Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Produktresumé - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnPotactasol
ATC-kodeL01XX17
Indholdsstoftopotecan
ProducentActavis Group PTC ehf

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Potactasol Actavis 1 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 1 mg topotecan (som hydrochlorid).

Efter rekonstituering: 1 ml koncentrat indeholder 1 mg topotecan.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 0,52 mg natrium (0,0225 mmol).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Gult pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Topotecan-monoterapi er indiceret til behandling af:

Patienter med metastaserende ovariekarcinom, hvor 1. linje-behandling eller efterfølgende har slået fejl

patienter med recidiverende småcellet lungecancer (SCLC) for hvem gentagelse af 1. linje- behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt. 5.1).

Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med cervixcancer, som recidiverer efter strålebehandling eller til patienter i sygdomsstadie IVB. Patienter, der tidligere har fået cisplatin, skal have et vedvarende behandlingsfrit interval, for at kombinationsbehandlingen er berettiget (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Brug af topotecan bør begrænses til afdelinger specialiseret i brug af cytotoksisk kemoterapi og bør kun administreres under overvågning af en læge, der har erfaring i brugen af kemoterapi (se pkt. 6.6).

Dosering

Ved brug i kombination med cisplatin bør cisplatins produktinformation konsulteres.

Før administration af den første behandling med topotecan skal patienten have et neutrofiltal på

≥ 1,5 x 109/l og et trombocyttal på ≥ 100 x 109/l og et hæmoglobinniveau på ≥ 9g/dl (om nødvendigt efter transfusion) ved baseline.

Ovariekarcinom og småcellet lungecancer

Første dosis

Den anbefalede dosis af topotecan er 1,5 mg/m2 legemsoverflade/dag administreret som intravenøs infusion over 30 minutter hver dag fem dage i træk, med et interval på tre uger mellem begyndelsen af

hver behandling. Hvis behandlingen er veltolereret, kan den fortsættes, indtil sygdommen progredierer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Efterfølgende doser

Efterfølgende doser af topotecan bør ikke gives, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1 x 109/l, trombocyttallet er ≥ 100 x 109/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

Standard onkologik praksis for behandling af neutropeni, er enten at administrere topotecan sammen med anden medicin (f.eks. G-CSF), eller at dosisreducere for at opretholde neutrofiltallet.

Hvis dosisreduktion er valgt til patienter som oplever alvorlig neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 109/l) i syv dage eller mere, eller alvorlig neutropeni forbundet med feber eller infektion, eller hvis behandling er blevet udskudt på grund af neutropeni, skal dosis reduceres med 0,25 mg/m2/dag til 1,25 mg/m2 /dag (eller derefter om nødvendigt ned til 1,0 mg/m2 /dag).

Doserne skal ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 109/l. I kliniske undersøgelser blev topotecanbehandlingen stoppet, hvis dosis var blevet reduceret til 1,0 mg/m2 og yderligere reduktion af dosis var nødvendig, for at håndtere bivirkninger.

Cervixcancer

Første dosis

Den anbefalede dosis af topotecan er 0,75 mg/m2 legemsoverflade/dag administreret som intravenøs infusion over 30 minutter på dag 1, 2 og 3. Cisplatin administreres som intravenøs infusion på dag 1 med en dosis på 50 mg/m2 legemsoverflade/dag, efter administration af topotecan. Dette behandlingsmønster gentages hver 21. dag seks gange eller indtil progression af sygdommen.

Efterfølgende doser

Efterfølgende doser af topotecan bør ikke gives, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1,5 x 109/l, trombocyttallet er ≥ 100 x 109/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

Standard onkologik praksis for behandling af neutropeni er enten at administrere topotecan sammen med anden medicin (f.eks. G-CSF), eller at dosisreducere for at opretholde neutrofiltallet.

Ved dosisreduktion hos patienter, som oplever alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 109/l) i syv dage eller mere, eller alvorlig neutropeni forbundet med feber eller infektion, eller hvis behandlingen er blevet udskudt på grund af neutropeni, bør dosis reduceres med 20 % til 0,60 mg/m2/dag i de efterfølgende behandlinger (eller derefter om nødvendigt ned til 0,45 mg/m2/dag).

Doserne bør ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 109/l.

Dosering til patienter med nedsat nyrefunktion

Monoterapi (ovariekarcinom og småcellet lungecancer):

Der findes ikke tilstrækkeligt datamateriale til at anbefale behandling af patienter med en kreatininclearance på <20 ml/min. Begrænsede data indikerer, at dosis bør reduceres hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Den rekommanderede topotecandosis ved monoterapi hos patienter med ovariekarcinom og småcellet lungecancer og en kreatinin clearance mellem 20 og 39 ml/min er

0,75 mg/m2/dag i fem sammenhængende dage.

Kombinationsterapi (cervixcancer):

I kliniske forsøg med kombinationsbehandling med topotecan og cisplatin til behandling af cervixcancer blev behandlingen kun initieret for patienter med serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl. Hvis serumkreatinin under kombinationsbehandling overstiger 1,5 mg/dl anbefales det at konsultere cisplatin produktinformation vedrørende dosisreduktion/fortsat behandling. Hvis behandlingen med cisplatin ophører, er der utilstrækkelige data til at underbygge fortsat monoterapi med topotecan til patienter med cervixcancer.

Pædiatrisk population

Potactasol bør ikke anvendes til pædiatriske patienter, da erfaringen med børn er begrænset (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Potactasol er til til intravenøs infusion efter rekonstitution og fortynding. Det skal rekonstitueres og fortyndes yderligere før brug (se pkt. 6.6).

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Rekonstitution og fortynding af lægemidlet må kun foretages af oplært personale. Klargøring af lægemidlet skal foretages i et afmærket område under aseptiske forhold.

Der skal bæres tilstrækkeligt beskyttende engangshandsker, briller, kittel og maske. Der skal udvises forsigtighed for at undgå, at lægemidlet ved et uheld kommer i kontakt med øjnene. Hvis det kommer i kontakt med øjnene, skylles der med rigelige mængder vand. Søg derefter vurdering hos en læge. Ved kontakt med huden, vaskes det berørte område grundigt med rigelige mængder vand. Vask altid hænder, efter handskerne er taget af. Se pkt. 6.6.

Gravide kvinder blandt personalet bør ikke arbejde med cytotoksisk præparation.

4.3Kontraindikationer

Topotecan er kontraindiceret til patienter, som

har oplevet alvorlig hypersensitivitetsreaktioner over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

ammer (se pkt. 4.6).

før den første behandling indledes, lider af alvorlig knoglemarvssuppression, defineret som et baseline-neutrofiltal på < 1,5 x 109/l og/eller et trombocyttal på ≤ 100 x 109/l.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den hæmatologiske toksicitet er dosisafhængig, og det samlede blodbillede, herunder trombocytter, bør monitoreres jævnligt (se pkt. 4.2)

Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage svær myelosuppression. Der er rapporteret om myelosuppression, der har ført til sepsis, som igen har ført til dødsfald, efter behandling med topotecan (se pkt. 4.8).

Topotecan-induceret netropeni kan medføre neutropenisk colitis. I kliniske forsøg med topotecan har man set dødsfald på grund af neutropenisk colitis. Hos patienter, som har feber, neutropeni og et kompatibelt mønster med mavesmerter, bør risikoen for neutropenisk colitis overvejes.

Topotecan er blevet associeret med rapporter om interstitiel lungesygdom (ILD), og nogle af disse tilfælde har været fatale (se pkt. 4.8). Underliggende risikofaktorer inkluderer tidligere ILD, pulmonal fibrose, lungecancer, eksponering af thorax for stråler og brug af pneumotoksiske substanserog/eller kolonistimulerende faktorer. Patienter bør monitoreres for pulmonale symptomer, der indikerer (ILD) (eks. hoste, feber, dyspnø og/eller hypoxia), og topetecan bør seponeres, hvis en ny diagnose af ILD bekræftes.

Topotecan monoterapi og topotecan i kombination med cisplatin, er sædvanligvis associeret med klinisk relevant trombocytopeni. Dette bør overvejes når Potactasol ordineres f.eks. i tilfælde, hvor det overvejes at behandle patienter med øget risiko for tumorblødning.

Som forventet har patienter med dårlig performancestatus (PS ≥ 1) en lavere responsrate og en øget incidens af komplikationer såsom feber, infektion og sepsis (se pkt 4.8). Det er vigtigt med en

omhyggelig vurdering af performancestatus ved påbegyndelse af behandling for at sikre, at patienter ikke forværres til performance status 3.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring i brugen af topotecan til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller svært nedsat leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund af cirrose. Topotecan anbefales ikke til disse patientgrupper.

Et lille antal hepatisk svækkede patienter (serumbilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik topotecan 1,5 mg/m2 intravenøst i fem dage hver tredje uge. En reduktion i clearance af topotecan blev observeret. Der er dog ikke en tilstrækkelig mængde data tilgængelig til at kunne give en anbefaling vedrørende dosering til denne patientgruppe.

Dette præparat indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas d.v.s. hovedsageligt ”natriumfri”.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført “in vivo” humane farmakokinetiske interaktionsundersøgelser.

Topotecan hæmmer ikke humane P450-enzymer (se pkt. 5.2). I et intravenøst populationsforsøg havde samtidig administration af granisetron, ondansetron, morphin eller kortikosteroider, ingen signifikant virkning på farmakokinetikken af total topotecan (aktiv og inaktiv form).

Når topotecan gives sammen med andre kemoterapeutika, kan det være nødvendigt at reducere dosis af de enkelte lægemidler for at forbedre tolerabiliteten. I kombination med platin-baseret kemoterapi er der dog en særlig sekvens-afhængig interaktion, afhængig af om platin stoffet gives på dag 1 eller 5 i forhold til topotecan doseringen. Hvis enten cisplatin eller carboplatin gives på dag 1 for topotecan doseringen, skal der gives en lavere dosis af begge stoffer, for at forbedre tolerancen, i forhold til den indivudielle dosis der kan gives af platin stofferne, hvis de gives på dag 5 for topotecan doseringen.

Ved administration af topotecan (0,75 mg/m2 legemsoverflade/dag i 5 sammenhængende dage) og cisplatin (60 mg/m2 legemsoverflade/dag på dag 1) til 13 patienter med ovariecancer, blev en svag

stigning set i AUC(12 %, n =9) og Cmax(23 %, n = 11) på dag 5. Det er vurderet usandsynlig, at denne stigning har klinisk relevans.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Som for andre cytostatika, bør effektive præventionsmetoder tilrådes, når den ene partner er i behandling med topotecan.

Kvinder i den fertile alder

Prækliniske forsøg har vist, at topotecan fremkalder embryo/fosterdødelighed og misdannelser (se pkt. 5.3). Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage fosterskader, hvorfor kvinder i den fertile alder bør tilrådes at undgå graviditet, hvis de er i behandling med topotecan.

Graviditet

Hvis topotecan anvendes under graviditet, eller hvis graviditet indtræder under behandlingen med topotecan, skal patienten advares om den potentielle risiko for barnet.

Amning

Topotecan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Selvom det ikke vides om topotecan udskilles i human brystmælk, skal amning stoppes ved behandlingsstart.

Fertilitet

I reproduktionstoksiske forsøg med rotter er der ikke set påvirkning af fertilitet hos hverken hanner eller hunner. Topotecan er dog som andre cytostatika genotoksisk, og påvirkning af fertiliteten, herunder den mandlige fertilitet, kan ikke udelukkes.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Forsigtighed bør dog udvises ved kørsel med motorkøretøj eller ved betjening af maskineri, hvis træthed og asteni vedvarer.

4.8Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

I forsøg til dosisbestemmelse omfattende 523 patienter med recidiverende ovariecancer og

631 patienter med recidiverende småcellet lungecancer, blev den dosisbegrænsende toksicitet af topotecanmonoterapi fundet at være hæmatologisk. Toksiciteten var forudsigelig og reversibel. Der er ikke fundet tegn på kumulativ hæmatologisk eller non-hæmatologisk toksicitet.

Bivirkningsprofilen fra kliniske forsøg med topotecan, givet i kombination med cisplatin mod cervixcancer, er i overensstemmelse med hvad der er set ved topotecan monoterapi. Den samlede hæmatologiske toksicitet er lavere hos patienter behandlet med topotecan i kombination med cisplatin sammenlignet med topotecan-monotrapi, men højere end med cisplatin alene.

Flere bivirkninger blev set for topotecan givet i kombination med cisplatin. Disse bivirkninger er dog tidligere set som følge af behandling med cisplatin-monoterapi og skyldes ikke topotecan. Cisplatin produktinformation bør konsulteres for en komplet liste over bivirkninger associeret til brugen af cisplatin.

De samlede sikkerhedsdata for topotecan-monoterapi fremgår herunder.

Tabeloversigt over bivirkninger

Bivirkningerne nævnt herunder er, opdelt efter systemorganklasse og absolut hyppighed (alle indberettede hændelser). Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000, til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), og ikke kendte (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig: infektion

Almindelig:

sepsis1

 

1dødelige tilfælde af sepsis er rapporteret hos patienter i

 

behandling med topotecan (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

febril neutropeni

 

neutropeni (se mave-tarm-kanalen nedenfor)

 

trombocytopeni

 

anæmi

Almindelig

leukopeni

pancytopeni

Ikke kendt

alvorlig blødning (associeret med trombocytopeni)

Immunsystemet

 

Almindelig:

overfølsomhedsreaktioner inkl. udslæt

Sjælden:

anafylaktisk reaktion

 

angioødem

 

urticaria

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: appetitmangel (kan være alvorlig)

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:interstitiel lungesygdom (som i nogle tilfælde har været dødelige)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: kvalme, opkastning og diarré (alle muligvis alvorlige) forstoppelse

abdominalsmerter* mucositis

*neutropenisk colitis, herunder dødelig neutropenisk colitis, er set som en komplikation til topotecan-induceret neutropeni (se pkt. 4.4.).

Lever og galdeveje

Almindelig: hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig: alopeci

Almindelig: pruritus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: pyreksi asteni træthed

Almindelig:

utilpashed

Meget sjælden:

ekstravasation*

 

*ekstravasation er meget sjældent rapporteret. Reaktionerne

 

har været lette og generelt ikke krævet specifik behandling.

Bivirkningerne ovenfor kan forekomme med større hyppighed hos patienter, som har en dårlig performancestatus (se pkt. 4.4).

Hyppighederne forbundet med hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger anført nedenfor er repræsentative for de bivirkningsrapporter, som anses for at være relateret eller muligvis relateret til behandling med topotecan.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske

Neutropeni: Alvorlig neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 109/l) under behandlingsperiode 1 blev observeret hos 55 % af patienterne og med en varighed ≥ syv dage hos 20 % og totalt set hos 77 % af patienterne (39 % af behandlingerne). I forbindelse med alvorlig neutropeni forekom feber eller infektion hos 16 % af patienterne under behandlingsperiode 1 og totalt set hos 23 % af patienterne (6 % af behandlingerne). Mediantiden til indtræden af alvorlig neutropeni var ni dage, og medianvarigheden syv dage. Alvorlig neutropeni varede længere end syv dage i 11 % af alle

behandlingerne. Blandt alle patienter, der blev behandlet i de kliniske forsøg (herunder både dem med alvorlig neutropeni og dem, der ikke udviklede alvorlig neutropeni), udviklede 11 % (4 % af behandlingerne) feber, og 26 % (9 % af behandlingerne) udviklede infektion. Endvidere udviklede

5 % (1 % af behandlingerne) af alle de behandlede patienter sepsis (se pkt. 4.4).

Trombocytopeni: Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal under 25 x 109/l) hos 25 % af patienterne (8 % af behandlingerne), moderat (trombocyttal mellem 25,0 og 50,0 x 109/l) hos 25 % af patienterne (15 % af behandlingerne). Mediantiden før indtræden af alvorlig trombocytopeni var dag 15, og medianvarigheden var fem dage. Der blev givet trombocyttransfusioner i 4 % af behandlingerne. Signifikante følger af trombocytopeni herunder dødelig tumorblødning er sjældent rapporteret.

Anæmi: Moderat til alvorlig anæmi (Hb ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % af patienterne (14 % af behandlingerne). Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 52 % af patienterne (21 % af behandlingerne).

Non-hæmatologiske

Hyppigt rapporterede nonhæmatologiske bivirkninger var gastrointestinale, såsom kvalme (52 %), opkastning (32 %) og diarre (18 %), obstiptation (9 %) og mucositis (14 %). Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) kvalme, opkastning, diarre og mucositis var henholdsvis 4, 3, 2 og 1 %.

Lette abdominalsmerter blev også rapporteret blandt 4 % patienterne.

Træthed blev observeret hos ca. 25 % og asteni hos 16 % af patienterne, mens de blev behandlet med topotecan. Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) træthed og asteni var henholdsvis 3 og 3 %.

Total eller udtalt alopecia blev observeret hos 30 % af patienterne, og partiel alopecia hos 15 % af patienterne.

Andre alvorlige hændelser registreret som relateret til eller muligvis relateret til behandling med topotecan blev observeret hos ≥1 % af patienterne og omfattede anoreksi (12 %), utilpashed (3 %) og hyperbilirubinæmi (1 %).

I sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner heriblandt hududslæt, urticaria, angioødem og anafylaktiske reaktioner. I kliniske forsøg er hududslæt rapporteret hos 4 % af patienterne og pruritus hos 1,5 % af patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Overdosering er blevet rapporteret hos patienter i behandling med intravenøs topotecan (op til 10 gange den anbefalede dosis) og topotecan kapsler (op til 5 gange den anbefalede dosis). De observerede tegn og symptomer på overdosering var i overensstemmelse med de kendte bivirkninger forbundet med topotecan (se pkt. 4.8). De primære komplikationer forbundet med overdosering er knoglemarvssuppression og mucositis. Yderligere er forhøjede leverenzymer blevet rapporteret ved overdosering med topotecan intravenøst.

Der findes ikke nogen kendt antidot mod topotecan-overdosering. Yderligere behandling bør være som klinisk indiceret eller efter anbefaling fra Giftlinjen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XX17.

Anti-tumor aktiviteten af topotecan involverer hæmning af topoisomerase-1, et enzym tæt involveret i DNA replikation, da den eliminerer det torsionale belastning, der opstår foran den bevægelige replikationsgaffel. Topotecan hæmmer topoisomerase-1 ved at stabilisere det kovalente kompleks af enzym og strengkløvet DNA, som er et intermediært produkt af den katalytiske mekanisme. Den cellulære følge af topotecans hæmning af topoisomerase-1 skyldes proteinassocierede enkelstrengsbrud på DNA.

Relapserende ovariecancer

I en sammenlignende undersøgelse med topotecan og paclitaxel hos patienter tidligere behandlet for ovariecancer med platinbaseret kemoterapi (henholdsvis n = 112 og n = 114), var responsraten (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) og mediantiden til progression var 19 uger versus

15 uger (risiko ratio 0,7 [0,6; 1,0]) for henholdsvis topotecan og paclitaxel. Median samlet overlevelse var 62 uger for topotecan versus 53 uger for paclitaxel (risiko ratio 0,9 [0,6; 1,3]).

Responsraten i hele ovariecancerprogrammet (n = 392, alle tidligere behandlet med cisplatin eller cisplatin og paclitaxel) var 16 %. I kliniske forsøg var mediantiden til respons 7,6-11,6 uger. Hos patienter, der var refraktære eller som fik tilbagefald inden for 3 måneder efter cisplatinbehandling (n = 186), var responsraten 10 %.

Disse data bør evalueres i lyset af den totale sikkerhedsprofil af lægemidlet, specielt den vigtige hæmatologiske toksicitet (se pkt. 4.8).

En supplerende retrospektiv analyse blev udført på data fra 523 patienter med recidiverende ovariecancer. I alt 87 fuldstændige og partielle responser blev observeret, heraf 13, som optrådte mellem 5. og 6. serie, og 3, som optrådte derefter. Af de patienter, som fik flere end 6 serier kemoterapi, fuldførte 91 % forsøget som planlagt eller blev behandlet, indtil sygdommen progredierede, og heraf blev kun 3 % ekskluderet på grund af bivirkninger.

Relapserende SCLC

I en fase III (forsøg 478) blev oral topotecan plus Best Supportive Care (BSC)(n = 71) sammenlignet med BSC alene (n = 70) hos patienter, som havde tilbagefald efter 1.linje-behandling (mediantid til progression [TTP] fra 1. linje-behandling: 84 dage for oral topotecan + BSC, 90 dage for BSC) og for hvem gentagelse af behandling med i.v. kemoterapi ikke var hensigtsmæssig. Oral topotecan plus BSC-gruppen oplevede en statisistiks signifikant forbedring i samlet overlevelse sammenlignet med gruppen med BSC alene (log-rank p = 0,0104). Det ikke-justerede risikoforhold for oral topotecan plus BSC-gruppen i forhold til gruppen med BSC alene var 0,64 (95 % CI; 0,45; 0,90). Medianoverlevelsen for patienter behandlet med topotecan + BSC var 25,9 uger (95 % C.I. 18,3; 31,6) sammenlignet med 13,9 uger (95 % C.I. 11,1; 18,6) for patienter, der modtog BSC alene (p = 0,0104).

Patienternes egen rapportering af symptomer vha. ublindede vurderinger viste en klar tendens mod symptomforbedring med oral topotecan + BSC.

Et fase II forsøg (forsøg 065) og et fase III forsøg (forsøg 396) blev gennemført til vurdering af virkningen af oral topotecan versus intravenøs topotecan til patienter, der havde oplevet tilbagefald ≥ 90 dage efter afslutningen af et tidligere behandlingsforløb med kemoterapi (se tabel 1). I patienternes egne rapporteringer vha. en ublindet vurdering på en symptomskala i begge forsøg, var

oral og intravenøs topotecan forbundet med samme symptomlindring hos patienter med recidiverende, sensitiv SCLC.

Tabel 1. Oversigt over overlevelse, responsrate og tiden indtil progression hos SCLC-patienter, der er behandlet med oral eller intravenøs topotecan.

 

Study 065

Study 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Oral

 

Intravenous

Oral

 

Intravenous

 

topotecan

 

topotecan

topotecan

 

topotecan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Medianoverlevelse (uger)

32.3

25.1

33.0

35.0

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Risikoforhold (95 % CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Responsrate (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Forskel i responserate

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Mediantid indtil

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progression (uger)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Risikoforhold (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = antal behandlede patienter.

CI = konfidensinterval.

I en andet randomiseret fase III forsøg som sammenlignede intravenøs topotecan med cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin (CAV) hos patienter med recidiverende, sensitiv SCLC, var den samlede responsrate 24,3 % for topotecan sammenlignet med 18,3 % for CAV gruppen. Mediantid til progression var ens i de to grupper (13,3 uger henholdsvis 12,3 uger). Medianoverlevelsen for de to grupper var 25,0 henholdsvis 24,7 uger. Risiko ratio for overlevelse af intravenøs topotecan relativt til CAV var 1,04 (95 % CI 0,78; 1,40).

Responsraten for topotecan i det kombinerede program for småcellet lungecancer [n = 480] for patienter med recidiverende sygdom efter førstebehandling var 20,2 %. Medianoverlevelsen var 30,3 uger (95 % CI: 27,6; 33,4).

I en population af patienter med refraktær SCLC (dem som ikke responderer på førstebehandling) var responsraten for topotecan 4,0 %.

Cervixcancer

I et randomiseret, sammenlignende fase III-forsøg, udført af Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), blev topotecan + cisplatin (n = 147) sammenlignet med cisplatin alene (n = 146) for

behandling af histologisk bekræftet, persisterende, recidiverende eller stadium IVB-cervixcancer, hvor kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi ikke var vurderet hensigtsmæssig. Behandling med topotecan + cisplatin resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af den samlede overlevelse i forhold til cisplatin-monoterapi efter justering for interimanalyser (Log-rank p = 0,033).

Tabel 2 Resultater Forsøg GOG-0179

ITT-population

 

 

Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 q 21 d.

 

Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 +

 

 

 

 

 

Topotecan 0,75 mg/m2 d x 3 q 21

 

 

 

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 146)

 

 

(n = 147)

 

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I.)

 

6,5 (5,8; 8,8)

 

 

9,4 (7,9; 11,9)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,76 (0,59 0,98)

 

 

 

 

 

 

Log rank p-værdi

 

 

 

0,033

 

 

 

 

 

Patienter

uden forudgående cisplatin kemo/stråleterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

 

topotecan/cisplatin

 

 

 

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 46)

 

 

(n = 44)

 

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I.)

 

8,8 (6,4; 11,5)

 

 

15,7 (11,9; 17,7)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

 

Patienter med forudgående cisplatin kemo/stråleterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

 

topotecan/cisplatin

 

 

 

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 72)

 

 

(n = 69)

 

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I)

 

5,9 (4,7; 8,8)

 

 

7,9 (5,5; 10,9)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,85 (0,59; 1,21)

 

 

 

 

 

 

For patienter (n = 39) med recidiv inden for 180 dage efter kemo/stråleterapi med cisplatin, var medianoverlevelsen i den gruppe, der fik topotecan + cisplatin 4,6 mdr. (95 % C.I.: 2,6; 6,1) versus 4,5 mdr. (95 % C.I.: 2,9; 9,6) for gruppen, der fik cisplatin alene og med et risikoforhold på

1,15 (0,59;2,23). For de patienter (n = 102) med recidiv efter 180 dage, var medianoverlevelse i gruppen, der fik topotecan + cisplatin 9,9 mdr. (95 % C.I.: 7; 12,6) versus 6,3 mdr.

(95 % C.I.: 4,9; 9,5) for gruppen, der fik cisplatin alene og med et risikoforhold på 0,75 (0,49; 1,16).

Pædiatrisk population

Administration af topotecan til den pædiatriske population er undersøgt, men kun begrænsede data om virkning og sikkerhed er tilgængelige.

I et ikke blindet forsøg af børn (n = 108; aldersgruppe: børn op til 16 år) med recidiverende eller progredierende solide tumorer, blev topotecan administreret med en startdosis på 2,0 mg/m2 som intravenøs infusion over 30 minutter i 5 dage. Behandlingen blev gentaget hver 3. uge i op til et år afhængig af terapirespons. Følgende tumortypervar inkluderet: Ewing’s sarkom/primitiv neuroektoderm tumor, neuroblastoma, osteoblastoma og rhabdomyosarcoma. Antitumoraktivitet blev vist primært hos patienter med neuroblastoma. Toksiciteten af topotecan hos børn med recidiverende og refraktære solide tumorer svarende til, hvad der tidligere er set for voksne patienter. I dette forsøg fik 46 patienter (43 %) G-CSF over 192 (42,1 %) behandlingsserier. 65 patienter (60 %) fik transfusion af pakket blod og 50 patienter (46 %) fik transfusion af trombocytter henholdsvis over 139

og 159 behandlingsserier (henholdsvis 30,5 % og 34,9 %). På baggrund af den toksiske grænseværdi for myelosuppression blev den maximalt tolererede dosis (MTD) fastsat til 2,0 mg/m2/dag med G-CSF og 1,4 mg/m2/dag uden GCSF i et farmakokinetisk forsøg hos børn med refraktære solide tumorer (se pkt. 5.2)

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration af topotecandoser på 0,5 til 1,5 mg/m2, som 30 minutters infusion dagligt i 5 dage, viste topotecan en høj plasmaclearance på 62 l/time (SD 22), hvilket svarer til ca. 2/3 af blodgennemstrømning gennem leveren. Topotecan havde ligeledes et højt distributionsvolumen på omkring 132 l (SD 57), samt en relativ kort halveringstid på 2-3 timer. Sammenligning af farmakokinetiske parametre viste ingen farmakokinetiske ændringer i løbet af de 5 doseringsdage. Arealet under kurven (AUC) øges omtrent proportionalt med dosisforøgelsen. Der sås ringe eller ingen akkumulering af topotecan efter gentagen daglig dosering og der var ingen tegn på ændring i farmakokinetikken efter multiple doser. Prækliniske forsøg tyder på, at topotecans plasmaproteinbinding var lav (35 %), og fordelingen mellem blodceller og plasma var rimelig homogen.

Eliminationen af topotecan er kun delvist undersøgt hos mennesker. En vigtig eliminationsvej for topotecan var hydrolyse af laktonringen, så der dannes ringåbnet carboxylat.

Metabolisme udgør < 10 % af topotecans eliminering. En N-desmethyl metabolit, som i et cellebaseret assay har vist sig at have samme eller mindre aktivitet end lægemiddelstoffet, er fundet i urin, plasma og fæces. Det gennemsnitlige forhold mellem hovedmetabolitten og lægemiddelstoffets AUC var mindre end 10 % for såvel topotecan som topotecanlaketon. En O-glucuroniseret metabolit af topotecan og N-desmethyl topotecan er identificeret i urin.

Overordnet genvinding af lægemiddelstofrelateret materiale efter fem daglige doser af topotecan var 71 til 76 % af den administrerede intravenøse dosis. Omtrent 51 % blev udskilt som uomdannet topotecan og 3 % blev udskilt som N-desmethyl topotecan i urinen. Fæcal eliminering af uomdannet topotecan udgjorde 18 % mens fæcal eliminering af N-desmethyl topotecan var 1,7 %. Samlet set, bidrog N-desmethyl metabolitten i gennemsnit mindre end 7 % (interval 4-9 %) til det lægemiddelstofrelateret materiale i urin og fæces, som der kunne gøres rede for. Topotecan-O-glucuronid og N-desmethyl topotecan O glucuronid i urinen var mindre end 2,0 %.

In vitro data på humane levermikrosomer indikerer dannelsen af små mængder af N-demethyleret topotecan. In vitro hæmmede topotecan hverken de menneskelige P450-enzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A og CYP4A eller de menneskelige cytosoliske enzymer dihydropyrimidin eller xanthinoxidase.

Ved administration i kombination med cisplatin (cisplatin dag 1, topotecan dag 1 til 5) blev topotecanclearance reduceret på dag 5 sammenlignet med dag 1 (19,1 l/time/m2 legemsoverflade sammenlignet med 21,3 l/h/ m2 legemsoverflade [n = 9]) (se pkt. 4.5)

Plasmaclearance hos patienter med nedsat leverfunktion (serum bilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) faldt til ca. 67 % sammenlignet med en kontrolgruppe af patienter. Halveringstiden for topotecan steg med ca. 30 %, men der observeredes ingen åbenbar ændring i distributionsvolumen. Plasmaclearance af total topotecan (aktiv eller inaktiv form) hos patienter med nedsat leverfunktion faldt kun ca. 10 % sammenlignet med kontrolgruppen.

Plasmaclearance hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance41-60 ml/min) faldt til ca. 67 % sammenlignet med kontrolgruppen. Distributionsvolumen faldt en anelse, hvorved halveringstiden kun steg 14 %. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion faldt topotecan plasmaclearance til 34 % af værdien for kontrolgruppens patienter. Den gennemsnitlige halveringstid steg fra 1,9 time til 4,9 time.

I et populationsforsøg havde et antal faktorer, herunder alder, vægt og ascites ingen signifikant virkning på clearance af total topotecan (aktiv og inaktiv form).

Pædiatri

Farmakokinetiken af topotecan givet som intravenøs infusion over 30 minutter i 5 dage er undersøgt i to studier. Et studie med et doseringsinterval på 1,4 mg/m2-2,4 mg/m2/dag til børn (fra 2 år og op til 12 år; n = 18), til unge (fra 12 år op til 16 år; n = 9) og yngre voksne (fra 16 år op til 21 år; n = 9) med refraktære solide tumorer. Det andet studie med et doseringsinterval på 2,0 mg/m2-5,2 mg/m2 til børn (n = 8), unge (n = 3) og yngre voksne (n = 3) med leukæmi. Der var i disse studier ikke nogen synlige forskelle i farmakokinetiken af topotecan hos børn, unge og yngre voksne med solide tumorer eller leukæmi, men data er for begrænset til en difinitiv konklusion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Som følge af dets virkemåde er topotecan genotoksisk over for pattedyrsceller (lymfomceller hos mus og lymfocytter hos mennesker) in vitro samt knoglemarvsceller hos mus in vivo. Topotecan har også vist sig at forårsage embryo- og fosterdødelighed, når det gives til rotter og kaniner.

I reproduktionstoksiske forsøg af topotecan til rotter sås ingen virkning på fertiliteten hos hverken hanner eller hunner. Hos hunnerne blev dog set super-ovulation og let forhøjede præimplantationstab.

Det carcinogene potentiale af topotecan er ikke undersøgt.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Vinsyre (E334)

Natriumhydroxid

Saltsyre (E507)

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Hætteglas 4 år.

Rekonstitueret og fortyndet opløsning

Den fysiske og kemiske stabilitet af koncentratet er påvist i 24 timer ved 25 ± 2° C, under normale lysforhold, og i 24 timer ved 2 til 8° C når det er beskyttet mod lys.

Den fysiske og kemiske stabilitet af opløsningen efter fortynding af koncentratet i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til infusion er påvist i

4 timer ved 25 ± 2° C under normale lysforhold. De testede opløsninger blev opbevaret i henholdsvis 12 timer og 24 timer ved 25 ± 2° C efter rekonstitution og derefter fortyndet.

Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal produktet anvendes omgående. Hvis det ikke anvendes omgående, er ansvaret for i-brug-tid og opbevaringsbetingelser forud for anvendelse brugers og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 til 8 °C, medmindre rekonstituering/fortynding er foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

For information om opbevaringsforhold for det rekonstituerede og fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I farveløst hætteglas (5 ml) med grå brombutylprop og aluminiumsforsegling med plastik flip-off låg indeholdende 1 mg topotecan. Hvert hætteglas kan være beklædt med et beskyttelsesskjold.

Potactasol fås i pakninger med 1 hætteglas

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Potactasol 1 mg hætteglas skal opløses med 1,1 ml vand til injektionsvæsker. Det klare koncentrat, hvis farve er lys gul, giver 1 mg/ml topotecan, da Potactasol 1 mg indeholder et overskud på 10 %. Yderligere fortynding af den rekonstituerede opløsning med enten natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til infusion, er påkrævet for at opnå den endelige koncentration på mellem 25 og 50 mikrogram/ml.

De normale procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af anticancermedicin skal overholdes, dvs.:

1.Rekonstitution og fortynding af lægemidlet, må kun foretages af oplært personale.

2.Klargøring af lægemidlet skal foretages i et afmærket område under aseptiske forhold.

3.Der skal bæres tilstrækkeligt beskyttende engangshandsker, briller, kittel og maske.

4.Der skal udvises forsigtighed for at undgå at lægemidlet ved et uheld kommer i kontakt med øjnene. Hvis det kommer i kontakt med øjnene, skylles der med rigelige mængder af vand. Søg derefter medicinsk vurdering hos en læge.

5.Ved kontakt med huden, vaskes det berørte område grundigt med rigelige mængder af vand. Vask altid hænder efter handskerne er taget af.

6.Gravide kvinder blandt personalet, bør ikke arbejde med cytotoksiske medikamenter.

7.Tilstrækkelig beskyttelse og forsigtighed skal udvises ved håndtering af alle genstande (hætteglas, nåle etc.) som bruges ved rekonstitution og fortynding af cytotoksiske lægemidler. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affaldsmateriale skal håndteres i henhold til lokale retningslinier. Alle genstande brugt under håndtering eller rengøring, herunder handsker, skal anbringes i højrisikoaffaldsposer, beregnet til forbrænding ved høj temperatur. Flydende affaldsmateriale kan skylles ud i vasken med rigelige mængder vand.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/660/001

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 6. januar 2011

Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Potactasol Actavis 4 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 4 mg topotecan (som hydrochlorid).

Efter rekonstituering: 1 ml koncentrat indeholder 1 mg topotecan.

Hjælpestoff, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hætteglas indeholder 2,07 mg natrium (0,09 mmol).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Gult pulver.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Topotecan-monoterapi er indiceret til behandling af

Patienter med metastaserende ovariekarcinom, hvor 1. linje-behandling eller efterfølgende har slået fejl

patienter med recidiverende småcellet lungecancer [SCLC] for hvem gentagelse af 1. linje- behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt. 5.1).

Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med cervixcancer, som recidiverer efter strålebehandling eller til patienter i sygdomsstadie IVB. Patienter, der tidligere har fået cisplatin, skal have et vedvarende behandlingsfrit interval, for at kombinationsbehandlingen er berettiget (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Brug af topotecan bør begrænses til afdelinger specialiseret i brug af cytotoksisk kemoterapi og bør kun administreres under overvågning af en læge, der har erfaring i brugen af kemoterapi (se pkt. 6.6).

Dosering

Ved brug i kombination med cisplatin bør cisplatins produktinformation konsulteres.

Før administration af den første behandling med topotecan skal patienten have et -neutrofiltal

≥ 1,5 x 109/l og et trombocyttal på ≥ 100 x 109/l og et hæmoglobinniveau på ≥ 9g/dl (om nødvendigt efter transfusion) ved baseline.

Ovariekarcinom og småcellet lungecancer:

Første dosis

Den anbefalede dosis af topotecan er 1,5 mg/m2 legemsoverflade/dag administreret som intravenøs infusion over 30 minutter hver dag fem dage i træk, med et interval på tre uger mellem begyndelsen af hver behandling. Hvis behandlingen er veltolereret, kan den fortsættes, indtil sygdommen progredierer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Efterfølgende doser

Efterfølgende doser af topotecan bør ikke gives, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1 x 109/l, trombocyttallet er ≥ 100 x 109/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

Standard onkologik praksis for behandling af neutropeni, er enten at administrere topotecan sammen med anden medicin (f.eks. G-CSF), eller at dosisreducere for at opretholde neutrofiltallet.

Hvis dosisreduktion er valgt til patienter som oplever alvorlig neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 109/l) i syv dage eller mere, eller alvorlig neutropeni forbundet med feber eller infektion, eller hvis behandling er blevet udskudt på grund af neutropeni, skal dosis reduceres med 0,25 mg/m2 /dag til 1,25 mg/m2 /dag). (eller derefter om nødvendigt ned til 1,0 mg/m2 /dag).

Doserne skal ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 109/l. I kliniske undersøgelser blev topotecanbehandlingen stoppet, hvis dosis var blevet reduceret til 1,0 mg/m2 og yderligere reduktion af dosis var nødvendig, for at håndtere bivirkninger.

Cervixcancer

Første dosis

Den anbefalede dosis af topotecan er 0,75 mg/m2 legemsoverflade/dag administreret som intravenøs infusion over 30 minutter på dag 1, 2 og 3. Cisplatin administreres som intravenøs infusion på dag 1 med en dosis på 50 mg/m2 legemsoverflade/dag, efter administration af topotecan. Dette behandlingsmønster gentages hver 21. dag seks gange eller indtil progression af sygdommen.

Efterfølgende doser

Efterfølgende doser af topotecan bør ikke gives, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1,5 x 109/l, trombocyttallet er ≥ 100 x 109/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

Standard onkologik praksis for behandling af neutropeni er enten at administrere topotecan sammen med anden medicin (f.eks. G-CSF), eller at dosisreducere for at opretholde neutrofiltallet.

Ved dosisreduktion hos patienter, som oplever alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 109/l) i 7syvdage eller mere, eller alvorlig neutropeni forbundet med feber eller infektion, eller hvis behandlingen er blevet udskudt på grund af neutropeni, bør dosis reduceres med 20 % til

0,60 mg/m2/dag i de efterfølgende behandlinger (eller derefter om nødvendigt ned til 0,45 mg/m2/dag).

Doserne bør ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 109/l.

Dosering til patienter med nedsat nyrefunktion

Monoterapi (ovariekarcinom og småcellet lungecancer):

Der findes ikke tilstrækkeligt datamateriale til at anbefale behandling af patienter med en kreatininclearance på < 20 ml/min. Begrænsede data indikerer, at dosis bør reduceres hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Den rekommanderede topotecandosis ved monoterapi hos patienter med ovariekarcinom og småcellet lungecancer og en kreatinin clearance mellem 20 og 39 ml/min er 0,75 mg/m2/dag i fem sammenhængende dage.

Kombinationsterapi (cervixcancer):

I kliniske forsøg med kombinationsbehandling med topotecan og cisplatin til behandling af cervixcancer blev behandlingen kun initieret for patienter med serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl. Hvis serumkreatinin under kombinationsbehandling overstiger 1,5 mg/dl anbefales det at konsultere cisplatin produktinformation vedrørende dosisreduktion/fortsat behandling. Hvis behandlingen med

cisplatin ophører, er der utilstrækkelige data til at underbygge fortsat monoterapi med topotecan til patienter med cervixcancer.

Pædiatriske population

Potactasol bør ikke anvendes til pædiatriske patienter, da erfaring med børn er begrænset (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Topotecan Actavis er til til intravenøs infusion efter rekonstituion og fortynding. Det skal rekonstitueres og fortyndes yderligere før brug (se pkt. 6.6).

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Rekonstitution og fortynding af lægemidlet må kun foretages af oplært personale. Klargøring af lægemidlet skal foretages i et afmærket område under aseptiske forhold. Der skal bæres tilstrækkeligt beskyttende engangshandsker, briller, kittel og maske. Der skal udvises forsigtighed for at undgå, at lægemidlet ved et uheld kommer i kontakt med øjnene. Hvis det kommer i kontakt med øjnene, skylles der med rigelige mængder vand. Søg derefter vurdering hos en læge. Ved kontakt med huden, vaskes det berørte område grundigt med rigelige mængder vand. Vask altid hænder, efter handskerne er taget af. Se pkt. 6.6.

Gravide kvinder blandt personalet bør ikke arbejde med cytotoksiske præparation.

4.3 Kontraindikationer

Topotecan er kontraindiceret til patienter, som

har oplevet alvorlig hypersensitivitetsreaktioner over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

ammer (se pkt. 4.6).

før den første behandling indledes, lider af alvorlig knoglemarvssuppression, defineret som et baseline-neutrofiltal på < 1,5 x 109/l og/eller et trombocyttal på ≤ 100 x 109/l.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den hæmatologiske toksicitet er dosisafhængig, og det samlede blodbillede, herunder trombocytter, bør monitoreres jævnligt (se pkt. 4.2).

Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage svær myelosuppression. Der er rapporteret om myelosuppression, der har ført til sepsis, som igen har ført til dødsfald, efter behandling med topotecan (se pkt 4.8).

Topotecan-induceret netropeni kan medføre neutropenisk colitis. I kliniske forsøg med topotecan har man set dødsfald på grund af neutropenisk colitis. Hos patienter, som har feber, neutropeni og et kompatibelt mønster med mavesmerter, bør risikoen for neutropenisk colitis overvejes.

Topotecan er blevet associeret med rapporter om interstitiel lungesygdom (ILD), og nogle af disse har tilfælde været fatale (se pkt. 4.8). Underliggende risikofaktorer inkluderer tidligere ILD, pulmonal fibrose, lungecancer, eksponering af thorax for stråler og brug af pneumotoksiske lsubstanser og/eller kolonistimulerende faktorer. Patienter bør monitoreres for pulmonale symptomer, der indikerer (ILD) (eks. hoste, feber, dyspnø og/eller hypoxia), og topetecan bør seponeres, hvis en ny diagnose af ILD bekræftes.

Topotecan monoterapi og topotecan i kombination med cisplatin er sædvanligvis associeret med klinisk relevant trombocytopeni. Dette bør overvejes når Potactasol ordineres f.eks.i tilfælde, hvor det overvejes at behandle patienter med øget risiko for tumorblødning.

Som forventet har patienter med dårlig performancestatus (PS ≥ 1) en lavere responsrate og en øget incidens af komplikationer såsom feber, infektion og sepsis (se pkt. 4.8). Det er vigtigt med en omhyggelig vurdering af performancestatus ved påbegyndelse af behandling for at sikre, at patienter ikke forværres til performance status 3.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring i brugen af topotecan til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller svært nedsat leverfunktion (serum bilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund af cirrose. Topotecan anbefales ikke til disse patientgrupper.

Et lille antal hepatisk svækkede patienter (serum bilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik topotecan1,5 mg/m2 intravenøst i fem dage, hver tredje uge. En reduktion i clearance af topotecan. Der er dog ikke en tilstrækkelig mængde data tilgængelig til at kunne give en anbefaling vedrørende dosering til denne patientgruppe.

Dette præparat indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) pr. hætteglas d.v.s. hovedsageligt ”natriumfri”.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført “in vivo” humane farmakokinetiske interaktionsundersøgelser.

Topotecan hæmmer ikke humane P450-enzymer (se pkt. 5.2). I et intravenøst populationsforsøg havde samtidig administration af granisetron, ondansetron, morphin eller kortikosteroider, ingen signifikant virkning på farmakokinetikken af total topotecan (aktiv og inaktiv form).

Når topotecan gives sammen med andre kemoterapeutika, kan det være nødvendigt at reduceredosis af de enkelte lægemidler for at forbedretolerabiliteten. I kombination med platin-baseret kemoterapi er der dog en særlig sekvens-afhængig interaktion, afhængig af om platin stoffet gives på dag 1 eller 5 i forhold til topotecan doseringen. Hvis enten cisplatin eller carboplatin gives på dag 1 for topotecan doseringen, skal der gives en lavere dosis af begge stoffer, for at forbedre tolerancen, i forhold til den indivudielle dosis der kan gives af platin stofferne, hvis de gives på dag 5 for topotecan doseringen.

Ved administration af topotecan (0,75 mg/m2 legemsoverflade/dag i 5 sammenhængende dage) og cisplatin (60 mg/m2 legemsoverflade/dag på dag 1) til 13 patienter med ovariecancer, blev en svag stigning set i AUC (12 %, n = 9) og Cmax (23 %, n = 11) på dag 5. Det er vurderet usandsynlig, at denne stigning har klinisk relevans.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Som for andre cytostatika, bør effektiv præventionsmetode tilrådes, når den ene partner er i behandling med topotecan.

Kvinder i den fertile alder

Prækliniske forsøg har vist, at topotecan fremkalder embryo/fosterdødelighed og misdannelser (se pkt. 5.3). Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage fosterskader, hvorfor kvinder i den fertile alder bør tilrådes at undgå graviditet, hvis de er i behandling med topotecan.

Graviditet

Hvis topotecan anvendes under graviditet, eller hvis graviditet indtræder under behandlingen med topotecan, skal patienten advares om den potentielle risiko for barnet.

Amning

Topotecan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Selvom det ikke vides om topotecan udskilles i humant brystmælk, skal amning stoppes ved behandlingsstart.

Fertilitet

I reproduktionstoksiske forsøg med rotter er der ikke set påvirkning af fertilitet hos hverken hanner eller hunner. Topotecan er dog som andre cytostatika genotoksisk, og påvirkning af fertiliteten, herunder den mandlige fertilitet, kan ikke udelukkes.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Forsigtighed bør dog udvises ved kørsel med motorkøretøj eller ved betjening af maskineri, hvis træthed og asteni vedvarer.

4.8 Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

I forsøg til dosisbestemmelse omfattende 523 patienter med recidiverende ovariecancer og

631 patienter med recidiverende småcellet lungecancer, blev den dosisbegrænsende toksicitet af topotecanmonoterapi fundet at være hæmatologisk. Toksiciteten var forudsigelig og reversibel. Der er ikke fundet tegn på kumulativ hæmatologisk eller non-hæmatologisk toksicitet.

Bivirkningsprofilen fra kliniske forsøg med topotecan, givet i kombination med cisplatin mod cervixcancer, er i overensstemmelse med hvad der er set ved topotecan monoterapi. Den samlede hæmatologiske toksicitet er lavere hos patienter behandlet med topotecan i kombination med cisplatin sammenlignet med topotecan-monotrapi, men højere end med cisplatin alene.

Flere bivirkninger blev set for topotecan givet i kombination med cisplatin. Disse bivirkninger er dog tidligere set som følge af behandling med cisplatin-monoterapi og skyldes ikke topotecan. Cisplatin produktinformation bør konsulteres foren komplet liste over bivirkninger associeret til brugen af cisplatin.

De samlede sikkerhedsdata for topotecan-monoterapi fremgår herunder.

Tabeloversigt over bivirkninger

Bivirkningerne nævnt herunder er, opdelt efter systemorganklasse og absolut hyppighed (alle indberettede hændelser). Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000, til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), og ikke kendte (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig: infektion

Almindelig:

sepsis1

 

1dødelige tilfælde af sepsis er rapporteret hos patienter i

 

behandling med topotecan (se pkt. 4.4)

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

febril neutropeni

 

neutropeni (se mave-tarm-kanalen nedenfor)

 

trombocytopeni

 

anæmi

Almindelig

leukopeni

pancytopeni

Ikke kendt

alvorlig blødning(accocieret med trombocytopeni)

Immunsystemet

 

Almindelig:

overfølsomhedsreaktioner inkl. udslæt

Sjælden:

anafylaktisk reaktion

 

angioødem

 

urticaria

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: appetitmangel ( kan være alvorlig)

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:interstitiel lungesygdom (som i nogle tilfælde har været dødelige)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: kvalme, opkastning og diaré (alle muligvis alvorlige) forstoppelse

abdominalsmerter* mucositis

*neutropenisk colitis, herunder dødelig neutropenisk colitis, er set som en komplikation til topotecan-induceret neutropeni (se pkt. 4.4.).

Lever og galdeveje

Almindelig: hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig: alopeci

Almindelig: pruritus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: pyreksi asteni træthed

Almindelig:

utilpashed

Meget sjælden:

ekstravasation*

 

*ekstravasation er meget sjældent rapporteret. Reaktionerne

 

har været lette og generelt ikke krævet specifik behandling.

Bivirkningerne ovenfor kan forekomme med større hyppighed hos patienter, som har en dårlig performancestatus (se pkt. 4.4).

Hyppigheden forbundet med hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger anført nedenfor er repræsentative for de bivirkningsrapporter, som anses for at være relateret eller muligvis relateret til behandling med topotecan.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske

Neutropeni: Alvorlig neutropeni(neutrofiltal < 0,5 x 109/l) under behandlingsperiode 1 blev observeret hos 55 % af patienterne og med en varighed ≥ syv dage hos 20 % og totalt set hos 77 % af patienterne (39 % af behandlingerne). I forbindelse med alvorlig neutropeni forekom feber eller infektion hos

16 % af patienterne under behandlingsperiode 1 og totalt set hos 23 % af patienterne (6 % af behandlingerne). Mediantiden til indtræden af alvorlig neutropeni var nidage, og medianvarigheden syv dage. Alvorlig neutropeni varede længere end 7 dage i 11 % af alle behandlingerne. Blandt alle patienter, der blev behandlet i de kliniske forsøg (herunder både dem med alvorlig neutropeni og dem, der ikke udviklede alvorlig neutropeni), udviklede 11 % (4 % af behandlingerne) feber, og 26 % (9 % af behandlingerne) udviklede infektion. Endvidere udviklede 5 % (1 % af behandlingerne) af alle de behandlede patienter sepsis (se pkt. 4.4).

Trombocytopeni: Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal under 25 x 109/l) hos 25 % af patienterne (8 % af behandlingerne), moderat (trombocyttal mellem 25,0 og 50,0 x 109/l) hos 25 % af patienterne (15 % af behandlingerne). Mediantiden før indtræden af alvorlig trombocytopeni var dag 15, og medianvarigheden var fem dage. Der blev givet trombocyttransfusioner i 4 % af behandlingerne. Signifikante følger af trombocytopeni herunder dødelig tumorblødning er sjældent rapporteret.

Anæmi: Moderat til alvorlig anæmi (Hb ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % af patienterne (14 % af behandlingerne). Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 52 % af patienterne (21 % af behandlingerne).

Non-hæmatologiske

Hyppigt rapporterede nonhæmatologiske bivirkninger var gastrointestinale, såsom kvalme (52 %), opkastning (32 %) og diare (18 %), obstipation (9 %) og mucositis (14 %). Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) kvalme, opkastning, diarre og mucositis var henholdsvis 4, 3, 2 og 1 %.

Lette abdominalsmerter blev også rapporteret blandt 4 % patienterne.

Træthed blev observeret hos ca. 25 % og asteni hos 16 % af patienterne, mens de blev behandlet med topotecan. Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) træthed og asteni var henholdsvis 3 og 3 %.

Total eller udtalt alopecia blev observeret hos 30 % af patienterne, og partiel alopecia hos 15 % af patienterne.

Andre alvorlige hændelser registreret som relateret til eller muligvis relateret til behandling med topotecan blev observeret hos ≥1 % af patienterne og omfattede anoreksia (12 %), utilpashed (3 %) og hyperbilirubinæmi (1 %).

I sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner heriblandt hududslæt, urticaria, angioødem og anafylaktiske reaktioner. I kliniske forsøg er hududslæt rapporteret hos 4 % af patienterne og pruritus hos 1,5 % af patienterne.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Overdosering er blevet rapporteret hos patienter i behandling med intravenøs topotecan (op til 10 gange den anbefalede dosis) og topotecan kapsler (op til 5 gange den anbefalede dosis). De

observerede tegn og symptomer på overdosering var i overensstemmelse med de kendte bivirkninger forbundet med topotecan (se pkt. 4.8). De primære komplikationer forbundet med overdosering er knoglemarvssuppression og mucositis. Yderligere er forhøjede leverenzymer blevet rapporteret ved overdosering med topotecan intravenøst.

Der findes ikke nogen kendt antidot mod topotecan-overdosering. Yderligere behandling bør være som klinisk indiceret eller efter anbefaling fra Giftlinjen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XX17.

Anti-tumor aktiviteten af topotecan involverer hæmning af topoisomerase-1, et enzym tæt involveret i DNA replikation, da den eliminerer det torsionale belastning, der opstår foran den bevægelige replikationsgaffel. Topotecan hæmmer topoisomerase-1 ved at stabilisere det kovalente kompleks af enzym og strengkløvet DNA, som er et intermediært produkt af den katalytiske mekanisme. Den cellulære følge af topotecans hæmning af topoisomerase-1 skyldes proteinassocierede enkelstrengsbrud på DNA.

Relapserendeovariecancer

I en sammenlignende undersøgelse med topotecan og paclitaxel hos patienter tidligere behandlet for ovariecancer med platinbaseret kemoterapi (henholdsvis n = 112 og n = 114), var responsraten (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) og mediantiden til progression var 19 uger versus

15 uger (risiko ratio 0,7 [0,6; 1,0]) for henholdsvis topotecan og paclitaxel. Median samlet overlevelse var 62 uger for topotecan versus 53 uger for paclitaxel (risiko ratio 0,9 [0,6; 1,3]).

Responsraten i hele ovariecancerprogrammet (n = 392, alle tidligere behandlet med cisplatin eller cisplatin og paclitaxel) var 16 %. I kliniske forsøg var mediantiden til respons 7,6-11,6 uger. Hos patienter, der var refraktære eller som fik tilbagefald inden for 3 måneder efter cisplatinbehandling (n = 186), var responsraten 10 %.

Disse data bør evalueres i lyset af den totale sikkerhedsprofil af lægemidlet, specielt den vigtige hæmatologiske toksicitet (se pkt. 4.8).

En supplerende retrospektiv analyse blev udført på data fra 523 patienter med recidiverende ovariecancer. I alt 87 fuldstændige og partielle responser blev observeret, heraf 13, som optrådte mellem 5. og 6. serie, og 3, som optrådte derefter. Af de patienter, som fik flere end 6 serier kemoterapi, fuldførte 91 % forsøget som planlagt eller blev behandlet, indtil sygdommen progredierede, og heraf blev kun 3 % ekskluderet på grund af bivirkninger.

Relapserende SCLC

I en fase III studie 478) blev oral topotecan plusBest Supportiv Care ([BSC) (n = 71) sammenlignet med BSC alene (n = 70) hos patienter, som havde tilbagefald efter 1, linje-behandling (mediantid til progression (TTP) fra 1. linjebehandling: 84 dage for oral topotecan + BSC, 90 dage for BSC) og for hvem gentagelse af behandling med i.v kemoterapi ikke var hensigtsmæssig. Oral topotecan plus BSC-gruppen oplevede en statisistiks signifikant forbedring i samlet overlevelse sammenlignet med gruppen med BSC alene (log-rank p = 0,0104). Det ikke-justerede risikoforhold for oral topotecan plus BSC-gruppen i forhold til gruppen med BSC alene var 0,64 (95% CI; 0,45; 0,90). Medianoverlevelsen for patienter behandlet med topotecan + BSC var 25,9 uger (95 % C.I. 18,3; 31,6) sammenlignet med 13,9 uger (95 % C.I. 11,1; 18,6) for patienter, der modtog BSC alene (p = 0,0104).

Patienternes egen rapportering af symptomer vha. ublindede vurderinger viste en klar tendens mod symptomforbedring med oral topotecan + BSC.

Et fase II-forsøg (forsøg 065) og et fase III-forsøg (forsøg 396) blev gennemført til vurdering af virkningen af oral topotecan versus intravenøs topotecan til patienter, der havde oplevet tilbagefald ≥90 dage efter afslutningen af et tidligere behandlingsforløb med kemoterapi (se tabel 1). I patienternes egne rapporteringer vha. en ublindet vurdering på en symptomskala i begge forsøg, var oral og intravenøs topotecan forbundet med samme symptomlindring hos patienter med recidiverende, sensetiv SCLC.

Tabel 1. Oversigt over overlevelse, responsrate og tiden indtil progression hos SCLC-patienter, der er behandlet med oral eller intravenøs topotecan.

 

Study 065

Study 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Oral

 

Intravenous

Oral

 

Intravenous

 

topotecan

 

topotecan

topotecan

 

topotecan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Medianoverlevelse (uger)

32.3

25.1

33.0

35.0

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Risikoforhold (95% CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Responsrate (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Forskel i responserate

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Mediantid indtil

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progression (uger)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Risikoforhold (95 % CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = antal behandlede patienter.

CI = konfidensinterval.

I en anden randomiseret fase III forsøg som sammenlignede intravenøs topotecan med cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin (CAV) hos patienter med recidiverende, sensitiv SCLC, var den samlede responsrate 24,3 % for topotecan sammenlignet med 18,3 % for CAV gruppen. Mediantid til progression var ens i de to grupper (13,3 uger henholdsvis 12,3 uger). Medianoverlevelsen for de to grupper var 25,0 henholdsvis 24,7 uger. Risiko ratio for overlevelse af intravenøs topotecan relativt til CAV var 1,04 (95 % CI 0,78; 1,40).

Responsraten for topotecan i det kombinerede program for småcellet lungecancer [n = 480] for patienter med recidiverende sygdom efter førstebehandling var 20,2 %. Medianoverlevelsen var 30,3 uger (95 % CI: 27,6; 33,4). I en population af patienter med refraktær SCLC (dem som ikke responderer på førstebehandling) var responsraten for topotecan 4,0 %.

Cervixcancer

I et randomiseret, sammenlignende fase III-forsøg, udført af Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), blev topotecan + cisplatin (n = 147) sammenlignet med cisplatin alene (n = 146) for

behandling af histologisk bekræftet, persisterende, recidiverende eller stadium IVB-cervixcancer, hvor kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi ikke var vurderet hensigtsmæssig. Behandling med topotecan + cisplatin resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af den samlede overlevelse i forhold til cisplatin-monoterapi efter justering for interimanalyser (Log-rank p 0,033).

Tabel 2 Resultater Forsøg GOG-0179

ITT population

 

Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 q 21 d.

Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 +

 

 

Topotecan 0,75 mg/m2 d x 3 q 21

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 146)

 

(n = 147)

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I.)

 

6,5 (5,8; 8,8)

 

9,4 (7,9; 11,9)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,76 (0,59-0,98)

 

 

 

 

Log rank p-værdi

 

 

0,033

 

 

 

 

Patienter uden forudgående cisplatin kemo/stråleterapi

 

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

topotecan/cisplatin

 

 

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 46)

 

(n = 44)

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I.)

 

8,8 (6,4; 11,5)

 

15,7 (11,9; 17,7)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

 

Patienter med forudgående cisplatin kemo/stråleterapi

 

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

topotecan/cisplatin

 

 

 

 

 

Overlevelse (mdr.)

 

(n = 72)

 

(n = 69)

 

 

 

 

 

Median (95 % C.I)

 

5,9 (4,7; 8,8)

 

7,9 (5,5; 10,9)

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % C.I.)

 

 

0,85 (0,59; 1,21)

 

 

 

 

 

For patienter (n = 39) med recidiv inden for 180 dage efter kemo/stråleterapi med cisplatin, var medianoverlevelsen i den gruppe, der fik topotecan + cisplatin 4,6 mdr. (95 % C.I.: 2,6; 6,1) versus 4,5 mdr. (95 % C.I.: 2,9; 9,6) for gruppen, der fik cisplatin alene og med et risikoforhold på

1,15 (0,59;2,23). For de patienter (n = 102) med recidiv efter 180 dage, var medianoverlevelse i gruppen, der fik topotecan + cisplatin 9,9 mdr. (95 % C.I.: 7; 12,6) versus 6,3 mdr. (95 %

C.I.: 4,9; 9,5) for gruppen der fik cisplatin alene og med et risikoforhold på 0,75 (0,49; 1,16).

Pædiatrisk population

Administration af topotecan til den pædiatriske population er undersøgt, men kun begrænsede data om virkning og sikkerhed er tilgængelige.

I et ikke blindet forsøg af børn (n = 108; aldersgruppe: børn op til 16 år) med recidiverende eller progredierende solide tumorer, blev topotecan administreret med en startdosis på 2,0 mg/m2 som intravenøs infusion over 30 minutter i 5 dage. Behandlingen blev gentaget hver 3. uge i op til et år afhængig af terapirespons. Følgende tumortypervar inkluderet: Ewing’s sarkom/primitiv neuroektoderm tumor, neuroblastoma, osteoblastoma og rhabdomyosarcoma. Antitumoraktivitet blev vist primært hos patienter med neuroblastoma. Toksiciteten af topotecan hos børn med recidiverende og refraktære solide tumorer svarende til, hvad der tidligere er set for voksne patienter. I dette forsøg fik 46 patienter (43 %) G-CSF over 192 (42,1 %) behandlingsserier. 65 patienter (60 %) fik transfusion af pakket blod og 50 patienter (46 %) fik transfusion af trombocytter henholdsvis over 139 og 159 behandlingsserier (henholdsvis 30,5 % og 34,9 %). På baggrund af den toksiske grænseværdi for myelosuppression blev den maximalt tolererede dosis (MTD) fastsat til 2,0 mg/m2/dag med G-CSF og 1,4-mg/m2/dag uden GCSF i et farmakokinetisk forsøg hos børn med refraktære solide tumorer (se pkt. 5.2)

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration af topotecandoser på 0,5 til 1,5 mg/m2, som 30 minutters infusion dagligt i 5 dage, viste topotecan en høj plasmaclearance på 62 l/time (SD 22), hvilket svarer til ca. 2/3 af blodgennemstrømning gennem leveren. Topotecan havde ligeledes et højt distributionsvolumen på omkring 132 l (SD 57), samt en relativ kort halveringstid på 2-3 timer. Sammenligning af farmakokinetiske parametre viste ingen farmakokinetiske ændringer i løbet af de 5 doseringsdage. Arealet under kurven (AUC) øges omtrent proportionalt med dosisforøgelsen. Der sås ringe eller ingen akkumulering af topotecan efter gentagen daglig dosering og der var ingen tegn på ændring i farmakoninetikken efter multiple doser. Prækliniske forsøg tyder på at topotecans plasmaproteinbinding var lav (35 %), og fordelingen mellem blodceller og plasma var rimelig homogen.

Eliminationen af topotecan er kun delvist undersøgt hos mennesker. En vigtig eliminationsvej for topotecan var hydrolyse af laktonringen, så der dannes ringåbnet carboxylat.

Metabolisme udgør < 10 % af topotecans eliminering. En N-desmethyl metabolit, som i et cellebaseret assay har vist sig at have samme eller mindre aktivitet end lægemiddelstoffet, er fundet i urin, plasma og fæces. Det gennemsnitlige forhold mellem hovedmetabolitten og lægemiddelstoffets AUC var mindre end 10 % for såvel topotecan som topotecanlacton. En O-glucuroniseret metabolit af topotecan og N-desmethyl topotecan er identificeret i urin.

Overordnet genvinding af lægemiddelstofrelateret materiale efter fem daglige doser af topotecan var 71 til 76 % af den administrerede intravenøse dosis. Omtrent 51 % blev udskilt som uomdannet topotecan og 3 % blev udskilt som N-desmethyl topotecan i urinen. Fæcal eliminering af uomdannet topotecan udgjorde 18 % mens fæcal eliminering af N-desmethyl topotecan var 1,7 %. Samlet set, bidrog N-desmethyl metabolitten i gennemsnit mindre end 7 % (interval 4-9 %) til det lægemiddelstofrelateret materiale i urin og fæces, som der kunne gøres rede for. Topotecan-O-glucuronid og N-desmethyl topotecan -O-glucuronid i urinen var mindre end 2,0 %.

In vitro data på humane levermikrosomer indikerer dannelsen af små mængder af N-demethyleret topotecan. In vitro hæmmede topotecan hverken de menneskelige P450-enzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A og CYP4A eller de menneskelige cytosoliske enzymer dihydropyrimidin eller xanthin oxidase. Ved administration i kombination med cisplatin (cisplatin dag 1, topotecan dag 1 til 5) blev topotecanclearance reduceret på dag 5 sammenlignet med dag 1 (19,1 l/time/m2 legemsoverflade sammenlignet med 21,3 l/h/m2 legemsoverflade [n = 9]) (se pkt. 4.5) Plasmaclearance hos patienter med nedsat leverfunktion (serum bilirubin mellem 1,5 og

10 mg/dl) faldt til ca. 67 % sammenlignet med en kontrolgruppe af patienter. Halveringstiden for topotecan steg med ca. 30 %, men der observeredes ingen åbenbar ændring i distributionsvolumen. Plasmaclearance af total topotecan (aktiv eller inaktiv form) hos patienter med nedsat leverfunktion faldt kun ca. 10 % sammenlignet med kontrolgruppen.

Plasmaclearance hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance41-60 ml/min) faldt til ca. 67 % sammenlignet med kontrolgruppen. Distributionsvolumen faldt en anelse, hvorved halveringstiden kun steg 14 %. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion faldt topotecan plasmaclearance til 34 % af værdien for kontrolgruppens patienter. Den gennemsnitlige halveringstid steg fra 1,9 time til 4,9 time.

I en populationsundersøgelse havde et antal faktorer, såsom alder, vægt og ascites ingen signifikant virkning på clearance af total topotecan (aktiv og inaktiv form).

Pædiatri

Farmakokinetiken af topotecan givet som intravenøs infusion over 30 minutter i 5 dage er undersøgt i to studier. Et studie med et doseringsinterval på 1,4 mg/m2-2,4 mg/m2/dag til børn (fra 2 år og op til 12 år; n = 18), til unge (fra 12 år op til 16 år; n = 9) og yngre voksne (fra 16 år op til 21 år; n = 9) med refraktære solide tumorer. Det andet studie med et doseringsinterval på 2,0 mg/m2-5,2 mg/m2 til børn (n = 8), unge (n = 3) og yngre voksne (n = 3) med leukæmi. Der var i disse studier ikke nogen synlige

forskelle i farmakokinetiken af topotecan hos børn, unge og yngre voksne med solide tumorer eller leukæmi, men data er for begrænset til en difinitiv konklusion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Som følge af dets virkemåde er topotecan genotoksisk over for pattedyrsceller (lymfomceller hos mus og lymfocytter hos mennesker) in vitro samt knoglemarvsceller hos mus in vivo. Topotecan har også vist sig at forårsage embryo- og fosterdødelighed, når det gives til rotter og kaniner.

I reproduktionstoksiske forsøg af topotecan til rotter sås ingen virkning på fertiliteten hos hverken hanner eller hunner. Hos hunnerne blev dog set super-ovulation og let forhøjede præimplatationstab.

Det carcinogene potentiale af topotecan er ikke undersøgt.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Vinsyre (E334)

Natriumhydroxid

Saltsyre (E507)

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

Hætteglas

4 år.

Rekonstitueret og fortyndet opløsning

Den fysiske og kemiske stabilitet af koncentratet er påvist i 24 timer ved 25 ± 2° C, under normale lysforhold, og i 24 timer ved 2 til 8° C når det er beskyttet mod lys.

Den fysiske og kemiske stabilitet af opløsningen efter fortynding af koncentratet i natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til infusion, er påvist i 4 timer ved 25 ± 2° C under normale lysforhold. De testede opløsninger blev opbevaret i henholdsvis 12 timer og 24 timer ved 25 ± 2° C efter rekonstitution og derefter fortyndet.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes omgående. Hvis det ikke anvendes omgående, er ansvaret for i-brug-tid og opbevaringsbetingelser forud for anvendelse brugers og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 til 8° C, medmindre rekonstituering/fortynding er foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

For information om opbevaringsforhold for det rekonstituerede og fortyndede lægemiddel se pkt. 6.3.

6.6Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I farveløst hætteglas (8 ml), med grå brombutylprop og aluminiumsforsegling med plastik flip- off låg indeholdende 4 mg topotecan. Hvert hætteglas kan være beklædt med et beskyttelsesskjold.

Potactasol fås i pakninger med 1 hætteglas

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Potactasol 4 mg hætteglas skal opløses med 4 ml vand til injektionsvæsker. Det klare koncentrat, hvis farve er lys gul, indeholder 1 mg/ml topotecan, Yderligere fortynding af den rekonstituerede opløsning med enten natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til infusion er påkrævet for at opnå den endelige koncentration på mellem 25 og

50 mikrogram/ml.

De normale procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af anticancermedicin skal overholdes, dvs.:

1.Rekonstitution og fortynding af lægemidlet må kun foretages af oplært personale.

2.Klargøring af dette lægemidlel skal foretages i et afmærket område under aseptiske forhold.

3.Der skal bæres tilstrækkeligt beskyttende engangshandsker, briller, kittel og maske.

4.Der skal udvises forsigtighed for at undgå at medikamentet ved et uheld kommer i kontakt med øjnene. Hvis det kommer i kontakt med øjnene, skylles der med rigelige mængder af vand. Søg derefter medicinsk vurdering hos en læge.

5.Ved kontakt med huden, vaskes det berørte område grundigt med rigelige mængder af vand. Vask altid hænder efter handskerne er taget af.

6.Gravide kvinder blandt personalet, bør ikke arbejde med cytotoksiske medikamenter.

7.Tilstrækkelig beskyttelse og forsigtighed skal udvises ved håndtering af alle genstande (hætteglas, nåle etc.) som bruges ved rekonstituering og fortynding af cytotoksiske lægemidler. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affaldsmateriale skal håndteres i henhold til lokale retningslinier. Alle genstande brugt under håndtering eller rengøring, herunder handsker, skal anbringes i højrisikoaffaldsposer, beregnet til forbrænding ved høj temperatur. Flydende affaldsmateriale kan skylles ud i vasken med rigelige mængder vand.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur

Island

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/660/002

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 6. januar 2011

Dato for seneste fornyelse:

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet