Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – Produktresumé - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRaloxifene Teva
ATC-kodeG03XC01
Indholdsstofraloxifene hydrochloride
ProducentTeva B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Raloxifen Teva 60 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen fri base.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Hvide til offwhite filmovertrukne, ovale tabletter, præget med tallet "60" på den ene side og "N" på den anden side af tabletten.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Raloxifen er indiceret til behandling og forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder. En signifikant reduktion af forekomsten af vertebrale frakturer, men ikke hoftefrakturer, er påvist.

Når valget mellem raloxifen eller anden behandling, inklusive østrogener, skal tages for den enkelte postmenopausale kvinde, bør menopausale symptomer, effekt på uterint væv og brystvæv og kardio- vaskulære risici og fordele indgå i overvejelserne (se afsnit 5.1).

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er én tablet dagligt. Raloxifen er beregnet til langvarig brug på grund af karakteren af sygdomsprocessen.

Calcium- og D-vitamintilskud anbefales generelt til kvinder med lav calciumindtagelse via føden.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Raloxifen bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3). Raloxifen bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat til mild nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Raloxifen bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Raloxifen bør ikke anvendes til børn uanset alder. Der er ingen relevante indikationer for raloxifen i den pædiatriske population.

AdministrationOral administration.

Tabletten kan tages på et hvilket som helst tidspunkt på dagen uden hensyn til måltider.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Må ikke anvendes af fertile kvinder.

Aktive eller tidligere tilfælde af venøs tromboemboli (VTE), inklusive dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose.

Leverfunktionsnedsættelse inklusive cholestasis.

Svært nedsat nyrefunktion.

Uforklaret uterin blødning.

Raloxifen bør ikke anvendes af patienter med tegn eller symptomer på endometriecancer, da sikker- heden ved anvendelse hos denne patientgruppe ikke er tilstrækkeligt undersøgt.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Raloxifen er forbundet med en øget risiko for venøse tromboemboliske sygdomme, der er i samme størrelsesorden som den risiko, der er rapporteret for gængs brug af hormonal substitutionsterapi. Fordele og risici bør afvejes hos patienter med risiko for venøs tromboemboli af enhver ætiologi.

Raloxifen bør seponeres i tilfælde af sygdom eller omstændigheder, som vil medføre en længere periode med immobilisering. Seponering bør ske hurtigst muligt i tilfælde af sygdom eller fra 3 dage før immobilisering vil finde sted. Behandlingen bør ikke genoptages før de omstændigheder, som medførte immobilisering, er ovre, og patienten er fuldt mobiliseret.

I et forsøg med postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller forhøjet risiko for koronar hjertesygdom påvirkede raloxifen ikke forekomsten af hjerteinfarkt, indlæggelser med akut koronar hjertesygdom, total dødelighed, medregnet total kardiovaskulær dødelighed, eller slagtilfælde sammenlignet med placebo. Der var dog en øget dødelighed som følge af slagtilfælde hos kvinder, der fik raloxifen. Hyppigheden af død som følge af slagtilfælde var 1,5 pr. 1000 kvinder pr. år for placebo mod 2,2 pr. 1000 kvinder pr. år for raloxifen. Dette bør tages i betragtning, når der ordineres raloxifen til postmenopausale kvinder, der tidligere har haft slagtilfælde eller har andre signifikante risikofaktorer for slagtilfælde, såsom transitorisk cerebral iskæmi eller atrieflimren.

Der foreligger intet bevis for endometrieproliferation. Enhver uterin blødning, som forekommer under behandling med raloxifen, er derfor uventet og bør undersøges grundigt af en specialist. De to hyppigste diagnoser, som var relaterede til uterin blødning under behandling med raloxifen, var endometrieatrofi og benigne endometriepolypper. Hos postmenopausale kvinder, som var i raloxifen-behandling i 4 år, blev benigne endometriepolypper rapporteret hos 0,9 % i forhold til 0,3 % hos kvinder, som var i placebo-behandling.

Raloxifen metaboliseres hovedsageligt i leveren. Enkeltdoser af raloxifen, som blev givet til patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A), medførte plasmakoncentrationer af raloxifen, som var 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen. Denne stigning korrelerede med totale bilirubinkoncentrationer. Indtil sikkerhed og effekt er blevet undersøgt nærmere hos patienter med leverinsufficiens, kan brug af raloxifen ikke anbefales til denne patientgruppe. Hvis der observeres forhøjede værdier af total serumbilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase, ALAT og ASAT, bør disse parametre overvåges nøje under behandlingen.

Begrænsede kliniske data tyder på at raloxifen kan være forbundet med en mærkbar øgning i serumtriglycerid hos patienter, der tidligere har haft oral østrogeninduceret hypertriglyceridæmi (> 5,6 mmol/l). Serumtriglycerid bør overvåges hos patienter med denne sygehistorie når de får raloxifen.

Sikkerheden af raloxifen hos patienter med brystcancer er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Der findes ikke tilgængelige data omkring samtidig brug af raloxifen og midler brugt i behandlingen af tidlig eller avanceret brystcancer. Derfor bør raloxifen først anvendes til behandling eller forebyggelse af osteoporose, når behandlingen af brystcancer inklusive adjuverende behandling er tilendebragt.

Information omkring sikkerhed ved samtidig administration af raloxifen og systemisk østrogen er begrænset. Derfor kan denne anvendelse ikke anbefales.

Raloxifen er ikke effektivt til reduktion af vasodilatation (hedestigninger) eller andre menopausesymptomer, som er forbundet med østrogenmangel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af antacida, som indeholder calciumcarbonat, aluminium- eller magnesiumhydroxid, påvirker ikke den systemiske eksponering for raloxifen.

Samtidig administration af raloxifen og warfarin ændrer ikke disse lægemidlers farmakokinetik. Beskedne fald i protrombintiden er imidlertid observeret. Hvis raloxifen gives samtidig med warfarin eller andre coumarinderivater, bør protrombintiden derfor overvåges. Virkninger på protrombintiden kan udvikles over flere uger, hvis raloxifen-behandling påbegyndes hos patienter, som allerede er i antikoagulans-behandling med coumarin.

Raloxifen har ingen effekt på farmakokinetikken af methylprednisolon, administreret som en enkelt dosis.

Raloxifen påvirker ikke steady state AUC af digoxin. Cmax af digoxin øges med mindre end 5 %.

Virkningen af samtidig medicin på raloxifen-plasmakoncentrationer blev evalueret i forsøgene til forebyggelse og behandling af osteoporose. Lægemidler, som hyppigt blev anvendt samtidig med raloxifen, omfattede: paracetamol, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (såsom acetylsalicylsyre, ibuprofen og naproxen), perorale antibiotika, H1- og H2-antagonister og benzodiazepiner. En klinisk relevant påvirkning af raloxifen-plasmakoncentrationer ved samtidig administration af disse lægemidler blev ikke observeret.

Samtidig brug af vaginale østrogenpræparater var tilladt i det kliniske forsøgsprogram, i givet fald til behandling af atrofiske vaginale symptomer. I forhold til placebo var der ingen øget anvendelse hos de patienter, som blev behandlet med raloxifen.

Raloxifen interagerede ikke in vitro med proteinbindingen af warfarin, phenytoin eller tamoxifen.

Raloxifen bør ikke administreres samtidig med colestyramin (eller andre anionbyttere), idet absorptionen og det enterohepatiske kredsløb af raloxifen hermed reduceres signifikant.

Maksimale plasmakoncentrationer af raloxifen reduceres ved samtidig administration af ampicillin. Eftersom den totale absorption og eliminationshastigheden af raloxifen imidlertid ikke ændres, kan raloxifen administreres samtidig med ampicillin.

Raloxifen øger i beskedent omfang koncentrationerne af hormonbindende globulin, inklusive kønshormonbindende globuliner (SHBG), thyroxinbindende globulin (TBG) og kortikosteroidbindende globulin (CBG) med tilsvarende stigninger i totale hormonkoncentrationer. Disse ændringer påvirker ikke koncentrationerne af frit hormon.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Raloxifen må kun anvendes af postmenopausale kvinder.

Raloxifen må ikke anvendes af fertile kvinder. Raloxifen kan medføre fosterskader ved administration til gravide kvinder. Hvis præparatet fejlagtigt anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under behandling med præparatet, bør patienten informeres om den mulige risiko for fosteret (se afsnit 5.3).

Amning

Det vides ikke, hvorvidt raloxifen udskilles i modermælk. Dets kliniske anvendelse kan derfor ikke anbefales til ammende kvinder. Raloxifen kan påvirke barnets udvikling.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Raloxifen påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofil

De vigtigste, kliniske bivirkning, som er rapporteret hos postmenopausale kvinder behandlet med raloxifen, var venøse tromboemboliske hændelser (se pkt. 4.4), som forekom hos færre end 1 % af de behandlede patienter.

b. Tabuleret resumé over bivirkninger

Tabellen nedenfor angiver bivirkninger og frekvenser observeret i behandlings- og forebyggelsesstudier med over 13.000 postmenopausale kvinder sammen med bivirkninger fra postmarketing-rapporter. Behandlingsvarigheden i disse undersøgelser var fra 6 til 60 måneder. Størstedelen af bivirkningerne nødvendiggjorde sædvanligvis ikke ophør af behandlingen.

Frekvenserne fra postmarketing-rapporter blev beregnet ud fra placebo-kontrollerede, kliniske studier (bestående af i alt 15.234 patienter, 7.601 på raloxifen 60 mg og 7.633 på placebo) hos postmenopausale kvinder med osteoporose, etableret koronar hjertesygdom (CHD) eller øget risiko for CHD, uden sammenligning med frekvenserne af bivirkningerne i placebogruppen.

Blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse af osteoporose forekom behandlingsophør som følge af enhver bivirkning hos 10,7 % af 581 raloxifen-behandlede patienter og hos 11,1 % af 584 placebo- behandlede patienter. Blandt deltagere i forsøgene til behandling af osteoporose forekom behandlings- ophør som følge af enhver bivirkning hos 12,8 % af 2.557 raloxifen-behandlede patienter og hos

11,1 % af 2.576 placebo-behandlede patienter.

Følgende konvention er brugt til klassifikation af bivirkningerne: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystemet

Ikke almindelig: Trombocytopenia

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, herunder migrænea Ikke almindelig: Apopleksi med dødelig udgang

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig: Vasodilation (hedestigninger)

Ikke almindelig: Venøse tromboemboliske tilfælde, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli, retinal venetrombose, tromboflebitis i overfladiske vener, arterielle tromboemboliske bivirkningera

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: Gastrointestinale symptomera som kvalme, opkastning, abdominalsmerter, dyspepsi.

Hud og subkutane væv

Almindelig: Hududslæta

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Kramper i benene

Det reproduktive system og mammae

Almindelig: Lette symptomer i brysteta såsom smerter, hævelse og ømhed

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Influenzalignende syndrom

Almindelig: Perifert ødem

Undersøgelser

Meget almindelig: Forhøjet blodtryka

a Term(er) inkluderet på baggrund af postmarketing erfaringer.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Sammenlignet med placebo-behandlede patienter var forekomsten af vasodilatation (hedestigninger) let øget hos patienter, som blev behandlet med raloxifen (kliniske lægemiddelforsøg til forebyggelse af osteoporose, 2 til 8 år postmenopausal, 24,3 % for raloxifen og 18,2 % for placebo; kliniske lægemiddelforsøg til behandling af osteoporose, gennemsnitlig alder på 66 år, 10,6 % for raloxifen og 7,1 % for placebo). Denne bivirkning var mest almindelig i de første 6 måneder af behandlingen og forekom derefter sjældent på ny.

I et forsøg med 10.101 postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronartilfælde (RUTH), var forekomsten af vasodilation (hedeture) 7,8 % hos raloxifenbehandlede patienter og 4,7 % hos placebobehandlede patienter.

I alle placebo-kontrollerede kliniske lægemiddelforsøg med raloxifen mod osteoporose forekom venøse tromboemboliske tilfælde, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose, med en frekvens på ca. 0,8 % eller 3,22 tilfælde pr. 1.000 patientår. En relativ risiko på 1,60 (konfidensinterval 0,95-2,71) blev observeret hos raloxifen-behandlede patienter i forhold til placebo. Risikoen for et tromboembolisk tilfælde var størst i de første fire måneder af behandlingen. Trombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på mindre end 1 %.

I RUTH-forsøget forekom venøse tromboemboliske tilfælde med en frekvens på ca. 2,0 % eller 3,88 tilfælde pr. 1000 patientår i raloxifen-gruppen og 1,4 % eller 2,7 tilfælde pr. 1000 patientår i placebo-gruppen. Risikoforholdet (= hazard ratio) for alle VTE-tilfælde i RUTH-forsøget var

HR = 1,44 (1,06-1,95). Trombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på 1 % i raloxifen-gruppen og 0,6 % i placebo-gruppen.

I RUTH-studiet, påvirkede raloxifen ikke forekomsten af slagtilfælde, sammenlignet med placebo. Der var dog en øget dødelighed som følge af apopleksi hos kvinder, der fik raloxifen. Hyppigheden af død som følge af apopleksi var 2,2 pr. 1.000 kvinder pr. år for raloxifen mod 1,5 pr. 1.000 kvinder pr. år for placebo (se pkt. 4.4). I løbet af en gennemsnitlig opfølgningstid på 5,6 år døde 59 (1,2 %) raloxifenbehandlede kvinder af et apopleksi sammenlignet med 39 (0,8%) placebo-behandlede kvinder.

En anden observeret bivirkning var kramper i benene (5,5 % for raloxifen og 1,9 % for placebo blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse og 9,2 % for raloxifen og 6,0 % for placebo blandt deltagere i forsøgene til behandling). I RUTH-forsøget blev kramper i benene observeret hos 12,1 % af de raloxifen-behandlede patienter og hos 8,3 % af de placebo-behandlede patienter.

Influenzalignende syndrom blev rapporteret af 16,2 % af de patienter, som blev behandlet med raloxifen, og af 14,0 % af de patienter, som blev behandlet med placebo.

Der blev set endnu en ændring, som ikke var statistisk signifikant (p > 0,05), men som viste en signifikant dosistendens. Dette var perifert ødem, som forekom med en hyppighed på 3,1 % for raloxifen og 1,9 % for placebo blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse og med en hyppighed på 7,1 % for raloxifen og 6,1 % for placebo blandt deltagere i forsøgene til behandling.

I RUTH-forsøget forekom perifert ødem hos 14,1 % af de raloxifen-behandlede patienter og hos 11,7 % af de placebo-behandlede patienter, hvilket var statistisk signifikant. Let nedsatte (6-10 %) trombocyttal er rapporteret under behandling med raloxifen i placebo-kontrollerede kliniske forsøg med raloxifen mod osteoporose.

Sjældne tilfælde af moderate stigninger af ASAT og/eller ALAT, hvor en kausal sammenhæng med raloxifen ikke kan udelukkes, er observeret. En tilsvarende frekvens af stigninger blev observeret hos placebo-behandlede patienter.

I et forsøg (RUTH) med postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronartilfælde, sås cholelithiasis som en yderligere bivirkning hos 3,3 % af de patienter, der blev behandlet med raloxifen, mens tallet var 2,6 % for patienterne, der fik placebo. Kolecystektomi-hyppigheden for raloxifen (2,3 %) var ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo (2,0 %).

Raloxifen (n = 317) blev i visse kliniske lægemiddelforsøg sammenlignet med hormonal substitutionsterapi, som blev givet som kontinuerlig (n = 110) eller cyklisk (n = 205) kombinationsbehandling. Forekomsten af brystsymptomer og uterin blødning var hos raloxifen-behandlede kvinder signifikant lavere end hos kvinder, som blev behandlet med den ene eller anden form for hormonal substitutionsbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9Overdosering

I nogle kliniske forsøg blev der givet daglige doser op til 600 mg i 8 uger og 120 mg i 3 år. I de kliniske forsøg var der ikke rapporter om tilfælde med overdosering af raloxifen.

Hos voksne patienter, der tog mere end 120 mg på én gang, omfattede de rapporterede symptomer kramper i benene og svimmelhed.

I ulykkestilfælde med overdosering hos børn under 2 år har den maksimale rapporterede dosis været 180 mg. Hos børn omfatter de rapporterede symptomer ataksi, svimmelhed, opkastning, udslæt, diarre, rysten og rødmen samt stigning i alkalisk fosfatase.

Den højeste overdosering har været på ca. 1,5 gram. Der er ikke rapporteret om død som følge af overdosering.

Der er ingen specifik antidot til raloxifenhydrochlorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektiv østrogenreceptormodulator, ATC-kode: G03XC01

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Som en selektiv østrogenreceptormodulator (SERM) har raloxifen selektiv agonistisk eller antagonistisk effekt på væv, som påvirkes af østrogen. Raloxifen virker som en agonist på knoglevæv og virker delvist på kolesterol-metabolisme (fald i total og LDL-kolesterol), men ikke på hypothalamus eller på uterint væv eller brystvæv.

De biologiske virkninger af raloxifen er ligesom for østrogen medieret gennem binding med høj affinitet til østrogenreceptorer samt regulering af genekspression. Denne binding resulterer i differentieret ekspression af flere østrogen-regulerede gener i forskelligt væv. Nye data tyder på, at østrogenreceptoren kan regulere ekspression af gener via mindst to forskellige mekanismer, som er ligand-, vævs- og/eller genspecifikke.

a)Effekt på knoglevæv

Den aftagende produktion af østrogen i menopausen, medfører en markant forøgelse af knogle- resorptionen, knogletabet og risikoen for frakturer. Knogletabet forløber særligt hurtigt i løbet af de første 10 år efter menopausen, fordi den kompenserende knogledannelse ikke er tilstrækkelig til at opveje knogleresorptionen. Andre risikofaktorer, som kan føre til udvikling af osteoporose, inkluderer tidlig menopause, osteopeni (mindst 1 SD under maksimal knoglemasse), spinkel legemsbygning, kaukasisk eller asiatisk oprindelse og familiær disposition for osteoporose. Substitutionsbehandling modvirker som regel den ekscessive knogleresorption. Hos postmenopausale kvinder med osteoporose reducerer raloxifen forekomsten af vertebrale frakturer, bevarer knoglemassen og øger knoglemineraltætheden (BMD).

Baseret på disse risikofaktorer er osteoporoseforebyggelse med raloxifen indiceret hos kvinder inden for ti år efter menopausen med BMD af rygsøjlen mellem 1,0 og 2,5 SD under middelværdien for en normal ung population, under hensyntagen til deres høje livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer.

Ligeledes er raloxifen indiceret til behandling af osteoporose eller etableret osteoporose hos kvinder med BMD af rygsøjlen på 2,5 SD under middelværdien for en normal ung population og/eller med vertebrale frakturer, uanset BMD.

i) Forekomst af frakturer. I en undersøgelse af 7.705 postmenopausale kvinder med en gennemsnitlig alder på 66 år og med osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur, reducerede 3 års behandling med raloxifen forekomsten af vertebrale frakturer med henholdsvis 47 % (relativ

risiko 0,53, konfidensinterval 0,35-0,79; p < 0,001) og 31 % (relativ risiko 0,69, konfidensinterval 0,56-0,86; p < 0,001). Det vil være nødvendigt at behandle 45 kvinder med

osteoporose eller 15 kvinder med osteoporose med en eksisterende fraktur med raloxifen i 3 år for at afværge en eller flere vertebrale frakturer. Behandling med raloxifen i 4 år reducerede forekomsten af vertebrale frakturer med 46 % (relativ risiko 0,54, konfidensinterval 0,38-0,75) og 32 % (relativ

risiko 0,68, konfidensinterval 0,56-0,83) hos patienter med henholdsvis osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur. I det fjerde år alene reducerede raloxifen risikoen for nye vertebrale frakturer med 39 % (relativ risiko 0,61, konfidensinterval 0,43-0,88). En effekt på ikke-vertebrale frakturer er ikke påvist. Fra det 4. års til det 8. års behandling måtte patienterne samtidig bruge bisphosphonater, calcitonin og fluorid, og alle patienter i denne undersøgelse fik calcium- og D- vitamintilskud.

I RUTH-forsøget blev de samlede kliniske frakturer indsamlet som et sekundært endpoint. Raloxifen nedsatte forekomsten af kliniske vertebrale frakturer med 35 % sammenlignet med placebo (HR 0,65, konfidensinterval 0,47-0,89). Disse resultater kan være blevet forstyrret af baselineforskelle i BMD og vertebrale frakturer. Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne mht. forekomst af nye ikke-vertebrale frakturer. Under hele forsøgets længde var det tilladt samtidigt at bruge anden medicin med virkning på knoglerne.

ii)Knoglemineraltæthed (BMD): Effekten af raloxifen én gang dagligt blev hos postmenopausale kvinder med eller uden uterus, og som var op til 60 år gamle, fastlagt over en to-årig behandlingsperiode. Kvinderne havde været postmenopausale i 2 til 8 år. Tre lægemiddelforsøg inkluderede 1.764 postmenopausale kvinder, som blev behandlet med raloxifen og calcium eller placebo suppleret med calcium. I et af disse lægemiddelforsøg var kvinderne tidligere blevet hysterektomeret. Raloxifen øgede knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle samt knoglemassen i hele kroppen signifikant i forhold til placebo. Denne øgning var sædvanligvis en 2 % øgning af BMD i forhold til placebo. En tilsvarende øgning af BMD blev observeret i forsøgspopulationen, der modtog raloxifen i op til 7 år. I forsøgene til forebyggelse af osteoporose var den procentdel af forsøgspersoner, som oplevede en forøgelse eller en reduktion af BMD under behandling med raloxifen, henholdsvis 37 % og 63 % for rygsøjlen og henholdsvis 29 % og 71 % for hoften.

iii)Calcium-kinetik. Raloxifen og østrogen påvirker knogleombygningen og calciummetabolismen på samme måde. Raloxifen var forbundet med reduceret knogleresorption og en gennemsnitlig positiv forskydning af calciumbalancen på 60 mg pr. dag, hovedsagelig som følge af nedsat calciumtab med urinen.

iv)Histomorfometri (knoglekvalitet). I en sammenlignende undersøgelse med raloxifen over for østrogen var patienternes knoglevæv under begge behandlinger histologisk normalt uden tegn på mineraliseringsdefekter, ikke-lamellær knogle (woven bone) eller knoglemarvsfibrose.

Raloxifen nedsætter knogleresorptionen. Denne virkning på knoglevævet manifesteres som reduk-tioner i serum- og urinkoncentrationerne af knogleomsætningsmarkører, reduktioner i knogleresorptionen baseret på kinetiske undersøgelser med radioaktivt mærket calcium, stigninger i BMD og reduktioner i forekomsten af frakturer.

b)Effekt på lipidmetabolisme og kardiovaskulær risiko

Kliniske lægemiddelforsøg har vist, at en daglig dosis af raloxifen på 60 mg signifikant nedsatte total kolesterol (3-6 %) og LDL-kolesterol (4-10 %). De kvinder, som havde de højeste baseline kolesterol-koncentrationer, oplevede også de største reduktioner. Koncentrationerne af HDL-kolesterol og triglycerid ændredes ikke signifikant. Efter 3 års behandling reducerede raloxifen fibrinogen (6,71 %). I osteoporosebehandlingsundersøgelsen havde signifikant færre raloxifen-behandlede patienter behov for påbegyndelse af lipidsænkende behandling i forhold til placebo.

Raloxifenbehandling i 8 år havde ingen signifikant effekt på risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter, der medvirkede i osteoporosebehandlingsforsøget. Tilsvarende sås i RUTH-forsøget, at raloxifen ikke påvirkede hyppigheden af hjerteinfarkt, indlæggelse på grund af akut hjertesygdom, slagtilfælde eller samlet dødelighed, inklusive samlet kardiovaskulær dødelighed set i forhold til placebo (for forhøjet risiko for fatalt slagtilfælde, se pkt. 4.4).

Den relative risiko for venøse tromboemboliske tilfælde, som er observeret under raloxifen-behandling, var 1,60 (konfidensinterval 0,95-2,71) i forhold til placebo og 1,0 (konfidensinterval 0,3-6,2) i forhold til østrogen eller hormonal substitutionsterapi. Risikoen for tromboemboliske tilfælde var størst i de første fire måneder af behandlingen.

c)Effekt på endometriet og på bækkenbunden

I kliniske lægemiddelforsøg stimulerede raloxifen ikke det postmenopausale endometrium. Sammen-lignet med placebo, var raloxifen ikke forbundet med pletblødning, blødning eller endometriehyperplasi. Omtrent 3.000 transvaginale ultralydsundersøgelser (TVU) fra 831 kvinder i alle dosisgrupper blev vurderet. Raloxifen-behandlede kvinder havde en endometrietykkelse, som ikke var forskellig fra placebo. Efter 3 års behandling blev en øgning af endometrietykkelsen på mindst 5 mm, målt med transvaginal ultralyd, observeret hos 1,9 % af de 211 kvinder, som blev behandlet med raloxifen 60 mg/dag, sammenlignet med 1,8 % af de 219 kvinder, som blev behandlet med placebo. Der var ingen forskel mellem raloxifen- og placebogruppen med hensyn til forekomsten af rapporteret uterin blødning.

Endometriebiopsier, som blev taget efter seks måneders behandling med raloxifen 60 mg/dag, viste non-proliferative endometrier hos alle patienter. Endvidere viste en undersøgelse med 2,5 gange den anbefalede daglige dosis af raloxifen ingen tegn på endometrieproliferation og ingen forøgelse af livmoderstørrelse.

I osteoporosebehandlingsundersøgelsen blev endometrietykkelsen evalueret årligt i 4 år i en under-gruppe af undersøgelsespopulationen (1.644 patienter). Målinger af endometrietykkelsen hos raloxifen-behandlede kvinder afveg ikke fra baseline efter 4 års behandling. Der var ingen forskel mellem raloxifen- og placebo-behandlede kvinder i forekomsten af vaginal blødning (pletblødning) eller vaginalt udflåd. Færre raloxifen-behandlede kvinder havde behov for et operativt indgreb for uterint prolaps end placebo-behandlede kvinder. Sikkerhedsdata baseret på 3 års raloxifenbehandling indikerer, at raloxifenbehandling ikke forøger svækkelse af bækkenbunden samt risikoen for et operativt indgreb i bækkenbunden.

Efter 4 år har raloxifen ikke øget risikoen for endometrie- eller ovariecancer. Hos postmenopausale kvinder, som var i raloxifenbehandling i 4 år, blev benigne endometriepolypper rapporteret hos 0,9 % i forhold til 0,3 % hos kvinder, som var i placebo-behandling.

d)Effekt på brystvæv

Raloxifen stimulerer ikke brystvæv. I alle placebo-kontrollerede lægemiddelforsøg var der ingen forskel mellem raloxifen og placebo med hensyn til frekvens og sværhedsgrad af brystsymptomer (ingen hævelse, ømhed og brystsmerter).

I løbet af de 4 års osteoporosebehandlingsforsøg (med 7705 patienter), reducerede raloxifen-behandling risikoen for brystcancer i forhold til placebo med 62 % (relativ risiko 0,38, konfidensinterval 0,21-0,69), risikoen for invasiv brystcancer med 71 % (relativ risiko 0,29, konfidensinterval 0,13-0,58) samt risikoen for invasiv østrogenreceptor-positiv brystcancer med 79 % (relativ risiko 0,21, konfidensinterval 0,07-0,50). Raloxifen har ingen indvirkning på risikoen for østrogenreceptor-negativ brystcancer. Disse observationer støtter konklusionen, at raloxifen ikke udviser østrogen agonistaktivitet i brystvæv.

e)Effekt på kognitiv funktion

Der er ikke set uønskede virkninger på den kognitive funktion.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Raloxifen absorberes hurtigt efter peroral administration. Ca. 60 % af en peroral dosis absorberes. Præsystemisk glukuronidering er omfattende. Absolut biotilgængelighed af raloxifen er 2 %. Den tid, det tager at nå den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration og biotilgængelighed, afhænger af systemisk interkonvertering og enterohepatisk kredsløb af raloxifen og dets glukuronidmetabolitter.

Fordeling

Raloxifen fordeles i vid udstrækning i organismen. Fordelingsvolumenet er ikke dosisafhængigt. Raloxifen er i høj grad bundet til plasmaproteiner (98-99 %).

Biotransformation

Raloxifen undergår omfattende first pass-metabolisme til glukuronid-konjugater: raloxifen-4'-glukuronid, raloxifen-6-glukuronid og raloxifen-6,4'-diglukuronid. Andre metabolitter er ikke identificeret. Raloxifen udgør mindre end 1 % af den samlede koncentration af raloxifen og glukuronidmetabolitter. Koncentrationen af raloxifen opretholdes ved hjælp af det enterohepatiske kredsløb, hvilket resulterer i en plasmahalveringstid på 27,7 timer.

Resultater fra perorale enkeltdoser af raloxifen tyder på flerdosiskinetik. Stigende doser af raloxifen medfører en lidt mindre end proportional øgning af arealet under plasma-tid-koncentrationskurven (AUC).

Elimination

Størstedelen af en dosis af raloxifen og glukuronidmetabolitter udskilles indenfor 5 dage og genfindes primært i fæces. Mindre end 6 % udskilles i urin.

Specielle populationer

Nyreinsufficiens - Mindre end 6 % af den totale dosis elimineres i urinen. I en populations-farmako-kinetisk undersøgelse medførte et 47 % fald i fedtfri legemsvægt-justeret creatinin-clearance et 17 % fald i raloxifen-clearance og et 15 % fald i clearance af raloxifen-konjugater.

Leverinsufficiens - Farmakokinetikken af en enkelt dosis af raloxifen hos patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A) er blevet sammenlignet med raske personer. Plasmakoncentrationerne af raloxifen var ca. 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen og korrelerede med bilirubinkoncentrationer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I en to-årig carcinogenicitetsundersøgelse af rotter observeredes en øget forekomst af ovarietumorer af granulosa-/thecacelleoprindelse hos højdosis-hunner (279 mg/kg/dag). Systemisk eksponering (AUC) for raloxifen var i denne gruppe ca. 400 gange større end hos postmenopausale kvinder, som fik en dosis på 60 mg. I en 21 måneders carcinogenicitetsundersøgelse af mus sås en øget forekomst af testikulære interstitialcelletumorer og prostataadenomer og -adenocarcinomer blandt hanner, som fik 41 eller 210 mg/kg, og prostataleiomyoblastomer blandt hanner, som fik 210 mg/kg. Hos hunmus, som fik 9 til 242 mg/kg (0,3 til 32 gange AUC hos mennesker), sås en øget forekomst af ovarietumorer, som inkluderede benigne og maligne tumorer af granulosa-/thecacelleoprindelse og benigne tumorer af epitelcelleoprindelse. Hungnavere blev i disse undersøgelser behandlet i løbet af deres reproduktive liv, hvor deres ovarier var funktionelle og meget følsomme for hormonal stimulation. I modsætning til de yderst følsomme ovarier i denne gnavermodel, er det humane ovarium efter menopausen forholdsvist upåvirkeligt af hormonal stimulation.

Raloxifen var ikke genotoksisk i nogen af de omfattende testsystemer, som blev benyttet.

Effekten på forplantning og udvikling hos dyr er i overensstemmelse med den kendte farmakologiske profil af raloxifen. Ved doser på 0,1 til 10 mg/kg/dag til hunrotter afbrød raloxifen østralcykli under behandlingen, men forsinkede ikke fertile parringer efter behandlingens ophør og reducerede kun marginalt kuldstørrelsen, øgede drægtighedsperioden og ændrede tidspunktet for de neonatale udviklingstrin. Når raloxifen blev givet i præimplantationsperioden forsinkede og afbrød raloxifen embryoimplantationen, hvilket resulterede i forlænget drægtighed og reduceret kuldstørrelse, men påvirkede ikke udviklingen af afkommet i perioden frem til afvænning. Teratogenforsøg blev udført på kaniner og rotter. Hos kaniner sås svangerskabsafbrydelse og en lav forekomst af ventrikelseptumdefekter (≥ 0,1 mg/kg) og hydrocephalus (≥ 10 mg/kg). Hos rotter forekom forsinket fosterudvikling, bølgeformede ribben og hulheder i nyrer (≥ 1 mg/kg).

Raloxifen er et potent antiøstrogen i rotteuterus og forhindrede vækst af østrogen-afhængige mamma-tumorer hos rotter og mus.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Prægelatineret stivelse (majs)

Magnesiumstearat

Povidon (K30)

Kolloid vandfri silica

Mikrokrystallinsk cellulose, silicificeret

Tabletovertræk:

Polydextrose (E1200)

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Macrogol 4000

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C. Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Transparente PVC/PVdC - Aluminiumblistere. Pakningsstørrelser på 14, 28 og 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/627/001-003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. april 2010.

Dato for seneste fornyelse: 06 februar, 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet