Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Produktresumé - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTagrisso
ATC-kodeL01XE
Indholdsstofosimertinib mesylate
ProducentAstraZeneca AB

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

TAGRISSO 40 mg filmovertrukne tabletter

TAGRISSO 80 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

TAGRISSO 40 mg tabletter

Hver tablet indeholder 40 mg osimertinib (som mesylat).

TAGRISSO 80 mg tabletter

Hver tablet indeholder 80 mg osimertinib (som mesylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

TAGRISSO 40 mg tabletter

Beige, 9 mm rund, bikonveks tablet, præget med “AZ” og “40” på den ene side og uden prægning på den anden side.

TAGRISSO 80 mg tabletter

Beige, 7,25 x 14,5 mm oval, bikonveks tablet, præget med “AZ” og “80” på den ene side og uden prægning på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

TAGRISSO er indiceret til behandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk epidermal vækstfaktor-receptor (EGFR) T790M-mutationspositiv ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

4.2Dosering og administration

Behandling med TAGRISSO skal igangsættes af en læge med erfaring i anvendelse af anticancerbehandling.

Når det overvejes at anvende TAGRISSO som behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, er det nødvendigt, at EGFR T790M-mutationsstatus bestemmes. EGFR T790M-mutationsstatus skal bestemmes under anvendelse af en valideret testmetode (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalede dosis er 80 mg osimertinib én gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Hvis en TAGRISSO dosis glemmes, skal den tages, medmindre der er mindre end 12 timer til, næste dosis skal tages.

TAGRISSO kan tages med eller uden mad på samme tidspunkt hver dag.

Dosisjustering

Doseringsafbrydelse og/eller dosisreduktion kan være nødvendig på baggrund af individuel sikkerhed og tolerance. Hvis dosisreduktion er nødvendig, skal dosis reduceres til 40 mg én gang dagligt.

Retningslinjer for dosisreduktion på grund af bivirkninger/toksicitet kan ses i Tabel 1.

Tabel 1. Anbefalede dosisjusteringer for TAGRISSO

Målorgan

 

Bivirkninga

Dosisjustering

Lunge

 

Interstitiel lungesygdom

 

 

(ILD)/ pneumonitis

Permanent seponering af TAGRISSO

Hjerte

 

QTc-interval over 500 msek

Afbryd TAGRISSO-behandlingen, indtil QTc-intervallet

 

 

på mindst 2 forskellige

er under 481 msek eller vendt tilbage til baseline-niveau,

 

 

EKG’er

hvis baseline-QTc er over eller lig med 481 msek.

 

 

 

Genstart behandlingen med reduceret dosis (40 mg)

 

 

Forlænget QTc-interval med

Permanent seponering af TAGRISSO

 

 

tegn/symptomer på alvorlig

 

 

 

arytmi

 

Andet

 

Bivirkning af grad 3 eller

 

 

 

højere

Afbryd TAGRISSO-behandlingen i op til 3 uger

 

 

Hvis en bivirkning af grad 3

TAGRISSO kan genstartes ved samme dosis (80 mg)

 

 

eller højere forbedres til grad

eller ved en lavere dosis (40 mg)

 

 

0-2 efter afbrydelse af

 

 

 

TAGRISSO i op til 3 uger

 

 

 

Bivirkning af grad 3 eller

Permanent seponering af TAGRISSO

 

 

højere, som ikke forbedres til

 

 

 

grad 0-2 efter afbrydelse i op

 

 

 

til 3 uger

 

a Note: Intensiteten af kliniske bivirkninger klassificeret af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.

EKG: Elektrokardiogram. QTc: QT-interval korrigeret for hjertefrekvens

Specielle populationer

Dosisjustering er ikke nødvendig på grund af patientens alder, vægt, køn, etnicitet eller rygestatus (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier for specifikt at evaluere effekten af nedsat leverfunktion på osimertinibs farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (total-bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) og aspartataminotransferase

(ASAT) > ULN eller total-bilirubin > 1,0-1,5 x ULN og en hvilken som helst ASAT) eller moderat nedsat leverfunktion (total-bilirubin fra 1,5-3,0 x ULN og en hvilken som helst ASAT), men der skal udvises forsigtighed ved administration af TAGRISSO til disse patienter. TAGRISSOs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Indtil flere data bliver tilgængelige, frarådes anvendelse til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført kliniske studier for specifikt at evaluere effekten af nedsat nyrefunktion på osimertinibs farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion. Der er begrænsede data tilgængelige for patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion. TAGRISSOs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med nyresygdom i slutstadiet [kreatininclearance (CLcr) < 15 ml/min., beregnet efter Cockcrofts og Gaults formel], og

hos patienter i dialyse. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat nyrefunktion og nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

TAGRISSOs sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Dette lægemiddel er til oral anvendelse. Tabletten skal synkes hel med vand; den må ikke knuses, deles eller tygges.

Hvis patienten ikke er i stand til at synke tabletten, kan tabletten først opslæmmes i 50 ml vand uden kulsyre. Den skal lægges i vandet uden at blive knust, omrøres, indtil den er faldet hen, og blandingen straks synkes. Derefter skal yderligere et halvt glas vand hældes op for at sikre, at der ikke er nogen tabletrester tilbage, og dette skal straks synkes. Der må ikke tilsættes andre væsker.

Hvis administration via nasogastrisk sonde er nødvendig, skal ovenstående proces følges, men med brug af et volumen på 15 ml til den første suspension og 15 ml til at skylle efter med. Det resulterende volumen på 30 ml væske skal administreres i henhold til vejledningen fra fremstilleren af den nasogastriske sonde med passende efterskylninger. Suspensionen og efterskylningerne bør administreres inden for 30 minutter efter, tabletten er lagt i vandet.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Perikon må ikke anvendes sammen med TAGRISSO (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR T790M-mutationsstatus

Når det overvejes at anvende TAGRISSO som behandling til lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, er det vigtigt at bestemme EGFR T790M-mutationsstatus. En valideret test skal udføres under anvendelse af enten tumor-DNA fra en vævsprøve eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra en plasmaprøve.

Der må kun anvendes tests, der er påvist robuste, pålidelige og sensitive til bestemmelse af T790M-mutationsstatus af tumorafledt DNA (fra en vævs- eller plasmaprøve).

Positiv bestemmelse af T790M-mutationsstatus, hvor der enten er anvendt en vævsbaseret eller en plasmabaseret test, indikerer egnethed for behandling med TAGRISSO. Hvis der anvendes en plasmabaseret ctDNA-test, og resultatet er negativt, anbefales det så vidt muligt at følge op med en vævsbaseret test på grund af potentialet for falsk negative resultater ved en plasmabaseret test.

Interstitiel lungesygdom (ILD)

Svær, livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD) eller ILD-lignende bivirkninger (fx pneumonitis) er observeret hos patienter behandlet med TAGRISSO i kliniske studier. De fleste tilfælde blev bedre eller gik over ved afbrydelse af behandlingen. Patienter med ILD i anamnesen, lægemiddelinduceret ILD, steroidkrævende strålingspneumonitis eller anden evidens for klinisk aktiv ILD blev udelukket fra de kliniske studier (se pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom (ILD) eller ILD-lignende bivirkninger (f.eks. pneumonitis) blev rapporteret hos 3,5 % og var dødelig hos 0,6 % af de 833 patienter, som fik TAGRISSO i AURA-studierne. Forekomsten af ILD var 8,2 % hos patienter af japansk etnicitet, 1,9 % hos patienter af asiatisk etnicitet og 2,9 % hos ikke-asiatiske patienter (se pkt. 4.8).

Alle patienter med akut opståen og/eller uforklarlig forværring af lungesymptomer (dyspnø, hoste, feber) skal undersøges nøje for at udelukke ILD. Behandlingen med dette lægemiddel skal afbrydes, mens symptomerne undersøges. Hvis ILD bliver diagnosticeret, skal TAGRISSO seponeres permanent og passende behandling indledes efter behov.

Forlænget QTc-interval

Forlænget QTc-interval forekommer hos patienter, der er i behandling med TAGRISSO. Forlænget QTc-interval kan medføre en øget risiko for ventrikulære takyarytmier (fx torsades de pointes) eller pludselig død. Der blev ikke rapporteret tilfælde af arytmi i AURA-forlængelsesstudiet eller AURA2- studiet (se pkt. 4.8). Patienter med klinisk betydningsfulde anormaliteter i rytme og ledning målt ved hvilende elektrokardiogram (EKG) (fx QTc-interval over 470 ms) blev udelukket fra disse studier (se pkt. 4.8).

Når det er muligt, skal osimertinib undgås til patienter med medfødt langt QT-syndrom. Regelmæssig monitorering med elektrokardiogram (EKG) og elektrolytter bør overvejes hos patienter med kongestivt hjertesvigt eller elektrolytforstyrrelser og hos patienter, som tager lægemidler, der er kendt for at forlænge QTc-intervallet. Behandlingen bør afbrydes hos patienter, som udvikler QTc-interval over 500 msek målt på mindst 2 forskellige EKG, indtil QTc-intervallet er under 481 msek eller tilbage til baseline-niveau, hvis QTc-intervallet er over eller lig med 481 msek; genstart TAGRISSO- behandlingen med en reduceret dosis som beskrevet i Tabel 1. Osimertinib bør seponeres permanent hos patienter, som udvikler forlænget QTc-intervallet i kombination med noget af følgende: Torsades de pointes, polymorf ventrikulær takykardi eller tegn/symptomer på alvorlig arytmi.

Ændringer i hjertets kontraktilitet

I kliniske studier forekom der fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 10 %, og et fald til under 50 % optrådte hos 4,0 % (26/655) af de patienter, der blev behandlet med TAGRISSO, og hvor der forelå baseline-LVEF og mindst én opfølgende vurdering. Det er ikke muligt at fastslå en kausal sammenhæng mellem indvirkningerne på ændringerne i hjertets kontraktilitet og TAGRISSO på baggrund af tilgængelige data fra kliniske studier. Hos patienter med kardielle risikofaktorer eller sygdomme, der kan påvirke LVEF, bør kardiel monitorering, herunder vurdering af LVEF ved baseline og under behandlingen, overvejes. Hos patienter, der udvikler relevante kardielle symptomer under behandlingen, bør kardiel monitorering, herunder LVEF-vurdering, overvejes.

Keratitis

Keratitis blev rapporteret hos 0,7 % (6) af de 833 patienter, der blev behandlet med TAGRISSO i AURA-studierne. Patienter med symptomer, der kunne tyde på keratitis, såsom akut opståen eller forværring af okulær inflammation, tåreflåd, lysfølsomhed, sløret syn, øjensmerter og/eller røde øjne, skal straks henvises til en øjenlæge (se pkt. 4.2, tabel 1).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske interaktioner

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte eksponeringen af osimertinib. Osimertinib kan øge eksponeringen af BCRP-substrater.

Aktive substanser, der kan øge plasmakoncentrationen af osimertinib

In vitro-studier har vist, at fase I-metaboliseringen af osimertinib hovedsageligt sker via CYP3A4 og CYP3A5. I et klinisk farmakokinetisk studie med patienter havde samtidig administration af 200 mg itraconazol to gange dagligt (en potent CYP3A4-hæmmer) ingen klinisk signifikant indvirkning på eksponeringen af osimertinib (areal under kurven (AUC) steg med 24 %, og Cmax faldt med 20 %). Derfor er det sandsynligt, at CYP3A4-hæmmere ikke påvirker eksponeringen af osimertinib. Der er ikke identificeret andre katalyserende enzymer.

Aktive substanser, der kan nedsætte plasmakoncentrationen af osimertinib

I et klinisk farmakokinetisk studie med patienter blev steady state-AUC af osimertinib reduceret med 78 % ved samtidig administration af rifampicin (600 mg dagligt i 21 dage). Ligeledes faldt eksponeringen af metabolit AZ5104 (82 % for AUC og 78 % for Cmax). Det anbefales at undgå

samtidig brug af potente CYP3A-induktorer (fx phenytoin, rifampicin og carbamazepin) og TAGRISSO. Moderate CYP3A4-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) kan ligeledes nedsætte osimertinibeksponeringen og bør anvendes med forsigtighed eller om muligt undgås. Der er ingen kliniske data tilgængelige til at anbefale justering af TAGRISSO-dosis. Samtidig anvendelse af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Virkning af syrenedsættende substanser på osimertinib

I et klinisk farmakokinetisk studie resulterede samtidig administration af omeprazol ikke i klinisk relevante ændringer i osimertinibeksponeringen. Mavesyremodificerende midler kan anvendes sammen med TAGRISSO uden restriktioner.

Aktive substanser, hvis plasmakoncentration kan ændres af TAGRISSO

Baseret på in vitro-studier er osimertinib en kompetitiv hæmmer af BCRP-transportører.

I et klinisk farmakokinetisk studie øgede samtidig administration af TAGRISSO og rosuvastatin (sensitivt BCRP-substrat) AUC og Cmax af rosuvastatin med henholdsvis 35 % og 72 %. Patienter, der samtidig tager medicin, hvis eksponering er afhængig af BCRP, og som har et snævert terapeutisk indeks, bør monitoreres nøje for tegn på ændret tolerance for det samtidige medikament på grund af øget eksponering under behandling med TAGRISSO (se pkt. 5.2).

I et klinisk farmakokinetisk studie reducerede samtidig administration af TAGRISSO og simvastatin (sensitivt CYP3A4-substrat) AUC og Cmax af simvastatin med henholdsvis 9 % og 23 %. Disse ændringer er små, og det er ikke sandsynligt, at de er klinisk relevante. Kliniske farmakokinetiske interaktioner med CYP3A4-substrater er usandsynlige. Interaktion med andre pregnan-X-receptor (PXR)-regulerede enzymer end CYP3A4 er ikke undersøgt. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for nedsat eksponering for hormonelle kontraceptiva.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Antikonception hos mænd og kvinder

Fertile kvinder skal informeres om at undgå at blive gravide under behandling med TAGRISSO. Patienterne skal informeres om at anvende effektiv antikonception i følgende tidsum efter afsluttet behandling med dette lægemiddel: mindst 2 måneder for kvinder og mindst 4 måneder for mænd. Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for nedsat eksponering for hormonelle kontraceptiva.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af osimertinib til gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (embryoletalitet, nedsat fostervækst og neonatal død, se pkt. 5.3). Baseret på virkningsmekanismen og prækliniske data kan osimertinib forårsage fosterskader, hvis det gives til en gravid kvinde. TAGRISSO må ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med osimertinib.

Amning

Det vides ikke, om osimertinib eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Der er utilstrækkelig information om udskillelse af osimertinib eller dets metabolitter i mælken hos dyr. Osimertinib og dets metabolitter blev imidlertid påvist hos det diende afkom, og der var negativ indvirkning på afkommets vækst og overlevelse (se pkt. 5.3). Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for det ammede barn. Amning bør afbrydes under behandling med TAGRISSO.

Fertilitet

Der er ingen data om TAGRISSOs indvirkning på fertiliteten hos mennesker. Resultater fra dyrestudier har vist, at osimertinib har indvirkning på kønsorganer hos hanner og hunner og kan forringe fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

TAGRISSO påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Studier hos EGFR T790M-mutationspositive NSCLC-patienter tidligere behandlet med EGFR-TKI

De nedenfor beskrevne data viser eksponering for TAGRISSO hos 690 patienter med EGFR- T790M-mutationspositiv ikke-småcellet lungecancer, som tidligere har fået EGFR-TKI-behandling. Disse patienter fik TAGRISSO i en dosis på 80 mg dagligt i et randomiseret fase 3-studie (kun AURA3-anden linje) og 2 enkeltarmede studier (AURAex og AURA2-anden linje eller højere) (se pkt. 5.1). I AURA3 var medianvarigheden af forsøgsbehandlingen 8,1 måneder for patienter i TAGRISSO-armen (n=279) og 4,2 måneder for patienter i kemoterapiarmen (n=136). Størstedelen af patienterne i de puljede Fase 2-studier havde fået omfattende behandling forud herfor: 68 % havde fået mindst 2 tidligere behandlingsregimer, og 46 % havde fået 3 eller flere tidligere behandlingslinjer. Ud over EGFR-TKI-behandling havde ca. to tredjedele (63 %) af patienterne tidligere fået platinbaseret kemoterapi. Den samlede mediane varighed af forsøgsbehandlingen i AURAex og AURA2 var

13 måneder (N=411).TAGRISSO Alvorligheden af de fleste bivirkninger var af grad 1 eller 2. De hyppigst rapporterede bivirkninger var diarré (44 %) og udslæt (41 %). Bivirkninger af grad 3 og grad 4 på tværs af de 2 studier var henholdsvis 26 % og 2 %. Hos patienter, der blev behandlet med TAGRISSO 80 mg én gang dagligt, blev dosis reduceret hos 2,3 % af patienterne på grund af bivirkninger. 6,5 % af patienterne seponerede behandlingen på grund af bivirkninger eller unormale laboratorieparametre.

Patienter med ILD i anamnesen, lægemiddelinduceret ILD, strålepneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller med påvist klinisk aktiv ILD blev udelukket fra de kliniske studier. Patienter med klinisk betydende anormaliteter i rytme og overledning, målt ved hvile-elektrokardiogram (EKG) (f.eks. QTc-interval længere end 470 ms), blev udelukket fra disse studier. Patienternes LVEF blev evalueret ved screening og derefter hver 12. uge.

Bivirkninger i tabelform

Om muligt er bivirkningerne i tabel 2 blevet tillagt bivirkningsfrekvenserne på basis af hyppigheden i sammenlignelige bivirkningsrapporter i et puljet datasæt fra de 690 tidligere behandlede EGFR- T790M-mutationspositive patienter, som fik TAGRISSO i en dosis på 80 mg dagligt i AURA3-, AURAex- og AURA2-studierne.

Bivirkningerne er opstillet i henhold til systemorganklasse (SOC) i MedDRA. Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste bivirkninger først. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Derudover er den tilhørende frekvenskategori for hver bivirkning anført, baseret på CIOMS III-konventionen og defineret som: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Tabel 2 sammenfatter bivirkningerne fra AURAex- (Fase 2), AURA2- og AURA 3-studierne for patienter, der fik mindst én dosis TAGRISSO.

Tabel 2. Bivirkninger indberettet i AURAa-studierne

MedDRA SOC

MedDRA-term

CIOMS-beskrivelse/

Frekvens af

 

 

samlet frekvens (alle

CTCAE-grad 3

 

 

CTCAE-grader)b

eller højere

Luftveje, thorax og

Interstitiel lungesygdomc

Almindelig (3,2 %)d

1,3 %

mediastinum

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget almindelig (44 %)

1,0 %

 

 

 

 

MedDRA SOC

MedDRA-term

CIOMS-beskrivelse/

Frekvens af

 

 

samlet frekvens (alle

CTCAE-grad 3

 

 

CTCAE-grader)b

eller højere

 

Stomatitis

Meget almindelig (15 %)

0 %

 

 

 

 

Øjne

Keratitise

Ikke almindelig (0,9 %)

0 %

 

 

 

 

Hud og subkutane

Udslætf

Meget almindelig (41 %)

0,7 %

væv

 

 

 

 

Tør hudg

Meget almindelig (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

Paronychionh

Meget almindelig (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Pruritusi

Meget almindelig (15 %)

0 %

 

 

 

 

Undersøgelser

Forlænget QTc-intervalj

Ikke almindelig (0,7 %)

 

 

 

 

 

(Fund baseret på

Nedsat antal

Meget almindelig (54 %)

2,1 %

testresultater

trombocytterk

 

 

præsenteret som skift

 

 

 

af CTCAE-grad)

 

 

 

 

Nedsat antal leukocytterk

Meget almindelig (66 %)

2,4 %

 

 

 

 

 

Nedsat antal

Meget almindelig (32 %)

4,3 %

 

neutrofilocytterk

 

 

aData er kumulative fra fase 3- (AURA3) og Fase 2 (AURAex og AURA2)-studierne; kun bivirkninger hos patienter, der fik mindst én dosis TAGRISSO, er medtaget.

bNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.

cInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Interstitiel lungesygdom og pneumonitis.

dDer blev indberettet 4 tilfælde af CTCAE-grad 5 (dødelige).

eInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Keratitis, punktat keratitis, corneaerosion, defekt i corneaepitelet, defekt i cornea.

fInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen udslæt: Udslæt, generaliseret udslæt, erytematøst udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, papuløst udslæt, pustuløst udslæt, erytem, folliculitis, akne, dermatitis og acneiform dermatitis.

gInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Tør hud, hudfissurer, xerose, eksem.

hInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Neglelejesygdom, neglelejeinflammation, neglelejeømhed, neglemisfarvning, neglesygdom, negletoksicitet, negledystrofi, negleinfektion, negleriller, onykoklase, onykolyse, onykomadose, paronychion.

iInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Pruritus, generaliseret pruritus, øjenlågspruritus.

jRepræsenterer forekomsten af patienter, som havde QTcF-forlængelse >500 msek.

kRepræsenterer forekomsten af laboratoriefund, ikke af rapporterede bivirkninger.

Tabel 3. Bivirkninger indberettet i AURA3a-studiet

MedDRA SOC

TAGRISSO

Kemoterapi

 

samlet frekvens

(pemetrexed/cisplatin eller

 

 

(N=279)

pemetrexed/carboplatin)

 

 

 

 

samlet frekvens

 

 

 

 

 

(N=136)

NCI-grad

Alle grader

 

Grad 3 eller

Alle grader

 

Grad 3 eller

 

(%)

 

højere (%)

(%)

 

højere (%)

MedDRA foretrukket term

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

Interstitiel

3,6

 

0,4

0,7

 

0,7

lungesygdomb,c

 

 

Øjne

 

 

 

 

 

 

Keratitisd

1,1

 

0,7

 

Mave-tarm-kanalen

MedDRA SOC

 

TAGRISSO

Kemoterapi

 

 

samlet frekvens

(pemetrexed/cisplatin eller

 

 

 

(N=279)

pemetrexed/carboplatin)

 

 

 

 

 

samlet frekvens

 

 

 

 

 

 

(N=136)

NCI-grad

 

Alle grader

 

Grad 3 eller

Alle grader

 

Grad 3 eller

 

 

(%)

 

højere (%)

(%)

 

højere (%)

Diarré

 

 

1,1

 

1,5

Stomatitis

 

 

 

1,5

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udslæte

 

 

0,7

5,9

 

Tør hudf

 

 

4,4

 

Paronychiong

 

 

1,5

 

Pruritush

 

 

5,1

 

Undersøgelser

 

1,4

 

0,7

 

Forlænget

 

 

 

 

 

 

 

QTc-intervali

 

 

 

 

 

 

 

(Fund baseret på testresultater præsenteret som skift af CTCAE-grad)

 

 

Nedsat antal

0,7

7,4

trombocytterj

 

 

 

 

 

 

Nedsat antal

1,1

5,3

leukocytterj

 

 

 

 

 

 

Nedsat antal

2,2

neutrofilocytterj

 

 

 

 

 

 

aData er kumulative fra AURA3-studiet; kun bivirkninger hos patienter, der fik mindst én dosis TAGRISSO, er medtaget.

bInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Interstitiel lungesygdom og pneumonitis.

cDer blev indberettet 1 tilfælde af CTCAE-grad 5 (dødelig).

dInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Keratitis, punktformet keratitis, corneaerosion, defekt i corneaepitelet, defekt i cornea.

eInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen udslæt: Udslæt, generelt udslæt, erytematøst udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, papuløst udslæt, pustuløst udslæt, erytem, folliculitis, akne, dermatitis og acneiform dermatitis.

fInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Tør hud, hudfissurer, xerose, eksem.

gInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Neglesygdom, neglelejesygdom, neglelejeinflammation, neglelejeømhed, neglemisfarvning, neglesygdom, negledystrofi, negleinfektion, negleriller, onykoklase, onykolyse, onykomadose, paronychion.

hInkluderer tilfælde rapporteret inden for termgruppen: Pruritus, generaliseret pruritus, øjenlågspruritus.

iRepræsenterer forekomsten af patienter, som havde QTcF-forlængelse >500 msek.

jRepræsenterer forekomsten af laboratoriefund, ikke af rapporterede bivirkninger.

Sikkerhedsfund i de enkeltarmede Fase 2-studier (AURAex og AURA2) var generelt i overensstemmelse med dem, der blev observeret i TAGRISSO-armen i AURA3. Der blev ikke observeret nogen yderligere eller uventet toksicitet, og bivirkningerne var afstemt i type, sværhedsgrad og frekvens.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Interstitiel lungesygdom (ILD)

I AURA-studierne var forekomsten af ILD 8,2 % hos patienter af japansk etnicitet, 1,9 % hos patienter af ikke-japansk asiatisk etnicitet og 2,9 % hos ikke-asiatiske patienter. Mediantiden til indtræden af ILD eller ILD-lignende bivirkninger var 2,8 måneder (se pkt. 4.4).

Forlænget QTc-interval

Af 833 patienter i AURA-studierne behandlet med TAGRISSO 80 mg havde 0,7 % (6) QTc længere end 500 msek, og 2,9 % (n=24) havde en stigning i forhold til baseline-QTc på mere end 60 msek. En farmakokinetisk analyse af TAGRISSO forudsagde, at forlængelsen af QTc-intervallet er koncentrationsafhængig. Der blev ikke indberettet tilfælde af QTc-relateret arytmi i AURA-studierne (se pkt. 4.4 og 5.1).

Gastrointestinale bivirkninger

I AURA-studierne blev diarré rapporteret hos 43,5 % af patienterne, hvoraf 36,8 % var grad 1, 5,5 % grad 2 og 1,0 % grad 3; der blev ikke rapporteret grad 4 eller 5 tilfælde. Dosisreduktion var nødvendig hos 0,3 % af patienterne og doseringsafbrydelse hos 0,7 %. Ét tilfælde (0,1 %) medførte seponering. I AURA3 var mediantiden til opståen af diarré 22 dage, og medianvarigheden af grad 2 diarré var

5,5 dage.

Ældre

I AURA3 (N=279) var 41 % af patienterne ≥ 65 år, og heraf var 15 % ≥ 75 år. Sammenlignet med yngre forsøgspersoner (<65) rapporterede flere af forsøgspersonerne ≥ 65 år bivirkninger, der medførte dosisjustering af studiemedicinen (doseringsafbrydelse eller nedsat dosis) (5,3 % versus 4,2 %). Typen af rapporterede bivirkninger var ens uanset alder. Ældre patienter rapporterede flere bivirkninger af grad 3 eller højere i sammenligning med yngre patienter (5,3 % versus 2,4 %). Der blev ikke observeret nogen overordnet forskel i virkning mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner. Der blev observeret et konsistent mønster i sikkerheds- og virkningsresultater i analysen af Fase 2-AURA-studierne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I kliniske studier med TAGRISSO blev et begrænset antal patienter behandlet med daglige doser TAGRISSO på op til 240 mg uden dosisbegrænsende toksicitet. I disse studier oplevede patienter, som blev behandlet med daglige TAGRISSO-doser på 160 mg og 240 mg, en stigning i hyppighed og sværhedsgrad af en række typiske EGFR TKI-inducerede bivirkninger (primært diarré og hududslæt) sammenlignet med 80 mg-dosen. Der er begrænset erfaring med utilsigtet overdosering hos mennesker. Alle tilfælde var isolerede hændelser hos patienter, der ved en fejl har taget en ekstra daglig dosis af TAGRISSO, uden nogen kliniske konsekvenser.

Der er ingen specifik behandling i tilfælde af overdosering med TAGRISSO. Ved mistanke om overdosering bør TAGRISSO seponeres og symptomatisk behandling indledes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE35.

Virkningsmekanisme

Osimertinib er en tyrosinkinasehæmmer (TKI). Det er en irreversibel hæmmer af epidermal vækstfaktor-receptorer (EGFR’er) med sensibiliseringsmutationer (EGFRm) og TKI-resistensmutation T790M.

Farmakodynamisk virkning

In vitro-studier har vist, at osimertinib er højpotent og har hæmmende aktivitet mod EGFR i en række klinisk relevante cellelinjer med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-sensibiliseringsmutation og T790M-mutation (tilsyneladende IC50’er fra 6 nM til 54 nM over for phospho-EGFR). Dette medfører hæmning af cellevækst, mens der er vist signifikant lavere aktivitet mod EGFR i vildtype-cellelinjer (tilsyneladende IC50’er fra 480 nM til 1,8 μM mod phospho- EGFR). In vivo oral administration af osimertinib medførte tumorskrumpning i både EGFRm- og T790M-NSCLC i xenograft-lungecancermodeller og lungecancermodeller med transgene mus.

Kardiel elektrofysiologi

TAGRISSOs potentielle forlængelse af QTc-intervallet blev vurderet hos 210 patienter, som fik 80 mg osimertinib dagligt i AURA2. Serie-EKG’er blev indsamlet efter en enkelt dosis og ved steady state for at vurdere osimertinibs indvirkning på QTc-intervallet. Ved en dosis på 80 mg forudsagde en farmakokinetisk analyse en lægemiddelrelateret forlængelse af QTc-intervallet på 14 msek med en øvre grænse på 16 msek (90 % KI).

Klinisk virkning og sikkerhed

Tidligere behandlede T790M-positive NSCLC-patienter - AURA3

TAGRISSOs virkning og sikkerhed til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk T790M-NSCLC, hvis sygdom var progredieret under eller efter EGFR-TKI-behandling, blev demonstreret i et randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret fase 3-studie (AURA3). Det var et krav, at alle patienter skulle have EGFR-T790M-mutationspositiv NSCLC, identificeret ved hjælp af cobas EGFR-mutationstest udført af et centralt laboratorium inden randomisering. T790M-mutationsstatus blev også vurderet under anvendelse af ctDNA, ekstraheret fra en plasmaprøve taget under screening. Det primære effektmål var progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet af investigator. Yderligere effektmål inkluderede ORR, DoR og samlet overlevelse (OS), vurderet af investigator.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 (TAGRISSO: platinbaseret dubletkemoterapi) til at få TAGRISSO (n=279) eller platinbaseret dubletkemoterapi (n=140). Randomisering blev stratificeret efter etnicitet (asiatisk og ikke-asiatisk). Patienterne i TAGRISSO-armen fik TAGRISSO 80 mg oralt én gang dagligt indtil intolerance over for behandlingen, eller indtil investigator vurderede, at patienten ikke længere havde klinisk fordel af behandlingen. Kemoterapi bestod af pemetrexed

500 mg/m2 med carboplatin AUC5 eller pemetrexed 500 mg/m2 med cisplatin 75 mg/m2 på dag 1 i hver 21-dages cyklus i op til 6 cyklusser. Patienter, hvis sygdom ikke var progredieret efter fire cyklusser platinbaseret kemoterapi, kunne få vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 på dag 1 i hver 21-dages cyklus). Forsøgspersoner i kemoterapiarmen, som havde objektiv radiologisk progression (ifølge investigator og bekræftet ved uafhængig central billedvurdering), fik mulighed for at starte behandling med TAGRISSO.

Demografiske data og sygdomskarakteristika ved baseline i den samlede studiepopulation var: medianalder 62, ≥75 år (15 %), kvinder (64 %), hvide (32 %), asiatere (65 %), aldrig-rygere (68 %), WHO performance-status 0 eller 1 (100 %). 54 % af patienterne havde ekstra-torakale viscerale metastaser, herunder 34 % med CNS-metastaser (identificeret som CNS-læsion ved baseline, anamnese og/eller tidligere kirurgi og/eller tidligere strålebehandling for CNS-metastaser) og 23 % med levermetastaser. 41 % af patienterne havde metastatisk knoglesygdom.

AURA3 udviste en statistisk signifikant forbedring af PFS hos patienter, der fik TAGRISSO, sammenlignet med kemoterapi. Effektresultater fra AURA3 efter investigators vurdering er sammenfattet i tabel 4, og Kaplan-Meier-kurverne for PFS er vist i figur 1. De samlede overlevelsesdata var ikke modne på tidspunktet for denne indledende OS-analyse.

Tabel 4. Effektresultater fra AURA3 efter investigators vurdering

Effektparameter

TAGRISSO

Kemoterapi

 

(N=279)

(N=140)

 

 

 

Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

Antal hændelser (% modenhed)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Median, måneder (95 % CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

HR (95 % CI); p-værdi

0,30 (0,23: 0,41); p <0,001

 

 

 

Samlet overlevelse1

 

 

 

 

 

Antal døde (% modenhed)

69 (24; 7)

40 (28; 6)

 

 

 

 

Median OS, måneder (95 % CI)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

 

 

 

 

HR (95 % CI); p-værdi

0,72 (0,48; 1,09); p = 0,121

 

 

 

 

Objektiv responsrate (ORR)2

 

 

 

 

 

 

 

Antal med respons, responsrate (95 % CI)

 

71 % (65; 76)

 

31 % (24; 40)

 

 

 

 

 

Oddsratio (95 % CI); p-værdi

5,4 (3,5; 8,5); p <0,001

 

 

 

 

Responsvarighed (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Median, måneder (95 % CI)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR=hazard ratio; CI=konfidensinterval; NC=kan ikke beregnes Alle effektresultater er baseret på RECIST, investigators vurdering

1Den første analyse af OS blev udført ca. 4 måneder efter den primære analyse af PFS. OS-analysen blev ikke justeret for de potentielt konfunderende effekter af overkrydsning (94 [67 %] patienter i kemoterapiarmen fik efterfølgende behandling med osimertinib).

2 Resultater af ORR og DoR efter investigators vurdering er i overensstemmelse med det, der er rapporteret via blindet uafhængig central gennemgang (BICR (Blinded Independent Central Review)); ORR iht. BICR-vurdering var 64,9 % [95 % CI: 59,0; 70,5] ved osimertinib og 34,3 % [95 % CI: 26,5; 42,8] ved kemoterapi; DoR iht. BICR-vurdering var 11,2 måneder (95 % CI: 8,3; NC) ved osimertinib og 3,1 måneder (95 % CI: 2,9; 4,3) ved kemoterapi.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse vurderet af investigator i AURA3

Der blev udført en sensitivitetsanalyse af PFS ved en blindet uafhængig central gennemgang (BICR), som viste en median PFS på 11,0 måneder med TAGRISSO sammenlignet med 4,2 måneder med kemoterapi. Denne analyse viste en behandlingseffekt (HR 0,28; 95 % CI: 0,20; 0,38), der var i overensstemmelse med den, der blev observeret i henhold til investigators vurdering.

Der blev konsekvent observeret klinisk betydende forbedringer i PFS med HR under 0,50 i de patienters favør, som fik TAGRISSO, sammenlignet med dem, der fik kemoterapi, i alle analyserede prædefinerede undergrupper, herunder etnicitet, alder, køn, rygehistorie og EGFR-mutation (Exon 19-deletion og L858R).

Effektdata for CNS-metastaser i AURA3-studiet

Patienter med asymptomatiske, stabile hjernemetastaser, der ikke havde haft brug for steroider i mindst 4 uger inden studiets start, var egnede til at blive randomiseret i studiet. En BICR-vurdering af CNS-effekt med RECIST v1.1 i undergruppen med 116/419 (28 %) patienter, som blev identificeret som havende CNS-metastaser på en baseline-hjernescanning, er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5. CNS-effekt iht. BICR hos patienter med CNS-metastaser ved en baseline-hjernescanning i AURA3

Effektparameter

TAGRISSO

Kemoterapi

 

 

 

CNS objektiv responsrate1

 

 

 

 

 

CNS-responsrate % (n/N)

70 % (21/30)

31 % (5/16)

(95 % CI)

(51; 85)

(11 %; 59%)

 

 

 

Oddsratio (95% CI); p-værdi

5,1 (1,4; 21); p = 0,015

 

 

 

CNS-responsvarighed2

 

 

 

 

 

Median, måneder (95 % CI)

8,9 (4,3; NC)

5,7 (NC; NC)

 

 

 

CNS-sygdomskontrol

 

 

 

 

 

Antal med sygdomskontrol

87 % (65/75)

68 % (28/41)

CNS-sygdomskontrolrate

(77; 93)

(52; 82)

 

 

 

Odds ratio (95 % CI); p-værdi

3 (1,2; 7,9); p = 0,021

 

 

 

CNS-progressionsfri overlevelse

N=75

N=41

 

 

 

Antal hændelser (% modenhed)

19 (25)

16 (39)

 

 

 

Median, måneder (95 % CI)

11,7 (10; NC)

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95 % CI); p-værdi

0,32 (0,15; 0,69); p = 0,004

1CNS objektiv responsrate og responsvarighed bestemt ved RECIST v1.1 af CNS-BICR i den population, der var evaluerbar for respons (målbare CNS-læsioner ved baseline i henhold til BICR), n=30 for TAGRISSO og n=16 for kemoterapi

2Baseret kun på patienter med respons; DoR defineret som tiden fra datoen for første dokumenterede respons (komplet respons eller delvist respons) indtil progression eller død; DCR defineret som andelen af patienter med respons (komplet respons eller delvist respons) eller stabil sygdom ≥ 6 uger

3CNS-progressionsfri overlevelse bestemt ved RECIST v1.1 af CNS-BICR i ITT-populationen (fuldt analysesæt) (målbare og ikke-målbare CNS-læsioner ved baseline i henhold til BICR), n=75 for TAGRISSO og n=41 for kemoterapi

En HR<1 favoriserer TAGRISSO

PFS for en præspecificeret undergruppe, baseret på status for CNS-metastaser ved studiets start, blev udført i AURA3 og er vist i figur 2.

Figur 2. Samlet PFS efter investigators vurdering efter status for CNS-metastaser ved studiets start, Kaplan-Meier-plot (fuldt analysesæt) i AURA3

AURA3 viste en statistisk signifikant forbedring i PFS for patienter, der fik TAGRISSO, sammenlignet med patienter, som fik kemoterapi, uanset deres status for CNS-metastaser ved studiets start.

Patientrapporterede resultater

Patientrapporterede symptomer og helbredsrelateret livskvalitet (HRQL) blev indsamlet elektronisk under anvendelse af EORTC QLQ-C30 og dets lungecancermodul (EORTC QLQ-LC13). LC13 blev indledningsvis udfyldt én gang om ugen i de første 6 uger og derefter hver 3. uge indtil og efter progression. C30 blev udfyldt hver 6. uge indtil og efter progression.

Analyse af væsentlige symptomer på lungecancer

TAGRISSO forbedrede patientrapporterede symptomer på lungecancer sammenlignet med kemoterapi ved at udvise statistisk signifikant forskel i den gennemsnitlige ændring fra baseline for

5 præspecificerede primære PRO-symptomer (appetitløshed, hoste, brystsmerter, dyspnø og træthed) versus kemoterapi i den samlede tidsperiode fra randomisering og indtil 6 måneder, se tabel 6.

Tabel 6. Blandet model for gentagne målinger (MMRM) – hovedsymptomer på lungecancer - middelændring fra baseline hos TAGRISSO-patienter sammenlignet med kemoterapi

 

Appetitløshed

Hoste

 

Brystsmerter

Dyspnø

Træthed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arme

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

 

Kemo-

 

(279)

terapi

(279)

 

terapi

(279)

terapi

(279)

terapi

(279)

 

terapi

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justeret

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

middelværdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimeret

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

forskel

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95 %CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-værdi

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justeret middelværdi og estimeret forskel beregnet ved en MMRM-analyse (blandet model for gentagne målinger (Mixed Model Repeated Measures)). Modellen omfattede patient, behandling, besøg, treatment-by-visit interaction, baselinesymptomscore og baseline symptom score-by-visit interaction og anvendte en ustruktureret kovariansmatrix.

Analyse af HRQL og af forbedring af fysiske funktioner

Patienter, der fik TAGRISSO, havde signifikant større chancer for at opnå klinisk betydende forbedringer større end eller lig med 10 point i den generelle helbredsstatus og fysiske funktioner på

EORTC-C30-spørgeskemaet i studieperioden, sammenlignet med kemoterapi. Oddsratio (OR) (generel helbredsstatus): 2,11 (95 % CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR (fysisk funktion): 2,79 (95 % CI 1,50; 5,46, p=0,002).

Tidligere behandlede T790M-positive NSCLC-patienter - AURAex og AURA2

Der blev udført to åbne, enkeltarmede kliniske studier, AURAex (Fase 2-forlængelses kohorte (n=201)) og AURA2 (n=210) med patienter med EGFR T790M-mutationspositiv lungecancer, som havde progredieret på en eller flere tidligere systemiske behandlinger, herunder en EGFR TKI. Alle patienter skulle have EGFR T790M-mutationspositiv NSCLC identificeret med cobas EGFR-mutationstest udført i et centralt laboratorium inden behandling. T790M-mutationsstatus blev også vurderet retrospektivt under anvendelse af ctDNA, ekstraheret fra en plasmaprøve taget under screening. Alle patienter fik TAGRISSO i en dosis på 80 mg én gang dagligt. Det primære effektmål i disse to studier var ORR ifølge RECIST v1.1, evalueret ved en blindet uafhængig central gennemgang (BICR). De sekundære effektmål omfattede varighed af respons (DoR) og progressionsfri overlevelse (PFS).

Baseline-karakteristika for den samlede studiepopulation (AURAex og AURA2) var følgende: gennemsnitsalder 63 år, 13 % af patienterne var ≥75 år gamle, kvinder (68 %), hvide (36 %), asiater (60 %). Alle patienter havde fået mindst én type behandling tidligere. 31 % (n=129) havde fået mindst 1 tidligere behandling (kun EGFR-TKI-behandling), 69 % (n=282) havde fået 2 eller flere tidligere behandlingstyper. 72 % af patienterne havde aldrig røget, 100 % af patienterne havde World Health Organization (WHO)-funktionsstatus 0 eller 1. 59 % af patienterne havde ekstra-torakale viscerale metastaser, herunder 39 % med CNS-metastaser (defineret som CNS-læsion ved baseline, anamnese og/eller tidligere operation og/eller tidligere strålingsbehandling af CNS-metastaser) og 29 % med levermetastaser. 47 % af patienterne havde metastatisk knoglesygdom. Den gennemsnitlige opfølgningsvarighed for PFS var 12,6 måneder.

Hos de 411 tidligere behandlede EGFR T790M-mutationspositive patienter var den samlede ORR efter blindet uafhængig central gennemgang (BICR) 66 % (95 % CI: 61; 71). Hos patienter med et bekræftet respons i henhold til BICR var den mediane DoR 12,5 måneder (95 % CI: 11,1; NC). ORR i henhold til BICR i AURAex var 62 % (95 % CI: 55; 68) og 70 % (95 % CI: 63; 77) i AURA2. Median PFS var 11,0 måneder (95 % CI: 9,6; 12,4).

Objektive responsrater i henhold til BICR over 50 % blev observeret i alle analyserede prædefinerede undergrupper, herunder antal tidligere behandlinger, etnicitet, alder og region.

I populationen, der var evaluerbar for respons, havde 85 % (223/262) dokumenteret respons på tidspunktet for første scanning (6 uger); 94 % (247/262) havde dokumentation for respons på tidspunktet for anden scanning (12 uger).

Effektdata for CNS-metastaser i Fase 2-studier (AURAex and AURA2)

Der blev udført en BICR-vurdering af CNS-effekt ved RECISTv 1.1 i en undergruppe med 50 (ud af 411) patienter, der var identificeret som havende målbare CNS-metastaser ved en baseline-hjernescanning. Der blev observeret en CNS-ORR på 54 % (27/50 patienter; 95 % CI: 39,3- 68,2), og 12 % af disse responser var komplette responser.

Der er ikke udført kliniske studier med patienter med de novo-EGFR T790M-mutationspositiv NSCLC.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med TAGRISSO i alle undergrupper af den pædiatriske population ved NSCLC (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Osimertinibs farmakokinetiske parametre er undersøgt hos raske forsøgspersoner og NSCLC-patienter. Baseret på farmakokinetisk populationsanalyse er osimertinibs tilsyneladende clearance 14,2 l/t, det tilsyneladende distributionsvolumen er 997 l, og den terminale halveringstid ca. 48 timer. AUC og Cmax steg dosisproportionalt i intervallet 20-240 mg. Administration af osimertinib én gang dagligt resulterer i ca. 3 gange akkumulering med steady state-eksponering nået efter 15 dages dosering. Ved steady state opretholdes en cirkulerende plasmakoncentration typisk inden for et interval på 1,6 gange i løbet af et 24-timers doseringsinterval.

Absorption

Efter oral administration af TAGRISSO blev peak plasma-koncentration af osimertinib nået med en median tmax på 6 (min.-maks. 3-24) timer, hvor flere toppe blev observeret i løbet af de første 24 timer hos nogle patienter. Den absolutte biotilgængelighed af TAGRISSO er 70 % (90 % CI 67-73). Baseret på et klinisk farmakokinetisk studie med patienter, som fik 80 mg, ændrer mad ikke biotilgængeligheden af osimertinib i et klinisk relevant omfang (AUC stiger med 6 % (90 % KI -5; 19)

og Cmax falder med 7 % (90 % KI -19; 6)). Hos raske forsøgspersoner, der fik en 80 mg tablet, og hvor ventriklens pH blev hævet ved administration af omeprazol i 5 dage, blev osimertinibeksponeringen

ikke påvirket (AUC og Cmax stiger med henholdsvis 7 % og 2 %) med 90 % KI for eksponeringsforholdet inden for 80-125 % grænserne.

Fordeling

Det populationsestimerede gennemsnitlige fordelingsvolumen for osimertinib ved steady state (Vss/F) er 997 l, hvilket indikerer ekstensiv fordeling til væv. Plasmaproteinbinding kunne ikke måles på grund af ustabilitet, men baseret på osimertinibs fysik-kemiske egenskaber er plasmaproteinbindingen sandsynligvis udtalt. Det er også påvist, at osimertinib binder kovalent til rotte- og humane plasmaproteiner, humant serumalbumin og rotte- og humane hepatocytter.

Biotransformation

In vitro-studier indikerer, at osimertinib hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4 og CYP3A5. Med de nuværende tilgængelige data kan alternative metaboliseringsveje imidlertid ikke helt udelukkes. På baggrund af in vitro-studier er 2 farmakologisk aktive metabolitter (AZ7550 og AZ5104) efterfølgende blevet identificeret i plasma fra arter fra prækliniske studier og hos mennesker efter oral dosering med osimertinib; AZ7550 viste en tilsvarende farmakologisk profil som TAGRISSO, mens AZ5104 er mere potent over for både muteret EGFR og vildtype-EGFR. Begge metabolitter viste sig langsomt i plasma efter administration af TAGRISSO til patienter med en median (min-max) tmax på henholdsvis 24 (4-72) og 24 (6-72) timer. I humant plasma udgjorde det uomdannede osimertinib

0,8 %, og de 2 metabolitter bidrog med henholdsvis 0,08 % og 0,07 % af den samlede radioaktivitet, hvor størstedelen af radioaktiviteten er kovalent bundet til plasmaproteiner. Den geometrisk gennemsnitlige eksponering af både AZ5104 og AZ7550, baseret på AUC, var for hver ca. 10 % af osimertinib-eksponeringen ved steady state.

Den vigtigste metaboliseringsvej for osimertinib var oxidation og dealkylering. Der blev fundet mindst 12 metabolitter i de puljede urin- og fæcesprøver fra mennesker, hvor 5 metabolitter udgjorde >1 % af dosis, hvoraf uomdannet osimertinib, AZ5104 og AZ7550 redegjorde for ca. 1,9, 6,6 og 2,7 % af dosis, mens et cysteinylprodukt (M21) og en ukendt metabolit (M25) udgjorde henholdsvis 1,5 % og 1,9 % af dosis.

Baseret på in vitro-studier hæmmer osimertinib kompetitivt CYP 3A4/5, men ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 2E1 ved klinisk relevante koncentrationer. Baseret på in vitro-studier hæmmer osimertinib ikke UGT1A1 og UGT2B7 hepatisk ved klinisk relevante koncentrationer. Intestinal hæmning af UGT1A1 er mulig, men den kliniske relevans er ukendt.

Elimination

Efter en enkelt dosis på 20 mg blev 67,8 % af dosen genfundet i fæces (1,2 % som uomdannet stof), mens 14,2 % af den administrerede dosis (0,8 % som uomdannet stof) blev genfundet i urinen efter 84 dages prøveindsamling. Ca. 2% blev elimineret som omdannet osimertinib med 0,8 % i urin og 1,2 % i fæces.

Interaktion med transportproteiner

In vitro-studier har vist, at osimertinib ikke er substrat for OATP1B1 og OATP1B3. In vitro hæmmer osimertinib ikke OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 og MATE2K i klinisk relevante koncentrationer. Det kan dog ikke udelukkes, at der er interaktioner med MATE1- og OCT2-substrater.

Virkning af osimertinib på P-gp og BCRP

Baseret på in vitro-studier er osimertinib substrat for P-glykoprotein og brystcancerresistent protein (BCRP), men det er ikke sandsynligt, at det resulterer i klinisk relevante lægemiddelinteraktioner med aktive substanser og osimertinib i kliniske doser. Baseret på in vitro-data hæmmer osimertinib BCRP og P-gp. Interaktion med PXR-regulerede enzymer ud over CYP3A4 er ikke undersøgt (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

I en populationsbaseret farmakokinetisk analyse (n=1.088) blev der ikke identificeret klinisk signifikant sammenhæng mellem forventet steady state-eksponering (AUCss) og patientens alder (interval 25-91 år), køn (65 % kvinder), etnicitet (herunder hvide, asiatiske, japanske, kinesiske og ikke-asiatiske-ikke-hvide patienter) og rygestatus (n=27 nuværende rygere, n=329 tidligere rygere). En populationsfarmakokinetisk analyse indikerede, at legemsvægt var en signifikant covariat med en forventet ændring på < 20 % i osimertinib-AUCss over et interval på henholdsvis 89 kg til 43 kg (95 % til 5 % fraktiler) i sammenligning med AUCss for den mediane legemsvægt på 60 kg. Når der tages hensyn til yderpunkterne i legemsvægt, fra <43 kg til >89 kg, varierede ratioerne for AZ5104-metabolitten fra 11,8 % til 9,6 %, mens ratioerne for AZ7550 varierede fra henholdsvis

12,8 % til 8,1 %. På baggrund af en farmakokinetisk populationsanalyse blev serumalbumin identificeret som en signifikant kovariat med en forventet ændring på -15 % til +30 % i osimertinibs AUCss over albuminintervallet på henholdsvis 29 til 46 g/l (95 % til 5 % kvantiler) ved sammenligning med AUCss for den mediane baseline-albumin på 39 g/l. Disse eksponeringsændringer, der skyldes forskelle i legemsvægt eller baseline-albumin, anses ikke for klinisk relevante.

Nedsat leverfunktion

Osimertinib elimineres hovedsageligt via leveren, og derfor kan eksponeringen være øget hos patienter med nedsat leverfunktion. Der er ikke udført noget farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med nedsat leverfunktion. På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse var der ingen sammenhæng mellem markører for leverfunktion (ALAT, ASAT, bilirubin) og osimertinibeksponering. Det er vist, at serumalbumin, der også er en markør for nedsat leverfunktion, påvirker osimertinibs farmakokinetik. De kliniske studier, der blev udført, udelukkede patienter med ASAT eller ALAT >2,5x øvre normalgrænse (ULN) eller, hvis det skyldtes underliggende malignitet, >5,0 x ULN eller med total-bilirubin >1,5 x ULN. Baseret på en farmakokinetisk analyse af

104 patienter med let nedsat leverfunktion, 8 patienter med moderat nedsat leverfunktion og

972 patienter med normal leverfunktion var eksponeringerne for osimertinib sammenlignelige. Der er begrænsede data tilgængelige for patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført noget farmakokinetisk studie med patienter med nedsat nyrefunktion. Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse med 471 patienter med let nedsat nyrefunktion (CLcr 60 til <

90 ml/min), 208 patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr 30 til < 60 ml/min), 5 patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr 15 til < 30 ml/min) og 402 patienter med normal nyrefunktion (CLcr ≥ 90 ml/min) var osimertinibeksponeringerne sammenlignelige. Svært nedsat nyrefunktion kan påvirke eliminationen af hepatisk eliminerede lægemidler. Patienter med CLcr under 15 ml/min blev ikke inkluderet i de kliniske studier.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De væsentligste fund, der blev observeret i toksicitetsstudier med gentagne doser hos rotter og hunde, omfattede atrofiske, inflammatoriske og/eller degenerative forandringer, der påvirker epitelet i cornea (ledsaget af nedsat gennemsigtighed og uklarhed af cornea hos hunde ved oftalmologisk undersøgelse), mave-tarm-kanalen (herunder også tungen), huden og de hanlige og hunlige kønsorganer med sekundære forandringer i milten. Disse fund forekom ved plasmakoncentrationer,

der var lavere end dem, der ses hos patienter ved den terapeutiske dosis på 80 mg. Fundene efter

1 måneds dosering var stort set reversible inden for 1 måned efter seponering med undtagelse af delvis bedring for nogle af forandringerne i cornea.

Ikke-kliniske data indikerer, at osimertinib og dets metabolit (AZ5104) hæmmer h-ERG-kanalen, og en QTc-forlængende effekt kan ikke udelukkes.

Karcinogenese og mutagenese

Der er ikke udført karcinogenicitetsstudier med osimertinib. Osimertinib forårsagede ikke nogen genetisk skade i in vitro- og in vivo-analyser.

Reproduktionstoksicitet

Degenerative forandringer var til stede i testiklerne hos rotter og hunde, som var blevet eksponeret for osimertinib i ≥1 måned, og der var nedsat fertilitet hos hanrotter efter eksponering for osimertinib i

3 måneder. Disse fund blev set ved klinisk relevante plasmakoncentrationer. Patologiske fund i testiklerne observeret efter 1 måneds dosering var reversible hos rotter, mens der ikke kan drages en definitiv konklusion for reversibiliteten af disse læsioner hos hunde.

På baggrund af dyrestudier kan fertiliteten hos hunner være nedsat ved behandling med osimertinib. I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der set en øget incidens af manglende brunst, degenerering af corpora lutea i ovarierne og epitelial udtynding i uterus og vagina hos rotter, der var eksponeret for klinisk relevante osimertinib- plasmakoncentrationer i ≥1 måned. Fund i ovarierne, der blev observeret efter 1 måneds dosering, var reversible. I et fertilitetsstudie med hunrotter havde administration af osimertinib i en dosis på 20 mg/kg pr. dag (svarende omtrent til den anbefalede daglige kliniske dosis på 80 mg) ingen indvirkning på brunstcyklussen eller på antallet af hunrotter, som blev drægtige, men det medførte tidlig embryodød. Disse resultater viste tegn på reversibilitet 1 måned efter seponering.

I et modificeret embryoføtalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede osimertinib embryoletalitet, når det blev administreret til drægtige rotter inden embryo-implantation. Disse virkninger blev observeret ved en maternelt tolereret dosis på 20 mg/kg, hvor eksponeringen svarede til den humane eksponering ved den anbefalede dosis på 80 mg dagligt (baseret på samlet AUC). Eksponering ved doser på

20 mg/kg og derover under organogenese forårsagede nedsat fostervægt, men ingen negative virkninger på eksterne eller viscerale oganer hos fosteret. Når osimertinib blev administreret til drægtige hunrotter under hele drægtighedsperioden og derefter under den tidlige diegivning, var der påviselig eksponering for osimertinib og dets metabolitter hos diende unger samt en reduktion i afkommets overlevelse og ringe vækst af afkommet (ved doser på 20 mg/kg og derover).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Natriumstearylfumarat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Al/Al-perforerede enkeltdosisblisterkort. Æske med 30 x 1 tabletter (3 blisterkort). Al/Al-perforerede enkeltdosisblisterkort. Æske med 28 x 1 tabletter (4 blisterkort).

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 2. februar 2016

Fornyelse af markedsføringstilladelsen 12. december 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet