Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Produktresumé - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRebif
ATC-kodeL03AB07
Indholdsstofinterferon beta-1a
ProducentMerck Serono Europe Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 22 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte (0,5 ml) indeholder 22 mikrogram (6 MIE*) interferon beta-1a **.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard, som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af patienter med attakvis multipel sklerose.

I kliniske studier var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1).

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Rebif findes i tre styrker: 8,8 mikrogram, 22 mikrogram og 44 mikrogram. Til patienter, der skal starte behandling med Rebif, findes der en pakning med Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram, der svarer til patientens behov i den første måned af behandlingen.

Dosering

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram, 3 gange ugentligt ved subkutan injektion, anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Ved opstart af Rebif-behandling skal dosis øges gradvist med henblik på udvikling at takyfylaksi, og dermed en reduktion af bivirkningerne. Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måneds behandling.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn

(n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn (2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif indgives som subkutan injektion. Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6)

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin- aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum- ALAT)-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT) stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum- ALAT) (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske

influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse

patienter.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

18 måneder.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål indeholder 0,5 ml opløsning.

Rebif 22 mikrogram forefindes i pakker af 1, 3 eller 12 injektionssprøjter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Injektionssprøjter kan også anvendes med en egnet antoinjektor.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 44 mikrogram injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte (0,5 ml) indeholder 44 mikrogram (12 MIE*) interferon beta-1a**.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Rebif findes i tre styrker: 8,8 mikrogram, 22 mikrogram og 44 mikrogram. Til patienter, der skal starte behandling med Rebif, findes der en pakning med Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram, der svarer til patientens behov i den første måned af behandlingen.

Dosering

Ved opstart af Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant med henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkningerne reduceres, og at dosis øges over en 4-ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Første demyeliniserende hændelse

Doseringen for patienter, der har oplevet en første demyeliniserende hændelse, er 44 mikrogram Rebif tre gange ugentligt som subkutan injektion.

Recidiverende multipel sklerose

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram tre gange ugentligt ved subkutan injektion, anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif indgives som subkutan injektion. Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6)

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat

nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin- aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum- ALAT)-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT) stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum- ALAT) (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Den samlede incidens af disse er lidt højere for Rebif 44 end for Rebif 22 mikrogram. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif, og derefter periodevist ved mangel på symptomer. Disse bør udføres oftere ved opstart af Rebif 44 mikrogram.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling udvikler ca. 13-14% af patienterne behandlede med Rebif 44 mikrogram, vedvarende serumantistoffer

interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio

 

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 44 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 27% (Rebif 44 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi-

eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål indeholder 0,5 ml injektionsvæske.

Rebif 44 mikrogram forefindes som pakker af 1, 3 eller 12 injektionssprøjter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Injektionssprøjter kan også anvendes med en egnet antoinjektor.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 8,8 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

Rebif 22 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte (0,2 ml) indeholder 8,8 mikrogram (2,4 MIE*) interferon beta-1a **.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 1,0 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

Hver fyldt injektionssprøjte (0,5 ml) indeholder 22 mikrogram (6 MIE*) interferon beta-1a **.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH standard (GB-23-902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måned. Ved opstart af Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant med

henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkningerne reduceres, og at dosis øges over en 4- ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif indgives som subkutan injektion. Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6)

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales

yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin- aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum- ALAT)-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT) stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum- ALAT) (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af

de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 1,0 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,2 ml og 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,5 ml.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved

fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio

 

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio

 

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

For patienter, der starter behandling med Rebif, er Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram tilgængelig i en opstartspakning. Pakningen indeholder 6 enkelte doser på 0,2 ml Rebif 8,8 mikrogram injektionsvæske, opløsning, i en 1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stålog 6 enkelte doser på 0,5 ml Rebif 22 mikrogram injektionsvæske, opløsning, i en 1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål.

Denne pakning svarer til en patients behov i den første måned af behandlingen.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Injektionssprøjter kan også anvendes med en egnet antoinjektor.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/007

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 22 mikrogram/0,5 ml - injektionsvæske, opløsning i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte cylinderampul indeholder 66 mikrogram (18 MIE*) interferon beta-1a** i 1,5 ml opløsning, svarende til 44 mikrogram/ml.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard, som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 7,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,7 til 4,1 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af patienter med attakvis multipel sklerose.

I kliniske studier var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1).

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram, 3 gange ugentligt ved subkutan injektion, anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Ved opstart af Rebif-behandling skal dosis øges gradvist med henblik på udvikling at takyfylaksi, og dermed en reduktion af bivirkningerne. Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måneds behandling.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif subkutan injektionsvæske, opløsning i en cylinderampul er beregnet til flergangsbrug med enten RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson. Lægen bør tale med patienten om, hvilken anordning der er den mest hensigtsmæssige. Patienter med dårligt syn bør ikke anvende RebiSlide, medmindre en person med godt syn kan hjælpe.

Administration skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger og den respektive brugsvejledning, der leveres med RebiSmart og RebiSlide.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis

TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta-1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted ved hver dosering

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske

leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,5 ml.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske

influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse

patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

Efter den første injektion skal produktet anvendes inden for 28 dage.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevar cylinderampullen i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Når apparatet (RebiSmart eller RebiSlide) indeholder en fyldt cylinderampul med Rebif, skal det opbevares i køleskab (2°C - 8 C) i apparatets opbevaringsæske.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Cylinderampuller (type 1 glas), med en stempelprop (gummi) og en indfalset prop (aluminium og halobutylgummi), indeholdende 1,5 ml injektionsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelse: 4 eller 12 cylinderampuller.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt cylinderampul er klar til brug med RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen. Se pkt. 6.4 angående opbevaring af apparatet med cylinderampullen. Ikke alle injektionsapparater er nødvendigvis tilgængelige.

Til flergangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 44 mikrogram/0,5 ml injektionsvæske, opløsning i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte cylinderampul indeholder 132 mikrogram (36 MIE*) interferon beta-1a** i 1,5 ml opløsning, svarende til 88 mikrogram/ml.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 7,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,7 til 4,1 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier, var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Til patienter, der skal starte behandling med Rebif, findes der en pakning med Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram, der svarer til patientens behov i den første måned af behandlingen.

Dosering

Ved opstart af Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant, med henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkningerne reduceres, og at dosis øges over en 4-ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Første demyeliniserende hændelse

Doseringen for patienter, der har oplevet en første demyeliniserende hændelse, er 44 mikrogram Rebif tre gange ugentligt som subkutan injektion.

Recidiverende multipel sklerose

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram tre gange ugentligt ved subkutan injektion anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif subkutan injektionsvæske, opløsning i en cylinderampul er beregnet til flergangsbrug med enten RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson. Lægen bør tale med patienten om, hvilken anordning der er den mest hensigtsmæssige. Patienter med dårligt syn bør ikke anvende RebiSlide, medmindre en person med godt syn kan hjælpe.

Administration skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger og den respektive brugsvejledning, der leveres med RebiSmart og RebiSlide.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta-1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted ved hver dosering

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Den samlede incidens af disse er lidt højere for Rebif 44 end for Rebif 22 mikrogram. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif, og derefter periodevist ved mangel på symptomer. Disse bør udføres oftere ved opstart af Rebif 44 mikrogram.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af

antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling udvikler ca. 13-14% af patienterne behandlede med Rebif 44 mikrogram, vedvarende serumantistoffer

interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,5 ml.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den

anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’s

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio

 

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 44 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 27% (Rebif 44 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse

patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

Efter den første injektion skal produktet anvendes inden for 28 dage.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevar cylinderampullen i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Når apparatet (RebiSmart eller RebiSlide) indeholder en fyldt cylinderampul med Rebif, skal det opbevares i køleskab (2°C - 8 C) i apparatets opbevaringsæske.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Cylinderampuller (type 1 glas), med en stempelprop (gummi) og en indfalset prop (aluminium og halobutylgummi), indeholdende 1,5 ml injektionsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelse: 4 eller 12 cylinderampuller.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt cylinderampul er klar til brug med RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen. Se pkt. 6.4 angående opbevaring af apparatet med cylinderampullen. Ikke alle injektionsapparater er nødvendigvis tilgængelige.

Til flergangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 8,8 mikrogram/0,1 ml - injektionsvæske, opløsning i cylinderampul

Rebif 22 mikrogram/0,25 ml - injektionsvæske, opløsning i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldte cylinderampul indeholder 132 mikrogram (36 MIE*) interferon beta-1a** i 1,5 ml opløsning, svarende til 88 mikrogram/ml.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 7,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,7 til 4,1 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier, var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måned. Ved opstart af Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant, med henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkninger reduceres og dosis øges over en 4-ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

Rebif subkutan injektionsvæske, opløsning i en cylinderampul er beregnet til flergangsbrug med enten RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson. Lægen bør tale med patienten om, hvilken anordning der er den mest hensigtsmæssige. Patienter med dårligt syn bør ikke anvende RebiSlide, medmindre en person med godt syn kan hjælpe.

Administration skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger og den respektive brugsvejledning, der leveres med RebiSmart og RebiSlide.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på

forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta-1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted ved hver dosering

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv

leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 0,5 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,1 ml og 1,25 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,25 ml.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet, opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandling kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

Behandlingssammenligning

Statistik

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’s

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio

 

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

Efter den første injektion skal produktet anvendes inden for 28 dage.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevar cylinderampullen i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Når apparatet (RebiSmart eller RebiSlide) indeholder en fyldt cylinderampul med Rebif, skal det opbevares i køleskab (2°C - 8 C) i apparatets opbevaringsæske.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Cylinderampuller (type 1 glas), med en stempelprop (gummi) og en indfalset prop (aluminium og halobutylgummi), indeholdende 1,5 ml injektionsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelse: 2 cylinderampuller.

Denne pakning svarer til en patients behov i den første måned behandlingen.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæsken i fyldt cylinderampul er klar til brug med RebiSmart elektronisk injektionsapparat eller RebiSlide manuel injektionspen. Se pkt. 6.4 angående opbevaring af apparatet med cylinderampullen. Ikke alle injektionsapparater er nødvendigvis tilgængelige.

Til flergangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Rebif findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 22 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt pen indeholder 22 mikrogram (6 MIE*) interferon beta-1a ** i 0,5 ml opløsning.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard, som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af patienter med attakvis multipel sklerose.

I kliniske studier var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1).

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Rebif findes i tre styrker: 8,8 mikrogram, 22 mikrogram og 44 mikrogram. Til patienter, der skal starte behandling med Rebif, findes der en pakning med Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram, der svarer til patientens behov i den første måned af behandlingen.

Dosering

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram, 3 gange ugentligt ved subkutan injektion, anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Ved opstart af Rebif-behandling skal dosis øges gradvist med henblik på udvikling at takyfylaksi, og dermed en reduktion af bivirkningerne. Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måneds behandling.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

RebiDose er en fyldt pen klar til brug til subkutan injektion. Den er beregnet til engangsbrug og bør kun anvendes efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson.

Administration af Rebif med RebiDose skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse

deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter.. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandlings kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan influere patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske

influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse

patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål indeholdende 0,5 ml opløsning. Injektionssprøjten er forseglet i en engangsinjektionspen kaldet RebiDose.

Pakningsstørrelser med 1, 3 eller 12 fyldte penne.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæske i fyldt pen er klar til brug. Pakningen indeholder en indlægsseddel med udførlige anvisninger vedrørende brug og håndtering.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 44 mikrogram injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt pen indeholder 44 mikrogram (12 MIE*) interferon beta-1a** i 0,5 ml opløsning.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier, var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Rebif findes i tre styrker: 8,8 mikrogram, 22 mikrogram og 44 mikrogram. Til patienter, der skal starte behandling med Rebif, findes der en pakning med Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram, der svarer til patientens behov i den første måned af behandlingen.

Dosering

Ved opstart af Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant med henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkningerne reduceres, og at dosis øges over en 4-ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Første demyeliniserende hændelse

Doseringen for patienter, der har oplevet en første demyeliniserende hændelse, er 44 mikrogram Rebif tre gange ugentligt som subkutan injektion.

Recidiverende multipel sklerose

Den anbefalede dosis af Rebif er 44 mikrogram, som gives tre gange ugentligt ved subkutan injektion. En lavere dosis på 22 mikrogram tre gange ugentligt ved subkutan injektion anbefales til patienter som ikke kan tolerere den højere dosis ifølge behandlende læge.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

RebiDose er en fyldt pen klar til brug til subkutan injektion. Den er beregnet til engangsbrug og bør kun anvendes efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson.

Administration af Rebif med RebiDose skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk

aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Den samlede incidens af disse er lidt højere for Rebif 44 end for Rebif 22 mikrogram. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif, og derefter periodevist ved mangel på symptomer. Disse bør udføres oftere ved opstart af Rebif 44 mikrogram.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter.. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling udvikler ca. 13-14% af patienterne behandlede med Rebif 44 mikrogram, vedvarende serumantistoffer

interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede

antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling. .

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandlings kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan influere patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’s

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 44 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 27% (Rebif 44 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi- eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål indeholdende 0,5 ml opløsning. Injektionssprøjten er forseglet i en engangsinjektionspen kaldet RebiDose.

Pakningsstørrelser med 1, 3 eller 12 fyldte penne.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæske i fyldt pen er klar til brug. Pakningen indeholder en indlægsseddel med udførlige anvisninger vedrørende brug og håndtering.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Rebif 8,8 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Rebif 22 mikrogram - injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt pen indeholder 8,8 mikrogram (2,4 MIE*) interferon beta-1a ** i 0,2 ml opløsning.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH-standard (GB-23- 902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 1,0 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

Hver fyldt pen indeholder 22 mikrogram (6 MIE*) interferon beta-1a ** i 0,5 ml-opløsning.

*Millioner Internationale Enheder målt ved cytopatisk effekt (CPE) bioassay imod den “in-house” interferon beta-1a standard som er kalibreret mod den gældende internationale NIH standard (GB-23-902-531).

**Produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,5 mg benzylalkohol Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

Klar til opaliserende opløsning med pH 3,5 til 4,5 og osmolaritet på 250 til 450 mOsm/l.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Rebif er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten vurderes at have en høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose (se pkt. 5.1)

patienter med attakvis multipel sklerose. I kliniske studier, var dette karakteriseret ved to eller flere akutte attakker i de foregående to år (se pkt. 5.1)

Der er ikke påvist virkninger på patienter med sekundær progressiv multipel sklerose uden attakaktivitet. Se pkt. 5.1.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør igangsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Opstartspakningen for Rebif svarer til patientens behov i løbet af den første måned. Ved opstart af

Rebif-behandling anbefales det, at patienterne starter med en dosis på 8,8 mikrogram subkutant med henblik på udvikling af takyfylaksi, således at bivirkningerne reduceres, og at dosis øges over en 4- ugers periode til den tilsigtede dosis, i henhold til nedenstående skema:

 

Anbefalet titrering

Titreringsdosis for Rebif

 

(% af slut dosis)

44 mikrogram tre gange

 

 

ugentligt (tiw)

20%

8,8 mikrogram tiw

Uge 3–4

50%

22 mikrogram tiw

Uge 5+

100%

44 mikrogram tiw

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Et pædiatrisk retrospektivt kohortestudie indsamlede imidlertid sikkerhedsdata for Rebif fra lægejournaler fra børn (n=52) og unge (n=255). Resultaterne af dette studie tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn

(2 til 11 år) og unge (12 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram subkutant tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Rebifs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er endnu ikke klarlagt. Rebif bør ikke anvendes til denne aldersgruppe.

Administration

RebiDose er en fyldt pen klar til brug til subkutan injektion. Den er beregnet til engangsbrug og bør kun anvendes efter tilstrækkelig undervisning af patienten og/eller dennes plejeperson.

Administration af Rebif med RebiDose skal ske i henhold til indlægssedlens anvisninger.

Før hver injektion og yderligere 24 timer efter hver injektion anbefales det at tage et smertestillende middel med antipyretisk effekt for at mindske de influenzalignende symptomer, der forbindes med behandling med Rebif.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang behandlingsperioden bør være. Der er kun vist sikkerhed og virkning af Rebif i en behandlingsperiode på 4 år. Det anbefales, at patienten bør evalueres mindst hvert andet år i de første 4 år efter påbegyndt behandling med Rebif. Derefter tager den behandlende læge en individuel beslutning om langtidsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

 

Behandlingsstart ved graviditet (se pkt. 4.6).

 

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon-beta eller over for et eller flere af

 

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger i forbindelse med

interferon beta-behandling, omfattende influenzalignende symptomer (se pkt. 4.8). Disse symptomer synes at forekomme hyppigst i begyndelsen af behandlingsperioden og at aftage i hyppighed og styrke ved fortsat behandling.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på

forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Rebif anbefales.

Depression og selvmordstanker

Rebif skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressiv tilstand, specielt dem, som tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Forøget frekvens af depression og selvmordstanker er kendt hos multipel sklerose-patienter og i forbindelse med anvendelse af interferoner. Patienter, der behandles med Rebif, skal rådgives til øjeblikkeligt at oplyse deres læge omkring enhver form for symptom på depression og/eller selvmordstanker. Patienter, som har tendens til at udvikle depressioner, skal følges nøje gennem deres Rebif-behandling og behandles omstændeligt. Behandlingsophør med Rebif bør overvejes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Krampeanfald

Rebif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald, og til dem, der behandles med antiepileptika, specielt hvis deres epilepsi ikke er fuldstændigt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hjertesygdom

Patienter med hjertesygdomme såsom angina, kongestionshjertesvigt eller arrhytmia skal følges tæt, hvis deres kliniske tilstand bliver forværret ved behandling med interferon beta-1a. Influenzalignende symptomer i forbindelse med injektion af interferon beta 1a kan virke stressende på patienter med hjertesygdomme.

Nekrose på injektionsstedet

Der er rapporteret nekrose på injektionsstedet hos patienter, der anvender Rebif (se pkt. 4.8). For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet anbefales patienter at:

bruge en aseptisk injektionsteknik,

skifte injektionssted ved hver dosering.

Proceduren mht. patientens injektionsteknik bør revideres jævnligt, specielt hvis der forekommer reaktioner på injektionsstedet.

Hvis patienten oplever irritation af huden såsom hævelse eller væskende injektionsmærker, skal patienten kontakte sin læge, før han/hun fortsætter med injektion af Rebif. Hvis patienten har adskillige læsioner, skal Rebif-behandlingen ophøre, indtil der har fundet opheling sted. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte behandlingen, forudsat at nekrosen ikke er for alvorlig.

Leverpåvirkning

I kliniske forsøg med Rebif var en asymptomatisk forhøjelse af hepatisk aminotransferase (især alanin-aminotransferase (ALAT)) almindelig, og 1-3% af patienterne fik forhøjelser af hepatisk aminotransferase fem gange over den øvre normalgrænse. Ved mangel på kliniske symptomer skal serum-ALAT-niveauet monitoreres før terapistart, efter 1, 3 og 6 måneder og derefter periodevist. Hvis ALAT stiger til mere end fem gange den øvre normalgrænse, bør det overvejes at reducere dosis af Rebif og herefter trappe langsomt op, når enzymniveauet er normaliseret. Rebif bør startes med forsigtighed hos patienter, som har haft signifikant leversygdom, patienter med kliniske tegn på aktiv

leversygdom, ved alkoholmisbrug eller ved forhøjet serum-ALAT (>2,5 gange den øvre normalgrænse). Behandlingen med Rebif bør stoppes, hvis der forekommer gulsot eller andre kliniske symptomer på leverpåvirkning.

Rebif har ligesom andre beta interferoner potentialet til at fremkalde alvorlige leverskader inklusive akut hepatisk svigt (se pkt. 4.8). Hovedparten af tilfældene med alvorlig leverskade forekom i løbet af de første seks behandlingsmåneder. Mekanismen for de sjældne symptomatiske leverfunktionsforstyrrelser er ikke kendt. Der er ikke blevet indentificeret specifikke risikofaktorer.

Nyrer og urinveje

Nefrotisk syndrom

Der er blevet rapporteret tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing fokal segmental glomerulosklerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Der blev rapporteret hændelser på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet, og de kan opstå efter flere års behandling med interferon-beta. Periodisk overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion anbefales, især hos patienter med en øget risiko for nyresygdom. Prompte behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og seponering af Rebif bør overvejes.

Unormale laboratoriedata

Brugen af interferoner er forbundet med abnormiteter i laboratoriedata. Derfor, i tillæg til de laboratorietests, der normalt er påkrævet for at følge patienter med multipel sklerose, anbefales det at supplere med kontrol af leverenzymer og komplet tælling af blodceller, differentialtælling og blodpladetælling med regelmæssige intervaller (1, 3 og 6 måneder) efter behandlingsstart med Rebif og derefter periodevist ved mangel på kliniske symptomer.

Thyreoidea-sygdomme

Patienter som bliver behandlet med Rebif kan nogle gange udvikle nye eller forværrede thyreoidea- anormaliteter.. Det anbefales at teste thyreoideafunktionen, før behandlingen påbegyndes, og hvis denne er unormal, bør den kontrolleres hver 6.-12. måned, efter at behandlingen er påbegyndt. Hvis thyreoideafunktionen er normal ved behandlingens start, er det ikke nødvendigt med rutinemæssig kontrol, men den bør kontrolleres, hvis der forekommer kliniske tegn på thyreoideapåvirkning (se pkt. 4.8).

Alvorlig nyre- og leversvigt og alvorlig knoglemarvssuppression

Forsigtighed og tæt opfølgning tilrådes, når interferon beta-1a gives til patienter med alvorlig nyre- og leversvigt og til patienter med alvorlig knoglemarvssuppression.

Neutraliserende antistoffer

Der kan udvikles serumneutraliserende antistoffer mod interferon beta-1a. Den nøjagtige forekomst af antistoffer er endnu usikker. Kliniske data antyder, at efter 24 til 48 måneders behandling med Rebif 22 mikrogram udvikler ca. 24% af patienterne vedvarende serumantistoffer mod interferon beta-1a. Forekomsten af antistoffer har vist sig at svække det farmakodynamiske respons på interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin og neopterin). Selv om den kliniske betydning af inducerede antistoffer ikke er fuldt belyst, er udvikling af neutraliserende antistoffer forbundet med reduceret effekt af kliniske og MRI-variabler. Hvis en patient responderer dårligt på behandling med Rebif og har neutraliserende antistoffer, bør den behandlende læge revurdere risk/benefit-forholdet ved fortsat Rebif-behandling.

Brugen af forskellige assays til måling af serumantistoffer samt forskellige definitioner af grænsen for positive prøver begrænser muligheden for at sammenligne antigenicitet mellem forskellige produkter.

Andre former for multipel sklerose

Der foreligger kun sparsomme data om sikkerhed og effekt for MS-patienter uden bevaret gangfunktion. Rebif er endnu ikke undersøgt hos patienter med primær progressiv multipel sklerose og bør ikke anvendes til disse patienter.

Benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder 1,0 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,2 ml og 2,5 mg benzylalkohol pr. dosis på 0,5 ml.

Det må ikke gives til for tidligt fødte og nyfødte børn. Det kan forårsage toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med interferon beta-1a hos mennesker.

Der er i forbindelse med interferoner rapporteret nedsat aktivitet af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når der gives Rebif i forbindelse med medicinske produkter, der har et snævert terapeutisk indeks og i høj grad er afhængig af det hepatiske cytokrom P450-system for clearence, f.eks. antiepileptika og nogle typer antidepressiva.

Rebifs interaktion med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) er ikke studeret systematisk. Kliniske studier indikerer, at multipel sklerose-patienter kan modtage Rebif og kortikosteroider eller ACTH under et recidiv.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker antikonception. Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid under behandlingen med Rebif, skal hun informeres om den potentielle risiko, og ophør af behandlingen bør overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj attakfrekvens før behandlingsstart skal risikoen for alvorlige attakker som følge af behandlingsophør ved graviditet opvejes mod den eventuelt forøgede risiko for spontan abort.

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Rebif til gravide kvinder. De tilgængelige data indikerer, at der er en øget risiko for spontan abort. Derfor er påbegyndelse af behandlings kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebif udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko for bivirkninger hos det diende barn skal det besluttes, om amning skal ophøre eller Rebif seponeres.

Fertilitet

Rebifs virkning på fertilitet er ikke blevet undersøgt.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med brugen af interferon beta (f.eks. svimmelhed) kan influere patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger ved Rebif-behandling er influenzalignende symptomer. Influenzalignende symptomer har en tendens til at være mest udtalt i starten af behandlingen, og frekvensen aftager ved fortsat behandling.

Ca. 70% af patienterne, som behandles med Rebif, kan forvente at opleve det typiske influenzalignende interferon-symptom inden for de første seks måneder efter start af behandlingen. Ca. 30% af patienterne vil ligeledes opleve reaktioner ved injektionsstedet, overvejende mild inflammation eller erythem. Asymptomatisk forhøjelse af laboratorieparameterne for leverfunktion og formindskelse af leukocyttal er også almindelig.

Flertallet af bivirkninger, der er observeret med interferon beta-1a, er normalt lette og reversible og responderer godt på dosisreduktion. I tilfælde af alvorlige eller vedvarende bivirkninger må dosis af Rebif midlertidigt sættes ned eller midlertidigt afbrydes efter lægens skøn.

Liste over bivirkninger

De anførte bivirkninger er blevet identificeret fra såvel kliniske studier som rapporter efter markedsføring (en stjerne [*] indikerer bivirkninger, der blev identificeret under overvågning efter markedsføring). Følgende definitioner gælder for den frekvensterminologi, der bruges herefter: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

 

Meget almindelig:

Neutropeni, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anæmi

Sjælden:

Trombotisk mikroangiopati, herunder trombotisk trombocytopenisk

 

purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom* (klasserelateret bivirkning ved

 

interferon-beta-præparater; se pkt. 4.4), pancytopeni*

Det endokrine system

 

Ikke almindelig:

Thyreoidea-dysfunktion, oftest i form af hypo- eller hypertyreoidisme

Immunsystemet

 

Sjælden:

Anafylaktiske reaktioner*

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

Asymptomatisk forhøjelse af aminotransferaser

Almindelig:

Svært forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis med eller uden gulsot*

Sjælden:

Leversvigt* (se pkt. 4.4), autoimmun hepatitis*

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed

Sjælden:

Selvmordsforsøg*

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Krampeanfald*

Hyppighed ikke kendt: Forbigående neurologiske symptomer (dvs. hypæstesi, muskelspasmer,

 

paræstesi, gangproblemer, muskelstivhed), der kan ligne eksacerbation af

 

multipel sklerose*

Øjne

 

Ikke almindelig:

Retinale vaskulære sygdomme (dvs. retinopati, uldne eksudater (cotten wool

 

spots), obstruktion af retinal arterie eller vene)*

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Tromboemboliske hændelser*

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø*

Hyppighed ikke kendt:

Pulmonal arteriel hypertension* (vedrørende klassebetegnelse for

 

interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor).

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, opkastning, kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Kløe, hududslæt, erytematøst udslæt, makulopapuløst udslæt, alopeci*

Ikke almindelig:

Urticaria*

Sjælden:

Angioødem*, erytema multiforme*, erytema multiforme-lignende

 

hudreaktion*, Stevens-Johnsons syndrom*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskelsmerte, ledsmerte

Sjælden:

Lægemiddelinduceret lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

 

Sjælden:

Nefrotisk syndrom*, glomerulosklerose* (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation ved injektionsstedet, reaktion ved injektionsstedet,

 

influenzalignende symptomer

Almindelig:

Smerter ved injektionsstedet, træthed, stivhed, feber

Ikke almindelig:

Nekrose på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, absces på

 

injektionsstedet, infektioner på injektionsstedet*, øget svedtendens*

Sjælden:

Cellulitis på injektionsstedet*

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede sikkerhedsdata tyder på, at sikkerhedsprofilen hos børn og unge (2 til 17 år), der behandles med Rebif 22 mikrogram eller 44 mikrogram tre gange ugentligt, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne.

Klasseeffekt

Administration af interferoner har været forbundet med anoreksi, svimmelhed, angst, arytmier, vasodilatation og palpitationer, menoragi og metroragi.

Der kan forekomme en øget dannelse af autoantistoffer ved behandling med interferon-beta.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I tilfælde af overdosering bør patienten indlægges til observation og passende understøttende behandling institueres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03-AB07.

Interferoner er en gruppe endogene glykoproteiner, der er udrustet med immunmodulerende, antivirale og antipoliferative egenskaber.

Rebif (interferon beta-1a) har den samme aminosyresekvens som endogent, humant interferon beta. Det produceres i mammale celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) og er derfor glykosyleret som det naturlige protein.

Uanset administrationsvejen er der tydelige farmakodynamiske ændringer forbundet med administrationen af Rebif. Efter en enkelt dosis stiger den intracellulære aktivitet og serumaktiviteten af 2-5A synthetase og serumkoncentrationen af beta-2-mikroglobulin og neopterin inden for 24 timer og begynder at aftage inden for 2 dage. Intramuskulær og subkutan administration resulterer i fuldt sammenligneligt respons. Efter gentagen subkutan administration med den samme dosis 4 gange med 48 timers mellemrum forbliver de biologiske responser forhøjet uden nogen tegn på toleransudvikling.

Biologiske responsmarkører (f.eks. 2’,5’-OAS-aktivitet, neopterin og beta-2-mikroglobulin) induceres efter subkutane doser af interferon beta-1a administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Tiden til maksimunkoncentration efter en enkelt subkutan injektion var 24 til 48 timer for neopterin, beta-2-mikroglobulin og 2’5’OAS, 12 timer for MX1 og 24 timer for OAS1- og OAS2-genekspression. Maksimumkoncentrationer på samme niveau og efter samme tidsrum blev observeret efter første og sjette administration for de fleste af disse markører.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for Rebif i behandlingen af multipel sklerose er stadig under udforskning.

En enkelt klinisk hændelse, der tyder på multipel sklerose

Et 2-års kontrolleret klinisk studie med Rebif blev udført hos patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på demyelinisering på grund af multipel sklerose. Patienterne, der indgik i studiet, havde mindst to klinisk stumme læsioner på den T2-vægtede MR-scanning med en størrelse på mindst 3 mm, og hvoraf mindst en er ovoid eller periventrikulær eller infratentoriel. Andre sygdomme end multipel sklerose, der bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes.

Patienterne blev randomiseret dobbeltblindt til enten Rebif 44 mikrogram givet tre gange ugentligt, Rebif 44 mikrogram en gang ugentligt eller placebo. Hvis der forekom en anden klinisk demyeliniserende hændelse, der bekræftede definitiv multipel sklerose, skiftede patienterne til den anbefalede dosering med Rebif 44 mikrogram tre gange ugentligt som ”open-label”, mens blindingen fra den indledende randomisering blev bibeholdt.

Resultaterne for virkning, når Rebif 44 mikrogram blev givet tre gange ugentligt, sammenlignet med placebo fra dette studie er følgende:

Parameter

Behandling

 

 

Behandlingssammenligning

Statistik

 

 

 

Rebif 44 µg tiw versus placebo

 

 

Placebo

 

Rebif 44

Risiko-

Cox’s

Log-Rank

 

(n=171)

 

µg tiw*

reduktion

proportionale

p-værdi

 

 

 

(n=171)

 

 

risikoratio [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

McDonald-konversion (2005)

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

 

 

 

 

KM-estimat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS-konversion

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM-estimat

37,5%

 

20,6%

 

Gennemsnitligt antal CUA-læsioner pr. person pr. scanning i løbet af den dobbeltblinde periode

Mindste kvadraters

 

 

 

 

 

gennemsnit (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tre gange ugentligt

 

 

 

 

På dette tidspunkt er der ingen veletableret definition på en højrisikopatient, selvom en mere konservativ indgangsvinkel er at acceptere mindst ni T2 hyperintense læsioner på den første scanning, og mindst en ny T2- eller en ny Gd-forstærkende læsion på en opfølgende scanning, der tages mindst 1 måned efter den første scanning. I alle tilfælde skal behandling kun overvejes for patienter, der klassificeres som højrisikopatienter.

Recidiverende-remitterende multipel sklerose

Sikkerheden og effekten af Rebif er blevet evalueret hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose ved dosering fra 11 til 44 mikrogram (3-12 millioner IE), administreret subkutant 3 gange ugentligt. Rebif 22 mikrogram har vist sig at nedsætte hyppigheden (ca. 30% over 2 år) og sværhedsgraden af kliniske attakker hos patienter med mindst 2 attakker i de foregående to år og med en EDSS på 0-5,0 ved start. Andelen af patienter med forværret førlighed reduceres fra 39% (placebo) til 30% (Rebif 22 mikrogram). Forværret førlighed defineres som mindst 1 points øgning på EDSS- skalaen og bekræftes efter 3 måneder. Over 4 år blev den gennemsnitlige eksacerbationsrate reduceret 22% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 22 mikrogram, og 29% hos patienter, der blev behandlet med Rebif 44 mikrogram, sammenlignet med en gruppe patienter, der blev behandlet med placebo i to år og derefter med enten Rebif 22 eller Rebif 44 mikrogram i to år.

Sekundær progressiv MS

I et 3-årigt studie hos patienter med sekundær progressiv MS (EDSS 3-6,5) med bekræftet klinisk progression i de forudgående to år, og som ikke havde oplevet attakker i de forudgående 8 uger, havde Rebif ingen signifikant effekt på forværring af førlighed, men antallet af attakker blev reduceret med ca. 30%. Hvis man delte patientgruppen i to undergrupper (med og uden attakker i 2-års perioden før studiestart), fandt man ingen effekt på førligheden hos patienter uden attakker, men hos patienter med attakker blev andelen med forværret førlighed i slutningen af studiet reduceret fra 70% (placebo) til 57% (Rebif 22 mikrogram og 44 mikrogram kombineret). Disse resultater, der blev opnået a posteriori i en undergruppe af patienter, skal tolkes med forsigtighed.

Primær progressiv MS

Rebif er endnu ikke afprøvet på patienter med primær progressiv MS og bør ikke anvendes til disse patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs injektion hos raske frivillige forsøgspersoner udviser interferon beta-1a et brat multi-

eksponentialt fald, med et serumniveau, der er proportionalt med dosis.Subkutane og intramuskulære injektioner af Rebif resulterer i ækvivalent eksponering af interferon beta.

Fordeling

Efter gentagne subkutane injektioner af 22 og 44 mikrogram Rebif blev maksimumkoncentration typisk observeret efter 8 timer, men dette varierede meget.

Elimination

Efter gentagne subkutane doser hos raske frivillige blev de primære farmakokinetiske parametre (AUCtau og Cmax) forøget proportionalt med dosis fra 22 mikrogram til 44 mikrogram. Den estimerede tilsyneladende halveringstid er på 50 til 60 timer, hvilket stemmer overens med den observerede akkumulering efter flere doser.

Metabolisme

Interferon beta-1a metaboliseres og udskilles hovedsageligt gennem lever og nyrer.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Rebif er ikke blevet undersøgt for karcinogenicitet.

Et studie af fostertoksicitet hos aber viste intet bevis på reproduktive forstyrrelser. Ud fra observationer med andre alfa- og beta-interferoner kan en øget risiko for abort ikke udelukkes.

Der er ingen tilgængelige informationer om effekten af interferon beta-1a på den mandlige fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionin

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre til justering af pH

Natriumhydroxid til justering af pH

Vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

18 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C) så langt fra fryserummet som muligt. Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Ved ambulant anvendelse kan patienten tage Rebif ud af køleskabet og opbevare den ved temperaturer ikke over 25°C i en enkelt periode på op til 14 dage. Rebif skal derefter lægges tilbage i køleskabet og anvendes inden udløbsdatoen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

For patienter, der starter behandling med Rebif, er Rebif 8,8 mikrogram og Rebif 22 mikrogram tilgængelig i en opstartspakning. Pakningen indeholder 6 enkelte doser med 0,2 ml Rebif

8,8 mikrogram injektionsvæske, opløsning, i en 1 ml type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål og 6 enkelte doser med 0,5 ml Rebif 22 mikrogram injektionsvæske, opløsning, i en 1 ml

type 1 glas injektionssprøjte med kanyle af rustfri stål. Injektionssprøjterne er forseglet i engangsinjektionspenne kaldet RebiDose.

Denne pakning svarer til en patients behov i den første måned behandlingen.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Injektionsvæske i fyldt pen er klar til brug. Pakningen indeholder en indlægsseddel med udførlige anvisninger vedrørende brug og håndtering.

Kun til engangsbrug. Kun en klar til opaliserende opløsning uden partikler og uden synlige tegn på nedbrydning må anvendes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRER (-NUMRE)

EU/1/98/063/017

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. maj 1998

Dato for seneste fornyelse: 4. maj 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet