Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Produktresumé - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnSabervel
ATC-kodeC09CA04
Indholdsstofirbesartan
ProducentPharmathen S.A.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Sabervel 75 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg irbesartan.
Hjælpestof med kendt virkning:
20 mg lactosemonohydrat per filmovertrukne tablet Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

autoriseret

Filmovertrukne tabletter.

 

 

Hvide, konkave, runde, filmovertrukne

tabletter med 7 mm diameter

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

Sabervel er indiceret til voksne til behandling af essentiel hyp rt nsion.

 

 

 

længere

 

Det er også indiceret til behandling af nyresygdom hos voksne patienter med hypertension og type

2-diabetes mellitus, som del af et antihypertensivt lægemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

 

ikke

 

Dosering

 

 

Sædvanlig start- og vedligeholdels sdos

 

 

 

ing er 150 mg 1 gang dagligt med eller uden samtidig

 

er

 

 

Hos patienter som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg, 1 gang daglig, kan dosis af Sabervel øges til 300 mg, ell r andre antihypertensiva kan tilføjes (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Sabervel (se pkt. 4.5).

fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg 1 gang dagligt giver Sabervel generelt en bedre 24-timers blodtrykskontrolLægemidletend 75 mg. Dog bør en initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år.

Hos hypertensive type-2 diabetikere bør behandling starte ved 150 mg irbesartan 1 gang dagligt, og titreres op til 300 mg 1 gang dagligt, som den foretrukne vedligeholdelsesdosering til behandling af

nyresygdom. Dokumentationen for forbedring af nyresygdom ved brug af Sabervel hos hypertensive type 2-diabetikere er baseret på studier, hvor irbesartan blev brugt efter behov med tillæg af andre

antihypertensive lægemidler, for at nå det ønskede blodtryk (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Specielle patientgrupper

Nyrefunktionsnedsættelse: Det er ikke nødvendigt, at dosisjustere patienter med nedsat nyrefunktion. En lavere startdosis (75 mg) bør overvejes hos patienter i hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

Ældre patienter: Selvom initialdosis på 75 mg bør overvejes til patienter >75 år, er det sædvanligvis ikke nødvendigt at dosisjustere ældre patienter.

Pædiatrisk population: Sabervels sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke fastlagt. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Graviditet i 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Sabervel og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindicerautoriserett hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat intravaskulært volumen: Specielt efter første dosis kan derforekomme symptomatisk

hypotension hos patientermed hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres

før administration af Sabervel.

Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis

patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre,

længere

behandles med lægemidler der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Selvom dette ikke er ikke

dokumenteret for Sabervel, kan der forventes n lignende effekt med angiotensin-II- receptorantagonister.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantationer : Der anbefales periodisk kontrol af serum-kalium- og serum-kreatinin, hvis Sabervel anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørendeLægemidletadministration af Sabervel til nyligt nyretransplanterede patienter.

Hypertensive patienter med type-2 diabetes og nefropati: I en undersøgelse med patienter med fremskreden nyresygdom var effekten af irbesartan på nyrer og kardiovaskulære hændelser ikke den

samme i alle subgrupp r. Specielt hos kvinder og patienter, der ikke var af europæisk afstamning, sås der en mindre effekt (se pkt. 5.1).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Hyperkaliæmi: Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der opstå hyperkaliæmi under behandling med Sabervel, specielt i tilfælde af

nyrefunktionsnedsættelse, klinisk proteinuri på grund af diabetisk nyresygdom og/eller hjertefejl. Der anbefales tæt kontrol af serum-kalium hos patienter, der tilhører en risikogruppe (se pkt. 4.5).

Lithium: Kombination af lithium og Sabervel frarådes (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer, skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive lægemidler, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Sabervel.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet, (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Ved autoriseret

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos pa ienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfa kt ll r

slagtilfælde.

Som det også er observeret for angiotensin-konverterende enzymhæmmere er rb artan og de andre angiotensin antagonister mindre effektive til at nedsætte blodtrykket hos so te pat enter end hos hvide, muligvis fordi reninniveauet ofte er lavere hos den sorte, hypertensive bef lkning (se pkt. 5.1).

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under gravidit t r veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstater t graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssi t bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

 

ikke

 

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patilængerenter med sjældne, arvelige problemer med

 

galactoseintolerans, Lappisk lactasemangel ell r glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende

 

dette lægemiddel.

 

 

 

Pædiatrisk population: Irbesartan r undersøgt i pædiatriske populationer i aldersgruppen 6 til 16

år,

Lægemidlet

 

 

 

men de aktuelle data er ikke tils rækkeligeer

til at understøtte udvidelse af brug til at omfatte børn, før

der foreligger yderligere data (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Diuretika og andre antihypertensive lægemidler: Andre antihypertensive lægemidler kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er irbesartan uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive lægemidler som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. En forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandlingen med Sabervel påbegyndes (se pkt. 4.4).

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Erfaringer med brug af andre lægemidler, der

indvirker på renin-angiotensinsystemet, viser, at samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, som kan øge serum-

kaliumniveauet (fx heparin), kan medføre øget serum-kalium. Derfor frarådessamtidig brug af sådanne lægemidler (se pkt. 4.4).

Lithium: Der er rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Der er hidtil kun

sjældent observeret lignende virkninger med irbesartan. Derfor frarådes denne kombination (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum- lithiumværdier omhyggeligt.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (fx selektive COX 2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og nonselektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes. Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget

risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos de ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen, eftersamtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

administration af irbesartan.

autoriseret

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

 

Graviditet:

 

længere

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRAer

er kontraindiceret under graviditetens andet og tr

dje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

ikke

 

Yderligere information

om irbesartan interaktioner: Irbesartans farmakokinetik

i

kliniske forsøg ikke

påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metabolis

es

hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning af glucuronidering. Der r

ikke

observeret signifikante farmakokinetiske

eller farmakodynamiske inte akt oner

ved

samtidig administrationaf irbesartan og warfarin, et lægemiddel som me aboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin, på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke ntydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

Lægemidlet

 

findes ingen kontrollerede epidemiologiskeer

data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men ign nde risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstat ret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensi tsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer, skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Sabervel under amning, frarådes brugen af Sabervel, og andre behandlingsregimer med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning bør foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan

opstå svimmelhed og træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerede forsøg med patienter med hypertension afveg den overordnede forekomst af

dosis (inden for det anbefalede dosisområde), køn, alder, race eller varighed af b handling.

bivirkninger med irbesartan (56,2%) ikke fra placebogruppernes (56,5%). Seponering på grund af kliniske eller laboratoriemæssige bivirkninger var mindre hyppig blandtautoriseretirbesartanb handlede patienter (3,3%) end blandt placebobehandlede (4,5%). Forekomst af bivirkninger var ikke relateret til

Hos diabetiske, hypertensive patienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunktion indberettedes ortostatisk svimmelhed og ortostatisk hypotension blandt 0,5% af patien erne (dvs ikke almindelig), men i større grad end med placebo.

og udtalt proteinuri og i højere grad end med placebo.

Følgende tabel viser bivirkninger indberettet i placebokontrollerede forsøg, hvor 1965 hypertensive patienter har modtaget irbesartan. Termer mærketlængeremed stjerne (*) h nviser til bivirkninger, som yderligere er indberettet hos >2% af diabetiske, hypertensive pati nt r med kronisk nyreinsufficiens

Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor defineres i he hold til følgende konventioner: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne

opstillet

ikke

efter, hvor alvorlige de r. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger,

 

er

der er indberettet efter ma kedsføring, er også anført. Disse bivirkninger stammer fra

spontane rapporter.

 

Ikke kendt: LægemidletVertigo, hovedpine

Immunsystemet:

 

Ikke kendt:

 

Overfølsomhedsreaktioner, fx angioødem, udslæt, urticaria

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

 

Hyperkaliæmi

Nervesystemet:

 

Almindelig:

 

Svimmelhed, ortostatisk svimmelhed*

Øre og labyrint:

 

Ikke kendt:

 

Tinnitus

Hjerte:

 

 

Ikke almindelig:

Takykardi

Vaskulære sygdomme:

 

Almindelig:

 

Ortostatisk hypotension*

Ikke almindelig:

Rødme

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke almindelig:

Hoste

 

 

Mave-tarm-kanalen:

 

 

 

Almindelig:

Kvalme/opkastning

 

 

 

Ikke almindelig:

Diarré, dyspepsi/halsbrand

 

 

Ikke kendt:

Dysgeusia

 

 

 

Lever og galdeveje:

 

 

 

 

Ikke almindelig

Gulsot

 

 

 

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

 

 

Hud og subkutane væv:

 

 

 

Ikke kendt:

Leukocytoklastisk vaskulitis

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv:

 

 

 

Almindelig:

Muskuloskeletale smerter*

 

 

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi (i nogle tilfælde

forbundet med øgede niveauer af plasma-

kreatinkinase), muskelkramper

 

 

 

Nyrer og urinveje:

 

 

 

 

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion, inklusive

tilfælde af nyresv gt hos risikopatienter (se

pkt. 4.4)

 

 

 

autoriseret

Det reproduktive system og mammae:

 

 

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

 

Almindelig:

Voldsom træthed

længere

 

Ikke almindelig:

Brystsmerter

 

Undersøgelser:

 

 

 

 

 

 

Meget almindelig

Hyperkaliæmi* forekomm r hyppigere blandt diabetiske patienter

 

behandlet med irbesartan end med placebo. Hos diabetiske, hypertensive

 

patienter med mik oalbuminuri og normal nyrefunktion sås hyperkaliæmi

 

ikke

 

 

 

 

(≥5,5 mEq/l) hos 29,4% af patienterne i irbesartan 300 mg-gruppen og

 

er

 

 

 

 

22% af patien erne i placebogruppen. Blandt diabetiske, hypertensive

 

patienter m d kronisk nyreinsufficiens og udtalt proteinuri sås

 

hyperka æmi (≥5,5 mEq/l) hos 46,3% af patienterne i irbesartangruppen

 

og 26,3% af patienterne i placebogruppen.

 

Almindelig:

Betydelige stigninger i plasma-creatinkinase rapporteredes hyppigt (1,7%)

 

blandt irbesartanbehandlede patienter. Ingen af disse stigninger var

 

forbundet med identificérbare kliniske

muskelskeletale hændelser.

 

Der er set fald i hæmoglobin, som ikke var klinisk signifikant, hos 1,7%

 

(dvs almindelig) af de hypertensive patienter med fremskreden diabetisk

Lægemidlet

 

 

 

 

nyresygdom behandlet med irbesartan.

 

Pædatrisk population:

I et randomiseret forsøg med 318 hypertensive børn og unge i aldersgruppen 6 til 16 år sås følgende bivirkninger i den 3-ugers dobbeltblinde fase: hovedpine (7,9%), hypotension (2,2%), svimmelhed (1,9%), hoste (0,9%). I den 26-ugers åbne periode i forsøget var de hyppigst observerede laboratoriemæssige abnormaliteter stigninger i creatinin (6,5%) og øgede kreatinkinase (CK)-værdier hos 2% af børnene.

4.9 Overdosering

Erfaringerne med behandling af voksne, med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi. Der kan også opstå bradykardi på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling

af overdosering med Sabervel. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk

udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin II-antagonister, almindelige. ATC-kode: C09C A04.

Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (type AT1 ) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1 receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

administreres alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metaboltt r.

Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hj rt aktionen. Sænkning af blodtrykket er dosisafhængig ved éngangsdoser med tendens til udjæv i ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg, 1 gang i døgnet, giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (dvs. 24 timer efter dosering) som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg

Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

autoriseret

Klinisk effekt:

længere

Hypertension

 

 

 

(systolisk/diastolisk) større end ved placebo-b

handling.

Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer

ft r administration, og den blodtrykssænkende effekt

holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen 60-70% af den tilsvarende

diastoliske og systoliske spidsrespons vedikkede anbefalede doser. 150 mg, 1 gang dagligt, gav

minimums- og gennemsnitlig 24 tim s espons svarende til samme døgndosis givet 2 gange dagligt.

Lægemidlet

 

Irbesartan blodtrykssænkende effekterer tydelig i løbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. D n antihypertensive virkning opretholdes ved langtidsbehandling. Efter ophør med behandlng æn rer blodtrykket sig gradvist til baseline. Der er ikke observert

rebound- hypertension.

Den blodtrykssænkende effekt af irbesartan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg), 1 gang dagligt. Dette resulterer i en yderligere placebo- korrigeret blodtryksreduktion på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af irbesartan afhænger ikke af alder eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin- angiotensinsystemet, gælder det, at sorte hypertensionpatienter responderer betydeligt dårligere på irbesartanmonoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx

12,5 mg daglig) nærmer det antihypertensive respons hos sorte sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vigtig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse.

Pædiatrisk population

Reduktion af blodtryk med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (middel) og 4,5 mg/kg (høj) mål-titrerede doser af irbesartan evalueredes, over en periode på 3 uger, hos 318 børn og unge med hypertension eller med risiko for at udvikle hypertension (diabetes, familiær disposition for hypertension) i aldersgruppen 6 til

16 år. Efter de 3 uger var den gennemsnitlige reduktion fra baseline i det primære effektvariabel, dalniveau af systolisk blodtryk (SeSBP), 11,7 mmHg (lav dosis), 9,3 mmHg (middel dosis),

13,2 mmHg (høj dosis). Der var ingen åbenlyse forskelle mellem disse doser. Den justerede gennemsnitlige ændring i dalniveau af diastolisk blodtryk i siddende stilling (SeDBP) var som følger: 3,8 mmHg (lav dosis), 3,2 mmHg (middel dosis), 5,6 mmHg (høj dosis). I en efterfølgende 2-ugers

periode, hvor patienterne gen-randomiseredes til aktiv behandling eller placebo, havde de patienter der fik placebo stigninger på 2,4 og 2,0 mmHg i SeSBP og SeDBP sammenlignet med henholdsvis +0,1

og -0,3 mmHg ændringer hos de patienter der modtog behandling med irbesartan uanset dosis (se pkt. 4.2).

Hypertensive patienter med type 2-diabetisk nyresygdom

IDNT studiet (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) har vist, at irbesartan nedsætter progression af nyresygdom hos patienter med kronisk nyre insufficiens og klinisk proteinuri. IDNT var et kontrolleret

dobbelt-blindt morbiditets- og mortalitetsstudie, som sammenlignede irbesartan, amlodipin og placebo. Hos 1.715 hypertensive patienter med type 2-diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serum-

kreatininværdier i intervallet 1,0-3,0 mg/dl, evalueredes langtidseffekterne (median 2,6 år) ved irbesartan med henblik på progression af nyresygdom og totalmortalitet. Patienterne blev titreret fra 75 mg til en vedligeholdelsesdosis på 300 mg irbesartan, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo i henhold til tolerance. I samtlige af behandlingsgrupperne fik patienterne typisk mellem 2 og 4

antihypertensive lægemidler (f.eks. diuretikum, betablokkere, alfablokkere)for at opnå en foruddefineret blodtryksværdi på ≤ 135/85 mmHg eller en 10 mmHgautoriseretreduktion i systolisk ryk, hvis baseline var > 160 mmHg. Tres procent (60%) af patienterne i placebogruppen nåede d nne

blodtryksværdi, medens tallet var henholdsvis 76% og 78% for irbesartan og amlodipin. Irbesartan reducerede signifikant den relative risiko i det kombinerede primære endepunkt m d fordobling af serum-kreatinin, slutstadium af nyresygdom (ESRD) eller totalmortalitet. Ca. 33% af patienterne i irbesartan gruppen nåede det primære kombinerede nyreendepunkt sammenlignet med henholdsvis 39% og 41% i placebo- og amlodipin-gruppen (20% relativ risikored ktion versus placebo (p= 0,024)

fordoblingen af serum-kreatinin.

Subgrupperopdelt efter køn, race, alder, varighed af diabetes, baseline-blodtryk, serum-kreatinin, og udskillelseshastighed af albumin blev undersøgt for behandlingseffekt. I subgrupper bestående af kvinder og sorte patienter, henholdsvis 32% og 26% af den samlede forsøgspopulation, sås der ingen

og 23% relativ risiko reduktion sammenlignet med amlodipin (p= 0,006). Da de individuelle komponenter af det primære endepunkt blev analyseret,længereblev d r ikke observeret nogen effekt ved total mortalitet, mens der sås en positiv tendens i reduktionen i ESRD og n signifikant reduktion i

evidens for nyrefordel, selvom sikkerhedsintervallikke rne ikke udelukker det. Der sås forøget hyppighed af ikke-fatalt MI hos kvinder og en reduceret hyppighed af ikke-faltalt MI hos mænd i irbesartan-

gruppen versus det placebo-baseredeereg me. Alligevel var der ingen foskel blandt de tre grupper i den overordnede population, hvad angår d t sekundære endepunkt af fatal og ikke-fatal kardiovaskulær

forklaring for disse fund hos kvinder.

hændelse. Der sås øget hyppighed af ikke fatalt MI og slagtilfælde hos kvinder i det irbesartan- baserede regimeLægemidletversus det am odipin-baserede regime, mens frekvensen af hospitalindlæggelse på grund af hjertefejl blev re uceret i den samlede population. Der er dog ikke identificeret nogen entydig

IRMA 2-studiet (Eff cts of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2- diabetes Mellitus) viste, at irbesartan 300 mg forsinker progression til klinisk proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var et placebo-kontrolleret dobbeltblindt morbiditetsstudie med 590 patienter med type 2-diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunktion (serum- kreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos mænd og < 1,1 mg/dl hos kvinder). Studiet undersøgte langtidsvirkningerne (2 år) af irbesartan med henblik på progression til klinisk proteinuri (urinalbumin udskillelsesrate

(UAER) > 300 mg/dag, og en stigning i UAER på mindst 30% i forhold til baseline). Den foruddefinerede blodtryksværdi var ≤ 135/85 mmHg. Yderligere antihypertensive præparater

(eksklusiv ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor antagonister og dihydropyridin-calciumblokkere) blev tilføjet efter behov for at nå blodtryksmålet. De opnåede blodtryk var på samme niveau i alle behandlingsgrupper. Der var dog færre patienter i irbesartan-gruppen der fik 300 mg (5,2%) som nåede endepunktet, klinisk proteinuri, sammenlignet med placebo-gruppen (14,9%) og irbesartan- gruppen der fik 150 mg (9,7%), hvilket viste en relativ risikoreduktion på 70% versus placebo

(p= 0,0004) ved den højere dosis. Der sås ikke efterfølgende forbedringer i den glomulærefiltrationshastighed (GFR) under behandlingen de første 3 måneder. Forhaling af

progression til klinisk proteinuri var tydelig allerede efter 3 måneder og den varede ved gennem hele 2-års perioden. Regression til normo albuminuri (< 30 mg/dag) forekom hyppigere i gruppen, der fik irbesartan 300 mg (34%) end i placebogruppen (21%).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller

forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints)

var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes m llitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afslutt t tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var num risk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger

og elevante alvorlige

bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion)

blev rapporteret hyppigere i

aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

autoriseret

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration absorberes irbesartan godt:længerestudier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen næv eværdig indflydelse på irbesartans

biotilgængelighed. Plasmaproteinbindingen er ca. 96% med ubetydelig binding til cellulære blodkom- ponenter. Fordelingsvolumenet er 53-93 liter. Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan.

Irbesartan omdannes i leveren ved konjugeringikkesom glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af rbesartan (ca. 6%). In vitro-undersøgelser viser, at irbesartan

primært oxideres af cytokrom P450 enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

timer efter oral administrat on. Total body- og nyre-clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min.

Den terminale halveringst d for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentrationen nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set en begrænset akkumulering

af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, en gang dagligt. Der er i en undersøgelse af kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel på halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax -værdier var også noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan.

Pædiatrisk population

Farmakokinetik af irbesartan evalueredes hos 23 hypertensive børn efter administration af enkeltdosis

irbesartan og gentagne doser irbesartan (2 mg/kg) i doser på op til maksimalt 150 mg dagligt i 4 uger. Af de 23 børn var 21 evaluérbare med hensyn til farmakokinetisk sammenligning med voksne (12

børn over 12 år, 9 børn mellem 6 og 12 år). Resultaterne viste, at Cmax, AUC og clearance var sammenlignelig med det hos voksne der er blevet behandlet med 150 mg irbesartan daglig. Der sås en begrænset akkumulering af irbesartan (18%) i plasma ved gentagen dosering 1 gang dagligt til børn.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der var ikke tegn på abnorm systemisk toksicitet eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I ikke-kliniske sikkerhedsstudier forårsagede høje doser af irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥100 mg/kg/dag hos marekatte) en reduktion af røde blodlegeme-parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget høje doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative ændringer i nyren hos rotter og marekatte (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse,

basofile tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Dette betragtes som værende en sekundær effekt af stoffets hypotensive virkning, som medførte nedsat renal pe fusion. Herudover

Der var ingen tegn på mutagenecitet, clastogenecitet eller karcinogenecitet.autoriseret

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære cell (hos rotte ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos marekatte ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer betragt d s som forårsaget

af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesa tan hos mennesker synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have n gen relevans.

reproduktion hos afkommet. Dyrestudier indikerer,længereat radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket i studier med han- og hunrotter, selv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (f a 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer i antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående to sisk effekt (øget nyrebækken kavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne to siske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

der abort eller tidlig resorption ved doser som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

 

ikke

mortalitet. Der blev ikke observeret t atogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

 

er

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:Lægemidlet

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose Croscarmellosenatrium silica kolloid vandfri

Hypromellose

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

4år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med 28, 56, 90 eller 98 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC blistere. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion

153 51 Pallini

 

 

 

 

autoriseret

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinj r.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

 

 

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

længere

 

Attiki, Grækenland

 

 

 

 

 

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

 

 

EU/1/12/765/001

 

ikke

 

 

 

EU/1/12/765/002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/12/765/007

er

 

 

 

 

EU/1/12/765/010

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

 

 

 

 

 

Dato for første Mark dsføringstilladelse : 13 April 2012

 

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig

på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN
Sabervel 150 mg filmovertrukne tabletter
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg irbesartan.
Hjælpestof med kendt virkning:
40 mg lactosemonohydrat per filmovertrukne tablet Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

autoriseret

Filmovertrukne tabletter.

 

 

Hvide, konkave, runde, filmovertrukne

tabletter med 9 mm diameter

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

Sabervel er indiceret til voksne til behandling af essentiel hyp rt nsion.

 

 

 

længere

 

Det er også indiceret til behandling af nyresygdom hos voksne patienter med hypertension og type

2-diabetes mellitus, som del af et antihypertensivt lægemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

 

ikke

 

Dosering

 

 

Sædvanlig start- og vedligeholdels sdos

 

 

 

ing er 150 mg 1 gang dagligt med eller uden samtidig

 

er

 

 

Hos patienter som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg, 1 gang daglig, kan dosis af Sabervel øges til 300 mg, ell r andre antihypertensiva kan tilføjes (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Sabervel (se pkt. 4.5).

fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg 1 gang dagligt giver Sabervel generelt en bedre 24-timers blodtrykskontrolLægemidletend 75 mg. Dog bør en initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år.

Hos hypertensive type-2 diabetikere bør behandling starte ved 150 mg irbesartan 1 gang dagligt, og titreres op til 300 mg 1 gang dagligt, som den foretrukne vedligeholdelsesdosering til behandling af

nyresygdom. Dokumentationen for forbedring af nyresygdom ved brug af Sabervel hos hypertensive type 2-diabetikere er baseret på studier, hvor irbesartan blev brugt efter behov med tillæg af andre

antihypertensive lægemidler, for at nå det ønskede blodtryk (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Specielle patientgrupper

Nyrefunktionsnedsættelse: Det er ikke nødvendigt, at dosisjustere patienter med nedsat nyrefunktion. En lavere startdosis (75 mg) bør overvejes hos patienter i hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

Ældre patienter: Selvom initialdosis på 75 mg bør overvejes til patienter >75 år, er det sædvanligvis ikke nødvendigt at dosisjustere ældre patienter.

Pædiatrisk population: Sabervels sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke fastlagt. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Graviditet i 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Sabervel og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindicerautoriserett hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat intravaskulært volumen: Specielt efter første dosis kan derforekomme symptomatisk

hypotension hos patientermed hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres

før administration af Sabervel.

Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis

patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre,

længere

behandles med lægemidler der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Selvom dette ikke er ikke

dokumenteret for Sabervel, kan der forventes n lignende effekt med angiotensin-II- receptorantagonister.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantationer : Der anbefales periodisk kontrol af serum-kalium- og serum-kreatinin, hvis Sabervel anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørendeLægemidletadministration af Sabervel til nyligt nyretransplanterede patienter.

Hypertensive patienter med type-2 diabetes og nefropati: I en undersøgelse med patienter med fremskreden nyresygdom var effekten af irbesartan på nyrer og kardiovaskulære hændelser ikke den

samme i alle subgrupp r. Specielt hos kvinder og patienter, der ikke var af europæisk afstamning, sås der en mindre effekt (se pkt. 5.1).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Hyperkaliæmi: Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der opstå hyperkaliæmi under behandling med Sabervel, specielt i tilfælde af

nyrefunktionsnedsættelse, klinisk proteinuri på grund af diabetisk nyresygdom og/eller hjertefejl. Der anbefales tæt kontrol af serum-kalium hos patienter, der tilhører en risikogruppe (se pkt. 4.5).

Lithium: Kombination af lithium og Sabervel frarådes (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer, skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive lægemidler, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Sabervel.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet, (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Ved autoriseret

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos pa ienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfa kt ll r

slagtilfælde.

Som det også er observeret for angiotensin-konverterende enzymhæmmere er rb artan og de andre angiotensin antagonister mindre effektive til at nedsætte blodtrykket hos so te pat enter end hos hvide, muligvis fordi reninniveauet ofte er lavere hos den sorte, hypertensive bef lkning (se pkt. 5.1).

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under gravidit t r veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstater t graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssi t bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

 

ikke

 

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patilængerenter med sjældne, arvelige problemer med

 

galactoseintolerans, Lappisk lactasemangel ell r glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende

 

dette lægemiddel.

 

 

 

Pædiatrisk population: Irbesartan r undersøgt i pædiatriske populationer i aldersgruppen 6 til 16

år,

Lægemidlet

 

 

 

men de aktuelle data er ikke tils rækkeligeer

til at understøtte udvidelse af brug til at omfatte børn, før

der foreligger yderligere data (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Diuretika og andre antihypertensive lægemidler: Andre antihypertensive lægemidler kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er irbesartan uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive lægemidler som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. En forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandlingen med Sabervel påbegyndes (se pkt. 4.4).

Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Erfaringer med brug af andre lægemidler, der indvirker på renin-angiotensinsystemet, viser, at samtidig brug af kalium-besparende diuretika,

kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, som kan øge serum- kaliumniveauet (fx heparin), kan medføre øget serum-kalium. Derfor frarådessamtidig brug af sådanne lægemidler (se pkt. 4.4).

Lithium: Der er rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Der er hidtil kun sjældent observeret lignende virkninger med irbesartan. Derfor frarådes denne kombination (se pkt.

4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum- lithiumværdier omhyggeligt.

Amning:
4.4).

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (fx selektive COX 2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og nonselektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes. Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos de ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen, eftersamtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartan interaktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning af glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administrationaf irbesartan og warfarin, et lægemiddel som metaboliseres af

CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som

fx rifampicin, på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

 

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

 

Graviditet:

 

autoriseret

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRAer

er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratoge

icitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

længere

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risiciikkekan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet,erbør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør and n behandling iværksættes.

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens and t trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Det er kendt,Lægemidletat eksponering for b handling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer, skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Sabervel under amning, frarådes brugen af

Sabervel, og andre behandlingsregimer med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning bør foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed og træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerede forsøg med patienter med hypertension afveg den overordnede forekomst af bivirkninger med irbesartan (56,2%) ikke fra placebogruppernes (56,5%). Seponering på grund af

kliniske eller laboratoriemæssige bivirkninger var mindre hyppig blandt irbesartanbehandlede patienter (3,3%) end blandt placebobehandlede (4,5%). Forekomst af bivirkninger var ikke relateret til dosis (inden for det anbefalede dosisområde), køn, alder, race eller varighed af behandling.

Hos diabetiske, hypertensive patienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunktion indberettedes ortostatisk svimmelhed og ortostatisk hypotension blandt 0,5% af patienterne (dvs ikke almindelig),

men i større grad end med placebo.

Følgende tabel viser bivirkninger indberettet i placebokontrollerede forsøg, hvor 1965 hypertensive patienter har modtaget irbesartan. Termer mærket med stjerne (*) henviser til bivirkninger, som yderligere er indberettet hos >2% af diabetiske, hypertensive patienter med kron k nyreinsufficiens og udtalt proteinuri og i højere grad end med placebo.

Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hv autoriseretr enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne

opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger,

der er indberettet efter markedsføring, er o så anført. Disse bivirkninger stammer fra

spontane rapporter.

 

 

 

længere

Immunsystemet:

 

 

 

Ikke kendt:

 

Overfølsomhedsrea tion r, fx angioødem, udslæt, urticaria

Metabolisme og ernæring:

 

ikke

 

Ikke kendt:

 

Hyperkaliæmi

 

Nervesystemet:

 

er

 

 

 

 

 

 

Almindelig:

 

Sv mmelhed, ortostatisk svimmelhed*

Ikke kendt:

 

Vertigo, hovedpine

 

Øre og labyrint:

 

 

 

 

Ikke kendt:

 

Tinnitus

 

 

 

Hjerte:

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:LægemidletTakykardi

 

 

 

Vaskulære sygdomme:

 

 

 

 

Almindelig:

 

Ortostatisk hypotension*

Ikke almindelig:

Rødme

 

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum:

 

 

 

Ikke almindelig:

Hoste

 

 

 

Mave-tarm-kanalen:

 

 

 

 

Almindelig:

 

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré, dyspepsi/halsbrand

Ikke kendt:

 

Dysgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje:

 

Ikke almindelig

Gulsot

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Hud og subkutane væv:

 

Ikke kendt:

Leukocytoklastisk vaskulitis

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Almindelig:

Muskuloskeletale smerter*

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi (i nogle tilfælde forbundet med øgede niveauer af plasma-

kreatinkinase), muskelkramper

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:Nedsat nyrefunktion, inklusive tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4)

Undersøgelser:

 

 

autoriseret

Det reproduktive system og mammae:

 

 

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

 

Almindelig:

Voldsom træthed

 

 

Ikke almindelig:

Brystsmerter

 

 

Meget almindelig

længere

 

Hyperkaliæmi* forekommer hyppigere blandt diabetiske patienter

 

behandlet med irbesartan end med plac

bo. Hos diabetiske, hypertensive

 

patienter med mikroalbuminuri og ormal nyrefunktion sås hyperkaliæmi

 

(≥5,5 mEq/l) hos 29,4% af patienter e i irbesartan 300 mg-gruppen og

 

22% af patienterne i placebogruppen. Blandt diabetiske, hypertensive

 

patienter med kronisk nyr insufficiens og udtalt proteinuri sås

 

hyperkaliæmi (≥5,5 mEq/l) hos 46,3% af patienterne i irbesartangruppen

 

og 26,3% af patienterne i placebogruppen.

 

Almindelig:

er

 

 

Betydelige stigningerikkeplasma-creatinkinase rapporteredes hyppigt (1,7%)

 

blandt irbesartanb handlede patienter. Ingen af disse stigninger var

 

forbundet med identificérbare kliniske

muskelskeletale hændelser.

LægemidletDer er set fa d i hæmoglobin, som ikke var klinisk signifikant, hos 1,7% (dvs alm n elig) af de hypertensive patienter med fremskreden diabetisk

nyresygdom behandlet med irbesartan.

Pædatrisk population:

I et randomiseret forsøg med 318 hypertensive børn og unge i aldersgruppen 6 til 16 år sås følgende bivirkninger i den 3-ugers dobbeltblinde fase: hovedpine (7,9%), hypotension (2,2%), svimmelhed (1,9%), hoste (0,9%). I den 26-ugers åbne periode i forsøget var de hyppigst observerede

laboratoriemæssige abnormaliteter stigninger i creatinin (6,5%) og øgede kreatinkinase (CK)-værdier

hos 2% af børnene.

4.9 Overdosering

Erfaringerne med behandling af voksne, med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi. Der kan også opstå bradykardi på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Sabervel. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være

symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved

hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin II-antagonister, almindelige. ATC-kode: C09C A04.
Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (type AT1 ) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1
receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II
niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter.
Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt. Klinisk effekt:

Hypertension

Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hjerteaktionen. Sænkn ng af blodtrykket er dosisafhængig ved éngangsdoser med tendens til udjævning ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg, 1 gang i døgnet, giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (dvs. 24 timer efter dosering) som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg

længere

autoriseret

(systolisk/diastolisk) større end ved placebo-behandling.

Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt

holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen

60-70% af den tilsvarende

diastoliske og systoliske spidsrespons ved de anbefalede doser. 150 mg, 1 gang dagligt, gav minimums- og gennemsnitlig 24 timers respons svare de til samme døgndosis givet 2 gange dagligt. Irbesartan blodtrykssænkende effekt er tydelig i øbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. Den antihypert nsive virkning opretholdes ved langtidsbehandling.

Efter ophør med behandling ændrer blodtry

t sig gradvist til baseline. Der er ikke observert

rebound- hypertension.

er

 

Den blodtrykssænkende effekt af irbesa ikketan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis

blodtryk ikke kan kontrolleres tilfr dsstillende

med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en

lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg), 1 gang dagligt. Dette resulterer i en yderligere placebo-

Reduktion afLægemidletblodtryk med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (middel) og 4,5 mg/kg (høj) mål-titrerede doser

korrigeret blodtryksreduktion

7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af

irbesartan afhænger ikke af a

er eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin-

angiotensinsystemet, gælder det, at sorte hypertensionpatienter responderer betydeligt dårligere på irbesartanmonoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx

12,5 mg daglig) nærm r det antihypertensive respons hos sorte sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vi tig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse.

Pædiatrisk population

af irbesartan evalueredes, over en periode på 3 uger, hos 318 børn og unge med hypertension eller med

risiko for at udvikle hypertension (diabetes, familiær disposition for hypertension) i aldersgruppen 6 til 16 år. Efter de 3 uger var den gennemsnitlige reduktion fra baseline i det primære effektvariabel,

dalniveau af systolisk blodtryk (SeSBP), 11,7 mmHg (lav dosis), 9,3 mmHg (middel dosis), 13,2 mmHg (høj dosis). Der var ingen åbenlyse forskelle mellem disse doser. Den justerede

gennemsnitlige ændring i dalniveau af diastolisk blodtryk i siddende stilling (SeDBP) var som følger: 3,8 mmHg (lav dosis), 3,2 mmHg (middel dosis), 5,6 mmHg (høj dosis). I en efterfølgende 2-ugers periode, hvor patienterne gen-randomiseredes til aktiv behandling eller placebo, havde de patienter der

fik placebo stigninger på 2,4 og 2,0 mmHg i SeSBP og SeDBP sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mmHg ændringer hos de patienter der modtog behandling med irbesartan uanset dosis (se

pkt. 4.2).

Hypertensive patienter med type 2-diabetisk nyresygdom

IDNT studiet (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) har vist, at irbesartan nedsætter progression af nyresygdom hos patienter med kronisk nyre insufficiens og klinisk proteinuri. IDNT var et kontrolleret

dobbelt-blindt morbiditets- og mortalitetsstudie, som sammenlignede irbesartan, amlodipin og placebo. Hos 1.715 hypertensive patienter med type 2-diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serum- kreatininværdier i intervallet 1,0-3,0 mg/dl, evalueredes langtidseffekterne (median 2,6 år) ved irbesartan med henblik på progression af nyresygdom og totalmortalitet. Patienterne blev titreret fra 75 mg til en vedligeholdelsesdosis på 300 mg irbesartan, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo i henhold til tolerance. I samtlige af behandlingsgrupperne fik patienterne typisk mellem 2 og 4

antihypertensive lægemidler (f.eks. diuretikum, betablokkere, alfablokkere)for at opnå en foruddefineret blodtryksværdi på ≤ 135/85 mmHg eller en 10 mmHg reduktion i systolisk tryk, hvis

baseline var > 160 mmHg. Tres procent (60%) af patienterne i placebogruppen nåede denne blodtryksværdi, medens tallet var henholdsvis 76% og 78% for irbesartan og amlodipin. Irbesartan reducerede signifikant den relative risiko i det kombinerede primære endepunkt med fordobling af serum-kreatinin, slutstadium af nyresygdom (ESRD) eller totalmortalitet. Ca. 33% af patienterne i irbesartan gruppen nåede det primære kombinerede nyreendepunkt sammenlignet med henholdsvis

mortalitet, mens der sås en positiv tendens i reduktionen i ESRD og en signif kant r duktion i fordoblingen af serum-kreatinin.

Subgrupperopdelt efter køn, race, alder, varighed af diabetes, baseline-blodtryk, serum-kreatinin, og

39% og 41% i placebo- og amlodipin-gruppen (20% relativ risikoreduktion versus placebo (p= 0,024) og 23% relativ risiko reduktion sammenlignet med amlodipin (p= 0,006)autoriseret. Da de individu lle komponenter af det primære endepunkt blev analyseret, blev der ikke observeret nog n effekt ved total

udskillelseshastighed af albumin blev undersøgt for behandlingseffekt. I subgrupper bestående af kvinder og sorte patienter, henholdsvis 32% og 26%længereaf den saml de forsøgspopulation, sås der ingen evidens for nyrefordel, selvom sikkerhedsintervallerne ikke ud lukk r det. Der sås forøget hyppighed

af ikke-fatalt MI hos kvinder og en reduceret hyppighed af ikke-faltalt MI hos mænd i irbesartan- gruppen versus det placebo-baserede regime. Alligevel var der ingen foskel blandt de tre grupper i den overordnede population, hvad angår det sekundære endepu kt af fatal og ikke-fatal kardiovaskulær hændelse. Der sås øget hyppighed af ikke fatalt MI og slagtilfælde hos kvinder i det irbesartan- baserede regime versus det amlodipin-baserede r gime, mens frekvensen af hospitalindlæggelse på

ikke IRMA 2-studiet (Effects of Irbesartaneron Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2- diabetes Mellitus)Lægemidletviste, at irbesar an 300 mg forsinker progression til klinisk proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var et placebo-kontrolleret dobbeltblindt morbiditetsstudie med 590

grund af hjertefejl blev reduceret i den samlede population. Der er dog ikke identificeret nogen entydig forklaring for disse fund hos kvinder.

patienter med type 2-diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunktion (serum-

kreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos mænd og < 1,1 mg/dl hos kvinder). Studiet undersøgte langtidsvirkningerne

(2 år) af irbesartan med henblik på progression til klinisk proteinuri (urinalbumin udskillelsesrate (UAER) > 300 mg/dag, og en stigning i UAER på mindst 30% i forhold til baseline). Den foruddefinerede blodtryksværdi var ≤ 135/85 mmHg. Yderligere antihypertensive præparater

(eksklusiv ACE-h mmere, angiotensin II-receptor antagonister og dihydropyridin-calciumblokkere) blev tilføjet efter behov for at nå blodtryksmålet. De opnåede blodtryk var på samme niveau i alle behandlingsgrupper. Der var dog færre patienter i irbesartan-gruppen der fik 300 mg (5,2%) som nåede endepunktet, klinisk proteinuri, sammenlignet med placebo-gruppen (14,9%) og irbesartan-

gruppen der fik 150 mg (9,7%), hvilket viste en relativ risikoreduktion på 70% versus placebo (p= 0,0004) ved den højere dosis. Der sås ikke efterfølgende forbedringer i den

glomulærefiltrationshastighed (GFR) under behandlingen de første 3 måneder. Forhaling af progression til klinisk proteinuri var tydelig allerede efter 3 måneder og den varede ved gennem hele 2-års perioden. Regression til normo albuminuri (< 30 mg/dag) forekom hyppigere i gruppen, der fik irbesartan 300 mg (34%) end i placebogruppen (21%).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE-

hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaberautoriseret

Efter oral administration absorberes irbesartan godt: studier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen nævneværdig indflydelse på irbesartans biotilgængelighed. Plasmaproteinbindingen er ca. 96% med ubetydelig binding til cellulære blodkom-

ponenter. Fordelingsvolumenet er 53-93 liter. Efter oral eller intravenøs dministration af 14C

maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette r ukendt.længereSpidskoncentrationen i plasma opnås 1,5-2 timer efter oral administration. Total body- og nyre-clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min.

irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan.

Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og v d oxidation. Den vigtigste

cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro-undersøgelser viser, at irbesartan

primært oxideres af cytokrom P450 enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportional farmakoki etik i dosisinterval på 10-600 mg. Der blev

observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den

Den terminale halveringstid for irbesartanikkeer 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentrationen nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set en begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma eft rerg ntagne doseringer, en gang dagligt. Der er i en undersøgelse af

(≥ 65 år) end hos yngre pat enter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingenLægemidletforskel på halv ringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax -værdier var også noget større hos ældre patienter

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan.

Pædiatrisk population

Farmakokinetik af irbesartan evalueredes hos 23 hypertensive børn efter administration af enkeltdosis irbesartan og gentagne doser irbesartan (2 mg/kg) i doser på op til maksimalt 150 mg dagligt i 4 uger.

Af de 23 børn var 21 evaluérbare med hensyn til farmakokinetisk sammenligning med voksne (12 børn over 12 år, 9 børn mellem 6 og 12 år). Resultaterne viste, at Cmax, AUC og clearance var sammenlignelig med det hos voksne der er blevet behandlet med 150 mg irbesartan daglig. Der sås en begrænset akkumulering af irbesartan (18%) i plasma ved gentagen dosering 1 gang dagligt til børn.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der var ikke tegn på abnorm systemisk toksicitet eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I ikke-kliniske sikkerhedsstudier forårsagede høje doser af irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥100 mg/kg/dag hos marekatte) en reduktion af røde blodlegeme-parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget høje doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan

degenerative ændringer i nyren hos rotter og marekatte (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Dette betragtes som værende en

sekundær effekt af stoffets hypotensive virkning, som medførte nedsat renal perfusion. Herudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotte ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos marekatte ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer betragtedes som forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan hos mennesker synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket i studier med han- og hunrotter, s lv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forand nger i antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke verlevelse, udvikling eller reproduktion hos afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

Der var ingen tegn på mutagenecitet, clastogenecitet eller karcinogenecitet.autoriseret

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisklængereeffekt (øg t nyr bækken kavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås der abort eller tidlig resorption ved doser som forårsagede si nifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

ikke

 

 

Tabletkerne:

er

HypromelloseLægemidlet

 

Lactosemonohydrat

 

Mikrokrystallinsk cellulose

 

Croscarmellosenatrium silica kolloid vandfri

Hypromellose Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med 28, 56, 90 eller 98 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC blistere. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

 

 

 

autoriseret

6, Dervenakion str.,

 

 

 

 

 

 

 

153 51 Pallini

 

 

 

 

Attiki, Grækenland

 

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

 

EU/1/12/765/003

 

 

længere

 

 

 

 

 

EU/1/12/765/004

 

 

 

 

EU/1/12/765/008

 

 

 

 

EU/1/12/765/011

 

ikke

 

 

 

 

 

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

er

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Dato for første Markedsførings illadelse : 13 April 2012

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Sabervel 300 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg irbesartan.

Hjælpestof med kendt virkning:

80 mg lactosemonohydrat per filmovertrukne tablet

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

 

Hvide, konkave, runde, filmovertrukne tabletter med 11 mm diameter

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

Sabervel er indiceret til voksne til behandling af essentiel hyp rt nsion.

Det er også indiceret til behandling af nyresygdom hos voksne patienter med hypertension og type

2-diabetes mellitus, som del af et antihypertensivt lægemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

længere

ikke

Dosering

 

Sædvanlig start- og vedligeholdels sdos ing er 150 mg 1 gang dagligt med eller uden samtidig

er

 

Hos patienter som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg, 1 gang daglig, kan dosis af Sabervel øges til 300 mg, ell r andre antihypertensiva kan tilføjes (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Sabervel (se pkt. 4.5).

fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg 1 gang dagligt giver Sabervel generelt en bedre 24-timers blodtrykskontrolLægemidletend 75 mg. Dog bør en initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år.

Hos hypertensive type-2 diabetikere bør behandling starte ved 150 mg irbesartan 1 gang dagligt, og titreres op til 300 mg 1 gang dagligt, som den foretrukne vedligeholdelsesdosering til behandling af

nyresygdom. Dokumentationen for forbedring af nyresygdom ved brug af Sabervel hos hypertensive type 2-diabetikere er baseret på studier, hvor irbesartan blev brugt efter behov med tillæg af andre

antihypertensive lægemidler, for at nå det ønskede blodtryk (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Specielle patientgrupper

Nyrefunktionsnedsættelse: Det er ikke nødvendigt, at dosisjustere patienter med nedsat nyrefunktion. En lavere startdosis (75 mg) bør overvejes hos patienter i hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

Ældre patienter: Selvom initialdosis på 75 mg bør overvejes til patienter >75 år, er det sædvanligvis ikke nødvendigt at dosisjustere ældre patienter.

Pædiatrisk population: Sabervels sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke fastlagt. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Indgivelsesmåe

Oral nvendelse.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Graviditet i 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Sabervel og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindicerautoriserett hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat intravaskulært volumen: Specielt efter første dosis kan derforekomme symptomatisk

hypotension hos patientermed hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres

før administration af Sabervel.

Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis

patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre,

længere

behandles med lægemidler der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Selvom dette ikke er ikke

dokumenteret for Sabervel, kan der forventes n lignende effekt med angiotensin-II- receptorantagonister.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantationer : Der anbefales periodisk kontrol af serum-kalium- og serum-kreatinin, hvis Sabervel anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørendeLægemidletadministration af Sabervel til nyligt nyretransplanterede patienter.

Hypertensive patienter med type-2 diabetes og nefropati: I en undersøgelse med patienter med fremskreden nyresygdom var effekten af irbesartan på nyrer og kardiovaskulære hændelser ikke den

samme i alle subgrupp r. Specielt hos kvinder og patienter, der ikke var af europæisk afstamning, sås der en mindre effekt (se pkt. 5.1).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Hyperkaliæmi: Som med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der opstå hyperkaliæmi under behandling med Sabervel, specielt i tilfælde af

nyrefunktionsnedsættelse, klinisk proteinuri på grund af diabetisk nyresygdom og/eller hjertefejl. Der anbefales tæt kontrol af serum-kalium hos patienter, der tilhører en risikogruppe (se pkt. 4.5).

Lithium: Kombination af lithium og Sabervel frarådes (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre vasodilatorer, skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive lægemidler, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Sabervel.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin- angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet, (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin- konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Ved autoriseret

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos pa ienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfa kt ll r

slagtilfælde.

Som det også er observeret for angiotensin-konverterende enzymhæmmere er rb artan og de andre angiotensin antagonister mindre effektive til at nedsætte blodtrykket hos so te pat enter end hos hvide, muligvis fordi reninniveauet ofte er lavere hos den sorte, hypertensive bef lkning (se pkt. 5.1).

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under gravidit t r veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstater t graviditet, bør behandling med AIIRA seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssi t bør anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og 4.6).

 

ikke

 

Lactose: Dette lægemiddel indeholder lactose. Patilængerenter med sjældne, arvelige problemer med

 

galactoseintolerans, Lappisk lactasemangel ell r glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende

 

dette lægemiddel.

 

 

 

Pædiatrisk population: Irbesartan r undersøgt i pædiatriske populationer i aldersgruppen 6 til 16

år,

Lægemidlet

 

 

 

men de aktuelle data er ikke tils rækkeligeer

til at understøtte udvidelse af brug til at omfatte børn, før

der foreligger yderligere data (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Diuretika og andre antihypertensive lægemidler: Andre antihypertensive lægemidler kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er irbesartan uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive lægemidler som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. En forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandlingen med Sabervel påbegyndes (se pkt. 4.4).

Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Erfaringer med brug af andre lægemidler, der indvirker på renin-angiotensinsystemet, viser, at samtidig brug af kalium-besparende diuretika,

kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, som kan øge serum- kaliumniveauet (fx heparin), kan medføre øget serum-kalium. Derfor frarådessamtidig brug af sådanne lægemidler (se pkt. 4.4).

Lithium: Der er rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Der er hidtil kun sjældent observeret lignende virkninger med irbesartan. Derfor frarådes denne kombination (se pkt.

4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum- lithiumværdier omhyggeligt.

Amning:
4.4).

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig med non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (fx selektive COX 2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og nonselektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes. Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos de ældre. Patienterne skal være tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen, eftersamtidig behandling er initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartan interaktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning af glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administrationaf irbesartan og warfarin, et lægemiddel som metaboliseres af

CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som

fx rifampicin, på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

 

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

 

Graviditet:

 

autoriseret

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRAer

er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratoge

icitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

længere

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor- Antagonister (AIIRAer), men lignende risiciikkekan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRA skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet,erbør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør and n behandling iværksættes.

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens and t trimester, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Det er kendt,Lægemidletat eksponering for b handling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer, skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3 og

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Sabervel under amning, frarådes brugen af

Sabervel, og andre behandlingsregimer med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning bør foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau, der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed og træthed under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerede forsøg med patienter med hypertension afveg den overordnede forekomst af bivirkninger med irbesartan (56,2%) ikke fra placebogruppernes (56,5%). Seponering på grund af

kliniske eller laboratoriemæssige bivirkninger var mindre hyppig blandt irbesartanbehandlede patienter (3,3%) end blandt placebobehandlede (4,5%). Forekomst af bivirkninger var ikke relateret til dosis (inden for det anbefalede dosisområde), køn, alder, race eller varighed af behandling.

Hos diabetiske, hypertensive patienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunktion indberettedes ortostatisk svimmelhed og ortostatisk hypotension blandt 0,5% af patienterne (dvs ikke almindelig),

men i større grad end med placebo.

Følgende tabel viser bivirkninger indberettet i placebokontrollerede forsøg, hvor 1965 hypertensive patienter har modtaget irbesartan. Termer mærket med stjerne (*) henviser til bivirkninger, som yderligere er indberettet hos >2% af diabetiske, hypertensive patienter med kron k nyreinsufficiens og udtalt proteinuri og i højere grad end med placebo.

Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: Meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hv autoriseretr enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne

opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger,

der er indberettet efter markedsføring, er o så anført. Disse bivirkninger stammer fra

spontane rapporter.

 

 

 

længere

Immunsystemet:

 

 

 

Ikke kendt:

 

Overfølsomhedsrea tion r, fx angioødem, udslæt, urticaria

Metabolisme og ernæring:

 

ikke

 

Ikke kendt:

 

Hyperkaliæmi

 

Nervesystemet:

 

er

 

 

 

 

 

 

Almindelig:

 

Sv mmelhed, ortostatisk svimmelhed*

Ikke kendt:

 

Vertigo, hovedpine

 

Øre og labyrint:

 

 

 

 

Ikke kendt:

 

Tinnitus

 

 

 

Hjerte:

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:LægemidletTakykardi

 

 

 

Vaskulære sygdomme:

 

 

 

 

Almindelig:

 

Ortostatisk hypotension*

Ikke almindelig:

Rødme

 

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum:

 

 

 

Ikke almindelig:

Hoste

 

 

 

Mave-tarm-kanalen:

 

 

 

 

Almindelig:

 

Kvalme/opkastning

 

Ikke almindelig:

Diarré, dyspepsi/halsbrand

Ikke kendt:

 

Dysgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje:

 

Ikke almindelig

Gulsot

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Hud og subkutane væv:

 

Ikke kendt:

Leukocytoklastisk vaskulitis

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Almindelig:

Muskuloskeletale smerter*

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi (i nogle tilfælde forbundet med øgede niveauer af plasma-

kreatinkinase), muskelkramper

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:Nedsat nyrefunktion, inklusive tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4)

Undersøgelser:

 

 

autoriseret

Det reproduktive system og mammae:

 

 

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

 

Almindelig:

Voldsom træthed

 

 

Ikke almindelig:

Brystsmerter

 

 

Meget almindelig

længere

 

Hyperkaliæmi* forekommer hyppigere blandt diabetiske patienter

 

behandlet med irbesartan end med plac

bo. Hos diabetiske, hypertensive

 

patienter med mikroalbuminuri og ormal nyrefunktion sås hyperkaliæmi

 

(≥5,5 mEq/l) hos 29,4% af patienter e i irbesartan 300 mg-gruppen og

 

22% af patienterne i placebogruppen. Blandt diabetiske, hypertensive

 

patienter med kronisk nyr insufficiens og udtalt proteinuri sås

 

hyperkaliæmi (≥5,5 mEq/l) hos 46,3% af patienterne i irbesartangruppen

 

og 26,3% af patienterne i placebogruppen.

 

Almindelig:

er

 

 

Betydelige stigningerikkeplasma-creatinkinase rapporteredes hyppigt (1,7%)

 

blandt irbesartanb handlede patienter. Ingen af disse stigninger var

 

forbundet med identificérbare kliniske

muskelskeletale hændelser.

LægemidletDer er set fa d i hæmoglobin, som ikke var klinisk signifikant, hos 1,7% (dvs alm n elig) af de hypertensive patienter med fremskreden diabetisk

nyresygdom behandlet med irbesartan.

Pædatrisk population:

I et randomiseret forsøg med 318 hypertensive børn og unge i aldersgruppen 6 til 16 år sås følgende bivirkninger i den 3-ugers dobbeltblinde fase: hovedpine (7,9%), hypotension (2,2%), svimmelhed (1,9%), hoste (0,9%). I den 26-ugers åbne periode i forsøget var de hyppigst observerede

laboratoriemæssige abnormaliteter stigninger i creatinin (6,5%) og øgede kreatinkinase (CK)-værdier

hos 2% af børnene.

4.9 Overdosering

Erfaringerne med behandling af voksne, med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi. Der kan også opstå bradykardi på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Sabervel. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være

symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved

hæmodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin II-antagonister, almindelige. ATC-kode: C09C A04.
Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (type AT1 ) antagonist. Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT1
receptoren, uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-II (AT1) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II
niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter.
Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt. Klinisk effekt:

Hypertension

Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hjerteaktionen. Sænkn ng af blodtrykket er dosisafhængig ved éngangsdoser med tendens til udjævning ved doser over 300 mg. Doser på

150 300 mg, 1 gang i døgnet, giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (dvs. 24 timer efter dosering) som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg

længere

autoriseret

(systolisk/diastolisk) større end ved placebo-behandling.

Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt

holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen

60-70% af den tilsvarende

diastoliske og systoliske spidsrespons ved de anbefalede doser. 150 mg, 1 gang dagligt, gav minimums- og gennemsnitlig 24 timers respons svare de til samme døgndosis givet 2 gange dagligt. Irbesartan blodtrykssænkende effekt er tydelig i øbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. Den antihypert nsive virkning opretholdes ved langtidsbehandling.

Efter ophør med behandling ændrer blodtry

t sig gradvist til baseline. Der er ikke observert

rebound- hypertension.

er

 

Den blodtrykssænkende effekt af irbesa ikketan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis

blodtryk ikke kan kontrolleres tilfr dsstillende

med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en

lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg), 1 gang dagligt. Dette resulterer i en yderligere placebo-

Reduktion afLægemidletblodtryk med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (middel) og 4,5 mg/kg (høj) mål-titrerede doser

korrigeret blodtryksreduktion

7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af

irbesartan afhænger ikke af a

er eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin-

angiotensinsystemet, gælder det, at sorte hypertensionpatienter responderer betydeligt dårligere på irbesartanmonoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (fx

12,5 mg daglig) nærm r det antihypertensive respons hos sorte sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vi tig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse.

Pædiatrisk population

af irbesartan evalueredes, over en periode på 3 uger, hos 318 børn og unge med hypertension eller med

risiko for at udvikle hypertension (diabetes, familiær disposition for hypertension) i aldersgruppen 6 til 16 år. Efter de 3 uger var den gennemsnitlige reduktion fra baseline i det primære effektvariabel,

dalniveau af systolisk blodtryk (SeSBP), 11,7 mmHg (lav dosis), 9,3 mmHg (middel dosis), 13,2 mmHg (høj dosis). Der var ingen åbenlyse forskelle mellem disse doser. Den justerede

gennemsnitlige ændring i dalniveau af diastolisk blodtryk i siddende stilling (SeDBP) var som følger: 3,8 mmHg (lav dosis), 3,2 mmHg (middel dosis), 5,6 mmHg (høj dosis). I en efterfølgende 2-ugers periode, hvor patienterne gen-randomiseredes til aktiv behandling eller placebo, havde de patienter der

fik placebo stigninger på 2,4 og 2,0 mmHg i SeSBP og SeDBP sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mmHg ændringer hos de patienter der modtog behandling med irbesartan uanset dosis (se pkt.

4.2).

Hypertensive patienter med type 2-diabetisk nyresygdom

IDNT studiet (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) har vist, at irbesartan nedsætter progression af nyresygdom hos patienter med kronisk nyre insufficiens og klinisk proteinuri. IDNT var et kontrolleret

dobbelt-blindt morbiditets- og mortalitetsstudie, som sammenlignede irbesartan, amlodipin og placebo. Hos 1.715 hypertensive patienter med type 2-diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serum- kreatininværdier i intervallet 1,0-3,0 mg/dl, evalueredes langtidseffekterne (median 2,6 år) ved irbesartan med henblik på progression af nyresygdom og totalmortalitet. Patienterne blev titreret fra 75 mg til en vedligeholdelsesdosis på 300 mg irbesartan, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo i henhold til tolerance. I samtlige af behandlingsgrupperne fik patienterne typisk mellem 2 og 4

antihypertensive lægemidler (f.eks. diuretikum, betablokkere, alfablokkere)for at opnå en foruddefineret blodtryksværdi på ≤ 135/85 mmHg eller en 10 mmHg reduktion i systolisk tryk, hvis

baseline var > 160 mmHg. Tres procent (60%) af patienterne i placebogruppen nåede denne blodtryksværdi, medens tallet var henholdsvis 76% og 78% for irbesartan og amlodipin. Irbesartan reducerede signifikant den relative risiko i det kombinerede primære endepunkt med fordobling af serum-kreatinin, slutstadium af nyresygdom (ESRD) eller totalmortalitet. Ca. 33% af patienterne i irbesartan gruppen nåede det primære kombinerede nyreendepunkt sammenlignet med henholdsvis

mortalitet, mens der sås en positiv tendens i reduktionen i ESRD og en signif kant r duktion i fordoblingen af serum-kreatinin.

Subgrupperopdelt efter køn, race, alder, varighed af diabetes, baseline-blodtryk, serum-kreatinin, og

39% og 41% i placebo- og amlodipin-gruppen (20% relativ risikoreduktion versus placebo (p= 0,024) og 23% relativ risiko reduktion sammenlignet med amlodipin (p= 0,006)autoriseret. Da de individu lle komponenter af det primære endepunkt blev analyseret, blev der ikke observeret nog n effekt ved total

udskillelseshastighed af albumin blev undersøgt for behandlingseffekt. I subgrupper bestående af kvinder og sorte patienter, henholdsvis 32% og 26%længereaf den saml de forsøgspopulation, sås der ingen evidens for nyrefordel, selvom sikkerhedsintervallerne ikke ud lukk r det. Der sås forøget hyppighed

af ikke-fatalt MI hos kvinder og en reduceret hyppighed af ikke-faltalt MI hos mænd i irbesartan- gruppen versus det placebo-baserede regime. Alligevel var der ingen foskel blandt de tre grupper i den overordnede population, hvad angår det sekundære endepu kt af fatal og ikke-fatal kardiovaskulær hændelse. Der sås øget hyppighed af ikke fatalt MI og slagtilfælde hos kvinder i det irbesartan- baserede regime versus det amlodipin-baserede r gime, mens frekvensen af hospitalindlæggelse på

ikke IRMA 2-studiet (Effects of Irbesartaneron Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2- diabetes Mellitus)Lægemidletviste, at irbesar an 300 mg forsinker progression til klinisk proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var et placebo-kontrolleret dobbeltblindt morbiditetsstudie med 590

grund af hjertefejl blev reduceret i den samlede population. Der er dog ikke identificeret nogen entydig forklaring for disse fund hos kvinder.

patienter med type 2-diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunktion (serum-

kreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos mænd og < 1,1 mg/dl hos kvinder). Studiet undersøgte langtidsvirkningerne

(2 år) af irbesartan med henblik på progression til klinisk proteinuri (urinalbumin udskillelsesrate (UAER) > 300 mg/dag, og en stigning i UAER på mindst 30% i forhold til baseline). Den foruddefinerede blodtryksværdi var ≤ 135/85 mmHg. Yderligere antihypertensive præparater

(eksklusiv ACE-h mmere, angiotensin II-receptor antagonister og dihydropyridin-calciumblokkere) blev tilføjet efter behov for at nå blodtryksmålet. De opnåede blodtryk var på samme niveau i alle behandlingsgrupper. Der var dog færre patienter i irbesartan-gruppen der fik 300 mg (5,2%) som nåede endepunktet, klinisk proteinuri, sammenlignet med placebo-gruppen (14,9%) og irbesartan-

gruppen der fik 150 mg (9,7%), hvilket viste en relativ risikoreduktion på 70% versus placebo (p= 0,0004) ved den højere dosis. Der sås ikke efterfølgende forbedringer i den

glomulærefiltrationshastighed (GFR) under behandlingen de første 3 måneder. Forhaling af progression til klinisk proteinuri var tydelig allerede efter 3 måneder og den varede ved gennem hele 2-års perioden. Regression til normo albuminuri (< 30 mg/dag) forekom hyppigere i gruppen, der fik irbesartan 300 mg (34%) end i placebogruppen (21%).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE-

hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaberautoriseret

Efter oral administration absorberes irbesartan godt: studier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen nævneværdig indflydelse på irbesartans biotilgængelighed. Plasmaproteinbindingen er ca. 96% med ubetydelig binding til cellulære blodkom-

ponenter. Fordelingsvolumenet er 53-93 liter. Efter oral eller intravenøs dministration af 14C

maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette r ukendt.længereSpidskoncentrationen i plasma opnås 1,5-2 timer efter oral administration. Total body- og nyre-clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min.

irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan.

Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering som glucuronid og v d oxidation. Den vigtigste

cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro-undersøgelser viser, at irbesartan

primært oxideres af cytokrom P450 enzymet CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportional farmakoki etik i dosisinterval på 10-600 mg. Der blev

observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange den

Den terminale halveringstid for irbesartanikkeer 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentrationen nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set en begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma eft rerg ntagne doseringer, en gang dagligt. Der er i en undersøgelse af

(≥ 65 år) end hos yngre pat enter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingenLægemidletforskel på halv ringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og Cmax -værdier var også noget større hos ældre patienter

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan.

Pædiatrisk population

Farmakokinetik af irbesartan evalueredes hos 23 hypertensive børn efter administration af enkeltdosis irbesartan og gentagne doser irbesartan (2 mg/kg) i doser på op til maksimalt 150 mg dagligt i 4 uger.

Af de 23 børn var 21 evaluérbare med hensyn til farmakokinetisk sammenligning med voksne (12 børn over 12 år, 9 børn mellem 6 og 12 år). Resultaterne viste, at Cmax, AUC og clearance var sammenlignelig med det hos voksne der er blevet behandlet med 150 mg irbesartan daglig. Der sås en begrænset akkumulering af irbesartan (18%) i plasma ved gentagen dosering 1 gang dagligt til børn.

Nedsat nyrefunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion: Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der var ikke tegn på abnorm systemisk toksicitet eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I ikke-kliniske sikkerhedsstudier forårsagede høje doser af irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥100 mg/kg/dag hos marekatte) en reduktion af røde blodlegeme-parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget høje doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan

degenerative ændringer i nyren hos rotter og marekatte (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Dette betragtes som værende en

sekundær effekt af stoffets hypotensive virkning, som medførte nedsat renal perfusion. Herudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotte ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos marekatte ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer betragtedes som forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan hos mennesker synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenecitet, clastogenecitet eller karcinogenecitet.autoriseret

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket i studier med han- og hunrotter, s lv ved orale doser af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forand nger i antallet af corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke verlevelse, udvikling eller reproduktion hos afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte- og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisklængereeffekt (øg t nyr bækken kavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås der abort eller tidlig resorption ved doser som forårsagede si nifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

ikke

 

 

Tabletkerne:

er

HypromelloseLægemidlet

 

Lactosemonohydrat

 

Mikrokrystallinsk cellulose

 

Croscarmellosenatrium silica kolloid vandfri

Hypromellose Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med 28, 56, 90 eller 98 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC blistere. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str.,

153 51 Pallini Attiki, Grækenland

Tel.: +30 210 66 65 067

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

autoriseret

EU/1/12/765/005

 

 

 

 

 

 

EU/1/12/765/006

 

 

 

 

EU/1/12/765/009

 

 

 

 

EU/1/12/765/012

 

 

 

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSElængere

AF

TILLADELSEN

 

 

 

 

Dato for første Markedsføringstilladelse : 13 April 2012

 

 

 

er

ikke

 

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.e a.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet