Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spinraza (nusinersen sodium) – Produktresumé - N07

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnSpinraza
ATC-kodeN07
Indholdsstofnusinersen sodium
ProducentBiogen Idec Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Spinraza 12 mg injektionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert 5 ml hætteglas indeholder nusinersennatrium svarende til 12 mg nusinersen. Hver ml indeholder 2,4 mg nusinersen.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning med en pH på ca. 7,2.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Spinraza er indiceret til behandling af 5q spinal muskelatrofi.

4.2Dosering og administration

Behandling med Spinraza bør kun påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af spinal muskelatrofi (SMA).

Beslutningen om at behandle skal baseres på en individuel ekspertvurdering af de forventede fordele ved behandling for personen afvejet mod den potentielle risiko ved behandling med nusinersen. Patienter med svær hypotoni og respirationsinsufficiens ved fødslen, hvor Spinraza ikke er blevet undersøgt, oplever muligvis ingen klinisk signifikant fordel på grund af svær SMN-proteinmangel.

Dosering

Den anbefalede dosering er 12 mg (5 ml) pr. administration.

Behandlingen med Spinraza bør påbegyndes snarest muligt efter diagnosen med 4 støddoser på dag 0, 14, 28 og 63. Derefter indgives en vedligeholdelsesdosis hver 4. måned.

Varighed af behandling

Der forefindes ingen oplysninger om langtidsvirkningen af dette lægemiddel. Behovet for fortsættelse af behandling bør revurderes regelmæssigt og overvejes individuelt afhængig af patientens kliniske billede og respons på behandlingen.

Glemte eller forsinkede doser

Hvis en støddosis er forsinket eller glemt, skal Spinraza administreres snarest muligt med mindst 14 dage mellem doserne, og doseringen skal fortsætte med den ordinerede hyppighed. Hvis en vedligeholdelsesdosis er forsinket eller glemt, skal Spinraza administreres snarest muligt, og doseringen skal fortsætte hver 4. måned.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Spinraza er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Sikkerhed og virkning hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke klarlagt, og de skal overvåges nøje.

Nedsat leverfunktion

Spinraza er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Spinraza metaboliseres ikke af CYP450-enzymsystemet i leveren. Derfor er det ikke sandsynligt, at en dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.5 og 5.2).

Administration

Spinraza er til intratekal anvendelse ved lumbalpunktur.

Behandlingen skal administreres af sundhedspersonale med erfaring i at udføre lumbalpunktur.

Spinraza administreres som en intratekal bolusinjektion i løbet af 1 til 3 minutter med en kanyle til spinalanæstesi. Injektionen må ikke administreres på hudområder med tegn på infektion eller inflammation. Det anbefales, at et volumen af cerebrospinalvæske (cerebral spinal fluid, CSF), som svarer til det volumen Spinraza, der skal injiceres, fjernes før administration af Spinraza.

Det kan være nødvendigt at bedøve for at administrere Spinraza. Patientens kliniske tilstand kan indikere dette. Ultralyd (eller andre teknikker til billeddannelse) kan overvejes til at guide en intratekal administration af Spinraza især hos yngre patienter og hos patienter med skoliose. Der bør anvendes aseptisk teknik under forberedelse og administration af Spinraza. Se brugsanvisningen i pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Lumbalpunkturprocedure

Der er en risiko for forekomst af bivirkninger i forbindelse med lumbalpunkturproceduren (f.eks. hovedpine, rygsmerter, opkastning, se pkt. 4.8). ved denne administrationsvej kan ses hos meget unge patienter og patienter med skoliose. Anvendelse af ultralyd eller andre teknikker til billeddannelse til at guide intratekal administration af Spinraza kan overvejes efter lægens vurdering.

Trombocytopeni og koagulationsanormaliteter

Koagulationsanormaliteter og trombocytopeni, herunder akut svær trombocytopeni, er observeret efter administration af andre subkutant eller intravenøst administrerede antisense-oligonukleotider. Hvis det er klinisk indiceret, anbefales laboratorieanalyser af trombocytter og koagulation før administration af Spinraza.

Nyretoksicitet

Nyretoksicitet er observeret efter administration af andre subkutant eller intravenøst administrerede antisense-oligonukleotider. Hvis det er klinisk indiceret, anbefales urinproteinanalyse (fortrinsvis ved

anvendelse af en første morgenurinprøve). Ved vedvarende forhøjet urinprotein bør yderligere evaluering overvejes.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier. In vitro-studier indikerede, at nusinersen ikke er en induktor eller hæmmer af CYP450-medieret metabolisme. In vitro-studier indikerer, at sandsynligheden for interaktioner med nusinersen, der skyldes konkurrence om plasmaproteinbinding eller konkurrence med eller hæmning af transportere, er lav.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af nusinersen til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Spinraza undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om nusinersen/metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med Spinraza skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

I toksicitetsstudier med dyr blev der ikke observeret nogen virkning på fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3). Der foreligger ingen data for den mulige virkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Spinraza påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Sikkerhedsvurderingen for Spinraza var baseret på to fase 3 kliniske studier hos spædbørn (CS3B) og børn (CS4) med SMA sammen med åbne studier, der inkluderede præsymptomatiske spædbørn, der var genetisk diagnosticeret med SMA, og spædbørn og børn med SMA. Ud af de 260 patienter, der fik Spinraza i maksimalt 4 år, fik 154 patienter behandlingen i mindst 1 år.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Vurderingen af bivirkninger er baseret på følgende hyppighedsdata:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med lumbalpunkturproceduren indberettet i CS4 (senere debut af SMA) med en forekomst, der er mindst 5 % højere hos patienter behandlet med Spinraza versus sham-kontrol

Systemorganklasse i henhold til

Foretrukken term i henhold

Spinraza-hyppighedskategori,

MedDRA

til MedDRA

n = 84

Nervesystemet

Hovedpine*

Meget almindelig

Systemorganklasse i henhold til

Foretrukken term i henhold

Spinraza-hyppighedskategori,

MedDRA

til MedDRA

n = 84

Mave-tarm-kanalen

Opkastning*

Almindelig

Knogler, led, muskler og

Rygsmerter*

Meget almindelig

bindevæv

 

 

*Bivirkninger, der betragtes som relateret til lumbalpunkturproceduren. Disse hændelser kan betragtes som manifestationer af post-lumbalpunktursyndrom.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er blevet observeret bivirkninger forbundet med administration af Spinraza via lumbalpunktur. Størstedelen af disse er indberettet inden for 72 timer efter proceduren. Forekomsten og sværhedsgraden af disse hændelser var i overensstemmelse med hændelser, der forventes at opstå med lumbalpunktur. Der er ikke observeret alvorlige komplikationer, såsom alvorlige infektioner, fra lumbalpunkturen i de kliniske studier med Spinraza..

Visse bivirkninger, der er almindeligt forbundet med lumbalpunktur (f.eks. hovedpine og rygsmerter), kunne ikke vurderes i spædbørnspopulationen, der blev eksponeret for Spinraza, på grund af den begrænsede kommunikation, der er mulig med denne aldersgruppe.

Immunogenicitet

Det immunogene respons på nusinersen blev bestemt hos 148 patienter med plasmaprøver ved baseline og efter baseline, der blev evalueret for antistoffer mod lægemidlet (anti-drug

antibodies, ADA). Samlet var forekomsten af ADA'er lav, idet 7 (5 %) patienter udviklede ADA under behandlingen, hvoraf 2 var forbigående, og 2 blev anset for at være vedvarende, og 3 tilfælde var ikke bekræftet. Udviklingen af ADA havde tilsyneladende ikke effekt på klinisk respons, uønskede hændelser eller den farmakokinetiske profil af nusinersen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ikke blevet indberettet tilfælde af overdosering forbundet med bivirkninger i de kliniske studier.

I tilfælde af en overdosering skal der gives støttende medicinsk behandling, herunder konsultation med sundhedspersonale og nøje observation af patientens kliniske status.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: {gruppe}, ATC-kode: endnu ikke tildelt

Virkningsmekanisme

Nusinersen er et antisense-oligonukleotid (ASO), som øger andelen af exon 7-inklusion i survival motor neuron 2 (SMN2)-messenger-ribonukleinsyre (mRNA)-transkripter ved at binde til et intronsplejsnings-inaktiveringssted (intronic splice silencing site, ISS-N1), der findes i intron 7 af SMN2 præ-messenger ribonukleinsyre (præ-mRNA). Ved bindingen fortrænger ASO splejsningsfaktorer, som normalt undertrykker splejsning. Fortrængningen af disse faktorer fører til retention af exon 7 i SMN2-mRNA, og når SMN2-mRNA dannes, kan det dermed translateres til det funktionelle SMN-protein i fuld længde.

SMA er en progressiv neuromuskulær sygdom, der skyldes mutationer i kromosom 5q i SMN1-genet. Et andet gen SMN2, der er placeret tæt på SMN1, er ansvarlig for produktion af en lille mængde SMN-protein. SMA er et klinisk sygdomsspektrum, hvor sygdommens sværhedsgrad er koblet til lavere antal af SMN2-genkopier og en yngre alder ved symptomdebut.

Klinisk virkning og sikkerhed

Symptomatiske patienter

Debut i spædbarnsalderen

Studie CS3B (ENDEAR) var et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet studie med sham (imiteret) kontrol, der blev udført hos 121 symptomatiske spædbørn i alderen ≤ 7 måneder med en SMA- diagnose (symptomdebut før 6-måneders-alderen). CS3B var designet til at vurdere virkningen af Spinraza på den motoriske funktion og overlevelse. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten Spinraza (ifølge den godkendte administrationsplan) eller sham-kontrol med en behandlingslængde fra 6 til 442 dage.

Medianalderen for debut af kliniske tegn og symptomer på SMA var hhv. 6,5 uger og 8 uger for Spinraza-behandlede patienter versus sham-kontrolpatienter, hvor 99 % af patienterne havde 2 kopier af SMN2-genet, og derfor var blevet vurderet til at have den største sandsynlighed for at udvikle type 1 SMA. Medianalderen, da patienterne fik deres første dosis, var 164,5 dage for behandlede patienter og 205 dage for sham-kontrol. Sygdomskarakteristika ved baseline var i det store og hele tilsvarende for Spinraza-behandlede patienter og sham-kontrolpatienterne, bortset fra at Spinraza- behandlede patienter havde en større procentdel af paradoks vejrtrækning (89 % vs. 66 %), pneumoni

eller vejrtrækningssymptomer (35 % vs. 22 %), synke- eller spisebesvær (51 % vs. 29 %) og behov for hjælp til at trække vejret (26 % vs. 15 %) sammenlignet med sham-kontrolpatienterne.

Ved den endelige analyse opnåede en statistisk signifikant større procentdel af patienter definitionen på motorisk milepæl-respons i Spinraza-gruppen (51 %) sammenlignet med sham-kontrolgruppen (0 %) (p<0,0001). Tidsperioden til død eller permanent ventilering (≥ 16 timers ventilering/dag kontinuerligt i > 21 dage ved fraværet af akutte reversible hændelser eller trakeostomi) blev vurderet som det primære endepunkt. Statistisk signifikante virkninger på hændelsesfri overlevelse, samlet overlevelse, andelen af patienter, der opnåede definitionen på motorisk milepæl-respons, og procentdelen af patienter med en forbedring på mindst 4 point fra baseline i Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP INTEND)-score blev observeret hos patienter i Spinraza-gruppen sammenlignet med patienter i sham-kontrolgruppen (tabel 2).

I gruppen for effektevaluering havde 18 patienter (25 %) i Spinraza-gruppen og 12 patienter (32 %) i sham-kontrolgruppen behov for permanent ventilering. Ud af disse patienter opfyldte 6 (33 %) i Spinraza-gruppen og 0 (0 %) i sham-kontrolgruppen de definerede kriterier i protokollen for et motorisk milepæl-respons.

Tabel 2: Primære og sekundære endepunkter ved den endelig analyse – studie CS3B

Effekt

Spinraza-behandlede

Sham-kontrolpatienter

 

patienter

 

 

Overlevelse

 

 

 

 

Hændelsesfri overlevelse2

 

 

 

 

Antal patienter, der døde eller fik

(39 %)

(68 %)

permanent ventilering

 

 

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

 

0,53 (0,32; 0,89)

 

p-værdi

 

p=0,0046

 

Samlet overlevelse2

 

 

 

 

Antal patienter, der døde

(16 %)

(39 %)

Hazard Ratio (95 % CI)

 

0,37 (0,18; 0,77)

 

p-værdi

 

p=0,0041

 

Motorisk funktion

 

 

 

 

Motoriske milepæle3

37 (51 %)1

 

 

Andel, der opnåede prædefinerede

(0 %)

kriterier for motorisk milepæl-respons

p<0,0001

 

 

(HINE afsnit 2) 4,5

 

 

 

 

Andel ved dag 1837

41 %

 

5 %

Andel ved dag 3027

45 %

 

0 %

Andel ved dag 3947

54 %

 

0 %

Andel med forbedring i total motorisk

(67 %)

5 (14 %)

milepæl-score

 

 

 

 

Andel med forværring i total motorisk

(1 %)

8 (22 %)

milepæl-score

 

 

 

 

CHOP INTEND3

 

 

 

 

Andel, der opnåede en forbedring på

(71 %)

(3 %)

4 point

p<0,0001

 

 

Andel, der opnåede en forværring på

(3 %)

(46 %)

4 point

 

 

 

 

Andel med forbedring

(73 %)

(3 %)

Andel med forværring

(7 %)

(49 %)

1CS3B blev stoppet efter en positiv statistisk analyse af det primære endepunkt ved interimanalysen (statistisk signifikant større procentdel af patienter, der opnåede definitionen på et motorisk milepæl-respons i Spinraza-gruppen (41 %),

sammenlignet med sham-kontrolgruppen (0 %), p<0,0001).

2Ved den endelige analyse blev hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse vurderet ved hjælp af

intent-to-treat-populationen (ITT Spinraza n=80, sham-kontrol n=41).

3 Ved den endelige analyse blev der udført analyser af CHOP INTEND og motoriske milepæle ved hjælp af gruppen for

effektevaluering (Spinraza n=73, sham-kontrol n=37).

4Vurderet ved det senere dag 183, dag 302 og dag 394 studiebesøg.

5I henhold til Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) pkt. 2: ≥2 point forbedring [eller maksimal score] i evne til at sparke, ELLER ≥1 point forbedring i de motoriske milepæle hovedkontrol, rulle, sidde, kravle, stå eller gå OG forbedring i flere kategorier af motoriske milepæle end forværring, defineret som respons i denne primære analyse.

Graden af forbedring i CHOP INTEND er vist på figur 1(ændring fra baseline-score for hver person).

Figur 1: Ændring i CHOP INTEND fra baseline til det senere studiebesøg ved dag 183, dag 302 og dag 394– Endear-studiet /CS3B gruppen for effektevaluering (efficacy set, ES)

CHOP INTEND ændring fra baseline

N=78

Behandling

 

Spinraza

 

Kontrol

 

 

Note 1: Korteste bjælker ved 0-linje indikerer en 0-værdi.

Note 2: Ud af de 110 patienter i virkningssættet døde 29 (13 (18 %) for Spinrazagruppen og 16 (43 %) for kontrolgruppen) og 3 trak sig af andre årsager end død (2 (3 %) for Spinrazagruppen and 1 (3 %) for kontrolgruppen). De var derfor ikke inkluderet i denne analyse af ES.

Disse resultater støttes af et åbent fase 2-studie hos symptomatiske patienter diagnosticeret med SMA (CS3A). Medianalderen for debut af kliniske tegn og symptomer var 56 dage, og patienterne havde enten 2 SMN2-genkopier (n=17) eller 3 SMN2-genkopier (n=2) (antallet af SMN2-genkopier var ukendt for 1 patient). Patienterne i dette studie blev vurderet til at have størst sandsynlighed for at udvikle type 1-SMA. Medianalderen ved første dosis var 162 dage.

På tidspunktet for den planlagte interimanalyse havde patienterne i studiet en mediantid i studiet på 670 dage. Det primære endepunkt var andelen af patienter, der oplevede forbedring i en eller flere kategorier af motoriske milepæle (i henhold til HINE afsnit 2: ≥2 point forbedring [eller maksimal score] i evnen til at sparke eller gribe frivilligt ELLER ≥1 point forbedring i de motoriske milepæle hovedkontrol, rulle, sidde, kravle, stå eller gå). På dette tidspunkt havde 13 ud af 20 patienter (65 %) opfyldt det primære endepunkt med en vedvarende forbedring i gennemsnitlige resultater for motoriske milepæle over tid. En vedvarende forbedring i gennemsnitlig CHOP INTEND-score blev observeret fra baseline til dag 694 (gennemsnitlig ændring 16,90). Samlet opfyldte 11 ud af

20 patienter (55 %) endepunktet med en forbedring i samlet CHOP INTEND-score på ≥4 point ved deres sidste studiebesøg før datalukning.

Senere debut

Studie CS4 (CHERISH) er et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet studie med sham-kontrol, der blev udført hos 125 symptomatiske patienter med en senere debut af SMA (symptomdebut efter 6-måneders-alderen). Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten Spinraza (doseret med 3 støddoser og vedligeholdelsesdoser hver 6. måned) eller sham-kontrol med en behandlingslængde fra 170 til 470 dage. Medianalderen ved screening var 3 år, og medianalderen for debut af kliniske tegn og symptomer på SMA var 11 måneder. Hovedparten af patienterne (88 %) har 3 kopier af SMN2- genet (8 % har 2 kopier, 2 % har 4 kopier og 2 % har et ukendt antal kopier). Patienterne i dette studie blev vurderet til at have størst sandsynlighed for at udvikle type II- eller III-SMA. Sygdomskarakteristika ved baseline var generelt sammenlignelige, med undtagelse af en ubalance i andelen af patienter, som havde opnået evnen til at stå op uden støtte (13 % af patienterne i Spinraza- gruppen og 29 % i sham-kontrolgruppen) eller gå med støtte (24 % af patienterne i Spinraza-gruppen og 33 % i sham-kontrolgruppen).

En interimanalyse blev udført, da alle patienterne havde gennemført deres vurdering ved måned 6, og mindst 39 patienter havde gennemført deres vurdering ved måned 15, se tabel 3. Det primære endepunkt, der blev bedømt på tidspunktet for interimanalysen, var ændringen af baseline-score ved måned 15 på Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). Den primære analyse blev udført for ITT-populationen (Spinraza: n=84, sham-kontrol: n=42), og HFMSE-data post-baseline for patienter uden et måned 15-besøg blev beregnet ved hjælp af den multiple imputationsmetode. Der

blev observeret en statistisk signifikant forbedring fra baseline HFMSE-score hos Spinraza- behandlede patienter sammenlignet med sham-kontrolpatienterne. En analyse af en delgruppe af patienter i ITT-populationen med observerede værdier ved måned 15 viste konsistente, statistisk signifikante resultater. Beskrivende resultater fra yderligere funktionelle målinger, herunder revideret modultest af overekstremiteter og WHO motoriske milepæl-resultater, er beskrevet i tabel 3.

En hurtigere behandlingsstart efter symptomdebut førte til tidligere og større forbedringer i motorisk funktion end for personer med en senere behandlingsstart. Begge grupper oplevede imidlertid fordele

sammenlignet med sham-kontroller.

Tabel 3: Primære og sekundære endepunkter ved interimanalyse – studie CS41

 

Spinraza-behandlede

Sham-kontrolpatienter

 

patienter

 

HFMSE-score

 

 

Ændring fra baseline i total HFMSE-

4,0 (95 % CI: 2,9; 5,1)

-1,9 (95 % CI: -3,8; 0,0)

score efter 15 måneder1,2

p=0,0000002

 

Andelen af patienter, der opnåede en

57,3 %

20,5 %

forbedring på mindst 3 point fra

 

 

baseline134

 

 

RULM5

 

 

Gennemsnitlig ændring fra baseline til

3,7

0,3

måned 15 i total RULM-score1,2,3

 

 

WHO motoriske milepæle

 

 

Andelen af patienter, der opnåede nye

17,1

10,5

motoriske milepæle ved 15 måneder3,4

 

 

1CS4 blev stoppet efter en positiv statistisk analyse af det primære endepunkt 2Mindste kvadraters gennemsnit

3Ikke statistisk testet ved interimanalysen

4WHO milepæl-resultater blev vurderet ved hjælp af populationen i interimgruppen for effektevaluering (interim Efficacy Set

(IES), Spinraza n=35, Sham-kontrolgruppe n=19), analyserne er baseret på beregnede data ved manglende data. 5RULM (Revised upper limb module)

Disse resultater støttes af 2 åbne studier (studie CS2 og studie CS12). Analysen omfattede 28 patienter, der fik deres første dosis i studie CS2, og dernæst overgik til forlængelsesfasen,

studie CS12. Studierne inkluderede patienter, der var fra 2 til 15 år ved den første dosis. Ud af de 28 patienter var 3 mindst 18 år på tidspunktet for deres sidste studiebesøg. 1 ud af 28 patienter havde 2 SMN2-genkopier, 21 havde 3 kopier og 6 havde 4 kopier.

Patienterne blev vurderet i løbet af en 3-års behandlingsperiode. Der blev observeret en vedvarende forbedring hos patienter med type II med en gennemsnitlig forbedring fra baseline i HFSME-score på 12,3 (SD 5,46, n=6) og en gennemsnitlig total score på 35,3 (SD 12,58) efter 1.050 dages behandling. Der blev ikke observeret noget plateau. Patienter med type III SMA viste en gennemsnitlig forbedring fra baseline HFSME-score på 1,6 (SD 3,91, n=7) med en gennemsnitlig total score på 53,0 (SD 9,22) efter 1.050 dage.

6MWT (6 minutters gangtest) blev kun udført for patienter der kunne gå. Hos disse patienter blev der observeret en gennemsnitlig forbedring på 96,7 meter (SD 42,36, n=6) med en gennemsnitlig 6MWT- afstand på 278,2 meter (SD 157,58) efter 1.050 dage. To patienter, der tidligere kunne gå med støtte (type III) opnåede at kunne gå uden støtte, og én patient, der tidligere ikke kunne gå (type II) opnåede at kunne gå uden støtte.

Præsymptomatiske spædbørn

Studie CS5 (NURTURE) er et åbent studie hos præsymptomatiske spædbørn, der er genetisk diagnosticeret med SMA, som blev inkluderet i 6-ugers-alderen eller tidligere. Patienterne i dette

studie blev vurderet til at have størst sandsynlighed for at udvikle type I eller II SMA. Medianalderen ved den første dosis var 19 dage.

Ved interimanalysen havde 18 ud af de 20 patienter gennemført besøget ved dag 64 og dannede derved gruppen for effektevaluering (2 SMN2-genkopier, n=13, 3 SMN2-genkopier, n=5). Mediantiden i studiet var 317,5 dage. Det primære endepunkt, der blev vurderet på tidspunktet for interimanalysen, var tidsperioden til død eller respirationsintervention (defineret som invasiv eller ikke-invasiv ventilering i ≥6 timer/dag kontinuerligt i ≥7 på hinanden følgende dage ELLER trakeostomi). Ved den planlagte interimanalyse havde ingen patienter nået det primære endepunkt på død eller respirationsintervention.

Patienterne opnåede milepæle, der var uventede for type I eller II SMA, og mere i overensstemmelse med normal udvikling. Sammenlignet med baseline blev der opnået forbedringer i HINE motoriske milepæle hos 16 patienter (89 %) i gruppen for effektevaluering ved interimanalysen. Tolv patienter kunne sidde selv, 9 kunne stå med eller uden støtte, og 6 kunne gå med eller uden støtte.

Seksten patienter (89 %) viste en forbedring på ≥ 4 point i CHOP INTEND total score, hvoraf

7 opnåede den maksimale totale CHOP INTEND-score på 64. Én person (6 %) oplevede en ≥ 4 point reduktion i CHOP INTEND total score.

Andelen af patienter, der udviklede klinisk manifestation af SMA, blev vurderet blandt patienter, der var nået til besøget ved dag 365 ved interimanalysen (n=9). Protokoldefinerede kriterier for klinisk manifestation af SMA omfattede aldersjusteret vægt under det femte WHO-percentil, en reduktion på 2 eller flere større vægt/vækstkurvepercentiler, anlæggelse af en perkutan gastrisk slange og/eller manglende evne til at opnå forventede alderssvarende WHO-milepæle (sidde uden støtte, stå med

hjælp og kravle på hænder og knæ). Fem (56 %) af patienter tog på i vægt og opnåede WHO-milepæle i overensstemmelse med normal udvikling. Selvom 4 patienter (44 %) (hver med 2 SMN2-genkopier) opfyldte de protokoldefinerede kriterier, tog disse patienter på i vægt og opnåede WHO-milepæle, herunder sidde uden støtte, hvilket ikke er i overensstemmelse med type I SMA.

En sammenligning af opnåede motoriske milepæle blandt patienter med symptomatisk SMA med debut i spædbarnsalderen og præsymptomatisk SMA vises på figur 2.

Figur 2: Ændring i HINE motoriske milepæle over tid for studie CS3B (behandlede og sham-kontrol), CS3A og CS5

Gennemsnit (+/- SE) total score for motoriske milepæle

CS5

CS3A

CS3B-aktive

CS3B-sham

CS5 (N=18) CS3A (N=20) CS3B-aktive (N=73) CS3B-sham (N=37)

Planlagte besøgsdage

Population anvendt i figuren: Nurture (CS5) – interim gruppen for effektevaluering, CS3A – alle doserede personer, CS3B – virkningssæt.

For hvert studie er besøg med n<5 ikke indtegnet.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken efter en enkelt og flere doser af nusinersen administreret via intratekal injektion blev bestemt hos pædiatriske patienter diagnosticeret med SMA.

Absorption

Intratekal injektion af nusinersen i CSF gør nusinersen fuldkommen tilgængelig for fordeling fra CSF til målvævet i centralnervesystemet (CNS). Gennemsnitlige minimale CSF-koncentrationer af nusinersen akkumulerede ca. 1,4 til 3 gange efter flere stød- og vedligeholdelsesdoser og nåede et steady-state i løbet af ca. 24 måneder. Efter intratekal administration var minimale plasmakoncentrationer af nusinersen relativt lave sammenlignet med den minimale CSF- koncentration. Mediane Tmax-værdier i plasma var i intervallet fra 1,7 til 6,0 timer. Gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier blev ca. dosisproportionalt forøget over det evaluerede dosisinterval. Der er ingen akkumulation i målinger af plasmaeksponering (Cmax og AUC) efter flere doser.

Fordeling

Obduktionsdata fra patienter (n=3) viser, at nusinersen, der administreres intratekalt, fordeles vidt i CNS og opnår terapeutiske niveauer i målvævene i rygmarven. Det blev også vist, at nusinersen var til stede i neuroner og andre celletyper i rygmarven og hjernen, og i det perifere væv, såsom skeletmuskulaturen, leveren og nyrerne.

Biotransformation

Nusinersen metaboliseres langsomt og hovedsageligt ved exonuklease (3’ og 5’)-medieret hydrolyse, og det er ikke et substrat for eller en hæmmer eller induktor for CYP450-enzymer.

Elimination

Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid i CSF er estimeret til at være 135 til 177 dage. Den primære eliminationsvej forventes at være via udskillelse af nusinersen og dens metabolitter i urinen.

Interaktioner

In vitro-studier indikerede, at nusinersen ikke er en induktor eller hæmmer af den CYP450-medierede oxidative metabolisme og derfor ikke skulle påvirke andre lægemidler for disse metaboliske veje. Nusinersen er ikke et substrat for eller en hæmmer af humane BCRP-, P-gp-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- eller BSEP-transportere.

Karakteristika i specifikke patientpopulationer

Nedsat nyre- og leverfunktion

Nusinersens farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Virkningen af nedsat lever- eller nyrefunktion som kovariater kunne ikke evalueres grundigt i den populationsfarmakokinetiske model, da patienter med en klinisk relevant nedsat lever- eller nyrefunktion var sjældne. Populationsfarmakokinetiske analyser viste ingen tilsyneladende korrelation mellem kliniske kemimarkører for lever og nyrer og variationen fra person til person.

Race

Hovedparten af patienterne i studierne var kaukasiske. Den populationsfarmakokinetiske analyse tyder på, at racen ikke påvirker farmakokinetikken for nusinersen.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogenese

Der er ikke udført langvarige dyrestudier for at evaluere karcinogeniciteten af nusinersen.

Mutagenese

Nusinersen viste ikke evidens for genotoksicitet.

Reproduktionstoksicitet

Der er udført toksikologistudier af reproduktion med subkutan administration af nusinersen hos mus og kaniner. Der blev ikke observeret nogen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner, embryoføtal udvikling eller præ/postnatal udvikling.

Toksikologi

I toksicitetsstudier med gentagne doser (efter 14 uger og 53 uger) med intratekal administration til unge cynomolgus-aber var nusinersen veltolereret. Undtagelsen var en akut, forbigående mangel på reflekser i den nedre spinale region, som opstod ved de højeste dosisniveauer i hvert studie (3 eller 4 mg pr. dosis svarende til 30 eller 40 mg pr. intratekal dosis hos patienterne). Disse virkninger blev observeret i løbet af flere timer efter dosis og gik normalt væk i løbet af 48 timer.

I det 53-ugers studie med intratekal dosering blev der ikke observeret nogen toksicitetsvirkning hos cynomolgus-aber ved niveauer op til 14 gange den anbefalede, årlige kliniske vedligeholdelsesdosis.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Dinatriumphosphat

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchloriddihydrat

Magnesiumchloridhexahydrat

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Hvis der ikke er et tilgængeligt køleskab, kan Spinraza opbevares i den originale yderkarton beskyttet mod lys ved eller under 30 °C i op til 14 dage.

Før administration kan uåbnede hætteglas med Spinraza tages ud af og sættes tilbage i køleskabet om nødvendigt. Hvis Spinraza tages ud af den originale yderkarton, bør den totale, kombinerede tid ude af køleskabet ikke overskride 30 timer ved en temperatur, der ikke overskrider 25 °C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml i et type I glas-hætteglas med en brombutyl-gummiprop og en overforsegling af aluminium og et plasticlåg.

Pakningsstørrelse med et hætteglas pr. karton.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Instruktioner til klargøring af lægemidlet før administration

1.Hætteglasset med Spinraza skal inspiceres for partikler før administration. Hvis der observeres partikler, og/eller væsken i hætteglasset ikke er klar og farveløs, må hætteglasset ikke bruges.

2.Der bør anvendes aseptisk teknik ved klargøring af Spinraza-opløsning til intratekal administration.

3.Hætteglasset skal tages ud af køleskabet og nå stuetemperatur (25 °C) uden at anvende eksterne varmekilder før administration.

4.Hvis hætteglasset ikke åbnes, og opløsningen ikke bruges, skal det sættes tilbage i køleskabet (se pkt. 6.4).

5.Plasticlåget fjernes umiddelbart før administration, og kanylen på sprøjten indføres i hætteglasset gennem midten af overforseglingen for at udtage det relevante volumen. Spinraza må ikke fortyndes. Det er ikke nødvendigt at anvende eksterne filtre.

6.Når opløsningen er trukket op i sprøjten, skal den bortskaffes, hvis den ikke anvendes inden for

6 timer.

7. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1188/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet