Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Produktresumé - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTafinlar
ATC-kodeL01XE23
Indholdsstofdabrafenib mesylate
ProducentNovartis Europharm Limited

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alleformodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tafinlar 50 mg, kapsel, hård

Tafinlar 75 mg, kapsel, hård

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tafinlar 50 mg, kapsel, hård

Hver hård kapsel indeholder dabrafenibmesilat svarende til 50mg dabrafenib.

Tafinlar 75 mg, kapsel, hård

Hver hård kapsel indeholder dabrafenibmesilat svarende til 75 mg dabrafenib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård (kapsel).

Tafinlar 50 mg, kapsel, hård

Uigennemsigtige mørkerøde kapsler, ca. 18 mm lange, påtrykt ”GS TEW” og ”50 mg” på kapselskallen.

Tafinlar 75 mg, kapsel, hård

Uigennemsigtige mørkepink kapsler, ca. 19 mm lange, påtrykt ”GS LHF” og ”75 mg” på kapselskallen.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Melanom

Dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametiniber indiceret til voksne patienter med inoperabelt eller metastatisk melanom med en BRAF V600-mutation (se pkt. 4.4 og 5.1).

Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Dabrafenib i kombination med trametinib er indiceret til behandling af voksne patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer med BRAF V600-mutation.

4.2Dosering og administration

Behandlingen med dabrafenib skal indledes og kontrolleres af en kvalificeret læge med erfaring i brugen af lægemidler mod cancer.

Inden patienten opstarter dabrafenib, skal BRAF V600-mutation i tumor være bekræftet ved anvendelse af en valideret test.

Dabrafenibs virkning og sikkerhed er ikke klarlagt hos patienter med vildtype BRAF-melanom eller vildtype BRAF-NSCLC. Derfor bør dabrafenib ikke anvendes hos patienter med vildtype BRAF- melanom eller vildtype BRAF-NSCLC (se punkt 4.4 og 5.1).

Dosering

Den anbefalede dosis af dabrafenib, enten som monoterapi eller i kombination med trametinib, er 150 mg (to 75 mg kapsler) to gange dagligt (svarende til en samlet daglig dosis på 300 mg). Den anbefalede dosis af trametinib, når det anvendes i kombination med dabrafenib, er 2 mg en gang dagligt.

Behandlingsvarighed

Behandlingen bør fortsættes, indtil patienten ikke længere har fordel heraf, ellerindtil der udvikles uacceptabel toksicitet (se tabel 2).

Glemte doser

Hvis en dosis af dabrafenib glemmes, bør den ikke tages, hvis der er mindre end 6 timer til den næste planlagte dosis.

Hvis en dosis aftrametinib glemmes, når det gives i kombination med dabrafinib, må trametinib-dosen kun tages, hvis der er mere end 12 timer til den næste planlagte dosis.

Dosisjustering

Dabrafenib kapsler fås i to styrker, 50 mg og 75 mg, således at dosisjustering effektivt kan håndteres.

Håndteringen af bivirkninger kan kræve pausering, dosisreduktion eller seponering af behandlingen (se tabel 1 og 2).

Dosisjusteringer eller pausering anbefales ikke ved bivirkninger i form af kutant planocellulært karcinom (cuSCC) eller nyt primært melanom (se pkt. 4.4.).

Behandlingen skal afbrydes, hvis patientens temperatur er ≥ 38,5 ºC. Patienterne bør vurderes for tegn og symptomer på infektion (se pkt. 4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendigt ved uveitis, så længe okulær inflammation kan kontrolleres ved hjælp af effektive lokale behandlinger. Hvis uveitis ikke responderer på lokal okulær behandling, pauseres dabrafenib indtil resolution af den okulære inflammation.Dabrafenib genoptages derefter med en dosis, der er et niveau lavere (se pkt. 4.4).

Anbefalede reduktioner af dosisniveau og anbefalinger til dosisjusteringer er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Tabel 1

Anbefalede dosisreduktioner

 

 

 

 

 

Dosisniveau

 

Dabrafenib-dosis

Trametinib-dosis*

 

 

Anvendt som monoterapi eller i

Kun ved anvendelse i kombination med

 

 

kombination med trametinib

dabrafenib

Startdosis

 

150 mg to gange dagligt

2 mg en gang daglig

 

 

 

1. dosisreduktion

100 mg to gange dagligt

1,5 mg en gang daglig

 

 

 

2. dosisreduktion

75 mg to gange dagligt

1 mg en gang daglig

 

 

 

3. dosisreduktion

50 mg to gange dagligt

1 mg en gang daglig

 

 

 

 

Justering af dabrafenib-dosis til en dosis lavere end 50 mg to gange dagligt anbefales ikke, hvad enten det anvendes som monoterapi eller i kombination med trametinib.Justering af trametinib-dosis til en dosis lavere end 1 mg en gange dagligt anbefales ikke, når det anvendes i kombination med dabrafenib.

*Se produktresuméet for trametinib, Dosering og administration, vedrørende doseringsvejledning til behandling med trametinib-monoterapi.

Tabel 2: Dosisjusteringsskema baseret på graden af bivirkningen

Grad (CTC-AE)*

Anbefalede justeringer af dabrafenib-dosis

 

Anvendt som monoterapi eller i kombination med trametinib

 

 

Grad 1 eller grad 2

Fortsæt behandlingen. Monitorer i forhold til hvad der er klinisk indiceret.

(tolerabel)

 

Grad 2 (intolerabel)

Afbryd behandlingen, indtil toksiciteten er grad 0 til 1. Reducer med ét

eller grad 3

dosisniveau når behandlingen genoptages.

Grad 4

Seponer permanent. Alternativt afbryd behandlingen, indtil toksiciteten er

 

grad 0 til 1, og reducer med ét dosisniveau, når behandlingen genoptages.

*Intensiteten af kliniske bivirkninger gradinddelt i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTC-AE) v4.0.

Når en persons bivirkninger er under effektivkontrol, kan det overvejes at øgedosis igen ved at følge de samme doseringstrin som ved dosisreduktion. Dabrafenib-dosis må ikke overstige 150 mg to gange dagligt.

Hvis der opstår behandlingsrelateret toksicitet, når dabrafenib anvendes i kombination med trametinib, skal dosis i begge behandlinger samtidigt reduceres, pauseres eller seponeres. Undtagelser, hvor det kun er nødvendigt at justere dosis foren af de to behandlinger, er angivet nedenfor for pyreksi, uveitis, RAS-mutationspositive ikke-kutane maligniteter (primært relateret til dabrafenib), reduktion af venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF), retinal veneokklusion (RVO), løsning af retinalt pigmentepitel (RPED) og interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis (primært relateret til trametinib).

Undtagelser i forbindelse med dosisjustering (hvor kun dosis af en af de to behandlinger reduceres) for udvalgte bivirkninger.

Pyreksi

Når dabrafenib anvendes alene eller i kombination med trametinib, og patientens temperatur er

≥ 38,5 oC, skal behandlingen med dabrafenib afbrydes (se vejledning i dosisjusteringsskema tabel 2). Trametinib-behandlingen bør fortsættes med samme dosis. Behandling med antipyretika, som fx ibuprofen eller paracetamol, bør initieres. Anvendelse af orale kortikostereoider bør overvejes i de tilfælde, hvor behandling med antipyretika er utilstrækkelig. Patienter bør undersøges for tegn og symptomer på infektion og, om nødvendigt, behandlesi henhold til lokale retningslinier (se pkt. 4.4).

Når pyreksi ophører, skal dabrafenib-behandlingen genoptages sammen med passende antipyretisk profylakse enten 1) på samme dosisniveau, eller 2) reduceret med ét dosisniveau, hvis pyreksien er tilbagevendende og/eller var ledsaget af andre alvorlige symptomer, herunder dehydrering, hypotension eller nyresvigt.

Uveitis

Det er ikke nødvendigt at justeredosis ved uveitis, så længe effektiv lokalbehandling kan kontrollere den okulære inflammation. Hvis uveitis ikke responderer på lokal okulær behandling, skal dabrafenib pauseres indtil bedring af den okulære inflammation. Herefter genoptages dabrafenib, reduceret med ét dosisniveau. Justering af trametinib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med dabrafenib (se pkt. 4.4).

RAS-mutationspositive ikke-kutane maligniteter

Fordele og ricisi skal evalueres, inden behandling med dabrafenib fortsættes hos patienter med en ikke-kutan malignitet, som har en RAS-mutation. Justering af trametinib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med dabrafenib.

Reduktion af venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF)/venstre ventrikel dysfunktion

Der henvises til vejledningen for dosisjustering i produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.2), hvis dabrafenib anvendes i kombination med trametinib, og der optræder et absolut fald på > 10 % i LVEF sammenlignet med baseline, og uddrivningsfraktionen i henhold til retningslinjerne ligger under den nedre normalgrænse. Justering af dabrafenib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med trametinib.

Retinal veneokklusion (RVO) og løsning af retinalt pigmentepitel (RPED)

Der henvises til vejledningen for dosisjustering i produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.2), hvis patienter rapporterer nye synsforstyrrelser, som fx nedsat centralsyn, sløret syn eller synstab på noget tidspunkt under kombinationsbehandling med dabrafenib og trametinib. Justering af dabrafenib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med trametinibved bekræftede tilfælde af RVO eller RPED.

Interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Der henvises til vejledningen for dosisjustering i produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.2) vedrørende patienter, som behandles med dabrafenib i kombination med trametinib, og som afventer kliniske undersøgelser for formodet ILD eller pneumonitis, herunder patienter med nye eller tiltagende symptomer og tegn fra lungerne, inkl. hoste, dyspnø, hypoksi, pleuraeffusion eller infiltrater. Justering af dabrafenib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med trametinibved ILD eller pneumonitis.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen kliniske data fra patienter med svært nedsat nyrefunktion, og det kan derfor ikke afgøres, om dosisjustering eventuelt er nødvendig (se pkt.5.2). Dabrafenib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, når det administreres som monoterapi eller i kombination med trametinib.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen kliniske data fra patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion, og det kan derfor ikke afgøres, om dosisjustering eventuelt er nødvendig (se pkt.5.2). Dabrafenib og dets metabolitter elimineres primært via hepatisk metabolisering og biliær udskillelse, og patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion kan være udsat for højere eksponering. Dabrafenib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, når det administreres som monoterapi eller i kombination med trametinib.

Ikke-kaukasiske patienter

Der er indsamlet begrænsede data for dabrafenibs sikkerhed og virkning hos ikke-kaukasiske patienter. Den populationsfarmakokinetiske analyse viste ikke signifikante forskelle i dabrafenibs farmakokinetik mellem asiatiske og kaukasiske patienter. Dosisjustering er ikke nødvendig hos asiatiske patienter.

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere startdosis hos patienter >65 år.

Pædiatrisk population

Dabrafenibs sikkerhed og virkning hos børn og unge (<18 år) er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen kliniske data. Studier med unge dyr har vist bivirkninger af dabrafenib, som ikke er set hos voksne dyr (se pkt. 5.3).

Administration

Dabrafenib-kapslerne skal synkes hele sammen med vand. Kapslerne må ikke tygges eller åbnes og må ikke blandes med mad eller væsker på grund af den kemiske ustabilitet af dabrafenib.

Det anbefales, at dabrafenib tages på samme tidspunkt hver dag, hvilketgiver et interval på

ca.12 timer mellem doserne. Når dabrafenib og trametinib tages i kombination, skal den daglige dosis af trametinib tages på samme tid hver dag sammen med enten morgendosis eller aftendosis af dabrafenib.

Dabrafenib skal tages mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid.

Hvis en patient kaster op efter at have taget dabrafenib, skal patienten ikke tage en ny dosis, men vente til den næste planlagte dosis.

Se produktresuméet for trametinib for yderligere oplysningerom administration, når det gives i kombination med dabrafenib.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført ipkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når dabrafenib gives i kombination med trametinib, skal produktresuméet for trametinib kontrolleres, inden behandlingen påbegyndes. Se produktresuméet for trametinib for yderligere oplysninger om advarsler og forholdsregler i forbindelse med trametinib-behandlingen.

BRAF V600-analyse

Dabrafenibs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med vildtype BRAF-melanom eller vildtype BRAF-NSCLC, og derfor bør dabrafenib ikke anvendes til patienter med vildtypeBRAF- melanom eller vildtype BRAF-NSCLC (se pkt. 4.2 og 5.1).

Dabrafenib i kombination med trametinib hos patienter med melanom, som har progredieret på en BRAF-hæmmmer

Der foreligger begrænsede data for patienter, der tager kombinationen af dabrafenib og trametinib, som har progredieret på en tidligere behandling med en BRAF-hæmmer. Disse data viser, at effekten af kombinationen vil være lavere hos disse patienter(se pkt. 5.1). Andre behandlingsmuligheder skal derfor overvejes, inden patienter, der tidligere har været behandlet meden BRAF-hæmmer, behandles med kombinationen. Rækkefølgen af behandlinger efter progression på behandling med en BRAF- hæmmer er ikke fastlagt.

Trametinib i kombination med dabrafenib hos patienter med hjernemetastaser

Sikkerheden og effekten af kombinationen dabrafenib og trametinib er ikke blevet evalueret hos patienter med et mutationspositivt BRAF V600-melanom med metastaser til hjernen.

Nye maligniteter

Der kan opstå nye maligniteter, kutane og ikke-kutane, når dabrafenib anvendes som monoterapi eller i kombination med trametinib.

Kutant planocellulært karcinom (cuSCC)

Der er rapporteret tilfælde af cuSCC (inkl. keratoakantom) hos patienter, som blev behandlet med dabrafenib alene eller i kombination med trametinib (se pkt. 4.8). I fase III-studierne MEK115306 og MEK116513 med patienter med metastatisk melanom forekom cuSCC hos 10 % (22/211) af de patienter, der fik dabrafenib som monoterapi, og hos 18 % (63/349) af de patienter, der fik vemurafenib som monoterapi. I den integrerede sikkerhedspopulation af patienter med metastitisk melanom og fremskreden NSCLC forekom cuSCC hos 2 % (13/641) af de patienter, der fik dabrafenib i kombination med trametinib. Mediantiden til diagnosticering af den første forekomst af cuSCC i MEK115306 var 223 dage (interval 56 til 510 dage) i kombinationsbehandlingsarmen og 60 dage (interval 9 til 653 dage) i dabrafenib-monoterapiarmen.

Det anbefales, at der foretages en undersøgelse af huden, før der indledes behandling med dabrafenib, og hver måned under hele behandlingsforløbet samt op til seks måneder efter behandling for cuSCC. Kontrol skal fortsættes i 6 måneder efter seponering af dabrafenib eller indtil påbegyndelse af anden anti-neoplastisk behandling.

CuSCC bør behandles med ekscision og behandlingen med dabrafenibeller kombinationsbehandlingen med dabrafenib og trametinib fortsættes uden dosisjustering. Patienterne skal instrueres i omgående at informere deres læge, hvis de udvikler nye hudlæsioner.

Nyt primært melanom

I kliniske studier er der rapporteret nye primære melanomer hos patienter, behandlet med dabrafenib. I kliniske studier med metastatisk melanom blev disse tilfælde set inden for de første 5 måneder af behandlingen med dabrafenib som monoterapi. Nye primære melanomer kan fjernes kirurgisk og kræver ikke ændring af behandlingen. Monitorering for hudlæsioner bør foretages som beskrevet i forbindelse med cuSCC.

Ikke-kutan malignitet

In vitro forsøg har vist paradoks aktivering af mitogen-aktiveret proteinkinase (MAP-kinase) signalering i vildtype BRAF-celler med RAS-mutationer, når de blev eksponeret for BRAF-hæmmere. Eksponering for dabrafenib kan derfor føre til en øget risiko for ikke-kutane maligniteter (se pkt. 4.8) ved tilstedeværelse af RAS-mutationer. Der er set RAS-associerede maligne sygdomme i kliniske studier, både med en anden BRAF-hæmmer (kronisk myelomonocytisk leukæmi og ikke-kutan hoved- hals SCC) samt med dabrafenib monoterapi (pancreas-adenokarcinom, adenokarcinom i galdegangen) og med dabrafenib i kombination med MEK-hæmmeren trametinib (kolorektal cancer, pancreas cancer).

Inden behandlingsstart skal patienterne have gennemført klinisk undersøgelse afhoved- og hals- regionen, som minimum ved en visuel inspektion af den orale slimhinde og palpation af lymfeknuder, og computer tomografi (CT)-scanning af brystkassen/maveregionen bør foretages. Under behandlingen skal patienterne kontrolleres som det findes klinisk relevant, hvilket kanindbefatte klinisk undersøgelse af hoved-hals regionen hver 3. måned og CT-scanning af brystkassen/maven hver 6. måned. Anal-undersøgelse og underlivsundersøgelse (for kvinder) anbefales før og ved afslutning af behandlingen, eller når det anses for klinisk indiceret. Blodprøver med komplet hæmatologi bør foretages når det anses for klinisk indiceret.

Fordele og risici bør overvejes før administration af dabrafenib til patienter med tidligere eller nuværende cancer, associeret med RAS-mutationer. Justering af trametinib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med dabrafenib.

Efter seponering af dabrafenib bør monitorering af ikke-kutane sekundære/recidiverende maligne sygdomme fortsætte i op til 6 måneder eller indtil start af anden antineoplastisk behandling. Unormale fund bør håndteres som klinisk indiceret.

Blødning

Blødningshændelser, herunder alvorlige blødningshændelser og blødning med dødeligt udfald, er forekommet hos patienter, der tog dabrafenib i kombination med trametinib (se pkt. 4.8). For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.4).

Synsforstyrrelser

I kliniske studier er der rapporteret oftalmologiske reaktioner, herunder uveitis, iridocyklitis og iritis hos patienter, behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib. Patienterne bør rutinemæssigt monitoreres for øjenproblemer (som fx ændret syn, fotofobi og øjensmerter), mens de er i behandling.

Dosisjustering er ikke nødvendigt, så længe den okulære inflammation kan kontrolleres ved hjælp af effektive lokale behandlinger. Hvis uveitis ikke responderer på lokal okulær behandling, pauseres dabrafenib indtil resolution af den okulære inflammation. Dabrafenib genoptages dereftermed en dosis, der er ét niveau lavere. Justering af trametinib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med dabrafenib ved diagnosen uveitis.

RPED og RVO kan opstå ved behandling med dabrafenib i kombination med trametinib. Der henvises til trametinib produktresuméet (se pkt. 4.4). Justering af dabrafenib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med trametinib ved diagnosen RVO eller RPED.

Pyreksi

Feber er rapporteret i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib (se pkt. 4.8). Hos 1 % af patienterne i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi blev der identificeret alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber, defineret som feber ledsaget af svære kulderystelser, dehydrering, hypotension og/eller akut nyreinsufficiens af prærenal oprindelse hos patienter med normal nyrefunktion vedbaseline (se pkt. 4.8). Disse alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber indtraf typisk inden for den første måneds behandling med dabrafenib som monoterapi. Patienter, der oplevede alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber, responderede godt på behandlingspause og/eller dosisreduktion og understøttende behandling.

Forekomsten og sværhedsgraden af feber øges ved kombinationsbehandling. I kombinationsbehandlings-armen i MEK115306-studiet med patienter med metastatisk melanom blev feber rapporteret hos 57 % (119/209) af patienterne, heraf grad 3 hos 7 %, sammenlignet med dabrafenib-monoterapiarmen, hvor 33 % (69/211) af patienterne rapporterede feber, heraf grad 3 hos 2 %. I fase II-studiet BRF113928 med patienter med fremskreden NSCLC var forekomstenog sværhedsgraden af feber en smule højere, når dabrafenib blev anvendt i kombination med trametinib (48 %, heraf grad 3 hos 3 %) sammenlignet med dabrafenib-monoterapi (39 %, heraf grad 3 hos 2 %).

For patienter med metastatisk melanom, der fik dabrafenib i kombination med trametinib , og som udviklede feber, opstod ca. halvdelen af febertilfældene inden for den første behandlingsmåned, og ca. 1/3 af patienterne havde 3 eller flere tilfælde.

Behandlingen med dabrafenib bør afbrydes, hvis patientens temperatur er ≥ 38,5 ºC (se vejledning i dosisjusteringsskema tabel 2). Patienterne bør vurderes for tegn og symptomer på infektion. Når feberen er ophørt, kan behandling med dabrafenib genoptages med relevant profylakse mednon- steroide antiinflammatoriske lægemidler eller paracetamol. Brug af orale kortikosteroider bør overvejes i tilfælde, hvor antipyretika er utilstrækkelige. Hvis feberen er forbundet med andre svære tegn eller symptomer, bør behandlingen med dabrafenib genoptages med en reduceret dosis og efter klinisk behov, når feberen er ophørt(se pkt. 4.2). Justering af trametinib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med dabrafenib.

Reduktion af LVEF/venstre ventrikel dysfunktion

Det er rapporteret, at trametinib i kombination med dabrafenib har medført reduceret LVEF (se

pkt. 4.8). For yderligere oplysninger henvises tilproduktresuméet for trametinib (se pkt. 4.4). Justering af dabrafenib-dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med trametinib.

Nyresvigt

Nyresvigt er set hos < 1 % af patienterne, behandlet med dabrafenib som monoterapi, og hos ≤ 1 % af patienterne, behandlet med kombinationen dabarfenib og trametinib. De observerede tilfælde var som regel associeret med feber og dehydrering, og disse responderede på behandlingsafbrydelse og generel understøttende behandling. Der er set tilfælde af granulomatøs nefritis (se pkt. 4.8). Patienternes nyrefunktion skal monitoreres rutinemæssigt med måling af serum-kreatinin under behandlingen. Hvis serum-kreatinin stiger, kan det være nødvendigt at pausere dabrafenib efter klinisk behov. Dabrafenib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion (defineret som serum-kreatinin > 1,5 xULN). Der skal derfor udvises forsigtighed hos sådanne patienter (se pkt. 5.2).

Leverpåvirkning

Der er rapporteret leverpåvirkninger i kliniske studier med dabrafenib i kombination med trametinib (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter, der behandles med dabrafenib i kombination med trametinib, får monitoreret leverfunktionen hver 4. uge i 6 måneder efter opstart af behandling med trametinib.

Monitorering af leverfunktionen kan herefter fortsættes som klinisk indiceret. For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib.

Hypertension

Der er rapporteret forhøjelse af blodtrykket i forbindelse med dabrafenibi kombination med trametinib hos patienter med eller uden allerede eksisterende hypertension(se pkt. 4.8). For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib.

Interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Tilfælde med pneumonitis eller ILD er rapporteret i kliniske studier med dabrafenib i kombination med trametinib. For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib, pkt. 4.4. Hvis dabrafenib tages i kombination med trametinib,kan behandlingen med dabrafenib fortsættes med samme dosis.

Udslæt

Der er observeret udslæt hos ca. 25 % af patienterne i kliniske studier, når dabrafenib anvendes i kombination med trametinib. For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib pkt. 4.4.

Rabdomyolyse

Der er set rabdomyolyse hos patienter, der har fået dabrafenib i kombination med trametinib (se pkt. 4.8). For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib pkt. 4.4.

Pancreatitis

Der er rapporteret pancreatitis hos < 1 % af de patienter, der blev behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib i kliniske forsøg med metastatisk melanom, og hos ca. 4 % af de patienter, der blev behandlet med dabrafenib i kombination med trametinibdet i kliniske forsøg med NSCLC. Ét af tilfældene sås på den første dag med dabrafenib-behandling hos en melanompatient og opstod igen ved efterfølgende forsøg på genopstart af behandlingenmed reduceret dosis. Uforklarlige abdominalsmerter skal omgående undersøges og omfatte måling af serumniveauet af amylase og lipase. Patienterne skal monitores tæt, når behandlingen med dabrafenib genoptages efter en episode med pancreatitis.

Dyb venetrombrose (DVT)/lungeemboli

Lungeemboli og dyb venetrombrose kan opstå, når dabrafenib anvendes som monoterapi eller i kombination med trametinib. Patienterne skal oplyses om straks at søge læge, hvis de udvikler symptomer på lungeemboli eller dyb venetrombrose såsom åndenød, brystsmerter eller hævede arme eller ben. Trametinib og dabrafenib skal seponeres permanent ved livstruende lungeemboli.

Gastrointestinale lidelser

Colitis og gastrointestinal perforation, inklusive med fatalt udfald, har været rapporteret hos patienter, der tog dabrafenib i kombination med trametinib (se pkt.4.8). For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.4).

Andre lægemidlers indvirkning på dabrafenib

Dabrafenib er et substrat for CYP2C8 og CYP3A4. Kraftige induktorer af disse enzymer bør om muligt undgås, da disse midler kan nedsætte effekten af dabrafenib (se pkt. 4.5).

Lægemidler, der hæver den gastriske pH-værdi, kan nedsætte biotilgængeligheden af dabrafenib og bør om muligt undgås (se pkt. 4.5).

Dabrafenibs virkning på andre lægemidler

Dabrafenib er en induktor af metaboliserende enzymer, som kan føre til nedsat effekt af mange almindeligt brugte lægemidler (se eksempler under pkt. 4.5). En medicingennemgang (drug utilisation review [DUR]) er derfor af afgørende betydning, når behandling med dabrafenib indledes.Samtidig brug af dabrafenib og lægemidler, der er følsomme substrater for visse metaboliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5), bør generelt undgås, hvis monitorering for effekt og dosisjustering ikke er muligt.

Samtidig administration af dabrafenib og warfarin resulterer i nedsat warfarineksponering. Der bør udvises forsigtighed, og intensiveret INR (international normaliseret ratio)-monitorering anbefales, når dabrafenib bruges samtidigt med warfarin samt ved seponering af dabrafenib (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af dabrafenib og digoxin kan resultere i nedsat eksponering af digoxin. Der bør udvises forsigtighed og det anbefales, at digoxin (et transporter-substrat) monitoreres yderligere, når det administreres sammen med dabrafenib og ved seponering af dabrafenib (sepkt. 4.5).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers effekt på dabrafenib

Dabrafenib er et substrat for de metaboliserende enzymer CYP2C8 og CYP3A4, mens de aktive metabolitter hydroxydabrafenib og desmethyldabrafenib er CYP3A4-substrater. Lægemidler, der er kraftige hæmmere eller induktorer af CYP2C8 eller CYP3A4, henholdsvis øger eller nedsætter derfor sandsynligvis koncentrationen af dabrafenib. Andre lægemidler bør overvejes ved samtidig administration med dabrafenib, når det er muligt. Udvis forsigtighed ved samtidig administration af kraftige hæmmere (fx ketoconazol, gemfibrozil, nefazodon, clarithromycin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) og dabrafenib. Undgå samtidig administration af dabrafenib og kraftige induktorer af CYP2C8 eller CYP3A4 (fx rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller perikon (Hypericum perforatum)).

Administration af ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer) 400 mg en gang daglig sammen med dabrafenib 75 mg to gange daglig resulterede i en stigning på 71 % idabrafenib-AUC og en stigning på 33 % i dabrafenib-Cmax i forhold til dabrafenib 75 mg to gange daglig administreret alene. Samtidig administration resulterede i stigninger i AUC for hydroxy- og desmethyldabrafenib (stigninger på henholdsvis 82 % og 68 %). Der blev set et fald på 16% i AUC for carboxy-dabrafenib.

Administration af gemfibrozil (en CYP2C8-hæmmer) 600 mg to gange daglig og dabrafenib 75mg to gange daglig resulterede i en stigningpå 47 % i dabrafenib-AUC, men ændrede ikke dabrafenib-Cmax i forhold til administration af dabrafenib 75 mg to gange daglig alene. Gemfibrozil havde ingen klinisk relevant indvirkning på den systemiske eksponering af dabrafenibs metabolitter (≤ 13 %).

Administration af rifampicin (en CYP3A4/CYP2C8-induktor) 600 mg én gang daglig sammen med dabrafenib 150 mg to gange daglig resulterede i et fald af Cmax (27 %) og AUC (34 %) for dabrafenib ved gentagne doser. Der blev ikke observeret nogen relevant ændringi AUC for hydroxy-dabrafenib. Der var en stigning på 73 % i AUC for carboxy-dabrafenib og et fald på 30 % i AUC for desmethyl- dabrafenib.

Samtidig administration af gentagne doser af dabrafenib 150mg to gange daglig og det pH-forhøjende stof rabeprazol 40 mg én gang daglig medførte 3% stigning i AUC og 12 % fald af dabrafenib Cmax. Disse ændringer i dabrafenib AUC ogCmax anses ikke for at være klinisk relevante.Lægemidler, der ændrer pH i det øverste af mave-tarmkanalen (fx protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister, antacida), forventes ikke at reducere biotilgængeligheden af dabrafenib.

Dabrafenibs effekt på andre lægemidler

Dabrafenib er en enzyminduktor og fremmer syntetiseringen af mange lægemiddel-metaboliserende enzymer herunder CYP3A4, CYP2C and CYP2B6 og kan øge syntesen af transportører. Dette resulterer i reducerede plasmaniveauer af lægemidler, der elimineres via metabolisering, såvel som for nogle lægemidler, der elimineres via transport. Faldet i plasmakoncentrationerne kan føre til manglende eller nedsat klinisk effekt af disse lægemidler. Der er også en risiko for en øget dannelse af aktive metabolitter af disse lægemidler. Enzymer, der kan blive induceret, omfatter CYP3A i leveren og tarmen, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGT’er (glukuronidkonjugerende enzymer). Transportproteinet Pgp kan muligvis også blive induceret såvel som andre transportører, fx MRP-2, BCRP og OATP1B1/1B3.

In vitro medførte dabrafenib dosisafhængige stigninger i CYP2B6- og CYP3A4-niveauet. I et klinisk interaktionsstudie faldt Cmax og AUC-værdien af oralt midazolam (et CYP3A4-substrat) med henholdsvis 61 % og 74 % ved samtidig administration af gentagne doser af dabrafenib, hvor der blev brugt en formulering med lavere biotilgængelighed end formuleringen afdabrafenib.

Administration af dabrafenib 150 mg to gange daglig og warfarin resulterede i et fald i AUC for S- og R-warfarin på henholdsvis 37 % og 33 % sammenlignet med administration af warfarin alene. Cmax af S- og R-warfarin steg henholdsvis 18 % og 19 %.

Der forventes interaktioner med mange lægemidler, som elimineres via metabolisering eller aktiv transport. Hvis deres terapeutiske effekt er af stor betydning for patienten, og dosisjusteringer ikke er lette at foretage på basis af monitorering af effekt eller plasmakoncentrationer, skal disse lægemidler undgås eller anvendes med forsigtighed. Risikoen for leverskade efter administration af paracetamol formodes at være højere hos patienter, der samtidigt behandles med enzyminduktorer.

Antallet af lægemidler, hvis effekt påvirkes, forventes at være højt, selvom graden af interaktionvil variere. Grupper af lægemidler, hvis effekt kan påvirkes, omfatter, men er ikke begrænset til:

Analgetika (fx fentanyl, methadon)

Antibiotika (fx clarithromycin, doxycyclin)

Lægemidler mod cancer (fx cabazitaxel)

Antikoagulantia (fx acenocoumarol, warfarin, se pkt. 4.4)

Antiepileptika (fx carbamazepin, phenytoin, primidon, valproat)

Antipsykotika (fx haloperidol)

Calciumantagonister (fx diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil)

Hjerteglycosider (fx digoxin, se pkt. 4.4)

Kortikosteroider (fx dexamethason, methylprednisolon)

Antivirale midler mod hiv (fx amprenavir, atazanavir, darunavir, delvirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

Hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.6)

Hypnotika (fx diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunsupprimerende midler (fx ciclosporin, tacrolimus, sirolimus)

Statiner metaboliseret via CYP3A4 (fx atorvastatin, simvastatin)

Induktionen synes at starte efter 3 dages gentagen dosering med dabrafenib. Efter seponering af dabrafenib aftager induktionen gradvist, og koncentrationerne af følsomt CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 samt UDP-glukuronosyltransferase (UGT) og transportørsubstrater kan stige. Patienterne bør derfor monitoreres for toksicitet, og det kan være nødvendigt at justere doseringen af disse midler.

In vitro er dabrafenib en mekanismebaseret hæmmer af CYP3A4. Derfor kan der muligvis observeres forbigående hæmning af CYP3A4 i de første få dage af behandlingen.

Dabrafenibs indvirkning på stoftransportsystemer

Dabrafenib hæmmer in vitro de humane organiske anion-transport-polypeptider (OATP) 1B1 (OATP1B1) og OATP1B3, og klinisk relevans kan ikke udelukkes. Derfor anbefales det at udvise forsigtighed ved samtidig administration af dabrafenib og OATP1B1- eller OATP1B3-substrater, fx statiner.

Kombination med trametinib

Samtidig administration af gentagne doser trametinib 2 mg en gang daglig og dabrafenib 150 mg 2 gange dagligt medførte ikke klinisk relevante ændringer i Cmax og AUC for trametinib eller dabrafenib, med stigninger på henholdsvis 16 % og 23 % i dabrafenib-Cmax og -AUC. Ved en populationsfarmakokinetisk analyse blev der estimeret et lille fald i trametinibs biotilgængelighed, svarende til et fald i AUC på 12%, når trametinib administreres i kombination med dabrafenib, en CYP3A4-inducer.

Når dabrafenib anvendes i kombination med trametinib, henvises til vejledningen for lægemidlers interaktioner, som findes i pkt. 4.4 og 4.5 i produktresuméet for dabrafenib og trametinib.

Indvirkning af føde på dabrafenib

Patienterne skal tage dabrafenib, som monoterapi eller i kombination med trametinib, mindst en time før eller mindst 2 timer efter et måltid på grund af mads indvirkning på absorptionen af dabrafenib (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i 4uger efter behandlingsophør af dabrafenib og 4 måneder efter den sidste dosis trametinib, når det gives i kombination med dabrafenib. Dabrafenib kan nedsætte effekten af hormonale kontraceptiva, og der skal anvendes en anden kontraceptionsmetode, såsom barrieremetoder (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af dabrafenib til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet og toksiske påvirkninger af den embryoføtale udvikling, herunder teratogene effekter (se pkt. 5.3). Dabrafenib bør ikke administreres til gravide kvinder, medmindre den potentielle fordel for moderen vejer tungere end den mulige risiko for fosteret. Hvis patienten bliver gravid under behandlingen med dabrafenib, bør patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.Der henvises til produktresuméet for trametinib (se pkt. 4.6), når det tages i kombination med trametinib.

Amning

Det er ukendt, om dabrafenib udskilles i human mælk. Da mange lægemidler udskilles i human mælk, kan en påvirkning af det ammede barn ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med dabrafenib skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen data om mennesker for dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib. Dabrafenib kan forringe fertiliteten hos mænd og kvinder, da der er set uønskede effekter på han-og hundyrs reproduktionsorganer (se pkt. 5.3). Mandlige patienter, der tager dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib, bør informeres om den potentielle risiko for forringet sædudvikling, som kan være irreversibel.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Dabrafenib påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der skal tages hensyn til patientens kliniske status og dabrafenibs bivirkningsprofil i vurderingen af patientens evne til at udføre opgaver, som kræver dømmekraft, motoriske eller kognitive færdigheder. Patienterne bør gøres opmærksom på, at de mulige bivirkninger med træthed og øjenproblemer kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af dabrafenib-monoterapi er baseret på den integrerede sikkerhedspopulation fra fem kliniske studier, som omfattede 578 patienter med BRAF V600-muteret, inoperabelt eller metastatisk melanom, der fik dabrafenib 150 mg to gange dagligt. De hyppigste bivirkninger (ADRs) (forekomst

≥ 15 %) rapporteret ved dabrafenib var hyperkeratose, hovedpine, pyreksi, artralgi, træthed, kvalme, papillom, alopeci, udslæt og opkastning.

Sikkerheden af dabrafenib i kombination med trametinib er blevet evaluereti den integrerede sikkerhedspopulation på 641 patienter med BRAF V600-muteret, inoperabelt eller metastatisk melanom og fremskreden NSCLC, der blev behandlet med dabrafenib 150mg to gange dagligt og

2 mg trametinib en gang dagligt. 559 af disse patienter blev behandlet med kombinationen for BRAF V600-muteret melanom i to randomiserede fase III-studier, MEK115306 (COMBI-d) og MEK116513 (COMBI-v), og 82 blev behandlet med kombinationen for BRAF V600-muteret NSCLC i et ikke- randomiseret fase II-studie med flere kohorter BRF113928 (se pkt. 5.1).

De hyppigste bivirkninger (incidens ≥ 20 %) ved trametinib i kombination med dabrafenib var pyreksi, kvalme, diarré, træthed, kulderystelser, hovedpine, opkastning, artralgi, hypertension, udslæt og hoste.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der blev rapporteret, er anført nedenfor efter systemorganklasse i henhold til MedDRA og efter hyppighed. Følgende konvention er benyttet til klassificering af hyppigheden:

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Tabel 3

Bivirkninger rapporteret i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib

 

monoterapi (n = 578)

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Hyppighed (alle grader)

Bivirkninger

 

 

 

Meget almindelig

Papillom

Benigne, maligne og

 

 

Kutant planocellulært karcinom

 

 

Seborroisk keratose

uspecificerede tumorer (inkl.

 

Almindelig

 

Akrokordon (skin tags)

cyster og polypper)

 

 

 

 

Basal celle karcinom

 

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

Nyt primært melanom

Immunsystemet

 

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

 

Meget almindelig

Nedsat appetit

 

Almindelig

Hypofosfatæmi

 

 

 

Hyperglykæmi

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Meget almindelig

Hovedpine

Øjne

 

 

Ikke almindelig

Uveitis

Luftveje, thorax og

 

Meget almindelig

Hoste

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Meget almindelig

Kvalme

Mave-tarm-kanalen

 

Opkastning

 

 

Diarré

 

 

 

Almindelig

Obstipation

 

 

 

Ikke almindelig

Pancreatitis

 

 

 

 

Hyperkeratose

 

 

 

Meget almindelig

Alopeci

 

 

 

Udslæt

 

 

 

 

 

 

 

 

Palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom

Hud og subkutane væv

 

 

Tør hud

 

 

Pruritus

 

 

 

Almindelig

Aktinisk keratose

 

 

 

Hudlæsion

 

 

 

 

 

 

 

 

Erytem

 

 

 

 

Lysfølsomhedsreaktion

 

 

 

Ikke almindelig

Panniculitis

Knogler, led, muskler og

 

Meget almindelig

Artralgi

 

Myalgi

bindevæv

 

 

 

 

 

Ekstremitetssmerter

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig

Nyresvigt, akut nyresvigt

 

Nefritis

 

 

 

 

Almene symptomer og

 

 

Pyreksi

 

Meget almindelig

Træthed

reaktioner på

 

Kulderystelser

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

Asteni

 

 

 

Almindelig

Influenzalignende symptomer

Tabel 4

Bivirkninger rapporteret i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i

 

kombination med trametinib (n = 641)

 

 

 

 

Systemorganklasse

Hyppighed (alle grader)

Bivirkninger

 

 

Meget almindelig

Urinvejsinfektion

Infektioner og parasitære

Forkølelse

 

 

Cellulitis

sygdomme

 

Almindelig

Folliculitis

 

 

Paronykie

 

 

 

 

 

 

Pustuløst udslæt

Benigne, maligne og

Almindelig

Kutant planocellulært karcinoma

Papillomb

uspecificerede tumorer (inkl

 

Seboroisk keratose

cyster og polypper)

Ikke almindelig

Nyt primært melanom

 

 

Akrokordon (skin tags)

 

 

 

 

 

Meget almindelig

Neutropeni

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

Leukopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhedc

 

 

Meget almindelig

Nedsat appetit

Metabolisme og ernæring

 

Dehydrering

Almindelig

Hyponatriæmi

 

 

Hypofosfatæmi

 

 

 

 

 

 

Hyperglykæmi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Svimmelhed

 

 

 

 

 

Almindelig

Sløret syn

 

 

Nedsat syn

 

 

 

Øjne

 

 

Korioretinopati

 

Ikke almindelig

Uveitis

 

 

 

 

Nethindeløsning

 

 

 

 

 

 

Periorbitalt ødem

Hjerte

 

Almindelig

Reduceret ejektionsfraktion

 

Ikke almindelig

Bradykardi

 

 

 

 

Ikke kendt

Myokarditis

 

 

Meget almindelig

Hypertension

Vaskulære problemer

Blødningd

Almindelig

Hypotension

 

 

 

 

Lymfødem

 

 

 

Luftveje, thorax og

Meget almindelig

Hoste

 

Dyspnø

mediastinum

Almindelig

Pneumonitis

 

 

 

 

 

 

Abdominalsmerter

 

 

Meget almindelig

Obstipation

 

 

Diarré

 

 

 

Kvalme

Mave-tarm-kanalen

 

Opkastning

Almindelig

Mundtørhed

 

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

Pankreatit

 

 

Ikke almindelig

Gastrointestinal perforation

 

 

 

Colitis

 

 

Tør hud

 

Meget almindelig

Pruritus

 

Udslæt

 

 

 

 

Erytem

 

 

Akneiform dermatitis

 

 

Aktinisk keratose

Hud og subkutane væv

 

Nattesved

 

Hyperkeratose

 

 

 

Almindelig

Alopeci

 

Palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom

 

 

 

 

Hudlæsion

 

 

Hyperhidrose

 

 

Panniculitis

 

 

Hudfissurer

 

 

Lysfølsomhedsreaktion

Knogler, led, muskler og

 

Artralgi

Meget almindelig

Myalgi

bindevæv

Ekstremitetssmerter

 

 

 

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyresvigt

Ikke almindelig

Nefritis

 

 

 

Træthed

 

Meget almindelig

Kulderystelser

Almene symptomer og

Asteni

 

Perifert ødem

reaktioner på

 

 

Pyreksi

administrationsstedet

 

Almindelig

Slimhindeinflammation

 

 

Influenzalignende symptomer

 

 

Ansigtsødem

 

Meget almindelig

Forhøjet alaninaminotransferase

Undersøgelser

Forhøjet aspartataminotransferase

 

Almindelig

Forhøjet basisk fosfatase i blodet

 

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

 

 

Forhøjet kreatinkinase i blodet

a cuSCC: pladecellekarcinom, pladecellekarcinom på huden, pladecellekarcinom in situ (Bowens sygdom) og keratoakantom

b Papillom, hudpapillom

c Inkluderer overfølsomhed over for lægemidlerne

d Blødning fra forskellige steder, herunder interkraniel blødning og blødning med dødelig udgang

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger viadet nationale rapporteringssytem anført i Appendiks V.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kutant planocellulært karcinom

I MEK115306-studiet med dabrafenib-monoterapi forekom kutane planocellulære karcinomer (herunder dem, der er klassificeret som keratoakantom eller blandet keratoakantom-undertype) hos 10 % af patienterne, og ca. 70 % af tilfældene forekom inden for de første 12 behandlingsuger med en mediantid til indtræden på 8 uger. I den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib udviklede 2 % af patienterne cuCSS, og hændelserne forekom senere end med dabrafenib-monoterapi med en mediantid til indtræden på 31 uger. Alle patienter, der fik dabrafenib-monoterapi eller kombinationsterapi med trametinib, som udviklede cuSCC, fortsatte behandlingen uden dosisjustering.

Nyt primært melanom

Der er rapporteret nye primære melanomer i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib i melanomstudier. Tilfældene blev håndteret med eksision og krævede ikke ændring af behandlingen (se pkt. 4.4). Der blev ikke rapporteret nye primære melanomer i fase II- NSCLC-studiet (BRF113928).

Ikke-kutan malignitet

Aktivering af MAP-kinase-signalering i BRAF-vildtype celler, der eksponeres for BRAF-hæmmere, kan medføre øget risiko for ikke-kutane maligne sygdomme, herunder maligne sygdomme med RAS- mutationer (se pkt. 4.4). Ikke-kutane maligniteter blev rapporteret hos 1 % (6/586) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib-monoterapi og hos 1 % (7/641) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib.Der er set tilfælde af RAS-drevne maligne sygdomme ved brug af dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib. Patienterne bør kontrolleres efter klinisk behov.

Blødning

Der er forekommet blødningshændelser, herunderalvorlige blødningshændelser og blødning med dødeligt udfald, hos patienter, der har taget dabrafenib i kombination med trametinib. For yderligere oplysninger henvises til produktresumeet for trametinib.

Reduktion af LVEF/venstre ventrikel dysfunktion

Nedsat LVEF er rapporteret hos 8 % (54/641) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib. De fleste tilfælde var asymptomatiske og reversible. Patienter med LVEF lavere end den laveste grad af normalniveauet blev ikke inkluderet i kliniske studier med dabrafenib. Dabrafenib i kombination med trametinib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med tilstande, der kan nedsætte funktionen af venstre ventrikel.Se produktresumeet for trametinib.

Pyreksi

Der er rapporteret pyreksi i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib; forekomsten og graden af pyreksi øges ved kombinationsbehandling(se pkt. 4.4). For patienter, som fik dabrafenib i kombination med trametinib, og som udviklede feber, opstod ca. halvdelen af febertilfældene inden for den første behandlingsmåned, og ca. 1/3 af patienterne havde 3 eller flere tilfælde. Hos 1 % af patienterne, der fik dabrafenib som monoterapi i den integrerede sikkerhedspopulation, blev der identificeret alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber som feber ledsaget af svære kulderystelser, dehydrering, hypotension og/eller akut nyreinsufficiens af prærenal oprindelse hos patienter med normal nyrefunktion vedbaseline. Disse alvorlige tilfælde af ikke- infektiøs feber indtraf typisk inden for den første måneds behandling. Patienter, der oplevede alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber, responderede godt på pausering af behandlingen og/eller dosisreduktion og understøttende behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Leverpåvirkning

Der er rapporteret leverpåvirkninger i kliniske studier med dabrafenib i kombination med trametinib. For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for trametinib.

Hypertension

Der er set blodtryksstigning i forbindelse med behandling med dabrafenib i kombination med trametinib, hos patienter med eller uden allerede eksisterende hypertension. Blodtrykket skal måles ved baseline og kontrolleres løbende under behandlingen. Ved hypertension igangsættesrelevant standardbehandling.

Artralgi

Artralgi blev rapporteret med frekvensen ”meget almindelig” i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib som monoterapi (25 %) og dabrafenib i kombination med trametinib (26 %) og var hovedsageligt af sværhedsgrad 1 og 2. Grad 3 artralgi var ikke-almindelig (< 1 %), og der var ingen grad 4 artralgi.

Hypofosfatæmi

Hypofosfatæmi er almindeligt forekommende i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib som monoterapi (7 %) og med dabrafenib i kombination med trametinib (4 %). Det skal bemærkes, at ca. halvdelen af disse tilfælde med dabrafenib som monoterapi (4 %) og 1 % med dabrafenib i kombination med trametinib var af grad 3.

Pancreatitis

Der er rapporteret pancreatitis hos patienter, som blev behandlet med dabrafenibsom monoterapi og i kombination med trametinib. Uforklarlige abdominalsmerter skal omgående undersøges og omfatte måling af serumniveauet af amylase og lipase. Patienterne skal monitores tæt, når behandlingen med dabrafenib genoptages efter en episode med pancreatitis (se pkt. 4.4).

Nyresvigt

Nyresvigt som følge af feber-associeret pre-renal azotæmi eller granulomatøs nefritis var ikke almindeligt forekommende, men dabrafenib er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens (defineret som kreatinin > 1,5 x ULN). Der skal udvises forsigtighed under sådanne omstændigheder (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Af det samlede antal patienter i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib-monoterapi (n = 578) var 22 % ≥ 65 år og 6 % ≥ 75 år. Sammenlignet med yngre patienter (< 65 år) havde flere

patienter ≥ 65 år bivirkninger, der førte til reduktioner i dosen af forsøgsmedicinen (22 %i forhold til 12 %) eller pausering af behandlingen (39 % i forhold til 27 %). Derudover oplevede ældre patienter flere alvorlige bivirkninger sammenlignet med yngre patienter (41% i forhold til 22 %). Der blev ikke observeret nogen overordnet forskel i effekt mellem de ældre patienter og de yngre patienter.

I den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib (n = 641) var 180 patienter (28 %) ≥ 65 år og 50 patienter (8 %) ≥ 75 år. Andelen af patienter, der oplevede bivirkninger, var den samme i gruppen < 65 år og i gruppen ≥ 65 år i alle studier. Patienter ≥ 65

år oplevede i højere grad alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der førte til permanent seponering af lægemidlet, dosisreduktion eller midlertidig behandlingsafbrydelse, end patienter< 65 år.

4.9Overdosering

Der findes ingen specifik behandling mod overdosering med dabrafenib. Hvis der sker en overdosering, skal patienten have den nødvendige understøttende behandling med relevant monitorering.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmer, ATC-kode: L01XE23

Virkningsmekanisme

Dabrafenib er en hæmmer af RAF-kinaser. Onkogene mutationer i BRAF fører til konstitutiv aktivering af RAS/RAF/MEK/ERK-pathway. BRAF-mutationer er blevet identificeret med en høj hyppighed ved specifikke cancerformer, herunder i ca. 50% af alle tilfælde af mel anom. De mest almindeligt observerede BRAF-mutationer er V600E, som udgør ca.90 % af de BRAF-mutationer, der ses ved melanom.

Prækliniske data genereret i biokemiske analyser viste, at dabrafenib hæmmer BRAF-kinaser med aktiverende codon 600-mutationer (tabel 5).

Tabel 5 Dabrafenibs kinasehæmmende aktivitet mod RAF-kinaser

Kinase

Hæmmende koncentration 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafenib hæmmer den downstream farmakodynamiske biomarkør (fosforyleret ERK) i BRAF V600-muterede melanomcellelinjer in vitro og i dyremodeller.

Hos patienter med BRAF V600-mutationspositivt melanom resulterede administration af dabrafenib i hæmning af fosforyleret tumor-ERK i forhold til baseline.

Kombination med trametinib

Trametinib er en reversibel, højselektiv, allosterisk hæmmer af aktivering og kinaseaktivitet af mitogenaktiveret ekstracellulært signal-reguleret kinase 1 (MEK1) og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i den ekstracellulært regulerede kinase (ERK) -signalvej. Trametinib og dabrafenib hæmmer således to kinaser i denne signalvej, MEK og RAF, og derfor medfører kombinationen samtidig hæmning af signalvejen. Kombinationen af dabrafenib og trametinib har vist anti- tumoraktivitet i BRAF V600 -mutationspositive melanomcellelinjer in vitro og forsinket resistensudvikling i xenografter med BRAF V600-mutationspositive melanomer in vivo.

Bestemmelse af BRAF-mutationsstatus

Før behandling med dabrafenib eller kombinationen med trametinib startes, skal patienterne have konstateret en BRAF V600-mutation i tumor ved hjælp af en valideret test. I de kliniske fase II- og fase III-studier var der i screeningen for egnethed påkrævet en central test for BRAF V600-mutation ved brug af en BRAF-mutationsanalyse udført på den nyeste tilgængelige tumorprøve. Væv fra den primære tumor eller tumorvæv fra en metastaseblev testet med en analyse, som kun var til forskningsbrug (IUO; investigational use only). IUO-analysen er en allel-specifik polymerasekædereaktion (PCR)-analyse udført på DNA ekstraheret fra formalinfikseret, paraffinindstøbt (FFPE) tumorvæv. Analysen var specifikt designet til at kunne skelne mellem V600E- og V600K-mutationerne. Kun patienter med tumorer med BRAF V600E- eller V600K-mutationer var egnede til forsøgsdeltagelse.

Dernæst blev alle prøver fra patienterne testet igen ved brug af den validerede bioMerieux (bMx) THxID BRAF-analyse, der er CE-mærket. bMx THxID BRAF-analysen er en allel-specifik PCR- analyse udført på DNA ekstraheret fra FFPE tumorvæv. Analysen var designet til at identificere BRAF V600E- og V600K-mutationerne med høj følsomhed (ned til 5 %V600E- og V600K-sekvens i en baggrund af vildtype sekvens ved brug af DNA ekstraheret fra FFPE væv). Ikke-kliniske og kliniske studier med retrospektive bidirektionelle Sanger-sekvensanalyser har vist, at testen også identificerer den ikke så almindelige BRAF V600D-mutation og V600E/K601E-mutation med lavere følsomhed. Af prøverne fra de ikke-kliniske og kliniske studier (n =876), der var mutationspositive i henhold til THxID BRAF-analysen og efterfølgende blev sekventeret ved brug af referencemetoden, var specificiteten af analysen 94 %.

Klinisk virkning og sikkerhed

Melanom

Dabrafenib i kombination med trametinib

Behandlingsnaive patienter

Effekten og sikkerheden af den anbefalede dosis af trametinib (2 mg en gang daglig) i kombination med dabrafenib (150 mg to gange dagligt) til behandling af voksne patienter med inoperabelt eller metastatisk melanom med en BRAF V600-mutation blev undersøgt i to fase III-studier og et understøttende fase I/II-studie.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 var et randomiseret, dobbeltblindet fase III-studie, hvor kombinationen dabrafenib og trametinib blev sammenlignet med dabrafenib og placebo som førstelinjebehandling hos forsøgsdeltagere med inoperabelt (stadie IIIC) eller metastatisk (stadie IV) BRAF V600E-/K- mutationspositivt kutant melanom. Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), og det sekundære endepunkt var samletoverlevelse (OS). Forsøgsdeltagerne blev stratificeret efter laktatdehydrogenase (LDH)-niveau (> den øvre normalgrænse (ULN) versus ≤ ULN) og BRAF- mutation (V600E versus V600K).

I alt blev 423 forsøgdeltagere randomiseret i forholdet 1:1 enten tilkombinationen (N = 211) eller dabrafenib (N = 212). De fleste forsøgsdeltagere var kaukasere (> 99 %) og mænd (53 %). Medianalderen var 56 år (28 % var ≥ 65 år). Størstedelen af forsøgsdeltagerne havde sygdom i stadie IVM1c (67 %). De fleste forsøgsdeltagere havde LDH ≤ULN (65 %), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status 0 (72 %) og visceral sygdom (73 %) ved baseline. Størstedelen af forsøgsdeltagerne havde BRAF V600E-mutation (85 %). Forsøgsdeltagere med hjernemetastaser blev ikke inkluderet i studiet.

Den endelige analyse af samlet overlevelse (12. januar 2015) viste en statistisk signifikant forbedring af samlet overlevelse af kombinationen sammenlignet med dabrafenib-monoterapi (figur 1). De 1- årige (74 %) og 2-årige (51 %) estimater for samlet overlevelse for kombinationsarmen var større end for dabrafenib-monoterapi-armen (henholdsvis 68 % og 42 %).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver over samlet overlevelse i studiet MEK115306 (ITT-population)

 

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

 

trametinib (N = 211)

 

placebo (N = 212)

 

 

Samlet overlevelse 12. januar 2015

 

 

 

 

 

Antal hændelser (%)

99 (47 %)

 

123 (58 %)

 

 

Median OS (måneder)

25,1

 

18,7

 

 

Justeret hazard ratio (95 % CI)

0,71 (0,55; 0,92)

 

 

 

 

Stratificeret Log-Rank P-værdi

0,011

 

 

x-akse: Tid fra randomisering (måneder), y-akse: Andel i live Yderligere information under grafen:

Antal i risikogruppen

Der blev set statistisk signifikante forbedringer for det primære endepunkt PFS og det sekundære endepunkt samlet responsrate (ORR). Der blev også set en længereresponsvarighed (DoR) (tabel 6).

Tabel 6

Effektresultater for studiet MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endepunkt

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

trametinib

 

placebo

 

trametinib

 

placebo

 

 

(N = 211)

 

(N = 212)

 

(N = 211)

 

(N = 212)

Skæringsdato for

26. august 2013

 

12. januar 2015

dataindsamling

 

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

 

Progressiv sygdom

102 (48)

 

109 (51)

 

139 (66)

 

162 (76)

eller død, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Median-PFS

 

9,3

 

8,8

 

11,0

 

8,8

(måneder) (95 % CI)

(7,7; 11.1)

 

(5,9; 10,9)

 

(8,0; 13.9)

 

(5,9; 9,3)

Hazard ratio

 

0,75

 

 

 

0,67

(95 % CI)

 

(0,57; 0,99)

 

(0,53; 0,84)

P-værdi

0,035

 

 

< 0,001

ORRb

 

 

 

 

(95 % CI)

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

 

(61,8; 74,8)

 

(46,3; 60,2)

ORR-difference

15e

 

 

 

15e

(95 % CI)

 

(5,9; 24,5)

 

(6,0; 24,5)

P-værdi

0,0015

 

0,0014

Median DoRc

9,2d

 

10,2d

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

12,9

 

10,6

(95% CI)

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

 

(9,4; 19.5)

 

(9,1; 13,8)

a – Progressionsfri overlevelse (iht. investigators vurdering) b – Samlet responsrate = samlet respons + partiel respons c – Responsvarighed

d – På rapporteringstidspunktet var størstedelen (≥ 59 %) af de af investigator-vurderede responser stadig igangværende e – ORR-difference beregnet ud fra ORR-resultatet ikke afrundet

NR = Ikke nået

MEK116513 (COMBI-v):

Studiet MEK116513 var et 2-armet, randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenlignede kombinationsbehandling med dabrafenib og trametinib med vemurafenib-monoterapi ved BRAF V600-mutationspositivt metastatisk melanom. Studiets primære endepunkt varOS, og et vigtigt sekundært var PFS. Forsøgsdeltagerne blev stratificeret efter laktatdehydrogenase (LDH)-niveau (> den øvre normalgrænse (ULN) versus ≤ ULN) og BRAF-mutation (V600E versus V600K).

I alt blev 704 forsøgsdeltagere randomiseret 1:1 til enten kombination eller vemurafenib. De fleste forsøgsdeltagere var kaukasere (> 96 %) og mænd (55 %). Medianalderen var 55 år (24 % var

≥ 65 år). Størstedelen af forsøgsdeltagerne havde sygdom i stadieIV M1c (i alt 61 %). De fleste forsøgsdeltagere havde LDH ≤ ULN (67 %), ECOG-performance status 0 (70 %) og visceral sygdom (78 %) ved baseline. I alt 54% af forsøgsdeltagerne havde < 3 sygdomssteder ved baseline. Størstedelen af forsøgsdeltagerne havde BRAF V600E-mutationspositivt melanom (89 %). Forsøgsdeltagere med hjernemetastaser blev ikke inkluderet i studiet.

Den opdaterede analyse af samlet overlevelse (13. marts 2015) viste en statistisk signifikant forbedring af samlet overlevelse ved kombinationen sammenlignet med vemurafenib-monoterapi (figur 2). 12-måneders vurderingen af samlet overlevelse var 72 % ved kombinationsterapi og 65 % ved vemurafenib.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for opdateret analyse af samlet overlevelse i studiet MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N = 352)

 

(N = 352)

Samlet overlevelse 13. marts 2015

 

 

 

Antal hændelser (%)

155 (44 %)

 

195 (55 %)

Median OS (måneder)

25,6

 

18,0

Justeret hazard ratio (95 % CI)

0,66 (0,53; 0,81)

Stratificeret Log-Rank P-værdi

<0,001

 

x-akse: Tid fra randomisering (måneder), y-akse: Andel i live Yderligere information under grafen:

Antal i risikogruppen

Der blev set statistisk signifikante forbedringer for de sekundære endepunkter PFS og ORR. Der blev også set en længere DoR (tabel 7).

Tabel 7

Effektresultater for studiet MEK116513 (COMBI-v)

 

 

 

 

 

Endepunkt

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

trametinib

 

(N = 352)

 

 

(N = 352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

 

Progressiv sygdom eller død,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

 

Median PFS (måneder)

11,4

 

7,3

(95 % CI)

 

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

Hazard ratio

 

 

0,56

(95 % CI)

 

 

(0,46; 0,69)

P-værdi

 

<0,001

 

 

 

 

ORRb

 

226 (64)

 

180 (51)

(95 % CI)

 

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

ORR-difference

 

(95 % CI)

 

 

(5,7; 20,2)

P-værdi

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (måneder)

 

 

 

Median

 

13,8

 

7,5

(95 % CI)

 

(11,0; NR)

 

(7,3; 9,3)

Tidligere behandling med BRAF-hæmmer

Der foreligger begrænsede data om patienter, som tager kombinationen afdabrafenib og trametinib, og som havde progredieret på en tidligere behandling med BRAF-hæmmer.

Del B af studiet BRF113220 omfattede en kohorte på 26 patienter, der var progredieret på en BRAF- hæmmer. Kombinationen med 2 mg trametinib en gang daglig og 150 mg dabrafenib to gange dagligt viste begrænset klinisk aktivitet hos patienter, der var progredieret på en BRAF-hæmmer. Den investigatorvurderede bekræftede responsrate var 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9), og den mediane PFS var 3,6 måneder (95 % CI: 1,9; 5,2). Der blev set lignende resultater hos de45 patienter, som skiftede over fra monoterapi med dabrafenib til kombinationen med trametinib 2 mg en gang daglig og dabrafenib 150 mg to gange dagligt i del C af dette studie . Hos disse patienter blev der observeret en bekræftet responsrate på 13 % (95 % CI: 5,0; 27,0) med en median PFS på 3,6 måneder (95 % CI: 2; 4).

Dabrafenib-monoterapi

Effekten af dabrafenib i behandlingen af voksne patienter med inoperabelt eller metastatisk BRAF V600-mutationspositivt melanom er blevet vurderet i 3 studier (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] og BRF113710 [BREAK-2]), som omfattede patienter med BRAF V600E- og/eller V600K-mutationer.

I disse studier var der i alt inkluderet 402 patienter med BRAF V600E-mutationen og 49 patienter med BRAF V600K-mutationen. Patienter, med melanom drevet af BRAF-mutationer andre end V600E, var ekskluderet fra registrerings-studiet og i single arm-studier ser effekten ud til at være lavere hos patienter med tumorer med V600K-mutation end V600E-mutation.

Der findes ikke tilgængelige data om patienter med melanom med andre BRAF V600-mutationer end V600E og V600K. Effekten af dabrafenib hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med en proteinkinasehæmmer, er ikke undersøgt.

Tidligere ubehandlede patienter (resultater fra fase III-studiet [BREAK-3])

Effekten og sikkerheden af dabrafenib blev undersøgt i et randomiseret, ublindet fase III-studie (BREAK-3), hvor dabrafenib blev sammenlignet med dacarbazin (DTIC) hos tidligere ubehandlede patienter med fremskredent (inoperabelt, stadium III) eller metastatisk (stadium IV) BRAF V600E- mutationspositivt melanom. Patienter med melanom med andre BRAF-mutationer end V600E var ekskluderet.

Det primære formål med dette studie var at vurdere effekten af dabrafenib sammenlignet med DTIC med hensyn til PFS, hvor tidspunktet for progression blev bestemt af investigators vurdering. Patienterne i DTIC-armen fik lov til at skifte over til dabrafenib efter uafhængig radiologicbekræftelse af første progression. Baselinekarakteristika var velbalanceret mellem de to behandlingsgrupper. 60 % af patienterne var mænd, og 99,6 % var kaukasere. Medianalderen var 52 år, hvor 21 % af patienterne var ≥ 65 år. 98,4 % havde en ECOG-status på 0 eller 1, og 97 %af patienterne havde metastatisk sygdom.

Ved den forud-specificerede analyse, hvor skæringen for dataindsamling var 19.december 2011, var der opnået en signifikant forbedring i det primære endepunkt PFS (HR = 0,30, 95 % CI 0,18; 0,51, p < 0,0001). Effektresultaterne fra den primære analyse med yderligere 6-måneders opfølgning er

opsummeret i tabel 8. Data med OS fra en anden post hoc-analyse, hvor skæringen for dataindsamling var 18. december 2012, er vist i figur 3.

Tabel 8 Effekt hos tidligere ubehandlede patienter (studiet BREAK-3, 25. juni 2012)

 

Data ved

Data ved

 

19. december 2011

25. juni 2012

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

n = 187

n = 63

n = 187

n = 63

Progressionsfri overlevelse

 

 

 

Median, måneder

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2; 9,0)

2,7 (1,5; 3,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

HR (95 % CI)

0,30 (0,18; 0,51)

0,37 (0,24; 0,58)

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Samlet responsa

 

 

 

 

% (95 % CI)

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14; 36,2)

Responsvarighed

 

 

 

 

Median, måneder

n = 99

n = 12

n = 110

n = 15

(95 % CI)

5,6 (4,8; NR)

NR (5,0; NR)

8,0 (6,6; 11,5)

7,6 (5,0; 9,7)

Forkortelser: CI: konfidensinterval, DTIC: dacarbazin, HR: hazard ratio. aDefineret som komplet respons + partiel respons.

Ved skæringsdatoen den 25. juni 2012 havde 35 patienter (55,6 %) af de 63, der var randomiseret til DTIC, skiftet over til dabrafenib, og 63 % af patienterne, der var randomiseret til at få dabrafenib og 79 % af patienterne, der var randomiseret til at få DTIC, var progredieret eller var døde. Median-PFS efter cross-over var 4,4 måneder.

Tabel 9

Overlevelsesdata fra den primære og en post hoc-analyse

 

 

 

 

 

 

Skæringsdato

Behandling

Antal dødsfald (%)

Hazard Ratio (95 % CI)

 

19. december 2011

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25; 1,48) (a)

 

 

 

dabrafenib

21 (11 %)

 

 

25. juni 2012

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44; 1,29) (a)

 

 

 

dabrafenib

55 (29 %)

 

 

18. december 2012

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48; 1,21) (a)

 

 

 

dabrafenib

78 (42 %)

 

 

(a) Patienterne blev ikke censureret ved tidspunktet for skiftet

 

OS data fra en anden post-hoc analyse baseret på skæringsdatoen 18.december 2012 viste en 12- måneders OS (overall survival)-rate på 68 % og 70 % for henholdsvis DTIC- og dabrafenibbehandling.

Figur 3 Kaplan-Meier-kurver over den samlede overlevelse (BREAK-3) (18. december 2012)

x-akse: Tid fra randomisering (måneder), y-akse: Andel i live Yderligere information under grafen:

Antal i risikogruppen

Patienter med hjernemetastaser (resultater fra fase II-studiet (BREAK-MB))

BREAK-MB var et ublindet fase II multicenterstudie med to kohorter, som var designet til vurdering af den intrakranielle respons på dabrafenib hos patienter med histologisk bekræftet BRAF- mutationspositivt (V600E eller V600K) melanom (stadium IV), som var metastaseret til hjernen. Patienterne blev inkluderet i kohorte A (patienter, der ikke tidligere havde fået lokal behandling mod hjernemetastase) eller kohorte B (patienter, der tidligere havde fået lokal behandling mod hjernemetastase).

Det primære endepunkt i dette studie var den samlede intrakranielle respons-rate (OIRR) i henhold til investigators vurdering hos patientpopulationen med V600E. Den bekræftede OIRR og andre effektresultater i henhold til investigators vurdering er vist i tabel10.

Tabel 10 Effektdata hos patienter med hjernemetastaser (studiet BREAK-MB)

 

 

Hele den behandlede patientpopulation

 

 

BRAF V600E (Primær)

 

BRAF V600K

 

Kohorte A

 

Kohorte B

 

Kohorte A

 

Kohorte B

 

N = 74

 

N = 65

 

N = 15

 

N = 18

Samlet rate for intrakraniel respons, % (95 % CI)a

 

 

 

 

39 % (28,0; 51,2)

 

31 % (19,9; 43,4)

 

7 % (0,2; 31,9)

 

22 % (6,4; 47,6)

 

P < 0,001b

 

P < 0,001b

 

 

 

 

Median varighed af intrakraniel respons, måneder (95 % CI)

 

 

 

 

N = 29

 

N = 20

 

N = 1

 

N = 4

 

4,6 (2,8; NR)

 

6,5 (4,6; 6,5)

 

2,9 (NR; NR)

 

3,8 (NR; NR)

Samlet respons, % (95 % CI)a

 

 

 

 

 

 

 

38 % (26,8; 49,9)

 

31 % (19,9; 43,4)

 

0 (0; 21,8)

 

28 % (9,7; 53,5)

Median responsvarighed, måneder (95 % CI)

 

 

 

 

N = 28

 

N = 20

 

NA

 

N = 5

 

5,1 (3,7; NR)

 

4,6 (4,6; 6,5)

 

 

 

3,1 (2,8; NR)

Median progressionsfri overlevelse, måneder (95 % CI)

 

 

 

 

3,7 (3,6; 5,0)

 

3,8 (3,6; 5,5)

 

1,9 (0,7; 3,7)

 

3,6 (1,8; 5,2)

Median samlet overlevelse, måneder (95 % CI)

 

 

 

Median, måneder

7,6 (5,9; NR)

 

7,2 (5,9; NR)

 

3,7 (1,6; 5,2)

 

5,0 (3,5; NR)

Forkortelser: CI: konfidensinterval; NR: ikke nået; NA: ikke relevent a – Bekræftet respons.

b – Dette studie var designet til at underbygge eller forkaste nul-hypotesen om OIRR ≤ 10 % (baseret på historiske resultater), til fordel for den anden hypotese om, at OIRR ≥ 30 % i BRAF V600E mutationspositive patienter.

Patienter, der ikke tidligere var blevet behandlet, eller som havde manglende effekt af mindst en tidligere systemisk behandling (resultater fra fase II-studiet [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) var et multicenterstudie med en arm, hvor der var inkluderet 92 patienter med metastatisk melanom (stadium IV) med bekræftet BRAF V600E- eller V600K-mutationspositivt melanom.

Den af investigator vurderede bekræftede responsrate hos patienterne med metastatisk BRAF V600E- mutationspositivt melanom (n = 76) var 59 % (95 % CI: 48,2; 70,3), og den mediane DoR var

5,2 måneder (95 % CI: 3,9; kunne ikke beregnes) baseret på en median opfølgningstid på 6,5 måneder. Hos patienterne med metastatisk BRAF V600K-mutationspositivt melanom (n = 16) var responsraten 13 % (95 % CI: 0,0; 28,7) med en median DoR på 5,3 måneder (95 % CI: 3,7; 6,8). På trods af det begrænsede antal patienter syntes den mediane overlevelse at være i overensstemmelse med data fra patienterne med BRAF V600E-positive tumorer.

Ikke-småcellet lungecancer

Studie BRF113928

Effekten og sikkerheden af trametinib i kombination med dabrafenib blev undersøgt i et ikke randomiseret, åbent fase II-multicenterstudie med 3 kohorter, hvor der blevinkluderet patienter med stadie IV BRAF V600E-muteret NSCLC. Det primære endepunkt var ORR, vurderetaf investigator ud fra Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1). Sekundære endepunkter inkluderede DoR, PFS, OS, sikkerhed og populationsfarmakokinetik. ORR, DoR og PFS blev også vurderet af en uafhængig bedømmelseskomité (IRC) som en sensitivitetsanalyse.

Kohorterne blev inkluderet sekventielt:

Kohorte A: Monoterapi (dabrafenib 150 mg to gange dagligt), 84 patienter inkluderet. 78 patienter havde tidligere fået systemisk behandling for deres metastatiske sygdom.

Kohorte B: Kombinationsbehandling (dabrafenib 150 mg to gange dagligt og trametinib 2 mg en gang dagligt), 59 patienter inkluderet. 57 patienter havde tidligere fået 1-3 linjer systemisk behandling for deres metastatiske sygdom. 2 patienter havde ikke tidligere fået systemisk behandling og blev inkluderet i analysen med patienter i kohorteC.

Kohorte C: Kombinationsbehandling (dabrafenib 150 mg to gange dagligt og trametinib 2 mg en gang dagligt), 34 patienter. Alle patienter fik studiebehandling som førstelinjebehandling for metastatisk sygdom.

Ud af de i alt 93 patienter, der blev inkluderet i kohorte B og C med kombinationsbehandling, var de fleste kaukasiske (>90 %) og ligeligt fordelt mht. kvinder versus mænd (54 % versus 46 %) med en medianalder på 64 år hos patienter i anden eller højere linje og 68 år hos førstelinjepatienter. De fleste patienter (94 %), der blev inkluderet i kohorterne med kombinationsbehandling, havde ECOG- performancestatus 0 eller 1. 26 (28 %) havde aldrig røget. Størstedelen af patienterne havde ikke- planocellulær histologi. I den behandlingserfarne population havde 38 patienter(67 %) fået en linje systemisk anti-cancerbehandling for metastatisk sygdom.

Det primære endepunkt, investigatorvurderet ORR, var for førstelinjepopulationen 61,1 % (95 % CI, 43,5 %; 76,9 %) og 66,7 % (95 % CI, 52,9 %; 78,6 %) for den behandlingserfarne population. Disse opfyldte kravet til statistisk signifikans for afvisning af nulhypotesen: at ORR for dabrafenib i kombination med trametinib for NSCLC-populationen var mindre end eller lig med 30 %. ORR- resultaterne, der blev vurderet af IRC, var konsistente med investigatorvurderingen. Der blev opnået et varigt respons med median investigatorvurderet DoR i den behandlingserfarne population på 9,8 måneder (95 % CI, 6,9; 16,0). I førstelinjepopulationen havde 68 % af patienterne ikke progredieret efter 9 måneder. Median DoR og PFS kunne endnu ikke estimeres (tabel11). Effekten af kombinationen med trametinib var overlegen, når den blev sammenlignet indirekte med dabrafenib monoterapi i kohorte A.

Tabel 11 Resumé af effekt hos kohorterne med kombinationsbehandling baseret på investigatorvurdering og uafhængig radiologisk vurdering

 

Endepunkt

 

Analyse

Kombination 1. linje

Kombination 2. linje Plus

 

 

 

 

N = 361

N = 571

Samlet, bekræftet

 

Af investigator

22 (61,1 %)

38 (66,7 %)

respons n (%)

 

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(95 % CI)

 

Af IRC

22 (61,1 %)

36 (63,2 %)

 

 

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

Median DoR

 

Af investigator

NE2 (8,3; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

måneder (95 % CI)

 

Af IRC

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8; NE)

 

 

 

 

 

Median PFS

 

Af investigator

-3

10,2 (6,9; 16,7)

måneder (95 % CI)

 

Af IRC

-3

8,6 (5,2; 16,8)

Median OS

 

-

24,6 (11,7; NE)4

18,2 (14,3; NE)

måneder (95 % CI)

 

 

 

 

data cut-off: 8. august 2016

 

 

NE: Kan ikke estimeres

 

 

 

Median PFS kan ikke estimeres på nuværende tidspunkt

 

Andelen af hændelser for beregning af OS var 28% og den definerede median-værdi er derfor endnu

ikke moden

QT-forlængelse

De alvorligste tilfælde af QTc -forlængelse på > 60 millisekunder (ms) blev set hos 3% af de dabrafenib-behandlede patienter (et tilfælde på > 500 ms i den integrerede sikkerhedspopulation). Ingen patienter, som blev behandlet med trametinib i kombination med dabrafenib, i fase III-studiet MEK115306 havde alvorlig QTcB-forlængelse til > 500 ms. QTcB blev forlænget med mere end 60 ms i forhold til baseline hos 1 % (3/209) af patienterne. I fase III-studiet MEK 116513 havde

4 patienter (1 %), som blev behandlet med trametinib i kombination med dabrafenib, QTcB grad3- forlængelse (> 500 ms). Af disse havde 2 patienter QTcB grad 3-forlængelse (> 500 ms), som også var en stigning på > 60 ms i forhold til baseline.

Den mulige virkning af dabrafenib på QT-forlængelse blev undersøgt i et specifiktflerdosis QT- studie. Der blev administreret en supraterapeutisk dosis på 300mg dabrafenib 2 gange dagligt hos 32 forsøgspersoner med BRAF V600-mutationspositive tumorer. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant indvirkning på QT-intervallet af dabrafenib eller dets metabolitter.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med dabrafenib i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved melanomog maligne solide tumorer (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Dabrafenib absorberes oralt, og den maksimale plasmakoncentration nås med en mediantid på 2timer efter dosering. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af oraltdabrafenib er 95 % (90 % CI: 81; 110 %). Eksponeringen (Cmax og AUC) for dabrafenib steg på dosisproportional vis mellem 12mg og 300 mg efter administration af enkeltdoser, men stigningen var mindre end dosisproportional ved dosering to gange dagligt. Der blev observeret et fald i eksponeringen ved gentagendosering, sandsynligvis på grund af induktion af dabrafenibs egen metabolisering.Gennemsnitlig akkumulation AUC dag 18/dag 1-ratio var 0,73. Efter administration af 150 mg to gange dagligt var den geometriske

middelværdi af Cmax, AUC(0-τ) og koncentration før dosering (Cτ) henholdsvis 1.478 ng/ml, 4.341 ng·time/ml og 26 ng/ml.

Administration af dabrafenib med føde nedsatte biotilgængeligheden (Cmax og AUC-værdien faldt med henholdsvis 51 % og 31 %) og forsinkede absorptionen af dabrafenib-kapsler sammenlignet med ved fastende tilstand.

Fordeling

Dabrafenib binder sig til humant plasmaprotein og er 99,7% bundet. Fordelingsvolumenet ved steady state efter intravenøs mikrodosisadministration er 46 l.

Biotransformation

Metaboliseringen af dabrafenib medieres primært via CYP2C8 og CYP3A4, så der dannes hydroxydabrafenib, som yderligere oxideres via CYP3A4, så der dannes carboxydabrafenib. Carboxydabrafenib kan decarboxyleres via en ikke-enzymatisk proces, så der dannes desmethyldabrafenib. Carboxydabrafenib udskilles i galden og urinen. Desmethyldabrafenib kan også dannes i tarmen og blive genabsorberet. Desmethyldabrafenib metaboliseres via CYP3A4 til oxiderende metabolitter. Hydroxydabrafenibs terminale halveringstid er parallel med moderstoffets med en halveringstid på 10 timer, mens carboxy- og desmethyl-metabolitterne havde længere halveringstider (21-22 timer). De gennemsnitlige forhold mellem metabolit-AUC og moderstof-AUC efter gentagen dosisadministration var 0,9, 11 og 0,7 for henholdsvis hydroxy-,carboxy- og desmethyldabrafenib. Baseret på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaber synes

både hydroxy- og desmethyldabrafenib at bidrage til den kliniske effekt af dabrafenib, mens aktiviteten af carboxydabrafenib ikke synes at være signifikant.

Dabrafenib er substrat for humant P-glykoprotein (P-gp) og murint BCRP in vitro. Disse transportører har dog minimal indflydelse på den orale biotilgængelighed og eliminationen af dabrafenib, og risikoen for klinisk relevante lægemiddelinteraktioner med P-gp- og BCRP-hæmmere er lille. Det blev påvist, at hverken dabrafenib eller dets 3 hovedmetabolitter var P-gp-hæmmere in vitro. Det er også vist, at dabrafenib og desmethyldabrafenib er moderate hæmmere af humant brystcancer- resistensprotein (BCRP), men baseret på den kliniske eksponering er risikoen for lægemiddelinteraktioner minimal.

Selvom dabrafenib og dets metabolitter, hydroxydabrafenib, carboxydabrafenib og desmethyldabrafenib, hæmmer de humane organisk anion-transportører (OAT) 1 og OAT3 in vitro, er risikoen for lægemiddelinteraktioner minimal, baseret på den kliniske eksponering.

Elimination

Den terminale halveringstid af dabrafenib efter en enkelt intravenøs mikrodosis er 2,6 timer. Dabrafenibs terminale halveringstid efter en oral enkeltdosis er 8 timer på grund af absorptionshastighedsbegrænset eliminering efter oral administration (flip-flop-farmakokinetik). Plasmaclearancen efter intravenøs administration er 12 l/t.

Efter en oral dosis elimineres dabrafenib primært via metabolisering, medieret via CYP3A4 og CYP2C8. Dabrafenibrelaterede metabolitter udskilles primært i fæces, hvor 71 % af en oral dosis genfindes i fæces. 23 % af en oral dosis genfindes i urinen udelukkende i form af metabolitter.

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

En farmakokinetisk populationsanalyse indikerer, at et let forhøjet bilirubin-og/eller ASAT-niveau (baseret på klassifikationen fra National Cancer Institute [NCI]) ikke påvirker clearancen af oralt dabrafenib signifikant. Endvidere havde let nedsat leverfunktion defineret ved bilirubin og ASAT ikke en signifikant effekt på plasmakoncentrationerne af dabrafenibs metabolitter. Der er ingen tilgængelige data om patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Da dabrafenib og dets metabolitter primært elimineres via hepatisk metabolisering og biliær udskillelse, bør dabrafenib administreres med forsigtighed hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (sepkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

En farmakokinetisk populationsanalyse tyder på, at let nedsat nyrefunktion ikke påvirker clearance af oralt dabrafenib. Selvom mængden af data ved moderat nedsat nyrefunktion er begrænset, kan de foreliggende data tyde på, at der ikke er nogen klinisk relevant effekt. Der er ingen tilgængelige data om patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Ældre

På basis af den farmakokinetiske populationsanalyse havde alder ingen signifikant effekt på dabrafenibs farmakokinetik. En alder højere end 75år var en signifikant indikator for plasmakoncentrationer af carboxy- og desmethyldabrafenib med en 40 % større eksponering hos patienter ≥ 75 år i forhold til patienter < 75 år.

Legemsvægt og køn

På basis af den farmakokinetiske populationsanalyse viste køn og vægt sig at have indflydelse på clearancen af oralt dabrafenib; vægten påvirkede også fordelingsvolumenet og den interkompartmentelle clearance. Disse farmakokinetiske forskelle blev ikke anset for at være klinisk relevante.

Race

Den populationsfarmakokinetiske analyse viste ikke signifikante forskelle i dabrafenibs farmakokinetik mellem asiatiske og kaukasiske patienter. Der er ikke tilstrækkelige data til at vurdere, i hvilken udstrækning dabrafenibs farmakokinetik bliver påvirket af andre racer.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført studier med henblik på at undersøge farmakokinetikken af dabrafenib hos pædiatriske patienter.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført studier, hvor karcinogeniciteten af dabrafenib er blevet undersøgt. Dabrafenib var ikke mutagent eller klastogent i test udført in vitro på bakterier og dyrkede pattedyrsceller og i en mikronukleusanalyse udført in vivo hos gnavere.

I kombinerede studier af fertiliteten hos hunner og den embryonale og embryoføtale udvikling hos rotter blev antallet af corpora lutea i ovarierne reduceret hos drægtige hunrotter ved 300mg/kg/dag (ca. 3 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC), men der var ingen effekter på brunstcyklus, parrings- eller fertilitetsindekserne. Der blev set udviklingstoksicitet, herunder embryoletalitet og ventrikelseptumdefekter og variation i formen af thymus, ved 300 mg/kg/dag samt forsinket udvikling af skelettet og nedsat fostervægt ved ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 0,5 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC).

Der er ikke udført studier af, hvordan dabrafenib påvirker fertiliteten hos hanner. I studier med gentagne doser blev der dog set degeneration i/depletion af testiklerne hos rotter og hunde (ved

≥ 0,2 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC). Testikelforandringerne hos rotter og hunde var stadig til stede efter en restitutionsperiode på 4 uger (sepkt. 4.6).

Hos hunde blev der set kardiovaskulære effekter, herunder koronararteriedegeneration/-nekrose og/eller blødning fra koronararterierne, hypertrofi af/blødning fra de atrioventrikulære hjerteklapper og fibrovaskulær proliferation i atrium (ved ≥ 2 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC). Der blev observeret fokal arteriel/perivaskulær inflammation i forskellige væv hos mus, og der blev observeret en øget incidens af degeneration af arterierne i leveren og spontan kardiomyocytdegeneration med inflammation (spontan kardiomyopati) hos rotter (ved ≥ 0,5 og

0,6 gange den kliniske eksponering for henholdsvis rotter og mus). Hos mus blev observeret hepatiske effekter, herunder hepatocellulær nekrose og inflammation (ved ≥ 0,6 gange den kliniske eksponering). Der blev observeret bronkoalveolær inflammation hos flere hunde ved ≥ 20 mg/kg/dag (9 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC), som var forbundet med overfladisk og/eller besværet vejrtrækning.

Reversible hæmatologiske effekter er blevet observeret hos hunde og rotter, der fik dabrafenib. I studier af op til 13 ugers varighed blev der observeret fald i reticulocyttallene og/eller nedsat masse af røde blodceller hos hunde og rotter (ved henholdsvis ≥ 10 og 1,4 gange den kliniske eksponering).

I toksicitetsstudier hos unge rotter blev der observeret effekter på væksten (kortere knoglelængde), renal toksicitet (aflejringer i tubuli, øget incidens af kortikale cyster og tubulær basofili og reversible stigninger i urinstof- og/eller kreatininkoncentrationen) og testikeltoksicitet (degeneration og udvidelse af tubuli) (≥ 0,2 gange den kliniske eksponering hos vokne mennesker, baseret på AUC).

Dabrafenib var fototoksisk i en 3T3Neutral Red Uptake (NRU)-analyse udført in vitro på fibroblaster fra mus og ved doser ≥ 100 mg/kg (> 44 gange den kliniske eksponering, baseret på Cmax) i et oralt fototoksicitetsstudie udført in vivo med hårløse mus.

Kombination med trametinib

I et studie med hunde, hvor trametinib og dabrafenib blev givet i kombination i 4uger, blev der observeret tegn på gastrointestinal toksicitet og nedsatlymfoid cellularitet i thymus ved eksponeringer, som var lavere end hos hunde, der kun fik trametinib. I andre henseender blev der observeret tilsvarende toksicitet som i sammenlignelige monoterapistudier.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Kolloid silica

Kapselskal

Rødt jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Hypromellose (E 464)

Trykkeblæk

Sort jernoxid (E 172)

Shellac

Propylenglycol

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig hvid beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE) med polypropylenlåg og et tørremiddel bestående af silicagel.

Hver beholder indeholder enten 28 eller 120 hårde kapsler.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Tafinlar 50 mg, kapsel, hård

EU/1/13/865/001

EU/113/865/002

Tafinlar 75 mg, kapsel, hård

EU/1/13/865/003

EU/113/865/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

26. august 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet