Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Produktresumé - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnRevlimid
ATC-kodeL04AX04
Indholdsstoflenalidomide
ProducentCelgene Europe Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Revlimid 2,5 mg hårde kapsler

Revlimid 5 mg hårde kapsler

Revlimid 7,5 mg hårde kapsler

Revlimid 10 mg hårde kapsler

Revlimid 15 mg hårde kapsler

Revlimid 20 mg hårde kapsler

Revlimid 25 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Revlimid 2,5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 2,5 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 73,5 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 5 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 147 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 7,5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 7,5 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 144,5 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 10 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 10 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 294 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 15 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 15 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 289 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 20 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 20 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 244,5 mg lactose (som vandfri lactose).

Revlimid 25 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 25 mg lenalidomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 200 mg lactose (som vandfri lactose).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Revlimid 2,5 mg hårde kapsler

Blågrønne/hvide kapsler, størrelse 4, 14,3 mm, der er mærket “REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg hårde kapsler

Hvide kapsler, størrelse 2, 18,0 mm, der er mærket “REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg hårde kapsler

Lysegule/hvide kapsler, størrelse 2, 18,0 mm, der er mærket “REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg hårde kapsler

Blågrønne/lysegule kapsler, størrelse 0, 21,7 mm, der er mærket “REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg hårde kapsler

Lyseblå/hvide kapsler, størrelse 0, 21,7 mm, der er mærket “REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg hårde kapsler

Blågrønne/lyseblå kapsler, størrelse 0, 21,7 mm, der er mærket “REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg hårde kapsler

Hvide kapsler, størrelse 0, 21,7 mm, der er mærket “REV 25 mg”.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Myelomatose

Revlimid som monoterapi er indiceret til vedligeholdelsesbehandling af nyligt diagnosticeret myelomatose hos voksne patienter, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation.

Revlimid som kombinationsbehandling (se pkt. 4.2) er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, hvis de ikke er egnede til transplantation.

Revlimid i kombination med dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med myelomatose, som allerede har fået mindst én behandling.

Myelodysplastisk syndrom

Revlimid som monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med transfusionsafhængig anæmi, der skyldes lav- eller intermediær-1-risiko myelodysplastisk syndrom forbundet med en isoleret 5q-deletion (Del (5q)) cytogenetisk anomali, når andre behandlingsmuligheder er utilstrækkelige.

Mantelcellelymfom

Revlimid som monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen med Revlimid skal superviseres af en læge med erfaring i anvendelsen af behandlinger mod kræft.

For alle indikationer, der er beskrevet nedenfor, gælder, at:

Dosis skal justeres på basis af kliniske og laboratoriemæssige parametre (se pkt. 4.4).

Dosisjustering under behandling og ved genstart på behandling anbefales ved håndtering af grad 3 eller 4 trombocytopeni, neutropeni eller anden grad 3 eller 4 toksicitet, der vurderes som værende relateret til lenalidomid.

I tilfælde af neutropeni bør det overvejes at anvende vækstfaktorer til at behandle patienterne.

Patienten kan tage en glemt dosis inden for de efterfølgende 12 timer. Hvis der er gået mere end 12 timer efter en glemt dosis, må patienten ikke tage dosen, men skal tage den næste dosis på det normale tidspunkt den efterfølgende dag.

Dosering

Nydiagnosticeret myelomatose (NDMM)

Lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der har gennemgået autolog

stamcelletransplantation (ASCT)

Lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling initieres efter tilstrækkelig hæmatologisk restitution efter ASCT hos patienter uden tegn på progression. Lenalidomid-behandlingen må ikke startes, hvis det absolutte neutrofiltal (ANC) er < 1,0 x 109/l og/eller trombocyttallet er < 75 x 109/l.

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 10 mg oralt én gang dagligt kontinuerligt (på dag 1-28 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed), der gives indtil sygdomsprogression eller intolerans. Efter 3 cyklusser med lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling kan dosis øges til 15 mg oralt én gang dagligt, hvis dette tolereres.

Dosisreduktion

 

Startdosis (10 mg)

Hvis dosis er øget (15 mg) a

Dosisniveau -1

5 mg daglig

10 mg daglig

Dosisniveau -2

5 mg dag 1-21 i 28 dages cyklus

5 mg daglig

Dosisniveau -3

Ikke relevant

5 mg dag 1-21 i 28 dages cyklus

 

Anvend ikke doser under 5 mg dag 1-21 i 28 dages cyklus

aEfter 3 cyklusser af lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling kan dosis øges til 15 mg oralt en gang dagligt, hvis det tolereres.

Trombocytopeni

Når trombocyttallet

Anbefalet forløb

Falder til < 30 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 30 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved dosisniveau -1

For hvert efterfølgende fald til under < 30 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 30 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere

 

dosisniveau én gang dagligt.

Neutropeni

 

Når neutrofiltallet

Anbefalet forløba

Falder til < 0,5 x 109/lª

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved dosisniveau -1

Ved hvert efterfølgende fald til < 0,5 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere

 

dosisniveau

ªHvis neutropeni efter lægens vurdering er den eneste toksicitet på et dosisniveau, tilføjes granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) og dosisniveauet af lenalidomid opretholdes

Lenalidomid i kombination med dexamethason indtil sygdomsprogression hos patienter, der

ikke er egnede til transplantation

Lenalidomid-behandlingen må ikke startes, hvis det absolutte neutrofiltal (absolute neutrophil counts, ANC) er < 1,0 x 109/l, og/eller trombocyttallet er < 50 x 109/l.

For hvert efterfølgende fald til under < 0,5 x 109/l
Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 25 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed.

Den anbefalede startdosis af dexamethason er 40 mg oralt én gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed. Patienterne kan fortsætte behandlingen med lenalidomid og dexamethason indtil sygdomsprogression eller intolerans.

 

Dosisreduktionstrin

 

 

 

 

 

Lenalidomida

Dexamethasona

 

Startdosis

25 mg

40 mg

 

Dosisniveau -1

20 mg

20 mg

 

Dosisniveau -2

15 mg

12 mg

 

Dosisniveau -3

10 mg

8 mg

 

Dosisniveau -4

5 mg

4 mg

 

Dosisniveau -5

2,5 mg

Ikke relevant

 

ª Dosereduktion for de to produkter kan håndteres uafhængigt

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

Når trombocytter

Anbefalet forløb

 

 

Falder til < 25 x 109/l

Stop lenalidomiddosis i resten af cyklussenª

 

Vender tilbage til ≥ 50 x 109/l

Nedsæt med et dosisniveau, når doseringen

 

 

 

genoptages i den næste cyklus

ª Hvis der opstår dosisbegrænsende toksictet (dose limiting toksicitet, DLT) på > dag 15 af en cyklus, vil lenalidomid-dosering blive afbrudt i mindst resten af den aktuelle 28-dages cyklus.

• Neutropeni

Når neutrofiler

Anbefalet forløb

Først falder til < 0,5 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 1 x 109/l, når neutropeni er den

Genoptag lenalidomid ved startdosis én gang

eneste observerede toksicitet

dagligt

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l, når andre

Genoptag lenalidomid ved dosisniveau -1 én

dosisafhængige hæmatologiske toksiciteter end

gang dagligt

neutropeni observeres

 

Afbryd behandlingen med lenalidomid Genoptag lenalidomid ved det næste lavere dosisniveau én gang dagligt.

Ved hæmatologisk toksicitet kan dosis af lenalidomid igen introduceres til det næste, højere dosisniveau (op til startdosis) ved forbedret knoglemarvsfunktion (ingen hæmatologisk toksicitet i mindst 2 på hinanden følgende cyklusser: ANC ≥ 1,5 x 109/l med et trombocyttal på ≥ 100 x 109/l ved begyndelsen af en ny cyklus).

Lenalidomid i kombination med melphalan og prednison, efterfulgt af lenalidomid-

vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der ikke er egnede til transplantation Lenalidomid-behandlingen må ikke startes, hvis ANC er < 1,5 x 109/l, og/eller trombocyttallet er < 75 x 109/l.

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis er lenalidomid 10 mg oralt én gang dagligt på dag 1-21 af gentagne 28- dages cyklusser i op til 9 cyklusser, melphalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 til 4 af gentagne 28-dages cyklusser, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 til 4 af gentagne 28-dages cyklusser. Patienter, der gennemfører 9 cyklusser, eller som ikke er i stand til at gennemføre kombinationsbehandlingen på grund af intolerans, bliver behandlet med lenalidomid-monoterapi som følger: 10 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 af gentagne 28-dages cyklusser, der gives indtil sygdomsprogression.

Dosisreduktionstrin

 

Lenalidomid

Melphalan

Prednison

Startdosis

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dosisniveau -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dosisniveau -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dosisniveau -3

2,5 mg

Ikke relevant

0,25 mg/kg

ª Hvis neutropeni er den eneste toksicitet for et af dosisniveauerne, tilføjes granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), og dosisniveauet for lenalidomid opretholdes

Trombocytopeni

 

Når trombocytter

Anbefalet forløb

Først falder til < 25 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 25 x 109/l

Genoptag lenalidomid og melphalan ved

 

 

dosisniveau -1

For hvert efterfølgende fald til under < 30 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 30 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste

 

 

lavere dosisniveau (dosisniveau -2 eller -

 

 

3) én gang dagligt.

Neutropeni

 

Når neutrofiler

Anbefalet forløb

Først falder til < 0,5 x 109/lª

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l, når neutropeni er den

Genoptag lenalidomid ved startdosis på

eneste observerede toksicitet

gang dagligt

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l, når andre

Genoptag lenalidomid ved dosisniveau -1

dosisafhængige hæmatologiske toksiciteter end

én gang dagligt

neutropeni observeres

 

For hvert efterfølgende fald til under < 0,5 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Vender tilbage til ≥ 0,5 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste

 

 

lavere dosisniveau én gang dagligt.

ªHvis personen ikke har fået behandling med G-CSF, påbegyndes behandlingen med G-CSF. På dag 1 af den næste cyklus fortsættes G-CSF efter behov, og dosis af lenalidomid opretholdes, hvis neutropeni var den eneste DLT. Ellers nedsættes med et dosisniveau ved starten af den næste cyklus.

Myelomatose (MM) hos patienter, der har fået mindst én tidligere behandling

Behandling med lenalidomid må ikke startes ved ANC < 1,0 x 109/´l og/eller trombocyttal < 75 x 109/l eller, afhængigt af infiltrationen af plasmaceller i knoglemarven, trombocyttal < 30 x 109/l.

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis er 25 mg lenalidomid oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed. Den anbefalede dosis dexamethason er 40 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 4, 9 til 12 og 17 til 20 af hver 28-dages cyklus i de første 4 cyklusser af behandlingen og derefter 40 mg én gang dagligt på dag 1 til 4 i hver cyklus på 28 dage.

Ved ordination bør lægen nøje evaluere, hvilken dosis dexamethason der skal anvendes, under hensyntagen til patientens tilstand og sygdom.

Dosisreduktionstrin

 

 

Startdosis

 

25 mg

Dosisniveau -1

 

15 mg

Dosisniveau -2

 

10 mg

Dosisniveau -3

 

5 mg

Trombocytopeni

 

 

Når trombocyttallet

Anbefalet forløb

første gang falder til < 30 x 109/l

afbryd behandlingen med lenalidomid

igen er ≥ 30 x 109/l

genoptag behandlingen ved dosisniveau -1

for hvert efterfølgende fald til under 30 x 109/l

afbryd behandlingen med lenalidomid

Når trombocyttallet

Anbefalet forløb

igen er ≥ 30 x 109/l

genoptag behandlingen med lenalidomid ved

 

næste lavere dosisniveau (dosisniveau -2

 

eller -3) én gang dagligt. Dosér ikke under

 

5 mg/dag.

Neutropeni

 

Når neutrofiltallet

Anbefalet forløb

første gang falder til < 0,5 x 109/l

afbryd behandlingen med lenalidomid

igen er ≥ 0,5 x 109/l, når neutropeni er den eneste

genoptag behandlingen med lenalidomid ved

observerede toksisitet

startdosis én gang dagligt

igen er ≥ 0,5 x 109/l, når en anden dosisafhængig

genoptag behandlingen med lenalidomid ved

hæmotokosisk defekt end neutropeni observeres

dosisniveau -1 én gang dagligt

For hvert efterfølgende fald til < 0,5 x 109/l igen er ≥ 0,5 x 109/l

afbryd behandlingen med lenalidomid genoptag behandlingen med lenalidomid ved næste lavere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 eller -3) én gang dagligt. Dosér ikke under

5 mg/dag.

Myelodysplastisk syndrom (MDS)

Behandling med lenalidomid må ikke startes ved ANC < 0,5 x 109/l og/eller trombocyttal < 25 x 109/l.

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 10 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 i gentagne cyklusser af 28-dages varighed.

Dosisreduktionstrin

Startdosis

10 mg én gang dagligt på dag 1 til 21 i hver cyklus på 28

 

 

dage

 

Dosisniveau -1

5,0 mg én gang dagligt på dag 1 til 28 i hver cyklus på 28

 

 

dage

 

Dosisniveau -2

2,5 mg én gang dagligt på dag 1 til 28 i hver cyklus på 28

 

 

dage

 

Dosisniveau -3

2,5 mg hver 2. dag 1-28 i hver cyklus på 28 dag

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

Når trombocyttallet

 

Anbefalet forløb

Falder til < 25 x 109/l

 

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Igen er ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l på mindst 2

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere

tidspunkter i ≥ 7 dage, eller når trombocyttallet

dosisniveau (dosisniveau -1, -2 eller -3)

forbedres til ≥ 50 x 109/l på et vilkårligt tidspunkt

 

Neutropeni

 

 

Når neutrofiltallet

 

Anbefalet forløb

Falder til < 0,5 x 109/l

 

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Igen er ≥ 0,5 x 109/l

 

Genoptag behandlingen med lenalidomid

 

 

 

ved det næste lavere dosisniveau

 

 

 

(dosisniveau -1, -2 eller -3)

Seponering af lenalidomid

Opnår patienten ikke som minimum et mindre erytroidt respons i løbet af 4 måneder efter behandlingsstart, vist ved mindst 50 % reduktion af transfusionsbehovet eller, hvis der ikke er transfusionsbehov, en stigning i hæmoglobin på 1g/dl (0,62 mmol/l), bør lenalidomid seponeres.

Mantelcellelymfom Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 25 mg oralt én gang dagligt på dag 1 til 21 i gentagne cyklusser af 28 dages varighed.

Dosisreduktionstrin

Startdosis

25 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

Dosisniveau -1

20 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

Dosisniveau -2

15 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

Dosisniveau -3

10 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

Dosisniveau -4

5 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

Dosisniveau -5

2,5 mg én gang dagligt på dag 1 til 21, cyklus på 28 dag1

 

5 mg hver anden dag på dag 1 til 21, cyklus på 28 dage

1 - I lande, hvor en 2,5 mg kapsel er tilgængelig.

• Trombocytopeni

Når trombocytter

Anbefalet forløb

Falder til < 50 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid og

 

udfør komplet blodtælling (CBC) mindst

 

hver 7. dag

Vender tilbage til ≥ 60 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere

 

dosisniveau (dosisniveau -1)

For hvert efterfølgende fald til under 50 x 109/l

Vender tilbage til ≥ 60 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid og udfør komplet blodtælling (CBC) mindst hver 7. dag

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere dosisniveau (dosisniveau -2, -3, -4 eller -5). Dosér ikke under dosisniveau -5

• Neutropeni

Når neutrofiler

Anbefalet forløb

Falder til < 1 x 109/l i mindst 7 dage eller

Afbryd behandlingen med lenalidomid og

Falder til < 1 x 109/l med associeret feber

udfør CBC mindst hver 7. dag

(legemstemperatur ≥ 38,5 °C) eller

 

Falder til < 0,5 x 109/l

 

Vender tilbage til ≥ 1 x 109/l

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere

 

dosisniveau (dosisniveau -1)

For hvert efterfølgende fald til under 1 x 109/l i mindst 7 dage eller et fald til < 1 x 109/l med associeret feber

(legemstemperatur ≥ 38,5 °C) eller et fald til

< 0,5 x 109/l

Vender tilbage til ≥ 1 x 109/l

Afbryd behandlingen med lenalidomid

Genoptag lenalidomid ved det næste lavere dosisniveau (dosisniveau -2, -3, -4, -5). Dosér ikke under dosisniveau -5

Tumor-flare-reaktion

Lenalidomid kan fortsættes hos patienter med grad 1 eller 2 tumor-flare-reaktion (TFR) uden behandlingsafbrydelse eller dosisjustering, i henhold til lægens skøn. Hos patienter med grad 3 eller

4 TFR afbrydes lenalidomidbehandlingen, indtil TFR er bedret til ≤ grad 1, og patienterne kan behandles for symptomer i henhold til retningslinjerne for behandling af grad 1 og 2 TFR (se pkt. 4.4).

Alle indikationer

For andre grad 3 eller 4 toksiciteter, der bedømmes til at være relateret til lenalidomid, bør behandlingen stoppes og kun genstartes ved det næste lavere dosisniveau, når toksiciteten er vendt tilbage til ≤ grad 2, afhængig af lægens skøn.

Afbrydelse eller seponering af lenalidomid bør overvejes ved hududslæt af grad 2 eller 3. Lenalidomid skal seponeres ved angioødem, grad 4 udslæt, eksfoliativt eller udslæt med blæredannelser, eller hvis der er mistanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Behandlingen må ikke genoptages, hvis den er blevet seponeret på grund af disse reaktioner.

Specielle populationer

Pædiatrisk population

Revlimid bør ikke anvendes til børn og unge fra fødslen til under 18 år på grund af problemstillinger vedrørende sikkerhed (se pkt. 5.1).

Ældre

De aktuelt tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2. Lenalidomid er blevet undersøgt i kliniske studier hos patienter på op til 91 år med myelomatose, hos patienter på op til 95 år med myelodysplastisk syndrom og hos patienter på op til 88 år med mantelcellelymfom (se pkt. 5.1).

Da ældre patienter hyppigere har nedsat nyrefunktion, skal dosis vælges med omhu, og det tilrådes at monitorere nyrefunktionen.

Nydiagnosticeret myelomatose: patienter, der ikke er egnede til transplantation

Patienter med nydiagnosticeret myelomatose i alderen 75 år og derover bør vurderes nøje, før behandling overvejes (se pkt. 4.4).

For patienter over 75 år i behandling med lenalidomid i kombination med dexamethason er startdosis for dexamethason 20 mg/dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus.

Ingen dosisjustering foreslås for patienter over 75 år, som behandles med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison.

Hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose i alderen 75 år eller derover, som fik lenalidomid, var der en større forekomst af alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen.

Kombinationsbehandling med lenalidomid var mindre tolereret hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose, der var over 75 år, sammenlignet med den yngre population. Disse patienter seponerede behandlingen med en større hyppighed på grund af intolerans (grad 3 eller 4 uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser), sammenlignet med patienter < 75 år.

Myelomatose: patienter, der har fået mindst én tidligere behandling

Der var ingen væsentlig forskel i procentdelen af patienter med myelomatose i alderen 65 år eller derover i lenalidomid/dexamethason- og placebo/dexamethason-grupperne. Der blev ikke observeret nogen generel forskel i sikkerhed og virkning imellem patienter på 65 år og ældre og yngre patienter, men en større prædisposition hos ældre personer kan ikke udelukkes.

Myelodysplastisk syndrom

For patienter med myelodysplastisk syndrom, der behandles med lenalidomid, blev der ikke observeret nogen overordnet forskel i sikkerhed og virkning for patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter.

Mantelcellelymfom

Der blev ikke observeret nogen overordnet forskel i lenalidomids sikkerhed og virkning ved behandling af mantelcellelymfom hos patienter i alderen 65 år eller derover sammenlignet med patienter under 65 år.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Lenalidomid udskilles primært igennem nyrerne. Patienter med sværere grader af nedsat nyrefunktion kan i højere grad have en reduceret tolerance over for behandlingen (se pkt. 4.4). Dosis bør vælges med omhu, og det tilrådes at monitorere nyrefunktionen.

Der kræves ingen dosisjusteringer for patienter med let nedsat nyrefunktion og myelomatose, myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom.

Følgende dosisjusteringer anbefales ved behandlingsstart og i løbet af behandlingen hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i sidste stadium. Der foreligger ingen fase III studieerfaring med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease, ESRD)

(kreatininclearance < 30 ml/min, der kræver dialyse).

Myelomatose

Nyrefunktion (kreatininclearance)

Dosisjustering

 

(Dag 1 til 21 i gentagne

 

cyklusser på 28 dage)

Moderat nedsat nyrefunktion

10 mg/dag1

(30 ml/min≤ kreatininclearance < 50 ml/min)

 

Svært nedsat nyrefunktion

7,5 mg/dag2

(kreatininclearance < 30 ml/min, ikke dialysekrævende)

15 mg hver anden dag

Nyresygdom i slutstadie (ESRD, End Stage Renal Disease)

5 mg/dag. På dialysedage skal

(kreatininclearance < 30 ml/min, dialysekrævende)

dosis administreres efter

 

dialysen.

1Dosis kan øges til 15 mg/dag efter 2 cyklusser, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, og behandlingen tåles.

2I lande, hvor kapslen på 7,5 mg er tilgængelig.

Myelodysplastisk syndrom

Nyrefunktion (kreatininclearance)

 

Dosisjustering

Moderat nedsat nyrefunktion

Startdosis

5 mg én gang dagligt

(30 ml/min ≤ kreatininclearance < 50 ml/min)

 

(dag 1 til 21 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

 

Dosisniveau -1*

2,5 mg én gang dagligt

 

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

 

Dosisniveau -2*

2,5 mg hver anden dag

 

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

Svært nedsat nyrefunktion

Startdosis

2,5 mg én gang dagligt

(kreatininclearance < 30 ml/min, ikke

 

(dag 1 til 21 af gentagne

dialysekrævende)

 

28-dages cyklusser)

 

Dosisniveau -1*

2,5 mg hver anden dag

 

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

 

Dosisniveau -2*

2,5 mg to gange ugentligt

 

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

Nyresygdom i slutstadie (ESRD, End Stage

Startdosis

2,5 mg én gang dagligt

Renal Disease)

 

(dag 1 til 21 af gentagne

(kreatininclearance < 30 ml/min,

 

28-dages cyklusser)

dialysekrævende)

Dosisniveau -1*

2,5 mg hver anden dag

På dialysedage skal dosis administreres efter

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

28-dages cyklusser)

dialyse.

Dosisniveau -2*

2,5 mg to gange ugentligt

 

 

(dag 1 til 28 af gentagne

 

 

28-dages cyklusser)

* Anbefalede trin til dosisjustering under behandlingen og genoptagelse af behandlingen til håndtering af grad 3 eller 4 neutropeni eller trombocytopeni eller anden grad 3 eller 4 toksicitet, der vurderes som værende relateret til lenalidomid, som beskrevet ovenfor.

Mantelcellelymfom

Nyrefunktion (kreatininclearance)

Dosisjustering

 

(dag 1 til 21 i gentagne

 

cyklusser på 28 dage)

Moderat nedsat nyrefunktion

10 mg/dag1

(30 ml/min ≤ kreatininclearance < 50 ml/min)

 

Svært nedsat nyrefunktion

7,5 mg/dag2

(kreatininclearance < 30 ml/min, ikke dialysekrævende)

15 mg hver anden dag

Nyresygdom i slutstadie (ESRD, End Stage Renal Disease)

5 mg/dag. På dialysedage skal

(kreatininclearance < 30 ml/min, dialysekrævende)

dosis administreres efter

 

dialysen.

1Dosis kan øges til 15 mg/dag efter 2 cyklusser, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, og behandlingen tåles.

2I lande, hvor kapslen på 7,5 mg er tilgængelig.

Efter påbegyndelse af lenalidomidbehandling hos patienter med nedsat nyrefunktion bør efterfølgende justeringer af lenalidomiddosis baseres på den enkelte patients tolerance over for behandingen som beskrevet ovenfor.

Patienter med nedsat leverfunktion

Lenalidomid er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og der er ingen specifikke dosisanbefalinger.

Administration Oral anvendelse.

Revlimid bør indtages oralt på cirka samme tidspunkt på de planlagte dage. Kapslerne må ikke åbnes, knuses eller tygges. Kapslerne sluges hele, helst med vand, enten med eller uden mad.

Det anbefales kun at trykke på den ene ende af kapslen for at få den ud af blisteren. Derved nedsættes risikoen for at deformere eller knække kapslen.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Gravide kvinder.

Kvinder i den fertile alder, medmindre alle betingelserne i “Programmet til svangerskabsforebyggelse” er overholdt (se pkt. 4.4 og 4.6).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Advarsel mht. graviditet

Lenalidomid er strukturelt i familie med thalidomid. Thalidomid er et kendt humanteratogent aktivt stof, som forårsager svære livstruende fødselsdefekter. Hos aber medførte lenalidomid misdannelser, som ligner dem, der er beskrevet i forbindelse med thalidomid (se pkt. 4.6 og 5.3). Hvis lenalidomid indtages under graviditet, forventes det, at lenalidomid har en teratogen virkning hos mennesker.

Betingelserne i “Programmet til svangerskabsforebyggelse” skal overholdes af alle patienter, medmindre der er pålidelige beviser for, at patienten ikke er fertil.

Kriterier for, at kvinder ikke er fertile

En kvindelig patient eller en kvindelig partner til en mandlig patient betragtes som værende fertil, medmindre hun opfylder mindst et af følgende kriterier:

Alder ≥ 50 år med naturlig amenorre i ≥ 1 år (*Amenorre som følge af cancerbehandling eller under amning udelukker ikke fertilitet).

Tidlig menopause bekræftet af en speciallæge i gynækologi

Tidligere bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi

XY-genotype, Turner-syndrom, uterus-agenesi.

Rådgivning

Lenalidomid er kontraindiceret til kvinder i den fertile alder, medmindre alle følgende kriterier opfyldes:

Kvinden er oplyst om og har indsigt i den forventede teratogene risiko for det ufødte barn

Kvinden forstår nødvendigheden af en effektiv, uafbrudt prævention, 4 uger før behandlingen indledes, under hele behandlingsforløbet og 4 uger efter behandlingens afslutning

Selv hvis en kvinde i den fertile alder har amenorre, skal hun følge alle rådene om effektiv prævention

Kvinden skal være i stand til at overholde effektive præventionsmetoder

Kvinden har fået information om og forstår de potentielle følger af graviditet og nødvendigheden af omgående at søge læge, hvis der er risiko for graviditet

Kvinden forstår nødvendigheden af at påbegynde behandlingen, så snart lenalidomid er blevet ordineret efter en negativ graviditetstest

Kvinden forstår nødvendigheden af og accepterer at få foretaget graviditetstest hver 4. uge, undtagen ved bekræftet æggeleder-sterilisation

Kvinden bekræfter, at hun forstår risikoen og de nødvendige sikkerhedsforanstaltninger, som er forbundet med brugen af lenalidomid.

For mandlige patienter, som tager lenalidomid, har farmakokinetiske data vist, at lenalidomid er til stede i human sæd i ekstremt små mængder under behandlingen, og at stoffet ikke kan påvises i human sæd 3 dage efter seponering hos raske forsøgspersoner (se pkt. 5.2). Som forholdsregel og under hensyntagen til særlige patientpopulationer med forlænget eliminationstid såsom ved nedsat nyrefunktion skal alle mandlige patienter, som tager lenalidomid, opfylde følgende betingelser:

Forstå den forventede teratogene risiko ved seksuelt samvær med en gravid kvinde eller en kvinde i den fertile alder

Forstå nødvendigheden af at bruge kondom ved seksuelt samvær med en gravid kvinde eller en kvinde i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception (selv hvis manden er vasektomeret), under behandlingen og i 1 uge efter dosisafbrydelser og/eller efter behandlingsophør

Forstå, at hvis hans kvindelige partner bliver gravid, mens han tager Revlimid eller kort efter, han er holdt op med at tage Revlimid, skal han straks informere sin behandlende læge, og at det anbefales at henvise den kvindelige partner til en læge med speciale eller erfaring i teratologi for evaluering og rådgivning.

Den ordinerende læge skal for kvinder i den fertile alder sikre, at:

Patienten overholder betingelserne i “Programmet til svangerskabsforebyggelse”, herunder bekræftelse af, at patienten har et passende forståelsesniveau

Patienten har anerkendt ovennævnte betingelser

Prævention

Kvinder i den fertile alder skal benytte en effektiv præventionsmetode i 4 uger før behandlingen, under behandlingen, og indtil 4 uger efter lenalidomid-behandlingen. Dette gælder selv i tilfælde af dosisafbrydelse, medmindre patienten forpligter sig til absolut og vedvarende seksuel afholdenhed, som bekræftes hver måned. Hvis patienten ikke benytter effektiv prævention, skal han/hun henvises til relevant uddannet sundhedspersonale for at få rådgivning om prævention, således at præventionen kan påbegyndes.

Følgende kan betragtes som eksempler på velegnede præventionsmetoder:

Implantat

Spiral, som frigiver levonorgestrel

Medroxyprogesteronacetat-depot

Sterilisation af æggeleder

Seksuelt samleje kun med en vasektomeret mandlig partner. Vasektomien skal bekræftes af to negative sædanalyser

P-piller kun med ægløsningshæmmende progestogen (dvs. desogestrel)

På grund af den øgede risiko for venøs tromboemboli hos patienter med myelomatose, som tager lenalidomid i kombinationsbehandling, og i mindre grad hos patienter med myelomatose, og myelodysplastisk syndrom og mantelcellelymfom, der tager lenalidomid som monoterapi, bør patienten ikke bruge p-piller af kombinationstypen (se også pkt. 4.5). Hvis en patient aktuelt anvender p-piller af kombinationstypen, skal patienten skifte til én af de ovenstående effektive metoder.

Risikoen for venøs tromboemboli vedvarer i 4−6 uger efter ophør med p-piller af kombinationstypen.

Præventionssteroiders virkning kan muligvis være nedsat ved samtidig behandling med dexamethason (se pkt. 4.5).

Implantater og spiraler, der afgiver levonorgestrel forbindes med en øget infektionsrisiko på opsætningstidspunktet og uregelmæssig vaginal blødning. Det bør overvejes at give antibiotika profylaktisk især til patienter med neutropeni.

Spiraler, som afgiver kobber, bør som hovedregel ikke bruges på grund af den potentielle risiko for infektion på opsætningstidspunktet og blodtab ved menstruation, hvilket kan indebære risiko for patienter med neutropeni eller trombocytopeni.

Graviditetstest

I overensstemmelse med lokal praksis skal der foretages lægeligt monitorerede graviditetstests på kvinder i den fertile alder. Testene skal have en minimumfølsomhed på 25 mIE/ml og foretages som beskrevet nedenfor. Dette krav omfatter kvinder i den fertile alder, som praktiserer absolut og vedvarende seksuel afholdenhed. Ideelt bør graviditetstest, ordination og udlevering foregå samme dag. Udlevering af lenalidomid til kvinder i den fertile alder bør ske inden 7 dage efter ordination.

Før behandling indledes

En lægeligt monitoreret graviditetstest skal udføres enten under selve den konsultation, hvor patienten får ordineret lenalidomid, eller i løbet af de sidste 3 dage inden konsultationen hos den ordinerende læge. I begge tilfælde skal patienten have benyttet effektiv prævention i mindst 4 uger. Testen skal sikre, at patienten ikke er gravid, når hun indleder behandlingen med lenalidomid.

Opfølgning og afslutning af behandling

En lægeligt monitoreret graviditetstest skal gentages hver 4. uge, inklusive 4 uger efter afslutning af behandlingen undtagen ved bekræftet æggeleder-sterilisation. Disse graviditetstests skal udføres enten under selve den konsultation, hvor patienten får ordineret lenalidomid eller i løbet af de sidste 3 dage inden konsultationen hos den ordinerende læge.

Yderligere sikkerhedsforanstaltninger

Patienten skal instrueres i aldrig at overdrage dette lægemiddel til andre og i at aflevere eventuelt ikke anvendte kapsler til apoteket, når behandlingen er afsluttet, til sikker bortskaffelse.

Patienten må ikke donere blod under behandlingen og i 1 uge efter ophør med behandling med lenalidomid.

Undervisningsmaterialer, begrænsninger for ordination og udlevering

Indehaveren af markedsføringstilladelsen har til hensigt at støtte patienterne, så det undgås, at fostre udsættes for lenalidomid. Derfor vil indehaveren af markedsføringstilladelsen udlevere undervisningsmateriale til sundhedspersonale for at skærpe opmærksomheden på advarslerne vedrørende lenalidomids forventede teratogenicitet, for at rådgive om prævention inden behandlingen indledes, og for at rådgive om behovet for graviditetstest. Den ordinerende læge skal informere mandlige og kvindelige patienter om den forventede teratogene risiko og de strenge krav til at forebygge graviditet, som specificeret i "Programmet til svangerskabsforebyggelse", og give patienterne hensigtsmæssigt informationsmateriale, patientkort og/eller tilsvarende redskaber i overensstemmelse med de nationalt implementerede retningslinjer. Et nationalt kontrolleret

udleveringssystem er implementeret i samarbejde med de nationale myndigheder. Det kontrollerede distributionssystem omfatter anvendelse af et patientkort og/eller tilsvarende redskab for kontrol af ordination og udlevering samt indsamling af detaljerede data i relation til indikationen for nøje at monitorere off label-anvendelse i det pågældende land. Idéelt bør graviditetstest, ordination og udlevering foregå samme dag. Udlevering af lenalidomid til kvinder i den fertile alder bør finde sted inden for 7 dage efter ordinationen, og efter en sundhedsperson har konstateret en negativ graviditetstest.

Andre særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myokardieinfarkt

Der er rapporteret om myokardieinfarkt hos patienter, der får lenalidomid, især hos patienter med kendte risikofaktorer, og i løbet af de første 12 måneder, når det bruges i kombination med dexamethason. Patienter med kendte risikofaktorer, herunder tidligere trombose, bør monitoreres nøje, og der bør træffes foranstaltninger til at forsøge at minimere alle de risikofaktorer, som kan ændres (f.eks. rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

Venøse og arterielle tromboemboliske hændelser

Kombinationen af lenalidomid og dexamethason er forbundet med en øget risiko for venøs tromboemboli (hovedsageligt dyb venetrombose og lungeemboli ) og blev observeret i mindre grad med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison.

Hos patienter med myelomatose, myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom var behandling med lenalidomid-monoterapi forbundet med en lavere risiko for venøs tromboemboli (hovedsageligt dyb venetrombose og lungeemboli) end hos patienter med myelomatose, som blev behandlet med lenalidomid i kombinationsbehandling (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hos patienter med myelomatose er kombination af lenalidomid og dexamethason forbundet med en øget risiko for arteriel tromboemboli (hovedsageligt myokardieinfarkt og cerebrovaskulær hændelse). Dette blev observeret i mindre grad ved lenalidomidbehandling i kombination med melphalan og prednison. Risikoen for arteriel tromboemboli er mindre hos patienter med myelomatose, der behandles med lenalidomid-monoterapi, end hos patienter med myelomatose, der behandles med lenalidomid i kombinationsbehandling.

Som følge deraf bør patienter med kendte risikofaktorer, herunder tidligere trombose, monitoreres nøje. Der bør træffes foranstaltninger til at forsøge at minimere alle de risikofaktorer, som kan ændres (f.eks. rygning, hypertension og hyperlipidæmi). Samtidig administration af erytropoietiner eller tromboemboliske hændelser i anamnesen kan også øge risikoen for trombose hos disse patienter. Derfor bør erytropoietiner eller andre stoffer, som kan øge risikoen for trombose, som f.eks. hormonsubstitutionsbehandling, anvendes med forsigtighed hos patienter med myelomatose, som får lenalidomid sammen med dexamethason. Hvis hæmoglobinkoncentrationen stiger til over 12 g/dl (7,4 mmol/l), bør behandlingen med erytropoietiner seponeres.

Patienter og læger rådes til at holde øje med tegn og symptomer på tromboemboli. Patienterne bør instrueres i at søge læge, hvis de udvikler symptomer som åndenød, brystsmerter eller hævede arme eller ben. Profylaktiske antitrombotiske lægemidler bør anbefales, især til patienter med yderligere trombotiske risikofaktorer. Beslutningen om antitrombotiske, profylaktiske forholdsregler bør træffes efter omhyggelig vurdering af den individuelle patients underliggende risikofaktorer.

Hvis patienten får en tromboembolisk hændelse, skal behandlingen seponeres, og standard antikoagulationsbehandling iværksættes. Når patienten er blevet stabiliseret på antikoagulationsbehandlingen, og alle komplikationer til den tromboemboliske hændelse er blevet behandlet, kan lenalidomidbehandlingen genoptages med den oprindelige dosis baseret på en vurdering af risici i forhold til fordele. Patienten bør fortsætte med antikoagulationsbehandlingen under lenalidomidbehandlingen.

Neutropeni og trombocytopeni

Lenalidomids primære, dosisbegrænsende toksiciteter er neutropeni og trombocytopeni. Der skal foretages komplet blodtælling, herunder tælling af hvide blodlegemer med differentialtælling, trombocyttal, hæmoglobin og hæmatokrit ved baseline, hver uge i de første 8 uger af lenalidomidbehandlingen og derefter månedligt for at kontrollere for cytopeni. Hos patienter med mantelcellelymfom skal monitoreringsfrekvensen være hver 2. uge i cyklus 3 og 4 og derefter ved start af hver cyklus. Det kan være nødvendigt at reducere dosis (se pkt. 4.2).

I tilfælde af neutropeni bør lægen overveje at anvende vækstfaktorer i behandlingen af patienten. Patienterne bør rådes til straks at rapportere febrile episoder.

Patienter og læger rådes til at være opmærksomme på tegn og symptomer på blødning, herunder petecchier og næseblod, især hos patienter, der samtidig får medicin med tendens til at inducere blødning (se pkt. 4.8 Blødningsforstyrrelser).

Samtidig administration af lenalidomid og andre myelosuppressive stoffer bør ske med forsigtighed.

Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der har gennemgået ASCT og er i

vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid

Bivirkningerne fra CALGB 100104 omfattede bivirkninger, der blev rapporteret efter højdosis melphalan og ASCT (HDM/ASCT), samt bivirkninger fra perioden med vedligeholdelsesbehandling. En anden analyse identificerede bivirkninger, der forekom efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling. I IFM 2005-02 stammede bivirkningerne kun fra perioden med vedligeholdelsesbehandling.

Samlet set blev grad 4 neutropeni observeret med en højere frekvens i armene med lenalidomid- vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med armene med placebo-vedligeholdelsesbehandling i de 2 studier, der evaluerede lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling hos NDMM-patienter, der har gennemgået ASCT (32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 16,4% vs 0,7% i IFM 2005-02]. Bivirkninger på grund af behandlingsrelateret neutropeni medførte seponering af lenalidomid hos 2,2 % af patienterne i CALGB 100104 og hos 2,4 % af patienterne i IFM 2005-02. Grad 4 febril neutropeni blev rapporteret med sammenlignelige hyppigheder i armene med lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling og placebo-vedligeholdelsesbehandling i de to studier (0,4 % vs 0,5 % [0,4% vs 0,5% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 0,3 % vs 0 % i IFM 2005-02). Patienterne skal informeres om straks at rapportere febrile episoder, og behandlingsafbrydelse og/eller dosisreduktion kan være nødvendig (se pkt. 4.2).

Grad 3 og 4 trombocytopeni blev observeret med en højere forekomst i armene med lenalidomid- vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med armene med placebo-vedligeholdelsesbehandling i studier, der evaluerede lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling hos NDMM-patienter, der havde gennemgået ASCT (37,5 % vs 30,3 % [17,9% vs 4,1% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 13,0 % vs 2,9 % i IFM 2005-02). Patienter og læger opfordres til at være opmærksomme på tegn og symptomer på blødning, herunder petekkier og næseblod, især hos patienter, der samtidig får medicin, der øger blødningstendensen (se pkt. 4.8 Blødningsforstyrrelser).

Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der ikke er egnede til transplantation, og som er i

behandling med lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason.

Grad 4 neutropeni blev observeret i lenalidomidarmene i kombination med lavdosis dexamethason i mindre grad end i den sammenlignende arm (8,5 % i Rd [kontinuerlig behandling] og Rd18 [behandling i 18 4-ugers cyklusser], sammenlignet med 15 % i armen med melphalan/prednison/thalidomid, se pkt. 4.8). Episoder med grad 4 febril neutropeni var i overensstemmelse med den sammenlignende arm (0,6 % hos Rd- og Rd18-patienter i behandling med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 0,7 % i armen med melphalan/prednison/thalidomid, se pkt. 4.8).

Grad 3 eller 4 trombocytopeni blev observeret i mindre grad i Rd- og Rd18-armene, i forhold til den sammenlignende arm (hhv. 8,1 % vs. 11,1 %).

Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der ikke er egnede til transplantation, og somer i behandling med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison.

Kombinationen af lenalidomid sammen med melphalan og prednison i kliniske studier hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose er forbundet med en større forekomst af grad 4 neutropeni (34,1 % i armen med melphalan, prednison og lenalidomid, efterfulgt af lenalidomid [MPR+R] og melphalan, prednison og lenalidomid, efterfulgt af patienter i behandling med placebo [MPR+p], sammenlignet med 7,8 % hos patienter i behandling med MPp+p. Se pkt. 4.8). Episoder med grad 4 febril neutropeni blev ikke observeret hyppigt (1,7 % hos patienter i behandling med MPR+R/MPR+p, sammenlignet med 0,0 % hos patienter i behandling med MPp+p. Se pkt. 4.8).

Kombinationen af lenalidomid sammen med melphalan og prednison hos patienter med myelomatose er forbundet med en større forekomst af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4 % hos patienter i behandling med MPR+R/MPR+p, sammenlignet med 13,7 % hos patienter i behandling med MPp+p-. Se pkt. 4.8).

Myelomatose hos patienter, der har fået mindst én tidligere behandling

Kombination af lenalidomid sammen med dexamethason hos patienter med myelomatose med mindst én tidligere behandling er forbundet med en højere forekomst af grad 4-neutropeni (5,1 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 0,6 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason, se pkt. 4.8). Episoder af grad 4 febril neutropeni blev observeret mindre hyppigt (0,6 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 0,0 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason, se pkt. 4.8).

Hos patienter med myelomatose er kombination af lenalidomid sammen med dexamethason forbundet med en højere forekomst af grad 3- og grad 4-trombocytopeni (henholdsvis 9,9 % og 1,4 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 2,3 % og 0,0 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason se pkt. 4.8).

Myelodysplastisk syndrom

Hos patienter med myelodysplastisk syndrom er lenalidomidbehandling forbundet med en højere forekomst af grad 3 og 4 neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med patienter, der får placebo (se pkt. 4.8).

Mantelcellelymfom

Hos patienter med mantelcellelymfom er lenalidomidbehandling forbundet med en højere forekomst af grad 3 og 4 neutropeni sammenlignet med patienter i kontrolarmen (se pkt. 4.8).

Thyroideasygdomme

Der er rapporteret tilfælde af hypo- og hypertyroidisme. Optimal kontrol af komorbide tilstande, der påvirker thyreoideafunktionen, anbefales før behandlingen påbegyndes. Overvågning af thyreoideafunktionen anbefales ved behandlingsstart og fortløbende.

Perifer neuropati

Lenalidomid er strukturelt i familie med thalidomid, som er kendt for at forårsage svær perifer neuropati. Der er ikke observeret nogen stigning i tilfælde af perifer neuropati ved langvarig anvendelse af lenalidomid til behandling af nydiagnosticeret myelomatose.

Tumor-flare-reaktion og tumorlysesyndrom

Da lenalidomid har antineoplastisk aktivitet, kan der optræde komplikationer i form af tumorlysesyndrom (TLS). I forbindelse med lenalidomidbehandling er TLS og tumor-flare-reaktion (TFR) observeret med frekvensen ”almindelig” hos patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) og med frekvensen ”ikke almindelig” hos patienter med lymfomer. Dødelige tilfælde af TLS er blevet rapporteret under behandling med lenalidomid. Det er patienter med stor tumorbyrde inden behandlingen, som har risiko for at få TLS og TFR. Der skal udvises forsigtighed, når lenalidomidbehandling initieres hos disse patienter, og patienterne skal monitoreres nøje, især i løbet af første cyklus og ved dosisøgning, og der skal tages passende forholdsregler. Der er sjældne

rapporter om TLS hos MM-patienter i behandling med lenalidomid og ingen rapporter fra MDS- patienter i behandling med lenalidomid.

Tumorbyrde

Mantelcellelymfom

Lenalidomid bør ikke anvendes til behandling af patienter med stor tumorbyrde, hvis der er alternative behandlingsmuligheder.

Tidlige dødsfald

I studie MCL-002 var der samlet en tilsyneladende stigning i tidlige (inden for 20 uger) dødsfald. Der er en øget risiko for tidligt dødsfald blandt patienter med stor tumorbyrde ved baseline. Der var 16/81 (20 %) tidlige dødsfald i lenalidomidarmen og 2/28 (7 %) tidlige dødsfald i kontrolarmen. Inden for 52 uger var de tilsvarende tal 32/81 (40 %) og 6/28 (21 %) (se pkt. 5.1).

Bivirkninger

Studie MCL-002: I lenalidomidarmen seponerede 11/81 (14 %) patienter med stor tumorbyrde behandlingen i løbet af behandlingscyklus 1 vs. 1/28 (4 %) i kontrolarmen. Den primære årsag til, at patienter med stor tumorbyrde seponerede lenalidomid i løbet af behandlingscyklus 1, var bivirkninger, 7/11 (64 %).

Patienter med stor tumorbyrde bør derfor overvåges nøje for bivirkninger (se pkt. 4.8), herunder tegn på tumor-flare-reaktion (TFR). Der henvises til pkt. 4.2 for dosisjustering ved TFR.

Stor tumorbyrde blev defineret som mindst én læsion ≥ 5 cm i diameter eller 3 læsioner ≥ 3 cm.

Tumor-flare-reaktion

Mantelcellelymfom

Nøje overvågning og evaluering for TFR anbefales. Patienter med højt intenationalt prognostisk indeks for mantelcellelymfom (MIPI) på diagnosetidspunktet eller massiv sygdom (mindst én læsion, hvor den længste diameter er ≥ 7 cm) ved baseline kan være i risiko for TFR. Tumor-flare-reaktion kan ligne sygdomsprogression. Patienter i studie MCL-002 og MCL-001, der oplevede grad 1 og 2 TFR, blev behandlet med kortikosteroider, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og/eller narkotiske analgetika for deres TFR-symptomer. Beslutningen om at tage terapeutiske forholdsregler med hensyn til TFR skal tages efter nøje klinisk vurdering af den enkelte patient (se pkt. 4.2).

Allergiske reaktioner

Der er rapporteret om tilfælde af allergiske reaktioner/overfølsomhedsreaktioner hos patienter i behandling med lenalidomid (se pkt. 4.8). Patienter, der tidligere har haft allergiske reaktioner under behandling med thalidomid, skal følges tæt, da der i litteraturen er rapporteret om en mulig krydsreaktion mellem lenalidomid og thalidomid.

Alvorlige hudreaktioner

Der er rapporteret om Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Lenalidomid skal seponeres ved eksfoliativt udslæt eller udslæt med blæredannelser, eller hvis der er mistanke om Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Behandlingen må ikke genoptages, hvis den er blevet seponeret på grund af disse reaktioner. Afbrydelse eller seponering af lenalidomidbehandling bør overvejes ved andre former for hudreaktion, afhængigt af sværhedsgraden. Patienter, der tidligere har haft alvorligt udslæt i forbindelse med thalidomidbehandling, bør ikke få lenalidomid.

Lactoseintolerans

Revlimidkapsler indeholder lactose, og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Sekundær primær malignitet

I kliniske studier med tidligere behandlede myelom-patienter, blev der observeret sekundær primær malignitet (SPM) hyppigere hos patienter, der fik lenalidomid/dexamethason (3,98 pr. 100 personår),

sammenlignet med kontrollerne (1,38 pr. 100 personår). Ikke-invasiv SPM omfatter basalcelle- eller planocellulær hudcancer. De fleste invasive SPM’er var maligniteter med solide tumorer.

I kliniske studier hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som ikke var egnede til transplantation, er der observeret en 4,9-doblet stigning i forekomsten af hæmatologisk SPM (tilfælde af AML, MDS) hos patienter, der fik lenalidomid i kombination med melphalan og prednison indtil progression (1,75 pr. 100 personår), sammenlignet med melphalan i kombination med prednison (0,36 pr. 100 personår).

Der er observeret en 2,12-doblet stigning i forekomsten af solid tumor SPM hos patienter, der fik lenalidomid (9 cyklusser) i kombination med melphalan og prednison (1,57 pr. 100 personår), sammenlignet med melphalan i kombination med prednison (0,74 pr. 100 personår).

Hos patienter, der fik lenalidomid i kombination med dexamethason indtil progression eller i 18 måneder, var den hæmatologiske forekomst af SPM (0,16 pr. 100 personår) ikke øget i

sammenligning med thalidomid i kombination med melphalan og prednison (0,79 pr. 100 personår).

Der er observeret en 1,3-fold stigning i forekomsten af solid tumor SPM hos patienter, der fik lenalidomid i kombination med dexamethason indtil progression eller i 18 måneder (1,58 pr.

100 personår), sammenlignet med thalidomid i kombination med melphalan og prednison (1,19 pr. 100 personår).

Den øgede risiko for sekundær primær malignitet forbundet med lenalidomid er relevant også i forbindelse med NDMM efter stamcelletransplantation. Selvom denne risiko endnu ikke er fuldt beskrevet, skal man huske på den, når man overvejer at bruge Revlimid i denne situation.

Forekomsten af hæmatologiske maligniteter, især AML, MDS og B-celle-maligniteter (herunder Hodgkins lymfom), var 1,31 pr. 100 personår for lenalidomid-armene og 0,58 pr. 100 personår for placebo-armene (1,02 pr. 100 personår for patienter, der får lenalidomid efter ASCT, og 0,60 pr. 100 personår for patienter, der ikke får lenalidomid efter ASCT). Forekomsten af SPM i form af solide tumorer var 1,36 pr. 100 personår for lenalidomid-armene og 1,05 pr. 100 personår for placebo- armene (1,26 pr. 100 personår for patienter, der får lenalidomid efter ASCT, og 0,60 pr. 100 personår for patienter, der ikke får lenalidomid efter ASCT).

Risikoen for forekomst af hæmatologisk SPM skal overvejes, før behandling med lenalidomid indledes, enten i kombination med melphalan eller umiddelbart efter højdosis melphalan og ASCT. Patienterne skal omhyggeligt evalueres for forekomst af SPM før og under behandlingen ved hjælp af standard-cancerscreening og indiceret behandling iværksættes.

Progression til akut myeloid leukæmi ved lav- eller intermediær-1-risiko MDS

Karyotype

Baseline-variable, herunder kompleks cytogenetik er forbundet med progression til AML hos personer, som er transfusionsafhængige og har en Del (5q)-anomali. I en kombineret analyse af to kliniske studier med lenalidomid hos patienter med lav- eller intermediær-1-risiko myelodysplastisk syndrom, havde personer med kompleks cytogenetik den højeste estimerede 2-års kumulative risiko for progression til AML (38,6 %). Den estimerede frekvens af 2-års progression til AML hos patienter med en isoleret Del (5q)-anomali var 13,8 %, sammenlignet med 17,3 % hos patienter med Del (5q) og en yderligere cytogenetisk anomali.

Som et resultat heraf er risk/benefit-forholdet for lenalidomid, når MDS er forbundet med Del (5q) og kompleks cytogenetik, ukendt.

TP53-status

En TP53-mutation findes hos 20 til 25 % af patienterne med lav risiko MDS Del (5q) og er forbundet med en højere risiko for progression til akut myeloid leukæmi (AML). I en post-hoc-analyse af et klinisk studie med lenalidomid ved lav- eller intermediær-1-risiko myelodysplastisk syndrom (MDS- 004) var den estimerede 2-års hyppighed for progression til AML 27,5 % hos IHC-p53-positive

patienter (1 % testniveau af kraftig kernefarvning ved brug af immunhistokemisk vurdering af p53- proteinet som et surrogat for TP53-mutationstatus) og 3,6 % hos IHC-p53-negative patienter (p=0,0038) (se pkt. 4.8).

Progression til andre maligniteter ved mantelcellelymfom

Ved mantelcellelymfom er AML, B-cellemaligniteter og non-melanom-hudcancer (NMSC) potentielle risici.

Leversygdomme

Leversvigt, herunder dødelige tilfælde, er blevet rapporteret hos patienter i behandling med lenalidomid i kombinationsbehandling: akut leversvigt, toksisk hepatitis, cytolytisk hepatitis, kolestatisk hepatitis og blandet cytolytisk/kolestatisk hepatitis. Mekanismen for svær lægemiddelinduceret hepatotoksicitet er stadig ukendt, selvom eksisterende viral leversygdom, forhøjede leverenzymer ved baseline og muligvis behandling med antibiotika i nogle tilfælde kan være risikofaktorer.

Unormale leverfunktionsprøver blev rapporteret med en hyppighed på almindelig og var generelt asymptomatiske og reversible efter seponering. Når parametrene er vendt tilbage til baseline-værdier, kan behandling med en lavere dosis overvejes.

Lenalidomid udskilles af nyrerne. Det er vigtigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion, så der undgås plasmaniveauer, der kan øge risikoen for hæmatologiske bivirkninger eller hepatotoksicitet. Monitorering af leverfunktionen anbefales især ved en anamnese med eller en pågående viral leverinfektion, eller når lenalidomid anvendes i kombination med lægemidler, der vides at være forbundet med leverdysfunktion.

Infektion med eller uden neutropeni

Patienter med myelomatose har tendens til at udvikle infektioner, herunder pneumoni. En højere infektionshyppighed blev observeret med lenalidomid i kombination med dexamethason sammenlignet med melphalan, prednison og thalidomid (MPT) hos patienter med NDMM, der ikke er egnede til transplantation, og med lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med placebo hos patienter med NDMM, der har gennemgået ASCT. Infektioner af grad ≥ 3 forekom i sammenhæng med neutropeni hos under en tredjedel af patienterne. Patienter med kendte risikofaktorer for infektioner bør overvåges nøje. Alle patienter bør rådes til straks at søge lægehjælp ved det første infektionstegn (f.eks. hoste, feber osv.), og derved gøre en tidlig behandling mulig for at reducere sværhedsgraden.

Nogle af tilfældene af viral reaktivering var dødelige.

Nogle af tilfældene af herpes zoster-reaktivering førte til dissemineret herpes zoster, meningitis herpes zoster eller oftalmisk herpes zoster, der krævede en midlertidig afbrydelse eller en permanent seponering af behandlingen med lenalidomid og passende antiviral behandling.

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om reaktivering af hepatitis B hos patienter, der fik lenalidomid, og som tidligere har været inficeret med hepatitis B-virus (HBV). Nogle af disse tilfælde udviklede sig til akut leversvigt og førte til seponering af lenalidomid og passende antiviral behandling. Hepatitis B-virusstatus bør klarlægges før behandling med lenalidomid påbegyndes. For patienter, der tester positive for HBV-infektion, anbefales det at konsultere en læge med erfaring i at behandle hepatitis B. Der bør udvises forsigtighed, når lenalidomid anvendes til patienter, der tidligere har været inficeret med HBV, herunder patienter, som er anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Disse patienter bør overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen.

Nydiagnosticerede patienter med myelomatose

Der var en større hyppighed af intolerans (grad 3 eller 4 uønskede hændelser, alvorlige uønskede hændelser, seponering) hos patienter i alderen > 75 år, ISS trin III, ECOG PS ≤ 2 eller

CrCl < 60 ml/min, når lenalidomid gives i kombination. Patienter bør vurderes nøje for deres evne til

at tolerere lenalidomid i kombination, under hensyntagen til alder, ISS trin III, ECOG PS ≤ 2 eller

CrCl < 60 ml/min (se pkt. 4.2 og 4.8).

Katarakt

Der er blevet rapporteret katarakt med en større hyppighed hos patienter, der fik lenalidomid i kombination med dexamethason, især når det blev anvendt i længere tid. Det anbefales at overvåge synsevnen regelmæssigt.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Erytropoietiner eller andre stoffer, som kan øge risikoen for trombose som f.eks. hormonsubstitutionsbehandling, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med myelomatose, som får lenalidomid sammen med dexamethason (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8).

Orale præventionsmidler

Der er ikke udført interaktionsstudier med orale præventionsmidler. Lenalidomid er ikke en enzyminduktor. I et in vitro-studie med humane hepatocytter inducerede lenalidomid i de forskellige undersøgte koncentrationer ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4/5. Derfor forventes der ingen induktion, som fører til reduceret virkning af lægemidler, herunder hormonelle præventionsmidler, hvis lenalidomid administreres alene. Dexamethason er imidlertid kendt som en svag til moderat induktor af CYP3A4 og påvirker sandsynligvis også andre enzymer samt transportproteiner. Det kan ikke udelukkes, at virkningen af orale præventionsmidler reduceres under behandlingen. Der skal tages effektive forholdsregler for at undgå graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin

Samtidig administration af flere 10 mg doser af lenalidomid havde ingen virkning på R- og S- warfarins enkeltdosisfarmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt dosis på 25 mg warfarin havde ingen virkning på farmakokinetikken for lenalidomid. Det vides imidlertid ikke, om der er en interaktion ved klinisk anvendelse (samtidig behandling med dexamethason). Dexamethason er en svag til moderat enzyminduktor, og dens effekt på warfarin kendes ikke. Omhyggelig overvågning af warfarinkoncentrationen tilrådes under behandlingen.

Digoxin

Samtidig administration af lenalidomid 10 mg én gang dagligt øgede digoxins plasmaeksponering (0,5 mg, enkeltdosis) med 14 % med 90 % CI (konfidensinterval) [0,52 %-28,2 %]. Det vides ikke, om virkningen er anderledes ved klinisk anvendelse (højere lenalidomid-doser og samtidig behandling med dexamethason). Digoxin-koncentrationen bør derfor monitoreres under behandlingen med lenalidomid.

Statiner

Der er en øget risiko for rabdomyolyse, når statiner administreres samtidigt med lenalidomid, muligvis blot en additiv risiko. Øget klinisk og laboratoriemæssig overvågning er påkrævet, især i de første behandlingsuger.

Dexamethason

Samtidig administration af enkelte eller flere doser dexamethason (40 mg én gang dagligt) har ingen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af lenalidomid efter gentagne doser (25 mg én gang dagligt).

Interaktioner med P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere

In vitro er lenalidomid et substrat for P-gp, men det er ikke en P-gp-hæmmer. Samtidig administration af flere doser af den potente P-gp-hæmmer quinidin (600 mg, to gange dagligt) eller den moderate P- gp-hæmmer/substrat temsirolimus (25 mg) har ingen klinisk relevant virkning på lenalidomids farmakokinetik (25 mg). Samtidig administration af lenalidomid ændrer ikke temsirolimus’ farmakokinetik.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

På grund af lenalidomids teratogene potentiale skal det ordineres under et program til svangerskabsforebyggelse (se pkt. 4.4), medmindre der er pålidelig evidens for, at patienten ikke er fertil.

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende en sikker kontraceptionsmetode. Hvis en kvinde, som er i behandling med lenalidomid, bliver gravid, skal behandlingen ophøre, og patienten skal henvises til en læge med speciale eller erfaring i teratologi til vurdering og rådgivning. Hvis en kvindelig partner til en mandlig patient, som tager lenalidomid, bliver gravid, anbefales det at henvise den kvindelige partner til en læge med speciale eller erfaring i teratologi til vurdering og rådgivning.

Lenalidomid er til stede i human sæd i ekstremt små mængder under behandlingen og kan ikke påvises i den humane sæd 3 dage efter seponering af stoffet hos raske forsøgspersoner (se pkt. 5.2). Som forholdsregel og under hensyntagen til særlige patientpopulationer med forlænget eliminationstid såsom ved nedsat nyrefunktion skal alle mandlige patienter, der er i behandling med lenalidomid, benytte kondom under hele behandlingen, under dosisafbrydelse og i 1 uge efter behandlingsophør, hvis deres partner er gravid eller i den fertile alder og ikke bruger kontraception.

Graviditet

Lenalidomid er strukturelt i familie med thalidomid. Thalidomid er et kendt humanteratogent aktivt stof, som forårsager svære livstruende fødselsdefekter.

Hos aber medførte lenalidomid misdannelser, som ligner dem, der er beskrevet i forbindelse med thalidomid (se pkt. 5.3). Derfor kan det forventes, at lenalidomid har en teratogen virkning, og lenalidomid er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om lenalidomid udskilles i human mælk. Derfor skal amning ophøre under behandling med lenalidomid.

Fertilitet

Et fertilitetsstudie hos rotter med lenalidomid-doser på op til 500 mg/kg (ca. 200 til 500 gange de humane doser på hhv. 25 mg og 10 mg, baseret på legemsoverfladearealet) fremkaldte ingen uønskede virkninger på fertiliteten og ingen toksicitet for forældregenerationen.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lenalidomid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Træthed, svimmelhed, døsighed, vertigo og sløret syn er rapporteret under behandling med lenalidomid. Det anbefales derfor at udvise forsigtighed, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Nyligt diagnosticeret myelomatose: patienter, der har gennemgået ASCT og er i vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid

Der blev anvendt en konservativ tilgang til at bestemme bivirkningerne fra CALGB 100104. Bivirkningerne, der er beskrevet i tabel 1, omfatter hændelser, der blev rapporteret efter HDM/ASCT, samt hændelser fra perioden med vedligeholdelsesbehandling. En anden analyse, der identificerede hændelser, der forekom efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling, tyder på, at de hyppigheder, der er anført i tabel 1, kan være højere end dem, der rent faktisk blev observeret i perioden med vedligeholdelsesbehandling. I IFM 2005-02 stammede bivirkningerne kun fra perioden med vedligeholdelsesbehandling.

De alvorlige bivirkninger, som blev observeret hyppigere (≥ 5 %) med lenalidomid- vedligeholdelsesbehandling end med placebo, var:

Pneumoni (10,6 %; kombineret term) fra IFM 2005-02

Lungeinfektion (9,4% [9,4% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling]) fra CALGB 100104

I IFM 2005-02-studiet var de bivirkninger, der blev observeret hyppigere med lenalidomid- vedligeholdelsesbehandling end med placebo, neutropeni (60,8 %), bronkitis (47,4 %), diarré

(38,9 %), nasofaryngitis (34,8 %), muskelspasmer (33,4 %), leukopeni (31,7 %), asteni (29,7 %), hoste (27,3 %), trombocytopeni (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) og pyreksi (20,5 %).

I CALGB 100104-studiet var de bivirkninger, der blev observeret hyppigere med lenalidomid- vedligeholdelsesbehandling end med placebo, neutropeni (79,0 % [71,9% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling]), trombocytopeni (72,3 % [61,6%]), diarré (54,5% [46,4%]), udslæt (31,7 % [25,0%]), øvre luftvejsinfektion (26,8 % [26,8%], træthed (22,8 % [17,9%]), leukopeni (22,8 % [18,8%]) og anæmi (21,0 % [13,8%]).

Patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som ikke er egnede til transplantation, og som er i behandling med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison

De alvorlige bivirkninger, der hyppigere blev observeret (≥ 5 %) med melphalan, prednison og lenalidomid, efterfulgt af vedligeholdelse med lenalidomid (MPR+R) eller melphalan, prednison og lenalidomid, efterfulgt af placebo (MPR+p) end med melphalan, prednison og placebo, efterfulgt af placebo (MPp+p), var:

Febril neutropeni (6,0 %)

Anæmi (5,3 %)

De bivirkninger, der hyppigere blev observeret med MPR+R eller MPR+ p end med MPp+p var: neutropeni (83,3 %), anæmi (70,7 %), trombocytopeni (70,0 %), leukopeni (38,8 %), forstoppelse (34,0 %), diarré (33,3 %), udslæt (28,9 %), pyreksi (27,0 %), perifert ødem (25,0 %), hoste (24,0 %), nedsat appetit (23,7 %) og asteni (22,0 %).

Patienter med myelomatose, der har fået mindst én tidligere behandling

I to placebo-kontrollerede fase III-studier fik 353 patienter med myelomatose lenalidomid/dexamethason-kombinationen og 351 fik placebo/dexamethason-kombinationen.

De alvorligste bivirkninger, der hyppigere blev observeret med lenalidomid/dexamethason end med placebo/dexamethason-kombinationen, var:

Venøs tromboemboli (dyb venetrombose (DVT), lungeemboli) (se pkt. 4.4).

Grad 4 neutropeni (se pkt. 4.4)

De observerede bivirkninger, som opstod hyppigere med lenalidomid og dexamethason end med placebo og dexamethason i en samlet oversigt af kliniske studier med myelomatose (MM-009 og MM- 010) var træthed (43,9 %), neutropeni (42,2 %), forstoppelse (40,5 %), diarré (38,5 %), muskelkrampe (33,4 %), anæmi (31,4 %), trombocytopeni (21,5 %), og udslæt (21,2 %).

Myelodysplastisk syndrom

Den samlede sikkerhedsprofil for lenalidomid hos patienter med myelodysplastisk syndrom er baseret på data fra i alt 286 patienter fra et fase II-studie og et fase III-studie (se pkt. 5.1). I fase II var alle 148 patienter i behandling med lenalidomid. I fase III-studiet var 69 patienter i behandling med lenalidomid 5 mg, 69 patienter i behandling med 10 mg, og 67 patienter fik placebo i løbet af den dobbeltblinde fase af studiet.

Der var en tendens til, at de fleste bivirkninger forekom i løbet af de første 16 ugers behandling med lenalidomid.

Alvorlige bivirkninger omfatter:

Venøs tromboemboli (dyb venetrombose (DVT), lungeemboli) (se pkt. 4.4)

Grad 3 eller 4 neutropeni, febril neutropeni og grad 3 eller 4 trombocytopeni (se pkt. 4.4).

De almindeligt observerede bivirkninger, der forekom hyppigere i lenalidomid-grupperne sammenlignet med kontrolarmen i fase III-studiet, var neutropeni (76,8 %), trombocytopeni (46,4 %), diarré (34,8 %), forstoppelse (19,6 %), kvalme (19,6 %), pruritus (25,4 %), udslæt (18,1 %), træthed (18,1 %) og muskelspasmer (16,7 %).

Mantelcellelymfom

Den samlede sikkerhedsprofil for lenalidomid hos patienter med mantelcellelymfom er baseret på data fra 254 patienter fra et randomiseret, kontrolleret fase 2-studie, MCL-002 (se pkt. 5.1).

Desuden er bivirkninger fra det understøttende studie, MCL-001, blevet inkluderet i tabel 3.

Alvorlige bivirkninger, der i studie MCL-002 blev observeret hyppigere i lenalidomidarmen end i kontrolarmen (med en forskel på mindst 2 procentpoint), var:

Neutropeni (3,6 %)

Lungeemboli (3,6 %)

Diarré (3,6 %)

De hyppigst observerede bivirkninger, der i studie MCL-002 opstod hyppigere i lenalidomidarmen end i kontrolarmen, var neutropeni (50,9 %), anæmi (28,7 %), diarré (22,8 %), træthed (21,0 %), forstoppelse (17,4 %), pyreksi (16,8 %) og udslæt (herunder allergisk dermatitis) (16,2 %).

I studie MCL-002 var der samlet en tilsyneladende stigning i tidlige (inden for 20 uger) dødsfald. Der var en øget risiko for tidligt dødsfald blandt patienter med stor tumorbyrde ved baseline, 16/81 (20 %) tidlige dødsfald i lenalidomidarmen og 2/28 (7 %) tidlige dødsfald i kontrolarmen. Inden for 52 uger var de tilsvarende tal 32/81 (39,5 %) og 6/28 (21 %) (se pkt. 5.1).

I lenalidomidarmen seponerede 11/81 (14 %) patienter med stor tumorbyrde behandlingen i løbet af behandlingscyklus 1 vs. 1/28 (4 %) i kontrolarmen. Den primære årsag til, at patienter med stor tumorbyrde seponerede lenalidomid i løbet af behandlingscyklus 1, var bivirkninger, 7/11 (64 %). Stor tumorbyrde blev defineret som mindst én læsion ≥ 5 cm i diameter eller 3 læsioner ≥ 3 cm.

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, som blev observeret hos patienter, der blev behandlet for myelomatose, er opført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Hyppigheden defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Oversigt over kombinationsbehandling i tabelform

Grundlaget for nedenstående tabel er data indsamlet under studier af myelomatose med kombinationsbehandling. Data er ikke blevet justeret i forhold til den længere behandlingsvarighed i lenalidomid-baserede arme, der fortsatte behandling til sygdomsprogression, versus komparator-arme i de pivotale myelomatosestudier (se pkt. 5.1).

Bivirkningerne er inkluderet i passende kategorier i tabellen nedenunder i henhold til den største observerede hyppighed i alle de primære kliniske studier.

Oversigt i tabelform for monoterapi ved MM

Grundlaget for nedenstående tabel er data indsamlet under NDMM-studier hos patienter, der har gennemgået ASCT og er i vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid. Data er ikke blevet justeret i forhold til den længere behandlingsvarighed i de lenalidomid-arme, der fortsatte til sygdomsprogression, versus placebo-armene i de pivotale myelomatosestudier (se pkt. 5.1)

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret i kliniske studier hos patienter med myelomatose, der blev behandlet med lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling

Systemorganklasse / foretrukken

Alle

Grad 3-4-bivirkninger/

term

bivirkninger/hyppighed

hyppighed

 

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Pneumoni◊, a, øvre

Pneumoni, neutropenisk

 

luftvejsinfektion,

infektion

 

neutropenisk infektion,

 

 

bronkitis, influenza,

Almindelig

Infektioner og parasitære

gastroenteritis, sinusitis,

Sepsis◊, b, bakteriæmi,

nasofaryngitis, rinitis

lungeinfektion, bakteriel nedre

sygdomme

 

luftvejsinfektion, bronkitis,

 

 

 

Almindelig

influenza, gastroenteritis,

 

Infektion,

herpes zoster, infektion

 

urinvejsinfektion*, nedre

 

 

luftvejsinfektion,

 

 

lungeinfektion

 

Benigne, maligne og

Almindelig

 

uspecificerede tumorer (inkl.

Myelodysplastisk syndrom*

 

cyster og polypper)

 

 

 

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Neutropeni^,◊, febril

Neutropeni^,◊, febril

 

neutropeni^,◊,

neutropeni^,◊, trombocytopeni^,◊,

Blod og lymfesystem

trombocytopeni^,◊, anæmi,

anæmi, leukopeni, lymfopeni

 

leukopeni, lymfopeni

Almindelig

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Hypokaliæmi

Hypokaliæmi, dehydrering

 

 

Meget almindelig

Almindelig

Nervesystemet

Paræstesi

Hovedpine

Almindelig

 

 

 

 

Perifer neuropatic

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Almindelig

Lungeemboli*

Dyb venetrombose^,◊,d

Luftveje,

Meget almindelig

Almindelig

Hoste

Dyspnø

thorax

 

 

og mediastinum

Almindelig

 

 

 

 

Dyspnø, rinoré

 

 

Meget almindelig

Almindelig

 

Diarré, forstoppelse,

Diarré, opkastning, kvalme

Mave-tarm-kanalen

abdominalsmerter, kvalme

 

 

 

 

Almindelig

 

 

Opkastning, øvre

 

 

abdominalsmerter

 

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Almindelig

Unormale

Unormale leverfunktionstests

 

 

leverfunktionstests

 

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Udslæt, tør hud

Udslæt, kløe

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig

 

bindevæv

Muskelspasmer

 

 

Systemorganklasse / foretrukken

Alle

Grad 3-4-bivirkninger/

 

term

bivirkninger/hyppighed

hyppighed

 

 

Almindelig

 

 

 

Myalgi, muskuloskeletale

 

 

 

smerter

 

 

Almene symptomer og

Meget almindelig

Almindelig

 

reaktioner på administrations-

Træthed, asteni

 

Træthed, asteni, pyreksi

 

stedet

 

 

 

 

 

Bivirkninger, der er rapporteret som alvorlige i

kliniske studier hos patienter med NDMM, der havde gennemgået ASCT.

* Gælder kun alvorlige bivirkninger

 

 

^Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

a”Pneumoni” kombineret bivirkningsterm, der inkluderer følgende foretrukne termer: Bronkopneumoni, lobær pneumoni, Pneumocystis jiroveci-pneumoni, pneumoni, Klebsiella-pneumoni, Legionella-pneumoni, Mycoplasma-pneumoni, pneumokok-pneumoni, streptokok- pneumoni, viral pneumoni, lungeforstyrrelse, pneumonitis

b“Sepsis” kombineret bivirkningsterm, der inkluderer følgende foretrukne termer: Bakteriel sepsis, pneumokok-sepsis, sepsis, septisk shock, stafylokok-sepsis

c“Perifer neuropati” kombineret bivirkningsterm, der inkluderer følgende foretrukne termer: Perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati

d“Dyb venetrombose” kombineret bivirkningsterm, der inkluderer følgende foretrukne termer: Dyb venetrombose, trombose, venøs trombose

Oversigt over kombinationsbehandling i tabelform ved MM

Grundlaget for nedenstående tabel er data indsamlet under studier af myelomatose med kombinationsbehandling. Data er ikke blevet justeret i forhold til den længere behandlingsvarighed i lenalidomid-baserede arme, der fortsatte behandling til sygdomsprogression, versus komparator-arme i de pivotale myelomatosestudier (se pkt. 5.1).

Tabel 2. Bivirkninger indberettet i kliniske studier hos patienter med myelomatose, der blev behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason, eller med melphalan og prednison

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

Grad 3-4-bivirkninger/

foretrukken term

 

hyppighed

Infektioner og

Meget almindelig

Almindelig

parasitære sygdomme

Pneumoni, infektion i de øvre

Pneumoni, bakterie-, virus- og

 

luftveje, bakterie-, virus og

svampeinfektioner (herunder

 

svampeinfektioner (herunder

opportunistiske infektioner) ,

 

opportunistiske infektioner),

sepsis, bronkitis

 

nasofaryngitis, faryngitis, bronkitis

 

 

Almindelig

 

 

Sepsis, sinuitis

 

Benigne, maligne og

Ikke almindelig

Almindelig

uspecificerede

Basalcellekarcinomer,

Akut myeloid leukæmi,

tumorer (inkl. cyster

planocellulær hudcancer^*

myelodysplastisk syndrom,

og polypper)

 

planocellulært hudkarcinom**

 

 

Ikke almindelig

 

 

T-celletype akut leukæmi,

 

 

basalcellekarcinom,

 

 

tumorlysesyndrom

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

Grad 3-4-bivirkninger/

foretrukken term

 

hyppighed

Blod og lymfe- system

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Neutropeni^, trombocytopeni^,

Neutropeni^, trombocytopeni^,

 

anæmi, blødningsforstyrrelser^,

anæmi, leukopeni

 

leukopeni

Almindelig

 

 

 

Almindelig

Febril neutropeni^, pancytopeni,

 

Febril neutropeni, pancytopeni

hæmolytisk anæmi

 

Ikke almindelig

Ikke almindelig

 

Hæmolyse, autoimmun hæmolytisk

Hyperkoagulation, koagulopati

 

anæmi, hæmolytisk anæmi

 

Immunsystemet

Ikke almindelig

 

 

Overfølsomhed^

 

Det endokrine system

Almindelig

 

 

Hypotyroidisme

 

Metabolisme og

Meget almindelig

Almindelig

ernæring

Hypokaliæmi, hyperglykæmi,

Hypokaliæmi, hyperglykæmi,

 

hypokalcæmi, nedsat appetit,

hypokalcæmi, diabetes mellitus,

 

vægttab

hypofosfatæmi, hyponatriæmi,

 

 

hyperurikæmi, podagra, nedsat

 

Almindelig

appetit, vægttab

 

Hypomagnesiæmi, hyperurikæmi,

 

 

dehydrering

 

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Almindelig

 

Depression, insomni

Depression, insomni

 

Ikke almindelig

 

 

Tab af libido

 

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

 

Perifer neuropati (eksklusive

Cerebrovaskulær hændelse,

 

motorisk neuropati), svimmelhed,

svimmelhed, synkope

 

tremor, dysgeusi, hovedpine

Ikke almindelig

 

 

 

Almindelig

Intrakraniel blødning^,

 

Ataksi, balanceforstyrrelser

transitorisk cerebral iskæmi,

 

 

cerebral iskæmi

Øjne

Meget almindelig

Almindelig

 

Katarakt, sløret syn

Katarakt

 

Almindelig

Ikke almindelig

 

Nedsat synsskarphed

Blindhed

Øre og labyrint

Almindelig

 

 

Døvhed (herunder hypakusi),

 

 

tinnitus

 

Hjerte

Almindelig

Almindelig

 

Atrieflimren, bradykardi

Myokardieinfarkt (herunder

 

 

akut)^, atrieflimren, kongestiv

 

Ikke almindelig

hjerteinsufficiens, takykardi,

 

Arytmi, forlænget QT-interval,

hjerteinsufficiens,

 

atrieflagren, ventrikulære

myokardieiskæmi

 

ekstrasystoler

 

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

Grad 3-4-bivirkninger/

foretrukken term

 

hyppighed

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Venøse tromboemboliske

Venøse tromboemboliske

 

hændelser, hovedsageligt dyb

hændelser, hovedsageligt dyb

 

venetrombose og lungeemboli^

venetrombose og lungeemboli^

 

 

Almindelig

 

Almindelig

Vaskulitis

 

Hypotension, hypertension,

 

 

ekkymose^

Ikke almindelig

 

 

Iskæmi, perifer iskæmi,

 

 

intrakraniel venøs sinustrombose

Luftveje, thorax og

Meget almindelig

Almindelig

mediastinum

Dyspnø, epistaxis^

Respirationsbesvær, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

 

Diarré, forstoppelse,

Diarré, forstoppelse,

 

abdominalsmerter, kvalme,

abdominalsmerter, kvalme,

 

opkastning, dyspepsi

opkastning

 

Almindelig

 

 

Gastrointestinal blødning (herunder

 

 

rektalblødning, hæmorideblødning,

 

 

blødende mavesår og

 

 

gingivalblødning)^, mundtørhed,

 

 

stomatitis, dysfagi

 

 

Ikke almindelig

 

 

Colitis, tyflitis

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Almindelig

 

Unormale leverfunktionstest

Kolestasis, unormale

 

Ikke almindelig

leverfunktionstest

 

 

 

Leversvigt^

Ikke almindelig

 

 

Leversvigt^

Hud og subkutane

Meget almindelig

Almindelig

væv

Udslæt, pruritus

Udslæt

 

Almindelig

 

 

Urticaria, hyperhidrose, tør hud,

 

 

hyperpigmentering i huden, eksem,

 

 

erytem

 

 

Ikke almindelig

 

 

Misfarvning af huden,

 

 

lysfølsomhedsreaktion

 

Knogler, led, muskler

Meget almindelig

Almindelig

og bindevæv

Muskelspasmer, knoglesmerter,

Muskelsvaghed, knoglesmerter

 

smerter og ubehag i knogler, led,

 

 

muskler og bindevæv, artralgi

Ikke almindelig

 

Almindelig

Hævelse af led

 

 

 

Muskelsvaghed, hævelse af led,

 

 

myalgi

 

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

Grad 3-4-bivirkninger/

foretrukken term

 

hyppighed

Nyrer og urinveje

Meget almindelig

Ikke almindelig

 

Nyresvigt (herunder akut)

Renal tubulær nekrose

 

Almindelig

 

 

Hæmaturi^, urinretention,

 

 

urininkontinens

 

 

Ikke almindelig

 

 

Erhvervet Fanconis syndrom

 

Det reproduktive

Almindelig

 

system og mammae

Erektil dysfunktion

 

Almene symptomer og

Meget almindelig

Almindelig

reaktioner på

Træthed, ødemer (herunder perifere

Træthed, pyreksi, asteni

administrationsstedet

ødemer), pyreksi, asteni,

 

 

influenzalignende sygdom

 

 

(herunder pyreksi, hoste, myalgi,

 

 

muskuloskeletale smerter,

 

 

hovedpine og kulderystelser)

 

 

Almindelig

 

 

Brystsmerter, letargi

 

Undersøgelser

Almindelig

 

 

Forhøjet C-reaktivt protein

 

Traumer,

Almindelig

 

forgiftninger og

Faldtendens, kontusion^

 

behandlings-

 

 

komplikationer

 

 

^Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

*Planocellulær hudcancer blev rapporteret i kliniske studier hos patienter med myelom, der tidligere blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med kontrollerne

**Planocellulært hudkarcinom på huden blev rapporteret i et klinisk studie hos nydiagnosticerede patienter med myelom behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med kontrollerne

Tabel med oversigt af monoterapi

Grundlaget for disse tabeller er data indsamlet fra de primære monoterapistudier hos patienter med myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom.

Tabel 3. Bivirkninger indberettet i kliniske studier hos patienter med myelodysplastisk syndrom, der blev behandlet med lenalidomid#

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Infektioner og

Meget almindelig

Meget almindelig

parasitære sygdomme

Bakterie-, virus- og

Pneumoni

 

svampeinfektioner (herunder

 

 

opportunistiske infektioner)

Almindelig

 

 

Bakterie-, virus- og

 

 

svampeinfektioner (herunder

 

 

opportunistiske infektioner) ,

 

 

bronkitis

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Trombocytopeni^, neutropeni^,

Trombocytopeni^, neutropeni^,

 

Leukopeni

leukopeni

 

 

Almindelig

 

 

Febril neutropeni^

Det endokrine system

Meget almindelig

 

 

Hypotyroidisme

 

Metabolisme og

Meget almindelig

Almindelig

ernæring

Nedsat appetit

Hyperglykæmi, nedsat appetit

 

Almindelig

 

 

Jernoverload, vægttab

 

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig

 

 

Humørsvingninger◊~

Nervesystemet

Meget almindelig

 

 

Svimmelhed, hovedpine

 

 

Almindelig

 

 

Paræstesi

 

Hjerte

 

Almindelig

 

 

Akut myokardieinfarkt^,

 

 

atrieflimren, hjerteinsufficiens

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Almindelig

 

Hypertension, hæmatom

Venøse tromboemboliske

 

 

hændelser, hovedsageligt dyb

 

 

venetrombose og lungeemboli^

Luftveje, thorax og

Meget almindelig

 

mediastinum

Epistaxis^

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

 

Diarré, abdominalsmerter (herunder

Diarré, kvalme, tandpine

 

i den øvre del), kvalme, opkastning,

 

 

forstoppelse

 

 

Almindelig

 

 

Mundtørhed, dyspepsi

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Almindelig

 

Unormale leverfunktionstest

Unormale leverfunktionstest

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

 

Udslæt, tør hud, pruritus

Udslæt, pruritus

 

 

 

Knogler, led, muskler

Meget almindelig

Almindelig

og bindevæv

Muskelspasmer, smerter i knogler,

Rygsmerter

 

led og muskler (herunder rygsmerter

 

 

og ekstremitetssmerter), artralgi,

 

 

myalgi

 

Nyrer og urinveje

 

Almindelig

 

 

Nyresvigt

 

 

 

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Almene symptomer og

Meget almindelig

Almindelig

reaktioner på

Træthed, perifere ødemer,

Pyreksi

administrationsstedet

influenzalignende sygdom (herunder

 

 

pyreksi, hoste, faryngitis, myalgi,

 

 

muskuloskeletale smerter,

 

 

hovedpine)

 

Traumer,

 

Almindelig

forgiftninger og

 

Faldtendens

behandlingskomplikati

 

 

oner

 

 

^Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Bivirkninger raporteret som alvorlige i kliniske studier hos patienter med myelodysplastiske syndromer.

~Humørsvingninger blev rapporteret som en almindelig alvorlig bivirkning i fase III-studier hos patienter med myelodysplastisk syndrom. Det blev ikke rapporteret som en grad 3 eller 4 bivirkning

Algoritme anvendt for inklusion i produktresuméet: Alle bivirkninger, der blev opfanget af fase III-studiets algoritme, er inkluderet i det europæiske produktresumé. For disse bivirkninger blev der foretaget en ekstra kontrol af den bivirkningshyppighed, der blev fastlagt af fase II-studiets algoritme. Hvis hyppigheden af bivirkningen var højere i fase II-studiet end i fase III-studiet, blev bivirkningen inkluderet i det europæiske produktresumé med hyppigheden fra fase II-studiet.

#Algoritme anvendt for myelodysplastisk syndrom:

Fase III-studie hos patienter med myelodysplastisk syndrom (dobbeltblind sikkerhedspopulation, forskel mellem lenalidomid 5/10 mg og placebo i henhold til indledende dosisforløb; bivirkningen forekommer hos mindst 2 personer)

o Alle bivirkninger, der opstod under behandlingen hos ≥ 5 % af personerne på lenalidomid, og mindst 2 % forskel i andelen mellem lenalidomid og placebo

o Alle grad 3 og 4 bivirkninger, der opstod under behandlingen hos 1 % af personerne på lenalidomid, og mindst 1 % forskel i andelen mellem lenalidomid og placebo

o Alle alvorlige bivirkninger, der opstod under behandlingen hos 1 % af personerne på lenalidomid, og mindst 1 % forskel i andelen mellem lenalidomid og placebo

Fase II-studie hos patienter med myelodysplastisk syndrom

o Alle bivirkninger, der opstod under behandlingen hos ≥ 5 % af personerne i behandling med lenalidomid

o Alle grad 3 og 4 bivirkninger, der opstod under behandlingen hos 1 % af personerne i behandling med lenalidomid o Alle alvorlige bivirkninger, der opstod under behandlingen hos 1 % af personerne i behandling med lenalidomid

Tabel 4. Bivirkninger indberettet i kliniske studier hos patienter med mantelcellelymfom, der blev behandlet med lenalidomid

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Infektioner og

Meget almindelig

Almindelig

parasitære

Bakterie-, virus- og

Bakterie-, virus- og

sygdomme

svampeinfektioner (herunder

svampeinfektioner (herunder

 

opportunistiske infektioner),

opportunistiske infektioner) ,

 

nasofaryngitis, bronkitis

pneumoni

 

Almindelig

 

 

Sinuitis

 

Benigne, maligne og

Almindelig

Almindelig

uspecificerede

Tumor-flare-reaktion

Tumor-flare-reaktion,

tumorer (inkl. cyster

 

planocellulær hudcancerˆ,

og polypper)

 

basalcellekarcinom

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Meget almindelig

 

Trombocytopeni^, neutropeni^,

Trombocytopeni^, neutropeni^,

 

leukopeni, anæmi

anæmi

 

Almindelig

Almindelig

 

Febril neutropeni

Febril neutropeni^, leukopeni

 

 

 

Systemorganklasse /

Alle bivirkninger/hyppighed

foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Metabolisme og

Meget almindelig

Almindelig

ernæring

Nedsat appetit, vægttab,

Dehydrering, hyponatriæmi,

 

hypokaliæmi

hypokalcæmi

 

Almindelig

 

 

Dehydrering

 

Psykiske

Almindelig

 

forstyrrelser

Insomni

 

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

 

Dysgeusi, hovedpine, perifer

Perifer sensorisk neuropati, letargi

 

neuropati

 

Øre og labyrint

Almindelig

 

 

Vertigo

 

Hjerte

 

Almindelig

 

 

Akut myokardieinfarkt (herunder

 

 

akut)^, hjerteinsufficiens

Vaskulære

Almindelig

Almindelig

sygdomme

Hypotension

Dyb venetrombose,

 

 

lungeemboli^, hypotension

Luftveje, thorax og

Meget almindelig

Almindelig

mediastinum

Dyspnø

Dyspnø

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

 

Diarré, kvalme, opkastning,

Diarré, abdominalsmerter,

 

forstoppelse

forstoppelse

 

Almindelig

 

 

Abdominalsmerter

 

Hud og subkutane

Meget almindelig

Almindelig

væv

Udslæt (herunder allergisk

Udslæt

 

dermatitis), pruritus

 

 

Almindelig

 

 

Nattesved, tør hud

 

 

 

 

Knogler, led, muskler

Meget almindelig

Almindelig

og bindevæv

Muskelspasmer, rygsmerter

Rygsmerter, muskelsvaghed,

 

Almindelig

artralgi, ekstremitetssmerter

 

 

 

Artralgi, ekstremitetssmerter,

 

 

muskelsvaghed

 

Nyrer og urinveje

 

Almindelig

 

 

Nyresvigt

 

 

 

Almene symptomer

Meget almindelig

Almindelig

og reaktioner på

Træthed, asteni, perifere ødemer,

Pyreksi, asteni, træthed

administrationsstedet

influenzalignende sygdom (herunder

 

 

pyreksi, hoste)

 

 

Almindelig

 

 

Kulderystelser

 

^Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Bivirkninger rapporteret som alvorlige i kliniske studier af mantelcellelymfom. Anvendt algoritme for mantelcellelymfom:

Mantelcellelymfom kontrolleret fase II-studie

o Alle bivirkninger, der opstod under behandlingen hos ≥ 5 % af personerne i lenalidomidarmen, og mindst 2 % forskel i forholdet mellem lenalidomid- og kontrolarmen

oAlle grad 3 eller 4 bivirkninger, der opstod hos ≥ 1 % af personerne i lenalidomidarmen, og mindst 1,0 % forskel i forholdet mellem lenalidomid- og kontrolarmen

oAlle alvorlige bivirkninger, der opstod under behandlingen hos ≥ 1 % af personerne i lenalidomidarmen, og mindst

1,0 % forskel i forholdet mellem lenalidomid- og kontrolarmen

Mantelcellelymfom fase II-studie med en enkelt arm

oAlle bivirkninger, der opstod under behandlingen hos ≥ 5 % af personerne

o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger, der opstod under behandlingen, og som blev rapporteret hos 2 eller flere personer o Alle alvorlige bivirkninger, der opstod under behandlingen, og som blev rapporteret hos 2 eller flere personer

Oversigt over bivirkninger efter markedsføring i tabelform

I tillæg til de ovennævnte bivirkninger identificeret fra de pivotale kliniske studier er grundlaget for den følgende tabel data indsamlet efter markedsføring.

Tabel 5. Bivirkninger indberettet efter markedsføring hos patienter, der blev behandlet med lenalidomid

Systemorganklasse

Alle bivirkninger/hyppighed

/ foretrukken term

 

bivirkninger/hyppighed

 

 

 

Infektioner og

Ikke kendt

Ikke kendt

parasitære

Virusinfektioner, herunder herpes zoster og

Virusinfektioner, herunder herpes

sygdomme

reaktivering af hepatitis B-virus

zoster og reaktivering af hepatitis

 

 

B-virus

Benigne, maligne

 

Sjælden

og uspecificerede

 

Tumorlysesyndrom

tumorer (inkl.

 

 

cyster og polypper)

 

 

Blod og

Ikke kendt

 

lymfesystem

Erhvervet hæmofili

 

Det endokrine

Almindelig

 

system

Hypertyroidisme

 

Luftveje, thorax og

 

Ikke kendt

mediastinum

 

Interstitiel pneumonitis

Mave-tarm-

 

Ikke kendt

kanalen

 

Pankreatitis, gastrointestinal

 

 

perforation (herunder

 

 

divertikulær og intestinal

 

 

perforation samt

 

 

tyktarmsperforation)^

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Ikke kendt

 

Akut leversvigt^, toksisk hepatitis^, cytolytisk

Akut leversvigt^, toksisk

 

hepatitis^, kolestatisk hepatitis^, blandet

hepatitis^

 

cytolytisk/kolestatisk hepatitis^

 

Hud og subkutane

 

Ikke almindelig

væv

 

Angioødem

 

 

Sjælden

 

 

Stevens-Johnsons syndrom^,

 

 

toksisk epidermal nekrolyse^

 

 

Ikke kendt

 

 

Leukocytoklastisk vaskulitis

^Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Teratogenicitet

Lenalidomid er strukturelt i familie med thalidomid. Thalidomid er et kendt humanteratogent aktivt stof, som forårsager svære livstruende fødselsdefekter. Hos aber medførte lenalidomid misdannelser,

som ligner dem, der er beskrevet i forbindelse med thalidomid (se pkt. 4.6 og 5.3). Hvis lenalidomid indtages under graviditet, forventes det, at lenalidomid har en teratogen virkning hos mennesker.

Neutropeni og trombocytopeni

Nyligt diagnosticeret myelomatose: patienter, der har gennemgået ASCT og er i vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid

Vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter ASCT er forbundet med en højere forekomst af grad 4 neutropeni sammenlignet med placebo-vedligeholdelsesbehandling (32,1 % vs 26,7 % [16,1% vs 1,8% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 16,4 % vs 0,7 % i IFM 2005-02). Bivirkninger på grund af behandlingsrelateret neutropeni medførte seponering af lenalidomid hos 2,2 % af patienterne i CALGB 100104 og hos 2,4 % af patienterne i IFM 2005-02. Grad 4 febril neutropeni blev rapporteret med sammenlignelige hyppigheder i armene med lenalidomid-vedligeholdelsesbehandling og placebo-vedligeholdelsesbehandling i de 2 studier (henholdsvis 0,4 % vs 0,5 % [0,4% vs 0,5% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 0,3 % vs 0 % i IFM 2005-02).

Vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter ASCT er forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 trombocytopeni sammenlignet med placebo-vedligeholdelsesbehandling (henholdsvis 37,5 % vs 30,3 % [17,9% vs 4,1% efter påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling] i CALGB 100104 og 13,0 % vs 2,9 % i IFM 2005-02).

Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der ikke er egnede til transplantation, og som

er i behandling med lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason. Kombinationen af lenalidomid og lavdosis dexamethason hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose er forbundet med en lavere hyppighed af grad 4 neutropeni (8,5 % med Rd og Rd18, sammenlignet med 15 % med MPT). Grad 4 febril neutropeni blev ikke observeret hyppigt (0,6 % med RD og Rd18 sammenlignet med 0,7 % med MPT).

Kombinationen af lenalidomid og lavdosis dexamethason hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose er forbundet med en lavere hyppighed af grad 3 og 4 neutropeni (8,1 % med Rd og Rd18), sammenlignet med MPT (11 %).

Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der ikke er egnede til transplantation, og som

er i behandling med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison Kombinationen af lenalidomid og melphalan og prednison hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose er forbundet med en større hyppighed af grad 4 neutropeni (34,1 % med MPR+R/MPR+p) sammenlignet med ed MPp+p (7,8 %). Der blev observeret en større hyppighed af grad 4 febril neutropeni (1,7 % med MPR+R/MPR+p sammenlignet med 0,0 % med MPp+p).

Kombinationen af lenalidomid sammen med melphalan og prednison hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose er forbundet med en større hyppighed af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4 % hos patienter i behandling med MPR+R/MPR+p, sammenlignet med MPp+p (13,7 %)).

Patienter med myelomatose, der har fået mindst én tidligere behandling

Kombination af lenalidomid og dexamethason hos patienter med myelomatose er forbundet med en højere forekomst af grad 4-neutropeni (5,1 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 0,6 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason). Episoder af grad 4 febril neutropeni blev observeret mindre hyppigt (0,6 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 0,0 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason).

Hos patienter med myelomatose er kombination af lenalidomid og dexamethason forbundet med en højere forekomst af grad 3- og grad 4-trombocytopeni (henholdsvis 9,9 % og 1,4 % hos patienter, som blev behandlet med lenalidomid/dexamethason, sammenlignet med 2,3 % og 0,0 % hos patienter, som blev behandlet med placebo/dexamethason).

Patienter med myelodysplastisk syndrom

Hos patienter med myolodysplastiske syndromer er lenalidomid forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 neutropeni (74,6 % hos lenalidomidbehandlede patienter, sammenlignet med 14,9 % hos patienter på placebo i fase III-studiet). Grad 3 eller 4 febrile episoder med neutropeni blev observeret (2,2 % af lenalidomidbehandlede patienter, sammenlignet med 0,0 % hos patienter på placebo). Lenalidomid er forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 trombocytopeni (37 % hos lenalidomidbehandlede patienter, sammenlignet med 1,5 % hos patienter på placebo i fase III-studiet).

Patienter med mantelcellelymfom

Hos patienter med mantelcellelymfom er lenalidomid forbundet med en højere forekomst af grad 3 og 4 neutropeni (43,7 % hos lenalidomidbehandlede patienter sammenlignet med 33,7 % i kontrolarmen i fase II-studiet). Grad 3 eller 4 febrile episoder med neutropeni blev observeret hos 6,0 % i lenalidomidarmen sammenlignet med 2,4 % i kontrolarmen.

Venøs tromboemboli

Der er en øget risiko for DVT og lungeemboli forbundet med anvendelse af kombinationen lenalidomid plus dexamethason og i mindre grad med anvendelse af lenalidomid i kombination med melphalan og prednison hos patienter med myelomatose eller anvendelse af lenalidomid-monoterapi hos patienter med myelomatose, myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom (se pkt. 4.5).. Samtidig administration af erytropoietiner eller dyb venetrombose i anamnesen kan også øge risikoen for trombose hos disse patienter.

Myokardieinfarkt

Der er rapporteret om myokardieinfarkt hos patienter, der får lenalidomid, især hos patienter med kendte risikofaktorer.

Blødningsforstyrrelser

Blødningsforstyrrelser er anført under flere systemorganklasser: blod og lymfesystem, nervesystemet (intrakraniel blødning), luftveje, thorax og mediastinum (epistaxis), mave-tarm-kanalen (gingivalblødning, hæmorideblødning, rektalblødning), nyrer og urinveje (hæmaturi), traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer (kontusion) og vaskulære sygdomme (ecchymosis).

Allergiske reaktioner

Der er rapporteret om tilfælde af allergiske reaktioner/overfølsomhedsreaktioner. Der er i litteraturen rapporteret om en mulig krydsreaktion mellem lenalidomid og thalidomid.

Alvorlige hudreaktioner

Der er rapporteret om Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Patienter, der tidligere har haft alvorligt udslæt i forbindelse med thalidomidbehandling, bør ikke få lenalidomid.

Anden primær malignitet

*I kliniske studier med myelom-patienter, der tidligere er blevet behandlet; lenalidomid/dexamethason sammenlignet med kontroller; hovedsageligt bestående af basalcelle- eller planocellulær hudcancer.

Akut myeloid leukæmi

Myelomatose

Der er blevet observeret tilfælde af AML i kliniske studier af nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der får behandling med lenalidomid i kombination med melphalan eller lige efter HDM/ASCT (se pkt. 4.4). Denne stigning blev ikke observeret i kliniske studier hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose, der tog lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason, sammenlignet med thalidomid i kombination med melphalan og prednison.

Myelodysplastisk syndrom

Baseline-variable, herunder kompleks cytogenetik og TP53-mutation er forbundet med progression til AML hos personer, som er transfusionsafhængige og har en Del (5q)-anomali (se pkt. 4.4). Den estimerede 2-års kumulative risiko for progression til AML var 13,8 % hos patienter med en isoleret

Del (5q)-anomali, sammenlignet med 17,3 % hos patienter med Del (5q) og en ekstra cytogenetisk anomali, og 38,6 % hos patienter med en kompleks karyotype.

I en post-hoc-analyse af et klinisk studie med lenalidomid ved myelodysplastisk syndrom var den estimerede 2-års hyppighed for progression til AML 27,5 % hos IHC-p53-positive patienter og 3,6 % hos IHC-p53-negative patienter (p=0,0038). Hos IHC-p53-positive patienter blev en lavere progressionsrate til AML observeret blandt patienter, som opnåede et transfusionsuafhængigt (Transfusion Independence, TI) respons (11,1 %) sammenlignet med patienter uden respons (34,8 %).

Leversygdomme

Følgende bivirkninger efter markedsføring er blevet rapporteret (hyppighed ikke kendt): Akut leversvigt og kolestase (begge kan være dødelige), toksisk hepatitis, cytolytisk hepatitis og blandet cytolytisk/kolestatisk hepatitis.

Rabdomyolyse

Der er blevet observeret sjældne tilfælde af rabdomyolyse, i nogle af disse blev lenalidomid administreret samtidigt med et statin.

Thyroideasygdomme

Der er rapporteret tilfælde af hypo- og hypertyroidisme (se pkt. 4.4 Thyroideasygdomme).

Tumor-flare-reaktion og tumorlysesyndrom

I studie MCL-002 oplevede ca. 10 % af lenalidomidbehandlede patienter TFR sammenlignet med 0 % i kontrolarmen. Hovedparten af hændelserne opstod i cyklus 1, de blev alle vurderet som behandlingsrelaterede, og hovedparten blev rapporteret som grad 1 eller 2. Patienter med højt MIPI på diagnosetidspunktet eller massiv sygdom (mindst én læsion, hvor den længste diameter er ≥ 7 cm) ved baseline kan være i risiko for TFR. I studie MCL-002 blev TLS rapporteret hos én patient i hver af de to behandlingsarme. I det understøttende studie, MCL-001, oplevede ca. 10 % af personerne TFR. Alle tilfælde blev rapporteret grad 1 eller 2 i sværhedsgrad, og alle blev vurderet som behandlingsrelaterede. Hovedparten af hændelserne opstod i cyklus 1. Der var ingen rapporter om TLS i studie MCL-001 (se pkt. 4.4).

Gastrointestinale sygdomme

Der er rapporteret om gastrointestinal perforation under behandling med lenalidomid. Gastrointestinal perforation kan føre til septiske komplikationer og kan være forbundet med dødeligt udfald.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen specifik erfaring med håndtering af overdosis af lenalidomid hos patienter, selvom nogle patienter i dosisstudier blev udsat for op til 150 mg, og i enkeltdosisstudier blev nogle patienter eksponeret for op til 400 mg. Den dosisbegrænsende toksicitet i disse studier var primært hæmatologisk. I tilfælde af overdosis tilrådes en understøttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre immunsuppressiva. ATC-kode: L04 AX04.

Virkningsmekanisme

Lenalidomids virkningsmekanisme inkluderer anti-neoplastiske, anti-angiogene, pro-erytropoietiske og immunmodulerende egenskaber. Især hæmmer Lenalidomid proliferationen af bestemte hæmatopoietiske tumorceller (inklusive MM-plasmatumorceller og celler med deletioner i kromosom 5). Lenalidomid øger både T-celle- og Natural Killer-(NK)-cellemedieret immunitet og antallet af NKT-celler. Endvidere hæmmer lenalidomid angiogenesen ved at blokere migrering og adhæsion af endothelceller og dannelsen af mikrokar. Det øger føtal hæmoglobin-produktion af CD34+-hæmatopoietiske stamceller og hæmmer monocytters produktion af pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α og IL-6).

For MDS Del (5q) blev det vist, at lenalidomid hæmmer den unormale klon specifikt ved at øge apoptose af Del (5q)-celler.

Lenalidomid binder direkte til cereblon, en komponent af et cullin-ring E3 ubiquitinligase enzymkompleks, der omfatter deoxyribonukleinsyre (DNA) damage-binding protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) og regulator for cullin 1 (Roc1). Når lenalidomid er til stede, binder cereblon substratproteinerne Aiolos og Ikaros, som er lymfoide transkriptionsfaktorer, og fører til deres ubiquitinering og efterfølgende nedbrydning med cytotoksiske og immunmodulerende virkninger som resultat.

Klinisk virkning og sikkerhed

Lenalidomids virkning og sikkerhed er blevet evalueret i 5 fase III-studier af nydiagnosticeret myelomatose, i to fase III-studier af recidiverende refraktær myelomatose, ét fase III-studie og ét fase II-studie af myelodysplastisk syndrom og ét fase-II af mantelcellelymfom som beskrevet nedenfor.

Nydiagnosticeret myelomatose

Vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid hos patienter, der har gennemgået ASCT Virkning og sikkerhed ved lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling blev vurderet i 2 randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede fase III-multicenterstudier med parallelle grupper og to arme: CALGB 100104 og IFM 2005-02.

CALGB 100104

Patienter mellem 18 og 70 år med aktiv behandlingskrævende MM og uden tidligere progression efter initial behandling kunne indgå.

Patienterne blev inden for 90-100 dage efter ASCT randomiseret 1:1 til at få vedligeholdelsesbehandling med enten lenalidomid eller placebo. Vedligeholdelsesdosis var 10 mg én gang dagligt dag 1-28 i gentagne cyklusser af 28 dage (øget til højst 15 mg én gang dagligt efter

3 måneder i fravær af dosisbegrænsende toksicitet), og behandlingen blev fortsat indtil sygdomsprogression.

Studiets primære virkningsendepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) fra randomisering til datoen for progression eller død afhængigt af, hvad der indtraf først. Studiet havde ikke tilstrækkelig styrke til endepunktet samlet overlevelse (OS). I alt 460 patienter blev randomiseret: 231 patienter til lenalidomid og 229 patient til placebo. Demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika var velafbalancerede mellem de 2 arme.

Studiet blev afblindet efter anbefaling fra datamonitoreringskomitéen efter overskridelse af tærsklen for en forud planlagt interimanalyse af PFS. Efter afblinding kunne patienter i placeboarmen skifte over til at få lenalidomid inden sygdomsprogression.

Resultaterne for PFS ved afblinding i henhold til en forud planlagt interimanalyse med 17. december 2009 som skæringsdato (15,5 måneders opfølgning) viste et fald på 62% i risiko for sygdomsprogression eller død til fordel for lenalidomid (HR = 0,38; 95% CI 0,27-0,54; p <0,001). Den mediane samlede PFS var 33,9 måneder (95% CI NE; NE) i lenalidomid-armen vs 19,0 måneder (95% CI 16,2-25,6) i placebo-armen.

Den bedre PFS blev observeret både i undergruppen af patienter med komplet respons (CR) og i undergruppen af patienter, som ikke havde opnået CR.

Resultatet af studiet, hvor man bruger 1. februar 2016 som cut-off dato, kan ses i tabel 6.

Tabel 6: Oversigt over samlede data for virkning

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Investigatorvurderet PFS

 

 

Mediana PFS-tid, måneder (95% CI)b

56,9 (41,9, 71,7)

29,4 (20,7, 35,5)

HR [95% CI]c ; p-værdid

0,61 (0,48, 0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Mediana PFS2-tid, måneder (95% CI)b

80,2 (63,3, 101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

HR [95% CI]c ; p-værdid

0,61 (0,48, 0,78); <0,001

Samlet overlevelse

 

 

Mediana OS-tid, måneder (95% CI)b

111,0 (101,8, NE)

84,2 (71,0, 102,7)

8-års-overlevelsesrate, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% CI]c ; p-værdid

0,61 (0,46, 0,81); <0,001

Opfølgning

 

 

Medianf (min., maks.), måneder: alle overlevende patienter

81,9 (0,0, 119,8)

81,0 (4,1, 119,5)

CI = konfidensinterval, HR = hazard ratio, max = maksimum, min = minimum, NE = kan ikke estimeres, OS = samlet overlevelse, PFS = progressionsfri overlevelse;

aMedianen er baseret på Kaplan-Meier-estimatet.

b95% CI omkring medianen.

cBaseret på Cox proportionale risikomodel, der sammenligner risikofunktioner associeret med de indikerede behandlingsarme.

dp-værdien er baseret på den ikke-stratificerede log-rank-test af forskelle i Kaplan-Meier-kurverne for de indikerede behandlingsarme.

eEksplorativt endepunkt (PFS2). Lenalidomid givet til patienter i placeboarmen, som skiftede over inden progressiv sygdom (PD) efter afblinding af studiet, blev ikke betragtet som andenvalgsbehandling.

fMedian opfølgning efter ASCT for alle overlevende patienter.

Datoer for dataskæring: 17. december 2009 og 1. februar 2016

IFM 2005-02

Patienter < 65 år ved diagnosticering, der havde gennemgået ASCT og opnået en mindst stabil sygdomsrespons på tidspunktet for hæmatologisk restitution, kunne indgå. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få vedligeholdelsesbehandling med enten lenalidomid eller placebo (10 mg/dag på dag 1-28 i gentagne 28-dages cyklusser og øget til højst 15 mg én gang dagligt efter 3 måneder i fravær af dosisbegrænsende toksicitet) efter 2 forløb med lenalidomid-konsolidering (25 mg/dag, dag 1-21 i en 28-dages cyklus). Behandlingen skulle fortsætte indtil sygdomsprogression.

Det primære endepunkt var PFS defineret fra randomisering til datoen for progression eller død afhængigt af, hvad der indtraf først. Studiet havde ikke tiltrækkelig styrke til endepunktet samlet overlevelse. I alt 614 patienter blev randomiseret: 307 patienter til lenalidomid og 307 til placebo.

Studiet blev afblindet efter anbefaling fra datamonitoreringskomitéen efter overskridelse af tærsklen for en forud planlagt interimanalyse af PFS. Efter afblinding blev patienter, som fik placebo, ikke skiftet over til lenalidomid inden progressiv sygdom. Lenalidomid-armen blev stoppet som en proaktiv sikkerhedsforanstaltning efter observation af en ubalance i SPM'er (se pkt. 4.4).

Resultaterne af PFS ved afblinding i henhold til en forud planlagt interimanalyse med 7. juli 2010 som skæringsdato (31,4 måneders opfølgning) viste et fald på 48 % i risiko for sygdomsprogression eller død til fordel for lenalidomid (HR = 0,52; 95% CI 0,41-0,66; p <0,001). Den mediane samlede PFS var 40,1 måneder (95% CI 35,7-42,4) i lenalidomid-armen sammenlignet med 22,8 måneder (95% CI 20,7-27,4) i placebo-armen.

PFS-fordelen var mindre i undergruppen af patienter med CR end i undergruppen af patienter, som ikke havde opnået CR.

Opdatering af PFS med 1. februar 2016 som skæringsdato (96,7 måneders opfølgning) viste fortsat en PFS-fordel: HR = 0,57 (95% CI 0,47-0,68; p < 0,001). Den mediane samlede PFS var 44,4 måneder (39,6-52,0) i lenalidomid-armen versus 23,8 måneder (95% CI 21,2-27,3) i placebo-armen. For PFS2 var den observerede HR 0,80 (95% CI 0,66-0,98; p = 0,026) for lenalidomid versus placebo. Den mediane samlede PFS2 var 69,9 måneder (95% CI 58,1-80,0) i lenalidomid-armen versus 58,4 måneder (95% CI 51,1-65,0) i placebo-armen. For OS var den observerede HR 0,90 (95% CI 0,72- 1,13; p = 0,355) for lenalidomid versus placebo. Den mediane samlede overlevelsestid var 105,9 måneder (95% CI 88,8; NE) i lenalidomid-armen versus 88,1 måneder (95% CI 80,7-108,4) i placebo- armen.

Lenalidomid i kombination med dexamethason hos patienter, der ikke er egnet til

stamcelletransplantation

Lenalidomids sikkerhed og virkning blev vurderet i et fase III, multicenter, randomiseret, open-label, studie (MM-020) med tre arme hos patienter, der var mindst 65 år eller ældre eller, hvis de var yngre end 65 år, ikke var kandidater til stamcelletransplantation, da de afslog at gennemgå en stamcelletransplantation, eller stamcelletransplantationen ikke var tilgængelig for patienten på grund af omkostninger eller andre årsager. Studiet (MM-020) sammenlignede lenalidomid og dexamethason (Rd), der blev givet i 2 forskellige behandlingsvarigheder (dvs. indtil sygdomsprogression [arm Rd] eller i op til atten 28-dages cyklusser [72 uger, arm Rd18]) med melphalan, prednison og thalidomid (MPT) i maksimalt tolv 42-dages cyklusser (72 uger). Patienterne blev randomiseret i forholdet (1:1:1) til 1 ud af 3 behandlingsarme. Patienterne blev stratificeret ved randomisering i henhold til alder (≤ 75 versus > 75 år), trin (ISS trin I og II versus trin III) og land.

Patienterne i Rd- og Rd18-armene tog lenalidomid 25 mg én gang dagligt på dag 1 til 21 af 28-dages cyklusser, i henhold til protokollens arm. Dexamethason 40 mg blev doseret én gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages cyklus. Indledende dosis og program for Rd og Rd18 blev justeret i henhold til alder og nyrefunktion (se pkt. 4.2). Patienter > 75 år fik en dosis dexamethason på 20 mg én gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages cyklus. Alle patienterne fik profylaktisk antikoagulation (lavmolekylært heparin, warfarin, heparin, lavdosis aspirin) i løbet af studiet.

Det primære endepunkt for virkning i studiet var progressionsfri overlevelse (progression free survival, PFS). I alt 1623 patienter indgik i studiet, hvoraf 535 patienter blev randomiseret til Rd, 541 patienter blev randomiseret til Rd18, og 547 patienter blev randomiseret til MPT. Demografi og sygdomsrelaterede baselinekarakteristika for patienterne var velafbalancerede i alle 3 arme. Generelt havde studiepersonerne sygdom i et fremskredent stadie: ud af hele studiepopulationen havde 41 % ISS trin III, 9 % havde svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl] < 30 ml/min). Medianalderen var 73 i de 3 arme.

I en opdateret analyse af PFS, PFS2 og OS med 3. marts 2014 som afskæringsdato, hvor den mediane opfølgningstid for alle overlevende personer var 45,5 måneder, vises resultaterne af studiet i tabel 7:

Tabel 7: Oversigt over samlede data for virkning

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Investigator-vurderet PFS - (måneder)

 

 

 

Mediana PFS-tid, måneder (95 % CI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

HR [95 % CI]c, p-værdid

 

 

 

Rd vs. MPT

0,69 (0,59; 0,80), <0,001

Rd vs. Rd18

0,71 (0,61; 0,83), <0,001

Rd18 vs. MPT

0,99 (0,86; 1,14), 0,866

PFS2e - (måneder)

 

 

 

Mediana PFS2-tid, måneder (95 % CI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

HR [95 % CI]c; p-værdid

 

 

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Rd vs. MPT

0,74 (0,63; 0,86), < 0,001

Rd vs. Rd18

0,92 (0,78; 1,08), 0,316

Rd18 vs. MPT

0,80 (0,69; 0,93), 0,004

Samlet overlevelse (måneder)

 

 

 

Mediana OS-tid, måneder (95 % CI)b

58,9 (56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95 % CI]c, p-værdid

 

 

 

Rd vs. MPT

0,75 (0,62; 0,90), 0,002

Rd vs. Rd18

0,91 (0,75; 1,09), 0,305

Rd18 vs. MPT

0,83 (0,69; 0,99), 0,034

Opfølgning (måneder)

 

 

 

Medianf (min; maks): alle patienter

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Myeloma-responsg n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Samlet respons: CR, VGPR eller PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Varighed af respons - (måneder)h

 

 

 

Mediana (95 % CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelom-behandling, CI = konfidensinterval, CR = komplet respons, d = lavdosis dexamethason, HR = hazard ratio, IMWG = International Myeloma Working Group, IRAC = Independent Response Adjudication Committee, M = melphalan: maks = maksimum, min = minimum, NE = kan ikke estimeres, OS = samlet overlevelse, P = prednison, PFS = progressionsfri

overlevelse, PR = delvist respons; R = lenalidomid, Rd = Rd, der gives indtil dokumentation for sygdomsprogression, Rd18 = Rd, der gives i ≥ 18 cyklusser, SE = standardfejl, T = thalidomid, VGPR = meget godt delvist respons, vs = versus.

aMedianen er baseret på Kaplan-Meier-estimatet.

b95 % CI om medianen.

cBaseret på Cox proportional hazards model, der sammenligner farefunktioner associeret med de indikerede behandlingsarme.

dP-værdien er baseret på den ikke stratificerede log-rank-test af forskelle i Kaplan-Meier-kurver mellem de indikerede behandlingsarme.

eEksplorativt endepunkt (PFS2)

fMedianen er den univariate statistik uden justering for censurering.

gBedste vurdering af adjudikeret respons i løbet af behandlingsfasen af studiet (for definitioner på hver responskategori), dataafskæring 24. maj 2013.

hDato for dataskæring 24. maj 2013

Lenalidomid i kombination med melphalan og prednison efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der ikke er egnede til transplantation

Lenalidomids sikkerhed og virkning blev vurderet i et fase III randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie med tre arme (MM-015) hos patienter i alderen 65 år eller ældre, der havde serumkreatinin < 2,5 mg/dl. Studiet sammenlignede lenalidomid i kombination med melphalan og prednison (MPR) med eller uden vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid indtil sygdomsprogression, med melphalan og prednison i maks. 9 cyklusser. Patienterne blev randomiseret til 1 ud af 3 behandlingsarme i et forhold på 1:1:1: Patienterne blev stratificeret i forhold til alder ved randomisering (75 vs. > 75 og) og trin (ISS, trin I og II vs. trin III).

Dette studie undersøgte anvendelsen af kombinationsbehandling med MPR (melphalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 til 4 af gentagne 28-dages cyklusser, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 til 4 af gentagne 28-dages cyklusser og lenalidomid 10 mg/dag oralt på dag 1 til 21 af gentagne 28-dages cyklusser) til induktionsbehandling, op til 9 cyklusser. Patienter, der gennemførte 9 cyklusser, eller som ikke var i stand til at gennemføre de 9 cyklusser på grund af intolerans, overgik til vedligeholdelsesbehandling med enkeltstof, startende med lenalidomid 10 mg/dag oralt på dag 1 til 21 af gentagne 28-dages cyklusser indtil sygdomsprogression.

Det primære endepunkt for virkning i studiet var progressionsfri overlevelse (progression free survival, PFS). I alt indgik 459 patienter i studiet, hvor 152 patienter blev randomiseret til MPR+R, 153 patienter blev randomiseret til MPR+p, og 154 patienter blev randomiseret til MPp+p. Demografi og sygdomsrelaterede baselinekarakteristika for patienterne var velafbalancerede i alle 3 arme. Især havde ca. 50 % af patienter, der indgik i hver arm, de følgende karakteristika: ISS trin III og

kreatininclearance < 60 ml/min. Medianalderen var 71 i MPR+R- og MPR+p-armene, og 72 i MPp+p- armen.

I en analyse af PFS, PFS2, OS ved anvendelse af en afskæringsdato i april 2013, hvor den mediane opfølgningstid for alle overlevende personer var 62,4 måneder, vises resultaterne af studiet i tabel 8:

Tabel 8. Oversigt over samlede data for virkning

 

MPR+R

 

MPR+p

 

MPp +p

 

(N = 152)

 

(N = 153)

 

(N = 154)

 

 

 

 

 

 

Investigator-vurderet PFS (måneder)

 

 

 

 

 

Mediana PFS-tid, måneder (95 % CI)

27,4 (21,3; 35,0)

 

14,3 (13,2; 15,7)

 

13,1 (12,0; 14,8)

HR [95 % CI], p-værdi

 

 

 

 

 

MPR+R vs. MPp+p

0,37 (0,27; 0,50), <0,001

MPR+R vs. MPR+p

0,47 (0,35; 0,65), <0,001

MPR+p vs. MPp+p

0,78 (0,60; 1,01), 0,059

PFS2 (måneder) ¤

 

 

 

 

 

Mediana PFS2-tid, måneder (95 % CI)

39,7 (29,2; 48,4)

 

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

HR [95 % CI], p-værdi

 

 

 

 

 

MPR+R vs. MPp+p

0,70 (0,54; 0,92), 0,009

MPR+R vs. MPR+p

0,77 (0,59; 1,02), 0,065

MPR+p vs. MPp+p

0,92 (0,71; 1,19), 0,051

Samlet overlevelse (måneder)

 

 

 

 

 

Mediana OS-tid, måneder (95 % CI)

55,9 (49,1; 67,5)

 

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

HR [95 % CI], p-værdi

 

 

 

 

 

MPR+R vs. MPp+p

0,95 (0,70; 1,29), 0,736

MPR+R vs. MPR+p

 

0,88 (0,65; 1,20), 0,43

 

MPR+p vs. MPp+p

 

1,07 (0,79; 1,45), 0,67

 

Opfølgning (måneder)

 

 

 

 

 

Median (min; maks): alle patienter

48,4 (0,8; 73,8)

 

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

Investigator-vurderet myeloma-respons

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

 

17 (11,1)

 

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

 

99 (64,7)

 

75 (48,7)

Stabil sygdom (stable disease, SD)

24 (15,8)

 

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Respons kan ikke evalueres (not

8 (5,3)

 

4 (2,6)

 

7 (4,5)

evaluable, NE)

 

 

 

 

 

 

 

Investigator-vurderet varighed af

 

 

 

 

 

respons (CR+PR) (måneder)

 

 

 

 

 

Mediana (95 % CI)

26,5 (19,4; 35,8)

 

12,4 (11,2; 13,9)

 

12,0 (9,4; 14,5)

CI = konfidensinterval, CR = komplet respons, HR = hazard rate, M = melphalan, NE = kan ikke estimeres, OS = samlet overlevelse, p = placebo, P = prednison,

PD = progressiv sygdom, PR = delvist respons, R = lenalidomid, SD = stabil sygdom, VGPR = meget godt delvist respons. ª Medianen er baseret på Kaplan-Meier-estimatet

¤PFS2 (et eksploratorisk endepunkt) blev for alle patienter (ITT) defineret som tidspunktet fra randomisering til start på tredjevalgs antimyelomabehandlingen (antimyeloma therapy, AMT) eller dødsfald for alle randomiserede patienter

Understøttende studier af nydiagnosticeret myelomatose

Et open-label, randomiseret, fase III multicenterstudie (ECOG E4A03) blev udført hos 445 patienter med nydiagnosticeret myelomatose. 222 patienter blev randomiseret til armen med lenalidomid/Lavdosis dexamethason, og 223 blev randomiseret til armen med lenalidomid/standarddosis dexamethason. Patienter randomiseret til armen med lenalidomid/standarddosis dexamethason fik lenalidomid 25 mg/dag, dag 1 til 21, cyklus på 28 dage plus dexamethason 40 mg/dag på dag 1 til 4, 9 til 12 og 17 til 20, cyklus på 28 dage i de første fire cyklusser. Patienter randomiseret til armen med lenalidomid/Lavdosis dexamethason fik lenalidomid 25 mg/dag, dag 1 til 21, cyklus på 28 dage plus lavdosis dexamethason - 40 mg/dag på dag 1, 8, 15 og 22, cyklus på 28 dage. I gruppen med lenalidomid/Lavdosis dexamethason gennemgik 20 patienter

(9,1 %) mindst én dosisafbrydelse, sammenlignet med 65 patienter (29,3 %) i armen med lenalidomid/standarddosis dexamethason.

I en post-hoc-analyse blev der observeret en lavere mortalitet i armen med lenalidomid/Lavdosis dexamethason 6,8 % (15/220), sammenlignet med armen med lenalidomid/standarddosis dexamethason 19,3 % (43/223) i patientpopulation med nydiagnosticeret myelomatose, med en median opfølgning på op til 72,3 uger.

Med en længere opfølgning har forskellen i samlet overlevelse, der favoriserer lenalidomid/ lavdosis dexamethason, imidlertid en tendens til at falde.

Myelomatose med mindst én tidligere behandling

Effekten og sikkerheden af lenalidomid blev vurderet i to randomiserede, dobbeltblinde, placebo- og parallel-gruppe-kontrollerede, multicenter, fase III-studier (MM-009 og MM-010). I disse studier blev behandling med lenalidomid plus dexamethason sammenlignet med behandling med dexamethason alene hos patienter med multipelt myelom, som tidligere havde fået behandling. Af de 353 patienter i MM-009 og MM-010 studierne, som fik lenalidomid/dexamethason, var 45,6 % i alderen 65 år og derover. Af de 704 patienter, som blev vurderet i MM-009 og MM-010 studierne, var 44,6 % i alderen 65 år og derover.

I begge studier tog patienterne i lenalidomid/ dexamethason-(len/dex)-gruppen 25 mg lenalidomid oralt, én gang dagligt på dag 1 til 21 og en tilsvarende placebokapsel én gang dagligt på dag 22 til 28 i hver 28-dages cyklus. Patienter i placebo/dexamethason-(placebo/dex)-gruppen tog 1 placebokapsel på dag 1-28 i hver 28-dages cyklus. Patienter i begge behandlingsgrupper tog 40 mg dexamethason oralt én gang dagligt på dag 1 til 4, 9 til 12 og 17 til 20 i hver 28-dages cyklus i de første 4 cyklusser af behandlingen. Dosis af dexamethason blev reduceret til 40 mg oralt, én gang dagligt på dag 1 til 4 i hver 28-dages cyklus efter de første 4 cyklusser af behandlingen. I begge studier skulle behandlingen fortsætte indtil sygdomsprogression. I begge studier var dosisjusteringer baseret på kliniske og laboratoriemæssige parametre tilladt.

Det primære endepunkt i begge studier var tid til progression (TTP, Time To Progression). I alt 353 patienter blev evalueret i MM-009 studiet; heraf 177 i len/dex-gruppen og 176 i placebo/dex- gruppen. I alt 351 patienter blev evalueret i MM-010 studiet; heraf 176 i len/dex-gruppen og 175 i placebo/dex-gruppen.

I begge studier blev baseline-demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika sammenlignet mellem len/dex-og placebo/dex-grupperne. Begge patientpopulationer havde en gennemsnitsalder på 63 år, og der var lige fordeling mellem mænd og kvinder. ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)- performance-status var næsten ens for begge grupper, hvilket også gjaldt for antallet og typen af tidligere behandlinger.

Forud planlagte interrim-analyser af begge studier viste, at len/dex statistisk var væsentligt bedre (p<0,00001) end dexamethason alene til at nå det primære endepunkt, TTP (median opfølgningsvarighed på 98,0 uger). Frekvenserne for fuldstændig respons og samlet respons i len/dex- armen var væsentligt højere end i placebo/dex-armen i begge studier. Resultaterne fra disse analyser førte derefter til en afblinding i begge studier for at gøre det muligt for patienter i placebo/dex-gruppen at modtage behandling med len/dex-kombinationen.

En udvidet opfølgningsanalyse af effekten blev gennemført med en median opfølgning på 130,7 uger. Tabel 9 giver en oversigt over de poolede resultater af opfølgningsanalyserne af effekten for MM-009- og MM-010-studierne.

I denne poolede, forlængede opfølgningsanalyse var den mediane TTP 60,1 uger

(95 % konfidensinterval: 44,3; 73,1) hos de patienter, der fik behandling med len/dex (N = 353), mens gennemsnitstiden for TTP var 20,1 uger (95 % konfidensinterval: 17,7; 20,3) i placebo/dex- patientgruppen (N = 351). Medianen for progressionsfri overlevelse var 48,1 uger

(95 % konfideninterval: 36,4; 62,1) hos de patienter, der fik behandling med len/dex, mens den var på

20,0 uger (95 % konfidensinterval: 16,1; 20,1) i placebo/dex-patientgruppen. Den mediane behandlingsvarighed var 44,0 uger (min: 0,1; max: 254,9) for len/dex og 23,1 uger (min: 0,3; max: 238,1) for placebo/dex. Frekvenserne for fuldstændig respons (CR, Complete Response), delvis respons (PR, Partial Response) og samlet respons (CR+PR) i len/dex-armen forbliver væsentligt højere end i placebo/dex-armen i begge studier. Den mediane samlede overlevelse i den forlængede opfølgningsanalyse af de poolede resultater er 164,3 uger (95 %-konfidensinterval: 145,1; 192,6) hos patienter behandlet med len/dex versus 136,4 uger (95 %-konfidensinterval: 113,1; 161,7) hos patienter behandlet med placebo/dex. Selvom 170 ud af 351 patienter, som blev randomiseret til placebo/dex, fik behandling med lenalidomid, efter at sygdommen progredierede, eller efter at studierne var blevet afblindet, viste den poolede analyse af den samlede overlevelse en statistisk signifikant forbedret overlevelse for len/dex sammenlignet med placebo/dex (HR = 0,833,

95 % konfidensinterval = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabel 9. Oversigt over resultater for effektanalyser på skæringsdatoen for den forlængede opfølgning – Poolede MM-009 og MM-010 studier (skæringsdatoer hhv. den 23. juli 2008 og 2. marts 2008)

Endepunkt

len/dex

placebo/dex

 

 

(N=353)

(N=351)

 

Tid til hændelse

 

 

HR,

 

 

 

[95 % konfidensinterval],

 

 

 

p-værdia

Tid til progression,

60,1

20,1

0,350 [0,287; 0,426],

median [95 %-

[44,3; 73,1]

[17,7; 20,3]

p < 0,001

konfidensinterval], uger

 

 

 

Progressionsfri overlevelse,

48,1

20,0 [16,1;

0,393 [0,326; 0,473],

median [95 %-

[36,4; 62,1]

20,1]

p < 0,001

konfidensinterval], uger

 

 

 

Samlet overlevelse,

164,3

136,4

0,833 [0,687; 1,009],

median [95 %-

[145,1; 192,6]

[113,1;

p = 0,045

konfidensinterval], uger

 

161,7]

 

1-års samlet overlevelse

82 %

75 %

 

Responsfrekvens

 

 

Odds ratio

 

 

 

[95 %-konfidensinterval],

 

 

 

p-værdib

Samlet respons [N, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Fuldstændig respons [N, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Two-tailed log rank test med sammenligning af overlevelseskurverne mellem behandlingsgrupperne.

b:Two-tailed kontinuitetskorrigeret chi i anden test.

Myelodysplastisk syndrom

Lenalidomids sikkerhed og virkning blev evalueret hos patienter med transfusionsafhængig anæmi, der skyldes lav- eller intermediær 1-risiko myelodysplastisk syndrom med en deletion 5q cytogenisk anomali, med eller uden yderligere cytogeniske anomalier i to primære studier: et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 3-arms fase III-studie af to doser af oral lenalidomid (10 mg og 5 mg) versus placebo (MDS-004) og et multicenter, enkeltarms, open-label fase II-studie af lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Resultaterne nedenfor repræsenterer intention-to-treat-populationen i MDS-003 og MDS-004, og resultaterne for den isolerede Del (5q)-delpopulation er også vist separat.

I studie MDS-004, hvor 205 patienter blev randomiseret ligeligt til at få enten lenalidomid 10 mg, 5 mg eller placebo, bestod den primære effektanalyse af en sammenligning af de transfusionsuafhængige responsrater af armene med 10 mg og 5 mg lenalidomid versus placeboarmen (dobbeltblindet fase 16 til 52 uger og open-label op til i alt 156 uger). Patienterne, som ikke havde evidens for mindst et mindre erytroid respons efter 16 uger, ville få stoppet behandlingen, patienter, som havde evidens for mindst et mindre erytroid respons, kunne fortsætte behandlingen indtil et erytroid recidiv, sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, som indledningsvist fik

placebo eller 5 mg lenalidomid og ikke opnåede mindst et mindre erytroid respons efter 16 ugers behandling, kunne skifte fra placebo til 5 mg lenalidomid, eller de kunne fortsætte med lenalidomidbehandlingen ved en højere dosis (5 mg til 10 mg).

I studie MDS-003, hvor 148 patienter fik lenalidomid ved en dosis på 10 mg, bestod den primære effektanalyse af en evaluering af lenalidomid-behandlingens indvirkning på at opnå hæmatopoietisk forbedring hos personer med lav- eller intermediær-1-risiko myelodysplastisk syndrom.

Tabel 10. Oversigt over resultater for virkning – studie MDS-004 (dobbeltblind fase) og MDS- 003 intention-to-treat-populationen

Endepunkt

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Transfusionsuafhængighed

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

(≥ 182 dage) #

 

 

 

 

Transfusionsuafhængighed

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

(≥ 56 dage) #

 

 

 

 

Mediantid til

4,6

4,1

0,3

4,1

transfusionsuafhængighed (uger)

 

 

 

 

Median varighed af

NR

NR

NR

114,4

transfusionsuafhængighed (uger)

 

 

 

 

Median stigning i Hgb, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

(mmol/l)

 

 

 

 

† Personer i behandling med lenalidomid 10 mg i 21 dage af 28-dages cyklusser †† Personer i behandling med lenalidomid 5 mg i 28 dage af 28-dages cyklusser

* Hovedparten af patienterne på placebo seponerede den dobbeltblinde behandling grundet manglende virkning efter 16 ugers behandling, før de indgik i den åbne fase

#Forbundet med en stigning i Hgb på ≥ 1g/dl (0,62 mmol/l) ∞ Ikke nået (Not Reached) (dvs. medianen blev ikke nået)

I MDS-004 opnåede en signifikant større andel af patienterne med myelodysplastisk syndrom det primære endepunkt, transfusionsuafhængighed (> 182 dage) med lenalidomid 10 mg sammenlignet med placebo (55,1 % vs. 6,0 %). Blandt de 47 patienter med en isoleret Del (5q) cytogenetisk anomali og behandlet med lenalidomid 10 mg opnåede 27 patienter (57,4 %) uafhængighed af transfusion af røde blodlegemer.

Mediantiden til transfusionsuafhængighed i armen med lenalidomid 10 mg var 4,6 uger. Den mediane varighed af transfusionsuafhængighed blev ikke nået i nogen af behandlingsarmene, men den burde overstige 2 år for lenalidomidbehandlede personer. Den mediane stigning i hæmoglobin (Hgb) fra baseline i armen med 10 mg var 6,4 g/dl (4,0 mmol/l).

Yderligere endepunkter for studiet omfattede cytogenetisk respons (i armen med 10 mg blev der observeret et større og mindre cytogenetisk respons hos hhv. 30,0 % og 24,0 % af patienterne), bedømmelse af helbredsrelateret livskvalitet (HRQoL) og progression til akut myeloid leukæmi. Resultaterne for cytogenetisk respons og HRQoL stemte overens med fundene fra det primære endepunkt og favoriserede behandling med lenalidomid sammenlignet med placebo.

I MDS-003 opnåede en stor andel af patienterne med myelodysplastisk syndrom transfusionsuafhængighed (> 182 dage) på lenalidomid 10 mg (58,1 %). Mediantiden til transfusionsuafhængighed var 4,1 uger. Den mediane varighed af transfusionsuafhængigheden var 114,4 uger. Den mediane stigning i hæmoglobin (Hgb) var 5,6 g/dl (3,5 mmol/l). Større og mindre cytogenetisk respons blev observeret hos hhv. 40,9 % og 30,7 % af personerne.

En stor andel af personer inkluderet i MDS-003 (72,9 %) og MDS-004 (52,7 %) havde tidligere fået erytropoiese-stimulerende stoffer.

Mantelcellelymfom

Lenalidomids virkning og sikkerhed blev evalueret hos patienter med mantelcellelymfom i et randomiseret, åbent fase II-multicenterstudie versus investigators valg af enkeltstof hos patienter, som var refraktære over for deres sidste behandlingsregime, eller som havde recidiveret en til tre gange (studie MCL-002).

Patienter i alderen 18 år og derover med histologisk verificeret mantelcellelymfom og CT-målbar sygdom indgik. Det var et krav, at patienterne tidligere havde fået passende behandling med mindst et tidligere program med kemoterapi af kombinationstypen. Patienterne skulle også være uegnede til intensiv kemoterapi og/eller transplantation på tidspunktet for inklusion i studiet. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til lenalidomid eller kontrol. Investigators behandling blev valgt før randomisering og bestod af monoterapi med enten chlorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin eller gemcitabin.

Lenalidomid blev administreret oralt 25 mg én gang dagligt de første 21 dage (D1 til D21) af gentagne 28-dages cyklusser indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion skulle have en lavere startdosis af lenalidomid på 10 mg dagligt med det samme skema.

Baseline-demografien var sammenlignelig mellem lenalidomidarmen og kontrolarmen. Begge patientpopulationer havde en medianalder på 68,5 år og samme forhold mellem mænd og kvinder. ECOG-performancestatus var sammenlignelig mellem de 2 arme, og det var antallet af tidligere behandlinger også.

Det primære virkningsendepunkt i studie MCL-002 var progressionsfri overlevelse (PFS).

Virkningsresultaterne for intention-to-treat (ITT)-populationen blev vurderet af en uafhængig bedømmelseskomité (independent review committee, IRC) og ses i tabellen nedenfor.

Tabel 11. Resumé af virkningsresultaterne - studie MCL-002, intention-to-treat-population

 

Lenalidomidarm

Kontrolarm

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, mediana [95 % CI]b (uger)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekventiel HR [95 % CI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Sekventiel log-rank-test, p-værdie

 

0,004

Responsa, n (%)

 

 

 

Fuldstændigt respons (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Delvist respons (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabil sygdom (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progressiv sygdom (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Ikke udført/mangler

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI]c

68 ( 40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-værdie

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95 % CI]c

8 ( 4,7) [2,05; 9,06]

0 ( 0,0) [95,70; 100,00]

p-værdie

 

0,043

Responsvarighed, mediana [95 % CI] (uger)

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

Samlet overlevelse

 

 

 

HR [95 % CI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

Log-rank-test, p-værdi

 

0,520

CI = konfidensinterval, CRR = rate for fuldstændigt respons, CR= fuldstændigt respons, CRu = fuldstændigt respons ikke bekræftet, DMC =Data Monitoring Committee, ITT = intention-to-treat, HR = hazard ratio, KM = Kaplan-Meier, MIPI = Mantle Cell Lymphoma

International Prognostic Index, NA = ikke relevant, ORR = samlet responsrate, PD= progressiv sygdom, PFS =progressionsfri overlevelse, PR= delvist respons, SCT = stamcelletransplantation, SD: stabil sygdom, SE = standardfejl.

aMedianen er baseret på KM-estimatet.

bIntervallet blev beregnet som 95 % CI'er omkring den mediane overlevelsestid.

cVed beregning af gennemsnit og median er anvendt univariat statistik uden justering for censurering.

dStratifikationsvariable inkluderede tid fra diagnostisering til første dosis (< 3 år og ≥ 3 år), tid fra sidste tidligere systemiske

anti-lymfombehandling til første dosis (< 6 måneder og ≥ 6 måneder), tidligere SCT (ja eller nej) og MIPI ved baseline (lav, intermediær og høj risiko).

e Sekventiel test var baseret på et vægtet gennemsnit af en log-rank-teststatistik ved hjælp af den ustratificerede log-rank-test for øget prøvestørrelse og den ustratificerede long-rank-test for den primære analyse. Vægtningerne er baseret på observerede hændelser på

tidspunktet for det tredje DMC-møde og baseret på forskellen mellem observerede og forventede hændelser på tidspunktet for den primære analyse. Den forbundne sekventielle HR og det korresponderende 95 % CI vises.

I ITT-populationen i studie MCL-002 var der samlet en tilsyneladende stigning i antal dødsfald inden for 20 uger med 22/170 (13 %) i lenalidomidarmen versus 6/84 (7 %) i kontrolarmen. Hos patienter med stor tumorbyrde var de tilsvarende tal 16/81 (20 %) og 2/28 (7 %) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med lenalidomid i alle undergrupper af den pædiatriske population med myelomatose, myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Lenalidomid har et asymmetrisk kulstofatom og kan derfor eksistere som de optisk aktive former S(-) and R(+). Lenalidomid produceres som en racemisk blanding. Lenalidomid er generelt mere opløselig i organiske opløsningsmidler, men udviser den største opløselighed i 0,1N HCl-buffer.

Absorption

Lenalidomid absorberes hurtigt efter oral administration hos raske frivillige under faste, med maksimale plasmakoncentrationer mellem 0,5 og 2 timer efter indtagelse. Såvel hos patienter som hos raske frivillige øges den maksimale koncentration (Cmax) og arealet under kurven (AUC) for koncentration versus tid proportionalt med stigende dosis. Gentagne doseringer forårsager ingen udpræget akkumulering af lægemidlet. Den relative eksponering af lenalidomids S- og R-enantiomerer i plasma er ca. henholdsvis 56 % og 44 %.

Administration samtidig med kalorierige måltider med højt fedtindhold hos raske frivillige reducerer absorptionsgraden, hvilket resulterer i ca. 20 % reduktion i arealet under kurven (AUC) for koncentration versus tid og 50 % reduktion af plasma-Cmax. I de primære registreringsstudier af myelomatose og myelodysplastisk syndrom, hvor sikkerhed og virkning blev klarlagt for lenalidomid, blev lægemidlet imidlertid indgivet uden hensyntagen til fødeindtagelse. Derfor kan lenalidomid indgives sammen med eller uden mad.

Farmakokinetiske populationsanalyser indikerer, at absorptionshastigheden af oral lenalidomid er sammenlignelig mellem MM-, MDS- og MCL-patienter.

Fordeling

(14C)-lenalidomids binding til plasmaproteiner in vitro var lav med gennemsnitlig plasmaproteinbinding på 23 % og 29 % hos henholdsvis patienter med myelomatose og raske forsøgspersoner.

Lenalidomid er til stede i human sæd (< 0,01 % af dosis) efter indgift af 25 mg/dag, og stoffet kan ikke påvises i sæden hos raske forsøgspersoner 3 dage efter seponering (se pkt. 4.4).

Biotransformation og elimination

Resultater fra humane in vitro metaboliseringsstudier tyder på, at lenalidomid ikke metaboliseres af CYP-enzymer, hvilket indikerer, at administration af lenalidomid sammen med lægemidler, som hæmmer CYP-enzymer, formentlig ikke medfører metaboliske lægemiddelinteraktioner hos mennesker. In vitro-studier tyder på, at lenalidomid ikke har nogen hæmmende virkning på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Det er derfor ikke sandsynligt, at lenalidomid forårsager klinisk relevante lægemiddelinteraktioner, når det administreres sammen med substrater for disse enzymer.

In vitro-studier indikerer, at lenalidomid ikke er et substrat for humant brystcancer-resistensprotein (BCRP), multidrug-resistensprotein (MRP)-transporter MRP1, MRP2 eller MRP3, organisk aniontransporter (OAT) OAT1 og OAT3, organisk aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1),

organisk kationtransporter (OCT) OCT1 og OCT2, multidrug and toxin extrusion transport protein

(MATE) MATE1 eller organisk kationtransporter novel (OCTN) OCTN1 og OCTN2.

In vitro-studier indikerer, at lenalidomid ikke har en hæmmende virkning på human galdesalt- eksportpumpen (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 og OCT2.

Størstedelen af lenalidomid udskilles via nyrerne. Hos patienter med normal nyrefunktion udgjorde den andel, som blev udskilt via nyrerne, 90 % af den samlede clearance, og 4 % blev udskilt i fæces.

Lenalidomid metaboliseres i ringe grad, da 82 % af dosis udskilles uændret i urinen. Hydroxy- lenalidomid og N-acetyl-lenalidomid udgør hhv. 4,59 % og 1,83 % af den udskilte dosis. Den renale clearance af lenalidomid overskrider den glomerulære filtrationshastighed, og lenalidomid secerneres derfor i det mindste i nogen grad aktivt.

Ved doser på 5-25 mg/dag er halveringstiden i plasma ca. 3 timer hos raske frivillige og varierer fra 3 til 5 timer hos patienter med myelomatose, myelodysplastisk syndrom eller mantelcellelymfom.

Ældre

Der er ikke udført specifikke kliniske studier til evaluering af lenalidomids farmakokinetik hos ældre. Populationsfarmakokinetiske analyser omfattede patienter i alderen fra 39 til 85 år og indikerede, at alder ikke påvirker lenalidomids clearance (eksponering i plasma). Da ældre patienter hyppigere har nedsat nyrefunktion, skal dosis vælges med omhu, og det tilrådes at monitorere nyrefunktionen.

Nedsat nyrefunktion

Lenalidomids farmakokinetik blev undersøgt hos personer med nedsat nyrefunktion, der skyldes ikke- maligne sygdomme. I dette studie blev der anvendt to metoder til at klassificere nyrefunktionen: kreatininclearance i urinen målt over 24 timer, og den kreatininclearance, der blev estimeret ud fra Cockcroft-Gault-ligningen. Resultaterne antyder, at den samlede lenalidomidclearance falder proportionelt med faldende nyrefunktion (< 50 ml/min), hvilket medfører en stigning i AUC. AUC var ca. 2,5, 4 og 5 gange større hos personer med henholdsvis moderat nedsat nyrefunktion, svært nedsat nyrefunktion og nyresygdom i slutstadie, sammenlignet med en gruppe, der omfatter personer med normal nyrefunktion og personer med let nedsat nyrefunktion. Lenalidomids halveringstid stiger fra ca. 3,5 timer hos forsøgspersoner med kreatininclearance > 50 ml/min til mere end 9 timer hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion < 50 ml/min. Den nedsatte nyrefunktion ændrede dog ikke den orale optagelse af lenalidomid. Cmax var ens mellem raske forsøgspersoner og patienter med nedsat nyrefunktion. Ca. 30% af lægemidlet i kroppen blev elimineret under en enkelt 4-timers dialysesession. Anbefalede dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion er beskrevet i

pkt. 4.2.

Nedsat leverfunktion

Populationsfarmakokinetiske analyser omfattede patienter med let nedsat leverfunktion (N=16, total bilirubin > 1 til ≤1,5 x ULN eller ASAT > ULN) og indikerede, at let nedsat leverfunktion ikke påvirker lenalidomids clearance (eksponering i plasma). Der foreligger ingen data for patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion.

Andre intrinsiske faktorer

Populationsfarmakokinetiske analyser indikerer, at kropsvægt (33-135 kg), køn, race og typen af hæmatologisk malignitet (MM, MDS eller MCL) ikke har nogen klinisk relevant virkning på lenalidomids clearance hos voksne patienter.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført et studie angående embryoføtal udvikling hos aber, som fik lenalidomid i doser fra 0,5 og op til 4 mg/kg/dag. Fund fra dette studie tyder på, at lenalidomid forårsager ydre misdannelser, herunder ikke-åben anus og og misdannede øvre og nedre ekstremiteter (bøjede, forkortede, vanskabte, forkert drejede og/eller manglende dele af ekstremiteter, oligo- og/eller polydaktyli) hos afkom af hunaber, som har fået det aktive stof under graviditeten.

Hos enkelt-fostre blev der også observeret adskillige virkninger på de indre organer (misfarvning, røde foci på forskellige organer, lille farveløs masse over atrioventrikulærklappen, lille galdeblære, misdannet diafragma).

Lenalidomid har akut toksicitetspotentiale. De dødelige minimumsdoser efter oral administration var > 2000 mg/kg/dag hos gnavere. Gentagen oral administration af 75, 150 og 300 mg/kg/dag til rotter i op til 26 uger gav en reversibel behandlingsrelateret stigning i nyre-bækken-mineralisering ved alle 3 doser, navnlig hos hunnerne. Niveauet uden observerede negative effekter (No observed adverse effect level, NOAEL) blev vurderet til at være mindre end 75 mg/kg/dag og er cirka 25 gange større

end den humane, daglige eksponering baseret på AUC-eksponeringen. Gentagen oral administration af 4 og 6 mg/kg/dag til aber i op til 20 uger forårsagede dødelighed og væsentlig toksicitet (udpræget vægttab, reduktion af røde og hvide blodlegemer og trombocyttal, blødning fra flere organer, inflammation af mavetarmkanalen, lymfom- og knoglemarvsatrofi). Gentagen oral administration af

1 og 2 mg/kg/dag til aber i op til 1 år fremkaldte reversible ændringer i knoglemarvens cellularitet, et let fald i forholdet mellem myeloide/erytroide celler og thymusatrofi. Der blev observeret en svag suppression af antallet af hvide blodlegemer ved 1 mg/kg/dag, hvilket nogenlunde svarer til dosis hos mennesker på basis af AUC-sammenligninger.

Mutagenicitets-studier in vitro (bakteriel mutation, humane lymfocytter, muselymfomer, Syrisk Hamster-fostercelle-transformation) og in vivo (mikronukleustest i rotter) viste ingen lægemiddel- relaterede virkninger på hverken gen- eller kromosom-niveau. Der er ikke udført karcinogenicitetsstudier med lenalidomid.

Der er tidligere blevet gennemført udviklingsmæssige toksicitetsstudier med kaniner. I disse studier fik kaninerne lenalidomid oralt i doser på 3, 10 og 20 mg/kg/dag. En manglende mellemlap i lungerne blev observeret ved 10 og 20 mg/kg/dag afhængig af dosis, og fejlplacerede nyrer blev observeret ved 20 mg/kg/dag. Selvom det blev observeret ved maternotoksiske niveauer, kan det skyldes en direkte effekt. Variationer i bløddele og skeletter hos fostre sås ved 10 og 20 mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Vandfri lactose

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Kapselskal

Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg hårde kapsler

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Gul jernoxid (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg hårde kapsler

Gelatine

Titandioxid (E171)

Revlimid 7,5 mg hårde kapsler

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Revlimid 15 mg hårde kapsler

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Blæk til tryk

Shellac

Propylenglycol

Sort jernoxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Polyvinylchlorid (PVC) / polychlortrifluorethylen (PCTFE) / aluminium-blister, der indeholder 7 hårde kapsler.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg hårde kapsler

Pakningsstørrelse på 7 eller 21 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Revlimid 7,5 mg/20 mg/25 mg hårde kapsler

Pakningsstørrelse på 21 kapsler.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne må ikke åbnes eller knuses. Hvis pulveret med lenalidomid får kontakt med huden, skal huden straks vaskes grundigt med sæbe og vand. Hvis lenalidomid får kontakt med slimhinder, skal de skylles grundigt med vand.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal returneres til apotekspersonalet til sikker bortskaffelse i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Revlimid 2,5 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg hårde kapsler

EU/1/07/391/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. juni 2007

Dato for seneste fornyelse: 16. februar 2017

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Revlimid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet