Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Produktresumé - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRasilamlo
ATC-kodeC09XA53
Indholdsstofaliskiren / amlodipine
ProducentNovartis Europharm Ltd

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som besylat).

Lysegul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T2” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

salg

3. LÆGEMIDDELFORM

 

til

 

 

Filmovertrukket tablet.

autoriseret

 

 

 

 

 

 

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2Dosering og administration

Dosering

ikke

længere

 

 

 

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger. Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mgeraliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i henhold til patientens kliniske respons.

LægemidletRasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin monoterapi

Rasilamlo 150 mg/5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren 150 mg eller amlodipin 5 mg alene.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m2 og 59-30 ml/min/1,73 m2, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

 

 

salg

 

 

 

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

 

 

til

 

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

autoriseret

 

 

Pædiatrisk population

 

 

 

 

 

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3Kontraindikationer

 

 

længere

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

 

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

 

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

 

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

 

 

er

Samtidig brug af aliskirenikkemed ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

 

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

Lægemidlet

 

 

pkt. 4.5).

 

 

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

pkt. 4.5 og 5.1).

 

 

Svær hypotension.

 

 

Shock (inklusive kardiogent shock).

 

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

 

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

 

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

salg

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

Hjertesvigt

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

 

 

til

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

autoriseret

 

 

 

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

længere

 

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende tilfælde:

 

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

 

høje doser diuretika) eller

 

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeresikkefør administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

Lægemidletforsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

med Rasilamlo i korttids-er, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m2), tidligere dialyse, nefrotisk syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

salg

 

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

til

 

Nyrearteriestenose

autoriseret

 

 

 

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8). Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

 

længere

ikke

 

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtigheder

hos patienter disponeret for allergi.

LægemidletPatienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

salg

Information om interaktioner med Rasilamlo

 

 

 

 

 

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

 

 

 

til

 

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

 

beskrevet i dette afsnit.

autoriseret

 

 

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

 

 

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

 

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (Cmax) ved steady state for nogle af komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

længere

max

(200 og 600 mg) øger Cmax af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og Cmax af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammenikkemed aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C for aliskiren. Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC for aliskirener på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm- Lægemidletkanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt, grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp- induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor udstrækning denne transportør hæmmes.

 

Moderate P-gp-hæmmere

til

salg

 

 

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

 

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

 

autoriseret

 

 

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Som for andre lægemidler, der virker på reninlængere-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt.ikkeHos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter. er

Furosemid og torasemid

LægemidletSamtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og 24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren- dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-, torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

salg

 

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

til

 

 

 

Ingen interaktioner

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

 

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

 

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

 

 

 

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af Cmax eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

 

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og Cmax for aliskiren ved steady

 

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

 

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

 

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

 

 

 

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

 

 

 

Interaktioner med CYP

 

 

 

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derforlængereikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

 

 

er

 

 

 

samtidig administration af CYP3A4ikke-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

 

 

 

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og Cmax for aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere, svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og CYP3A4-induktorer.

 

CYP3A4-inducere

 

salg

 

 

 

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

til

 

 

 

 

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

 

autoriseret

 

 

Amlodipins virkning på andre lægemidler

 

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

 

antihypertensive lægemidler.

 

Samtidig administration af gentagne længeredoser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

 

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

 

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

 

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

er

ikke

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Lægemidlet4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet, da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

 

 

 

salg

 

 

 

 

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

 

 

 

til

 

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

 

 

 

 

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

 

 

 

 

autoriseret

 

 

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

 

 

længere

 

 

 

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

 

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

 

 

ikke

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

er

 

4.8 Bivirkninger

 

 

Lægemidleter indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Immunsystemet

Sjælden

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Ikke almindelig

 

 

Sjælden

 

 

Nervesystemet

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Øjne

 

 

Ikke almindelig

 

 

Øre og labyrinth

 

ikke

Ikke almindelig

 

 

 

Ikke kendt

 

 

Hjerte

er

 

Almindelig

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Meget sjælden

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

Almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Meget sjælden

 

 

Ikke kendt

 

 

Leukopeniam, trombocytopeniam

 

Anafylaktiske reaktionera,

til

salg

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktionera

 

 

Allergiske reaktioneram

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Hyperglykæmiam

 

 

 

Søvnløshedam, humørsvingninger (inklusive

 

 

angst)am, depressionam

 

 

 

Forvirringam

 

 

 

Døsighedam, hovedpine (især i begyndelsen af

længeream

 

 

 

behandlingen)am

 

 

 

Tremoram, smagsforstyrrelseram, synkopeam,

 

hypæstesiam, paræstesiam

 

 

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

 

 

 

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)am

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

Svimmelheda,am, palpitationera,am, perifert

ødemc,a,am*

Myokardieinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimmer)am

Ansigtsrødmeam, hypotensionc,a,am

Vaskulitisam

Dyspnøa, am, rhinitisam, hostea,am

Diarréa, abdominalsmerteram, kvalmea,am

Opkastninga,am, dyspepsiam, ændrede afføringsvaner (inklusive diarré og forstoppelse)am, mundtørhedam

Pankreatitisam, gastritisam, gingival hyperplasiam

Hepatitisa,am, gulsota,am, forhøjede leverenzymer (mest i forbindelse med kolestase)am

Leverforstyrrelsera,**, leversvigta,***

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

 

Johnsons syndroma, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)a, bivirkninger fra mundslimhindena,

 

udslæta,am, kløea,am, urticariaa,am, alopeciam,

 

 

purpuraam, misfarvning af hudenam,

 

 

 

hyperhidroseam, eksantemam

 

 

Sjælden

Angioødema, erytema

 

 

Meget sjælden

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

Stevens-Johnson syndromam, angioødemam,

 

lysfølsomhedam

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Almindelig

Artralgia,am, hævede ankleram

 

 

Ikke almindelig

Myalgiam, muskelkramperam, rygsmerteram

salg

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelig

Akut nyresvigta, nedsat nyrefunktiona,

 

 

 

til

 

 

vandladningsproblemeram, nykturiam, øget

 

 

vandladningsfrekvensam

 

 

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Ikke almindelig

Impotensam, gynækomastiam

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Almindelig

Træthedam

 

 

Ikke almindelig

Brystsmerteram, asteniam, smerteam, utilpashedam

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

a

 

 

Hyperkaliæmiautoriseret

 

 

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymera, vægtøgningam,

 

 

vægttabam

 

 

Sjælden

Fald i hæmoglobina, fald i hæmatokrita, forhøjet

 

blodkreatinina

 

 

Ikke kendt

Hyponatriæmia

 

 

c

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

længere

a

 

 

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

am Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

 

 

ikke

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

Lægemidlet

er

 

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE- hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

salg

 

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

 

til

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

 

autoriseret

 

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren.længereI kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider, fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker på RAAS, fx ACE-hæmmere ogikkeARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssiger kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

LægemidletPædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets antihypertensive virkning.

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifersalg

Behandling

til

 

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

autoriseret

 

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

længere

 

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearencedialyse af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

 

 

 

ikke

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

 

er

 

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere, ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket. Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion. Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor. Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskirensalgog

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier,tilsom

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

autoriseret

 

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næstenlængeremaksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav kombinationen af aliskiren og amlodipinikkeen yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

LægemidletI et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

I et studie med 847 randomiseredeer

patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med 1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem 20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive 372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til 300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

salg

endepunkt).

 

 

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

til

 

 

 

 

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

autoriseret

 

 

 

 

 

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet,længererandomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmerikkealiskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB)) forårsager en kompensatoriskerstigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når Lægemidletaliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og 300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg- dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II- antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret. Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

salg

 

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

 

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

 

 

til

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

autoriseret

 

 

 

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner (både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension,længeresom blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel, med aliskiren sammenlignet medikkeplacebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og placebogruppen. Hos patienter,er der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen. LægemidletAliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m2) med eller uden hjerte-karsygdom. Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787). Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs. 12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt patienter med nyreinsufficiens.

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt, og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 % konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

salg

 

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

 

 

 

til

 

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

 

 

 

 

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

 

 

hjerteinsufficiens.

 

autoriseret

 

 

Kardiel elektrofysiologi

 

 

 

 

 

 

 

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

 

 

Amlodipin

længere

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

 

ikke

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

 

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

Lægemidletnedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

ekstracellulære calciumionerservandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

salg

 

 

 

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

 

til

 

 

 

 

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

autoriseret

 

 

 

 

 

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

længere

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), høj-densitet-lipoproteinikke kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt vareren sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon- Lægemidletbaseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer Cmax med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold Cmax med 76 % og AUC0-tau med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

 

 

salg

Transportere

 

 

 

 

 

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

 

til

 

 

 

 

Fordeling

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

længere

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og Cmax. Ved steady state kan non-linearitet være mere

 

ikke

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

 

Pædiatrisk population

 

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskirener

på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

Lægemidletresultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere” ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 % af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 % uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

 

salg

 

 

Linearitet

 

til

 

 

 

 

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

 

Aliskiren/amlodipin

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

 

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

ikke

længere

 

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetikerblev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. LægemidletDen relative AUC og Cmax for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state. Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i aliskirens farmakokinetik (ændring i Cmax på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange) sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom. Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter. Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år (med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem 1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen 13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

 

salg

 

 

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

 

til

 

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

autoriseret

 

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

længere Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos rotter.

er ikke Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller Lægemidletteratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos rotter.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4 og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren.

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på mg/m2 antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m2

 

 

salg

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

 

til

 

 

 

 

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

autoriseret

 

 

 

 

 

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøgelængereforholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum, lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle rotter var sammenlignelige, menikkeved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos 21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle rotter samenlignet med voksneerrotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme Lægemidletovereksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m2). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet
I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m2) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.
Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

 

 

 

 

 

 

 

salg

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

til

 

 

 

 

 

 

 

 

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

 

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

 

 

Tabletkerne

 

 

 

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

 

 

 

Crospovidon

 

 

længere

 

 

Povidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

 

Silica, kolloid vandfri

 

 

 

 

 

Filmovertræk

 

 

 

 

 

Hypromellose

 

ikke

 

 

 

Titandioxid (E 171)

 

 

 

 

Macrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Talcum

 

 

 

 

 

Gul jernoxid (E 172)

er

 

 

 

 

Rød jernoxid (E 172)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

 

Ikke relevant.

 

 

 

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE – Alu blister:

 

 

 

 

 

18 måneder

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet18 måneder

 

 

 

 

 

 

PA/Alu/PVC – Alu blister:

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister: Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter. Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister: Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter. Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter (2 pakninger af 49x1).

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

 

salg

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

til

 

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14). Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

 

 

autoriseret

 

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

 

 

ikke

længere

 

EU/1/11/686/001-014

 

 

 

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN er

 

 

 

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

 

Dato for seneste fornyelse:

 

 

 

Lægemidlet10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som besylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

salg

3. LÆGEMIDDELFORM

til

 

Filmovertrukket tablet.

 

autoriseret 4. KLINISKE OPLYSNINGER

Gul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T7” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

4.1 Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2 Dosering og administration

Dosering

ikke

længere

 

 

 

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger. Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mgeraliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i henhold til patientens kliniske respons.

LægemidletRasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin monoterapi

Rasilamlo 150 mg/10 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med amlodipin 10 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m2 og 59-30 ml/min/1,73 m2, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

 

 

salg

 

 

 

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

 

 

til

 

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

autoriseret

 

 

Pædiatrisk population

 

 

 

 

 

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

længere

 

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3Kontraindikationer

 

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

 

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

 

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

 

 

er

2. og 3. trimester af graviditetikke(se pkt. 4.6).

 

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

Lægemidlet

 

 

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

 

pkt. 4.5).

 

 

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

pkt. 4.5 og 5.1).

 

 

Svær hypotension.

 

 

Shock (inklusive kardiogent shock).

 

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

 

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

 

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

salg

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

Hjertesvigt

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

 

 

til

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

autoriseret

 

 

 

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

længere

 

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende tilfælde:

 

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

 

høje doser diuretika) eller

 

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeresikkefør administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

Lægemidletforsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

med Rasilamlo i korttids-er, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m2), tidligere dialyse, nefrotisk syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

salg

 

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

til

 

Nyrearteriestenose

autoriseret

 

 

 

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8). Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

 

længere

ikke

 

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtigheder

hos patienter disponeret for allergi.

LægemidletPatienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

salg

Information om interaktioner med Rasilamlo

 

 

 

 

 

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

 

 

 

til

 

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

 

beskrevet i dette afsnit.

autoriseret

 

 

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

 

 

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

 

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (Cmax) ved steady state for nogle af komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

længere

max

(200 og 600 mg) øger Cmax af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og Cmax af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammenikkemed aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C for aliskiren. Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC for aliskirener på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm- Lægemidletkanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt, grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp- induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor udstrækning denne transportør hæmmes.

 

Moderate P-gp-hæmmere

til

salg

 

 

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

 

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

 

autoriseret

 

 

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Som for andre lægemidler, der virker på reninlængere-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt.ikkeHos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter. er

Furosemid og torasemid

LægemidletSamtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og 24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren- dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-, torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

salg

 

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

til

 

 

 

Ingen interaktioner

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

 

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

 

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

 

 

 

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af Cmax eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

 

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og Cmax for aliskiren ved steady

 

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

 

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

 

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

 

 

 

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

 

 

 

Interaktioner med CYP

 

 

 

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derforlængereikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

 

 

er

 

 

 

samtidig administration af CYP3A4ikke-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

 

 

 

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og Cmax for aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere, svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og CYP3A4-induktorer.

 

CYP3A4-inducere

 

salg

 

 

 

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

til

 

 

 

 

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

 

autoriseret

 

 

Amlodipins virkning på andre lægemidler

 

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

 

antihypertensive lægemidler.

 

Samtidig administration af gentagne længeredoser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

 

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

 

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

 

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

er

ikke

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Lægemidlet4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet, da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

 

 

 

salg

 

 

 

 

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

 

 

 

til

 

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

 

 

 

 

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

 

 

 

 

autoriseret

 

 

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

 

 

længere

 

 

 

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

 

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

 

 

ikke

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

er

 

4.8 Bivirkninger

 

 

Lægemidleter indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Immunsystemet

Sjælden

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Ikke almindelig

 

 

Sjælden

 

 

Nervesystemet

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Øjne

 

 

Ikke almindelig

 

 

Øre og labyrinth

 

ikke

Ikke almindelig

 

 

 

Ikke kendt

 

 

Hjerte

er

 

Almindelig

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Meget sjælden

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

Almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Meget sjælden

 

 

Ikke kendt

 

 

Leukopeniam, trombocytopeniam

 

Anafylaktiske reaktionera,

til

salg

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktionera

 

 

Allergiske reaktioneram

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Hyperglykæmiam

 

 

 

Søvnløshedam, humørsvingninger (inklusive

 

 

angst)am, depressionam

 

 

 

Forvirringam

 

 

 

Døsighedam, hovedpine (især i begyndelsen af

længeream

 

 

 

behandlingen)am

 

 

 

Tremoram, smagsforstyrrelseram, synkopeam,

 

hypæstesiam, paræstesiam

 

 

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

 

 

 

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)am

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

Svimmelheda,am, palpitationera,am, perifert

ødemc,a,am*

Myokardieinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimmer)am

Ansigtsrødmeam, hypotensionc,a,am

Vaskulitisam

Dyspnøa, am, rhinitisam, hostea,am

Diarréa, abdominalsmerteram, kvalmea,am

Opkastninga,am, dyspepsiam, ændrede afføringsvaner (inklusive diarré og forstoppelse)am, mundtørhedam

Pankreatitisam, gastritisam, gingival hyperplasiam

Hepatitisa,am, gulsota,am, forhøjede leverenzymer (mest i forbindelse med kolestase)am

Leverforstyrrelsera,**, leversvigta,***

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

 

Johnsons syndroma, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)a, bivirkninger fra mundslimhindena,

 

udslæta,am, kløea,am, urticariaa,am, alopeciam,

 

 

purpuraam, misfarvning af hudenam,

 

 

 

hyperhidroseam, eksantemam

 

 

Sjælden

Angioødema, erytema

 

 

Meget sjælden

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

Stevens-Johnson syndromam, angioødemam,

 

lysfølsomhedam

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Almindelig

Artralgia,am, hævede ankleram

 

 

Ikke almindelig

Myalgiam, muskelkramperam, rygsmerteram

salg

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelig

Akut nyresvigta, nedsat nyrefunktiona,

 

 

 

til

 

 

vandladningsproblemeram, nykturiam, øget

 

 

vandladningsfrekvensam

 

 

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Ikke almindelig

Impotensam, gynækomastiam

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Almindelig

Træthedam

 

 

Ikke almindelig

Brystsmerteram, asteniam, smerteam, utilpashedam

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

a

 

 

Hyperkaliæmiautoriseret

 

 

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymera, vægtøgningam,

 

 

vægttabam

 

 

Sjælden

Fald i hæmoglobina, fald i hæmatokrita, forhøjet

 

blodkreatinina

 

 

Ikke kendt

Hyponatriæmia

 

 

c

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

længere

a

 

 

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

am Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

 

 

ikke

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

Lægemidlet

er

 

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE- hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

salg

 

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

 

til

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

 

autoriseret

 

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren.længereI kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider, fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker på RAAS, fx ACE-hæmmere ogikkeARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssiger kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

LægemidletPædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets antihypertensive virkning.

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifersalg

Behandling

til

 

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

autoriseret

 

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

længere

 

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearencedialyse af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

 

 

 

ikke

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

 

er

 

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere, ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket. Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion. Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor. Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskirensalgog

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier,tilsom

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

autoriseret

 

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næstenlængeremaksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav kombinationen af aliskiren og amlodipinikkeen yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

LægemidletI et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

I et studie med 847 randomiseredeer

patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med 1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem 20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive 372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til 300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

salg

endepunkt).

 

 

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

til

 

 

 

 

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

autoriseret

 

 

 

 

 

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet,længererandomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hikkeæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB)) forårsager en kompensatoriskerstigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når Lægemidletaliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og 300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg- dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II- antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret. Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

salg

 

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

 

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

 

 

til

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

autoriseret

 

 

 

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner (både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension,længeresom blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel, med aliskiren sammenlignet medikkeplacebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og placebogruppen. Hos patienter,er der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen. LægemidletAliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m2) med eller uden hjerte-karsygdom. Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787). Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs. 12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt patienter med nyreinsufficiens.

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt, og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 % konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

salg

 

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

 

 

 

til

 

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

 

 

 

 

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

 

 

hjerteinsufficiens.

 

autoriseret

 

 

Kardiel elektrofysiologi

 

 

 

 

 

 

 

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

 

 

Amlodipin

længere

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

 

ikke

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

 

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

Lægemidletnedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

ekstracellulære calciumionerservandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

salg

 

 

 

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

 

til

 

 

 

 

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

autoriseret

 

 

 

 

 

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

længere

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), høj-densitet-lipoproteinikke kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt vareren sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon- Lægemidletbaseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer Cmax med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold Cmax med 76 % og AUC0-tau med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

 

 

salg

Transportere

 

 

 

 

 

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

 

til

 

 

 

 

Fordeling

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

længere

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og Cmax. Ved steady state kan non-linearitet være mere

 

ikke

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

 

Pædiatrisk population

 

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskirener

på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

Lægemidletresultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere” ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 % af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

salg

 

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 % uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

 

 

til

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

 

Linearitet

autoriseret

 

 

 

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

længere

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

 

 

ikke

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

 

 

Aliskiren

er

 

 

 

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

LægemidletAUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Den relative AUC og Cmax for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state. Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i aliskirens farmakokinetik (ændring i Cmax på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange) sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom. Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter. Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

salg

 

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år (med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

 

 

til

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

autoriseret

 

 

 

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

længere

 

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Selvom aliskirenikkehar et kendt irritationspotentiale blev de opnåede sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos rotter.er

LægemidletAliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne. Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner. Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4 og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren.

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på mg/m2 antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m2

 

 

salg

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

 

til

 

 

 

 

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

autoriseret

 

 

 

 

 

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøgelængereforholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum, lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle rotter var sammenlignelige, menikkeved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos 21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle rotter samenlignet med voksneerrotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme Lægemidletovereksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m2). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet
I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m2) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.
Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

 

 

 

 

 

 

 

salg

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

til

 

 

 

 

 

 

 

 

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

 

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

 

 

Tabletkerne

 

 

 

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

 

 

 

Crospovidon

 

 

længere

 

 

Povidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

 

Silica, kolloid vandfri

 

 

 

 

 

Filmovertræk

 

 

 

 

 

Hypromellose

 

ikke

 

 

 

Titandioxid (E 171)

 

 

 

 

Macrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Talcum

 

 

 

 

 

Gul jernoxid (E 172)

er

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke relevant.

 

 

 

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE – Alu blister: 18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister: 18 måneder

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

 

 

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

 

 

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

 

 

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

salg

(2 pakninger af 49x1).

 

 

 

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

til

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

 

 

 

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14). Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

 

 

autoriseret

 

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

 

 

ikke

længere

 

EU/1/11/686/015-028

 

 

 

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN er

 

 

 

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

 

Dato for seneste fornyelse:

 

 

 

Lægemidlet10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som besylat).

Mørkegul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T11” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

salg

3. LÆGEMIDDELFORM

 

til

 

 

Filmovertrukket tablet.

autoriseret

 

 

 

 

 

 

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2 Dosering og administration

Dosering

ikke

længere

 

 

 

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger. Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mgeraliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i henhold til patientens kliniske respons.

LægemidletRasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin monoterapi

Rasilamlo 300 mg/5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren 300 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m2 og 59-30 ml/min/1,73 m2, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

 

 

salg

 

 

 

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

 

 

til

 

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

autoriseret

 

 

Pædiatrisk population

 

 

 

 

 

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3Kontraindikationer

 

 

længere

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

 

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

 

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

 

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

 

 

er

Samtidig brug af aliskirenikkemed ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

 

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

Lægemidlet

 

 

pkt. 4.5).

 

 

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

pkt. 4.5 og 5.1).

 

 

Svær hypotension.

 

 

Shock (inklusive kardiogent shock).

 

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

 

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

 

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

salg

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

Hjertesvigt

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

 

 

til

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

autoriseret

 

 

 

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

længere

 

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende tilfælde:

 

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

 

høje doser diuretika) eller

 

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeresikkefør administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

Lægemidletforsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

med Rasilamlo i korttids-er, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m2), tidligere dialyse, nefrotisk syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

salg

 

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

til

 

Nyrearteriestenose

autoriseret

 

 

 

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8). Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

 

længere

ikke

 

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtigheder

hos patienter disponeret for allergi.

LægemidletPatienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

salg

Information om interaktioner med Rasilamlo

 

 

 

 

 

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

 

 

 

til

 

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

 

beskrevet i dette afsnit.

autoriseret

 

 

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

 

 

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

 

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (Cmax) ved steady state for nogle af komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

længere

max

(200 og 600 mg) øger Cmax af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og Cmax af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammenikkemed aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C for aliskiren. Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC for aliskirener på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm- Lægemidletkanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt, grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp- induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor udstrækning denne transportør hæmmes.

 

Moderate P-gp-hæmmere

til

salg

 

 

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

 

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

 

autoriseret

 

 

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Som for andre lægemidler, der virker på reninlængere-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt.ikkeHos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter. er

Furosemid og torasemid

LægemidletSamtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og 24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren- dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-, torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

salg

 

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

til

 

 

 

Ingen interaktioner

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

 

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

 

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

 

 

 

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af Cmax eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

 

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og Cmax for aliskiren ved steady

 

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

 

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

 

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

 

 

 

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

 

 

 

Interaktioner med CYP

 

 

 

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derforlængereikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

 

 

er

 

 

 

samtidig administration af CYP3A4ikke-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

 

 

 

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og Cmax for aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere, svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og CYP3A4-induktorer.

 

CYP3A4-inducere

 

salg

 

 

 

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

til

 

 

 

 

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

 

autoriseret

 

 

Amlodipins virkning på andre lægemidler

 

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

 

antihypertensive lægemidler.

 

Samtidig administration af gentagne længeredoser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

 

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

 

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

 

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

er

ikke

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Lægemidlet4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet, da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

salg

Amning

 

 

 

 

 

 

 

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

 

 

til

 

 

 

 

 

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

 

 

autoriseret

 

 

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

 

 

 

 

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

 

 

 

længere

 

 

 

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

 

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

 

 

ikke

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

er

 

4.8 Bivirkninger

 

 

Lægemidleter indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Immunsystemet

Sjælden

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Ikke almindelig

 

 

Sjælden

 

 

Nervesystemet

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Øjne

 

 

Ikke almindelig

 

 

Øre og labyrinth

 

ikke

Ikke almindelig

 

 

 

Ikke kendt

 

 

Hjerte

er

 

Almindelig

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Meget sjælden

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

Almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Meget sjælden

 

 

Ikke kendt

 

 

Leukopeniam, trombocytopeniam

 

Anafylaktiske reaktionera,

til

salg

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktionera

 

 

Allergiske reaktioneram

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Hyperglykæmiam

 

 

 

Søvnløshedam, humørsvingninger (inklusive

 

 

angst)am, depressionam

 

 

 

Forvirringam

 

 

 

Døsighedam, hovedpine (især i begyndelsen af

længeream

 

 

 

behandlingen)am

 

 

 

Tremoram, smagsforstyrrelseram, synkopeam,

 

hypæstesiam, paræstesiam

 

 

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

 

 

 

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)am

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

Svimmelheda,am, palpitationera,am, perifert

ødemc,a,am*

Myokardieinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimmer)am

Ansigtsrødmeam, hypotensionc,a,am

Vaskulitisam

Dyspnøa, am, rhinitisam, hostea,am

Diarréa, abdominalsmerteram, kvalmea,am

Opkastninga,am, dyspepsiam, ændrede afføringsvaner (inklusive diarré og forstoppelse)am, mundtørhedam

Pankreatitisam, gastritisam, gingival hyperplasiam

Hepatitisa,am, gulsota,am, forhøjede leverenzymer (mest i forbindelse med kolestase)am

Leverforstyrrelsera,**, leversvigta,***

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

 

Johnsons syndroma, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)a, bivirkninger fra mundslimhindena,

 

udslæta,am, kløea,am, urticariaa,am, alopeciam,

 

 

purpuraam, misfarvning af hudenam,

 

 

 

hyperhidroseam, eksantemam

 

 

Sjælden

Angioødema, erytema

 

 

Meget sjælden

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

Stevens-Johnson syndromam, angioødemam,

 

lysfølsomhedam

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Almindelig

Artralgia,am, hævede ankleram

 

 

Ikke almindelig

Myalgiam, muskelkramperam, rygsmerteram

salg

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelig

Akut nyresvigta, nedsat nyrefunktiona,

 

 

 

til

 

 

vandladningsproblemeram, nykturiam, øget

 

 

vandladningsfrekvensam

 

 

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Ikke almindelig

Impotensam, gynækomastiam

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Almindelig

Træthedam

 

 

Ikke almindelig

Brystsmerteram, asteniam, smerteam, utilpashedam

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

a

 

 

Hyperkaliæmiautoriseret

 

 

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymera, vægtøgningam,

 

 

vægttabam

 

 

Sjælden

Fald i hæmoglobina, fald i hæmatokrita, forhøjet

 

blodkreatinina

 

 

Ikke kendt

Hyponatriæmia

 

 

c

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

længere

a

 

 

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

am Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

 

 

ikke

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

Lægemidlet

er

 

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE- hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

salg

 

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

 

til

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

 

autoriseret

 

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren.længereI kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider, fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker på RAAS, fx ACE-hæmmere ogikkeARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssiger kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

LægemidletPædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets antihypertensive virkning.

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifersalg

Behandling

til

 

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

autoriseret

 

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

længere

 

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearencedialyse af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

 

 

 

ikke

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

 

er

 

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere, ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket. Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion. Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor. Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskirensalgog

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier,tilsom

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

autoriseret

 

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næstenlængeremaksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav kombinationen af aliskiren og amlodipinikkeen yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

LægemidletI et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

I et studie med 847 randomiseredeer

patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med 1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem 20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive 372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til 300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

salg

endepunkt).

 

 

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

til

 

 

 

 

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

autoriseret

 

 

 

 

 

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet,længererandomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmerikkealiskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB)) forårsager en kompensatoriskerstigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når Lægemidletaliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og 300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg- dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II- antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret. Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

salg

 

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

 

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

 

 

til

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

autoriseret

 

 

 

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner (både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension,længeresom blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel, med aliskiren sammenlignet medikkeplacebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og placebogruppen. Hos patienter,er der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen. LægemidletAliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m2) med eller uden hjerte-karsygdom. Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787). Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs. 12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt patienter med nyreinsufficiens.

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt, og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 % konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

salg

 

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

 

 

 

til

 

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

 

 

 

 

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

 

 

hjerteinsufficiens.

 

autoriseret

 

 

Kardiel elektrofysiologi

 

 

 

 

 

 

 

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

 

 

Amlodipin

længere

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

 

ikke

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

 

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

Lægemidletnedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

ekstracellulære calciumionerservandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

salg

 

 

 

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

 

til

 

 

 

 

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

autoriseret

 

 

 

 

 

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

længere

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), høj-densitet-lipoproteinikke kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt vareren sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon- Lægemidletbaseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer Cmax med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold Cmax med 76 % og AUC0-tau med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

 

 

salg

Transportere

 

 

 

 

 

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

 

til

 

 

 

 

Fordeling

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

længere

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og Cmax. Ved steady state kan non-linearitet være mere

 

ikke

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

 

Pædiatrisk population

 

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskirener

på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

Lægemidletresultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere” ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 % af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 % uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

 

salg

 

 

Linearitet

 

til

 

 

 

 

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

 

Aliskiren/amlodipin

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

 

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

ikke

længere

 

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetikerblev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. LægemidletDen relative AUC og Cmax for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state. Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i aliskirens farmakokinetik (ændring i Cmax på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange) sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom. Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter. Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år (med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem 1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen 13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

 

salg

 

 

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

 

til

 

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

autoriseret

 

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

længere Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos rotter.

er ikke Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller Lægemidletteratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos rotter.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4 og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren.

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på mg/m2 antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved 300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m2 antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at dødsårsagen kunne fastslås.

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge rotter.

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter

var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

 

salg

 

 

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen

 

til

 

mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøge forholdet mellemautoriseretalder, aliskiren-eksponering og MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum, lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle rotter var sammenlignelige, men ved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos

21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle rotter samenlignet med voksne rotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1, hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Reproduktionstoksikologi

Amlodipin

 

længere

 

 

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

 

ikke

 

Reproduktionsstudier mederrotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til Lægemidletmennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m2). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet
I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m2) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.
Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

 

 

 

 

 

 

 

salg

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

til

 

 

 

 

 

 

 

 

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

 

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

 

 

Tabletkerne

 

 

 

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

 

 

 

Crospovidon

 

 

længere

 

 

Povidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

 

Silica, kolloid vandfri

 

 

 

 

 

Filmovertræk

 

 

 

 

 

Hypromellose

 

ikke

 

 

 

Titandioxid (E 171)

 

 

 

 

Macrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Talcum

 

 

 

 

 

Gul jernoxid (E 172)

er

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke relevant.

 

 

 

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE – Alu blister: 18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister: 18 måneder

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

 

 

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

 

 

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

 

 

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

salg

(2 pakninger af 49x1).

 

 

 

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

til

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

 

 

 

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14). Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

 

 

autoriseret

 

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

 

 

ikke

længere

 

EU/1/11/686/029-042

 

 

 

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN er

 

 

 

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

 

Dato for seneste fornyelse:

 

 

 

Lægemidlet10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som besylat).

Brungul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T12” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

salg

3. LÆGEMIDDELFORM

 

til

 

 

Filmovertrukket tablet.

autoriseret

 

 

 

 

 

 

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2 Dosering og administration

Dosering

ikke

længere

 

 

 

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger. Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den maksimale dosis på 300 mgeraliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i

henhold til patientens kliniske respons.

LægemidletRasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin monoterapi

Rasilamlo 300 mg/10 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren 300 mg eller amlodipin 10 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/10 mg eller med Rasilamlo 300 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m2 og 59-30 ml/min/1,73 m2, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor

udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

salg

 

Ældre (over 65 år)

 

til

 

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

autoriseret

 

Pædiatrisk population

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

længere

 

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3Kontraindikationer

 

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

 

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

 

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

 

 

er

2. og 3. trimester af graviditetikke(se pkt. 4.6).

 

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

Lægemidlet

 

 

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

 

pkt. 4.5).

 

 

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

pkt. 4.5 og 5.1).

 

 

Svær hypotension.

 

 

Shock (inklusive kardiogent shock).

 

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

 

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

 

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

salg

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

Hjertesvigt

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

 

 

til

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

autoriseret

 

 

 

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

længere

 

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende tilfælde:

 

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

 

høje doser diuretika) eller

 

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeresikkefør administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

Lægemidletforsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

med Rasilamlo i korttids-er, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m2), tidligere dialyse, nefrotisk syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

salg

 

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

til

 

Nyrearteriestenose

autoriseret

 

 

 

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8). Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

 

længere

ikke

 

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtigheder

hos patienter disponeret for allergi.

LægemidletPatienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

salg

Information om interaktioner med Rasilamlo

 

 

 

 

 

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

 

 

 

til

 

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

 

beskrevet i dette afsnit.

autoriseret

 

 

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

 

 

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

 

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (Cmax) ved steady state for nogle af komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

længere

max

(200 og 600 mg) øger Cmax af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og Cmax af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammenikkemed aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C for aliskiren. Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC for aliskirener på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm- Lægemidletkanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt, grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp- induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor udstrækning denne transportør hæmmes.

 

Moderate P-gp-hæmmere

til

salg

 

 

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

 

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

 

autoriseret

 

 

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Som for andre lægemidler, der virker på reninlængere-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt.ikkeHos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter. er

Furosemid og torasemid

LægemidletSamtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og 24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren- dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-, torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

salg

 

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

til

 

 

 

Ingen interaktioner

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

 

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

 

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

 

 

 

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af Cmax eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

 

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og Cmax for aliskiren ved steady

 

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

 

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

 

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

 

 

 

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

 

 

 

Interaktioner med CYP

 

 

 

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derforlængereikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

 

 

er

 

 

 

samtidig administration af CYP3A4ikke-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

 

 

 

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og Cmax for aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere, svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og CYP3A4-induktorer.

 

CYP3A4-inducere

 

salg

 

 

 

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

til

 

 

 

 

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

 

autoriseret

 

 

Amlodipins virkning på andre lægemidler

 

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

 

antihypertensive lægemidler.

 

Samtidig administration af gentagne længeredoser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

 

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

 

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

 

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

er

ikke

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Lægemidlet4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet, da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

salg

Amning

 

 

 

 

 

 

 

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

 

 

til

 

 

 

 

 

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

 

 

autoriseret

 

 

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

 

 

 

 

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

 

 

 

længere

 

 

 

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

 

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

 

 

ikke

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

er

 

4.8 Bivirkninger

 

 

Lægemidleter indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Immunsystemet

Sjælden

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Ikke almindelig

 

 

Sjælden

 

 

Nervesystemet

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Øjne

 

 

Ikke almindelig

 

 

Øre og labyrinth

 

ikke

Ikke almindelig

 

 

 

Ikke kendt

 

 

Hjerte

er

 

Almindelig

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Meget sjælden

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

Almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Almindelig

 

 

Ikke almindelig

 

 

Meget sjælden

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Meget sjælden

 

 

Ikke kendt

 

 

Leukopeniam, trombocytopeniam

 

Anafylaktiske reaktionera,

til

salg

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktionera

 

 

Allergiske reaktioneram

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Hyperglykæmiam

 

 

 

Søvnløshedam, humørsvingninger (inklusive

 

 

angst)am, depressionam

 

 

 

Forvirringam

 

 

 

Døsighedam, hovedpine (især i begyndelsen af

længeream

 

 

 

behandlingen)am

 

 

 

Tremoram, smagsforstyrrelseram, synkopeam,

 

hypæstesiam, paræstesiam

 

 

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

 

 

 

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)am

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

Svimmelheda,am, palpitationera,am, perifert

ødemc,a,am*

Myokardieinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimmer)am

Ansigtsrødmeam, hypotensionc,a,am

Vaskulitisam

Dyspnøa, am, rhinitisam, hostea,am

Diarréa, abdominalsmerteram, kvalmea,am

Opkastninga,am, dyspepsiam, ændrede afføringsvaner (inklusive diarré og forstoppelse)am, mundtørhedam

Pankreatitisam, gastritisam, gingival hyperplasiam

Hepatitisa,am, gulsota,am, forhøjede leverenzymer (mest i forbindelse med kolestase)am

Leverforstyrrelsera,**, leversvigta,***

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

 

Johnsons syndroma, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)a, bivirkninger fra mundslimhindena,

 

udslæta,am, kløea,am, urticariaa,am, alopeciam,

 

 

purpuraam, misfarvning af hudenam,

 

 

 

hyperhidroseam, eksantemam

 

 

Sjælden

Angioødema, erytema

 

 

Meget sjælden

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

Stevens-Johnson syndromam, angioødemam,

 

lysfølsomhedam

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Almindelig

Artralgia,am, hævede ankleram

 

 

Ikke almindelig

Myalgiam, muskelkramperam, rygsmerteram

salg

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelig

Akut nyresvigta, nedsat nyrefunktiona,

 

 

 

til

 

 

vandladningsproblemeram, nykturiam, øget

 

 

vandladningsfrekvensam

 

 

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Ikke almindelig

Impotensam, gynækomastiam

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Almindelig

Træthedam

 

 

Ikke almindelig

Brystsmerteram, asteniam, smerteam, utilpashedam

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

a

 

 

Hyperkaliæmiautoriseret

 

 

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymera, vægtøgningam,

 

 

vægttabam

 

 

Sjælden

Fald i hæmoglobina, fald i hæmatokrita, forhøjet

 

blodkreatinina

 

 

Ikke kendt

Hyponatriæmia

 

 

c

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

længere

a

 

 

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

am Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

 

 

ikke

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

Lægemidlet

er

 

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE- hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

salg

 

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

 

til

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

 

autoriseret

 

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren.længereI kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider, fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker på RAAS, fx ACE-hæmmere ogikkeARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes regelmæssiger kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

LægemidletPædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets antihypertensive virkning.

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifersalg

Behandling

til

 

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

autoriseret

 

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

længere

 

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearencedialyse af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

 

 

 

ikke

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

 

er

 

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere, ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket. Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion. Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor. Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskirensalgog

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier,tilsom

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

autoriseret

 

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næstenlængeremaksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav kombinationen af aliskiren og amlodipinikkeen yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

LægemidletI et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

I et studie med 847 randomiseredeer

patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved endepunkt).

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med 1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem 20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive 372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til 300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

salg

endepunkt).

 

 

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

til

 

 

 

 

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

autoriseret

 

 

 

 

 

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet,længererandomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hikkeæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB)) forårsager en kompensatoriskerstigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når Lægemidletaliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og 300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg- dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II- antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret. Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

salg

 

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

 

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

 

 

til

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

autoriseret

 

 

 

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner (både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension,længeresom blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel, med aliskiren sammenlignet medikkeplacebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og placebogruppen. Hos patienter,er der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen. LægemidletAliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m2) med eller uden hjerte-karsygdom. Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787). Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs. 12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt patienter med nyreinsufficiens.

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt, og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 % konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

salg

 

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

 

 

 

til

 

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

 

 

 

 

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

 

 

hjerteinsufficiens.

 

autoriseret

 

 

Kardiel elektrofysiologi

 

 

 

 

 

 

 

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

 

 

Amlodipin

længere

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

 

ikke

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

 

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

Lægemidletnedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

ekstracellulære calciumionerservandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

salg

 

 

 

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

 

til

 

 

 

 

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

autoriseret

 

 

 

 

 

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

længere

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), høj-densitet-lipoproteinikke kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt vareren sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon- Lægemidletbaseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer Cmax med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold Cmax med 76 % og AUC0-tau med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

 

 

salg

Transportere

 

 

 

 

 

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

 

til

 

 

 

 

Fordeling

autoriseret

 

 

 

 

 

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

længere

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og Cmax. Ved steady state kan non-linearitet være mere

 

ikke

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

 

Pædiatrisk population

 

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskirener

på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

Lægemidletresultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere” ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3).

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 % af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

salg

 

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 % uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

 

 

til

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

 

Linearitet

autoriseret

 

 

 

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

længere

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

 

 

ikke

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

 

 

Aliskiren

er

 

 

 

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

LægemidletAUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Den relative AUC og Cmax for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state. Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i aliskirens farmakokinetik (ændring i Cmax på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange) sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom. Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter. Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

salg

 

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år (med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

 

 

til

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

autoriseret

 

 

 

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

længere

 

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Selvom aliskirenikkehar et kendt irritationspotentiale blev de opnåede sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos rotter.er

LægemidletAliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne. Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner. Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4 og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren.

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på mg/m2 antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m2

 

 

salg

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

 

til

 

 

 

 

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

autoriseret

 

 

 

 

 

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøgelængereforholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum, lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle rotter var sammenlignelige, menikkeved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos 21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle rotter samenlignet med voksneerrotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme Lægemidletovereksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m2). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet
I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m2) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.
Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

 

 

 

 

 

 

 

salg

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

til

 

 

 

 

 

 

 

 

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

 

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

 

 

Tabletkerne

 

 

 

 

 

Cellulose, mikrokrystallinsk

 

 

 

 

Crospovidon

 

 

længere

 

 

Povidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

 

Silica, kolloid vandfri

 

 

 

 

 

Filmovertræk

 

 

 

 

 

Hypromellose

 

ikke

 

 

 

Macrogol

 

 

 

 

Talcum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gul jernoxid (E 172)

 

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke relevant.

 

 

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet6.4 Særlige opbevaringsforhold

 

 

 

 

PVC/PCTFE – Alu blister: 18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister: 18 måneder

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

 

 

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

 

 

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

 

 

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

 

 

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

 

 

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

salg

(2 pakninger af 49x1).

 

 

 

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

til

 

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

 

 

 

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14). Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

 

 

autoriseret

 

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

 

 

ikke

længere

 

EU/1/11/686/043-056

 

 

 

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN er

 

 

 

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

 

Dato for seneste fornyelse:

 

 

 

Lægemidlet10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet