Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revatio (sildenafil) – Produktresumé - G04BE03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRevatio
ATC-kodeG04BE03
Indholdsstofsildenafil
ProducentPfizer Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 20 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder også 0,7 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter, mærket “PFIZER” på den ene side og "RVT 20” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO- funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

Pædiatrisk population

Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Virkning i form af forbedret fysisk funktionsniveau eller pulmonal hæmodynamik er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med kongenit hjertesygdom (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative behandlingsmuligheder overvejes.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Lægen skal informere patienter, der glemmer at tage Revatio, om at tage dosis hurtigst muligt og derefter fortsætte med at tage den normale dosis. Patienterne må ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Pædiatrisk population (1-17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤20 kg 10 mg 3 gange dagligt, og til patienter ≥20 kg er dosis 20 mg 3 gange dagligt. Der bør ikke anvendes højere doser end de anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se også pkt. 4.4 og 5.1).

Tabletten med 20 mg bør ikke anvendes i de tilfælde, hvor der administeres 10 mg 3 gange dagligt hos yngere patienter. Andre lægemiddelformer er tilgængelige til administration til patienter ≤20 kg og andre yngre patienter som ikke kan synke tabletter.

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit. Dosisjustering af sildenafil til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 20 mg 1 gang dagligt anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin, telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4- hæmmere, se pkt. 4.3. Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Revatios sikkerhed og virkning hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af Revatio-behandlingen ikke er forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration

Revatio er kun beregnet til oral anvendelse. Tabletterne skal tages med ca. 6-8 timers mellemrum med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga. nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer, som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt.

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension (funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2). Risk/benefit-ratio for sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension funktionsklasse I efter WHO-klassifikation.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær (idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

I det langvarige pædiatriske studie, der blev forlænget, blev der observeret en øget forekomst af dødsfald hos patienter, der fik højere doser end de anbefalede. Derfor bør pædiatriske patienter med PAH ikke få doser, der overstiger de anbefalede (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils lette til moderate vasodilaterende effekt, f.eks. hypotensive eller dehydrerede patienter eller patienter med svær venstre ventrikel udløbsobstruktion eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak, hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks. vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil. Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5- hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes.(se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5). For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning, når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem, når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Galactoseintolerans

Tablettens filmovertræk indeholder lactosemonohydrat. Lægemidlet bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningsevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af andre præparater på sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil, og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og 4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier. Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse.

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta- blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere ved dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en dosis på 20 mg 3 gange dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in-vivo interaktionsstudie med CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved steady-state) i 6 dage gav et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-patienter, herunder et 12-ugers studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til en stabil dosis bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4- induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange). Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state (1200 mg 3 gange dagligt) og enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4- hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, Cmax, Tmax, eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for sildenafil eller dets

væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en 56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved indgift sammen med sildenafil (50 mg). Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente af CYP3A4-hæmmerne såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en effekt tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som f.eks. saquinavir eller erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension tyder på, at samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre stigning i plasmakoncentrationen af sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke biotilgængeligheden af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel) påvirker ikke sildenafils farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af CYP-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50 >150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere, såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl (0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav sildenafil ved steady-state (80 mg 3 gange dagligt) en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan (62,5 – 125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den, der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg. Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret på doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af HIV- proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinderbør Revatio ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af sildenafil til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår ved graviditet og embryonets/fosterets udvikling. Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om sildenafil udskilles i human mælk. Revatio bør ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

Præ-kliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og 70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv. 2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal- studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt) og efter 3 år blev 87% af 183 patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio som tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med Revatio (i en fast dosistitrering, der startede fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter, hvor godt det blev tolereret) og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede hyppighed for ophør med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de placebo/epoprostenol- behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer hyppigere i sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen, svedtendens om natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine, ansigtsrødme, smerter i ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter, der gennemførte det indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3 gange dagligt og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio sammenlignet med placebo er hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1% forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo- kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg 3 gange dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens (meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 og <1/100), ikke kendt

(kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rinitis,

 

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

 

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

 

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

 

hypæstesi

Øjne

 

Almindelig

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

 

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

 

hyperæmi

 

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

Ikke almindelig

øjet

Ikke kendt

non-arteritis anterior iskæmisk

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

 

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

 

Almindelig

vertigo

Ikke kendt

pludseligt høretab

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Almindelig

epistaxis, hoste, tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

 

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

 

hæmorroider, oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

 

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

Ikke kendt

udslæt

 

 

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

 

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmospermi, gynækomasti

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

Almindelig

pyreksi

 

 

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil dysfunktion (MED).

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret studie med Revatio til patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension blev i alt 174 patienter behandlet med enten lavdosis (10 mg til patienter >20 kg, ingen patienter ≤20 kg fik lavdosis), middeldosis (10 mg til patienter ≥8-20 kg, 20 mg til patienter ≥20-

45 kg, 40 mg til patienter >45 kg) eller højdosis (20 mg til patienter ≥8-20 kg, 40 mg til patienter ≥20- 45 kg, 80 mg til patienter >45 kg) Revatio og 60 blev behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen i det pædiatriske studie stemte stort set overens med den for voksne (se skemaet ovenfor). De hyppigste bivirkninger (med en frekvens ≥1%) hos Revatio-patienter (kombinerede doser) og med en frekvens på > 1% i forhold til placebo-patienter var pyreksi, øvre luftvejsinfektioner (hver 11,5%), opkastning (10,9%), kraftigere erektion (herunder spontane erektioner hos drenge) (9,0%), kvalme, bronkitis (hver 4,6%), pharyngitis (4,0%), næseflåd (3,4%) samt pneumoni og rhinitis (hver 2,9%).

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik 220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der fik aktiv behandling med sildenafil, fortsatte med det samme behandlingsregime, hvorimod forsøgspersonerne i placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret til behandling med sildenafil.

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret gennem det kortvarige og langvarige studie, var generelt de samme i det kortvarige studie. Bivirkninger, der blev rapporteret hos >10% af 229 forsøgspersoner, der blev behandlet med sildenafil (alle dosisgrupper, inklusive 9 patienter, som ikke fortsatte i det langvarige studie), var infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning (22%), bronkitis (20%), pharyngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%) samt influenza og epistaxis (12% hver). De fleste af disse bivirkninger var af let til moderat sværhedsgrad.

Der blev rapporteret alvorlige bivirkninger hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, som fik sildenafil. Ud af de 94 forsøgspersoner, som rapporterede en alvorlig bivirking, var 14/55 (25,5%) forsøgspersoner i lavdosis-gruppen, 35/74 (47%) i middeldosis-gruppen og 45/100 (45%) i højdosis- gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, som forekom med en frekvens ≥1% hos sildenafilpatienter (alle doser), var pneumoni (7,4%), hjertesvigt og pulmonal hypertension (hver 5,2%), infektion i øvre luftveje, (3,1%), svigt af højre ventrikel og gastroenteritis (hver 2,6%), synkope, bronkitis, bronkopneumoni og pulmonal arteriel hypertension (hver 2,2%), brystsmerter og dental caries (hver 1,7%) samt kardiogent shock, viral gastroenteritis og urinvejsinfektion (hver 1,3%).

Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, kramper, overfølsomhed, stridor, hypoxi, neurosensorisk døvhed og ventrikulær arytmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme, som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved enkeltdoser på 200 mg ses øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5 end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt ses ingen reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos 14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie) faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis) ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper: Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278 randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit: 344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%) med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig 6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I (1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt arginin–tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance (6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved baseline blev der set bedre effekt ved højere doser (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter og 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8 og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH forbundet med bindevævssygdom), WHO-funktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo. Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm5 (p=0,0051), -195 dyn.sek/cm5 (p=0,0017) og

-320 dyn.sek/cm5 (p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange

dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring på mindst en WHO-funktionsklasse efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie, var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent, studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes langtids- overlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3 års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO- funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267, 21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267, 66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter (5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance. Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på 325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på <325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med bindevævssygdom . Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan- behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo (p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids- overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og 3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH- patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1-17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbelt-blindt, multi- center, placebokontrolleret klinisk studie med parallelle grupper. Forsøgspersonerne (38% drenge og 62% piger) havde en legemsvægt ≥8 kg, primær pulmonal hypertension (PPH) (33%) eller PAH sekundært til kongenit hjertesygdom (systemisk-pulmonal shunt 37%, kirurgisk intervention 30%). I dette studie var 63 af 234 (27%) af patienterne <7 år (sildenafil lavdosis=2, middeldosis=17, højdosis=28, placebo=16), og 171 af 234 (73%) af patienterne var >7 år (sildenafil lavdosis=40, middeldosis=37, højdosis=49, placebo=44 se nedenfor). De fleste forsøgspersoner var WHO- funktionsklasse I (75/234, 32%) eller II (120/234, 51%) ved baseline. En mindre gruppe var funktionsklasse III (35/234, 15%) eller IV (1/234, 0,4%). For enkelte patienter var WHO- funktionsklassen ukendt (3/234, 1,3%).

Patienterne var behandlings-naive for specifik PAH-behandling, og brug af prostacyclin, prostacyclin- analoger og endothelinreceptor-antagonister var ikke tilladt under studiet. Det var brugen af arginin- tilskud, nitrater, alfa-blokkere og potente CYP3A4-hæmmere heller ikke.

Det primære formål var at vurdere virkningen af 16-ugers kronisk behandling med oral sildenafil hos pædiatriske forsøgspersoner for at forbedre fysisk funktionsniveau bestemt ved Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) hos forsøgspersoner, der udviklingsmæssigt var i stand til at udføre testen (n=115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk monitorering, symptomvurdering, WHO-funktionsklasse, ændring i baggrundsbehandling og måling af livskvalitet.

Forsøgspersonerne blev allokeret til en af tre sildenafil-behandlingsgrupper: lav- (10 mg), middel- (10- 40 mg) eller højdosis (20-80 mg) regimer med Revatio administreret 3 gange dagligt eller placebo. Dosis inden for hver gruppe afhang af legemsvægt (se pkt. 4.8). Andelen af forsøgspersoner, der fik anden medicin ved baseline (antikoagulantia, digoxin, calciumblokkere, diuretika og/eller oxygen) var sammenlignelig i den kombinerede sildenafil-gruppe (47,7%) og placebogruppen (41,7%).

Det primære endepunkt var procentvis ændring i maksimalt iltforbrug (VO2) fra baseline til uge 16 bestemt ved CPET-test af forsøgspersonerne i de kombinerede doseringsgrupper (se tabel 2). I alt 106 ud af 234 (45%) forsøgspersoner kunne evalueres ved CPET, hvilket omfattede børn ≥7 år, som ud- viklingsmæssigt var i stand til at udføre testen. Børn <7 år (kombinerede sildenafildoser=47, placebo=16) kunne kun evalueres til sekundære endepunkter. Det gennemsnitslige maksimale iltforbrug (VO2) ved baseline var sammenligneligt i de 3 sildenafilgrupper (17,37-18,03 ml/kg/minut) og lidt højere i placebogruppen (20,02 ml/kg/minut). Resultaterne af hovedanalysen (sildenafilgrupperne vs. placebo) var ikke statistisk signifikante (p=0,056) (se tabel 2). Den estimerede

forskel mellem den gennemsnitslige sildenafildosis og placebo var 11,33% (95% CI: 1,72-20,94) (se tabel 2).

Tabel 2: Procentvis ændring i maksimal VO2 fra baseline i sildenafilgrupperne korrigeret for placebo

Behandlingsgruppe

Estimeret forskel

95% Konfidensinterval

Lavdosis

3,81

-6,11; 13,73

(n=24)

 

 

Middeldosis

11,33

1,72; 20,94

(n=26)

 

 

Højdosis

7,98

-1,64; 17,60

(n=27)

7,71

 

Total

-0,19; 15,60

(n=77)

(p=0,056)

 

Placebogruppen: n=29.

Estimater er baseret på ANCOVA og korrigeret for covariat baseline maksimal VO2, ætiologi og vægtgruppe.

Dosisrelaterede forbedringer blev observeret for pulmonary vascular resistance index (PVRI) og det gennemsnitslige pulmonale arterietryk (mPAP). De grupper, der fik middel- eller højdosis sildenafil, udviste reduktion i PVRI sammenlignet med placebo på hhv. 18% (95% CI: 2%-32%) og 27% (95% CI: 14%-39%), mens der for lavdosis-gruppen ikke var signifikant forskel fra placebo (2%). Middel- og højdosis-grupperne viste ændringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på hhv. - 3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1.9) og -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), mens lavdosis-gruppen viste en lille forskel fra placebo (1,6 mmHg). Forbedringer blev set i kardielt indeks i alle tre behandlings- grupper sammenlignet med placebo, hhv. 10%, 4% og 15% for lav-, middel- og højdosis-grupperne.

Signifikant forbedring i funktionsklasse sås kun hos forsøgspersonerne i højdosis-gruppen sammenlignet med placebo. Odds ratio for lav-, middel- og højdosis-grupperne sammenlignet med placebo var hhv. 0,6 (95% CI: 0,18 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75 6,69), og 4,52 (95% CI: 1,56 13,10).

Data fra langvarige studier, der blev forlænget

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik 220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der havde været i placebogruppen i det kortvarige studie, blev randomiseret til behandling med sildenafil.

Forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, blev inkluderet i middel- eller højdosisgruppen (1:1), mens forsøgspersoner, der vejede > 20 kg, blev inkluderet i lav-, middel- eller højdosisgruppen (1:1:1). Af de i alt 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil, var henholdsvis 55, 74 og 100 af forsøgspersonerne i lav-, middel- og højdosisgrupperne. På tværs af det kortvarige og langvarige studie var den samlede behandlingsvarighed fra starten af den dobbeltblindede behandling af individuelle forsøgspersoner fra 3 til 3.129 dage. I sildenafil-gruppen var den gennemsnitlige varighed af sildenafil-behandlingen 1.696 dage (eksklusive de 5 forsøgspersoner, som fik placebo i en dobbeltblindet fase, og som ikke blev behandlet i det langvarige forlængelsesstudie).

Kaplan-Meier-estimat af overlevelse efter 3 år for patienter >20 kg ved baseline var hhv. 94%, 93% og 85% for lav-, middel- og højdosis-grupperne. For patienter ≤20 kg ved baseline var overlevelses- estimaterne hhv. 94% og 93% for middel- og højdosis-grupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).

Under studiet blev der rapporteret i alt 42 dødsfald, enten under behandlingen eller rapporteret i forbindelse med opfølgningen vedrørende overlevelse. 37 dødsfald forekom før datamonitoreringskomiteens beslutning om at titrere dosen hos forsøgspersoner til et lavere niveau, baseret på en observeret ubalance i mortalitet ved stigende sildenafildoser. Af disse 37 dødsfald var antallet (%) af dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i grupperne, som fik sildenafil i henholdsvis lav, middel og høj dosis. Yderligere 5 dødsfald blev efterfølgende rapporteret. Dødsårsagerne var relateret til PAH. Der bør ikke anvendes højere doser end den anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se pkt. 4.2 og 4.4).

Maksimal VO2 blev vurderet 1 år efter, det placebokontrollerede studie startede. Af de forsøgs- personer, der havde fået sildenafil, og som udviklingsmæssigt var i stand til at udføre CPET-testen, havde 59/114 (52%) forsøgspersoner ikke vist forværring i maksimal VO2 fra initieringen af sildenafil-behandlingen. Tilsvarende havde 191 af de 229 forsøgspersoner (83%), som havde fået sildenafil, enten holdt eller forbedret deres WHO-funktionsklasse ved vurdering efter 1 år.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Revatio til nyfødte med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 30-120 minutter (gennemsnitligt 60 minutter) efter oral indgift i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed er 41% (fra 25-63%). Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og Cmax proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). Efter orale doser på 80 mg 3 gange dagligt ses en stigning i sildenafils plasmaniveauer, der er en anelse højere end proportionale med dosis. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er den gennemsnitlige orale biotilgængelighed for sildenafil efter 80 mg 3 gange dagligt 43% (90% CI: 27-60%) højere sammenlignet med de lavere doser.

Når sildenafil tages sammen med føde reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig forsinkelse i tmax på 60 minutter og en gennemsnitlig sænkning af Cmax på 29%, men absorptionsgraden er imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC faldt med 11%).

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (VSS) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej) mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter 20 mg 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den efterfølgende effekt på virkningen er ukendt.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil, som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit, sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance = 30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) reduceres sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og Cmax på hhv. 100% og 88% sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion. Herudover er AUC og Cmax- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv. 200% og 79% hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og Cmax (47%) sammenlignet med frivillige forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og Cmax-værdierne for N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer 20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af Cmin sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Analyse af den farmakokinetiske profil for sildenafil til patienter, der indgik i kliniske forsøg med pædiatriske patienter, viser, at legemsvægt er en god parameter til at forudsige eksponeringen hos børn. Plasmahalveringstiden for sildenafil blev estimeret til 4,2-4,4 timer i området 10-70 kg legemsvægt og viste ikke forskelle af klinisk relevans. Efter enkeltdosis på 20 mg oral sildenafil blev

Cmax estimeret til hhv. 49, 104 og 165 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20 og 10 kg. Efter enkeltdosis på 10 mg oral sildenafil blev Cmax estimeret til hhv. 24, 53 og 85 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20

og 10 kg. Tmax blev estimeret til ca. 1 time og var stort set uafhængig af legemsvægt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering, som er cirka 50 gange den forventede humane dosis på 20 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering. Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger, der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Calciumhydrogenphosphat (vandfrit)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

5 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30oC. Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/aluminium blister med 90 tabletter. Pakningsstørrelse: 90 tabletter i en karton.

90 x 1 tablet i PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister

PVC/aluminium blister med 300 tabletter.

Pakningsstørrelse: 300 tabletter i en karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for destruktion.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien.

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 0,8 mg/ml injektionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml injektionsvæske indeholder 0,8 mg sildenafil (som citrat). Hvert 20 ml hætteglas indeholder 12,5 ml injektionsvæske (10 mg sildenafil som citrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Revatio er en klar, farveløs injektionsvæskep.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Revatio injektionsvæske anvendes til behandling af voksne patienter (≥ 18 år) med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO-funktionsklasse II og III, og som er i oral Revatio-behandling, men som midlertidigt er ude af stand til at modtage oral behandling, men ellers er klinisk og hæmodynamisk stabile.

Oralt administreret Revatio er til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO-funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative behandlingsmuligheder overvejes.

Revatio injektionsvæske bør kun gives til patienter, der allerede er i oral Revatio-behandling, som erstatning for oral Revatio i tilfælde af, at de midlertidigt er ude af stand til at anvende oral Revatio- behandling.

Sikkerhed og virkning af doser større end 12,5 ml 3 gange dagligt er ikke klarlagt.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 10 mg (svarende til 12,5 ml) 3 gange dagligt som intravenøs bolus-injektion (se pkt. 6.6).

En dosis på 10 mg Revatio injektionsvæske giver samme eksponering for sildenafil samt N- desmethylmetabolitten og udviser sammenlignelig farmakologisk effekt som en oral dosis på 20 mg.

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit. Dosisjustering af sildenafil til 10 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 10 mg 1 gang dagligt anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin, telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4- hæmmere, se pkt. 4.3. Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 10 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Revatio injektionsvæske anbefales ikke til børn under 18 år pga. utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af oral Revatio-behandling ikke er forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration:

Revatio injektionsvæske skal gives som intravenøs bolus-injektion.

Se pkt. 6.6 for instruktion vedrørende anvendelse.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga. nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer, som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt,

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kliniske data for intravenøs sildenafil-behandling af patienter, der er klinisk eller hæmodynamisk ustabile er ikke tilgængelige. Intravenøs behandling af disse patienter kan derfor ikke anbefales.

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension (funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2).

Risk/benefit-ratio for sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO-funktionsklasse I.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær (idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils lette til moderat vasodilaterende effekt, f.eks. hypotensive eller dehydrerede patienter eller patienter med svær venstre ventrikel udløbsobstruktion eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak, hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks. vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil. Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos

patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5- hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes (se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5). For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning, når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem, når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Med mindre andet er angivet er interaktionsstudier udført med oralt administreret sildenafil hos raske, voksne, mandlige forsøgspersoner. Disse resultater kan anvendes for andre populationer og indgivelsesformer.

Virkninger af andre præparater på intravenøst administreret sildenafil

Baseret på en farmakokinetisk model formodes det, at interaktioner med CYP3A4-hæmmere er mindre end dem, der er set efter oral indgift. Omfanget af interaktionerne forventes mindre for intravenøst administreret sildenafil, idet interaktionerne for oral sildenafil i det mindste for en dels vedkommende skyldes first-pass metabolisme.

Virkninger af andre præparater på oralt administreret sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil, og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og 4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier. Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta- blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på oralt administreret sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere ved oralt administreret dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en oralt administreret dosis på 20 mg 3 gange dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen de mest potente af CYP3A4- hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af oralt administreret sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in- vivo interaktionsstudie med CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og oralt administreret sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved steady-state) i 6 dage gav et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH- patienter, herunder et 12-ugers studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til en stabil dosis bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4- induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af oralt administreret sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange). Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state (1.200 mg 3 gange dagligt) og oralt administreret enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved oral indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4- hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, Cmax, Tmax, eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for oralt administreret sildenafil

eller dets væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en 56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved oralt administreret indgift sammen med sildenafil (50 mg). Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en effekt tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som f.eks. saquinavir/erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, der fik oralt administreret sildenafil, tyder på, at samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre stigning i plasmakoncentrationen af oralt administreret sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke den orale biotilgængelighed af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel) påvirker ikke sildenafils orale farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af oralt administreret sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af CYP-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50 >150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere, såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når oralt administreret sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Oralt administreret sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på, at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis administreret oralt) og acenocoumarol.

Oralt administreret sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Oralt administreret sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl (0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav oralt administreret sildenafil ved steady-state (80 mg 3 gange dagligt) en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den, der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor oralt administreret sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg. Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-lægemiddel interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og oralt administreret sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret på doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis administreret oralt) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af HIV-proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Oralt administreret sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinder, anbefales Revatio ikke til kvinder i den fertile alder medmindre der anvendes passende prævention.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af sildenafil hos gravide kvinder. Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger ved graviditet, embryonets/fosterets udvikling. Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt. Det vides ikke, om sildenafil udskilles i modermælk. Revatio bør ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

Prækliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger ved intravenøst administreret Revatio svarer til dem for oralt administreret Revatio. Da der er begrænsede data for intravenøs Revatio, og da den farmakokinetiske model forudsiger, at 20 mg oralt administreret og 10 mg intravenøst administreret Revatio vil medføre samme plasmaeksponering, understøttes sikkerhedsinformationen for intravenøs Revatio af sikkerhedsinformationen for oral Revatio.

Intravenøs administration

10 mg Revatio injektionsvæske giver samme eksponering for sildenafil og dets N-desmethylmetabolit og den kombinerede farmakologiske effekt er sammenlignelig med den for en oralt administreret dosis på 20 mg.

Studie A1481262 var et enkeltcenter, enkeltdosis, open-label forsøg for at fastslå sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af en enkelt intravenøst administreret dosis sildenafil (10 mg) givet som en bolus-injektion til patienter med pulmonal arteriel hypertension, der allerede var i stabil behandling med oralt administreret Revatio 20 mg 3 gange dagligt.

I alt 10 patienter blev rekrutteret og fuldførte studiet. Den gennemsnitlige posturale ændring i systolisk og diastolisk blodtryk over tid var lille (< 10 mmHg) og vendte tilbage til baseline efter 2 timer. Der blev ikke observeret symptomer på hypotension ved disse ændringer. De gennemsnitlige ændringer i hjertefrekvens var ikke klinisk signifikante. To patienter fik alt 3 bivirkninger (ansigtsrødme, flatulens og hedestigninger). Der blev set 1 alvorlig bivirkning hos en patient med svær iskæmisk kardiomyopati, som fik ventrikelflimren og døde 6 dage efter indgift af studiemedicinen. Denne hændelse kunne ikke sammenkædes med studiemedicinen.

Oral administration

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og 70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv. 2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal- studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt), og efter 3 år blev 87% af 183 patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio som tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med oralt administreret Revatio (i en fastsat dosistitrering, der startede fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede hyppighed for ophør med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de placebo/epoprostenol-behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer hyppigere i sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen, svedtendens om natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine, ansigtsrødme, smerter i ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol- behandlede patienter sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter, der gennemførte det indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3 gange dagligt, og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier med oralt administreret Revatio er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio sammenlignet med placebo er hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1% forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo- kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i oralt administrerede doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg 3 gange dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens (meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), ikke kendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rhinitis,

 

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

 

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig

søvnløshed, angst

 

 

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Nervesystemet

 

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

 

hypæstesi

Øjne

 

Almindelig

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

 

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

 

hyperæmi

 

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

Ikke almindelig

øjet

Ikke kendt

non-arteritis anterior iskæmisk

 

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

 

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

Almindelig Ikke kendt

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Ikke kendt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Almindelig

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Almindelig

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

vertigo pludseligthøre tab

ansigtsrødme

hypotension

epistaxis, hoste ,tilstopning af næsen

diarré, dyspepsi

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom, hæmorroider. oppustet abdomen, mundtørhed

alopeci, erytem, svedtendens om natten udslæt

ekstremitetssmerter

myalgi, rygsmerter

hæmaturi

blødning fra penis, hæmatospermi, gynækomasti

priapisme, kraftigere erektion

pyreksi

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil dysfunktion (MED).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med oralt administrerede doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme, som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved oralt administrerede enkeltdoser på 200 mg ses øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5 end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk oral dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk oral dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg oralt administreret 3 gange dagligt ses ingen reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos 14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie) faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet

med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis) ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt af intravenøst administreret sildenafil hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension:

10 mg Revatio injektionsvæske forventes at give samme eksponering for sildenafil og dets N- desmethylmetabolit, og den kombinerede farmakologiske effekt forventes at være sammenlignelig med den for en oralt administreret dosis på 20 mg. Dette er udelukkende baseret på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2). Konsekvenserne af den deraf følgende lavere eksponering for den aktive N- desmethylmetabolit, som ses efter gentagen intravenøs indgift af Revatio, er ikke undersøgt. Der er ikke udført kliniske studierg til at vise, at de to formuleringer har sammenlignelig effekt.

Studie A1481262 var et enkeltcenter, enkeltdosis, open-label studie for at fastslå sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af en enkelt intravenøst administreret dosis af sildenafil (10 mg) givet som en bolus-injektion til patienter med pulmonal arteriel hypertension, der allerede var i stabil behandling med oralt administreret Revatio 20 mg 3 gange dagligt.

I alt 10 patienter blev rekrutteret og fuldførte studiet. 8 patienter fik bosentan, og 1 patient fik treprostinil sammen med bosentan og Revatio. Efter indgift blev blodtrykket (i siddende og stående stilling) og hjertefrekvens målt efter 30, 60, 120, 180 og 360 minutter. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i blodtryk (i siddende stilling) var størst efter 1 time, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) og

-3,0 mmHg (SD ± 4,9) for hhv. systolisk og diastolisk blodtryk. Den gennemsnitlige posturale ændring i systolisk og diastolisk blodtryk over tid var lille (< 10 mmHg) og vendte tilbage til baseline efter 2 timer.

Effekt af oralt administreret sildenafil hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper: Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278 randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit: 344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%) med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig 6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I (1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt arginin–tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance (6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved baseline blev der set bedre effekt ved højere doser (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter og 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8 og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH forbundet med bindevævssygdom), WHOfunktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo. Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm5 (p=0,0051), -195 dyn.sek/cm5 (p=0,017) og

320 dyn.sek/cm5 (p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring på mindst en WHO-funktionsklasse efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie (oralt administreret), var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent, studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes langtidsoverlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3 års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO- funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt af oralt administreret sildenafil hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267, 21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267, 66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter (5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance. Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters

gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på 325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på <325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med bindevævssygdom . Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan- behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo (p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids- overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og 3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH- patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med bosentan (62,5 – 125 mg to gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed er 41% (25-63%). I studie A1481262 var den maksimale plasmakoncentration (Cmax) = 248 ng/ml; clearance (CL) = 30,3 L/time og AUC (0-

8) = 330 ng·time/ml. For N-desmethylmetabolitten var Cmax= 30,8 ng/ml og AUC (0- 8) = 147 ng·time/ml.

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (VSS) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale

plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej) mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter 20 mg administreret oralt 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den efterfølgende effekt på virkningen er ukendt. Hos raske forsøgspersoner er

plasmakoncentrationen af N-desmethylmetabolitten efter intravenøs indgift signifikant lavere end efter oral indgift. Ved steady-state er plasmakoncentrationen of N-desmethylmetabolitten ca. 16% sammenlignet med 61% for intravenøst hhv. oralt administreret sildenafil.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil, som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit, sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance =

30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) reduceres sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og Cmax på hhv. 100% og 88% sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion. Herudover er AUC og Cmax- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv. 200% og 79% hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og Cmax (47%) sammenlignet med frivillige forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og Cmax-værdierne for N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer 20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg administreret oralt 3 gange dagligt sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af Cmin sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering, som er cirka 50 gange den forventede humane intravenøst administrerede dosis på 10 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering. Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger, der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Glucose

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler eller intravenøse opløsningsvæsker end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver pakning indeholder et 20 ml hætteglas (klart type I) med en chlorbutyl-gummiprop og aluminiumsforsegling.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Dette lægemiddel skal ikke fortyndes eller rekonstitueres inden brug.

Et 20 ml hætteglas indeholder 10 mg sildenafil (som citrat). Den anbefalede dosis på 10 mg svarer til et volumen på 12,5 ml, der skal gives som en intravenøs bolus-injektion.

Kemisk og fysisk forligelighed er vist for følgende injektions-/infusionsvæsker:

5 % glucose-injektions-/infusionsvæske Natriumchlorid-opløsning 9 mg/ml (0,9%) Ringer-lactat-opløsning

5 % glucose/0,45 % natriumchlorid-injektions-/infusionsvæske

5 % glucose/Ringer-lactat infusionsvæske

5 % glucose/20 mmol kaliumchlorid-injektions-/infusionsvæske

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien.

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 10 mg/ml pulver til oral suspension

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml opløsning indeholder 10 mg sildenafil (som citrat) efter rekonstituering.

1 flaske med rekonstitueret oral suspension (112 ml) indeholder 1,12 g sildenafil (som citrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: 1 ml oral suspension indeholder 250 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til oral suspension.

Hvidt til råhvidt pulver.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO- funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

Pædiatrisk population

Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Virkning i form af forbedret fysisk funktionsniveau eller pulmonal hæmodynamik er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med kongenit hjertesygdom (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative behandlingsmuligheder overvejes.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Lægen skal informere patienter, der glemmer at tage Revatio, om at tage dosis hurtigst muligt og derefter fortsætte med at tage den normale dosis. Patienterne må ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Pædiatrisk population (1-17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤20 kg 10 mg (1 ml rekonstitueret suspension) 3 gange dagligt, og til patienter ≥20 kg er dosis 20 mg (2 ml rekonstitueret suspension eller 1 tablet) 3 gange dagligt. Der bør ikke anvendes højere doser end de anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se også pkt. 4.4 og 5.1).

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit. Dosisjustering af sildenafil til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 20 mg 1 gang dagligt anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin, telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4- hæmmere, se pkt. 4.3.Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Revatios sikkerhed og virkning hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af Revatio-behandlingen ikke er forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration

Revatio er kun beregnet til oral anvendelse. Den rekonstituerede orale suspension (en hvid oral suspension med druesmag) skal tages med 6-8 timers mellemrum med eller uden mad.

Flasken med oral suspension omrystes grundigt i mindst 10 sekunder, før den angivne dosis udtages. Se pkt. 6.6 for instruktioner vedr. klargøring af medicinen.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga. nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer, som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt,

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension (funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2). Risk/benefit-ratio for sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension funktionsklasse I efter WHO-klassifikation.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær (idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

I det langvarige pædiatriske studie, der blev forlænget, blev der observeret en øget forekomst af dødsfald hos patienter, der fik højere doser end de anbefalede. Derfor bør pædiatriske patienter med PAH ikke få doser, der overstiger de anbefalede (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils milde til moderate vasodilaterende effekt, f.eks. patienter med hypotension, patienter med dehydrering, svært venstre ventrikel udløbsobstruktion eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak, hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks. vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil. Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter og i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5- hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes (se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5). For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning, når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem, når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Fructoseintolerans

Den orale suspension indeholder fructose. Lægemidlet bør derfor ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningsevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af andre præparater på sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil, og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og 4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier. Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse.

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta- blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere ved dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en dosis på 20 mg 3 gange dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in-vivo interaktionsstudie med CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved steady-state) i 6 dage gav et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-patienter, herunder et 12-ugers studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til en stabil dosis bosentan (62,5– 125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4- induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange). Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state (1200 mg 3 gange dagligt) og enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils Cmax på 140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4- hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, Cmax, Tmax, eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for sildenafil eller dets

væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en 56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved indgift sammen med sildenafil (50 mg). Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente af CYP3A4-hæmmerne såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en effekt tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som f.eks. saquinavir eller erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension tyder på, at samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre stigning i plasmakoncentrationen af sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke biotilgængeligheden af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel) påvirker ikke sildenafils farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50 >150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere, såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl (0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav sildenafil ved steady-state (80 mg 3 gange dagligt) en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den, der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg. Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret på doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af HIV- proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30 g ethinylestradiol og 150 g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinderbør Revatio ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af sildenafil til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår ved graviditet og embryonets/fosterets udvikling. Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om sildenafil udskilles i human mælk. Revatio bør ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

Præ-kliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og 70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv. 2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal- studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt), og efter 3 år blev 87% af 183 patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio i tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med Revatio (i en fast dosistitrering, der startede fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede hyppighed for ophør med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de placebo/epoprostenol- behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer hyppigere i sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen, svedtendens om natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine, ansigtsrødme, smerter i ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter, der gennemførte det indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3 gange dagligt, og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio sammenlignet med placebo er hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1% forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo- kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg 3 gange dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens (meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 og <1/100), ikke kendt

(kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rhinitis,

 

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

 

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

 

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

 

hypæstesi

Øjne

 

Almindelig

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

 

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

 

hyperæmi

 

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

Ikke almindelig

øjet

Ikke kendt

non-arteritis anterior iskæmisk

 

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

 

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

 

Almindelig

vertigo

Ikke kendt

pludseligt høretab

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Almindelig

epistaxis, hoste, tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

 

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

 

hæmorroider. oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

 

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

MedDRA-system organklasse (V14.0)

Bivirkning

Ikke kendt

udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

 

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmatospermi,

 

gynækomasti

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

Almindelig

pyreksi

 

 

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil dysfunktion (MED.

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret studie med Revatio til patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension blev i alt 174 patienter behandlet med enten lavdosis (10 mg til patienter >20 kg, ingen patienter ≤20 kg fik lavdosis), middeldosis (10 mg til patienter ≥8-20 kg, 20 mg til patienter ≥20-

45 kg, 40 mg til patienter >45 kg) eller højdosis (20 mg til patienter ≥8-20 kg, 40 mg til patienter ≥20- 45 kg, 80 mg til patienter >45 kg) Revatio og 60 blev behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen i det pædiatriske studie stemte stort set overens med den for voksne (se skemaet ovenfor). De hyppiste bivirkninger (med en frekvens ≥1%) hos Revatio-patienter (kombinerede doser) og med en frekvens på > 1% i forhold til placebo-patienter var pyreksi, øvre luftvejsinfektioner (hver 11,5%), opkastning (10,9%), kraftigere erektion (herunder spontane erektioner hos drenge) (9,0%), kvalme, bronkitis (hver 4,6%), pharyngitis (4,0%), næseflåd (3,4%) samt pneumoni og rhinitis (hver 2,9%).

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik 220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der fik aktiv behandling med sildenafil, fortsatte med det samme behandlingsregime, hvorimod forsøgspersonerne i placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret til behandling med sildenafil.

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret gennem det kortvarige og langvarige studie, var generelt de samme som i det kortvarige studie. Bivirkninger, der blev rapporteret hos >10% af 229 forsøgspersoner, der blev behandlet med sildenafil (alledosisgrupper, inklusive 9 patienter, som ikke fortsatte i det langvarige studie), var infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning (22%), bronkitis (20%), pharyngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%) samt influenza og epistaxis (12% hver). De fleste af disse bivirkninger var af let til moderat sværhedsgrad.

Der blev rapporteret alvorlige bivirkninger hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, som fik sildenafil. Ud af de 94 forsøgspersoner, som rapporterede en alvorlig bivirking, var 14/55 (25,5%) forsøgspersoner i lavdosis-gruppen, 35/74 (47%) i middeldosis-gruppen og 45/100 (45%) i højdosis- gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, som forekom med en frekvens ≥1% hos sildenafilpatienter (alle doser), var pneumoni (7,4%), hjertesvigt og pulmonal hypertension (hver 5,2%), infektion i øvre luftveje, (3,1%), svigt af højre ventrikel og gastroenteritis (hver 2,6%), synkope, bronkitis, bronkopneumoni og pulmonal arteriel hypertension (hver 2,2%), brystsmerter og dental caries (hver 1,7%) samt kardiogent shock, viral gastroenteritis og urinvejsinfektion (hver 1,3%).

Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, kramper, overfølsomhed, stridor, hypoxi, neurosensorisk døvhed og ventrikulær arytmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme, som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved enkeltdoser på 200 mg ses øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5 end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt ses ingen reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos 14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie)

faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis) ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper: Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278 randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit: 344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%) med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig 6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I (1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt arginin-tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance (6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved baseline blev der set en forbedret effekt med højere dosis (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter, 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8 og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH forbundet med bindevævssygdom), WHO-funktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo. Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm5 (p=0,0051), -195 dyn.sek/cm5 (p=0,0017) og

-320 dyn.sek/cm5 (p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring i mindst en WHO-funktionsklasse efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie, var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent, studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes langtids- overlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3 års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO- funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267, 21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267, 66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter (5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance. Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på 325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på <325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med bindevævssygdom. Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan- behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo (p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids-

overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og 3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH- patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med bosentan (62,5 – 125 mg to gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1-17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbelt-blindt, multi- center, placebokontrolleret klinisk studie med parallelle grupper. Forsøgspersonerne (38% drenge og 62% piger) havde en legemsvægt ≥8 kg, primær pulmonal hypertension (PPH) (33%) eller PAH sekundært til kongenit hjertesygdom (systemisk-pulmonal shunt 37%, kirurgisk intervention 30%). I dette studie var 63 af 234 (27%) af patienterne <7 år (sildenafil lavdosis=2, middeldosis=17, højdosis=28, placebo=16), og 171 af 234 (73%) af patienterne var >7 år (sildenafil lavdosis=40, middeldosis=37, højdosis=49, placebo=44 se nedenfor). De fleste forsøgspersoner var WHO- funktionsklasse I (75/234, 32%) eller II (120/234, 51%) ved baseline. En mindre gruppe var funktionsklasse III (35/234, 15%) eller IV (1/234, 0,4%). For enkelte patienter var WHO- funktionsklassen ukendt (3/234, 1,3%).

Patienterne var behandlings-naive for specifik PAH-behandling, og brug af prostacyclin, prostacyclin- analoger og endothelinreceptor-antagonister var ikke tilladt under studiet. Det var brugen af arginin- tilskud, nitrater, alfa-blokkere og potente CYP3A4-hæmmere heller ikke.

Det primære formål var at vurdere virkningen af 16-ugers kronisk behandling med oral sildenafil hos pædiatriske forsøgspersoner for at forbedre fysisk funktionsniveau bestemt ved Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) hos forsøgspersoner, der udviklingsmæssigt var i stand til at udføre testen (n=115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk monitorering, symptomvurdering, WHO-funktionsklasse, ændring i baggrundsbehandling og måling af livskvalitet.

Forsøgspersonerne blev allokeret til en af tre sildenafil-behandlingsgrupper: lav- (10 mg), middel- (10- 40 mg) eller højdosis (20-80 mg) regimer med Revatio administreret 3 gange dagligt eller placebo. Dosis inden for hver gruppe afhang af legemsvægt (se pkt. 4.8). Andelen af forsøgspersoner, der fik anden medicin ved baseline (antikoagulantia, digoxin, calciumblokkere, diuretika og/eller oxygen) var sammenlignelig i den kombinerede sildenafil-gruppe (47,7%) og placebogruppen (41,7%).

Det primære endepunkt var procentvis ændring i maksimalt iltforbrug (VO2) fra baseline til uge 16 bestemt ved CPET-test af forsøgspersonerne i de kombinerede doseringsgrupper (se tabel 2). I alt 106 ud af 234 (45%) forsøgspersoner kunne evalueres ved CPET, hvilket omfattede børn ≥7 år, som ud- viklingsmæssigt var i stand til at udføre testen. Børn <7 år (kombinerede sildenafildoser=47, placebo=16) kunne kun evalueres til sekundære endepunkter. Det gennemsnitslige maksimale

iltforbrug (VO2) ved baseline var sammenligneligt i de 3 sildenafilgrupper (17,37-18,03 ml/kg/minut) og lidt højere i placebogruppen (20,02 ml/kg/minut). Resultaterne af hovedanalysen (sildenafilgrupperne vs. placebo) var ikke statistisk signifikante (p=0,056) (se tabel 2). Den estimerede forskel mellem den gennemsnitslige sildenafildosis og placebo var 11,33% (95% CI: 1,72-20,94) (se tabel 2).

Tabel 2: Procentvis ændring i maksimal VO2 fra baseline i sildenafilgrupperne korrigeret for placebo

Behandlingsgruppe

Estimeret forskel

95% Konfidensinterval

Lavdosis

3,81

-6,11; 13,73

(n=24)

 

 

Middeldosis

11,33

1,72; 20,94

(n=26)

 

 

Højdosis

7,98

-1,64; 17,60

(n=27)

7,71

 

Total

-0,19; 15,60

(n=77)

(p=0,056)

 

Placebogruppen: n=29.

Estimater er baseret på ANCOVA og korrigeret for covariat baseline maksimal VO2, ætiologi og vægtgruppe.

Dosisrelaterede forbedringer blev observeret for pulmonary vascular resistance index (PVRI) og det gennemsnitslige pulmonale arterietryk (mPAP). De grupper, der fik middel- eller højdosis sildenafil, udviste reduktion i PVRI sammenlignet med placebo på hhv. 18% (95% CI: 2%-32%) og 27% (95% CI: 14%-39%), mens der for lavdosis-gruppen ikke var signifikant forskel fra placebo (2%). Middel- og højdosis-grupperne viste ændringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på hhv. - 3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1.9) og -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), mens lavdosis-gruppen viste en lille forskel fra placebo (1,6 mmHg). Forbedringer blev set i kardielt indeks i alle tre behandlings- grupper sammenlignet med placebo, hhv. 10%, 4% og 15% for lav-, middel- og højdosis-grupperne.

Signifikant forbedring i funktionsklasse sås kun hos forsøgspersonerne i højdosis-gruppen sammenlignet med placebo. Odds ratio for lav-, middel- og højdosis-grupperne sammenlignet med placebo var hhv. 0,6 (95% CI: 0,18 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75 6,69), og 4,52 (95% CI: 1,56 13,10).

Data fra langvarige studier, der blev forlænget

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie gik 220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der havde været i placebogruppen i det kortvarige studie, blev randomiseret til behandling med sildenafil.

Forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, blev inkluderet i middel- eller højdosisgruppen (1:1), mens forsøgspersoner, der vejede > 20 kg, blev inkluderet i lav-, middel- eller højdosisgruppen (1:1:1). Af de i alt 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil, var henholdsvis 55, 74 og 100 af forsøgspersonerne i lav-, middel- og højdosisgrupperne. På tværs af det kortvarige og langvarige studie var den samlede behandlingsvarighed fra starten af den dobbeltblindede behandling af individuelle forsøgspersoner fra 3 til 3.129 dage. I sildenafil-gruppen var den gennemsnitlige varighed af sildenafil-behandlingen 1.696 dage (eksklusive de 5 forsøgspersoner, som fik placebo i en dobbeltblindet fase, og som ikke blev behandlet i det langvarige forlængelsesstudie).

Kaplan-Meier-estimat af overlevelse efter 3 år for patienter >20 kg ved baseline var hhv. 94%, 93% og 85% for lav-, middel- og højdosis-grupperne. For patienter ≤20 kg ved baseline var overlevelses- estimaterne hhv. 94% og 93% for middel- og højdosis-grupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).

Under studiet blev der rapporteret i alt 42 dødsfald, enten under behandlingen eller rapporteret i forbindelse medopfølgningen vedrørende overlevelse. 37 dødsfald forekom før datamonitoreringskomiteens beslutning om at titrere dosen hos forsøgspersoner til et lavere niveau, baseret på en observeret ubalance i mortalitet ved stigende sildenafildoser. Af disse 37 dødsfald var antallet (%) af dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i grupperne, som fik sildenafil i

henholdsvis lav, middel og høj dosis. Yderligere 5 dødsfald blev efterfølgende rapporteret. Dødsårsagerne var relateret til PAH. Der bør ikke anvendes højere doser end den anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se pkt. 4.2 og 4.4).

Maksimal VO2 blev vurderet 1 år efter, det placebokontrollerede studie startede. Af de forsøgs- personer, der havde fået sildenafil, og som udviklingsmæssigt var i stand til at udføre CPET-testen, havde 59/114 (52%) ikke vist forværring i maksimal VO2 fra initiering af behandling med sildenafil. Tilsvarende havde 191 af de 229 forsøgspersoner (83%), som havde fået sildenafil, enten holdt eller forbedret deres WHO-funktionsklasse ved vurdering efter 1 år.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Revatio til nyfødte med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 30-120 minutter (gennemsnitligt 60 minutter) efter oral indgift i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed er 41% (fra 25-63%). Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og Cmax proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). Efter orale doser på 80 mg 3 gange dagligt ses en stigning i sildenafils plasmaniveauer, der er en anelse højere end proportionale med dosis. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er den gennemsnitlige orale biotilgængelighed for sildenafil efter 80 mg 3 gange dagligt 43% (90% CI: 27-60%) højere sammenlignet med de lavere doser.

Når sildenafil tages sammen med føde reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig forsinkelse i tmax på 60 minutter og en gennemsnitlig sænkning af Cmax på 29%, men absorptionsgraden er imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC faldt med 11%).

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (VSS) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej) mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter 20 mg 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den efterfølgende effekt på virkningen er ukendt.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil, som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit,

sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance =

30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) reduceres sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og Cmax på hhv. 100% og 88% sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion. Herudover er AUC og Cmax- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv. 200% og 79% hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og Cmax (47%) sammenlignet med frivillige forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og Cmax-værdierne for N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer 20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af Cmin sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Analyse af den farmakokinetiske profil for sildenafil til patienter, der indgik i kliniske forsøg med pædiatriske patienter, viser, at legemsvægt er en god parameter til at forudsige eksponeringen hos børn. Plasmahalveringstiden for sildenafil blev estimeret til 4,2-4,4 timer i området 10-70 kg legemsvægt og viste ikke forskelle af klinisk relevans. Efter enkeltdosis på 20 mg oral sildenafil blev

Cmax estimeret til hhv. 49, 104 og 165 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20 og 10 kg. Efter enkeltdosis på 10 mg oral sildenafil blev Cmax estimeret til hhv. 24, 53 og 85 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20

og 10 kg. Tmax blev estimeret til ca. 1 time og var stort set uafhængig af legemsvægt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering, som er cirka 50 gange den forventede humane dosis på 20 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering. Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger, der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Pulver til oral suspension:

Sorbitol

Citronsyre, vandfri

Sucralose

Natriumcitrat

Xanthangummi

Titandioxid (E171)

Natriumbenzoat (E211)

Silica, kolloid vandfri

Druesmag:

Maltodextrin

Druesaft koncentrat

Akaciegummi

Ananasjuice koncentrat

Citronsyre, vandfri

Naturlige smagsstoffer

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Efter rekonstituering er den orale suspension holdbar 30 dage.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Pulver til oral suspension:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30oC.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Oral suspension:

Opbevares ved temperaturer under 30oC eller i køleskab (2oC-8oC). Må ikke nedfryses.

Opbevaring efter rekonstituering af lægemidlet se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

125 ml mørkfarvet glasflaske (med skruelåg af polypropylen) indeholder 32,27 g pulver til oral suspension.

Efter rekonstituering indeholder flasken 112 ml oral suspension, hvoraf de 90 ml er beregnet til brug.

Pakningsstørrelse: 1 flaske

Hver pakning indeholder også et målebæger i polypropylen (med markering ved 30 ml), doserings- sprøjte af polypropylen (3 ml) med stempel af HDPE og en flaskeadaptor af LDPE.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

Det anbefales, at en farmaceut rekonstituerer Revatio oral suspension inden udlevering til patienten.

Vejledning

Bemærk: Der skal anvendes 90 ml (3 x 30 ml) vand til rekonstituering af indholdet i flasken, uanset hvilken dosis der skal tages.

1.Bank let på flasken for at løsne pulveret.

2.Fjern låget.

3.Afmål 30 ml vand ved at anvende målebægeret (ligger i pakningen) og overfør vandet til flasken. Afmål yderligere 30 ml vand i målebægeret og overfør det til flasken (figur 1).

Figur 1

4.Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 2).

Figur 2

5.Tag låget af.

6.Brug målebægeret til at afmåle 30 ml vand og overfør det til flasken. Der skal altid tilføjes 90 ml (3 x 30 ml) vand i alt, uanset hvilken dosis der skal tages (figur 3).

Figur 3

7.Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 4).

Figur 4

8.Tag låget af.

9.Isæt flaskeadaptoren som vist på figure 5. Adaptoren gør, at det er muligt, at fylde doseringssprøjten fra flasken. Sæt låget på flasken igen.

Figur 5

10.Efter opblanding er der fremkommet en hvid oral suspension med druesmag. Anfør udløbsdato for den rekonstituerede orale suspension på flaskens etiket (udløbsdato er 30 dage efter rekonstitution). Eventuelle rester af oral suspension skal bortskaffes eller returneres til apoteket efter den anførte dato.

Brugsanvisning:

1.Flasken omrystes grundigt i mindst 10 sekunder inden brug. Tag derefter låget af (Figur 6).

Figur 6

2.Stil flasken lodret på en plan overflade og indsæt spidsen af doseringssprøjten i adaptoren (Figur 7).

Figur 7

3.Vend flasken på hovedet medens sprøjten holdes på plads. Træk langsomt stemplet på sprøjten tilbage til mærket for den dosis, der skal anvendes (hvis der udtages 1 ml, svarer dette til 10 mg, udtages der 2 ml, svarer dette til 20 mg). For at afmåle dosis så præcist som muligt, skal det øverste del af stemplet være lige ud for mærket på den dosis der skal anvendes. (Figur 8).

Figur 8

4.Hvis der ses store bobler, skub da langsomt stemplet tilbage i sprøjten. Dette vil presse medicinen tilbage i flasken. Gentag punkt 3.

5.Vend flasken om igen stadig med sprøjten på plads og tag sprøjten ud af flasken.

6.Indfør spidsen af sprøjten i munden. Placér spidsen af sprøjten mod indersiden af kinden og tryk LANGSOMT stemplet i bund. Medicinen må ikke sprøjtes ud hurtigt. Hvis medicinen er til et barn, så sørg for at barnet sidder ned eller holdes opret, før medicinen gives (Figur 9).

Figur 9

7.Sæt låget på flasken igen og lad adaptoren blive siddende i flasken. Rengør sprøjten som angivet nedenfor.

Rengøring og opbevaring af sprøjten:

1.Sprøjten skal rengøres efter hver brug. Træk stemplet helt ud af sprøjten og vask begge dele i vand.

2.Tør de to dele og indsæt stemplet i sprøjten. Opbevares på et rent og sikkert sted sammen med medicinen.

Efter rekonstituering må den orale suspension kun administreres med den vedlagte sprøjte. Der henvises til indlægssedlen for mere detaljeret brugsanvisning.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien.

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet