Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Produktresumé - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRapamune
ATC-kodeL04AA10
Indholdsstofsirolimus
ProducentPfizer Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 1 mg/ml, oral opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 1 mg sirolimus.

Hver 60 ml flaske indeholder 60 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder 20 mg ethanol og 20 mg sojaolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Lysegul til gul opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro- emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko- steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for transplantation.

Dosering

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans- plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa- mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra- fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroider og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporin- indtagelse, 4 timer efter ciclosporindosis og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel- monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter, hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er

klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun- suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1)patienter med nedsat leverfunktion

(2)når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se pkt. 4.5) og/eller

(3)hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand- lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie- parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncentra- tioner i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi). Optimal behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af dalniveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter, at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus- niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter- aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin (dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune- dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold- elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over- stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld- blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro- matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod- er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva- lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige, og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Endnu er effekt- og sikkerhedsdata for begrænsede til at give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca. det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Oplysninger om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Rapamune oral opløsning indeholder sojaolie. Patienter, som er allergiske over for jordnødder eller soja må ikke tage dette lægemiddel.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos patienter med høj immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin, azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina- tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum- kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum- kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig- hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig administration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat- mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine- urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe- handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune (se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev skift fra calcineurinhæmmer-tacrolimus til Rapamune som vedligeholdelse hos nyretransplanterede patienter forbundet med en ugunstig sikkerhedsprofil uden effekt fordel og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 5.1)

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer- induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro- angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmer og/eller fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er beskrevet i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin) frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner. Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere, (med/uden samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter, der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva, herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor- tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blandt disse infektioner. Disse infektioner er ofte relateret til en høj, total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos patienter, der ikke fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter transplantationen, specielt til patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået (se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever- og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer (CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6- 144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non- inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen, der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger (og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI- behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa- mune, herunder lymfocele og sårruptur. Baseret på data fra den medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m2 have øget risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura- effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne) hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune til nyretransplanterede patienter var forbundet med forhøjet serum-koleste- rol og -triglycerider, som kan kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende inter- ventioner som f.eks. diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behand- ling herunder Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Ethanol

Rapamune oral opløsning indeholder op til 2,5 vol % ethanol (alkohol). En startdosis på 6 mg inde- holder op til 150 mg alkohol, hvilket svarer til 3 ml øl eller 1,25 ml vin. Denne dosis kan potentielt være skadelig for alkoholikere, og der skal tages højde for den hos gravide og ammende kvinder, børn og højrisikogrupper som f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi.

Vedligeholdelsesdoser på 4 mg eller derunder indeholder små mængder ethanol (100 mg eller mindre), som sandsynligvis er for lave til at være skadelige.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4- hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned- sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks. rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning. Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5

gange og nedsætter AUC med ca. 82% og Cmax med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus Cmax på 4,4 gange, tmax på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor- teret at øge sirolimus Cmax med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam- tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus Cmax, tmax og AUC steg henholdsvis 1,4 gange, 1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af sirolimus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-Cmax, -tmax og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil Cmax og AUC stiger begge 1,5 gange, og tmax falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-Cmax, -tmax og -AUC i fuldblod øges hen- holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. Cmax, tmax og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini- streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus- AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-Cmax og -tmax. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-Cmax og -AUC. En enkelt dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude-

lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids- behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet. Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease- hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet (f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned- sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks. cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer: aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i 12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter. Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn bør amning ophøre under behandling med Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni, anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne, diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase (LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

De fleste patienter var i immunsuppressiv behandling, der inkluderede Rapamune i kombination med andre immunsuppressive lægemidler.

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Infektioner og

Pneumoni,

Sepsis, pyelo-

Clostridium

 

 

parasitære

svampeinfek-

nephritis,

difficile

 

 

sygdomme

tion, viral

cytomegalo-

colitis, myko-

 

 

 

infektion,

virus-infek-

bakteriel

 

 

 

bakteriel

tion, herpes

infektion

 

 

 

infektion,

zoster-

(herunder

 

 

 

herpes sim-

forårsaget af

tuberkulose),

 

 

 

plexinfektion,

varicella

Epstein-Barr

 

 

 

urinvejsinfek-

zoster-virus

virusinfektion

 

 

 

tion

 

 

 

 

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Benigne,

 

Non-melanom

Lymfom*,

 

Neuroendokri

maligne og

 

hudkræft*

malignt

 

nt karcinom i

uspecificerede

 

 

melanom*,

 

huden*

tumorer (inkl.

 

 

lymfoprolife-

 

 

cyster og

 

 

rative syg-

 

 

polypper)

 

 

domme efter

 

 

 

 

 

transplanta-

 

 

 

 

 

tion

 

 

Blod og

Trombocyto-

Hæmolytisk

Pancytopeni,

 

 

lymfesystem

peni, anæmi,

uræmisk

trombotisk

 

 

 

leukopeni

syndrom,

trombocyto-

 

 

 

 

neutropeni

penisk purpu-

 

 

 

 

 

ra

 

 

Immunsystem

 

Overfølsom-

 

 

 

et

 

hed (herunder

 

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion og

 

 

 

 

 

anafylaktoid

 

 

 

 

 

reaktion)

 

 

 

Metabolisme

Hypokaliæmi,

 

 

 

 

og ernæring

hypofosfatæ-

 

 

 

 

 

mi, hyperlipi-

 

 

 

 

 

dæmi (her-

 

 

 

 

 

under hyper-

 

 

 

 

 

kolesterol-

 

 

 

 

 

æmi), hyper-

 

 

 

 

 

glykæmi,

 

 

 

 

 

hypertriglyce-

 

 

 

 

 

ridæmi, dia-

 

 

 

 

 

betes mellitus

 

 

 

 

Nervesystem-

Hovedpine

 

 

 

Posteriort

et

 

 

 

 

reversibelt

 

 

 

 

 

encefalopati-

 

 

 

 

 

syndrom

Hjerte

Takykardi

Perikardie-

 

 

 

 

 

effusion

 

 

 

Vaskulære

Hypertension,

Venetrombo-

Lymfødem

 

 

sygdomme

lymfocele

se (herunder

 

 

 

 

 

dyb vene-

 

 

 

 

 

trombose)

 

 

 

Luftveje,

 

Lungeemboli,

Lungeblød-

Alveolær

 

thorax og

 

pneumonitis*,

ning

proteinose

 

mediastinum

 

pleuraeffu-

 

 

 

 

 

sion, epistaxis

 

 

 

Mave-tarm-

Abdominal-

Pankreatitis,

 

 

 

kanalen

smerter,

stomatitis,

 

 

 

 

diarré, obsti-

ascites

 

 

 

 

pation, kval-

 

 

 

 

 

me

 

 

 

 

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Lever og

 

 

Leversvigt*

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Udslæt, akne

 

Eksfoliativ

Overfølsom-

 

subkutane

 

 

dermatitis

hedsvaskulitis

 

væv

 

 

 

 

 

Knogler, led,

Artralgi

Knogle-

 

 

 

muskler og

 

nekrose

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og

Proteinuri

 

Nefrotisk

 

 

urinveje

 

 

syndrom (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

fokal segmen-

 

 

 

 

 

tal glomerulo-

 

 

 

 

 

sklerose*

 

 

Det

Menstrua-

Ovariecyster

 

 

 

reproduktive

tionsforstyr-

 

 

 

 

system og

relser (inklu-

 

 

 

 

mammae

sive amenorré

 

 

 

 

 

og menoragi)

 

 

 

 

Almene

Ødem, peri-

 

 

 

 

symptomer og

fert ødem,

 

 

 

 

reaktioner på

pyreksi, smer-

 

 

 

 

administra-

te, nedsat

 

 

 

 

tionsstedet

heling*

 

 

 

 

Undersøgelser

Forhøjet

 

 

 

 

 

laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase,

 

 

 

 

 

forhøjet

 

 

 

 

 

kreatinin i

 

 

 

 

 

blodet, unor-

 

 

 

 

 

male lever-

 

 

 

 

 

funktions-

 

 

 

 

 

prøver (her-

 

 

 

 

 

under forhøjet

 

 

 

 

 

alanin-

 

 

 

 

 

aminotransfer

 

 

 

 

 

ase og

 

 

 

 

 

forhøjet

 

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

 

aminotransfer

 

 

 

 

 

ase)

 

 

 

 

* Se afsnit nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsuppression øger modtageligheden for udvikling af lymfom og andre maligniteter, især på huden (se pkt. 4.4).

Hos patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Rapamune, er der rapporteret tilfælde af både BK-virusassocieret nefropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Levertoksicitet er rapporteret. Risikoen kan øges, når dalkoncentration af sirolimus stiger. Sjældne tilfælde af dødelig hepatisk nekrose er rapporteret, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (herunder pneumonit og sjældent bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) og lungefibrose), nogle dødelige, uden identificeret infektiøs ætiologi er opstået hos patienter, som fik immunsupressiv behandling, herunder Rapamune. I nogle tilfælde er den interstitielle lungesygdom svundet ved ophør med eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan være forhøjet, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Der er rapporteret om nedsat heling efter transplantation, herunder omfattende sårruptur i ansigtet, ventralhernie og anastomotisk sprængning (f.eks. sår, kar, luftveje, urinveje, galdeveje).

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet, kan sirolimus forsinke genoprettelsen af nyre- funktionen.

Samtidig brug af sirolimus og en calcineurinhæmmer kan øge risikoen for calcineurinhæmmer- induceret HUS/TTP/TMA.

Der er set indberetninger af fokal segmentær glomerulosklerose.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifert ødem, lymfødem, pleura- effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne) hos patienter i behandling med Rapamune.

I et forsøg til vurdering af sikkerhed og virkning af skift fra calcineurinhæmmer til sirolimus (mål- niveau på 12-20 ng/ml) hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbehandling blev inklu- sionen stoppet i undergruppen af patienter (n=90) med glomerulær filtrationshastighed på mindre end 40 ml/min. ved baseline (se pkt. 5.1). Der var en højere frekvens af alvorlige bivirkninger herunder pneumoni, akut afstødning, transplantattab og død i gruppen behandlet med sirolimus (n=60, median- tid efter transplantation 36 måneder).

Ovariecyster og menstruationsforstyrrelser (inklusive amenorré og menoragi) er rapporteret. Patienter med symptomatiske ovariecyster bør henvises til yderligere udredning. Incidensen af ovariecyster kan være højere hos præmenopausale end hos postmenopausale kvinder. Ovariecyster og disse menstruationsforstyrrelser er i nogle tilfælde ophørt efter seponering af Rapamune.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge (under 18 år) med en dosering, der svarer til den, der på nuværende tidspunkt er godkendt for Rapamune til brug hos voksne.

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg, hvor der var inkluderet nyretransplanterede patienter på under 18 år, som ansås for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstede- værelsen af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyrebiopsi (se afsnit 5.1). Brugen af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke be- grænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner. Det undersøgte behandlingsregime (kontinuerlig brug af Rapamune i kombination med en calcineurin- hæmmer) er ikke indiceret til voksne eller børn (se afsnit 4.1).

I et andet forsøg, der inkluderede nyretransplanterede patienter i alderen 20 år og derunder, hvor hen- sigten var at vurdere sikkerheden ved en gradvis seponering af kortikosteroider (begyndende 6 måned- er efter transplantationen) fra et immunsuppressivt regime, som blev initieret ved transplantationen og indeholdt fuld dosis immunosuppression med både Rapamune og en calcineurinhæmmer i kombi- nation med basiliximab-induktion, blev det observeret, at 19 (6,9%) af de 274 inkluderede patienter udviklede lymfoproliferativ sygdom efter transplantationen (PTLD). Af de 89 patienter, der var kon- stateret Epstein-Barr virus (EBV-) seronegative inden transplantationen, udviklede 13 (15,6%) PTLD. Alle patienter, som udviklede PTLD, var under 18 år.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at anbefale brugen af Rapamune til børn og unge (se afsnit 4.2).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er på nuværende tidspunkt minimal erfaring med overdosering. En patient oplevede et tilfælde af atrieflimren efter indtagelse af 150 mg Rapamune. Generelt er bivirkningerne ved overdosering de samme som dem, der er beskrevet i pkt. 4.8. Der bør iværksættes generel understøttende behandling ved alle tilfælde af overdosering. På grund af Rapamunes ringe vandopløselighed og høje erytrocyt- og plasmaproteinbinding forventes Rapamune ikke at kunne fjernes ved dialyse i signifikant grad.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, selektive immunsuppressiva, ATC- kode: L04AA10.

Sirolimus hæmmer T-celleaktivering fremkaldt af de fleste stimuli, idet calciumafhængige og calcium- uafhængige intracellulære signaltransduktioner blokeres. Forsøg viser, at virkningen formidles af en mekanisme, der adskiller sig fra ciclosporins, tarcrolimus og andre immunosupprimerende stoffers mekanisme. Forsøgsresultater tyder på, at sirolimus bindes til det specifikke cytosoliske protein FKPB-12, og at FKPB 12-sirolimuskompleks hæmmer aktiveringen af det mammale mål for Rapamycin (mTOR), en kritisk kinase for cellecyklusprogression. Hæmning af mTOR resulterer i blokering af flere specifikke signaltransduktionsbaner. Nettoresultatet er hæmning af lymfocyt- aktiveringen, hvilket fører til immunhæmning.

Hos dyr har sirolimus en direkte virkning på T- og B-celleraktiveringen, idet der sker hæmning af immunmedierende reaktioner som f.eks. afstødning af homologt transplantat.

Kliniske forsøg

Patienter med lav til moderat immunologisk risiko blev undersøgt i et fase 3 ciclosporin-eliminations- Rapamune-vedligeholdelsesforsøg, som inkluderede patienter, der fik en nyre transplanteret fra en afdød eller levende donor. Yderligere blev gen-transplanterede patienter, hvis tidligere donororgan havde overlevet mindst 6 måneder efter transplantation, inkluderet. Ciclosporin blev ikke seponeret hos patienter, som oplevede Banff Grade 3 akutte afstødningsepisoder, som var dialyseafhængige, som havde serum-kreatinin over 400 mol/l, eller som havde utilstrækkelig nyrefunktion til at støtte seponering af ciclosporin. Patienter med stor immunologisk risiko for transplantattab blev ikke undersøgt i tilstrækkeligt antal i ciclosporin-eliminations-Rapamune-vedligeholdelsesforsøgene, og dette behandlingsregime frarådes.

I måned 12, 24 og 36 var transplantat- og patientoverlevelsen den samme for begge grupper. I måned 48 var der en statistisk signifikant forskel på implantatoverlevelsen til fordel for den gruppe, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination, sammenlignet med den behandlingsgruppe, som fik Rapa- mune med ciclosporin (med og uden de patienter, som var tabt for opfølgning). Der er en signifikant højere hyppighed af biopsiverificerede førstegangs-afstødninger i gruppen med ciclosporin-elimination end i ciclosporin-vedligeholdelsesgruppen i perioden efter randomisering og op til 12 måneder (henholdsvis 9,8% vs. 4,2%). Derefter er forskellen mellem de to grupper ikke signifikant.

Den gennemsnitlige beregnede glomerulære filtrationshastighed (GFR) i måned 12, 24, 36, 48 og 60 er signifikant højere hos de patienter, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination, end hos den behandlingsgruppe, som fik Rapamune med ciclosporin. Det blev besluttet at seponere behandlingen med Rapamune hos forsøgspersonerne i den gruppe, som også fik ciclosporin, på baggrund af ana- lysen af data fra måned 36 og frem, som viste en større og større forskel mellem transplantatover- levelse og nyrefunktion samt et signifikant lavere blodtryk hos gruppen med ciclosporin-elimination. Efter 60 måneder er forekomsten af andre kræftformer end hudkræft signifikant højere i den patient- gruppe, som fortsatte med at tage ciclosporin, end i den patientgruppe, hvor ciclosporin blev seponeret (henholdsvis 8,4% vs. 3,8%). I forbindelse med hudkarcinom er den gennemsnitlige tid til første forekomst signifikant forlænget.

Sikkerheden ved og effekten af skift fra calcineurinhæmmere til vedligeholdelsesbehandling med Rapamune hos nyretransplanterede patienter (6-120 måneder efter transplantation) blev vurderet i et randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, som blev stratificeret efter beregning af den glomerulære filtrationshastighed ved baseline (20-40 ml/min. vs. over 40 ml/min.). Samtidige immunsuppressiva omfattede mycophenolatmofetil, azathioprin og kortikosteroider. Inklusion af patienter i gruppen med en beregnet baseline-GFR på under 40 ml/min blev stoppet på grund af ubalance i hændelser vedrør- ende sikkerhed (se pkt. 4.8).

I patientgruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er der ikke tale om en generel forbedring af nyrefunktionen. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme efter 1 og 2 år. Bivirkninger opstået under behandling opstår hyppigere i de første 6 måneder efter skift til Rapamune. I gruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er forholdet mellem gennemsnitlig og median urinprotein og kreatinin efter 24 måneder signifikant højere i den gruppe, der var skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (se pkt. 4.4). Der blev også indberettet et nyt tilfælde af nefrose (nefrotisk syndrom) (se pkt. 4.8).

Efter 2 år er hyppigheden af non-melanomhudcancer signifikant lavere i den gruppe, som er skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (1,8% og 6,9%). I en undergruppe med de forsøgspatienter med en baseline-GFR på over 40 ml/min. og normal udskil- lelse af urinprotein er den beregnede GFR højere efter 1 og 2 år hos de patienter, som er skiftet til Rapamune, end hos den tilsvarende patientundergruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme, men udskillelsen af urinprotein er forøget i Rapamune-armen i denne patientundergruppe.

I et åbent, randomiseret, komparativt multicenterforsøg, hvor nyretransplanterede patienter enten blev skiftet fra tacrolimus til sirolimus 3 til 5 måneder efter transplantation eller forblev på tacrolimus, var der ingen signifikant forskel i nyrefunktion efter 2 år. Der var flere bivirkninger (99,2 % vs. 91,1 %, p=0,002*) og flere behandlingsseponeringer på grund af bivirkninger (26,7 % vs. 4,1 %, p <0,001*)) i den gruppe, som skiftede til sirolimus sammenlignet med tacrolimus-gruppen. Forekomsten af biopsiverificeret akut afstødning var højere (p = 0,020*) for patienter i sirolimus-gruppen (11, 8,4 %) sammenlignet med tacrolimus-gruppen (2, 1,6 %) i løbet af 2 år. De fleste afstødninger var af mild grad (8 af 9 [89 %] T-celle BCAR, 2 af 4 [50 %] antistofmedieret BCAR) i sirolimus-gruppen. Patienter, som havde både antistofmedieret afstødning og T-cellemedieret afstødning i den samme biopsi, blev talt én gang for hver kategori. Flere patienter, som skiftede til sirolimus, udviklede nyopstået diabetes mellitus, defineret som brug af enhver diabetesbehandling efter randomisering kontinuerligt i 30 dage eller længere eller i mindst 25 dage non-stop (uden afbrydelse), fastende glukose ≥ 126 mg/dl eller ikke-fastende glukose ≥ 200 mg/dl efter randomisering (18,3 % vs 5,6 %, p

= 0,025*). Der blev observeret en lavere forekomst af pladecellekarcinom i sirolimus-gruppen (0 % vs. 4,9 %). * Note: p-værdierne blev ikke kontrolleret for multiple test.

I 2 kliniske multicenterforsøg havde de novo nyretransplanterede patienter, som blev behandlet med sirolimus, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist, en signifikant højere akut afstødningsfrekvens og en numerisk højere dødsfrekvens end de patienter, som blev behandlet med en calcineurinhæmmer, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist (se pkt. 4.4). Nyrefunktionen er ikke bedre i behandlingsarmene med de novo sirolimus uden en calcine- urinhæmmer. Der blev anvendt en kortere doseringsplan for daclizumab i et af forsøgene.

I en randomiseret komparativ evaluering af ramipril vs. placebo til forebyggelse af proteinuri hos nyretransplanterede patienter, som var skiftet fra calcineurinhæmmere til sirolimus, blev der observeret en forskel i antallet af patienter med BCAR igennem 52 uger [henholdsvis 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patienter, som initialt fik ramipril 10 mg, havde en højere hyppighed af BCAR (15%) sammenlignet med patienter, som initialt fik Ramipril 5 mg (5%). De fleste afstødninger forekom inden for de første 6 måneder efter skiftet og var af let grad. Der blev ikke rapporteret transplantattab under forsøget (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Rapamune blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg af 36 måneders varighed, hvor der er inklude- ret nyretransplanterede patienter i alderen under 18 år, som anses for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstedeværelse af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyre- biopsi. Forsøgspersonerne fik Rapamune (med målkoncentrationer af sirolimus på 5-15 ng/ml) i kom- bination med en calcineurinhæmmer og kortikosteroider, eller de fik calcineurinhæmmerbaseret im- munsuppression uden Rapamune. Det kunne ikke påvises, at behandlingen med Rapamune var bedre end den behandling, som kontrolgruppen fik, når de blev vurderet ud fra den første forekomst af biopsibekræftet akut afstødning, transplantattab eller død. Der skete ét dødsfald i hver gruppe. Brugen af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke begrænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner (se afsnit 4.8).

Der blev set en uacceptabel høj frekvens af PTLD i et pædiatrisk klinisk transplantationsforsøg, når den fulde dosis Rapamune blev administreret til børn og unge som supplement til den fulde dosis af calcineurinhæmmere samt basiliximab og kortikosteroider (se afsnit 4.8).

I en retrospektiv gennemgang af venookklusiv sygdom (VOD) i leveren hos patienter, som gennemgik myeloablativ stamcelletransplantation med brug af cyclophosphamid og helkrops-strålebehandling, blev der observeret en øget hyppighed af VOD i leveren hos patienter i behandling med Rapamune, særligt ved samtidig brug af methotrexat.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Oral opløsning

Efter indgift af Rapamune oral opløsning absorberes sirolimus hurtigt med en maksimal koncentration efter 1 time hos raske frivillige personer, der fik enkeltdoser, og 2 timer hos patienter med stabile nyretransplantater, der fik flere doser. Den systemiske tilgængelighed af sirolimus i kombination med samtidig administration af ciclosporin (Sandimmun) er ca. 14%. Ved gentaget indgift øges den gen- nemsnitlige koncentration af sirolimus i blodet ca. 3 gange. Eliminationshalveringstiden hos stabile nyretransplanterede patienter efter indgift af flere orale doser er 62 16 timer. Den biologiske halve- ringstid er dog kortere og gennemsnitlig steady-statekoncentration nås efter 5-7 dage. Blod-plasma- ratio (B/P) på 36 tyder på, at sirolimus i meget høj grad opdeles i formede blodelementer.

Sirolimus er et substrat for både cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykoprotein. Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af O-demetylering og/eller hydroxylering. 7 hovedmetabolitter, herunder hydroxyl, demethyl og hydroxydemethyl kan identificeres i fuldblod. Sirolimus er hovedkomponenten i humant fuldblod og bidrager til mere end 90% af den immunsupprimerende aktivitet. Efter en enkelt dosis [14C] sirolimus til raske frivillige personer blev størstedelen (91,1%) af radioaktiviteten genfundet i fæces, og kun en mindre del (2,2%) blev udskilt i urinen.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Data på sirolimus-dalkoncentration fra 35 nyretransplanterede patienter over 65 år er de samme som fra en voksenpopulation (n = 822) i alderen 18-65 år.

Hos pædiatriske patienter i dialyse (fald på 30-50% i det glomerulære filtreringsforhold) inden for aldersgruppen 5-11 år og 12-18 år er den gennemsnitlige vægtnormaliserede CL/F større hos yngre pædiatriske patienter (580 ml/time/kg) end hos ældre pædiatriske patienter (450 ml/time/kg) sammen- lignet med voksne (287 ml/time/kg). Der er stor individuel variation inden for aldersgrupperne.

Koncentrationerne af sirolimus blev målt i koncentrationskontrollerede forsøg hos pædiatriske nyre- transplanterede patienter, der også fik ciclosporin og kortikosteroider. Målet for dalkoncentrationerne var 10-20 ng/ml. Ved steady-state fik 8 børn i alderen 6-11 år gennemsnitlige SD-doser på 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), mens 14 unge i alderen 12-18 år fik gennem- snitlige SD-doser på 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De yngre børn havde en højere vægtnormaliseret CL/F (214 ml/time/kg) end de unge (136 ml/time/kg). Disse data tyder på, at yngre børn muligvis kræver højere legemsvægtsjusterede doser end unge og voksne for at opnå målkoncentrationer af tilsvarende størrelse. Sådanne særlige anbefalinger om dosering til børn kræver imidlertid flere data for at blive udviklet og endeligt bekræftet.

Hos patienter med mild og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation A eller B) steg gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t½ med hhv. 61% og 43%, og CL/F faldt med 33% sammenlignet med normale raske individer. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation C) var gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t½ øget med henholdsvis 210% og 170%, og CL/F var nedsat med 67% sammenlignet med normale raske frivillige personer. Den længere halveringstid hos patienter med nedsat leverfunktion forsinker opnåelse af steady-state.

Farkakokinetiske/farmakodynamiske forhold

De farmakokinetiske egenskaber for sirolimus er de samme hos forskellige grupper med en nyre- funktion, der strækker sig fra normal til manglende (dialysepatienter).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyreforsøg ved eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser: øcellevakuolisering i pancreas, tubulær testikeldegeneration, gastrointestinal ulceration, knogle- frakturer og -callus, hepatisk hæmatopoiese og pulmonal fosfolipidose. Disse bivirkninger er ikke set i de kliniske forsøg, men de anses for at være relevante for den kliniske anvendelse.

Sirolimus er ikke mutagent i in vitro bakteriel omvendt mutationsbestemmelse, kromosomafvigelses- bestemmelse i en kinesisk hamsters ovariecelle, fremadrettet mutationsbestemmelse i muselymfecelle eller in vivo mikronuklear bestemmelse i mus.

Carcinogenicitetsforsøg udført på mus og rotter viser øget hyppighed af lymfomer (han- og hunmus), hepatocellulært adenom og carcinom (hanmus) og granulocytisk leukæmi (hunmus). Det er kendt, at maligne sygdomme (lymfom) sekundært til kronisk anvendelse af immunsuppressiva, kan forekomme og er rapporteret hos patienter i sjældne tilfælde. Hos mus øges kroniske ulcerøse hudskader. Ænd- ringerne kan hænge sammen med kronisk immunsuppression. Hos rotter er testikulær interstitiel celleadenom sandsynligvis tegn på en artsafhængig respons over for luteiniseringshormon-niveauer og betragtes normalt som værende af begrænset klinisk relevans.

I reproduktionstoksicitetsforsøg er der set nedsat fertilitet hos hanrotter. Delvist reversible reduktioner i sædtal er rapporteret i et 13 uger langt rotteforsøg. Fald i testikelvægt og/eller histologiske skader (f.eks. tubulær atrofi og tubulære gigantceller) er set hos rotter og i et forsøg med aber. Hos rotter for- årsager sirolimus embryo-/føtotoksicitet, som manifesterer sig ved død og nedsat fødselsvægt (med tilhørende forsinkelse af knogledannelsen) (se pkt. 4.6).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Polysorbat 80 (E433)

Phosal 50 PG (phosphatidylcholin, propylenglycol, mono- og diglycerider, ethanol, sojafedtsyrer og ascorbylpalmitat).

6.2Uforligeligheder

Rapamune må ikke fortyndes i grapefrugtjuice eller anden væske end vand eller appelsinjuice (se pkt. 6.6).

Rapamune oral opløsning indeholder polysorbat-80, som er kendt for at øge hastigheden af di-(2- ethylhexyl)phthalat-ekstraktionen fra polyvinylchlorid (PVC). Det er vigtigt at følge instruktionerne og drikke Rapamune oral opløsning med det samme, hvis en plastikbeholder bruges til fortynding og/eller indtagelse (se pkt. 6.6).

6.3Opbevaringstid

3 år.

30 dage for en åbnet flaske.

24 timer i doseringssprøjten (ved stuetemperatur, må dog ikke overstige 25°C).

Efter fortynding (se pkt. 6.6) skal opløsningen anvendes straks.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevares i originalflasken for at beskytte mod lys.

Hvis nødvendigt kan patienten opbevare flasken ved stuetemperatur på op til 25°C i en kort periode (24 timer).

Se pkt. 6.3 vedrørende opbevaringsforhold for lægemidlet efter fortynding.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver pakning indeholder: 1 flaske (ravfarvet glas) indeholdende 60 ml Rapamune opløsning, 1 sprøjteadapter, 30 doseringssprøjter (ravfarvet polypropylen) og 1 transportæske til sprøjte.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering:

Doseringssprøjten skal anvendes til udtagelse af den foreskrevne mængde Rapamune fra flasken. Den korrekte mængde Rapamune tømmes fra sprøjten over i enten en glas- eller plastikbeholder med mindst 60 ml vand eller appelsinjuice. Der må ikke anvendes andre væsker, herunder grapefrugtjuice, til fortynding. Omrøres kraftigt og drikkes med det samme. Beholderen fyldes igen med yderligere mindst 120 ml vand eller appelsinjuice, der omrøres kraftigt og drikkes med det samme.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/171/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 13. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2011

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 0,5 mg sirolimus.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 1 mg sirolimus.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 2 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 215,7 mg saccharose.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 215,8 mg saccharose.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 214,4 mg saccharose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter (tabletter).

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Beige, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 0.5 mg” på den ene side.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hvide, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 1 mg” på den ene side.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Gule til beige, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 2 mg” på den ene side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro- emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko- steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for transplantation.

Dosering

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans- plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa- mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra- fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroider og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporinindtag- else, 4 timer efter ciclosporindosis, og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå dalkoncentrationer i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel- monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter, hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun- suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1)patienter med nedsat leverfunktion

(2)når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se pkt. 4.5) og/eller

(3)hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand- lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie- parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncen- trationer i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi). Optimal behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af dal- niveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus- niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter-

aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin (dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune- dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold- elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over- stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld- blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro- matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod- er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva- lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige, og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Endnu er effekt- og sikkerhedsdata for begrænsede til at give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca. det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

Biotilgængeligheden er ikke fastlagt for tabletterne, hvis de knuses, tygges eller deles, og dette kan derfor ikke anbefales.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Der bør ikke tages flere 0,5 mg tabletter som erstatning for en 1 mg tablet eller andre styrker (se pkt. 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos patienter med høj immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin, azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina- tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum- kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum- kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig- hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig administration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat- mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine- urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe- handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune (se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev tidligt skift fra calcineurinhæmmer- tacrolimus til Rapamune hos nyretransplanterede patienter forbundet med en højere forekomst af afstødning og seponeringer som følge af bivirkninger, en lavere forekomst af pladecellekarcinom og sammenlignelig nyrefunktion (se pkt. 5.1).

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer- induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro- angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoAreduktasehæmmer og/eller fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er beskrevet i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin) frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner. Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere (med/uden samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter, der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva, herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor- tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blandt disse infektioner. Disse infektioner er ofte relateret til en høj, total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos patienter, der ikke fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter transplantationen, specielt til patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået (se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever- og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer (CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6- 144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non- inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen, der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger (og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI- behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa- mune, herunder lymfocele og sårruptur. Baseret på data fra den medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m2 have øget risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura- effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne) hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune til nyretransplanterede patienter var forbundet med forhøjet serum-koleste- rol og -triglycerider, som kan kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende inter- ventioner som f.eks. diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behand- ling herunder Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Saccharose og lactose

Saccharose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, glucose/galactosemalabsorption og sucrase-isomaltasemangel.

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4- hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned- sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks. rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning . Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5 gange, og nedsætter AUC med ca. 82% og Cmax med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus Cmax på 4,4 gange, tmax på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor- teret at øge sirolimus Cmax med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam- tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus Cmax, tmax og AUC steg henholdsvis 1,4 gange, 1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af siro- limus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-Cmax, -tmax og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil Cmax og AUC stiger begge 1,5 gange, og tmax falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-Cmax, -tmax og -AUC i fuldblod øges hen- holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. Cmax, tmax og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini- streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus- AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-Cmax og -tmax. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-Cmax og -AUC. En enkelt dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude- lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids- behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet. Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease- hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet (f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned- sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks. cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer: aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i 12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter. Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn, bør amning ophøre under behandling med Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni, anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne, diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase (LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

De fleste patienter var i immunsuppressiv behandling, der inkluderede Rapamune i kombination med andre immunsuppressive lægemidler.

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Infektioner og

Pneumoni,

Sepsis, pyelo-

Clostridium

 

 

parasitære

svampeinfek-

nephritis,

difficile

 

 

sygdomme

tion, viral

cytomegalo-

colitis, myko-

 

 

 

infektion,

virus-infek-

bakteriel

 

 

 

bakteriel

tion, herpes

infektion

 

 

 

infektion,

zosterforårsag

(herunder

 

 

 

herpes sim-

et af varicella

tuberkulose),

 

 

 

plexinfektion,

zoster-virus

Epstein-Barr

 

 

 

urinvejsinfek-

 

virusinfektion

 

 

 

tion

 

 

 

 

Benigne,

 

Non-melanom

Lymfom*,

 

Neuroendokri

maligne og

 

hudkræft*

malignt

 

nt karcinom i

uspecificerede

 

 

melanom*,

 

huden*

tumorer (inkl.

 

 

lymfoprolife-

 

 

cyster og

 

 

rative syg-

 

 

polypper)

 

 

domme efter

 

 

 

 

 

transplanta-

 

 

 

 

 

tion

 

 

Blod og

Trombocyto-

Hæmolytisk

Pancytopeni,

 

 

lymfesystem

peni, anæmi,

uræmisk

trombotisk

 

 

 

leukopeni

syndrom,

trombocyto-

 

 

 

 

neutropeni

penisk purpu-

 

 

 

 

 

ra

 

 

Immunsystem

 

Overfølsom-

 

 

 

et

 

hed (herunder

 

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion og

 

 

 

 

 

anafylaktoid

 

 

 

 

 

reaktion)

 

 

 

Metabolisme

Hypokaliæmi,

 

 

 

 

og ernæring

hypofosfatæ-

 

 

 

 

 

mi, hyperlipi-

 

 

 

 

 

dæmi (her-

 

 

 

 

 

under hyper-

 

 

 

 

 

kolesterol-

 

 

 

 

 

æmi), hyper-

 

 

 

 

 

glykæmi,

 

 

 

 

 

hypertriglyce-

 

 

 

 

 

ridæmi, dia-

 

 

 

 

 

betes mellitus

 

 

 

 

Nervesystem-

Hovedpine

 

 

 

Posteriort

et

 

 

 

 

reversibelt

 

 

 

 

 

encefalopati-

 

 

 

 

 

syndrom

Hjerte

Takykardi

Perikardie-

 

 

 

 

 

effusion

 

 

 

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Vaskulære

Hypertension,

Venetrombo-

Lymfødem

 

 

sygdomme

lymfocele

se (herunder

 

 

 

 

 

dyb vene-

 

 

 

 

 

trombose)

 

 

 

Luftveje,

 

Lungeemboli,

Lungeblød-

Alveolær

 

thorax og

 

pneumonitis*,

ning

proteinose

 

mediastinum

 

pleuraeffu-

 

 

 

 

 

sion, epistaxis

 

 

 

Mave-tarm-

Abdominal-

Pankreatitis,

 

 

 

kanalen

smerter,

stomatitis,

 

 

 

 

diarré, obsti-

ascites

 

 

 

 

pation, kval-

 

 

 

 

 

me

 

 

 

 

Lever og

 

 

Leversvigt*

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Udslæt, akne

 

Eksfoliativ

Overfølsom-

 

subkutane

 

 

dermatitis

hedsvaskulitis

 

væv

 

 

 

 

 

Knogler, led,

Artralgi

Knogle-

 

 

 

muskler og

 

nekrose

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og

Proteinuri

 

Nefrotisk

 

 

urinveje

 

 

syndrom (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

fokal segmen-

 

 

 

 

 

tal glomerulo-

 

 

 

 

 

sklerose*

 

 

Det

Menstrua-

Ovariecyster

 

 

 

reproduktive

tionsforstyr-

 

 

 

 

system og

relser (inklu-

 

 

 

 

mammae

sive amenorré

 

 

 

 

 

og menoragi)

 

 

 

 

Almene

Ødem, peri-

 

 

 

 

symptomer og

fert ødem,

 

 

 

 

reaktioner på

pyreksi, smer-

 

 

 

 

administra-

te, nedsat

 

 

 

 

tionsstedet

heling*

 

 

 

 

Systemorgan

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Hyppighed

klasse

almindelig

(≥1/100 til

almindelig

(≥1/10.000 til

ikke kendt

 

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 til

<1/1000)

(kan ikke

 

 

 

<1/100)

 

estimeres ud

 

 

 

 

 

fra forhånd-

 

 

 

 

 

enværende

 

 

 

 

 

data)

Undersøgelser

Forhøjet

 

 

 

 

 

laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase,

 

 

 

 

 

forhøjet

 

 

 

 

 

kreatinin i

 

 

 

 

 

blodet, unor-

 

 

 

 

 

male lever-

 

 

 

 

 

funktions-

 

 

 

 

 

prøver (her-

 

 

 

 

 

under forhøjet

 

 

 

 

 

alanin-amino-

 

 

 

 

 

trans-ferase

 

 

 

 

 

og forhøjet

 

 

 

 

 

aspartatami-

 

 

 

 

 

notransferase)

 

 

 

 

* Se afsnit nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsuppression øger modtageligheden for udvikling af lymfom og andre maligniteter, især på huden (se pkt. 4.4).

Hos patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Rapamune, er der rapporteret tilfælde af både BK-virusassocieret nefropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Levertoksicitet er rapporteret. Risikoen kan øges, når dalkoncentration af sirolimus stiger. Sjældne tilfælde af dødelig hepatisk nekrose er rapporteret, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (herunder pneumonit og sjældent bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) og lungefibrose), nogle dødelige, uden identificeret infektiøs ætiologi er opstået hos patienter, som fik immunsupressiv behandling, herunder Rapamune. I nogle tilfælde er den interstitielle lungesygdom svundet ved ophør med eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan være forhøjet, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Der er rapporteret om nedsat heling efter transplantation, herunder omfattende sårruptur i ansigtet, ventralhernie og anastomotisk sprængning (f.eks. sår, kar, luftveje, urinveje, galdeveje).

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet, kan sirolimus forsinke genoprettelsen af nyrefunktionen.

Samtidig brug af sirolimus og en calcineurinhæmmer kan øge risikoen for calcineurinhæmmer- induceret HUS/TTP/TMA.

Der er set indberetninger af fokal segmentær glomerulosklerose.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifert ødem, lymfødem, pleura- effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne) hos patienter i behandling med Rapamune.

I et forsøg til vurdering af sikkerhed og virkning af skift fra calcineurinhæmmer til sirolimus (mål- niveau på 12-20 ng/ml) hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbehandling blev inklu- sionen stoppet i undergruppen af patienter (n=90) med glomerulær filtrationshastighed på mindre end 40 ml/min. ved baseline (se pkt. 5.1). Der var en højere frekvens af alvorlige bivirkninger herunder pneumoni, akut afstødning, transplantattab og død i gruppen behandlet med sirolimus (n=60, median- tid efter transplantation 36 måneder).

Ovariecyster og menstruationsforstyrrelser (inklusive amenorré og menoragi) er rapporteret. Patienter med symptomatiske ovariecyster bør henvises til yderligere udredning. Incidensen af ovariecyster kan være højere hos præmenopausale end hos postmenopausale kvinder. Ovariecyster og disse menstruationsforstyrrelser er i nogle tilfælde ophørt efter seponering af Rapamune.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge (under 18 år) med en dosering, der svarer til den, der på nuværende tidspunkt er godkendt for Rapamune til brug hos voksne.

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg, hvor der var inkluderet nyretransplanterede patienter på under 18 år, som ansås for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstede- værelsen af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyrebiopsi (se afsnit 5.1). Brugen af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke be- grænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner. Det undersøgte behandlingsregime (kontinuerlig brug af Rapamune i kombination med en calcineurin- hæmmer) er ikke indiceret til voksne eller børn (se afsnit 4.1).

I et andet forsøg, der inkluderede nyretransplanterede patienter i alderen 20 år og derunder, hvor hen- sigten var at vurdere sikkerheden ved en gradvis seponering af kortikosteroider (begyndende 6 måned- er efter transplantationen) fra et immunsuppressivt regime, som blev initieret ved transplantationen og indeholdt fuld dosis immunsuppression med både Rapamune og en calcineurinhæmmer i kombination med basiliximab-induktion, blev det observeret, at 19 (6,9%) af de 274 inkluderede patienter udviklede lymfoproliferativ sygdom efter transplantationen (PTLD). Af de 89 patienter, der var kon- stateret Epstein-Barr virus (EBV-) seronegative inden transplantationen, udviklede 13 (15,6%) PTLD. Alle patienter, som udviklede PTLD, var under 18 år.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at anbefale brugen af Rapamune til børn og unge (se afsnit 4.2).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er på nuværende tidspunkt minimal erfaring med overdosering. En patient oplevede et tilfælde af atrieflimren efter indtagelse af 150 mg Rapamune. Generelt er bivirkningerne ved overdosering de samme som dem, der er beskrevet i pkt. 4.8. Der bør iværksættes generel understøttende behandling ved alle tilfælde af overdosering. På grund af Rapamunes ringe vandopløselighed og høje erytrocyt- og plasmaproteinbinding forventes Rapamune ikke at kunne fjernes ved dialyse i signifikant grad.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, selektive immunsuppressiva, ATC- kode:L04AA10.

Sirolimus hæmmer T-celleaktivering fremkaldt af de fleste stimuli, idet calciumafhængige og calcium- uafhængige intracellulære signaltransduktioner blokeres. Forsøg viser, at virkningen formidles af en mekanisme, der adskiller sig fra ciclosporins, tarcrolimus og andre immunosupprimerende stoffers mekanisme. Forsøgsresultater tyder på, at sirolimus bindes til det specifikke cytosoliske protein FKPB-12, og at FKPB 12-sirolimuskompleks hæmmer aktiveringen af det mammale mål for Rapamycin (mTOR), en kritisk kinase for cellecyklusprogression. Hæmning af mTOR resulterer i blokering af flere specifikke signaltransduktionsbaner. Nettoresultatet er hæmning af lymfocyt- aktiveringen, hvilket fører til immunhæmning.

Hos dyr har sirolimus en direkte virkning på T- og B-celleraktiveringen, idet der sker hæmning af immunmedierende reaktioner som f.eks. afstødning af homologt transplantat.

Kliniske forsøg

Patienter med lav til moderat immunologisk risiko blev undersøgt i et fase 3 ciclosporin eliminations- Rapamune-vedligeholdelsesforsøg, som inkluderede patienter, der fik en nyre transplanteret fra en afdød eller levende donor. Yderligere blev gen-transplanterede patienter, hvis tidligere donororgan havde overlevet mindst 6 måneder efter transplantation, inkluderet. Ciclosporin blev ikke seponeret hos patienter, som oplevede Banff Grade 3 akutte afstødningsepisoder, som var dialyseafhængige, som havde serum-kreatinin over 400 mol/l, eller som havde utilstrækkelig nyrefunktion til at støtte seponering af ciclosporin. Patienter med stor immunologisk risiko for transplantattab blev ikke undersøgt i tilstrækkeligt antal i ciclosporin-eliminations-Rapamune-vedligeholdelsesforsøgene, og dette behandlingsregime frarådes.

I måned 12, 24 og 36 var transplantat- og patientoverlevelsen den samme for begge grupper. I måned 48 var der en statistisk signifikant forskel på implantatoverlevelsen til fordel for den gruppe, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination, sammenlignet med den behandlingsgruppe, som fik Rapa- mune med ciclosporin (med og uden de patienter, som var tabt for opfølgning). Der er en signifikant højere hyppighed af biopsiverificerede førstegangs-afstødninger i gruppen med ciclosporin-elimination end i ciclosporin-vedligeholdelsesgruppen i perioden efter randomisering og op til 12 måneder (henholdsvis 9,8% vs. 4,2%). Derefter er forskellen mellem de to grupper ikke signifikant.

Den gennemsnitlige beregnede glomerulære filtrationshastighed (GFR) i måned 12, 24, 36, 48 og 60 er signifikant højere hos de patienter, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination end hos den behandlingsgruppe, som fik Rapamune med ciclosporin. Det blev besluttet at seponere behandlingen med Rapamune hos forsøgspersonerne i den gruppe, som også fik ciclosporin, på baggrund af ana- lysen af data fra måned 36 og frem, som viste en større og større forskel mellem transplantatover- levelse og nyrefunktion samt et signifikant lavere blodtryk hos gruppen med ciclosporin-elimination. Efter 60 måneder er forekomsten af andre kræftformer end hudkræft signifikant højere i den patient- gruppe, som fortsatte med at tage ciclosporin, end i den patientgruppe, hvor ciclosporin blev seponeret (henholdsvis 8,4% vs. 3,8%). I forbindelse med hudkarcinom er den gennemsnitlige tid til første forekomst signifikant forlænget.

Sikkerheden ved og effekten af skift fra calcineurinhæmmere til vedligeholdelsesbehandling med Rapamune hos nyretransplanterede patienter (6-120 måneder efter transplantation) blev vurderet i et randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, som blev stratificeret efter beregning af den glomerulære filtrationshastighed ved baseline (20-40 ml/min. vs. over 40 ml/min.). Samtidige immunsuppressiva omfattede mycophenolatmofetil, azathioprin og kortikosteroider. Inklusion af patienter i gruppen med en beregnet baseline-GFR på under 40 ml/min. blev stoppet på grund af ubalance i hændelser vedrørende sikkerhed (se pkt. 4.8).

I patientgruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er der ikke tale om en generel forbedring af nyrefunktionen. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme efter 1 og 2 år. Bivirkninger opstået under behandling opstår hyppigere i de første 6 måneder efter skift til Rapamune. I gruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er forholdet mellem gennemsnitlig og median urinprotein og kreatinin efter 24 måneder signifikant højere i den gruppe, der var skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (se pkt. 4.4). Der blev også indberettet et nyt tilfælde af nefrose (nefrotisk syndrom) (se pkt. 4.8).

Efter 2 år er hyppigheden af non-melanomhudcancer signifikant lavere i den gruppe, som er skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (1,8% og 6,9%). I en undergruppe med de forsøgspatienter med en baseline-GFR på over 40 ml/min. og normal udskil- lelse af urinprotein er den beregnede GFR højere efter 1 og 2 år hos de patienter, som er skiftet til Rapamune, end hos den tilsvarende patientundergruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme, men udskillelsen af urinprotein er forøget i Rapamune-armen i denne patientundergruppe.

I et åbent, randomiseret, komparativt multicenterforsøg, hvor nyretransplanterede patienter enten blev skiftet fra tacrolimus til sirolimus 3 til 5 måneder efter transplantation eller forblev på tacrolimus, var der ingen signifikant forskel i nyrefunktion efter 2 år. Der var signifikant flere bivirkninger (99,2 % vs. 91,1 %) og flere behandlingsseponeringer på grund af bivirkninger (26,7 % vs. 4,1 %) i den gruppe, som skiftede til sirolimus sammenlignet med tacrolimus-gruppen. Samlet set var der ingen signifikant forskel i alvorlige bivirkninger. Forekomsten af biopsiverificeret akut afstødning var signifikant højere (p = 0,020) for patienter i sirolimus-gruppen (11, 8,4 %) sammenlignet med tacrolimus-gruppen (2, 1,6 %) i løbet af 2 år. De fleste afstødninger var af mild grad (8 af 9 [89 %] T- celle BCAR, 2 af 4 [50 %] antistofmedieret BCAR) i sirolimus-gruppen. Patienter, som havde både antistofmedieret afstødning og T-cellemedieret afstødning på den samme biopsi, blev talt én gang for hver kategori. Flere patienter, som skiftede til sirolimus, udviklede nyopstået diabetes mellitus, defineret som brug af enhver diabetesbehandling efter randomisering kontinuerligt i 30 dage eller længere eller i mindst 25 dage non-stop (uden afbrydelse), fastende glukose ≥ 126 mg/dl eller ikke- fastende glukose ≥ 200 mg/dl efter randomisering (18,3 % vs 5,6 %). Der blev observeret en lavere forekomst af pladecellekarcinom i sirolimus-gruppen (0 % vs. 4,9 %).

I 2 kliniske multicenterforsøg havde de novo nyretransplanterede patienter, som blev behandlet med sirolimus, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist, en signifikant højere akut afstødningsfrekvens og en numerisk højere dødsfrekvens end de patienter, som blev behandlet med en calcineurinhæmmer, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist (se pkt. 4.4). Nyrefunktionen er ikke bedre i behandlingsarmene med de novo sirolimus uden en calcine- urinhæmmer. Der blev anvendt en kortere doseringsplan for daclizumab i et af forsøgene.

I en randomiseret komparativ evaluering af ramipril vs. placebo til forebyggelse af proteinuri hos nyretransplanterede patienter, som var skiftet fra calcineurinhæmmere til sirolimus, blev der observeret en forskel i antallet af patienter med BCAR igennem 52 uger [henholdsvis 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patienter, som initialt fik ramipril 10 mg, havde en højere hyppighed af BCAR (15%) sammenlignet med patienter, som initialt fik Ramipril 5 mg (5%). De fleste afstødninger forekom inden for de første 6 måneder efter skiftet og var af let grad. Der blev ikke rapporteret transplantattab under forsøget (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Rapamune blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg af 36 måneders varighed, hvor der er inklude- ret nyretransplanterede patienter i alderen under 18 år, som anses for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstedeværelse af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyre- biopsi. Forsøgspersonerne fik Rapamune (med målkoncentrationer af sirolimus på 5-15 ng/ml) i kom- bination med en calcineurinhæmmer og kortikosteroider, eller de fik calcineurinhæmmerbaseret immunsuppression uden Rapamune. Det kunne ikke påvises, at behandlingen med Rapamune var

bedre end den behandling, som kontrolgruppen fik, når de blev vurderet ud fra den første forekomst af biopsibekræftet akut afstødning, transplantattab eller død. Der skete ét dødsfald i hver gruppe. Brugen af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke begrænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner (se afsnit 4.8).

Der blev set en uacceptabel høj frekvens af PTLD i et pædiatrisk klinisk transplantationsforsøg, når den fulde dosis Rapamune blev administreret til børn og unge som supplement til den fulde dosis af calcineurinhæmmere samt basiliximab og kortikosteroider (se afsnit 4.8).

I en retrospektiv gennemgang af venookklusiv sygdom (VOD) i leveren hos patienter, som gennemgik myeloablativ stamcelletransplantation med brug af cyclophosphamid og helkrops-strålebehandling, blev der observeret en øget hyppighed af VOD i leveren hos patienter i behandling med Rapamune, særligt ved samtidig brug af methotrexat.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Mange af de generelle farmakokinetiske oplysninger blev fremskaffet ved brug af Rapamune oral opløsning, hvilket resumeres først. Oplysninger, der er direkte relateret til tabletformuleringen, resumeres specifikt i afsnittet om oral tabletter.

Oral opløsning

Efter indgift af Rapamune oral opløsning absorberes sirolimus hurtigt med en maksimal koncentration efter 1 time hos raske frivillige personer, der fik enkeltdoser, og 2 timer hos patienter med stabile nyretransplantater, der fik flere doser. Den systemiske tilgængelighed af sirolimus i kombination med samtidig administration af ciclosporin (Sandimmun) er ca. 14%. Ved gentaget indgift øges den gen- nemsnitlige koncentration af sirolimus i blodet ca. 3 gange. Eliminationshalveringstiden hos stabile nyretransplanterede patienter efter indgift af flere orale doser er 62 16 timer. Den biologiske halveringstid er dog kortere og gennemsnitlig steady-state-koncentration nås efter 5-7 dage. Blod- plasma-ratio (B/P) på 36 tyder på, at sirolimus i meget høj grad opdeles i formede blodelementer.

Sirolimus er et substrat for både cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykoprotein. Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af O-demetylering og/eller hydroxylering. 7 hovedmetabolitter, herunder hydroxyl, demethyl og hydroxydemethyl kan identificeres i fuldblod. Sirolimus er hoved- komponenten i humant fuldblod og bidrager til mere end 90% af den immunsupprimerende aktivitet. Efter en enkelt dosis [14C] sirolimus til raske frivillige personer blev størstedelen (91,1%) af radio- aktiviteten genfundet i fæces, og kun en mindre del (2,2%) blev udskilt i urinen.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Data på sirolimus-dalkoncentration fra 35 nyretransplanterede patienter over 65 år er de samme som fra en voksenpopulation (n = 822) i alderen 18-65 år.

Hos pædiatriske patienter i dialyse (fald på 30-50% i det glomerulære filtreringsforhold) inden for aldersgruppen 5-11 år og 12-18 år er den gennemsnitlige vægtnormaliserede CL/F større hos yngre pædiatriske patienter (580 ml/time/kg) end hos ældre pædiatriske patienter (450 ml/time/kg) sammen- lignet med voksne (287 ml/time/kg). Der er stor individuel variation inden for aldersgrupperne.

Koncentrationerne af sirolimus blev målt i koncentrationskontrollerede forsøg hos pædiatriske nyre- transplanterede patienter, der også fik ciclosporin og kortikosteroider. Målet for dalkoncentrationerne var 10-20 ng/ml. Ved steady-state fik 8 børn i alderen 6-11 år gennemsnitlige SD-doser på 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), mens 14 unge i alderen 12-18 år fik gennem- snitlige SD-doser på 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De yngre børn havde en højere vægtnormaliseret CL/F (214 ml/time/kg) end de unge (136 ml/time/kg). Disse data tyder på, at yngre børn muligvis kræver højere legemsvægtsjusterede doser end unge og voksne for at

opnå målkoncentrationer af tilsvarende størrelse. Sådanne særlige anbefalinger om dosering til børn kræver imidlertid flere data for at blive udviklet og endeligt bekræftet.

Hos patienter med mild og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation A eller B) steg gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t½ med hhv. 61% og 43%, og CL/F faldt med 33% sammenlignet med normale raske individer. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation C) var gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t½ øget med henholdsvis 210% og 170%, og CL/F var nedsat med 67% sammenlignet med normale raske frivillige personer. Den længere halveringstid hos patienter med nedsat leverfunktion forsinker opnåelse af steady-state.

Farkakokinetiske/farmakodynamiske forhold

De farmakokinetiske egenskaber for sirolimus er de samme hos forskellige grupper med en nyre- funktion, der strækker sig fra normal til manglende (dialysepatienter).

Oral tablet

0,5 mg tabletten er ikke fuldt bioækvivalent til 1 mg, 2 mg og 5 mg tabletterne ved sammenligning af Cmax. Der bør derfor ikke tages flere 0,5 mg tabletter som erstatning for andre tabletstyrker.

Hos raske frivillige personer er biotilgængeligheden af sirolimus efter en enkelt dosis af tablet- formuleringen ca. 27% højere end den orale opløsning. Gennemsnitlig Cmax faldt med 35% og gennemsnitlig tmax steg med 82%. Forskellen i biotilgængeligheden er mindre tydelig ved steady-state- indgivelse til nyretransplanterede patienter, og terapeutisk ækvivalens er påvist i et randomiseret forsøg af 477 patienter. Ved skift af patienter fra oral opløsning til tabletformulering anbefales det at give samme dosis og verificere dalkoncentration af sirolimus 1-2 uger efter, for at sikre at koncentra- tionen er inden for de anbefalede målområder. Ved skift mellem forskellige tabletstyrker anbefales også kontrol af dalkoncentrationer.

Hos 24 raske frivillige personer, som fik Rapamune tabletter og et måltid med højt fedtindhold, viste Cmax, tmax og AUC stigninger på henholdsvis 65%, 32% og 23%. For at mindske variationen bør Rapamune tabletter tages konsekvent med eller uden mad. Grapefrugtjuice påvirker den CYP3A4- formidlede metabolisme og skal derfor undgås.

Koncentrationerne af sirolimus efter indgivelse af Rapamune tabletter (5 mg) som enkeltdosis til raske personer er dosisproportional mellem 5 og 40 mg.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Resultaterne for Rapamune tabletter indgivet til 12 nyretransplanterede patienter over 65 år var de samme som hos voksne patienter

(n = 167) i alderen 18-65 år.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantation): Hos de fleste patienter, som får Rapamune tabletter i en støddosis på 6 mg efterfulgt af en initial vedligeholdelsesdosis på 2 mg, når dalkoncen- trationer af sirolimus i fuldblod hurtigt steady-state-koncentrationer inden for det anbefalede mål- område (4-12 ng/ml, kromatografisk analyse). De farmakokinetiske parametre for sirolimus efter daglige doser på 2 mg Rapamune tabletter indgivet i kombination med ciclosporin mikroemulsion (4 timer før Rapamune tabletter) og kortikosteroider hos 13 nyretransplanterede patienter, baseret på

data indsamlet 1 og 3 måneder efter transplantation, er: Cmin,ss, 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss, 15,0

4,9 ng/ml; tmax,ss, 3,46 2,40 timer; AUC ,ss, 230 67 ng.time/ml; CL/F/WT, 139 63 ml/time/kg (parametre beregnet ud fra LC-MS/MS testresultater). De tilsvarende resultater for den orale opløsning

i samme kliniske forsøg er Cmin,ss, 5,40 2,50 ng/ml; Cmax,ss, 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss, 2,12 0,84 timer; AUC ,ss, 194 78 ng.time/ml; CL/F/WT, 173 50 ml/time/kg. Dalkoncentrationer af sirolimus i

fuldblod målt ved LC-MS/MS er signifikant korreleret (r2 = 0,85) til AUC ,ss.

Baseret på monitorering af alle patienter, i perioden med samtidig behandling med ciclosporin, er gennemsnit af dalkoncentrationer (10., 90. percentil) (udtrykt ved kromatografiske testværdier) og daglige doser henholdsvis 8,6 3,0 ng/ml (5,0-13 ng/ml) og 2,1 0,70 mg (1,5-2,7 mg) (se pkt. 4.2).

Vedligeholdelsesbehandling: Fra måned 3 til måned 12, efter seponering af ciclosporin, er gennemsnit af dalkoncentrationer (10., 90. percentil) (udtrykt ved kromatografiske testværdier) og daglige doser henholdsvis 19 4,1 ng/ml (14-24 ng/ml) og 8,2 4,2 mg (3,6-13,6 mg) (se pkt. 4.2). Sirolimus-dosis er derfor ca. 4 gange så høj for at tage højde for både den manglende farmakokinetiske interaktion med ciclosporin (dobbelt stigning) og det forøgede immunsuppressive behov i mangel af ciclosporin (dobbelt stigning).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyreforsøg ved eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser: øcellevakuolisering i pancreas, tubulær testikeldegeneration, gastrointestinal ulceration, knogle- frakturer og -callus, hepatisk hæmatopoiese og pulmonal fosfolipidose. Disse bivirkninger er ikke set i de kliniske forsøg, men de anses for at være relevante for den kliniske anvendelse.

Sirolimus er ikke mutagent i in vitro bakteriel omvendt mutationsbestemmelse, kromosomafvigelses- bestemmelse i en kinesisk hamsters ovariecelle, fremadrettet mutationsbestemmelse i muselymfecelle eller in vivo mikronuklear bestemmelse i mus.

Carcinogenicitetsforsøg udført på mus og rotter viser øget hyppighed af lymfomer (han- og hunmus), hepatocellulært adenom og carcinom (hanmus) og granulocytisk leukæmi (hunmus). Det er kendt, at maligne sygdomme (lymfom) sekundært til kronisk anvendelse af immunsuppressiva, kan forekomme og er rapporteret hos patienter i sjældne tilfælde. Hos mus øges kroniske ulcerøse hudskader. Ændringerne kan hænge sammen med kronisk immunsuppression. Hos rotter er testikulær interstitiel celleadenom sandsynligvis tegn på en artsafhængig respons over for luteiniseringshormon-niveauer og betragtes normalt som værende af begrænset klinisk relevans.

I reproduktionstoksicitsforsøg er der set nedsat fertilitet hos hanrotter. Delvist reversible reduktioner i sædtal er rapporteret i et 13 uger langt rotteforsøg. Fald i testikelvægt og/eller histologiske skader (f.eks. tubulær atrofi og tubulære gigantceller) er set hos rotter og i et forsøg med aber. Hos rotter forårsager sirolimus embryo-/føtotoksicitet, som manifesterer sig ved død og nedsat fødselsvægt (med tilhørende forsinkelse af knogledannelsen) (se pkt. 4.6).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Macrogol

Magnesiumstearat

Talcum

Tabletovertræk:

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Macrogol

Glycerolmonooleat

Shellac

Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose

Saccharose

Titandioxid

Gul jernoxid (E172) Brun jernoxid (E172) Poloxamer 188-tocopherol Povidon Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol, ammoniumhydroxid, simeticon)

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter Macrogol

Glycerolmonooleat Shellac Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose Saccharose

Titandioxid Poloxamer 188-tocopherol Povidon Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol, ammoniumhydroxid, simeticon)

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter Macrogol

Glycerolmonooleat Shellac Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose Saccharose

Titandioxid

Gul jernoxid (E172) Brun jernoxid (E172) Poloxamer 188-tocopherol Povidon Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol, ammoniumhydroxid, simeticon)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter 2 år.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter 3 år.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter 3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Opbevar blisterkortet i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Klar polyvinylchlorid (PVC)/polyethylen (PE)/polychlorotrifluoethylen (Aclar) aluminium blisterpakninger med 30 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

EU/1/01/171/009-010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 13. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2011

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet