Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Produktresumé - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnProcysbi
ATC-kodeA16AA04
Indholdsstofmercaptamine bitartrate
ProducentHorizon Pharma Europe BV

1.LÆGEMIDLETS NAVN

PROCYSBI, enterokapsler, hårde, 25 mg

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 25 mg cysteamin (som mercaptaminbitartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Enterokapsler, hårde.

Lyseblå hårde kapsler, størrelse 3, med påskriften “25 mg” med hvid trykfarve, og lyseblå overdel med påtrykt Raptor-logo med hvid trykfarve.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

PROCYSBI er indiceret til behandling af bevist nefropatisk cystinose. Cysteamin nedsætter akkumuleringen af cystin i visse celler (f.eks. leukocytter, muskel- og leverceller) hos patienter med nefropatisk cystinose, og når behandlingen indledes tidligt, forsinker cysteamin udviklingen af nyresvigt.

4.2Dosering og administration

Behandlingen med PROCYSBI bør initieres under ledelse af en læge med erfaring i behandling af cystinose.

Dosering

Det assay-bestemte terapeutiske mål er gennem dosisjustering at holde de hvide blodlegemers indhold af cystin < 1 nmol hemicystin/mg protein 30 minutter efter doseringen. For de patienter, der får en stabil dosis af PROCYSBI og ikke har let adgang til at få målt de hvide blodlegemers (leukocytter) cystinindhold, skal behandlingen sigte mod, at cysteamin i plasma holdes > 0,1 mg/l 30 minutter efter doseringen.

Skift fra cysteaminbitartrat, hårde kapsler, med hurtig udløsning

Patienter med cystinose, der er i behandling med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning, kan skifte til en samlet daglig dosis af PROCYSBI, der svarer til den tidligere samlede daglige dosis af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning. Patienter, der overgår fra cysteaminbitartrat med hurtig udløsning til PROCYSBI, bør have kontrolleret leukocytternes cystinindhold inden for 2 uger og efterfølgende hver tredje måned for at vurdere, om dosis er optimal som ovenfor beskrevet.

Tidspunktet for bestemmelsen: Bestemmelsen af cystin i leukocytter og/eller cysteamin i plasma skal ske 12,5 timer efter den foregående aftendosis, dvs. 30 minutter efter den påfølgende morgendosis.

Nydiagnostiserede voksne patienter

Nydiagnosticerede voksne patienter skal begynde med 1/6 til 1/4 af den tilsigtede vedligeholdelsesdosis af PROCYSBI. Den tilsigtede vedligeholdelsesdosis er 1,3 gram/m2/dag, fordelt på to doser med 12 timers

mellemrum. Dosis bør øges, hvis der er tilstrækkelig tolerance, og leukocytternes cystinindhold forbliver > 1 nmol hemicystin/mg protein. Den anbefalede maksimale dosis af cysteamin er 1,95 g/m2/dag. En dosering over 1,95 g/m2/dag frarådes (se pkt. 4.4).

Nydiagnosticeret pædiatrisk population

Den tilsigtede vedligeholdelsesdosis på 1,3 g/m2/dag kan tilnærmes ved hjælp af nedenstående tabel, der både tager hensyn til overfladeareal og vægt

Vægt i kg

Anbefalet dosis i mg

Hver 12. time

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Særlige populationer

Patienter med ringe tolerabilitet

Patienter med ringe tolerabilitet vil stadig have væsentlig fordel af at få sænket leukocytternes cystinindhold til under 2 nmol hemicystin/mg protein. For at nå dette niveau kan cysteamindosis øges til højst 1,95 g/m2/dag. En dosering på 1,95 g/m2/dag af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning er forbundet med øget seponering af behandlingen på grund af intolerans og øget forekomst af bivirkninger. Ved indledende dårlig tolerabilitet af cysteamin på grund af gastrointestinale symptomer eller forbigående hududslæt bør behandlingen midlertidigt seponeres for derefter at genoptages med en lavere dosering, der gradvis øges til det hensigtsmæssige niveau (se pkt. 4.4).

Dialysepatienter og post-transplantationspatienter:

Hos dialysepatienter har visse former for cysteamin undertiden været dårligere tolereret (medfører flere bivirkninger). Hos disse patienter anbefales tættere overvågning af leukocytternes cystinniveau.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Normalt er dosisjustering ikke nødvendig, men leukocytternes cystinniveau bør følges.

Patienter med nedsat leverfunktion

Normalt er dosisjustering ikke nødvendig, men leukocytternes cystinniveau bør følges.

Administration

Oral anvendelse. Cysteaminbitartrat bør ikke gives sammen med et måltid med højt fedt- eller proteinindhold eller med frossen mad såsom is.

Oversprungne doser

Hvis en dosis glemmes, bør den tages så hurtigt som muligt. Hvis der er mindre end 4 timer til næste dosis, skal patienten dog overspringe den glemte dosis og fortsætte efter den faste doseringsplan. Der må ikke tages en dobbelt dosis.

Administration sammen med et måltid

Måltider og mejeriprodukter bør konsekvent undgås i mindst 1 time før og 1 time efter doseringen med

PROCYSBI. Patienter, der ikke kan faste så længe, bør nøjes med et lille måltid ( 100 gram) (fortrinsvis kulhydrater) i tidsrummet fra en time før til en time efter administration af PROCYSBI. Det er vigtigt, at doseringen af PROCYSBI i forhold til måltiderne finder sted på en konsekvent og ensartet måde (se pkt. 5.2)

Til pædiatriske patienter med risiko for aspiration (under seks år) åbnes de hårde kapsler, og indholdet drysses på mad eller drikke som angivet nedenfor.

Indtagelse ved drysning på maden

Kapslerne til morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses på ca. 100 gram æblemos eller frugtgele. Der omrøres forsigtigt, så cysteamin-kornene fra kapslerne blandes op i den bløde mad. Hele denne blanding skal indtages. Dette kan efterfølges af 250 ml af en acceptabel sur drik – frugtjuice (f.eks. appelsinjuice eller enhver anden sur frugtjuice). Blandingen skal indtages senest to timer efter at den er tilberedt, og skal opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

Administration gennem sonde

Kapslerne til morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses på ca. 100 gram æblemos eller frugtgelé. Indholdet omrøres forsigtigt, så cysteamin-kornene blandes op i den bløde mad. Blandingen gives derefter gennem gastrostomisonde, nasogastrisk sonde eller gastrostomi-jejunostomi-sonde. Blandingen skal administreres senest to timer efter tilberedningen og kan opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

Indtagelse sammen med appelsinjuice eller anden sur frugtjuice

Kapslerne til den pågældende morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses i 100-150 ml sur frugtjuice. Nedenfor er angivet forskellige administrationsmåder.

Mulighed 1 / Sprøjte: Der omrøres forsigtigt i fem minutter, hvorefter blandingen af korn af cysteamin og sur frugtjuice suges op i en doseringssprøjte.

Mulighed 2 / Kop: Blandingen omrøres forsigtigt i fem minutter i en kop eller rystes forsigtigt i fem

minutter i en kop med låg (f.eks. med drikketud). Blandingen af korn af cysteamin og sur frugt juice drikkes.

Blandingen skal indgives (drikkes) senest 30 minutter efter tilberedning, og opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, enhver form for cysteamin (mercaptamin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for penicillamin.

Amning.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandlingen med cysteamin skal begynde, så snart diagnosen er bekræftet (dvs. forhøjet indhold af cystin i leukocytterne) for at patienten skal opnå størst mulig fordel af behandlingen.

Doser over 1,9 g/m2/dag frarådes (se pkt. 4.2).

Det er ikke påvist, at oral indtagelse af cysteamin forhindrer aflejringer af cystinkrystaller i øjet. Når cysteamin-øjendråber anvendes til dette formål, bør behandlingen derfor fortsætte.

Hvis der konstateres eller planlægges graviditet, bør behandlingen tages op til nøje overvejelse, og patienten skal oplyses om den teratogene risiko ved cysteamin (se pkt. 4.6).

På grund af risikoen for aspiration (se pkt. 4.2) bør hele PROCYSBI hårde kapsler ikke gives til børn under ca. 6 år.

Dermatologiske risici

Der er beskrevet tilfælde, hvor dosisreduktion af cysteamin medførte bedring af alvorlige hudlæsioner hos patienter, der var behandlet med høje doser af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning eller med andre salte af cysteamin. Lægen bør rutinemæssigt overvåge hud og knogler hos patienter i behandling med cysteamin.

Hud- eller knogleforandringer bør medføre dosisreduktion eller seponering af cysteamin. Behandlingen kan genoptages med lavere dosis under tæt overvågning og derefter langsomt titreres til en passende terapeutisk dosis (se pkt. 4.2). Hvis der opstår svært hududslæt såsom erythema multiforme bullosa eller toksisk epidermal nekrolyse, bør behandlingen med cysteamin ikke genoptages (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale risici

Der er rapporteret gastrointestinal ulceration og blødning ved behandling med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning. Lægen bør være opmærksom på tegn på ulceration og blødning og bør oplyse patienter og/eller omsorgsgivere om tegnene og symptomerne på alvorlig gastrointestinal toksicitet og om, hvad de skal gøre, hvis de iagttager dem.

I forbindelse med cysteamin er set gastrointestinale symptomer bestående af kvalme, opkastning, anoreksi og mavesmerter.

Strikturer på ileocøkum og colon (fibroserende colonsygdom) blev først beskrevet hos patienter med cystisk fibrose, der fik høje doser af pankreasenzymer som tabletter med enterocoating af methacrylsyre- ethylacrylat copolymer, der er et af hjælpestofferne i PROCYSBI. Som sikkerhedsforanstaltning bør usædvanlige eller ændrede abdominalsymptomer vurderes lægeligt for at udelukke muligheden af fibroserende colonsygdom.

Centralnervesystemet (CNS)

CNS-symptomer såsom krampeanfald, letargi, somnolens, depression og encefalopati er blevet sat i forbindelse med cysteamin. Hvis der opstår CNS-symptomer, bør patienten vurderes omhyggeligt og dosis om nødvendigt justeres. Patienterne bør undgå potentielt farlige aktiviteter, indtil virkningerne af cysteamin på deres mentale funktion kendes (se pkt. 4.7).

Leukopeni og abnorm leverfunktion

Cysteamin er undertiden blevet sat i forbindelse med reversibel leukopeni og undersøgelser af abnorm leverfunktion. Derfor bør blodtælling og leverfunktion overvåges.

Benign intrakraniel hypertension

Ved behandling med cysteaminbitartrat er indberettet benign intrakraniel hypertension (eller pseudotumor cerebri) og/eller papilødem, der svandt ved tilføjelse af diuretikabehandling (erfaringer efter markedsføring med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning). Patienten bør instrueres om at fortælle om ethvert af følgende symptomer: hovedpine, tinnitus, svimmelhed, kvalme, diplopi, sløret syn, synstab,

smerter bag øjnene og smerter ved øjenbevægelser. Der kræves jævnlig øjenundersøgelse for at diagnosticere denne tilstand tidligt og i givet fald behandle den rettidigt, så synstab undgås.

Vigtig information om nogle af indholdsstofferne i PROCYSBI

Produktet indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis og er således stort set natriumfrit.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det kan ikke udelukkes, at cysteamin medfører klinisk relevant induktion af CYP-enzymer, hæmning af P-gp og BCRP i tarmen og hæmning af transportproteiner for optagelse i leveren (OATP1B1, OATP1B3 and OCT1).

Koadministration med elektrolyt- og mineralsubstitution

Cysteamin kan administreres sammen med substitution af de elektrolytter (bortset fra bikarbonat) og mineraler, der anvendes til behandling af Fanconis syndrom, samt vitamin D og thyroideahormon. Administration af bikarbonat bør finde sted mindst en time før eller en time efter PROCYSBI for at undgå potentiel hurtigere udløsning af cysteamin.

Indometacin er hos nogle patienter blevet anvendt samtidig med cysteamin. Hos nyretransplanterede patienter er afstødningshindrende medicin blevet anvendt sammen med cysteamin.

In vivo koadministration af protonpumpehæmmeren omeprazol havde ingen indvirkning på eksponeringen for cysteaminbitartrat.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af cysteamin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet, herunder teratogenese (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Virkningen på graviditet af ubehandlet cystinose er ligeledes ukendt. Cysteaminbitartrat bør derfor ikke anvendes under graviditet, navnlig ikke i første trimester, medmindre det er klart nødvendigt (se pkt. 4.4).

Hvis der konstateres eller planlægges graviditet, bør behandlingen tages op til nøje overvejelse, og patienten skal oplyses om den teratogene risiko ved cysteamin.

Amning

Det vides ikke, om cysteamin udskilles i modermælk. På grund af resultaterne af dyreforsøg hos diegivende hunner og nyfødte (se pkt. 5.3) er amning imidlertid kontraindiceret hos kvinder i behandling med PROCYSBI (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Dyreforsøg har vist påvirkning af fertiliteten (se pkt. 5.3). Azoospermi er beskrevet hos mandlige patienter med cystinose.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Cysteamin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Cysteamin kan forårsage sløvhed. I begyndelsen af behandlingen bør patienten ikke udføre potentielt farlige aktiviteter, før lægemidlets påvirkning af den pågældende patient kendes.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Cysteaminbitartrat i formuleringen med hurtig udløsning forventes at give bivirkninger hos ca. 35 % af patienterne. Bivirkningerne omfatter hovedsagelig mave-tarmsystemet og centralnervesystemet. Ved optræden af sådanne bivirkninger efter initiering af behandlingen med cysteamin kan der opnås bedre tolerabilitet ved midlertidig seponering og gradvis genoptagelse af behandlingen.

I kliniske undersøgelser med raske forsøgspersoner var de hyppigste bivirkninger gastrointestinale symptomer (16 %), hovedsageligt som enkeltepisoder af let eller moderat sværhed. Hos raske forsøgspersoner var bivirkningsprofilen den samme som hos patienter hvad angår gastrointestinale forstyrrelser (diarré og abdominalsmerter).

Tabel over bivirkninger

De indberettede bivirkninger er nedenfor opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighed inddeles på følgende måde: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig (≥1 000 til <1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter aftagende alvorlighed:

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Leukopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig: Anafylaktisk reaktion

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Anoreksi

 

 

 

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Nervøsitet, hallucinationer

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, encefalopati

 

 

 

Ikke almindelig: Somnolens, kramper

 

 

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig: Opkastning, kvalme, diarré

 

 

 

Almindelig: Abdominalsmerter, dårlig ånde,

 

dyspepsi, gastroenteritis

 

 

 

Ikke almindelig: Gastrointestinalt ulcus

 

 

Hud og subkutane væv

Almindelig: Unormal hudlugt, udslæt

 

Ikke almindelig: Ændret hårfarve, striae i huden,

 

skrøbelig hud (molluskoide pseudotumorer på

 

albuerne)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig: Hyperekstension af led, smerter i

 

benene, genu valgum, osteopeni, kompressionsbrud,

 

skoliose

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Nefrotisk syndrom

 

Meget almindelig: Letargi, pyreksi

 

 

 

Almene symptomer og reaktioner

Almindelig: Asteni

på administrationsstedet

 

Undersøgelser

Almindelig: Leverfunktionsprøver abnorme

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med PROCYSBI

I kliniske undersøgelser, der sammenlignede PROCYSBI med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning, fik en tredjedel af patienterne meget hyppige gastrointestinale forstyrrelser (kvalme, opkastning, abdominalsmerter). Desuden sås hyppige symptomer fra nervesystemet (hovedpine, somnolens, letargi) og hyppige generaliserede symptomer (asteni).

Erfaringer efter markedsføring med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning

I forbindelse med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning er indberettet benign intrakraniel hypertension (eller pseudotumor cerebri) med papilødem, hudlæsioner, molluskoide pseudotumorer, striae i huden, skrøbelig hud, hyperekstension af led, smerter i benene, genu valgum, osteopeni, kompressionsfrakturer og skoliose (se pkt. 4.4).

Der er indberettet to tilfælde af nefrotisk syndrom, der opstod inden for seks måneder efter initiering af behandlingen og gradvis bedredes efter seponering. Histologisk sås i det ene tilfælde membranøs glomerulonefritis af det renale allotransplantat, og i det andet interstitiel nefritis som følge af hypersensitivitet.

Der er indberettet enkelte tilfælde, der minder om Ehlers-Danlos syndrom, på albuerne af børn i kronisk behandling med høje doser af forskellige cysteaminformuleringer (cysteaminhydrochlorid, cysteamin eller cysteaminbitartrat), hovedsageligt i højere dosis end den maksimale dosis på 1,95 g/m2/dag. Disse hudlæsioner har i visse tilfælde været forbundet med striae i huden og knogleforandringer, der først blev opdaget ved røntgenundersøgelse. De indberettede knogleforandringer var genu valgum, smerter i benene, hypermobile led, osteopeni, kompressionsbrud og skoliose. I de få tilfælde, hvor der blev foretaget histopatologisk undersøgelse af huden, tydede resultaterne på angioendoteliomatose. Én patient døde efterfølgende af akut cerebral iskæmi med udtalt vaskulopati. Hudforandringerne på albuerne svandt hos nogle patienter ved dosisreduktion af cysteamin med hurtig udløsning (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Indberetning af formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Læger og sundhedspersonale opfordres til at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale indberetningssystem, der er anført i appendiks V

4.9Overdosering

Overdosering med cysteamin kan medføre tiltagende letargi.

Ved en eventuel overdosering bør der gives passende støttende behandling til opretholdelse af respiration og kredsløb. Der kendes ingen specifik antidot. Det er ukendt, om cysteamin fjernes ved hæmodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre stofskiftesygdomme, midler mod cystinose, ATC-kode: A16AA04.

Cysteamin er den simpleste stabile aminothiol og er et nedbrydningsprodukt af aminosyren cystein. Cysteamin deltager i lysosomerne i en thiol-disulfid-udvekslingsreaktion, hvor cystin omdannes til cystein og det blandede disulfid cystein-cysteamin, der begge kan forlade lysosomet hos patienter med cystinose.

Leukocytternes cystinindhold er < 0,2 nmol hemicystin/mg protein hos normale personer, og sædvanligvis under 1 nmol hemicystin/mg protein hos personer, som er heterozygote for cystinose. Hos personer med cystinose er leukocytternes cystinindhold forhøjet til over 2 nmol hemicystin/mg protein.

Hos sådanne patienter overvåges leukocytternes cystinindhold for at bestemme doseringens egnethed, idet målingen finder sted 30 minutter efter doseringen med PROCYSBI.

En randomiseret farmakokinetisk og farmakodynamisk afgørende fase 3-PK og PD overkrydsningsundersøgelse (som også var den første randomiserede undersøgelse nogensinde med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning) viste, at patienter i steady-state behandling med PROCYSBI hver 12. time (Q12H) vedvarende var relativt depleteret for cystin i leukocytterne i forhold til cysteaminbitartrat med hurtig udløsning hver 6. time (Q6H). Der blev randomiseret 43 patienter: 27 børn i alderen 6-12 år, 15 unge voksne i alderen 12-21 år og 1 voksen med cystinose og med nativ nyrefunktion baseret på en skønnet GFR (korrigeret for kropsoverfladeareal) > 30 ml/minut/1,73 m2. Af disse 43 patienter udgik to søskende i slutningen af den første overkrydsningsperiode, den ene på grund af en planlagt operation; 41 patienter gennemførte protokollen. 2 patienter blev udelukket fra pr.-protokol analysen, da deres cystinindhold i leukocytterne steg til over 2 nmol hemicystin/mg protein i perioden med behandling med cysteamin med hurtig udløsning. 39 patienter blev inkluderet i den endelige analyse pr. protokol af den primære virkning.

Pr.-protokol (PP) population (N=39)

 

Cysteaminbitartrat med hurtig

 

PROCYSBI

 

udløsning

 

 

 

 

Cystinindhold i leukocytter

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

standardfejl) i nmol hemicystin/mg protein

 

 

 

Behandlingseffekt

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,08 ± 0,03; [0,01; 0,15]; <0,0001

standardfejl; 95,8 % SI; p-værdi)

 

 

 

Populationen af alle

evaluerbare patienter (ITT) (N=41)

 

 

Cysteaminbitartrat med hurtig

 

PROCYSBI

 

udløsning

 

 

 

 

Cystinindhold i leukocytter

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

standardfejl) i nmol hemicystin/mg protein

 

 

 

Behandlingseffekt

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

-0,21 ± 0,14; [-0,48; 0,06]; <0,001

standardfejl; 95,8 % SI; p-værdi)

 

 

 

40 af 41 (40/41) patienter, der gennemførte fase 3-undersøgelsen, indgik i en prospektiv undersøgelse med PROCYSBI, der forblev åben så længe PROCYSBI ikke kunne ordineres af patientens behandlende læge. I denne undersøgelse var leukocytternes cystinindhold altid i gennemsnit under optimal kontrol med

<1 nmol hemicystin/mg protein. Den skønnede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) ændrede sig ikke

iden undersøgte population.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den relative biotilgængelighed er ca. 125 % i forhold til cysteamin med hurtig udløsning.

Fødeindtagelse nedsætter absorptionen af PROCYSBI: Fødeindtagelse 30 minutter før dosering medfører således ca. 35 % lavere eksponering, og fødeindtagelse 30 minutter efter dosering medfører ca. 16 og

45 % lavere eksponering for henholdsvis hele og åbnede kapsler). Fødeindtagelse to timer efter administration havde ingen indflydelse på absorptionen af PROCYSBI.

Fordeling

In vitro plasmaproteinbindingen af cysteamin, der hovedsagelig bindes til albumin, er ca. 54 % og uafhængig af lægemidlets plasmakoncentration i hele det terapeutiske område.

Biotransformation

Udskillelsen af uændret cysteamin i urinen er påvist at være mellem 0,3 % og 1,7 % af den totale daglige dosis, baseret på data fra fire patienter; cysteamin udskilles hovedsagelig som sulfat.

In vitro-data tyder på, at cysteaminbitartrat metaboliseres af en række forskellige CYP-enzymer, herunder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. CYP2A6 og CYP3A4 var ikke involveret i metaboliseringen af cysteaminbitartrat under eksperimentelle betingelser.

Elimination

Den terminale halveringstid af cysteaminbitartrat er ca. 4 timer.

Cysteaminbitartrat hæmmer ikke CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteaminbitartrat er et substrat for P-gp og OCT2, men ikke for BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 eller OCT1. Cysteaminbitartrat hæmmer ikke OAT1, OAT3 eller OCT2.

Særlige populationer

Farmakokinetikken af cysteaminbitartrat er ikke undersøgt hos særlige populationer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I publicerede undersøgelser med cysteamin er beskrevet kromosomforandringer i dyrkede eukaryote cellelinier, men specifikke undersøgelser med cysteamin viste hverken mutagene effekter ved Ames test eller klastogene effekter i mikronucleustest hos mus. Der sås ingen mutagene virkninger i en undersøgelse med bakteriel tilbagemutation (“Ames test”) af det cysteaminbitartrat, der anvendes til PROCYSBI.

Reproduktionsundersøgelser viste embryoføtale toksiske effekter (resorptioner og postimplantationstab) hos rotter ved et dosisniveau på 100 mg/kg/dag og hos kaniner ved en cysteamindosis på 50 mg/kg/dag. Der er beskrevet teratogene virkninger hos rotter ved indgift af cysteamin i en dosis på 100 mg/kg/dag i hele organogeneseperioden.

Dette svarer til 0,6 g/m2/dag hos rotten, hvilket er lidt under det halve af den anbefalede kliniske

vedligeholdelsesdosis af cysteamin, dvs. 1,3 g/m2/dag. Der sås nedsat fertilitet hos rotter ved 375 mg/kg/dag, en dosis, der forsinkede væksten i kropsvægt. Denne dosis nedsatte ligeledes ungernes vægtstigning og overlevelse under laktation. Høje doser cysteamin forringer diegivende moderdyrs evne til at ernære deres unger. En enkelt dosis af stoffet hæmmer sekretionen af prolaktin hos dyr.

Administration af cysteamin til nyfødte rotter medførte katarakt.

Ved oral og parenteral indgift af høje doser cysteamin opstår der ulcus duodeni hos rotter og mus, men ikke hos aber. Stoffet medfører depletion af somatostatin ved eksperimentel indgift hos flere dyrearter. Konsekvensen heraf for lægemidlets kliniske anvendelse kendes ikke.

Der er ikke udført karcinogenicitetsundersøgelser med cysteaminbitartrat som enterokapsler.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Cellulose, mikrokrystallinsk

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer

Hypromellose

Talcum

Triethylcitrat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Trykfarve

Shellac

Povidon

Titaniumdioxid (E171)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

18 måneder

Opbevaringstid i brug: 30 dage.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C) før åbning. Må ikke nedfryses.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C efter åbning.

Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod lys og fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

50 ml hvid HDPE-flaske indeholdende 60 kapsler med én to-i-en cylinder med tørremiddel og én iltabsorberende cylinder; børnesikkert låg af polypropylen

Hver flaske indeholder to cylindre af plast til ekstra beskyttelse mod fugt og luft.

Begge cylindre skal forblive i flasken under anvendelsen. Cylindrene kan kasseres sammen med flasken efter brug.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nederlandene

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/861/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06 September 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

PROCYSBI, enterokapsler, hårde, 75 mg

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 75 mg cysteamin (som mercaptaminbitartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Enterokapsler, hårde.

Lyseblå hårde kapsler, størrelse 0, med påskriften “75 mg” med hvid trykfarve, og mørkeblå overdel med påtrykt Raptor-logo med hvid trykfarve.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

PROCYSBI er indiceret til behandling af bevist nefropatisk cystinose. Cysteamin nedsætter akkumuleringen af cystin i visse celler (f.eks. leukocytter, muskel- og leverceller) hos patienter med nefropatisk cystinose, og når behandlingen indledes tidligt, forsinker cysteamin udviklingen af nyresvigt.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen med PROCYSBI bør initieres under ledelse af en læge med erfaring i behandling af cystinose.

Dosering

Det assay-bestemte terapeutiske mål er gennem dosisjustering at holde de hvide blodlegemers indhold af cystin < 1 nmol hemicystin/mg protein 30 minutter efter doseringen. For de patienter, der får en stabil dosis af PROCYSBI og ikke har let adgang til at få målt de hvide blodlegemers (leukocytter) cystinindhold, skal behandlingen sigte mod, at cysteamin i plasma holdes > 0,1 mg/l 30 minutter efter doseringen.

Skift fra cysteaminbitartrat, hårde kapsler, med hurtig udløsning

Patienter med cystinose, der er i behandling med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning, kan skifte til en samlet daglig dosis af PROCYSBI, der svarer til den tidligere samlede daglige dosis af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning. Patienter, der overgår fra cysteaminbitartrat med hurtig udløsning til PROCYSBI, bør have kontrolleret leukocytternes cystinindhold inden for 2 uger og efterfølgende hver tredje måned for at vurdere, om dosis er optimal som ovenfor beskrevet.

Tidspunktet for bestemmelsen: Bestemmelsen af cystin i leukocytter og/eller cysteamin i plasma skal ske 12,5 timer efter den foregående aftendosis, dvs. 30 minutter efter den påfølgende morgendosis.

Nydiagnostiserede voksne patienter

Nydiagnosticerede voksne patienter skal begynde med 1/6 til 1/4 af den tilsigtede vedligeholdelsesdosis af PROCYSBI. Den tilsigtede vedligeholdelsesdosis er 1,3 gram/m2/dag, fordelt på to doser med 12 timers

mellemrum. Dosis bør øges, hvis der er tilstrækkelig tolerance, og leukocytternes cystinindhold forbliver > 1 nmol hemicystin/mg protein. Den anbefalede maksimale dosis af cysteamin er 1,95 g/m2/dag. En dosering over 1,95 g/m2/dag frarådes (se pkt. 4.4).

Nydiagnosticeret pædiatrisk population

Den tilsigtede vedligeholdelsesdosis på 1,3 g/m2/dag kan tilnærmes ved hjælp af nedenstående tabel, der både tager hensyn til overfladeareal og vægt

Vægt i kg

Anbefalet dosis i mg

Hver 12. time

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Særlige populationer

Patienter med ringe tolerabilitet

Patienter med ringe tolerabilitet vil stadig have væsentlig fordel af at få sænket leukocytternes cystinindhold til under 2 nmol hemicystin/mg protein. For at nå dette niveau kan cysteamindosis øges til højst 1,95 g/m2/dag. En dosering på 1,95 g/m2/dag af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning er forbundet med øget seponering af behandlingen på grund af intolerans og øget forekomst af bivirkninger. Ved indledende dårlig tolerabilitet af cysteamin på grund af gastrointestinale symptomer eller forbigående hududslæt bør behandlingen midlertidigt seponeres for derefter at genoptages med en lavere dosering, der gradvis øges til det hensigtsmæssige niveau (se pkt. 4.4).

Dialysepatienter og post-transplantationspatienter:

Hos dialysepatienter har visse former for cysteamin undertiden været dårligere tolereret (medfører flere bivirkninger). Hos disse patienter anbefales tættere overvågning af leukocytternes cystinniveau.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Normalt er dosisjustering ikke nødvendig, men leukocytternes cystinniveau bør følges.

Patienter med nedsat leverfunktion

Normalt er dosisjustering ikke nødvendig, men leukocytternes cystinniveau bør følges.

Administration

Oral anvendelse. Cysteaminbitartrat bør ikke gives sammen med et måltid med højt fedt- eller proteinindhold eller med frossen mad såsom is.

Oversprungne doser

Hvis en dosis glemmes, bør den tages så hurtigt som muligt. Hvis der er mindre end 4 timer til næste dosis, skal patienten dog overspringe den glemte dosis og fortsætte efter den faste doseringsplan. Der må ikke tages en dobbelt dosis.

Administration sammen med et måltid

Måltider og mejeriprodukter bør konsekvent undgås i mindst 1 time før og 1 time efter doseringen med

PROCYSBI. Patienter, der ikke kan faste så længe, bør nøjes med et lille måltid ( 100 gram) (fortrinsvis kulhydrater) i tidsrummet fra en time før til en time efter administration af PROCYSBI. Det er vigtigt, at doseringen af PROCYSBI i forhold til måltiderne finder sted på en konsekvent og ensartet måde (se pkt. 5.2)

Til pædiatriske patienter med risiko for aspiration (under seks år) åbnes de hårde kapsler, og indholdet drysses på mad eller drikke som angivet nedenfor.

Indtagelse ved drysning på maden

Kapslerne til morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses på ca. 100 g æblemos eller frugtgele. Der omrøres forsigtigt, så cysteamin-kornene fra kapslerne blandes op i den bløde mad. Hele denne blanding skal indtages. Dette kan efterfølges af 250 ml af en acceptabel sur drik – frugtjuice (f.eks. appelsinjuice eller enhver anden sur frugtjuice). Blandingen skal indtages senest to timer efter at den er tilberedt, og skal opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

Administration gennem sonde

Kapslerne til morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses på ca. 100 g æblemos eller frugtgelé. Indholdet omrøres forsigtigt, så cysteamin-kornene blandes op i den bløde mad. Blandingen gives derefter gennem gastrostomisonde, nasogastrisk sonde eller gastrostomi-jejunostomi-sonde. Blandingen skal administreres senest to timer efter tilberedningen og kan opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

Indtagelse sammen med appelsinjuice eller anden sur frugtjuice

Kapslerne til den pågældende morgen- eller aftendosis åbnes, og indholdet drysses i 100-150 ml sur frugtjuice. Nedenfor er angivet forskellige administrationsmåder.

Mulighed 1 / Sprøjte: Der omrøres forsigtigt i fem minutter, hvorefter blandingen af korn af cysteamin og sur frugtjuice suges op i en doseringssprøjte.

Mulighed 2 / Kop: Blandingen omrøres forsigtigt i fem minutter i en kop eller rystes forsigtigt i fem

minutter i en kop med låg (f.eks. med drikketud). Blandingen af korn af cysteamin og sur frugt juice drikkes.

Blandingen skal indgives (drikkes) senest 30 minutter efter tilberedning, og opbevares nedkølet fra tilberedningen til indtagelsen.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, enhver form for cysteamin (mercaptamin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for penicillamin.

Amning.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandlingen med cysteamin skal begynde, så snart diagnosen er bekræftet (dvs. forhøjet indhold af cystin i leukocytterne) for at patienten skal opnå størst mulig fordel af behandlingen.

Doser over 1,9 g/m2/dag frarådes (se pkt. 4.2).

Det er ikke påvist, at oral indtagelse af cysteamin forhindrer aflejringer af cystinkrystaller i øjet. Når cysteamin-øjendråber anvendes til dette formål, bør behandlingen derfor fortsætte.

Hvis der konstateres eller planlægges graviditet, bør behandlingen tages op til nøje overvejelse, og patienten skal oplyses om den teratogene risiko ved cysteamin (se pkt. 4.6).

På grund af risikoen for aspiration (se pkt. 4.2) bør hele PROCYSBI hårde kapsler ikke gives til børn under ca. 6 år.

Dermatologiske risici

Der er beskrevet tilfælde, hvor dosisreduktion af cysteamin medførte bedring af alvorlige hudlæsioner hos patienter, der var behandlet med høje doser af cysteaminbitartrat med hurtig udløsning eller med andre salte af cysteamin. Lægen bør rutinemæssigt overvåge hud og knogler hos patienter i behandling med cysteamin.

Hud- eller knogleforandringer bør medføre dosisreduktion eller seponering af cysteamin. Behandlingen kan genoptages med lavere dosis under tæt overvågning og derefter langsomt titreres til en passende terapeutisk dosis (se pkt. 4.2). Hvis der opstår svært hududslæt såsom erythema multiforme bullosa eller toksisk epidermal nekrolyse, bør behandlingen med cysteamin ikke genoptages (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale risici

Der er rapporteret gastrointestinal ulceration og blødning ved behandling med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning. Lægen bør være opmærksom på tegn på ulceration og blødning og bør oplyse patienter og/eller omsorgsgivere om tegnene og symptomerne på alvorlig gastrointestinal toksicitet og om, hvad de skal gøre, hvis de iagttager dem.

I forbindelse med cysteamin er set gastrointestinale symptomer bestående af kvalme, opkastning, anoreksi og mavesmerter.

Strikturer på ileocøkum og colon (fibroserende colonsygdom) blev først beskrevet hos patienter med cystisk fibrose, der fik høje doser af pankreasenzymer som tabletter med enterocoating af methacrylsyre- ethylacrylat copolymer, der er et af hjælpestofferne i PROCYSBI. Som sikkerhedsforanstaltning bør usædvanlige eller ændrede abdominalsymptomer vurderes lægeligt for at udelukke muligheden af fibroserende colonsygdom.

Centralnervesystemet (CNS)

CNS-symptomer såsom krampeanfald, letargi, somnolens, depression og encefalopati er blevet sat i forbindelse med cysteamin. Hvis der opstår CNS-symptomer, bør patienten vurderes omhyggeligt og dosis om nødvendigt justeres. Patienterne bør undgå potentielt farlige aktiviteter, indtil virkningerne af cysteamin på deres mentale funktion kendes (se pkt. 4.7).

Leukopeni og abnorm leverfunktion

Cysteamin er undertiden blevet sat i forbindelse med reversibel leukopeni og undersøgelser af abnorm leverfunktion. Derfor bør blodtælling og leverfunktion overvåges.

Benign intrakraniel hypertension

Ved behandling med cysteaminbitartrat er indberettet benign intrakraniel hypertension (eller pseudotumor cerebri) og/eller papilødem, der svandt ved tilføjelse af diuretikabehandling (erfaringer efter markedsføring med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning). Patienten bør instrueres om at fortælle om ethvert af følgende symptomer: hovedpine, tinnitus, svimmelhed, kvalme, diplopi, sløret syn, synstab,

smerter bag øjnene og smerter ved øjenbevægelser. Der kræves jævnlig øjenundersøgelse for at diagnosticere denne tilstand tidligt og i givet fald behandle den rettidigt, så synstab undgås.

Vigtig information om nogle af indholdsstofferne i PROCYSBI

Produktet indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis og er således stort set natriumfrit.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det kan ikke udelukkes, at cysteamin medfører klinisk relevant induktion af CYP-enzymer, hæmning af P-gp og BCRP i tarmen og hæmning af transportproteiner for optagelse i leveren (OATP1B1, OATP1B3 and OCT1).

Koadministration med elektrolyt- og mineralsubstitution

Cysteamin kan administreres sammen med substitution af de elektrolytter (bortset fra bikarbonat) og mineraler, der anvendes til behandling af Fanconis syndrom, samt vitamin D og thyroideahormon. Administration af bikarbonat bør finde sted mindst en time før eller en time efter PROCYSBI for at undgå potentiel hurtigere udløsning af cysteamin.

Indometacin er hos nogle patienter blevet anvendt samtidig med cysteamin. Hos nyretransplanterede patienter er afstødningshindrende medicin blevet anvendt sammen med cysteamin.

In vivo koadministration af protonpumpehæmmeren omeprazol havde ingen indvirkning på eksponeringen for cysteaminbitartrat.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af cysteamin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet, herunder teratogenese (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Virkningen på graviditet af ubehandlet cystinose er ligeledes ukendt. Cysteaminbitartrat bør derfor ikke anvendes under graviditet, navnlig ikke i første trimester, medmindre det er klart nødvendigt (se pkt. 4.4).

Hvis der konstateres eller planlægges graviditet, bør behandlingen tages op til nøje overvejelse, og patienten skal oplyses om den teratogene risiko ved cysteamin.

Amning

Det vides ikke, om cysteamin udskilles i modermælk. På grund af resultaterne af dyreforsøg hos diegivende hunner og nyfødte (se pkt. 5.3) er amning imidlertid kontraindiceret hos kvinder i behandling med PROCYSBI (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Dyreforsøg har vist påvirkning af fertiliteten (se pkt. 5.3). Azoospermi er beskrevet hos mandlige patienter med cystinose.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Cysteamin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Cysteamin kan forårsage sløvhed. I begyndelsen af behandlingen bør patienten ikke udføre potentielt farlige aktiviteter, før lægemidlets påvirkning af den pågældende patient kendes.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Cysteaminbitartrat i formuleringen med hurtig udløsning forventes at give bivirkninger hos ca. 35 % af patienterne. Bivirkningerne omfatter hovedsagelig mave-tarmsystemet og centralnervesystemet. Ved optræden af sådanne bivirkninger efter initiering af behandlingen med cysteamin kan der opnås bedre tolerabilitet ved midlertidig seponering og gradvis genoptagelse af behandlingen.

I kliniske undersøgelser med raske forsøgspersoner var de hyppigste bivirkninger gastrointestinale symptomer (16 %), hovedsageligt som enkeltepisoder af let eller moderat sværhed. Hos raske forsøgspersoner var bivirkningsprofilen den samme som hos patienter hvad angår gastrointestinale forstyrrelser (diarré og abdominalsmerter).

Tabel over bivirkninger

De indberettede bivirkninger er nedenfor opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighed inddeles på følgende måde: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig (≥1 000 til <1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter aftagende alvorlighed:

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Leukopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig: Anafylaktisk reaktion

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Anoreksi

 

 

 

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Nervøsitet, hallucinationer

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, encefalopati

 

 

 

Ikke almindelig: Somnolens, kramper

 

 

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig: Opkastning, kvalme, diarré

 

 

 

Almindelig: Abdominalsmerter, dårlig ånde,

 

dyspepsi, gastroenteritis

 

 

 

Ikke almindelig: Gastrointestinalt ulcus

 

 

Hud og subkutane væv

Almindelig: Unormal hudlugt, udslæt

 

Ikke almindelig: Ændret hårfarve, striae i huden,

 

skrøbelig hud (molluskoide pseudotumorer på

 

albuerne)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig: Hyperekstension af led, smerter i

 

benene, genu valgum, osteopeni, kompressionsbrud,

 

skoliose

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Nefrotisk syndrom

 

Meget almindelig: Letargi, pyreksi

 

 

 

Almene symptomer og reaktioner

Almindelig: Asteni

på administrationsstedet

 

Undersøgelser

Almindelig: Leverfunktionsprøver abnorme

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med PROCYSBI

I kliniske undersøgelser, der sammenlignede PROCYSBI med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning, fik en tredjedel af patienterne meget hyppige gastrointestinale forstyrrelser (kvalme, opkastning, abdominalsmerter). Desuden sås hyppige symptomer fra nervesystemet (hovedpine, somnolens, letargi) og hyppige generaliserede symptomer (asteni).

Erfaringer efter markedsføring med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning

I forbindelse med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning er indberettet benign intrakraniel hypertension (eller pseudotumor cerebri) med papilødem, hudlæsioner, molluskoide pseudotumorer, striae i huden, skrøbelig hud, hyperekstension af led, smerter i benene, genu valgum, osteopeni, kompressionsfrakturer og skoliose (se pkt. 4.4).

Der er indberettet to tilfælde af nefrotisk syndrom, der opstod inden for seks måneder efter initiering af behandlingen og gradvis bedredes efter seponering. Histologisk sås i det ene tilfælde membranøs glomerulonefritis af det renale allotransplantat, og i det andet interstitiel nefritis som følge af hypersensitivitet.

Der er indberettet enkelte tilfælde, der minder om Ehlers-Danlos syndrom, på albuerne af børn i kronisk behandling med høje doser af forskellige cysteaminformuleringer (cysteaminhydrochlorid, cysteamin eller cysteaminbitartrat), hovedsageligt i højere dosis end den maksimale dosis på 1,95 g/m2/dag. Disse hudlæsioner har i visse tilfælde været forbundet med striae i huden og knogleforandringer, der først blev opdaget ved røntgenundersøgelse. De indberettede knogleforandringer var genu valgum, smerter i benene, hypermobile led, osteopeni, kompressionsbrud og skoliose. I de få tilfælde, hvor der blev foretaget histopatologisk undersøgelse af huden, tydede resultaterne på angioendoteliomatose. Én patient døde efterfølgende af akut cerebral iskæmi med udtalt vaskulopati. Hudforandringerne på albuerne svandt hos nogle patienter ved dosisreduktion af cysteamin med hurtig udløsning (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Indberetning af formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Læger og sundhedspersonale opfordres til at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale indberetningssystem, der er anført i appendiks V

4.9 Overdosering

Overdosering med cysteamin kan medføre tiltagende letargi.

Ved en eventuel overdosering bør der gives passende støttende behandling til opretholdelse af respiration og kredsløb. Der kendes ingen specifik antidot. Det er ukendt, om cysteamin fjernes ved hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre stofskiftesygdomme, midler mod cystinose, ATC-kode: A16AA04.

Cysteamin er den simpleste stabile aminothiol og er et nedbrydningsprodukt af aminosyren cystein. Cysteamin deltager i lysosomerne i en thiol-disulfid-udvekslingsreaktion, hvor cystin omdannes til cystein og det blandede disulfid cystein-cysteamin, der begge kan forlade lysosomet hos patienter med cystinose.

Leukocytternes cystinindhold er < 0,2 nmol hemicystin/mg protein hos normale personer, og sædvanligvis under 1 nmol hemicystin/mg protein hos personer, som er heterozygote for cystinose. Hos personer med cystinose er leukocytternes cystinindhold forhøjet til over 2 nmol hemicystin/mg protein.

Hos sådanne patienter overvåges leukocytternes cystinindhold for at bestemme doseringens egnethed, idet målingen finder sted 30 minutter efter doseringen med PROCYSBI.

En randomiseret farmakokinetisk og farmakodynamisk afgørende fase 3-PK og PD overkrydsningsundersøgelse (som også var den første randomiserede undersøgelse nogensinde med cysteaminbitartrat med hurtig udløsning) viste, at patienter i steady-state behandling med PROCYSBI hver 12. time (Q12H) vedvarende var relativt depleteret for cystin i leukocytterne i forhold til cysteaminbitartrat med hurtig udløsning hver 6. time (Q6H). Der blev randomiseret 43 patienter: 27 børn i alderen 6-12 år, 15 unge voksne i alderen 12-21 år og 1 voksen med cystinose og med nativ nyrefunktion baseret på en skønnet GFR (korrigeret for kropsoverfladeareal) > 30 ml/minut/1,73 m2. Af disse 43 patienter udgik to søskende i slutningen af den første overkrydsningsperiode, den ene på grund af en planlagt operation; 41 patienter gennemførte protokollen. 2 patienter blev udelukket fra pr.-protokol analysen, da deres cystinindhold i leukocytterne steg til over 2 nmol hemicystin/mg protein i perioden med behandling med cysteamin med hurtig udløsning. 39 patienter blev inkluderet i den endelige analyse pr. protokol af den primære virkning.

Pr.-protokol (PP) population (N=39)

 

Cysteaminbitartrat med hurtig

 

PROCYSBI

 

udløsning

 

 

 

 

Cystinindhold i leukocytter

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

standardfejl) i nmol hemicystin/mg protein

 

 

 

Behandlingseffekt

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,08 ± 0,03; [0,01; 0,15]; <0,0001

standardfejl; 95,8 % SI; p-værdi)

 

 

 

Populationen af alle

evaluerbare patienter (ITT) (N=41)

 

 

Cysteaminbitartrat med hurtig

 

PROCYSBI

 

udløsning

 

 

 

 

Cystinindhold i leukocytter

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

standardfejl) i nmol hemicystin/mg protein

 

 

 

Behandlingseffekt

 

 

 

(mindste kvadraters gennemsnit ±

-0,21 ± 0,14; [-0,48; 0,06]; <0,001

standardfejl; 95,8 % SI; p-værdi)

 

 

 

40 af 41 (40/41) patienter, der gennemførte fase 3-undersøgelsen, indgik i en prospektiv undersøgelse med PROCYSBI, der forblev åben så længe PROCYSBI ikke kunne ordineres af patientens behandlende læge. I denne undersøgelse var leukocytternes cystinindhold altid i gennemsnit under optimal kontrol med

<1 nmol hemicystin/mg protein. Den skønnede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) ændrede sig ikke

iden undersøgte population.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den relative biotilgængelighed er ca. 125 % i forhold til cysteamin med hurtig udløsning.

Fødeindtagelse nedsætter absorptionen af PROCYSBI: Fødeindtagelse 30 minutter før dosering medfører således ca. 35 % lavere eksponering, og fødeindtagelse 30 minutter efter dosering medfører ca. 16 og

45 % lavere eksponering for henholdsvis hele og åbnede kapsler). Fødeindtagelse to timer efter administration havde ingen indflydelse på absorptionen af PROCYSBI.

Fordeling

In vitro plasmaproteinbindingen af cysteamin, der hovedsagelig bindes til albumin, er ca. 54 % og uafhængig af lægemidlets plasmakoncentration i hele det terapeutiske område.

Biotransformation

Udskillelsen af uændret cysteamin i urinen er påvist at være mellem 0,3 % og 1,7 % af den totale daglige dosis, baseret på data fra fire patienter; cysteamin udskilles hovedsagelig som sulfat.

In vitro-data tyder på, at cysteaminbitartrat metaboliseres af en række forskellige CYP-enzymer, herunder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. CYP2A6 og CYP3A4 var ikke involveret i metaboliseringen af cysteaminbitartrat under eksperimentelle betingelser.

Elimination

Den terminale halveringstid af cysteaminbitartrat er ca. 4 timer.

Cysteaminbitartrat hæmmer ikke CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteaminbitartrat er et substrat for P-gp og OCT2, men ikke for BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 eller OCT1. Cysteaminbitartrat hæmmer ikke OAT1, OAT3 eller OCT2.

Særlige populationer

Farmakokinetikken af cysteaminbitartrat er ikke undersøgt hos særlige populationer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I publicerede undersøgelser med cysteamin er beskrevet kromosomforandringer i dyrkede eukaryote cellelinier, men specifikke undersøgelser med cysteamin viste hverken mutagene effekter ved Ames test eller klastogene effekter i mikronucleustest hos mus. Der sås ingen mutagene virkninger i en undersøgelse med bakteriel tilbagemutation (“Ames test”) af det cysteaminbitartrat, der anvendes til PROCYSBI.

Reproduktionsundersøgelser viste embryoføtale toksiske effekter (resorptioner og postimplantationstab) hos rotter ved et dosisniveau på 100 mg/kg/dag og hos kaniner ved en cysteamindosis på 50 mg/kg/dag. Der er beskrevet teratogene virkninger hos rotter ved indgift af cysteamin i en dosis på 100 mg/kg/dag i hele organogeneseperioden.

Dette svarer til 0,6 g/m2/dag hos rotten, hvilket er lidt under det halve af den anbefalede kliniske

vedligeholdelsesdosis af cysteamin, dvs. 1,3 g/m2/dag. Der sås nedsat fertilitet hos rotter ved 375 mg/kg/dag, en dosis, der forsinkede væksten i kropsvægt. Denne dosis nedsatte ligeledes ungernes vægtstigning og overlevelse under laktation. Høje doser cysteamin forringer diegivende moderdyrs evne til at ernære deres unger. En enkelt dosis af stoffet hæmmer sekretionen af prolaktin hos dyr.

Administration af cysteamin til nyfødte rotter medførte katarakt.

Ved oral og parenteral indgift af høje doser cysteamin opstår der ulcus duodeni hos rotter og mus, men ikke hos aber. Stoffet medfører depletion af somatostatin ved eksperimentel indgift hos flere dyrearter. Konsekvensen heraf for lægemidlets kliniske anvendelse kendes ikke.

Der er ikke udført karcinogenicitetsundersøgelser med cysteaminbitartrat som enterokapsler.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold

Cellulose, mikrokrystallinsk

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer

Hypromellose

Talcum

Triethylcitrat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Trykfarve

Shellac

Povidon

Titaniumdioxid (E171)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder

Opbevaringstid i brug: 30 dage.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C) før åbning. Må ikke nedfryses.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C efter åbning.

Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod lys og fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

400 ml hvid HDPE-flaske med børnesikkert låg af polypropylen indeholdende 250 kapsler og en 2-i-1- cylinder med tørremiddel og to iltabsorberende cylindre.

Hver flaske indeholder tre plastcylindre til ekstra beskyttelse mod fugt og luft.

Alle 3 cylindre skal forblive i flasken under anvendelsen. Cylindrene kan kasseres sammen med flasken efter brug.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nederlandene

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/861/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06 September 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet