Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Produktresumé - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnQuixidar
ATC-kodeB01AX05
Indholdsstoffondaparinux sodium
ProducentGlaxo Group Ltd.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte.

 

salg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

 

Hver fyldt injektionssprøjte (0,3 ml) indeholder 1,5 mg fondaparinuxnatrium.

til

Hjælpestof(fer): Indeholder under 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis.

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

autoriseret

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

Injektionsvæske, opløsning.

 

 

Opløsningen er en klar og farveløs væske.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

 

 

 

 

Forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) i forbindelse med større

ortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne som fx ved hoftefraktur og knæ- eller

hofteledsalloplastik.

 

 

 

Forebyggelse af venøse tromboemboliskelængerekomplikationer (VTE) hos medicinske patienter, som skønnes at være i højrisikogruppen, og som er immobiliserede på grund af akut sygdom såsom

Forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) hos patienter, som gennemgår abdominalkirurgi, med høj risiko for tromboemboliske komplikationer, fx ved abdominalcancer (se pkt.5.1).

hjerteinsufficiens og/eller akutte respirationssygdomme og/eller akut infektiøs eller inflammatorisk sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

 

 

 

ikke

Patienter, der gennemgår større ortopædisk eller abdominal operation

Den

anbefalede dosis fondaparinux er 2,5 mg én gang daglig, som indgives postoperativt som

subkutan injektion.

er

 

 

 

Startdosis bør gives 6 timer postoperativt, forudsat der er tilfredsstillende hæmostase.

Lægemidlet

 

 

Behandlingen skal fortsættes, indtil risikoen for tromboemboliske komplikationer er aftaget. Normalt vil det være, indtil patienten ikke længere er sengeliggende, dvs. mindst 5-9 dage efter operationen. Erfaringen viser, at for patienter der har fået foretaget hoftefrakturkirurgi, er der fortsat risiko for tromboemboliske komplikationer 9 dage efter operationen. Hos disse patienter skal behandlingen med fondaparinux forlænges profylaktisk i op til yderligere 24 dage (se pkt. 5.1).

Medicinske patienter med høj risiko for tromboemboliske komplikationer ud fra en individuel risikovurdering

Den anbefalede dosis fondaparinux er 2,5 mg én gang daglig, der indgives som subkutan injektion. Et behandlingsforløb på 6-14 dage er undersøgt ved klinisk brug hos medicinske patienter (se pkt. 5.1).

Særlige befolkningsgrupper

Hos patienter, der gennemgår en større ortopædisk operation, skal tidspunktet for første injektion af

fondaparinux overholdes nøje hos de af patienterne, der er ≥75 år og/eller har en legemsvægt <50 kg

og/eller med nedsat nyrefunktion med kreatininclearance i intervallet 20-50 ml/min.

salg

 

Den første dosis fondaparinux bør ikke gives tidligere end 6 timer efter incisionslukning. Injektionen må ikke gives, med mindre der er tilfredsstillende hæmostase (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion - Fondaparinux må ikke anvendes til patienter med en kreatininclearancetil < 20

ml/min. (se pkt. 4.3). Dosis bør reduceres til 1,5 mg daglig for patienter med en kreatininclearance på

Nedsat leverfunktion - Dosisjustering er ikke nødvendig. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

20 – 50 ml/min. (se pkt. 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævetautoriseretfor patienter med mildt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance > 50 ml/min.).

Børn - Fondaparinux bør ikke anvendes til børn under 17 år p.g.a. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

Indgivelsesmåde

Fondaparinux gives som dyb subkutan injektion, mens patienten ligger ned. Injektionsstedet bør alternere mellem højre og venstre anterolaterale samt posterolaterale abdominalvæg. For at undgå spild af præparatet bør luftboblen ikke uddrives af den fyldte injektionssprøjte inden injektionen gives.

 

og pegefinger;

-

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-

aktiv klinisk betydende blødning

-

akut bakteriel endokardit

 

ikke

-

alvorlig nedsat nyrefunktion defineretlængereved en kreatininclearance < 20ml/min

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

injektion.

Hæmoragier

Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget blødningstendens, herunder Lægemidletpatienter med medfødt eller erhvervet blødersygdom (fx trombocyttal<50.000/mm3), aktiv

gastrointestinal ulceration og nylig intrakraniel blødning samt kort tid efter hjerne-, ryg- eller øjenkirurgi og til særlige patientgrupper, se nedenfor.

Præparater, der kan øge blødningsrisikoen, bør ikke anvendes sammen med fondaparinux. Sådanne præparater omfatter desirudin, fibrinolytika, GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider og lavmolekylært heparin. Samtidig behandling med vitamin K-antagonister bør gives efter behov i henhold til oplysningerne i pkt. 4.5. Anden trombocythæmmende medicin (acetylsalicylsyre, dipyramidol, sulfinpyrazon, ticlopidin eller clopidogrel) samt NSAIDs bør anvendes med forsigtighed. Såfremt samtidig administration er essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering.

Spinal-/epiduralanæstesi

Ved større ortopædiske operationer er det ikke muligt ved samtidig brug af fondaparinux og spinal-

/epiduralanæstesi eller spinalpunktur at udelukke forekomsten af epidurale eller spinale hæmatomer,

som kan føre til langvarig eller permanent paralyse.

 

salg

 

 

Risikoen for disse sjældne hændelser kan være højere ved postoperativ brug af epiduralkateter eller

samtidig brug af andre lægemidler, som påvirker hæmostasen.

 

 

Ældre patienter

til

 

Den ældre befolkning har generelt en øget blødningsrisiko. Da nyrefunktionen generelt aftager med

alderen, kan ældre patienter udvise reduceret udskillelse og øget eksponering for fondaparinux (se pkt.

5.2). Fondaparinux bør gives med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Lav kropsvægt

autoriseret

 

Patienter med en kropsvægt < 50 kg har en øget blødningsrisiko. Udskillelse af fondaparinux aftager med vægten. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Fondaparinux udskilles hovedsageligt via nyrerne. Patienter med en kreatininclearance under 50ml/min har øget risiko for blødning og VTE, hvorfor der skal udvises forsigtighed ved behandling (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Der er kun en begrænset mængde kliniske data tilgængelig for patienter med en kreatininclearance mindre end 30 ml/min.

Alvorligt nedsat leverfunktion

længere

Dosisjustering af fondaparinux er ikke nødvendig. Man skal dog overveje brugen af fondaparinux nøje

på grund af den øgede blødningstendens, som skyldes reducerede koagulationsfaktorer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med heparin-induceret trombocytopeni

Fondaparinux binder ikke til P-koagulationsfaktor 4, og det giver ikke krydsreaktion med sera fra

patienter med heparin-induceret trombocytopeni type II (HIT II). Effekt og sikkerhed af fondaparinux

er ikke formelt undersøgt hos patienter med HIT II.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

ikke

Risikoen for blødninger er øget ved samtidig administration af fondaparinux og andre præparater der

kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

Perorale antikoagulantia (warfarin), trombocytfunktionshæmmende midler (acetylsalicylsyre),

er

 

NSAIDs (piroxicam) og digoxin har ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. I interaktionsstudier var fondaparinux-dosis (10 mg) højere end anbefalet for de aktuelle indikationer.

Fondaparinux udviste ingen indflydelse på warfarins INR-aktivitet eller på blødningstiden ved Lægemidletbehandling med acetylsalicylsyre eller piroxicam, ligesom digoxins farmakokinetik ved steady state

ikke påvirkedes.

Opfølgende behandling med andre antikoagulantia

Hvis den opfølgende behandling indledes med heparin eller lavmolekylært heparin, skal den første injektion generelt gives dagen efter den sidste injektion af fondaparinux.

Hvis der er behov for opfølgende behandling med vitamin K-antagonist, skal behandlingen med fondaparinux fortsættes, indtil den tilsigtede værdi for INR nås.

4.6 Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af fondaparinux hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens og/eller embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling på grund af begrænset eksponering. Fondaparinux bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

5

Fondaparinux udskilles i modermælk hos rotter, men om fondaparinux udskilles i modermælk hos mennesket vides ikke. Amning frarådes under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos barnet er imidlertid usandsynligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

4.8 Bivirkninger

 

 

salg

 

til

 

 

Sikkerheden ved administration af fondaparinux 2,5 mg er evalueret efter op til 9 dages behandling

hos 3.595 patienter, der fik foretaget en større ortopædisk operation i underekstremiteterne, hos 327

 

autoriseret

 

 

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

patienter, der blev opereret for hoftefraktur og blev behandlet i 4 uger efter indgrebet., hos 1407 patienter, der blev behandlet i op til 9 dage i forbindelse med abdominal kirurgi, samt hos 425 medicinske patienter med risiko for tromboemboliske komplikationer, der blev behandlet i op til 14 dage.

De bivirkninger, der blev rapporteret af investigator, og som i hvert fald muligvis kan tilskrives fondaparinux, er anført efter hyppigheden af hændelsen (meget almindelig ≥ 1/10; almindelig ≥ 1/100- < 1/10; ikke almindelig ≥ 1/1.000-< 1/100; sjælden ≥ 1/10.000-< 1/1.000; meget sjælden ≤ 1/10.000) og efter og inden for hver organklasse efter aftagende sværhedsgrad. Betydningen af disse bivirkninger bør fortolkes ud fra den kirurgiske og medicinsk kontekst.

 

Systemorganklasse

 

Bivirkninger hos patienter i

Bivirkninger hos

 

MedDRA

 

større ortopædisk operation i

medicinske patienter

 

 

 

underekstremiteterne og eller

 

 

 

 

abdominal kirurgi

 

 

Infektioner og parasitære

Sjælden: postoperativ sårinfektion

 

 

sygdomme

 

 

 

 

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig: postoperativ blødning,

Almindelig: blødninger

 

 

 

anæmi

(hæmatom, hæmaturi,

 

 

 

Ikke almindelig: blødninger

hæmoptyse, gingival

 

 

 

(epistaxis, gastrointestinalelængere

blødning)

 

 

 

blødninger, hæmoptyse, hæmaturi,

Ikke almindelig: anæmi

 

 

 

hæmatom), trombocytopeni,

 

 

 

 

purpura, trombocytæmi,

 

 

 

 

trombocytabnormitet,

 

 

 

 

koagulationsforstyrrelseikke

 

 

Immunsystemet

 

Sjælden: allergiske reaktioner

 

 

Metabolisme og ernæring

Sjælden: hypokaliæmi

 

 

 

er

 

 

Nervesystemet

 

Sjælden: uro, somnolens, vertigo,

 

 

 

 

svimmelhed, hovedpine, konfusion

 

 

Vaskulære sygdomme

 

Sjælden: hypotension

 

 

Luftveje, thorax og

 

Sjælden: dyspnø, hoste

Ikke almindelig: dyspnø

 

mediastinum

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

 

Ikke almindelig: kvalme,

 

 

 

 

opkastning

 

 

 

 

Sjælden: mavesmerter, dyspepsi,

 

 

 

 

gastritis, obstipation, diaré

 

 

Lever og galdeveje

 

Ikke almindelig: forhøjet levertal,

 

 

 

 

abnorm leverfunktion

 

 

 

 

Sjælden: bilirubinæmi

 

 

Hud og subkutane væv

 

Ikke almindelig: udslæt, kløe

Ikke almindelig: udslæt, kløe

 

Lægemidlet

 

 

 

Farmakodynamiske virkninger

Almene symptomer og

Ikke almindelig: ødem, perifert

Ikke almindelig: brystsmerter

reaktioner på

ødem, feber, sårsekretion

 

administrationsstedet

Sjælden: brystsmerter, træthed,

 

 

rødme, hedeture, smerte i ben,

 

 

genitale ødemer, synkope

 

Fra andre forsøg eller efter markedsføring af lægemidlet er der rapporteret sjældne tilfælde af intrakraniel / intracerebral og retroperitoneal blødning.

4.9 Overdosering

 

salg

 

til

 

 

Fondaparinux i doser ud over det anbefalede niveau kan øge blødningstendensen. Der er ingen kendt

antidot til fondaparinux.

autoriseret

 

 

 

Overdosering med blødningskomplikationer bør føre til seponering af behandlingen og diagnose af den primære årsag. Man bør overveje at indlede en passende behandling heraf, såsom hæmostase, blodtransfusion, frisk frossen plasma eller plasmaphorese.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotiske midler.

ATC-kode: B01AX05.

Fondaparinux er en fuld syntetisk og specifik Faktor Xa-hæmmer. Fondaparinux antitrombotiske aktivitet skyldes antitrombin III (ATIII)-medieret selektiv hæmning af Faktor Xa. Ved selektiv binding til ATIII øger fondaparinux ATIII naturlige hæmning af Faktor Xa (ca. 300 gange). Hæmning af Faktor Xa standser koagulationsprocessen, hvorved trombinsyntese og trombedannelse reduceres. Fondaparinux hæmmer ikke trombin (aktiveret Faktor II) og påvirker ikke trombocytter.

længere

I 2,5 mg dosis påvirker fondaparinux ikke rutine-koagulationstest som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid (ACT) eller protrombintid (PT)/International Normalised Ratio (INR) eller fibrinolytisk aktivitet eller kapillærblødningstiden.

 

er

Fondaparinux giver ikke krydsreaktionikkemed sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni.

Kliniske studier

 

Lægemidlet

 

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos patienter ved større ortopædkirurgi i underekstremiteterne efter op til 9 dages behandling

Fondaparinux kliniske forsøgsprogram var tilrettelagt med henblik på at påvise effekten af fondaparinux til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE), dvs. proksimal og distal dyb venetrombose og lungeemboli hos patienter, som skulle have foretaget større ortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne som fx ved hoftefraktur og knæ- eller hofteleds- alloplastik. Over 8.000 patienter (hoftefraktur: n=1711; hoftealloplastik: n=5829; større knæoperationer: n=1367) blev inkluderet i kontrollerede kliniske fase II-og III-studier. Fondaparinux 2,5 mg en gang daglig med første administration 6-8 timer postoperativt blev sammenlignet med enoxaparin 40 mg en gang daglig med første administration 12 timer før kirurgi, eller 30 mg to gange daglig med første administration 12-24 timer efter kirurgi.

En analyse af de samlede data fra disse studier fandt, at det anbefalede dosisregime af fondaparinux vs. enoxaparin medfører et signifikant fald (54 % - med 95 % konfidensinterval, 44-63 %) i

forekomsten af tromboemboliske komplikationer vurderet frem til dag 11 efter indgrebet, uanset den udførte type kirurgi. De fleste endpoint-hændelser blev diagnosticeret ved planlagt flebografi og bestod især af distal dyb venetrombose. Forekomsten af proksimal dyb venetrombose blev dog ligeledes reduceret signifikant. Forekomsten af symptomatiske tromboemboliske komplikationer inklusive lungeemboli var ikke signifikant forskellig i behandlingsgrupperne.

I studier, hvor fondaparinux blev sammenlignet med enoxaparin 40 mg en gang daglig med første

administration 12 timer før indgrebet, blev der observeret større blødninger hos 2,8 % af de patienter,

 

 

til

salg

der fik fondaparinux i den anbefalede dosering, mens der blev set 2,6 % i enoxaparingruppen.

 

autoriseret

 

 

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos patienter opereret for hoftefraktur med

efterfølgende profylakse givet 7 dage plus op til 24 dage

 

 

 

I et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg blev 737 patienter behandlet med fondaparinux 2,5 mg en gang daglig i 7 ± 1 dag efter operation for hoftefraktur. Efter denne periode blev 656 patienter randomiseret til behandling med fondaparinux 2,5 mg en gang daglig eller placebo i yderligere 21 ± 2 dage.

Fondaparinux medførte en signifikant reduktion af den generelle forekomst af venøse tromboemboliske komplikationer sammenlignet med placebo [henholdsvis 3 patienter (1,4 %) kontra 77 patienter (35 %)]. Størstedelen (70/80) af de rapporterede venøse tromboemboliske komplikationer var ikke symptomatiske tilfælde, der blev påvist ved flebografi som dybe venetromboser. Fondaparinux medførte også en signifikant reduktion af forekomsten af symptomatiske, venøse

tromboemboliske komplikationer (dyb venetrombose og/eller lungeemboli) [henholdsvis 1 patient (0,3 %) kontra 9 patienter (2,7 %)], herunderlængereto fatale tilfælde af lungeemboli rapporteret i

placebogruppen. Der blev rapporteret større blødninger ved operationsstedet, heraf ingen fatale, hos 8

patienter (2,4 %) i behandling med 2,5mg fondaparinux, mens det blev set hos 2 patienter (0,6 %) i placebogruppen.

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer (VTE) hos patienter, der gennemgår abdominalkirurgi, med høj risiko for tromboemboliske komplikatoner, fx ved abdominalcancer

I et dobbeltblindt klinisk forsøg blev 2927 patienter randomiseret til at få fondaparinux 2,5 mg en gang

daglig eller dalteparin 5000 IE en gang daglig, dog 2500 IE præoperativt og 2500 IE postoperativt første gang, i 7 + 2 dage. Deikkeprimære operationsområder var colon/rektum, ventrikel, lever og

galdeblære. 69 % var cancerkirurgi. Patienter, der blev opereret urologisk (ud over nyrerne), gynækologisk, laparoskopisk eller i kar, var ikke med i forsøget.

I dette forsøg var forekomsten af VTE i alt 4,6 % (47/1027) med fondaparinux over for 6,1 % (62/1021) med dalteparin: odds risikoreduktion 25,8 % med 95% konfidensinterval -49,7 %-9,5 %. Forskellen i den totale forekomster af VTE i de to grupper, som ikke var statistisk signifikant, skyldtes hovedsageligt en reduktion i asymptomatisk distal DVT. Forekomsten af symptomatisk DVT var den

samme i de behandlede grupper, nemlig 6 patienter (0,4 %) i fondaparinuxgruppen over for 5 patienter Lægemidlet(0,3 %) i dalteparingruppen. I den store subgruppe af patienter, som gennemgik cancerkirurgi (69 % af

patienterne), var forekomsten af VTE 4,7 % i fondaparinuxgruppen mod 7,7 % i dalteparingruppen.

Der blev observeret større blødninger hos 3,4 % af patienterne i fondaparinuxgruppen over for hos 2,4 % i dalteparingruppen.

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos medicinske patienter med høj risiko for tromboemboliske komplikationer på grund af immobilisering under akut sygdom

I et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg blev 839 patienter behandlet med fondaparinux 2,5 mg en gang daglig i 6-14 dag. Forsøget omfattede akut syge patienter i aldersgruppen ≥60 år, som forventedes at skulle holde sengen i mindst 4 dage, og som var indlagt på grund af kronisk hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III/IV) og/eller akut respirationssygdom og/eller akut infektiøs eller inflammatorisk sygdom. Fondaparinux nedsatte den generelle forekomst af tromboemboliske komplikationer signifikant sammenlignet med placebo [hhv. 18 patienter (5,6 % og 34 patienter (10,5 %)]. De fleste hændelser var asymptomatisk distal DVT. Endvidere nedsatte fondaparinux signifikant

forekomsten af fatal PE ifølge bedømmelse [hhv. 0 patienter (0,0 %) og 5 patienter (1,2 %)]. I hver gruppe observeredes større blødninger hos 1 patient (0,2 %).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

max

salg

Absorption

 

Efter subkutan indgift absorberes fondaparinux fuldstændigt og hurtigt med en absolut

 

efter indgift. Plasmakoncentrationer på halvdelen af de gennemsnitlige Cmax-værdier indtræffer 25

biotilgængelighed på 100 %. Efter en enkelt subkutan injektion af 2,5 mg fondaparinux til unge raske forsøgspersoner opnås den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig C = 0,34 mg/l)til2 timer

minutter efter indgift.

autoriseret

 

Hos ældre raske forsøgspersoner, fandtes fondaparinux farmakokinetik lineær i området 2-8 mg ved subkutan indgift. Ved en daglig dosis opnås steady state-plasmakoncentration efter 3-4 dage med en 1,3 gange øget Cmax og AUC.

Estimaterne for middel-steady state (Coefficient Variation (CV)) farmakokinetiske parametre for hoftealloplastik-patienter, der får fondaparinux 2,5 mg daglig, er: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) og Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med hoftefrakturer ses følgende steady state- plasmakoncentrationer, hvilket er forbundet med højere alder: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Fordeling

koncentrationsintervallet fra 0,5 til 2 mg/l). Fondaparinux bindes ikke væsentligt til andre plasmaproteiner, herunder platelet factor 4 (PF4).

Fondaparinux fordelingsvolumen er begrænsetlængere(7-11 liter). In vitro bindes fondaparinux med høj affinitet og specifikt til ATIII-protein, [hvilket giver en plasmakoncentrationsbinding] (98,6-97,0 % i

Da fondaparinux ikke bindes til andre plasmaproteiner end ATIII, er der ingen forventning om interaktion med andre lægemidler i form af proteinbindingssubstitution.

Metabolisme

Selvom en fuldstændig evaluering ikke foreligger, er der ikke fundet tegn på metabolisme af fondaparinux eller dannelse af aktiveikkemetabolitter.

Fondaparinux hæmmer ikke CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4) in vitro. Derfor forventes det ikke, at fondaparinux vil interagere med andre lægemidler in vivo gennem hæmning af CYP-medieret metabolisme.

Udskillelse/elimination er

Eliminationshalveringstiden (t ) er ca. 17 timer hos raske unge forsøgspersoner og ca. 21 timer hos

Lægemidlet ½

raske ældre forsøgspersoner. 64-77 % af fondaparinux udskilles uændret via nyrerne.

Særlige befolkningsgrupper:

Pædiatriske patienter - Fondaparinux er ikke undersøgt i denne patientgruppe.

Ældre patienter - Nyrefunktionen kan aftage med alderen, og derfor kan eliminationen af fondaparinux være reduceret hos ældre. Hos patienter over 75 år, der gennemgik ortopædisk operation, blev plasmaclearance vurderet til 1,2 til 1,4 gange lavere end hos patienter under 65 år.

Nedsat nyrefunktion - Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80 ml/min) er plasmaclearance 1,2 til 1,4 gange lavere hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min) og gennemsnitligt 2 gange lavere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) er plasmaclearance ca. 5 gange lavere end ved normal nyrefunktion. Værdierne for

Køn - Der blev ikke observeret kønsspecifikke forskelle efter justering for legemsvægt.

terminal halveringstid var 29 timer hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, og 72 timer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Race - Forskelle i farmakokinetik, som kan tilskrives race, er ikke undersøgt prospektivt. Imidlertidsalg påviste studier med asiatiske (japanske), raske forsøgspersoner ingen forskel i den farmakokinetiske profil ved sammenligning med kaukasiske, raske forsøgspersoner. Der blev heller ikke observeret forskelle i plasmaclearance mellem sorte og kaukasiske patienter, som gennemgik ortopædkirurgi.til

Legemsvægt - Plasmaclearance af fondaparinux stiger i takt med legemsvægten (9 % for hver 10 kg).

Nedsat leverfunktion - Farmakokinetikken af fondaparinux er ikke evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

6.1

Hjælpestoffer

længere

 

Natriumchlorid

 

Vand til injektionsvæsker

 

Saltsyre

 

Natriumhydroxid

 

6.2

Uforligeligheder

 

Der er ikke observeret nogen speciel fare for mennesker i prækliniske data baseret på traditionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksikologi med gentagen indgift og gentoksikologi. På grund af begrænset eksponering er de foreliggende dyreforsøg utilstrækkelige til at påvise eventuel effekt på reproduktionstoksikologi.

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må denne medicin ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

er

ikke

2 år.

 

 

 

6.4

 

 

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

 

 

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Lægemidlet

 

 

Type I-glascylinder (1 ml), hvorpå er monteret en kanyle 27 gauge og længde 12,7 mm tilproppet med en bromobutyl eller chlorobutyl elastomerprop.

Quixidar fås i pakninger med 2, 7, 10 og 20 fyldte injektionssprøjter med et gult, automatisk sikkerhedssystem. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Den subkutane injektion foretages ligesom med en klassisk injektionssprøjte.

Lægemidler til parenteral brug skal kontrolleres visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgift.

Instruktion i selvinjektion findes beskrevet i indlægssedlen.

salg

 

De fyldte Quixidar injektionssprøjter er forsynet med et system til beskyttelse af kanylen, som

 

beskytter mod skader pga. nålestik efter injektionen.

 

til

 

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

 

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSENautoriseret

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)8.Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesexUB6 0NNStorbritannienEU/1/02/207/005-008

 

 

 

længere

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

 

 

 

Første MT: 21. marts 2002

 

 

Fornyelse af MT: 21. marts 2007

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

ikke

 

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet

er

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte (0,5 ml) indeholder 2,5 mg fondaparinuxnatrium.

 

salg

 

 

 

 

Hjælpestof(fer): Indeholder under 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis og er derfor for praktiske formål

natriumfri..

autoriseret

til

 

 

 

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

Injektionsvæske, opløsning.

 

 

Opløsningen er en klar og farveløs væske.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

ortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne som fx ved hoftefraktur og knæ- eller hofteledsalloplastik.

Forebyggelse af venøse tromboemboliskelængerekomplikationer (VTE) i forbindelse med større

Forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) hos patienter, som gennemgår abdominalkirurgi, med høj risiko for tromboemboliske komplikationer, fx ved abdominalcancer (se pkt. 5.1).

skønnes at være i højrisikogruppen, og som er immobiliserede på grund af akut sygdom såsom hjerteinsufficiens og/eller akutte respirationssygdomme og/eller akut infektiøs eller inflammatorisk sygdom.

Forebyggelse af venøse tromboemboliskeikke komplikationer (VTE) hos medicinske patienter, som

Behandling af ustabil anginaer eller non-ST segment elevations myokardieinfarkt (UA/NSTEMI) hos

patienter, hvor en omgående (< 120 minutter) invasiv behandling (PCI) ikke er indiceret (se pkt. 4.4

Lægemidletog 5.1).

Behandling af ST segment elevations myokardieinfarkt (STEMI) hos patienter, som behandles med fibrinolyse, eller som initielt ikke får andre former for reperfusionsterapi.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Patienter, der gennemgår større ortopædisk eller abdominal operation

Den anbefalede dosis fondaparinux er 2,5 mg én gang daglig, som indgives postoperativt som subkutan injektion.

Startdosis bør gives 6 timer postoperativt, forudsat der er tilfredsstillende hæmostase.

Behandlingen skal fortsættes, indtil risikoen for tromboemboliske komplikationer er aftaget. Normalt vil det være, indtil patienten ikke længere er sengeliggende, dvs. mindst 5-9 dage efter operationen. Erfaringen viser, at for patienter, der har fået foretaget hoftefrakturkirurgi, er der fortsat risiko for

tromboemboliske komplikationer 9 dage efter operationen. Hos disse patienter skal behandlingen med fondaparinux forlænges profylaktisk i op til yderligere 24 dage (se pkt. 5.1).

Medicinske patienter med høj risiko for tromboemboliske komplikationer ud fra en individuel risikovurdering

Den anbefalede dosis fondaparinux er 2,5 mg én gang daglig, der indgives som subkutan injektion. Et behandlingsforløb på 6-14 dage er undersøgt ved klinisk brug hos medicinske patienter (se pkt. 5.1).

Behandling af ustabil angina/non-ST segment elevations myokardieinfarkt (UA/NSTEMI)

til

salg

Den anbefalede fondaparinuxdosis er 2,5 mg daglig, administreret som subkutan injektion.

 

 

Behandlingen bør initieres så hurtigt som muligt efter diagnosenautoriseretog fortsættes i op til maksimalt 8 dage, eller indtil patienten udskrives, såfremt dette sker tidligere.

Hvis en patient skal have foretaget perkutan koronarintervention (PCI), skal ufraktioneret heparin

(UFH) administreres under PCI i henhold til lokale retningslinier under hensyntagen til patientens

potentielle risiko for blødninger, inklusive tiden fra den sidste fondaparinuxdosis (se pkt. 4.4).

Tidspunktet for genoptagelse af subkutan fondaparinux efter fjernelse af sheath bør besluttes ud fra en

klinisk vurdering. I det tilgrundlæggende UA/NSTEMI-studie blev fondaparinuxbehandlingen ikke genoptaget før tidligst 2 timer efter fjernelsen af sheath.

Behandling af ST segment elevations myokardieinfarkt (STEMI)

Den anbefalede fondaparinuxdosis er 2,5 mg daglig. Den første fondaparinuxdosis skal administreres

intravenøst, og efterfølgende doser skal administreres som subkutan injektion. Behandlingen bør patienten udskrives, såfremt dette sker tidligere.

længere For STEMI- eller UA/NSTEMI-patienter, som skal have foretaget koronararteriebypass-operation

initieres så hurtigt som muligt efter diagnosen og fortsættes i op til maksimalt 8 dage, eller indtil

Hvis en patient skal have foretaget en ikke-primær PCI, skal der administreres ufraktioneret heparin (UFH) i henhold til lokale retningslinier under hensyntagen til patientens potentielle risiko for blødninger, inklusive tiden fra den sidste fondaparinuxdosis (se pkt. 4.4). Tidspunktet for genoptagelse af subkutan fondaparinux efter fjernelse af sheath bør besluttes ud fra en klinisk vurdering. I det tilgrundlæggende STEMI-studie blev fondaparinuxbehandlingen ikke genoptaget før tidligst 3 timer efter fjernelsen af sheath.

(CABG-operation), bør fondaparinux om muligt ikke gives i de 24 timer umiddelbart før operationen,

og det kan genoptages 48 timer efter operationen.

Særlige befolkningsgrupper

ikke

 

Forebyggelse af VTE efter operation

Lægemidlet

er

 

Hos patienter, der gennemgår en større ortopædisk operation, skal tidspunktet for første injektion af fondaparinux overholdes nøje hos de af patienterne der er ≥75 år og/eller har en legemsvægt <50 kg og/eller med nedsat nyrefunktion med kreatininclearance i intervallet 20-50 ml/min.

Den første dosis fondaparinux bør ikke gives tidligere end 6 timer efter incisionslukning. Injektionen må ikke gives, med mindre der er tilfredsstillende hæmostase (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Forebyggelse af VTE - Fondaparinux må ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance < 20 ml/min. (se pkt. 4.3). Dosis bør reduceres til 1,5 mg daglig for patienter med en kreatininclearance på 20 – 50 ml/min. (se pkt. 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet for patienter med mildt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance > 50 ml/min.).

Behandling af UA/NSTEMI og STEMI – Fondaparinux må ikke anvendes til patienter med kreatininclearance < 20 ml/min. (se pkt. 4.3). Dosisreduktion er ikke påkrævet for patienter

4.3 Kontraindikationer

med en kreatininclearance > 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion - Dosisjustering er ikke nødvendig. Der skal udvises forsigtighed hos patienter

med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

salg

 

Børn - Fondaparinux bør ikke anvendes til børn under 17 år p.g.a. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

Indgivelsesmåde

 

autoriseret

til

 

 

Subkutan administration

 

 

 

 

 

 

Fondaparinux gives som dyb subkutan injektion, mens patienten ligger ned. Injektionsstedet

 

bør alternere mellem højre og venstre anterolaterale samt posterolaterale abdominalvæg. For

 

at undgå spild af præparatet bør luftboblen ikke uddrives af den fyldte injektionssprøjte, inden

 

injektionen gives. Hele nålens længde bør indføres vertikalt i hudfolden der holdes mellem

 

tommel- og pegefinger; hudfolden bør holdes under hele injektionen.

 

• Intravenøs administration (første dosis for patienter, der kun har STEMI)

 

 

Intravenøs administration skal gives direkte i en eksisterende intravenøs adgang eller ved

 

anvendelse af en lille (25 eller 50 ml) minipose med 0,9 % saltopløsning. For at undgå tab af

 

det aktive stof fra den fyldte injektionssprøjte skal luftboblen ikke presses ud før injektionen.

 

Efter injektionen skal det intravenøse slangesystem skylles godt igennem med saltopløsning

 

 

minutter.

længere

 

 

 

 

 

 

For yderligere instruktioner om regler for destruktion og anden håndtering, se pkt. 6.6.

-overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-aktiv klinisk betydende blødning

-akut bakteriel endokardit

-alvorlig nedsat nyrefunktion defineret ved en kreatininclearance < 20ml/min

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hæmoragi

ikke

Fondaparinux må ikke administreres intramuskulært.

Fondaparinux bør anvendesermed forsigtighed til patienter med øget blødningstendens, herunder

patienter med medfødt eller erhvervet blødersygdom (fx trombocyttal<50.000/mm3), aktiv Lægemidletgastrointestinal ulceration og nylig intrakraniel blødning samt kort tid efter hjerne-, ryg- eller

øjenkirurgi og til særlige patientgrupper, se nedenfor.

For at undgå VTE bør præparater, der kan øge blødningsrisikoen, bør ikke anvendes sammen med fondaparinux. Sådanne præparater omfatter desirudin, fibrinolytika, GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider og lavmolekylært heparin. Samtidig behandling med vitamin K-antagonister bør gives efter behov i henhold til oplysningerne i pkt. 4.5. Anden trombocythæmmende medicin (acetylsalicylsyre, dipyramidol, sulfinpyrazon, ticlopidin eller clopidogrel) samt NSAIDs bør anvendes med forsigtighed. Såfremt samtidig administration er essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering.

Ved behandling af UA/NSTEMI og STEMI bør fondaparinux anvendes med forsigtighed til patienter, som samtidig behandles med andre stoffer, som øger risikoen for blødninger (f.eks. GP-IIb/IIIa- hæmmere eller fibrinolytika).

PCI og risiko for ledekateter-trombose.

STEMI-patienter, som gennemgår primær PCI, bør ikke behandles med fondaparinux før og under

PCI-proceduren. Tilsvarende bør UA/NSTEMI-patienter med

livstruende lidelser, der kræver akut

revaskularisering, ikke behandles med fondaparinux hverken

salg

før eller under PCI-proceduren. Det

drejer sig om patienter med behandlingsrefraktær eller tilbagevendende angina og ledsagende dynamiske ST-forandringer, hjerteinsufficiens, livstruende arytmi eller hæmodynamisk ustabilitet.

UA/NSTEMI- og STEMI-patienter, som skal have foretaget en ikke-primær PCI, bør ikke behandles med fondaparinux som eneste antikoagulans under PCI-proceduren. UFH skal administreres i overensstemmelse med lokale retningslinier (se pkt. 4.2).

Der er begrænsede data vedrørende brugen af UFH under ikke-primær PCI til patienter, somtilogså er i

behandling med fondaparinux (se pkt. 5.1). Hos patienter, somautoriseretfik foretaget ikke-primær PCI 6-24

timer efter sidste fondaparinuxdosis, var den mediane UFH-dosis 8000 IE, og incidensen af svær

blødning var 2 % (2/98). Hos patienter, som fik foretaget en ikke-primær PCI mindre end 6 timer efter

sidste fondaparinuxdosis, var den mediane dosis UFH-dosis 5000 IE, og incidensen af svær blødning var 4,1 % (2/49).

Sammenlignet med en kontrolgruppe har kliniske undersøgelser vist en lav, men forøget risiko for ledekateter-trombose hos patienter, der gennemgår PCI og behandles med

fondaparinux som antikoagulans. Incidensen i forbindelse med ikke-primær PCI var for

UA/NSTEMI 1 % versus 0,3 % (fondaparinux versus enoxaparin), og ved primær PCI hos

STEMI-patienter var incidensen 1,2 % versus 0 % (fondaparinux versus kontrolgruppe).

Spinal-/epiduralanæstesi

længere

 

Ved større ortopædiske operationer er det ikke muligt ved samtidig brug af fondaparinux og spinal- /epiduralanæstesi eller spinalpunktur at udelukke forekomsten af epidurale eller spinale hæmatomer, som kan føre til langvarig eller permanent paralyse.

Risikoen for disse sjældne hændelser kan være højere ved postoperativ brug af epiduralkateter eller samtidig brug af andre lægemidler, som påvirker hæmostasen.

Ældre patienter

Den ældre befolkning har genereltikkeen øget blødningsrisiko. Da nyrefunktionen generelt aftager med alderen, kan ældre patienter udvise reduceret udskillelse og øget eksponering for fondaparinux (se pkt. 5.2). Fondaparinux bør gives med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Lav kropsvægt

Patienter med en kropsvægt < 50 kg har en øget blødningsrisiko. Udskillelse af fondaparinux aftager med vægten. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

 

Lægemidlet

via nyrerne.

Fondaparinux udskilles hovedsageligter

Forebyggelse af VTE - Patienter med en kreatininclearance < 50ml/min har øget risiko for blødning og VTE, hvorfor der skal udvises forsigtighed ved behandling (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Der er kun en begrænset mængde kliniske data tilgængelig for patienter med en kreatininclearance mindre end 30 ml/min.

Behandling af UA/NSTEMI og STEMI - Der findes kun en begrænset mængde kliniske data vedrørende behandling af UA/NSTEMI og STEMI med 2,5 mg fondaparinux daglig til patienter med kreatininclearance mellem 20 og 30 ml/min. Lægen skal derfor afgøre, om fordelen ved behandling vejer tungere end risikoen (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Alvorligt nedsat leverfunktion

Dosisjustering af fondaparinux er ikke nødvendig. Man skal dog overveje brugen af fondaparinux nøje på grund af den øgede blødningstendens, som skyldes reducerede koagulationsfaktorer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

15

Patienter med heparin-induceret trombocytopeni

Fondaparinux binder ikke til trombocytfaktor 4, og det giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni type II (HIT II). Effekt og sikkerhed af fondaparinux er ikkesalg formelt undersøgt hos patienter med HIT II.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

til

Perorale antikoagulantia (warfarin), trombocytfunktionshæmmende midler (acetylsalicylsyre),

NSAIDs (piroxicam) og digoxin har ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. I

 

autoriseret

 

Risikoen for blødninger er øget ved samtidig administration af fondaparinux og andre præparater der kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

interaktionsstudier var fondaparinux-dosis (10 mg) højere end anbefalet for de aktuelle indikationer. Fondaparinux udviste ingen indflydelse på warfarins INR-aktivitet eller på blødningstiden ved behandling med acetylsalicylsyre eller piroxicam, ligesom digoxins farmakokinetik ved steady state ikke påvirkedes.

Opfølgende behandling med andre antikoagulantia

Hvis den opfølgende behandling indledes med heparin eller lavmolekylært heparin, skal den første injektion generelt gives dagen efter den sidste injektion af fondaparinux.

Hvis der er behov for opfølgende behandling med vitamin K-antagonist, skal behandlingen med fondaparinux fortsættes, indtil den tilsigtede værdi for INR nås.

4.6Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af fondaparinux hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens og/eller embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling på grund af begrænset eksponering. Fondaparinux bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Fondaparinux udskilles i modermælk hos rotter, men om fondaparinux udskilles i modermælk hos

mennesket vides ikke. Amning frarådes under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos

ikke

længere

barnet er imidlertid usandsynligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

er

 

Sikkerheden ved administration af fondaparinux 2,5 mg er evalueret i:

- 3.595 patienter, der fik foretaget en større ortopædisk operation i underekstremiteterne og blev

behandlet i op til 9 dage

- 327 patienter, der blev opereret for hoftefraktur og blev behandlet i 3 uger efter indgrebet, efter en

indledende forebyggelsesperiode på 1 uge

Lægemidlet- 1407 patienter, der blev behandlet i op til 9 dage i forbindelse med abdominal kirurgi, samt hos 425 medicinske patienter med risiko for tromboemboliske komplikationer, der blev behandlet i op til 14

dage.

- 10057 patienter, der blev behandlet for UA eller NSTEMI AKS - 6036 patienter, der blev behandlet for STEMI AKS

For at undgå VTE er de bivirkninger, der blev rapporteret af investigator, og som i hvert fald muligvis kan tilskrives fondaparinux, anført efter hyppigheden af hændelsen (meget almindelig ≥

1/10; almindelig ≥ 1/100-< 1/10; ikke almindelig ≥ 1/1.000-< 1/100; sjælden ≥ 1/10.000-< 1/1.000; meget sjælden ≤ 1/10.000) og inden for hver organklasse efter aftagende sværhedsgrad. Betydningen af disse bivirkninger bør fortolkes ud fra den kirurgiske og medicinsk kontekst.

 

Systemorganklasse

Bivirkninger hos patienter i

 

Bivirkninger hos

 

salg

 

MedDRA

større ortopædisk operation i

 

medicinske patienter

 

 

 

underekstremiteterne og eller

 

 

 

 

 

abdominal kirurgi

 

 

 

 

Infektioner og parasitære

Sjælden: postoperativ sårinfektion

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og lymfesystem

Almindelig: postoperativ blødning,

 

Almindelig: blødninger

til

 

 

 

anæmi

 

 

(hæmatom, hæmaturi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig: blødninger

 

hæmoptyse, gingival

 

 

 

 

(epistaxis, gastrointestinale

 

blødning)

 

 

 

 

blødninger, hæmoptyse, hæmaturi,

 

Ikke almindelig: anæmi

 

 

 

 

hæmatom), trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

purpura, trombocytæmi,

 

 

 

 

 

 

trombocytabnormitet,

 

 

 

 

 

 

koagulations-forstyrrelse

 

 

 

 

 

Immunsystemet

Sjælden: allergiske reaktioner

 

 

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Sjælden: hypokaliæmi

 

 

 

 

 

Nervesystemet

Sjælden: uro, somnolens, vertigo,

 

autoriseret

 

 

 

 

svimmelhed, hovedpine, konfusion

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Sjælden: hypotension

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Sjælden: dyspnø, hoste

 

Ikke almindelig: dyspnø

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Ikke almindelig: kvalme,

 

 

 

 

 

 

opkastning

 

 

 

 

 

 

 

Sjælden: mavesmerter, dyspepsi,

 

 

 

 

 

 

gastritis, obstipation, diaré

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: forhøjet levertal,

 

 

 

 

 

 

abnorm leverfunktion

 

 

 

 

 

 

Sjælden: bilirubinæmi

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: udslæt, kløe

 

Ikke almindelig: udslæt, kløe

 

 

Almene symptomer og

Ikke almindelig: ødem, perifert

 

Ikke almindelig: brystsmerter

 

 

reaktioner på

ødem, feber, sårsekretion

 

 

 

 

 

administrationsstedet

Sjælden: brystsmerter, træthed,

 

 

 

 

 

 

rødme, hedeture, smerte i ben,

 

 

 

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

genitale ødemer, synkope

 

 

 

 

 

Fra andre forsøg eller efter markedsføring af lægemidlet

er der rapporteret sjældne tilfælde af

 

er

 

 

 

 

 

 

 

intrakraniel / intracerebral og retroperitoneal blødning.

 

 

 

 

Lægemidletog atrieflimren.

 

 

 

 

 

 

 

Den bivirkningsprofil, som blev rapporteret i AKS-programmet, stemmer overens med de bivirkninger, som er identificeret ved forebyggelse af VTE.

Der blev jævnligt rapporteret om blødninger blandt patienter med UA/NSTEMI og STEMI. Incidensen af erklæret svær blødning var 2,1 % (fondaparinux) versus 4,1 % (enoxaparin) til og med dag 9 i fase-III undersøgelsen for UA/NSTEMI, og incidensen af erklæret svær blødning ifølge modificerede TIMI-kriterier var 1,1 % (fondaparinux) versus 1,4 % (kontrol [UFH/placebo]) til og med dag 9 i fase III-undersøgelsen for STEMI.

I fase III-undersøgelsen for UA/NSTEMI var de hyppigst rapporterede bivirkninger udover blødning (der blev rapporteret hos mindst 1 % af alle patienter, som fik fondaparinux) hovedpine, brystsmerter

I fase III-undersøgelsen med STEMI-patienter var de hyppigst rapporterede bivirkninger udover blødning (der blev rapporteret hos mindst 1 % af alle patienter, som fik fondaparinux), atrieflimren, feber, brystsmerter, hovedpine, ventrikulær takykardi, opkastning og hypotension.

4.9 Overdosering

 

salg

 

 

Fondaparinux i doser ud over det anbefalede niveau kan øge blødningstendensen. Der er ingen kendt

antidot til fondaparinux.

til

 

 

 

Overdosering med blødningskomplikationer bør føre til seponering af behandlingen og diagnose af den primære årsag. Man bør overveje at indlede en passende behandling heraf, såsom hæmostase, blodtransfusion, frisk frossen plasma eller plasmaphorese.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotiske midler.

ATC-kode: B01AX05.

Farmakodynamiske virkninger

Fondaparinux er

en fuld syntetisk og specifik Faktor Xa-hæmmer.autoriseretFondaparinux antitrombotiske

aktivitet skyldes

antitrombin III (ATIII)-medieret selektiv hæmning af Faktor Xa. Ved selektiv

tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstidlængere(ACT) eller protrombintid (PT)/International Normalised Ratio (INR) eller fibrinolytisk aktivitet eller kapillærblødningstiden.

binding til ATIII øger fondaparinux ATIII naturlige hæmning af Faktor Xa (ca. 300 gange). Hæmning

af Faktor Xa standser koagulationsprocessen, hvorved trombinsyntese og trombedannelse reduceres. Fondaparinux hæmmer ikke trombin (aktiveret Faktor II) og påvirker ikke trombocytter.

I 2,5 mg dosis påvirker fondaparinux ikke rutine-koagulationstest som aktiveret partiel

Fondaparinux giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni.

Kliniske studier

Forebyggelse af tromboemboliskeikkekomplikationer hos patienter ved større ortopædkirurgi i underekstremiteterne efter op til 9 dages behandling

fondaparinux til forebyggelseer af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE), dvs. proksimal og distal dyb venetrombose og lungeemboli hos patienter, som skulle have foretaget større

Fondaparinux kliniske forsøgsprogram var tilrettelagt med henblik på at påvise effekten af

Lægemidletortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne som fx ved hoftefraktur og knæ- eller hofteleds- alloplastik. Over 8.000 patienter (hoftefraktur: n=1711; hoftealloplastik: n=5829; større

knæoperationer: n=1367) blev inkluderet i kontrollerede kliniske fase II- og III-studier. Fondaparinux 2,5 mg en gang daglig med første administration 6-8 timer postoperativt blev sammenlignet med enoxaparin 40 mg en gang daglig med første administration 12 timer før kirurgi, eller 30 mg to gange daglig med første administration 12-24 timer efter kirurgi.

En analyse af de samlede data fra disse studier fandt, at det anbefalede dosisregime af fondaparinux vs. enoxaparin medfører et signifikant fald (54 % - med 95 % konfidensinterval, 44-63 %) i forekomsten af tromboemboliske komplikationer vurderet frem til dag 11 efter indgrebet. Dette var uanset den udførte type kirurgi. De fleste endpoint-hændelser blev diagnosticeret ved planlagt flebografi og bestod især af distal dyb venetrombose. Forekomsten af proksimal dyb venetrombose blev dog ligeledes reduceret signifikant. Forekomsten af symptomatiske tromboemboliske komplika- tioner inklusive lungeemboli var ikke signifikant forskellig i behandlingsgrupperne.

I studier, hvor fondaparinux blev sammenlignet med enoxaparin 40 mg en gang daglig med første administration 12 timer før indgrebet, blev der observeret større blødninger hos 2,8 % af de patienter, der fik fondaparinux i den anbefalede dosering, mens der blev set 2,6 % i enoxaparingruppen.

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos patienter opereret for hoftefraktur med efterfølgende profylakse givet 7 dage plus op til 24 dage

I et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg blev 737 patienter behandlet med fondaparinux 2,5 mg

en gang daglig i 7 ±

 

til

1 dag efter operation for hoftefraktur. Efter denne periode blev 656 patientersalg

randomiseret til behandling med fondaparinux 2,5 mg en gang daglig eller placebo i yderligere 21 ± 2

dage.

autoriseret

 

 

 

Fondaparinux medførte en signifikant reduktion af den generelle forekomst af venøse tromboemboliske komplikationer sammenlignet med placebo [henholdsvis 3 patienter (1,4 %) kontra 77 patienter (35 %)]. Størstedelen (70/80) af de rapporterede venøse tromboemboliske komplikationer var ikke symptomatiske tilfælde, der blev påvist ved flebografi som dybe venetromboser. Fondaparinux medførte også en signifikant reduktion af forekomsten af symptomatiske, venøse tromboemboliske komplikationer (dyb venetrombose og/eller lungeemboli) [henholdsvis 1 patient (0,3 %) kontra 9 patienter (2,7 %)], herunder to fatale tilfælde af lungeemboli rapporteret i placebogruppen. Der blev observeret større blødninger ved operationsstedet, heraf ingen fatale, hos 8 patienter (2,4 %) i behandling med 2,5mg fondaparinux, mens det blev set hos 2 patienter (0,6 %) i placebogruppen. Ensure consistent writing of placebogruppen; please check throughout the document.

Forskellen i den totale forekomst af VTE længerei de to grupper, som ikke var statistisk signifikant, skyldtes hovedsageligt en reduktion i asymptomatisk distal DVT. Forekomsten af symptomatisk DVT var den

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer (VTE) hos patienter, der gennemgår abdominalkirurgi, med høj risiko for tromboemboliske komplikatoner, fx ved abdominalcancer

I et dobbeltblindt klinisk forsøg blev 2927 patienter randomiseret til at få fondaparinux 2,5 mg en gang

daglig eller dalteparin 5000 IE en gang daglig, dog 2500 IE præoperativt og 2500 IE postoperativt

første gang, i 7 + 2 dage. De primære operationsområder var colon/rektum, ventrikel, lever og

galdeblære. 69 % var cancerkirurgi. Patienter, der blev opereret urologisk (ud over nyrerne), gynækologisk, laparoskopisk eller i kar, var ikke med i forsøget.

I dette forsøg var forekomsten af VTE i alt 4,6 % (47/1027) med fondaparinux over for 6,1 %

(62/1021) med dalteparin: odds risikoreduktion 25,8 % med 95% konfidensinterval -49,7 %-9,5 %.

samme i de behandlede grupper, nemlig 6 patienter (0,4 %) i fondaparinuxgruppen over for 5 patienter

(0,3 %) i dalteparingruppen. I den store subgruppe af patienter, som gennemgik cancerkirurgi (69 % af

patienterne), var forekomsten af VTE 4,7 % i fondaparinuxgruppen mod 7,7 % i dalteparingruppen.

 

 

ikke

Der blev observeret større blødninger hos 3,4 % af patienterne i fondaparinuxgruppen over for 2,4 % i

dalteparingruppen.

er

 

 

 

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos medicinske patienter med høj risiko for

tromboemboliske komplikationer på grund af immobilisering under akut sygdom

LægemidletI et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg blev 839 patienter behandlet med fondaparinux 2,5 mg en gang daglig i 6-14 dag. Forsøget omfattede akut syge patienter i aldersgruppen ≥60 år, som

forventedes at skulle holde sengen i mindst 4 dage, og som var indlagt på grund af kronisk hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III/IV) og/eller akut respirationssygdom og/eller akut infektiøs eller inflammatorisk sygdom. Fondaparinux nedsatte den generelle forekomst af tromboemboliske komplikationer signifikant sammenlignet med placebo [hhv. 18 patienter (5,6 % og 34 patienter (10,5 %)]. De fleste hændelser var asymptomatisk distal DVT. Endvidere nedsatte fondaparinux signifikant forekomsten af fatal PE ifølge bedømmelse [hhv. 0 patienter (0,0 %) og 5 patienter (1,2 %)]. I hver gruppe observeredes større blødninger hos 1 patient (0,2 %).

Behandling af ustabil angina eller non-ST segment elevations myokardieinfarkt (UA/NSTEMI)

OASIS 5 var en dobbeltblindet, randomiseret, noninferioritetsundersøgelse af fondaparinux 2,5 mg

subkutant én gang daglig versus enoxaparin 1 mg/kg subkutant to gange daglig til ca. 20.000 patienter med UA/NSTEMI. Alle patienter fik medicinsk UA/NSTEMI-standardbehandling, 34 % fik foretaget PCI, og 9 % fik foretaget CABG. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 5,5 dage i gruppen, som fik fondaparinux, og 5,2 dage i gruppen, som fik enoxaparin. Hvis der blev foretaget PCI, fik patienterne enten intravenøs fondaparinux (fondaparinuxpatienter) eller vægtbaseret intravenøs UFH (enoxaparinpatienter) som tillægsbehandling, afhængig af tidspunktet for den sidste subkutane dosis og planlagt administration af GP-IIb/IIIa-hæmmere. Patienternes gennemsnitsalder var 67 år og ca. 60

% var mindst 65 år. Ca. 40 % af patienterne havde let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 50 og

 

 

til

< 80 ml/min.), og ca. 17 % havde moderat nedsat nyrefunktion (kreatinclearance ≥ 30 ogsalg< 50

ml/min.).

autoriseret

 

 

 

Det primære sammensatte endpoint var død, myokardieinfarkt (MI) og refraktær iskæmi (RI) senest 9

dage efter randomisering. I fondaparinuxgruppen forekom det primære sammensatte endpoint blandt 5,8 % af patienterne sammenlignet med 5,7 % blandt de patienter der blev behandlet med enoxaparin (hazard rate 1,01; 95 % CI 0,90-1,13; ensidet- noninferioritets-p-værdi = 0,003).

På dag 30 reducerede fondaparinux signifikant den samlede mortalitetsincidens fra 3,5 % for enoxaparin til 2,9 % (hazard rate 0,83; 95 % CI 0,71-0,97; p = 0,02). Effekten af fondaparinux og enoxaparin på MI- og RI-incidensen var ikke statistisk forskellig.

På dag 9 var incidensen af svær blødning for fondaparinux og enoxaparin hhv. 2,1 % og 4.1 % (hazard rate 0,52; 95 % CI 0,44-0,61; p < 0,001).

Effektparametrene og resultaterne vedrørende svær blødning var konsistent mellem de præspecificerede undergrupper, så som ældre, patienter med nedsat nyrefunktion og ved samtidig administration af trombocytaggregationshæmmere (aspirin, thienopyridiner eller GP-IIb/IIIa- hæmmere).

I undergruppen af patienter der blev behandlet med fondaparinux eller enoxaparin, og som fik foretaget PCI, var incidensen af død/MI/RI hhv. 8,8 % og 8,2 % 9 dage efter randomiseirngen (hazard rate 1,08; 95 % CI 0,92-1,27). Incidensen af svær blødning i denne undergruppe var på dag 9 hhv. 2,2 % og 5,0 % (hazard rate 0,43; 95 % CI 0,33-0,57) for fondaparinux og enoxaparin.

længere Behandling af ST segment elevations myokardieinfarkt (STEMI)

OASIS 6 var en dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse til vurdering af sikkerhed og effekt ved administration af fondaparinux 2,5 mg subkutant én gang daglig versus sædvanlig behandling (placebo (47 %) eller UFH (53 %)) blandt ca. 12.000 patienter med STEMI. Alle patienter modtog

standardbehandling for STEMI, i form

af primær PCI

(31 %), fibrinolyse (45

%) eller ingen

 

 

ikke

 

 

 

 

reperfusion (24 %). Af de patienter, som blev behandlet med fibrinolyse, blev 84 % behandlet med et

ikke-fibrinselektivt

er

 

(overvejende

streptokinase).

Den

gennemsnitlige

fibrinolytikum

LægemidletI det prædefinerede stratum, som sammenlignede fondaparinux med UFH (patienter behandlet med

behandlingsvarighed var 6,2 dage for fondaparinux. Patienternes gennemsnitsalder var 61 år, og ca. 40 % var mindst 65 år eller ældre. Ca 40 % af patienterne havde let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 50 til < 80 ml/min.), og ca. 14 % havde moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearence ≥ 30 til < 50 ml/min.).

Det primære sammensatte endpoint var død og reinfarkt (re-MI) senest 30 dage efter randomisering. Fondaparinux reducerede incidensen af død/re-MI efter 30 dage signifikant, fra 11,1 % i kontrolgruppen til 9,7 % i fondaparinuxgruppen (hazard rate 0,86; 95 % CI 0,77-0,96; p = 0,008).

I det prædefinerede stratum, som blev anvendt til at sammenligne fondaparinux med placebo (dvs. patienter, der blev behandlet med ikke-fibrinselektivt fibrinolytika (77,3), ingen reperfusion (22 %), fibrinselektivt fibrinolytika (0,3 %), primær PCI (0,4 %)), var incidensen af død/re-MI efter 30 dage signifikant reduceret fra 14,0 % for placebo til 11,3 % (hazard rate 0,80; 95 % CI 0,69-0,93; p = 0,003).

primær PCI (58,5 %), fibrinselektivt fibrinolytika (13 %), ikke-fibrinselektivt fibrinolytika (2,6 %) og ingen reperfusion (25,9 %)), var effekten af fondaparinux og UFH på incidensen af død/re-MI på dag 30 ikke statistisk forskellig; hhv. 8,3 % versus 8,7 % (hazard rate 0,94; 95 % CI 0,79-1,11; p = 0,460). For undergruppen i dette stratum, som enten fik fibrinolyse eller ingen reperfusion (dvs. de patienter, som ikke fik foretaget primær PCI), var incidensen for død/re-MI efter 30 dage signifikant reduceret fra 14,3 % for UFH til 11,5 % for fondaparinux (hazard rate 0,79; 95 % CI 0,64-0,98; p = 0,03).

Forskellen i mortalitet var signifikant i stratum 1 (sammenlignet med placebo) men ikke i stratum 2

Den samlede mortalitetsincidens efter 30 dage var ligeledes signifikant reduceret fra 8,9 %salgfor kontrolgruppen til 7,8 % i fondaparinuxgruppen (hazard rate 0,87; 95 % CI 0,77-0,98;tilp = 0,02).

(sammenlignet med UFH). Den mortalitetsgevinst, der blev observeret i fondaparinuxgruppen blev opretholdt til slutningen af opfølgningsperioden ved dag 180.

Hos patienter, som blev revaskulariseret med fibrinolytika, reducerede fondaparinux incidensen af

død/re-MI signifikant efter 30 dage fra 13,6 % for kontrolgruppen til 10,9 % (hazard rate 0,79; 95 %

CI 0,68-0,93; p= 0,003). Blandt patienter, som initielt ikke fik reperfusion, reducerede fondaparinux

incidensen af død/re-MI signifikant efter 30 dage fra 15 % for kontrolgruppen til 12.1 % for

fondaparinux-gruppen (hazard rate 0,79; 95 % CI 0,65-097; p = 0,023). For patienter, som var blevet

behandlet med primær PCI, var der ikke signifikant forskel i incidensen af død/re-MI efter 30 dage

mellem de to grupper (hhv. 6,0 % i fondaparineuxgruppen versus 4,8 % i kontrolgruppen (hazard rate 1,26; 95 % CI 0,96-1,66)).

autoriseret

alvorlige blødninger blandt 1.3 % af fondaparinuxpatienter og 2,0 % af patienterne i kontrolgruppen.

På dag 9 var incidensen af alvorlig blødning 1,1 % for patienter, som var blevet behandlet med fondaparinux og 1,4 % for patienter i kontrolgruppen.længereFor patienter, som fik fibrinolyse, opstod der

For patienter som initielt ikke fik reperfusion, var incidensen for alvorlig blødning 1,2 % for

fondaparinux versus 1,5 % i kontrolgruppen. For patienter, som var blevet behandlet med primær PCI, var incidensen af alvorlig blødning 1,0 % for fondaparinux og 0,4 % i kontrolgruppen.

Effektparametre og resultater af alvorlig blødning var konsistent mellem de præspecificerede

undergrupper, så som ældre, patienter med nedsat nyrefunktion og i forbindelse med anden samtidig trombocytfunktionshæmmende behandling (aspirin, thienopyridin).

Absorption

5.2 Farmakokinetiske egenskaberikke

Efter subkutan indgift absorberes fondaparinux fuldstændigt og hurtigt med en absolut

biotilgængelighed på 100er%. Efter en enkelt subkutan injektion af 2,5 mg fondaparinux til unge raske

forsøgspersoner opnås den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig Cmax = 0,34 mg/l) 2 timer

efter indgift. Plasmakoncentrationer på halvdelen af de gennemsnitlige Cmax-værdier indtræffer 25 Lægemidletminutter efter indgift.

Hos ældre raske forsøgspersoner, fandtes fondaparinux farmakokinetik lineær i området 2-8 mg ved subkutan indgift. Ved en daglig subkutan dosis opnås steady state-plasmakoncentration efter 3-4 dage med en 1,3 gange øget Cmax og AUC.

Estimaterne for middel-steady state (Coefficient Variation (CV)) famakokinetiske parametre for hoftealloplastik-patienter, der får fondaparinux 2,5 mg daglig, er: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) og Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med hoftefrakturer ses følgende steady state- plasmakoncentrationer, hvilket er forbundet med højere alder: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Fordeling

Fondaparinux fordelingsvolumen er begrænset (7-11 liter). In vitro bindes fondaparinux med høj affinitet og specifikt til ATIII-protein, [hvilket giver en plasmakoncentrationsbinding] (98,6-97,0 % i koncentrationsintervallet fra 0,5 til 2 mg/l). Fondaparinux bindes ikke væsentligt til andre

Særlige befolkningsgrupper:

plasmaproteiner, herunder platelet factor 4 (PF4).

Da fondaparinux ikke bindes til andre plasmaproteiner end ATIII, er der ingen forventning om

interaktion med andre lægemidler i form af proteinbindingssubstitution.

 

salg

 

 

Metabolisme

 

 

Selvom en fuldstændig evaluering ikke foreligger, er der ikke fundet tegn på metabolisme af

 

fondaparinux eller dannelse af aktive metabolitter.

til

 

 

 

Fondaparinux hæmmer ikke CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 og CYP3A4) in vitro. Derfor forventes det ikke, at fondaparinuxautoriseretvil interagere med andre lægemidler in vivo gennem hæmning af CYP-medieret metabolisme.

Udskillelse/elimination

Eliminationshalveringstiden (t½) er ca. 17 timer hos raske unge forsøgspersoner og ca. 21 timer hos raske ældre forsøgspersoner. 64-77 % af fondaparinux udskilles uændret via nyrerne.

Pædiatriske patienter - Fondaparinux er ikke undersøgt i denne patientgruppe.

Ældre patienter - Nyrefunktionen kan aftage med alderen, og derfor kan eliminationen af

fondaparinux være reduceret hos ældre. Hos patienter over 75 år, der gennemgik ortopædisk operation,

Køn - Der blev ikke observeret kønsspecifikkelængereforskelle efter justering for legemsvægt.

blev plasmaclearance vurderet til 1,2 til 1,4 gange lavere end hos patienter under 65 år.

Nedsat nyrefunktion - Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80 ml/min) er plasmaclearance 1,2 til 1,4 gange lavere hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min) og gennemsnitligt 2 gange lavere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) er plasmaclearance ca. 5 gange lavere end ved normal nyrefunktion. Værdierne for terminal halveringstid var 29 timer hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, og 72 timer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Race - Forskelle i farmakokinetik, som kan tilskrives race, er ikke undersøgt prospektivt. Imidlertid påviste studier med asiatiske (japanske), raske forsøgspersoner ingen forskel i den farmakokinetiske

profil ved sammenligning med kaukasiske, raske forsøgspersoner. Der blev heller ikke observeret

 

 

ikke

forskelle i plasmaclearance mellem sorte og kaukasiske patienter, som gennemgik ortopædkirurgi.

Legemsvægt - Plasmaclearance af fondaparinux stiger i takt med legemsvægten (9 % for hver 10 kg).

Lægemidlet

er

 

Nedsat leverfunktion - Farmakokinetikken af fondaparinux er ikke evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke observeret nogen speciel fare for mennesker i prækliniske data baseret på traditionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksikologi med gentagen indgift og gentoksikologi. På grund af begrænset eksponering er de foreliggende dyreforsøg utilstrækkelige til at påvise eventuel effekt på reproduktionstoksikologi.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Må ikke nedfryses.
2 år.
Natriumchlorid
Vand til injektionsvæsker Saltsyre Natriumhydroxid

salg

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må denne medicin ikke blandes med andre lægemidler.

til

6.3 Opbevaringstid

Hvis fondaparinuxnatrium tilsættes en minipose 0,9 % saltopløsningautoriseretbør infusionen ideelt set gives straks, men den kan opbevares ved stuetemperatur i op til 24 timer.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser

Quixidar fås i pakninger med 2, 7, 10 og 20 fyldte injektionssprøjter med et blåt, automatisk sikkerhedssystem. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Type I-glascylinder (1 ml), hvorpå er monteretlængereen kanyle 27 gauge og længde 12,7 mm tilproppet med en bromobutyl eller chlorobutyl elastomerprop.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Den subkutane injektion foretages ligesom med en klassisk injektionssprøjte. Intravenøs

Lægemidler til parenteral brug skalikkekontrolleres visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgift. Instruktion i subkutan selvinjektioner findes beskrevet i indlægssedlen.

administration bør ske i en eksisterende intravenøs linje enten direkte eller ved brug af en lille (25 eller

50 ml) minipose med 0,9 % saltopløsning

De fyldte Quixidar injektionssprøjter er forsynet med et system til beskyttelse af kanylen, som Lægemidletbeskytter mod skader pga. nålestik efter injektionen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/207/001-004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE salgAF

TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

til

autoriseret

 

 

 

 

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

ikke

længere

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Quixidar 5 mg/0,4 ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte.

 

salg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

til

 

 

 

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 5 mg fondaparinuxnatrium i 0,4 ml injektionsvæske.

Hjælpestof(fer): Indeholder under 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis.

 

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

autoriseret

 

 

Injektionsvæske, opløsning.

 

 

Opløsningen er en klar og farveløs til lysegul væske.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og behandling af akut lungeemboli (PE), undtagen hos patienter med ustabil hæmodynamik eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

gang daglig som subkutan injektion. Til patienter, der vejer <50 kg, er den anbefalede dosis 5 mg. Til patienter, der vejer >100 kg, er den anbefalede dosis 10 mg.

Den anbefalede dosis af fondaparinux (tillængerepatienter med legemsvægt ≥50 kg, ≤100 kg) er 7,5 mg én

Behandlingen fortsættes i mindstikke5 dage, og indtil peroral antikoagulation er tilfredsstillende (INR-

værdier, international normaliseret ratio, 2-3). Samtidig behandling med perorale antikoagulantia bør indledes snarest muligt og fortrinsvis i løbet af 72 timer. I kliniske forsøg varede behandlingen i gennemsnit 7 dage, og der er begrænset klinisk erfaring med behandling ud over 10 dage..

Særlige befolkningsgrupper

 

Lægemidlet

er ikke nødvendig. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til

Ældre patienter - Dosisjusteringer

patienter ≥ 75 år, da nyrefunktionen aftager med alderen (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion - Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsættelse af nyrefunktionen (se afsnit 4.4).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og moderat nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance 30-50 ml/min). Efter indledning med en dosis på 10 mg om dagen bør det hos denne undergruppe overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.4).

Fondaparinux bør ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion - Dosisjustering er ikke nødvendig. Der skal udvises forsigtighed med anvendelse af fondaparinux hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Børn - Fondaparinux bør ikke anvendes til børn under 17 år p.g.a. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

Indgivelsesmåde

salg

 

Fondaparinux gives som dyb subkutan injektion, mens patienten ligger ned. Injektionsstedet bør alternere mellem højre og venstre anterolaterale samt posterolaterale abdominalvæg. For at undgå spild af præparatet bør luftboblen ikke uddrives af den fyldte injektionssprøjte inden injektionen gives.

Hele nålens længde bør indføres vertikalt i hudfolden der holdes mellem tommel- og pegefinger;

hudfolden bør holdes under hele injektionen.

til

 

For yderligere instruktioner om regler for destruktion og anden håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Der er begrænsede erfaringer med behandling af hæmodynamiskautoriseretustabile patienter med fondaparinux,

-

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-

aktiv klinisk betydende blødning

-

akut bakteriel endokardit

-

alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Fondaparinux er udelukkende beregnet til subkutan indgift. Anvend ikke intramuskulær injektion.

patienter med medfødt eller erhvervet blødersygdomlængere(fx trombocyttal < 50.000/mm3), aktiv gastrointestinal ulceration og nylig intrakraniel blødning samt kort tid efter hjerne-, ryg- eller øjenkirurgi og til særlige patientgrupper, se nedenfor.

og ingen erfaringer med patienter, der kræver trombolyse, embolektomi eller indlæggelse af vena cava-filter.

Hæmoragi

Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget blødningstendens, herunder

præparater omfatter desirudin, fibrinolytika,ikke GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider og lavmolekylært heparin. Under behandling af venøse tromboemboliske komplikationer bør samtidig behandling med vitamin K-antagonister gives efter behov i henhold til oplysningerne i pkt. 4.5 Anden

Hvad angår andre antikoagulantia, bør fondaparinux anvendes med forsigtighed til nyopererede patienter (< 3 dage), og først når der er tilfredsstillende kirurgisk hæmostase.

Præparater, der kan øge blødningsrisikoen, bør ikke anvendes sammen med fondaparinux. Sådanne

trombocythæmmende medicin (acetylsalicylsyre, dipyramidol, sulfinpyrazon, ticlopidin eller

Lægemidletfor dyb venetrombose, var henholdsvis 2,5 %, 3,6 % og 8,3 %, mens incidensen hos patienter, der fik

clopidogrel) samt NSAIDser

bør anvendes med forsigtighed. Såfremt samtidig administration er

essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering. Såfremt samtidig administration er essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering.

Spinal-/epiduralanæstesi

Spinal-/epiduralanæstesi bør ikke anvendes til patienter, der får fondaparinux til behandling af venøse tromboemboliske komplikationer og ikke som profylakse.

Ældre patienter

Ældre har generelt en øget blødningsrisiko. Da nyrefunktionen generelt aftager med alderen, kan ældre patienter udvise reduceret udskillelse og øget eksponering for fondaparinux (se pkt. 5.2). Incidensen for blødninger hos patienter i aldersgruppen < 65 år, 65-75 år og > 75 år, der fik den anbefalede behandling med fondaparinux for dyb venetrombose eller lungeemboli, var henholdsvis 3,0 %, 4,5 % og 6,5 %. Den tilsvarende incidens hos patienter, der fik den anbefalede behandling med enoxaparin

den anbefalede behandling med ufraktioneret heparin for lungeemboli var henholdsvis 5,5 %, 6,6 %

og 7,4 %. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Lav legemsvægt

salg

Der er begrænsede kliniske erfaringer hos patienter, der vejer < 50 kg. Fondaparinux bør anvendes

med forsigtighed til denne patientgruppe og i en døgndosis på 5 mg (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

 

Nedsat nyrefunktion

 

Blødningsrisikoen øges med øget nedsættelse af nyrefunktionen. Fondaparinux er kendt for

 

til

 

hovedsagelig at blive udskilt via nyrerne. Incidensen for blødninger hos patienter, der får den

 

anbefalede behandling for dyb venetrombose eller lungeemboli med normal nyrefunktion eller mild,

moderat eller svær nedsættelse af nyrefunktionen var henholdsvis 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) og 14,5 % (8/55). De tilsvarende incidenser hos patienter,autoriseretder får den anbefalede

behandling for DVT med enoxaparin var 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) henholdsvis

11,1 % (2/18), mens indicensen hos patienter, der fik den anbefalede behandling med ufraktioneret

heparin mod lungeemboli var henholdsvis 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) og 10,7 % (3/28). Fondaparinux er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-50 ml/min). Behandlingens varighed bør ikke overskride det tidsrum, der blev evalueret under kliniske forsøg (gennemsnit 7 dage) (se pkt. 4.2, pkt. 4.3 og pkt. 5.2).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Fondaparinux bør anvendes med

forsigtighed til disse patienter. Efter indledning med en startdosis på 10 mg om dagen bør det overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.2).

Alvorligt nedsat leverfunktion: Administrationlængereaf fondaparinux bør overvejes nøje på grund af den

øgede blødningstendens, som skyldes reducerede koagulationsfaktorer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med heparin-induceret trombocytopeni

Fondaparinux binder ikke til P-koagulationsfaktor 4, og det giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni type II (HIT II). Sikkerhed og virkning af fondaparinux er ikke undersøgt formelt hos patienter med HIT II.

4.5 Interaktion med andre ikkelægemidler og andre former for interaktion

Risikoen for blødninger er øget ved samtidig administration af fondaparinux og andre præparater der kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

I kliniske studier med fondaparinuxer udviste perorale antikoagulantia (warfarin) ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. I interaktionsstudier udviste en dosis på 10 mg fondaparinux ingen indflydelse på antikoagulationskontrol med warfarin målt som INR-aktivitet.

LægemidletTrombocytfunktionshæmmere (acetylsalicylsyre), NSAIDs (piroxicam) og digoxin udviste ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. Ved den i interaktionsstudier anvendte dosis på 10 mg påvirkede fondaparinux ikke blødningstiden under behandling med acetylsalicylsyre eller piroxicam og heller ikke digoxins farmakokinetik ved steady state.

4.6 Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af fondaparinux hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens og/eller embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling på grund af begrænset eksponering. Fondaparinux bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Fondaparinux udskilles i modermælk hos rotter, om fondaparinux udskilles i modermælk hos mennesket vides ikke. Amning frarådes under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos barnet er imidlertid usandsynligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjenesalg maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sikkerheden ved administration af fondaparinux er evalueret hos 2.517 patienter, der blev behandlettil

De bivirkninger, der er rapporteret af investigator, og som i hvert fald muligvis kan tilskrives fondaparinux, er anført efter hyppigheden af hændelsen (meget almindelig ≥ 1/10; almindelig ≥ 1/100- < 1/10; ikke almindelig ≥ 1/1.000-< 1/100; sjælden ≥ 1/10.000-< 1/1.000; meget sjælden ≤ 1/10.000) og inden for hver organklasse efter aftagende sværhedsgrad. Betydningen af disse bivirkninger bør fortolkes ud fra den kirurgiske og medicinsk kontekst.

for venøse tromboemboliske komplikationer med fondaparinux i gennemsnitligt 7 dage. De mest almindelige bivirkninger var blødningskomplikationer (se pkt. 4.4)autoriseret.

 

Systemorganklasse

 

 

Bivirkning hos patienter behandlet for VTE 1)

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og lymfesystem

 

 

Almindelig: blødninger (gastrointestinale, hæmaturi,

 

 

 

 

hæmatom, epistaxis, hæmoptysis, uterine og vaginale

 

 

 

 

Ikke almindelig: anæmi, trombocytopeni

 

 

 

 

Sjælden: andre blødninger (hepatiske, retroperitoneale,

 

 

 

 

intrakranielle/intracerebrale), trombocytæmi

 

Immunsystemet

 

 

Sjælden: allergisk reaktion

 

Metabolisme og ernæring

 

Sjælden: forhøjet nonprotein nitrogen (NPN) 2)

 

Nervesystemet

 

 

Ikke almindelig: hovedpine

 

 

 

 

Sjælden: svimmelhed

 

Mave-tarmkanalen

 

 

Ikke almindelig: kvalme, opkastning

 

Lever og galdeveje

 

 

Ikke almindelig: leverfunktionsforstyrrelser

 

 

 

 

længere

 

Hud og subkutane væv

 

 

Sjælden: erythematøst hududslæt, lokal reaktion ved

 

 

 

 

injektionssted

 

Almene symptomer og reaktioner på

Ikke almindelig: smerter, ødem

 

administrationsstedet

 

 

Sjælden: lokal reaktion ved injektionssted

 

1) isolerede bivirkninger er kun taget i betragtning, hvis de havde medicinsk relevans

 

 

 

ikke

 

 

2) NPN står for nonprotein-nitrogen såsom urinstof, urinsyre, aminosyre osv.

 

4.9 Overdosering

er

 

 

Lægemidlet

 

 

blødninger, hæmoartrose, okulare, purpura, blå mærker)

Fondaparinux doser ud over det anbefalede niveau kan øge blødningstendensen.

Der kendes intet antidot til fondaparinux.

Overdosering med blødningskomplikationer bør føre til seponering af behandlingen og diagnose af den primære årsag. Man bør overveje at indlede en passende behandling heraf, såsom hæmostase, blodtransfusion, frisk frossen plasma eller plasmaferese.

28
Farmakodynamiske virkninger
Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotiske midler. ATC-kode: B01AX05.
til salg Fondaparinux er en fuld syntetisk og specifik Faktor Xa-hæmmer. Fondaparinux antitrombotiske
aktivitet skyldes antitrombin III (antitrombin)-medieret selektivautoriserethæmning af Faktor Xa. Ved selektiv binding til antitrombin TIII øger fondaparinux antitrombin TIII naturlige hæmning af Faktor Xa (ca.
300 gange). Hæmning af Faktor Xa standser koagulationsprocessen, hvorved trombinsyntese og trombedannelse reduceres. Fondaparinux hæmmer ikke trombin (aktiveret Faktor II) og påvirker ikke trombocytter.
I de doser, der anvendes til behandling, påvirker fondaparinux ikke i klinisk relevant omfang rutine koagulationstest som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid (ACT) eller protrombintid (PT)/International Normalised Ratio (INR) eller fibrinolytisk aktivitet eller kapillærblødningstiden. Ved højere doser kan der forekomme moderate ændringer i aPTT. Ved den dosis på 10 mg, som blev anvendt i interaktionsstudier, påvirkede fondaparinux ikke warfarins antikoagulerende virkning (INR) signifikant.
Fondaparinux giver ikke krydsreaktion medlængeresera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni.
Kliniske studier
Fondaparinux kliniske forsøgsprogram til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) var tilrettelagt med henblik på at påvise effekten af fondaparinux til behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE). Over 4.874 patienter deltog i kliniske kontrollerede fase II- og fase III-studier.
Behandling af dyb venetrombose
I et randomiseret dobbeltblindt klinisk studie med patienter med den bekræftede diagnose akut symptomatisk DVT blev fondaparinuxikke 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig sammenlignet med enoxaparinnatrium 1 mg/kg subkutant to gange daglig. I alt indgik 2.192 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 26 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicinerog fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke fatal
LægemidletVTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er enoxaparin underlegen (forekomst af VTE henholdsvis 3,9 % og 4,1 %).
Under den indledende behandling optrådte større blødninger hos 1,1 % af de patienter, der fik fonda- parinux, over for 1,2 % af dem, der fik enoxaparin.
Behandling af lungeemboli
Et randomiseret, åbent klinisk studie blev udført med patienter med akut symptomatisk PE. Diagnosen blev bekræftet ved objektive undersøgelser (lungescanning, lungeangiografi eller spiral CT-scanning). Patienter med behov for trombolyse, embolektomi eller vena cava-filter blev udelukket. Randomiserede patienter måtte have fået ufraktioneret heparin under screeningsfasen, men patienter, der havde fået antikoagulantia i terapeutiske doser i over 24 timer, eller som havde ukontrolleret hypertension, blev udelukket. Fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig blev sammenlignet med ufraktioneret heparin som intravenøs bolusinjektion (5000 IE) efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion justeret, så der opretholdtes en kontrolværdi på 1,5-2,5 gange aPTT. I
5.1 Farmakodynamiske egenskaber
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

alt indgik 2.184 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 22 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicin og fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke fatal VTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er ufraktioneret heparin underlegen (forekomst af VTE henholdsvis 3,8 % og 5,0 %).

 

 

til

Under den indledende behandling sås større blødninger hos 1,3 % af de patienter, dersalgfik

fondaparinux, sammenlignet med 1,1 % af dem, der fik ufraktioneret heparin.

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

autoriseret

 

minutter efter indgift.

 

Farmakokinetikken for fondaparinuxnatrium skyldes fondaparinux plasmakoncentration, der

kvantificeres gennem aktiviteten af anti faktor Xa. Kun fondaparinux kan anvendes til at kalibrere en anti-Xa assay (de internationale standarder for heparin eller lavmolekylært heparin egner sig ikke til dette formål). Som følge deraf udtrykkes fondaparinux i milligram (mg).

Absorption

Efter subkutan indgift absorberes fondaparinux fuldstændigt og hurtigt med en absolut biotilgængelighed på 100 %. Efter en enkelt subkutan injektion af 2,5 mg fondaparinux til unge raske forsøgspersoner opnås den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig Cmax = 0,34 mg/l) 2 timer

efter indgift. Plasmakoncentrationer på halvdelen af de gennemsnitlige Cmax-værdier indtræffer 25

0,19 (58 %).

længere

Hos ældre raske forsøgspersoner, fandtes fondaparinux farmakokinetik lineær i området 2-8 mg ved

subkutan indgift. Ved en daglig dosis opnås steady state-plasmakoncentration efter 3-4 dage med en 1,3 gange øget Cmax og AUC.

Estimaterne for middel-steady state (Coefficient Variation (CV)) farmakokinetiske parametre for hoftealloplastik-patienter, der får fondaparinux 2,5 mg daglig, er: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) og Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med hoftefrakturer ses følgende steady state-

plasmakoncentrationer, hvilket er forbundet med højere alder: C (mg/l) – 0,50 (32 %), C (mg/l) –

Under behandling af DVT og PE hos patienter, der fik fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg),

ikke maxmin

7,5 mg (legemsvægt 50-100 kg begge inklusive) og 10 mg (legemsvægt > 100 kg) en gang daglig, gav doserne tilpasset legemsvægt samme eksponering i alle vægtklasser. Gennemsnitlige (CV %) farmakokinetiske parametreerved steady state for fondaparinux hos patienter med VTE, der fik det foreslåede behandlingsregime en gang daglig, vurderes til: Cmax (mg/l) -1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4 (8 %)

og C (mg/l) -0,52 (45 %). De tilsvarende 5 % og 95 % percentiler er henholdsvis 0,97 og 1,92 for

Lægemidletmin

Cmax (mg/l) og 0,24 og 0,95 for Cmin (mg/l).

Fordeling

Fondaparinux fordelingsvolumen er begrænset (7-11 liter). In vitro bindes fondaparinux med høj affinitet og specifikt til antitrombinprotein med en dosisafhængig plasmakoncentrationsbinding (98,6- 97,0 % i koncentrationsintervallet fra 0,5 til 2 mg/l). Fondaparinux bindes ikke væsentligt til andre plasmaproteiner, herunder platelet factor 4 (PF4).

Da fondaparinux ikke bindes til andre plasmaproteiner end antitrombin, er der ingen forventning om interaktion med andre lægemidler i form af proteinbindingssubstitution.

Metabolisme

Selvom en fuldstændig evaluering ikke foreligger, er der ikke fundet tegn på metabolisme af fondaparinux eller dannelse af aktive metabolitter.

Fondaparinux hæmmer ikke CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4) in vitro. Derfor forventes det ikke, at fondaparinux vil interagere med andre lægemidler in vivo gennem hæmning af CYP-medieret metabolisme.

Udskillelse/elimination

Særlige befolkningsgrupper

til

salg

Pædiatriske patienter - Fondaparinux er ikke undersøgt i denne patientgruppe.

 

Eliminationshalveringstiden (t½) er ca. 17 timer hos raske unge forsøgspersoner og ca. 21 timer hos raske ældre forsøgspersoner. Mellem 64-77 % af fondaparinux udskilles uændret via nyrerne.

var 29 timer hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, autoriseretog 72 timer hos patienter med svært

Ældre patienter - Nyrefunktionen kan aftage med alderen hvorfor eliminationen af fondaparinux kan

være reduceret hos ældre. Hos patienter over 75 år, der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5 mg

fondaparinux en gang daglig, blev plasmaclearance vurderet til 1,2 til 1,4 gange lavere end hos patienter under 65 år. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

Nedsat nyrefunktion - Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80

ml/min), der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5 mg fondaparinux en gang daglig, er

plasmaclearance 1,2 til 1,4 gange lavere hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

50-80 ml/min) og gennemsnitligt 2 gange lavere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-50 ml/min). Ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) er

plasmaclearance ca. 5 gange lavere end ved normal nyrefunktion. Værdierne for terminal halveringstid nedsat nyrefunktion. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

profil ved sammenligning med kaukasiske,længereraske forsøgspersoner. Der blev heller ikke observeret forskelle i plasmaclearance hos sorte og kaukasiske patienter, som gennemgik ortopædkirurgi.

Legemsvægt - Plasmaclearance af fondaparinux stiger med stigende legemsvægt (9 % for hver 10 kg).

Køn - Der blev ikke observeret kønsspecifikke forskelle efter justering for legemsvægt.

Race - Forskelle i farmakokinetik, som kan tilskrives race, er ikke undersøgt prospektivt. Imidlertid

påviste studier med asiatiske (japanske), raske forsøgspersoner ingen forskel i den farmakokinetiske

 

 

ikke

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke observeret nogen speciel fare for mennesker i prækliniske data baseret på traditionelle

Lægemidlet

er

 

Nedsat leverfunktion - Farmakokinetikken af fondaparinux er ikke evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

studier af sikkerhedsfarmakologi. og genotoksicitet. Reproduktionstoksicitet efter gentagne doser viste ingen særlig risiko, men gav ikke tilstrækkelig dokumentation for sikkerhedsmarginer på grund af begrænset eksponering i dyreforsøg.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Den subkutane injektion foretages ligesom med en klassisk injektionssprøjte.

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

 

 

salg

Natriumchlorid

 

 

Vand til injektionsvæsker

 

 

Saltsyre

 

 

Natriumhydroxid

 

til

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

 

 

 

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må denne medicin ikke

blandes med andre lægemidler.

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

autoriseret

 

 

3 år.

 

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

Må ikke nedfryses.

 

 

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

 

 

 

 

 

 

Type I-glascylinder (1 ml), hvorpå er monteret en kanyle 27 gauge og længde 12,7 mm tilproppet med

en bromobutyl eller chlorobutyl elastomerprop.

 

 

 

Quixidar fås i pakninger med 2, 7, 10 og 20 fyldte injektionssprøjter med et orange, automatisk

 

sikkerhedssystem. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

 

 

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

 

 

 

 

længere

 

 

 

Lægemidler til parenteral brug skalikkekontrolleres visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgift. Instruktion i selvinjektion findes beskrevet i indlægssedlen.

De fyldte Quixidar injektionssprøjterer er forsynet med et system til beskyttelse af kanylen, som beskytter mod skader pga. nålestik efter injektionen.

LægemidletIkke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE salgAF TILLADELSENEU/1/02/207/009-011, 018

Fornyelse af MT: 21. marts 2007

til

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

autoriseret

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

ikke

længere

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte.

 

salg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

til

 

 

 

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 7,5 mg fondaparinuxnatrium i 0,6 ml injektionsvæske.

Hjælpestof(fer): Indeholder under 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis.

 

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

autoriseret

 

 

Injektionsvæske, opløsning.

 

 

Opløsningen er en klar og farveløs til lysegul væske.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og behandling af akut lungeemboli (PE), undtagen hos patienter med ustabil hæmodynamik eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

gang daglig som subkutan injektion. Til patienter, der vejer <50 kg, er den anbefalede dosis 5 mg. Til patienter, der vejer >100 kg, er den anbefalede dosis 10 mg.

Den anbefalede dosis af fondaparinux (tillængerepatienter med legemsvægt ≥50 kg, ≤100 kg) er 7,5 mg én

Behandlingen fortsættes i mindstikke5 dage, og indtil peroral antikoagulation er tilfredsstillende (INR-

værdier, international normaliseret ratio, 2-3). Samtidig behandling med perorale antikoagulantia bør indledes snarest muligt og fortrinsvis i løbet af 72 timer. I kliniske forsøg varede behandlingen i gennemsnit 7 dage, og der er begrænset klinisk erfaring med behandling ud over 10 dage..

Særlige befolkningsgrupper

 

Lægemidlet

er ikke nødvendig. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til

Ældre patienter - Dosisjusteringer

patienter ≥ 75 år, da nyrefunktionen aftager med alderen (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion - Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsættelse af nyrefunktionen (se afsnit 4.4).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og moderat nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance 30-50 ml/min). Efter indledning med en dosis på 10 mg om dagen bør det hos denne undergruppe overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.4).

Fondaparinux bør ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion - Dosisjustering er ikke nødvendig. Der skal udvises forsigtighed med anvendelse af fondaparinux hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Børn - Fondaparinux bør ikke anvendes til børn under 17 år p.g.a. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

Indgivelsesmåde

salg

 

Fondaparinux gives som dyb subkutan injektion, mens patienten ligger ned. Injektionsstedet bør alternere mellem højre og venstre anterolaterale samt posterolaterale abdominalvæg. For at undgå spild af præparatet bør luftboblen ikke uddrives af den fyldte injektionssprøjte inden injektionen gives.

Hele nålens længde bør indføres vertikalt i hudfolden der holdes mellem tommel- og pegefinger;

hudfolden bør holdes under hele injektionen.

til

 

For yderligere instruktioner om regler for destruktion og anden håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Der er begrænsede erfaringer med behandling af hæmodynamiskautoriseretustabile patienter med fondaparinux,

-

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-

aktiv klinisk betydende blødning

-

akut bakteriel endokardit

-

alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Fondaparinux er udelukkende beregnet til subkutan indgift. Anvend ikke intramuskulær injektion.

patienter med medfødt eller erhvervet blødersygdomlængere(fx trombocyttal < 50.000/mm3), aktiv gastrointestinal ulceration og nylig intrakraniel blødning samt kort tid efter hjerne-, ryg- eller øjenkirurgi og til særlige patientgrupper, se nedenfor.

og ingen erfaringer med patienter, der kræver trombolyse, embolektomi eller indlæggelse af vena cava-filter.

Hæmoragi

Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget blødningstendens, herunder

præparater omfatter desirudin, fibrinolytika,ikke GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider og lavmolekylært heparin. Under behandling af venøse tromboemboliske komplikationer bør samtidig behandling med vitamin K-antagonister gives efter behov i henhold til oplysningerne i pkt. 4.5 Anden

Hvad angår andre antikoagulantia, bør fondaparinux anvendes med forsigtighed til nyopererede patienter (< 3 dage), og først når der er tilfredsstillende kirurgisk hæmostase.

Præparater, der kan øge blødningsrisikoen, bør ikke anvendes sammen med fondaparinux. Sådanne

trombocythæmmende medicin (acetylsalicylsyre, dipyramidol, sulfinpyrazon, ticlopidin eller

Lægemidletfor dyb venetrombose, var henholdsvis 2,5 %, 3,6 % og 8,3 %, mens incidensen hos patienter, der fik

clopidogrel) samt NSAIDser

bør anvendes med forsigtighed. Såfremt samtidig administration er

essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering. Såfremt samtidig administration er essentiel, bør behandling ske under tæt monitorering.

Spinal-/epiduralanæstesi

Spinal-/epiduralanæstesi bør ikke anvendes til patienter, der får fondaparinux til behandling af venøse tromboemboliske komplikationer og ikke som profylakse.

Ældre patienter

Ældre har generelt en øget blødningsrisiko. Da nyrefunktionen generelt aftager med alderen, kan ældre patienter udvise reduceret udskillelse og øget eksponering for fondaparinux (se pkt. 5.2). Incidensen for blødninger hos patienter i aldersgruppen < 65 år, 65-75 år og > 75 år, der fik den anbefalede behandling med fondaparinux for dyb venetrombose eller lungeemboli, var henholdsvis 3,0 %, 4,5 % og 6,5 %. Den tilsvarende incidens hos patienter, der fik den anbefalede behandling med enoxaparin

den anbefalede behandling med ufraktioneret heparin for lungeemboli var henholdsvis 5,5 %, 6,6 %

og 7,4 %. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Lav legemsvægt

salg

Der er begrænsede kliniske erfaringer hos patienter, der vejer < 50 kg. Fondaparinux bør anvendes

med forsigtighed til denne patientgruppe og i en døgndosis på 5 mg (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

 

Nedsat nyrefunktion

 

Blødningsrisikoen øges med øget nedsættelse af nyrefunktionen. Fondaparinux er kendt for

 

til

 

hovedsagelig at blive udskilt via nyrerne. Incidensen for blødninger hos patienter, der får den

 

anbefalede behandling for dyb venetrombose eller lungeemboli med normal nyrefunktion eller mild,

moderat eller svær nedsættelse af nyrefunktionen var henholdsvis 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) og 14,5 % (8/55). De tilsvarende incidenser hos patienter,autoriseretder får den anbefalede

behandling for DVT med enoxaparin var 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) henholdsvis

11,1 % (2/18), mens indicensen hos patienter, der fik den anbefalede behandling med ufraktioneret

heparin mod lungeemboli var henholdsvis 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) og 10,7 % (3/28). Fondaparinux er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-50 ml/min). Behandlingens varighed bør ikke overskride det tidsrum, der blev evalueret under kliniske forsøg (gennemsnit 7 dage) (se pkt. 4.2, pkt. 4.3 og pkt. 5.2).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og

moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Efter indledning med en startdosis på 10 mg om dagen bør det overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.2).

Alvorligt nedsat leverfunktion: Administrationlængereaf Fondaparinux bør overvejes nøje på grund af den

øgede blødningstendens, som skyldes reducerede koagulationsfaktorer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med heparin-induceret trombocytopeni

Fondaparinux binder ikke til P-koagulationsfaktor 4, og det giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni type II (HIT II). Sikkerhed og virkning af fondaparinux er ikke undersøgt formelt hos patienter med HIT II.

4.5 Interaktion med andre ikkelægemidler og andre former for interaktion

Risikoen for blødninger er øget ved samtidig administration af fondaparinux og andre præparater der kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

I kliniske studier med fondaparinuxer udviste perorale antikoagulantia (warfarin) ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. I interaktionsstudier udviste en dosis på 10 mg fondaparinux ingen indflydelse på antikoagulationskontrol med warfarin målt som INR-aktivitet.

LægemidletTrombocytfunktionshæmmere (acetylsalicylsyre), NSAIDs (piroxicam) og digoxin udviste ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. Ved den i interaktionsstudier anvendte dosis på 10 mg påvirkede fondaparinux ikke blødningstiden under behandling med acetylsalicylsyre eller piroxicam og heller ikke digoxins farmakokinetik ved steady state.

4.6 Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af fondaparinux hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens og/eller embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling på grund af begrænset eksponering. Fondaparinux bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Fondaparinux udskilles i modermælk hos rotter, om fondaparinux udskilles i modermælk hos mennesket vides ikke. Amning frarådes under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos barnet er imidlertid usandsynligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjenesalg maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sikkerheden ved administration af fondaparinux er evalueret hos 2.517 patienter, der blev behandlettil

De bivirkninger, der er rapporteret af investigator, og som i hvert fald muligvis kan tilskrives fondaparinux, er anført efter hyppigheden af hændelsen (meget almindelig ≥ 1/10; almindelig ≥ 1/100- < 1/10; ikke almindelig ≥ 1/1.000-< 1/100; sjælden ≥ 1/10.000-< 1/1.000; meget sjælden ≤ 1/10.000) og inden for hver organklasse efter aftagende sværhedsgrad. Betydningen af disse bivirkninger bør fortolkes ud fra den kirurgiske og medicinsk kontekst.

for venøse tromboemboliske komplikationer med fondaparinux i gennemsnitligt 7 dage. De mest almindelige bivirkninger var blødningskomplikationer (se pkt. 4.4)autoriseret.

 

Systemorganklasse

 

 

Bivirkning hos patienter behandlet for VTE 1)

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og lymfesystem

 

 

Almindelig: blødninger (gastrointestinale, hæmaturi,

 

 

 

 

hæmatom, epistaxis, hæmoptysis, uterine og vaginale

 

 

 

 

Ikke almindelig: anæmi, trombocytopeni

 

 

 

 

Sjælden: andre blødninger (hepatiske, retroperitoneale,

 

 

 

 

intrakranielle/intracerebrale), trombocytæmi

 

Immunsystemet

 

 

Sjælden: allergisk reaktion

 

Metabolisme og ernæring

 

Sjælden: forhøjet nonprotein nitrogen (NPN) 2)

 

Nervesystemet

 

 

Ikke almindelig: hovedpine

 

 

 

 

Sjælden: svimmelhed

 

Mave-tarmkanalen

 

 

Ikke almindelig: kvalme, opkastning

 

Lever og galdeveje

 

 

Ikke almindelig: leverfunktionsforstyrrelser

 

 

 

 

længere

 

Hud og subkutane væv

 

 

Sjælden: erythematøst hududslæt, lokal reaktion ved

 

 

 

 

injektionssted

 

Almene symptomer og reaktioner på

Ikke almindelig: smerter, ødem

 

administrationsstedet

 

 

Sjælden: lokal reaktion ved injektionssted

 

1) isolerede bivirkninger er kun taget i betragtning, hvis de havde medicinsk relevans

 

 

 

ikke

 

 

2) NPN står for nonprotein-nitrogen såsom urinstof, urinsyre, aminosyre osv.

 

4.9 Overdosering

er

 

 

Lægemidlet

 

 

blødninger, hæmoartrose, okulare, purpura, blå mærker)

Fondaparinux doser ud over det anbefalede niveau kan øge blødningstendensen.

Der kendes intet antidot til fondaparinux.

Overdosering med blødningskomplikationer bør føre til seponering af behandlingen og diagnose af den primære årsag. Man bør overveje at indlede en passende behandling heraf, såsom hæmostase, blodtransfusion, frisk frossen plasma eller plasmaferese.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotiske midler.

ATC-kode: B01AX05.

Farmakodynamiske virkninger

Fondaparinux er en fuld syntetisk og specifik Faktor Xa-hæmmer. Fondaparinux antitrombotiske aktivitet skyldes antitrombin III (antitrombin)-medieret selektiv hæmning af Faktor Xa. Ved selektiv binding til antitrombin TIII øger fondaparinux antitrombin TIII naturlige hæmning af Faktor Xa (ca. 300 gange). Hæmning af Faktor Xa standser koagulationsprocessen, hvorved trombinsyntese og

trombedannelse reduceres. Fondaparinux hæmmer ikke trombin (aktiveret Faktor II) og påvirker ikke

trombocytter.

autoriseret

til

salg

 

II- og fase III-studier.

 

 

I de doser, der anvendes til behandling, påvirker fondaparinux ikke i klinisk relevant omfang rutine

koagulationstest som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid (ACT) eller protrombintid (PT)/International Normalised Ratio (INR) eller fibrinolytisk aktivitet eller kapillærblødningstiden. Ved højere doser kan der forekomme moderate ændringer i aPTT. Ved den dosis på 10 mg, som blev anvendt i interaktionsstudier, påvirkede fondaparinux ikke warfarins antikoagulerende virkning (INR) signifikant.

Fondaparinux giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni.

Kliniske studier

Fondaparinux kliniske forsøgsprogram til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) var tilrettelagt med henblik på at påvise effekten af fondaparinux til behandling af dyb

venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE). Over 4.874 patienter deltog i kliniske kontrollerede fase

Behandling af dyb venetrombose

længere

 

I et randomiseret dobbeltblindt klinisk studie med patienter med den bekræftede diagnose akut symptomatisk DVT blev fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig sammenlignet med enoxaparinnatrium 1 mg/kg subkutant to gange daglig. I alt indgik 2.192 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 26 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicin og fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke-fatal VTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er enoxaparin underlegen (forekomst af VTE henholdsvis 3,9 % og 4,1 %).

Under den indledende behandling optrådte større blødninger hos 1,1 % af de patienter, der fik fonda-

 

er

parinux, over for 1,2 % af dem,ikkeder fik enoxaparin.

Lægemidlet

 

Behandling af lungeemboli

Et randomiseret, åbent klinisk studie blev udført med patienter med akut symptomatisk PE. Diagnosen blev bekræftet ved objektive undersøgelser (lungescanning, lungeangiografi eller spiral CT scanning). Patienter med behov for trombolyse, embolektomi eller vena cava-filter blev udelukket. Randomiserede patienter måtte have fået ufraktioneret heparin under screeningsfasen, men patienter, der havde fået antikoagulantia i terapeutiske doser i over 24 timer, eller som havde ukontrolleret hypertension, blev udelukket. Fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig blev sammenlignet med ufraktioneret heparin som intravenøs bolusinjektion (5000 IE) efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion justeret, så der opretholdtes en kontrolværdi på 1,5-2,5 gange aPTT. I alt indgik 2.184 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 22 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicin og fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke-fatal VTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er ufraktioneret heparin underlegen (forekomst af

VTE henholdsvis 3,8 % og 5,0 %).

Under den indledende behandling sås større blødninger hos 1,3 % af de patienter, der fik fondaparinux, sammenlignet med 1,1 % af dem, der fik ufraktioneret heparin.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

salg

Farmakokinetikken for fondaparinuxnatrium skyldes fondaparinux plasmakoncentration, der

til

 

kvantificeres gennem aktiviteten af anti-faktor Xa. Kun fondaparinux kan anvendes til at kalibrere en

anti-Xa assay (de internationale standarder for heparin eller lavmolekylært heparin egner sig ikke til dette formål). Som følge deraf udtrykkes fondaparinux i milligramautoriseret(mg).

Absorption

Efter subkutan indgift absorberes fondaparinux fuldstændigt og hurtigt med en absolut biotilgængelighed på 100 %. Efter en enkelt subkutan injektion af 2,5 mg fondaparinux til unge raske

forsøgspersoner opnås den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig Cmax = 0,34 mg/l) 2 timer efter indgift. Plasmakoncentrationer på halvdelen af de gennemsnitlige Cmax-værdier indtræffer 25 minutter efter indgift.

Hos ældre raske forsøgspersoner, fandtes fondaparinux farmakokinetik lineær i området 2-8 mg ved subkutan indgift. Ved en daglig dosis opnås steady state-plasmakoncentration efter 3-4 dage med en

1,3 gange øget Cmax og AUC.

Estimater for middel-steady state (CoefficientlængereVariation (CV)) farmakokinetiske parametre for

hoftealloplastik-patienter, der får fondaparinux 2,5 mg daglig, er: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) og Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med hoftefrakturer ses følgende steady state- plasmakoncentrationer, hvilket er forbundet med højere alder: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Under behandling af DVT og PE hos patienter, der fik fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg),

7,5 mg (legemsvægt 50-100 kg begge inklusive) og 10 mg (legemsvægt > 100 kg) en gang daglig, gav doserne tilpasset legemsvægt samme eksponering i alle vægtklasser. Gennemsnitlige (CV %) farmakokinetiske parametre ved steady state for fondaparinux hos patienter med VTE, der fik det

og Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Deikketilsvarende 5 % og 95 % percentiler er henholdsvis 0,97 og 1,92 for Cmax (mg/l) og 0,24 og 0,95 for Cmin (mg/l).

foreslåede behandlingsregime en gang daglig, vurderes til: Cmax (mg/l) -1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4 (8 %)

Fordeling

Fondaparinux fordelingsvolumener er begrænset (7-11 liter). In vitro bindes fondaparinux med høj affinitet og specifikt til antitrombinprotein med en dosisafhængig plasmakoncentrationsbinding (98,6-

97,0 % i koncentrationsintervallet fra 0,5 til 2 mg/l). Fondaparinux bindes ikke væsentligt til andre Lægemidletplasmaproteiner, herunder platelet factor 4 (PF4).

Da fondaparinux ikke bindes til andre plasmaproteiner end antitrombin, er der ingen forventning om interaktion med andre lægemidler i form af proteinbindingssubstitution.

Metabolisme

Selvom en fuldstændig evaluering ikke foreligger, er der ikke fundet tegn på metabolisme af fondaparinux eller dannelse af aktive metabolitter.

Fondaparinux hæmmer ikke CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4) in vitro. Derfor forventes det ikke, at fondaparinux vil interagere med andre lægemidler in vivo gennem hæmning af CYP-medieret metabolisme.

Udskillelse/elimination

Eliminationshalveringstiden (t½) er ca. 17 timer hos raske unge forsøgspersoner og ca. 21 timer hos

raske ældre forsøgspersoner. Mellem 64-77 % af fondaparinux udskilles uændret via nyrerne.

Særlige befolkningsgrupper

være reduceret hos ældre. Hos patienter over 75 år, der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5salgmg fondaparinux en gang daglig, blev plasmaclearance vurderet til 1,2 til 1,4 gange laveretil end hos patienter under 65 år. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

Pædiatriske patienter - Fondaparinux er ikke undersøgt i denne patientgruppe.

Ældre patienter - Nyrefunktionen kan aftage med alderen hvorfor eliminationen af fondaparinux kan

Legemsvægt - Plasmaclearance af fondaparinux stiger i takt medautoriseretlegemsvægten (9 % for hver 10 kg). Køn - Der blev ikke observeret kønsspecifikke forskelle efter justering for legemsvægt.

Nedsat nyrefunktion - Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80

ml/min), der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5 mg fondaparinux en gang daglig, er

plasmaclearance 1,2 til 1,4 gange lavere hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

50-80 ml/min) og gennemsnitligt 2 gange lavere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-50 ml/min). Ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) er

plasmaclearance ca. 5 gange lavere end ved normal nyrefunktion. Værdierne for terminal halveringstid

var 29 timer hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, og 72 timer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

Race - Forskelle i farmakokinetik, som kanlængeretilskrives race, er ikke undersøgt prospektivt. Imidlertid påviste studier med asiatiske (japanske), raske forsøgspersoner ingen forskel i den farmakokinetiske

profil ved sammenligning med kaukasiske, raske forsøgspersoner. Der blev heller ikke observeret forskelle i plasmaclearance hos sorte og kaukasiske patienter, som gennemgik ortopædkirurgi.

Nedsat leverfunktion - Farmakokinetikken af fondaparinux er ikke evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke observeret nogen speciel fare for mennesker i prækliniske data baseret på traditionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi. og genotoksicitet. Reproduktionstoksicitet efter gentagne doser viste

ingen særlig risiko, men gav ikke tilstrækkelig dokumentation for sikkerhedsmarginer på grund af

begrænset eksponering i dyreforsøg.

 

er

ikke

Lægemidlet

 

 

 

 

 

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

 

salg

Natriumchlorid

 

Vand til injektionsvæsker

 

Saltsyre

 

Natriumhydroxid

til

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må denne medicin ikke

blandes med andre lægemidler.

 

 

6.3

Opbevaringstid

autoriseret

 

3 år.

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

Må ikke nedfryses.

 

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

 

 

 

 

Type I-glascylinder (1 ml), hvorpå er monteret en kanyle 27 gauge og længde 12,7 mm tilproppet med

en bromobutyl eller chlorobutyl elastomerprop.

 

 

Quixidar fås i pakninger med 2, 7, 10 og 20længerefyldte injektionssprøjter med et magentarødt, automatisk sikkerhedssystem. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Den subkutane injektion foretages ligesom med en klassisk injektionssprøjte.

Lægemidler til parenteral brug skalikkekontrolleres visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgift. Instruktion i selvinjektion findes beskrevet i indlægssedlen.

De fyldte Quixidar injektionssprøjterer er forsynet med et system til beskyttelse af kanylen, som beskytter mod skader pga. nålestik efter injektionen.

LægemidletIkke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE salgAF TILLADELSENEU/1/02/207/012-014, 019

Fornyelse af MT: 21. marts 2007

til

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

autoriseret

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

ikke

længere

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Quixidar 10 mg/0,8 ml injektionsvæske, opløsning, fyldt injektionssprøjte.

 

salg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

 

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 10 mg fondaparinuxnatrium i 0,8 ml injektionsvæske.

Hjælpestof(fer): Indeholder under 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis.

til

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

autoriseret

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

Injektionsvæske, opløsning.

 

 

Opløsningen er en klar og farveløs til lysegul væske.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

 

 

 

 

Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og behandling af akut lungeemboli (PE), undtagen hos patienter med ustabil hæmodynamik eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

gang daglig som subkutan injektion. Til patienter,længereder vejer <50 kg, er den anbefalede dosis 5 mg. Til patienter, der vejer >100 kg, er den anbefalede dosis 10 mg.

Den anbefalede dosis af fondaparinux (til patienter med legemsvægt ≥50 kg, ≤100 kg) er 7,5 mg én

Behandlingen fortsættes i mindst 5 dage, og indtil peroral antikoagulation er tilfredsstillende (INR-

værdier, international normaliseret ratio, 2-3). Samtidig behandling med perorale antikoagulantia bør

indledes snarest muligt og fortrinsvis i løbet af 72 timer. I kliniske forsøg varede behandlingen i

gennemsnit 7 dage, og der er begrænset klinisk erfaring med behandling ud over 10 dage..

Særlige befolkningsgrupper

ikke

Ældre patienter - Dosisjustering er ikke nødvendig. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til

Lægemidlet

 

aftager med alderen (se pkt. 4.4).

patienter ≥ 75 år, da nyrefunktionener

Nedsat nyrefunktion - Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsættelse af nyrefunktionen (se afsnit 4.4).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og moderat nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance 30-50 ml/min). Efter indledning med en dosis på 10 mg om dagen bør det hos denne undergruppe overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.4).

Fondaparinux bør ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion - Dosisjustering er ikke nødvendig. Der skal udvises forsigtighed med anvendelse af fondaparinux hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Børn - Fondaparinux bør ikke anvendes til børn under 17 år p.g.a. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning.

 

Indgivelsesmåde

salg

Fondaparinux gives som dyb subkutan injektion, mens patienten ligger ned. Injektionsstedet bør

alternere mellem højre og venstre anterolaterale samt posterolaterale abdominalvæg. For at undgå spild af præparatet bør luftboblen ikke uddrives af den fyldte injektionssprøjte inden injektionen gives. Hele nålens længde bør indføres vertikalt i hudfolden der holdes mellem tommel- og pegefinger; hudfolden bør holdes under hele injektionen.

For yderligere instruktioner om regler for destruktion og anden håndtering, se pkt. 6.6.

til

4.3 Kontraindikationer

og ingen erfaringer med patienter, der kræver trombolyse, embolektomiautorisereteller indlæggelse af vena

-

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

-

aktiv klinisk betydende blødning

-

akut bakteriel endokardit

-

alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Fondaparinux er udelukkende beregnet til subkutan indgift. Anvend ikke intramuskulær injektion.

Hæmoragi

Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget blødningstendens, herunder patienter med medfødt eller erhvervet blødersygdom (fx trombocyttal < 50.000/mm3), aktiv gastrointestinal ulceration og nylig intrakraniel blødning samt kort tid efter hjerne-, ryg- eller øjenkirurgi og til særlige patientgrupper, se nedenfor.

Der er begrænsede erfaringer med behandling af hæmodynamisk ustabile patienter med fondaparinux, cava-filter.længere

Hvad angår andre antikoagulantia, bør fondaparinux anvendes med forsigtighed til nyopererede patienter (< 3 dage), og først nårikkeder er tilfredsstillende kirurgisk hæmostase.

Præparater, der kan øge blødningsrisikoen, bør ikke anvendes sammen med fondaparinux. Sådanne præparater omfatter desirudin, fibrinolytika, GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider og lavmolekylært heparin. Under behandling af venøse tromboemboliske komplikationer bør samtidig behandling med vitamin erK-antagonister gives efter behov i henhold til oplysningerne i pkt. 4.5 Anden trombocythæmmende medicin (acetylsalicylsyre, dipyramidol, sulfinpyrazon, ticlopidin eller

clopidogrel) samt NSAIDs bør anvendes med forsigtighed. Såfremt samtidig administration er Lægemidletessentiel, bør behandling ske under tæt monitorering. Såfremt samtidig administration er essentiel, bør

behandling ske under tæt monitorering.

Spinal-/epiduralanæstesi

Spinal-/epiduralanæstesi bør ikke anvendes til patienter, der får fondaparinux til behandling af venøse tromboemboliske komplikationer og ikke som profylakse.

Ældre patienter

Ældre har generelt en øget blødningsrisiko. Da nyrefunktionen generelt aftager med alderen, kan ældre patienter udvise reduceret udskillelse og øget eksponering for fondaparinux (se pkt. 5.2). Incidensen for blødninger hos patienter i aldersgruppen < 65 år, 65-75 år og > 75 år, der fik den anbefalede behandling med fondaparinux for dyb venetrombose eller lungeemboli, var henholdsvis 3,0 %, 4,5 % og 6,5 %. Den tilsvarende incidens hos patienter, der fik den anbefalede behandling med enoxaparin for dyb venetrombose, var henholdsvis 2,5 %, 3,6 % og 8,3 %, mens incidensen hos patienter, der fik den anbefalede behandling med ufraktioneret heparin for lungeemboli var henholdsvis 5,5 %, 6,6 % og 7,4 %. Fondaparinux bør gives med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Lav legemsvægt

Der er begrænsede kliniske erfaringer hos patienter, der vejer < 50 kg. Fondaparinux bør anvendes

med forsigtighed til denne patientgruppe og i en døgndosis på 5 mg (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

salg

 

Nedsat nyrefunktion

 

 

Blødningsrisikoen øges med øget nedsættelse af nyrefunktionen. Fondaparinux er kendt for

 

hovedsagelig at blive udskilt via nyrerne. Incidensen for blødninger hos patienter, der får den

 

 

til

 

anbefalede behandling for dyb venetrombose eller lungeemboli med normal nyrefunktion eller mild,

moderat eller svær nedsættelse af nyrefunktionen var henholdsvis 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733),

6,6 % (21/318) og 14,5 % (8/55). De tilsvarende incidenser hos patienter, der får den anbefalede

 

autoriseret

 

 

behandling for DVT med enoxaparin var 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) henholdsvis

11,1 % (2/18), mens indicensen hos patienter, der fik den anbefalede behandling med ufraktioneret

heparin mod lungeemboli var henholdsvis 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) og 10,7 % (3/28). Fondaparinux er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Behandlingens varighed bør ikke overskride det tidsrum, der blev evalueret under kliniske forsøg (gennemsnit 7 dage) (se pkt. 4.2, pkt. 4.3 og pkt. 5.2).

Der er ingen erfaringer med den undergruppe af patienter, som både har høj legemsvægt (> 100 kg) og moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Fondaparinux bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Efter indledning med en startdosis på 10 mg om dagen bør det overvejes at reducere døgndosis til 7,5 mg ud fra farmakokinetisk modellering (se pkt. 4.2).

Alvorligt nedsat leverfunktion: Administrationlængereaf Fondaparinux bør overvejes nøje på grund af den

øgede blødningstendens, som skyldes reducerede koagulationsfaktorer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med heparin-induceret trombocytopeni

Fondaparinux binder ikke til P-koagulationsfaktor 4, og det giver ikke krydsreaktion med sera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni type II (HIT II). Sikkerhed og virkning af fondaparinux er ikke undersøgt formelt hos patienter med HIT II.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Risikoen for blødninger er øgetikkeved samtidig administration af fondaparinux og andre præparater der kan øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.4).

I kliniske studier med fondaparinux udviste perorale antikoagulantia (warfarin) ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik.er I interaktionsstudier udviste en dosis på 10 mg fondaparinux ingen indflydelse på antikoagulationskontrol med warfarin målt som INR-aktivitet.

LægemidletTrombocytfunktionshæmmere (acetylsalicylsyre), NSAIDs (piroxicam) og digoxin udviste ingen interaktion med fondaparinux farmakokinetik. Ved den i interaktionsstudier anvendte dosis på 10 mg påvirkede fondaparinux ikke blødningstiden under behandling med acetylsalicylsyre eller piroxicam og heller ikke digoxins farmakokinetik ved steady state.

4.6 Graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af fondaparinux hos gravide kvinder. De udførte dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til virkningerne for graviditetens og/eller embryoets/fostrets udvikling, fødslen og den postnatale udvikling på grund af begrænset eksponering. Fondaparinux bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Fondaparinux udskilles i modermælk hos rotter, om fondaparinux udskilles i modermælk hos mennesket vides ikke. Amning frarådes under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos barnet er imidlertid usandsynligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

for venøse tromboemboliske komplikationer med fondaparinux i gennemsnitligt 7 dage. De mestsalg

Sikkerheden ved administration af fondaparinux er evalueret hos 2.517 patienter, der blev behandlet til

almindelige bivirkninger var blødningskomplikationer (se pkt. 4.4).

fondaparinux, er anført efter hyppigheden af hændelsen (meget almindelig 1/10; almindelig 1/100- < 1/10; ikke almindelig 1/1.000-< 1/100; sjælden 1/10.000-< 1/1.000; meget sjælden ≤ 1/10.000) og og inden for hver organklasse efter aftagende sværhedsgrad. Betydningen af disse bivirkninger bør fortolkes ud fra den kirurgiske og medicinsk kontekst.

De bivirkninger, der er rapporteret af investigator, og som i hvertautoriseretfald muligvis kan tilskrives Ikke almindelig: anæmi, trombocytopeni

Systemorganklasse

Bivirkning hos patienter behandlet for VTE 1)

MedDRA

 

 

 

Blod- og lymfesystem

Almindelig: blødninger (gastrointestinale, hæmaturi,

 

hæmatom, epistaxis, hæmoptysis, uterine og vaginale

 

blødninger, hæmoartrose, okulare, purpura, blå mærker)

 

Sjælden: andre blødninger (hepatiske, retroperitoneale,

 

intrakranielle/intracerebrale), trombocytæmi

Immunsystemet

Sjælden: allergisk reaktion

Metabolisme og ernæring

Sjælden: forhøjet nonprotein nitrogen (NPN) 2)

Nervesystemet

Ikke almindelig: hovedpine

 

Sjælden: svimmelhed

Mave-tarmkanalen

Ikke almindelig: kvalme, opkastning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: leverfunktionsforstyrrelser

Hud og subkutane væv

Sjælden: erythematøst hududslæt, lokal reaktion ved

 

længere

 

injektionssted

Almene symptomer og reaktioner på

Ikke almindelig: smerter, ødem

administrationsstedet

Sjælden: lokal reaktion ved injektionssted

1) isolerede bivirkninger er kun taget i betragtning, hvis de havde medicinsk relevans

2) NPN står for nonprotein-nitrogen såsom urinstof, urinsyre, aminosyre osv.

4.9 Overdosering

er

ikke

 

 

 

Fondaparinux doser ud over det anbefalede niveau kan øge blødningstendensen.

Der kendes intet antidot til fondaparinux.

Lægemidlet

 

 

Overdosering med blødningskomplikationer bør føre til seponering af behandlingen og diagnose af den primære årsag. Man bør overveje en passende behandling heraf, såsom hæmostase, blodtransfusion, frisk frossen plasma eller plasmaferese.

46
Farmakodynamiske virkninger
Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombotiske midler. ATC-kode: B01AX05.
til salg Fondaparinux er en fuld syntetisk og specifik Faktor Xa-hæmmer. Fondaparinux antitrombotiske
aktivitet skyldes antitrombin III (antitrombin)-medieret selektivautoriserethæmning af Faktor Xa. Ved selektiv binding til antitrombin TIII øger fondaparinux antitrombin TIII naturlige hæmning af Faktor Xa (ca.
300 gange). Hæmning af Faktor Xa standser koagulationsprocessen, hvorved trombinsyntese og trombedannelse reduceres. Fondaparinux hæmmer ikke trombin (aktiveret Faktor II) og påvirker ikke trombocytter.
I de doser, der anvendes til behandling, påvirker fondaparinux ikke i klinisk relevant omfang rutine koagulationstest som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), aktiveret koagulationstid (ACT) eller protrombintid (PT)/International Normalised Ratio (INR) eller fibrinolytisk aktivitet eller kapillærblødningstiden. Ved højere doser kan der forekomme moderate ændringer i aPTT. Ved den dosis på 10 mg, som blev anvendt i interaktionsstudier, påvirkede fondaparinux ikke warfarins antikoagulerende virkning (INR) signifikant.
Fondaparinux giver ikke krydsreaktion medlængeresera fra patienter med heparin-induceret trombocytopeni.
Kliniske studier
Fondaparinux kliniske forsøgsprogram til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) var tilrettelagt med henblik på at påvise effekten af fondaparinux til behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE). Over 4.874 patienter deltog i kliniske kontrollerede fase II- og fase III-studier.
Behandling af dyb venetrombose
I et randomiseret dobbeltblindt klinisk studie med patienter med den bekræftede diagnose akut symptomatisk DVT blev fondaparinuxikke 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig sammenlignet med enoxaparinnatrium 1 mg/kg subkutant to gange daglig. I alt indgik 2.192 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 26 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicinerog fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke-fatal
LægemidletVTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er enoxaparin underlegen (forekomst af VTE henholdsvis 3,9 % og 4,1 %).
Under den indledende behandling optrådte større blødninger hos 1,1 % af de patienter, der fik fonda- parinux, over for 1,2 % af dem, der fik enoxaparin.
Behandling af lungeemboli
Et randomiseret, åbent klinisk studie blev udført med patienter med akut symptomatisk PE. Diagnosen blev bekræftet ved objektive undersøgelser (lungescanning, lungeangiografi eller spiral CT scanning). Patienter med behov for trombolyse, embolektomi eller vena cava-filter blev udelukket. Randomiserede patienter måtte have fået ufraktioneret heparin under screeningsfasen, men patienter, der havde fået antikoagulantia i terapeutiske doser i over 24 timer, eller som havde ukontrolleret hypertension, blev udelukket. Fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg), 7,5 mg (legemsvægt ≥ 50kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (legemsvægt > 100 kg) administreret subkutant en gang daglig blev sammenlignet med ufraktioneret heparin som intravenøs bolusinjektion (5000 IE) efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion justeret, så der opretholdtes en kontrolværdi på 1,5-2,5 gange aPTT. I
5.1 Farmakodynamiske egenskaber
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

alt indgik 2.184 patienter. I begge grupper blev patienterne behandlet i mindst 5 dage og højst 22 dage (7 dage i gennemsnit). Begge grupper fik vitamin K-antagonist, og denne behandling blev sædvanligvis indledt i løbet af 72 timer efter første indgivelse af studiemedicin og fortsatte i 90 ± 7 dage med regelmæssig dosisjustering for at opnå INR 2-3. Det primære endepunkt for effekt omfattede bekræftet symptomatisk tilbagevendende ikke-fatal VTE og fatal VTE indberettet frem til dag 97. Studiet viste, at behandling med fondaparinux ikke er ufraktioneret heparin underlegen (forekomst af VTE henholdsvis 3,8 % og 5,0 %).

 

 

til

Under den indledende behandling sås større blødninger hos 1,3 % af de patienter, dersalgfik

fondaparinux, sammenlignet med 1,1 % af dem, der fik ufraktioneret heparin.

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

autoriseret

 

minutter efter indgift.

 

Farmakokinetikken for fondaparinuxnatrium skyldes fondaparinux plasmakoncentration, der

kvantificeres gennem aktiviteten af anti faktor Xa. Kun fondaparinux kan anvendes til at kalibrere en anti-Xa assay (de internationale standarder for heparin eller lavmolekylært heparin egner sig ikke til dette formål). Som følge deraf udtrykkes fondaparinux i milligram (mg).

Absorption

Efter subkutan indgift absorberes fondaparinux fuldstændigt og hurtigt med en absolut biotilgængelighed på 100 %. Efter en enkelt subkutan injektion af 2,5 mg fondaparinux til unge raske forsøgspersoner opnås den maksimale plasmakoncentration (gennemsnitlig Cmax = 0,34 mg/l) 2 timer

efter indgift. Plasmakoncentrationer på halvdelen af de gennemsnitlige Cmax-værdier indtræffer 25

0,19 (58 %).

længere

Hos ældre raske forsøgspersoner, fandtes fondaparinux farmakokinetik lineær i området 2-8 mg ved

subkutan indgift. Ved en daglig dosis opnås steady state-plasmakoncentration efter 3-4 dage med en 1,3 gange øget Cmax og AUC.

Estimaterne for middel-steady state (Coefficient Variation (CV)) farmakokinetiske parametre for hoftealloplastik-patienter, der får fondaparinux 2,5 mg daglig, er: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) og Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med hoftefrakturer ses følgende steady state -

lasmakoncentrationer, hvilket er forbundet med højere alder: C (mg/l) – 0,50 (32 %), C (mg/l) –

Under behandling af DVT og PE hos patienter, der fik fondaparinux 5 mg (legemsvægt < 50 kg),

ikke maxmin

7,5 mg (legemsvægt 50-100 kg begge inklusive) og 10 mg (legemsvægt > 100 kg) en gang daglig, gav doserne tilpasset legemsvægt samme eksponering i alle vægtklasser. Gennemsnitlige (CV %) farmakokinetiske parametreerved steady state for fondaparinux hos patienter med VTE, der fik det foreslåede behandlingsregime en gang daglig, vurderes til: Cmax (mg/l) -1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4 (8 %)

og C (mg/l) -0,52 (45 %). De tilsvarende 5 % og 95 % percentiler er henholdsvis 0,97 og 1,92 for

Lægemidletmin

Cmax (mg/l) og 0,24 og 0,95 for Cmin (mg/l).

Fordeling

Fondaparinux fordelingsvolumen er begrænset (7-11 liter). In vitro bindes fondaparinux med høj affinitet og specifikt til antitrombinprotein med en dosisafhængig plasmakoncentrationsbinding (98,6- 97,0 % i koncentrationsintervallet fra 0,5 til 2 mg/l). Fondaparinux bindes ikke væsentligt til andre plasmaproteiner, herunder platelet factor 4 (PF4).

Da fondaparinux ikke bindes til andre plasmaproteiner end antitrombin, er der ingen forventning om interaktion med andre lægemidler i form af proteinbindingssubstitution.

Metabolisme

Selvom en fuldstændig evaluering ikke foreligger, er der ikke fundet tegn på metabolisme af fondaparinux eller dannelse af aktive metabolitter.

Fondaparinux hæmmer ikke CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4) in vitro. Derfor forventes det ikke, at fondaparinux vil interagere med andre lægemidler in vivo gennem hæmning af CYP-medieret metabolisme.

Udskillelse/elimination

Særlige befolkningsgrupper

til

salg

Pædiatriske patienter - Fondaparinux er ikke undersøgt i denne patientgruppe.

 

Eliminationshalveringstiden (t½) er ca. 17 timer hos raske unge forsøgspersoner og ca. 21 timer hos raske ældre forsøgspersoner. Mellem 64-77 % af fondaparinux udskilles uændret via nyrerne.

var 29 timer hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, autoriseretog 72 timer hos patienter med svært

Ældre patienter - Nyrefunktionen kan aftage med alderen hvorfor eliminationen af fondaparinux kan

være reduceret hos ældre. Hos patienter over 75 år, der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5 mg

fondaparinux en gang daglig, blev plasmaclearance vurderet til 1,2 til 1,4 gange lavere end hos patienter under 65 år. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

Nedsat nyrefunktion - Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance >80

ml/min), der gennemgik ortopædkirurgi og fik 2,5 mg fondaparinux en gang daglig, er

plasmaclearance 1,2 til 1,4 gange lavere hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

50-80 ml/min) og gennemsnitligt 2 gange lavere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-50 ml/min). Ved svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) er

plasmaclearance ca. 5 gange lavere end ved normal nyrefunktion. Værdierne for terminal halveringstid nedsat nyrefunktion. Et tilsvarende mønster ses hos patienter, der behandles for DVT og PE.

profil ved sammenligning med kaukasiske,længereraske forsøgspersoner. Der blev heller ikke observeret forskelle i plasmaclearance hos sorte og kaukasiske patienter, som gennemgik ortopædkirurgi.

Legemsvægt - Plasmaclearance af fondaparinux stiger i takt med legemsvægten (9 % for hver 10 kg).

Køn - Der blev ikke observeret kønsspecifikke forskelle efter justering for legemsvægt.

Race - Forskelle i farmakokinetik, som kan tilskrives race, er ikke undersøgt prospektivt. Imidlertid

påviste studier med asiatiske (japanske), raske forsøgspersoner ingen forskel i den farmakokinetiske

Nedsat leverfunktion - Farmakokinetikken af fondaparinux er ikke evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

ikke 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke observeret nogen speciel fare for mennesker i ikke kliniske data baseret på traditionelle

Lægemidlet

er

studier af sikkerhedsfarmakologi. og genotoksicitet. Reproduktionstoksicitet efter gentagne doser viste ingen særlig risiko, men gav ikke tilstrækkelig dokumentation for sikkerhedsmarginer på grund af begrænset eksponering i dyreforsøg.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Den subkutane injektion foretages ligesom med en klassisk injektionssprøjte.

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

 

 

salg

Natriumchlorid

 

 

Vand til injektionsvæsker

 

 

Saltsyre

 

 

Natriumhydroxid

 

til

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

 

 

 

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må denne medicin ikke

blandes med andre lægemidler.

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

autoriseret

 

 

3 år.

 

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

Må ikke nedfryses.

 

 

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

 

 

 

 

 

 

Type I-glascylinder (1 ml), hvorpå er monteret en kanyle 27 gauge og længde 12,7 mm tilproppet med

en bromobutyl eller chlorobutyl elastomerprop.

 

 

 

Quixidar fås i pakninger med 2, 7, 10 og 20 fyldte injektionssprøjter med et violet, automatisk

 

sikkerhedssystem. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

 

 

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

 

 

 

 

længere

 

 

 

Lægemidler til parenteral brug skalikkekontrolleres visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgift. Instruktion i selvinjektion findes beskrevet i indlægssedlen.

De fyldte Quixidar injektionssprøjterer er forsynet med et system til beskyttelse af kanylen, som beskytter mod skader pga. nålestik efter injektionen.

LægemidletIkke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE salgAF TILLADELSENEU/1/02/206/015-017, 20

Fornyelse af MT: 21. marts 2007

til

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

autoriseret

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

ikke

længere

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet