bruges til kvinder.

Porphyri

Patienter med porphyri eller med en familiehistorie med porphyri skal monitoreres nøje under behandlingen med Pergoveris. Hos disse patienter kan Pergoveris forøge risikoen for et akut anfald. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi og adækvat behandling gives.

For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for udvikling af hyperstimulation forårsaget af forhøjet østrogenrespons og multipel follikeludvikling.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, pleurahulen, og meget sjældent i form af pericardieexudat.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: Smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oligouri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkast og diarré.

En klinisk undersøgelse kan påvise: Hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonær distress og tromboemboliske hændelser.

Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk apopleksi eller myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer ung alder, muskelmasse (lean body mass), polycystisk ovariesyndrom, høje doser af eksogene gonadotropiner, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (> 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l i anovulation), tidligere episoder af

OHSS og et stort antal ovariefollikler under udvikling (3 follikler på ≥ 14 mm i diameter i anovulation).

Overholdelse af anbefalet Pergoveris- og FSH-dosis og administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet. Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på OHSS, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge en sikker præventionsmetode i mindst

4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig klinisk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Normalt forsvinder OHSS spontant i forbindelse med begyndelsen af menstruationen. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Hvis der opstår alvorlig OHSS, skal evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes. Patienten bør indlægges på hospital og behandles for OHSS. Dette syndrom forekommer hyppigere hos patienter med polycystisk ovariesygdom.

Når der vurderes at være risiko for OHSS, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Ovarietorsion

Der er rapporteret om ovarietorsion efter behandling med andre gonadotropiner. Dette kan være forbundet med andre risikofaktorer som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere abdominal kirurgi, tidligere ovarietorsion, tidligere eller aktuel ovariecyste og polycystisk ovariesyndrom. Skade på ovariet pga. nedsat blodtilførsel kan begrænses ved tidlig diagnose og øjeblikkelig detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, har en forhøjet risiko for flerfoldsgraviditet sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsfødsler er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster. For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes. Når der vurderes at være risiko for flerfoldsgraviditet, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion sammenlignet med normalpopulationen.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med tubar sygdom i anamnesen har en øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter assisterede reproduktionsteknologier (ART) blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemstumorer

Der er rapporteret tilfælde af tumorer i ovarie og reproduktionssystemet, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger med lægemidler for infertilitet. Det er ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Forekomsten af medfødte misdannelser efter ART kan være let forøget sammenlignet med spontan konception. Det menes at skyldes forskelle i forældrekarakteristika (for eksempel maternel alder og egenskaber ved sæden) og flerfoldsgraviditeter.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller kvinder med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller i familieanamnesen, trombofili eller svær fedme (BMI > 30 kg/m2), kan behandling med gonadotropiner yderligere øge risikoen. Hos disse kvinder bør fordele med gonadotropinbehandling vejes overfor risikoen. Man bør være opmærksom på, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for tromboemboliske hændelser.

Natriumindhold

Pergoveris indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen må ikke administreres som en blanding med andre lægemidler i samme injektion.

Pergoveris injektionsvæske, opløsning i fyldt pen kan administreres samtidigt med et godkendt follitropin alfa-præparat som separate injektioner.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Pergoveris under graviditet. Data fra et begrænset antal eksponerede graviditeter tyder ikke på, at follitropin alfa og lutropin alfa har en negativ indvirkning på graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødslen eller postnatal udvikling efter kontrolleret ovariestimulation. Der er ikke set teratogen effekt af disse gonadotropiner i dyreforsøg. De kliniske data er utilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Pergoveris i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Pergoveris er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Pergoveris er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pergoveris påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet). Mild eller moderat OHSS er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger opstilles herunder efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA. De anvendte kategorier for hyppighed er: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

 

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Exacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig:

Ovariecyster

Almindelig:

Brystsmerter, bækkensmerter, let eller moderat OHSS (inklusive associeret

 

symptomatologi)

Ikke almindelig:

Svær OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Milde til svære reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, blå mærker, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Virkningen af en overdosering af Pergoveris er ukendt, men det er muligt, at OHSS kan forekomme. Dette er beskrevet under pkt. 4.4.

Behandling

Behandlingen retter sig mod symptomerne.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA30.

Pergoveris er et præparat af rekombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alfa, r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (lutropin alfa, r-hLH) produceret i genetisk modificerede ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) ved hjælp af rekombinant dna-teknologi.

Virkningsmekanisme

I kliniske forsøg er virkningen af kombinationen af follitropin alfa og lutropin alfa blevet demonstreret hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme.

Ved stimulering af follikeludviklingen hos anovulatoriske kvinder med LH- og FSH-mangel er den primære effekt, der opnås ved behandling med lutropin alfa, en øget østradiolsekretion fra folliklerne, hvis vækst stimuleres af FSH.

Farmakodynamisk virkning

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier. I disse afprøvninger var ovulationstallet 70-75 % pr. cyklus.

Klinisk virkning

I et klinisk forsøg med kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme og endogen serum-LH- koncentration under 1,2 IE/l blev den passende dosis af r-hLH undersøgt. En dosis på 75 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i tilfredsstillende follikulær udvikling og østrogen produktion. En dosis på 25 IE r-hLH dagligt (i kombination med 150 IE r-hFSH) resulterede i utilstrækkelig follikulær udvikling.

Derfor kan administration af Pergoveris, der indeholder mindre end 75 IE r-hLH dagligt give for lav LH-aktivitet til at sikre tilstrækkelig follikulær udvikling.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Follitropin alfa og lutropin alfa har vist samme farmakokinetiske profil som follitropin alfa og lutropin alfa hver for sig.

Follitropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til extracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsrummet er 10 liter.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange, og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidogenesen på trods af umålelige LH-værdier.

Elimination

Den totale clearance er 0,6 l/t og en ottendedel af follitropin alfa-dosen udskilles i urinen.

Lutropin alfa

Fordeling

Efter intravenøs injektion bliver lutropin alfa hurtigt fordelt med en initial halveringstid på cirka en time og elimineret fra kroppen med en terminal halveringstid på cirka 10-12 timer. Fordelingssvolumenet er ved steady-state cirka 10-14 l. Målt ved hjælp af AUC udviser lutropin alfa lineær farmakokinetik, som er direkte proportional med den injicerede dosis.

Efter subkutan injektion er den absolutte biotilgængelighed cirka 60 %. Den terminale halveringstid er en anelse forlænget. Lutropin alfas farmakokinetik er sammenlignelig efter enkel og gentagen injektion af lutropin alfa, og akkumulationsratio for lutropin alfa er minimal. Den gennemsnitlige residenstid er cirka 5 timer.

Elimination

Total clearance er cirka 2 l/t, og mindre end 5 % af dosis udskilles i urinen.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ingen farmakokinetisk interaktion med follitropin alfa, når dette injiceres samtidigt.

Der blev udført kliniske studier med Pergoveris med en frysetørret formulering. Et klinisk studie, der sammenlignede den frysetørrede formulering med væskeformuleringen viste bioækvivalens mellem de to formuleringer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Saccharose

Argininmonohydrochlorid

Poloxamer 188

Methionin

Phenol

Dinatriumphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Phosphorsyre, koncentreret (til justering af pH)

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Der er blevet påvist en kemisk og fysisk stabilitet ved brug i 28 dage ved 25 ºC.

Efter åbning kan præparatet opbevares i maks. 28 dage ved 25 °C. Andre opbevaringstider og betingelser under brug er brugerens ansvar.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsbetingelser under brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs 3 ml cylinderampul af glas (type I borosilikatglas, med en grå stempelprop af brombutylgummi og et krympelåg fremstillet med et septum af en grå gummiprop og aluminium) monteret i en fyldt pen.

Hver Pergoveris (900 IE + 450 IE)/1,44 ml fyldt pen indeholder 1,44 ml injektionsvæske, opløsning, og kan levere seks doser Pergoveris 150 IE/75 IE.

Pakning med 1 Pergoveris (900 IE + 450 IE)/1,44 ml fyldt pen og 14 kanyler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun klare opløsninger uden partikler må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

For anvisninger i brugen af dette lægemiddel, se indlægssedlens pkt. ’Brugsanvisning’.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/07/396/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. juni 2007

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet