Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Produktresumé - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTamiflu
ATC-kodeJ05AH02
Indholdsstofoseltamivir
ProducentRoche Registration Ltd.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tamiflu 30 mg hårde kapsler

Tamiflu 45 mg hårde kapsler

Tamiflu 75 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tamiflu 30 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder oseltamivirphosphat svarende til 30 mg oseltamivir. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

Tamiflu 45 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder oseltamivirphosphat svarende til 45 mg oseltamivir. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

Tamiflu 75 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder oseltamivirphosphat svarende til 75 mg oseltamivir. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tamiflu 30 mg hårde kapsler

Den hårde kapsel består af en lysegul, uigennemsigtig krop, påtrykt ”ROCHE” og en lysegul, uigennemsigtig hætte, påtrykt ”30 mg”. Påtrykningerne er blå.

Tamiflu 45 mg hårde kapsler

Den hårde kapsel består af en grå, uigennemsigtig krop, påtrykt ”ROCHE” og en grå, uigennemsigtig hætte, påtrykt ”45 mg”. Påtrykningerne er blå.

Tamiflu 75 mg hårde kapsler

Den hårde kapsel består af en grå, uigennemsigtig krop, påtrykt ”ROCHE” og en lysegul, uigennemsigtig hætte, påtrykt ”75 mg”. Påtrykningerne er blå.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af influenza

Tamiflu er indiceret til voksne og børn, herunder fuldbårne nyfødte, med typiske symptomer på influenza, når der er influenza i området. Der er påvist effekt, når behandlingen er påbegyndt inden for to dage efter symptomernes start.

Forebyggelse af influenza

-Hos personer, som er 1 år eller ældre, og som har været udsat for smitte af en person med klinisk diagnosticeret influenza, hvis der er influenza i området.

-Den korrekte anvendelse af Tamiflu til forebyggelse af influenza skal afgøres fra patient til patient på grundlag af omstændighederne og den population, som har brug for beskyttelse. Undtagelsesvis (fx i tilfælde af en blanding af cirkulerende virusstammer og virusstammer fra vaccine, og i en pandemisk situation) kan sæsonmæssig forebyggelse hos personer, som er 1 år eller ældre, overvejes.

-Hos spædbørn under 1 år, er Tamiflu indiceret til forebyggelse af influenza efter eksponering under et pandemisk influenzaudbrud (se pkt. 5.2).

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination.

Anvendelsen af antivirale lægemidler til behandling og forebyggelse af influenza skal besluttes på grundlag af officielle rekommendationer. Beslutninger vedrørende brug af oseltamivir til behandling og forebyggelse skal tage hensyn til kendskabet til karakteristika af de cirkulerende influenzavira, foreliggende information om influenzalægemidlers følsomhedsmønstre for hver sæson og sygdommens indflydelse i forskellige geografiske områder og på forskellige patientpopulationer (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Dosering

Tamiflu-hårde-kapsler og Tamiflu-suspension er bioækvivalente formuleringer, og en 75 mg dosis kan gives enten som

-en 75 mg kapsel eller

-en 30 mg kapsel + en 45 mg kapsel eller

-en 30 mg dosis + en 45 mg dosis af suspensionen.

Fabriksfremstillet Tamiflu- pulver til oral suspension (6 mg/ml) er det foretrukne præparat til børn og voksne, som har problemer med at sluge kapsler, eller hvor en lavere dosis er påkrævet.

Voksne og unge på 13 år og derover

Behandling: Den anbefalede orale dosis er 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage for unge (13 - 17 år) og voksne.

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 5 dage

> 40 kg

75 mg to gange daglig

Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor de første to dage efter influenzasymptomernes start.

Forebyggelse efter udsættelse for smitte: Den anbefalede dosis til forebyggelse af influenza efter tæt kontakt med en smittet person er 75 mg oseltamivir en gang daglig i 10 dage for unge (13-17 år) og voksne..

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 10 dage

> 40 kg

75 mg én gang daglig

Behandling skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor to dage efter kontakt med en smittet person.

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: Den anbefalede dosis til forebyggelse af influenza, når der er udbrudt influenza i befolkningen, er 75 mg oseltamivir en gang daglig i op til 6 uger.

Pædiatrisk population

Børn 1 til 12 år

Tamiflu findes som 30 mg, 45 mg og 75 mg kapsler og oral suspension til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre.

Behandling: Følgende vægtjusterede doser anbefales til behandling af spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 5 dage

10 kg til 15 kg

30 mg to gange daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg to gange daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg to gange daglig

> 40 kg

75 mg to gange daglig

Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor de første to dage efter influenzasymptomernes start.

Forebyggelse efter udsættelse for smitte: De anbefalede forebyggende doser af Tamiflu efter udsættelse for smitte er:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 10 dage

10 kg til 15 kg

30 mg én gang daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg én gang daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg én gang daglig

> 40 kg

75 mg én gang daglig

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: Forebyggelse under en influenzaepidemi er ikke blevet undersøgt hos børn under 12 år.

Spædbørn 0-12 måneder

Behandling: Den anbefalede behandlingsdosis til 0-12 måneder gamle spædbørn, er 3 mg/kg to gange daglig. Dette er baseret på farmakokinetiske data og sikkerhedsdata, som indikerer, at denne dosis hos 0-12 måneder gamle spædbørn giver en plasmakoncentration af prodrug og aktiv metabolit, som forventes at være klinisk effektiv og med en sikkerhedsprofil, som er sammenlignelig med den som ses hos ældre børn og voksne (se pkt. 5.2). Følgende doser anbefales til behandling af 0-12 måneder gamle spædbørn:

Legemsvægt*

Anbefalet dosis i 5 dage

3 kg

9 mg to gange daglig

4 kg

12 mg to gange daglig

5 kg

15 mg to gange daglig

6 kg

18 mg to gange daglig

7 kg

21 mg to gange daglig

8 kg

24 mg to gange daglig

9 kg

27 mg to gange daglig

10 kg

30 mg to gange daglig

* Denne tabel indeholder ikke alle vægtmuligheder hos denne population. Uafhængig af patientens vægt skal 3 mg/kg anvendes til at fastsætte dosis hos alle fuldbårne patienter under 1 år.

Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor de første to dage efter influenzasymptomernes start.

Dennedosisanbefaling er ikke beregnet til for tidligt fødte spædbørn, hvilket vil sige spædbørn med en fosteralder under 36 uger. Der er utilstrækkelige data til rådighed for disse patienter, hos hvem en anden dosering kan være nødvendig på grund af de ikke fuldt udviklede fysiologiske funktioner.

Forebyggelse efter udsættelse af smitte: Den anbefalede profylaktiske dosis til spædbørn under 1 år, under et pandemisk influenzaudbrud, er halvdelen af den daglige behandlingsdosis. Dette er baseret på kliniske data fra spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre og fra voksne. De kliniske data indikerer, at en profylaktisk dosis ækvivalent til halvdelen af den daglige behandlingsdosis er klinisk effektiv til at forebygge influenza. Følgende aldersjusterede doser anbefales til forebyggende behandling af 0-12 måneder gamle spædbørn (se pkt. 5.2 for simulering af eksponering):

Alder

Anbefalet dosis i 10 dage

0-12 måneder

3 mg/kg én gang daglig

Denne dosisanbefaling er ikke beregnet til for tidligt fødte spædbørn, hvilket vil sige spædbørn med en fosteralder under 36 uger. Der er utilstrækkelige data til rådighed for disse patienter, hos hvem en anden dosering kan være nødvendig på grund af de ikke fuldt udviklede fysiologiske funktioner.

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: Forebyggelse under en influenzaepidemi er ikke blevet undersøgt hos 0-12 måneder gamle spædbørn.

For vejledning angående tilberedning af magistrel formulering, se pkt. 6.6.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion, hverken til behandling eller forebyggelse. Der er ikke foretaget studier af børn med leversygdomme.

Nedsat nyrefunktion

Behandling af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til behandling

> 60 (ml/min)

75 mg to gange daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) to gange daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hver hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter*

En enkelt dosis på 30 mg (suspension eller kapsler)

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Forebyggelse af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til forebyggelse

> 60 (ml/min)

75 mg en gang daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) hver anden dag

10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hveranden hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter

30 mg (suspension eller kapsler) en gang om ugen

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Der er ikke tilstrækkelige kliniske data tilgængelige vedrørende spædbørn og børn, som er 12 år og yngre, med nedsat nyrefunktion til at kunne give anbefalinger vedrørende dosering.

Ældre

Medmindre der er tegn på moderat eller svært nedsat nyrefunktion, er dosisjustering ikke nødvendig.

Immunkompromitterede patienter

Længere varighed af sæsonbestemt forebyggelse i op til 12 uger er blevet evalueret hos immunkompromitterede patienter (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Administration: Oral anvendelse.

Patienter, som ikke kan sluge kapsler, kan tage Tamiflu-suspension i en tilsvarende dosis.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdom forårsaget af influenzavirus. Der er ikke bevispå effekt af oseltamivir ved sygdomme forårsaget af andet end influenzavirus (se pkt. 5.1).

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination. Anvendelse af Tamiflu må ikke påvirke vurderingen af den årlige vaccination imod influenza hos den enkelte patient. Beskyttelsen imod influenza varer kun så længe, som der gives Tamiflu. Tamiflu bør derfor kun anvendes til behandling og forebyggelse af influenza, når pålidelige epidemiologiske data indikerer, at der er influenza i området.

Cirkulerende influenzastammers følsomhed over for oseltamivir har vist sig at være yderst varierende (se pkt. 5.1). Ordinerende læger bør derfor tage højde for den senest foreliggende information om de aktuelt cirkulerende viras følsomhedsmønstre over for oseltamivir, i beslutningen om anvendelse af Tamiflu.

Svær samtidig sygdom

Der foreligger ikke data om oseltamivirs sikkerhed og effekt hos patienter med alvorlige eller ustabile sygdomme, hos hvem der er overhængende risiko for hospitalsindlæggelse.

Immunkompromitterede patienter

Effekten af oseltamivir er ikke solidt dokumenteret hos immunkompromitterede patienter, hverken ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.1).

Hjertesygdomme/luftvejssygdomme

Effekten af oseltamivir til behandling af patienter med kroniske hjertesygdomme og/eller luftvejssygdomme er ikke dokumenteret. Der var ingen forskel i hyppighed af komplikationer mellem behandlingsgruppen og placebogruppen hos denne population (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data, som muliggør en dosisanbefaling til for tidligt fødte børn (< 36 ugers fosteralder).

Svært nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er nødvendig både ved behandling og forebyggelse hos unge (13-17 år) og voksne med svært nedsat nyrefunktion. Der er ikke tilstrækkelige kliniske data hos spædbørn og børn (1 år eller ældre) med nedsat nyrefunktion til at kunne give dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Neuropsykiatriske hændelser

Der er rapporteret om neuropsykiatriske hændelser under administration af Tamiflu hos patienter med influenza, især hos børn og unge. Disse hændelser opleves også af patienter med influenza, hvor oseltamivir ikke administreres. Patienter bør overvåges omhyggeligt for adfærdsændringer, og fordele og risici ved fortsættelse af behandlingen bør vurderes omhyggeligt for hver enkelt patient (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Oseltamivirs farmakokinetiske egenskaber, såsom lav proteinbinding og en metabolisme, som er uafhængig af CYP450 og glukuronidasesystemer (se pkt. 5.2 ), tyder på, at klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner via disse mekanismer er usandsynlige.

Probenecid

Dosisjustering er ikke nødvendig, når oseltamivir gives sammen med probenecid til patienter med normal nyrefunktion. Samtidig indtagelse af probenecid, en potent hæmmer af den renale tubulære sekretions anioniske udskillelsesvej, medfører en stigning i eksponeringen for oseltamivirs aktive metabolit til ca. det dobbelte.

Amoxicillin

Oseltamivir har ingen kinetisk interaktion med amoxicillin, som udskilles via den samme udskillelsesvej, hvilket tyder på, at oseltamivirs interaktion med denne udskillelsesvej er ringe.

Renal elimination

Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, som involverer kompetetiv konkurrence om den renale tubulære sekretion, er usandsynlige på grund af den kendte sikkerhedsmargin for de fleste af disse stoffer, den aktive metabolits eliminationskarakteristika (glomerulær filtration og anionisk tubulær sekretion) og kapaciteten af disse udskillelsesveje. Der skal dog iagttages forsigtighed, når oseltamivir ordineres til patienter, som samtidigt tager lægemidler med snævert terapeutisk vindue, som udskilles via den samme eliminationsvej (fx chlorpropamid, methotrexat og phenylbutazon).

Yderligere information

Der er ikke set farmakokinetiske interaktioner mellem oseltamivir eller dets hovedmetabolit, når oseltamivir gives samtidig med paracetamol, acetylsalicylsyre, cimetidin, antacida (magnesium- og aluminiumhydroxider og calciumcarbonater), rimantadin eller warfarin (mht. warfarin gælder det hos patienter, som er stabile på warfarin og ikke har influenza).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke har været udført kontrollerede kliniske studier med anvendelse af oseltamivir til gravide kvinder, er data om brug hos gravide indsamlet fra post-marketing og observationsstudier (se pkt. 5.1 ”Behandling af influenza hos gravide kvinder” og pkt. 5.2 for data for eksponering af gravide).

Sammenholdt med dyrestudier indikerer disse data hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryonal/føtal eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Gravide kvinder kan få Tamiflu, efter at den tilgængelige sikkerhedsinformation, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den gravide kvindes grundlæggende tilstand er taget i betragtning.

Amning

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Der er meget begrænset information tilgængelig om børn, der er ammet af mødre, der tager oseltamivir, og om udskillelse af oseltamivir i modermælk. Begrænsede data viste, at oseltamivir og den aktive metabolit blev fundet i modermælk, dog var niveauerne lave, hvilket ville resultere i en subterapeutisk dosis til spædbarnet. Tages denne information, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den ammende kvindes grundlæggende tilstand i betragtning, kan administration af oseltamivir overvejes, når der er klare potentielle fordele for den ammende mor.

Fertilitet

Baseret på prækliniske data er der intet som tyder på, at Tamiflu påvirker fertiliteten hos mænd eller kvinder (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tamiflu har ingen kendt påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil for Tamiflu er baseret på data fra kliniske studier omfattende 6.049 voksne/unge og 1.473 pædiatriske patienter behandlet med Tamiflu eller placebo for influenza, og på data fra kliniske studier med 3.990 voksne/unge og 253 pædiatriske patienter, som fik Tamiflu eller placebo/ingen behandling til forebyggelse af influenza. Yderligere 475 immunkompromitterede patienter (inklusive 18 børn, hvoraf 10 fik Tamiflu, og 8 fik placebo) fik Tamiflu eller placebo til forebyggelse af influenza.

Hos voksne/unge var de hyppigste bivirkninger kvalme og opkastning i behandlingsstudierne og kvalme i forebyggelsesstudierne. De fleste af disse bivirkninger blev kun rapporteret en enkelt gang, enten på første eller anden behandlingsdag, og forsvandt spontant i løbet af 1-2 dage. Den hyppigste bivirkning hos børn var opkastning. Hos størstedelen af patienterne førte disse bivirkninger ikke til ophør af behandling med Tamiflu.

Følgende alvorlige bivirkninger har været rapporteret sjældent siden markedsføring af oseltamivir: Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner, leversygdomme (fulminant hepatitis, leverfunktionsforstyrrelser og gulsot), angioødem, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, gastrointestinal blødning samt neuropsykiatriske lidelser (se pkt. 4.4 angående neuropsykiatriske lidelser).

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne som fremgår af nedenstående tabel, opdeles i følgende kategorier: Meget almindelig (1/10 ), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Bivirkningerne er grupperet i tilhørende kategorier i tabellen ud fra samlede analyser fra kliniske studier.

Behandling og forebyggelse af influenza hos voksne og unge:

I tabel 1 er anført de bivirkninger fra forebyggelses- og behandlingsstudier hos voksne/unge, som forekom hyppigst ved den anbefalede dosis (75 mg to gange daglig i 5 dage ved behandling og 75 mg en gang daglig i op til 6 uger ved forebyggelse).

Sikkerhedsprofilen, som blev rapporteret hos forsøgspersoner, der fik den anbefalede dosis af Tamiflu til forebyggelse (75 mg én gang daglig i op til 6 uger), var kvalitativt svarende til den, som er set i behandlingsstudierne, på trods af en længere doseringsvarighed i forebyggelsesstudierne.

Tabel 1

Bivirkninger i studier, som har undersøgt Tamiflu til behandling og forebyggelse af

 

influenza hos voksne og unge eller fra overvågning efter markedsføringen.

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

 

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

 

almindelig

 

 

 

Infektioner og

 

Bronkitis,

 

 

parasitære

 

 

herpes simplex,

 

 

sygdomme

 

 

nasofaryngitis,

 

 

 

 

 

infektioner i øvre

 

 

 

 

 

luftveje,

 

 

 

 

 

sinuitis

 

 

Blod og

 

 

 

 

Trombocytopeni

lymfesystem

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Overfølsomheds-

Anafylaktiske

 

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

 

 

reaktioner

Psykiske

 

 

 

 

Agitation,

forstyrrelser

 

 

 

abnorm adfærd,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

forvirring,

 

 

 

 

 

vrangforestillinger,

 

 

 

 

 

delirium,

 

 

 

 

 

hallucinationer,

 

 

 

 

 

mareridt,

 

 

 

 

 

selvbeskadigende

 

 

 

 

 

adfærd

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed

Ændret

 

 

 

 

 

bevidstheds-

 

 

 

 

 

niveau, kramper

 

Øjne

 

 

 

 

Synsforstyrrelser

Hjerte

 

 

 

Hjertearytmi

 

Luftveje, thorax

 

Hoste,

 

 

og mediastinum

 

ondt i halsen,

 

 

 

 

 

næseflåd

 

 

Mave-tarm-

 

Kvalme

Opkastning,

 

Gastrointestinal

kanalen

 

 

abdominalsmerter

 

blødning,

 

 

 

(herunder smerter

 

hæmoragisk colitis

 

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

Lever og

 

 

 

Forhøjede

Fulminant hepatitis,

galdeveje

 

 

 

leverenzymer

leversvigt, hepatitis

Hud og

 

 

 

Eksem,

Angioneurotisk

subkutane væv

 

 

dermatitis, udslæt,

ødem,

 

 

 

 

urticaria

erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

toksisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolyse

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

Almene

 

Smerter,

 

 

symptomer og

 

svimmelhed

 

 

reaktioner på

 

(herunder

 

 

administrations-

 

vertigo),

 

 

stedet

 

træthed,

 

 

 

 

pyreksi,

 

 

 

 

ekstremitets-

 

 

 

 

smerter

 

 

Behandling og forebyggelse af influenza hos børn:

I alt 1.473 børn (herunder i øvrigt raske børn i alderen 1-12 år og astmatiske børn i alderen 6-12 år) deltog i kliniske studier af oseltamivir anvendt til behandling af influenza. Af disse blev 851 børn behandlet med oseltamivir suspension. I alt 158 børn fik den anbefalede dosis Tamiflu en gang daglig i et forebyggelsesstudie med husstande, som havde været udsat for smitte (n = 99), i et 6-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie (n = 49) og i et 12-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie med immunkompromitterede børn (n=10).

Tabel 2 viser de hyppigst rapporterede bivirkninger i pædiatriske kliniske studier.

Tabel 2 Bivirkninger i studier, som undersøger Tamiflu til behandling og forebyggelse af influenza hos børn (alder/vægt baseret dosering [30 mg til 75 mg en gang dagligt]).

Systemorganklasse

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

 

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Infektioner og

 

Otitis media

 

 

parasitære

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Hovedpine

 

 

Øjne

 

Konjunktivitis

 

 

 

 

(herunder røde

 

 

 

 

øjne, øjenflåd og

 

 

 

 

øjensmerter)

 

 

Øre og labyrinth

 

Ørepine

Trommehindelidelser

 

Luftveje, thorax og

Hoste,

Næseflåd

 

 

mediastinum

nasal kongestion

 

 

 

Mave-tarm-

Opkastning

Mavesmerter

 

 

kanalen

 

(inklusive smerter

 

 

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

kvalme

 

 

Hud og subkutane

 

 

Dermatitis

 

væv

 

 

(herunder allergisk

 

 

 

 

og atopisk

 

 

 

 

dermatitis)

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet

Influenza kan være forbundet med forskellige neurologiske og adfærdsmæssige symptomer, som kan inkluderehallucinationer, delirium og abnorm adfærd og som i visse tilfælde har været dødelige. Disse hændelser kan forekomme i forbindelse med encefalitis eller encefalopati, men kan også forekomme uden åbenlys alvorlig sygdom.

Hos influenzapatienter, som fik Tamiflu, er der efter markedsføring rapporteret om kramper og delirium (inklusive symptomer såsom ændret bevidsthedsniveau, forvirring, abnorm adfærd, vrangforestillinger, hallucinationer, agitation, angst, mareridt). I meget få tilfælde ledte dette til, at patienten gjorde skade på sig selv eller til dødelige hændelser. Disse hændelser er primært indrapporteret hos pædiatriske eller unge patienter og var ofte pludseligt indtrædende og hurtigt overstået. Tamiflus bidrag til disse hændelser er ukendt. Sådanne neuropsykiatriske hændelser er også blevet rapporteret hos patienter med influenza, som ikke fik Tamiflu.

Lever og galdeveje

Lidelser i det hepatobiliære system, herunder hepatitis og forhøjede leverenzymer hos patienter med influenzalignende sygdom. Disse tilfælde inkluderer fatal, fulminant hepatitis/leversvigt.

Andre særlige populationer:

Pædiatrisk population (spædbørn under 1 år)

I to studier, som karakteriserer farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerhedsprofilen ved oseltamivir-behandling hos 135 influenzasmittede børn under 1 år, var sikkerhedsprofilen sammenlignelig mellem alderskohorterne med opkastning, diarré og bleudslæt som de hyppigst rapporterede bivirkninger (se pkt. 5.2). Der er utilstrækkelige data tilgængelige for spædbørn med fosteralder under 36 uger.

Sikkerhedsinformation vedrørende oseltamivir administreret til behandling af influenza hos spædbørn under 1 år er tilgængelig fra pro- og retrospektive observationsstudier (bestående af tilsammen mere end 2.400 spædbørn i denne aldersklasse), epidemiologisk databaseforskning og postmarketing rapporter. Sikkerhedsinformationen indikerer, at sikkerhedsprofilen for spædbørn under 1 år er tilsvarende den sikkerhedsprofil, der er fastlagt for børn, som er 1 år eller ældre.

Ældre patienter og patienter med kronisk hjerte- og/eller luftvejssygdom

Populationen, som indgår i influenzabehandlingsstudierne, består af i øvrigt raske voksne/unge og patienter ”i risiko” (patienter med en højere risiko for at udvikle komplikationer i forbindelse med influenza, f.eks. ældre patienter og patienter med kronisk hjerte-eller luftvejssygdom). Generelt svarede bivirkningsprofilen hos patienter ”i risiko” kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske voksne/unge.

Immunkompromitterede patienter

I et 12-ugers forebyggelsesstudie med 475 immunkompromitterede patienter, herunder 18 børn i alderen 1 til 12 år og derover, var sikkerhedsprofilen for de 238 patienter, som fik oseltamivir, i overensstemmelse med den, som tidligere er observeret i kliniske forebyggelsesstudier med Tamiflu.

Børn med allerede eksisterende bronkial astma

Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn med allerede eksisterende bronkial astma kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske børn.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Indberetninger om overdosering af Tamiflu er modtaget fra kliniske studier og efter markedsføring. I de fleste tilfælde blev der ikke rapporteret bivirkninger.

De bivirkninger, der er rapporteret efter overdosering, svarede i karakter og fordeling til de bivirkninger, der er observeret med terapeutiske doser af Tamiflu, som beskrevet i pkt. 4.8. Bivirkninger.

Der kendes ingen specifik antidot.

Pædiatrisk population

Overdosering er blevet rapporteret hyppigere hos børn end hos voksne og unge. Forsigtighed bør udvises, når Tamiflu oral suspension tilberedes, samt når Tamiflu lægemiddelformer gives til børn.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale lægemidler for systemisk anvendelse; neuraminidase- inhibitor. ATC-kode: J05AH02

Oseltamivirphosphat er et prodrug for den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Den aktive metabolit er en selektiv hæmmer af influenzavirus-neuraminidaseenzymer, som er glycoproteiner, der findes på virusoverfladen. Den virale neuraminidaseaktivitet er vigtig både for viral indgang i uinficerede celler og for frigørelsen af de nydannede viruspartikler fra inficerede celler og for den videre spredning af det infektiøse virus i kroppen.

Oseltamivircarboxylat hæmmer influenza A og B neuraminidaser in vitro. Oseltamivirphosphat hæmmer influenzavirus infektion og replikation in vitro. Oseltamivir oralt hæmmer replikation og patogenicitet af influenzavirus A og B in vivo i dyremodeller for influenzainfektion efter antiviral eksponering svarende til 75 mg to gange daglig til mennesker.

Oseltamivirs antivirale aktivitet overfor influenza A og B blev støttet af eksperimentelle provokationsstudier hos raske, frivillige forsøgspersoner.

IC50-værdierne for neuraminidase fra klinisk isoleret influenza A spændte fra 0,1 nM til 1,3 nM, og for influenza B var den 2,6 nM. IC50-værdier op til en median på 8,5 nM, for influenza B er observeret i publicerede studier.

Kliniske studier

Behandling af influenzainfektion

Indikationen er baseret på kliniske studier på naturligt optrædende influenza, hvor den dominerende infektion var influenza A.

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdomme forårsaget af influenzavirus. Der præsenteres derfor kun statistiske analyser for influenzasmittede patienter. I den samlede behandlingspopulation, som omfattede både influenza-positive og -negative personer, reduceredes den primære effekt proportionalt med antallet af ikke smittede personer (ITT). I den samlede behandlingspopulation blev influenza bekræftet hos 67 % (spændvidde: 46 % - 74 %) af de rekrutterede patienter. Af de ældre patienter var 64 % influenza-positive og af de der havde kronisk hjerte- og/eller luftvejslidelse var 62 % influenza- positive. Der rekrutteredes kun patienter til behandlingsstudierne i fase III i den periode, hvor der var influenza i lokalområdet.

Voksne og unge på 13 år og ældre: Patienterne kunne indgå, hvis de meldte sig senest 36 timer efter symptomerne var begyndt, havde feber 37,8 °C, ledsaget af mindst et respiratorisk symptom (hoste, nasale symptomer eller ondt i halsen) og mindst et systemisk symptom (myalgi, kulderystelser/sveden, utilpashed, træthed eller hovedpine). I en samlet analyse af alle influenza-positive voksne og unge

(N = 2.413), som indgik i behandlingsstudierne nedsatte 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage den mediane influenzavarighed med ca. en dag fra 5,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,9 – 5,5 dage) i placebogruppen til 4,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,0 – 4,4 dage, p ≤ 0,0001).

Antallet af patienter, som udviklede specificerede komplikationer i de nedre luftveje (hovedsageligt bronkitis), og som behandledes med antibiotika, nedsattes fra 12,7 % (135/1063) i placebogruppen til 8,6 % (116/1.350) i oseltamivirgruppen (p = 0,0012).

Behandling af influenza i høj-risiko populationer: Den mediane sygdomsvarighed hos ældre patienter (65 år) og hos patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme, som fik 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage, nedsattes ikke signifikant. Den samlede varighed af feber nedsattes med en dag i de grupper, som fik oseltamivir. Hos ældre influenza-positive patienter nedsatte oseltamivir signifikant hyppigheden af specificerede nedre luftvejskomplikationer (hovedsageligt bronkitis), som behandledes med antibiotika, fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i oseltamivirgruppen (p = 0,0156).

Hos influenza-positive patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme var den samlede hyppighed af komplikationer i de nedre luftveje (hovedsaglig bronkitis) behandlet med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i oseltamivirgruppen (p = 0,5976).

Behandling af influenza hos gravide kvinder: Der er ikke udført kontrollerede kliniske studier for anvendelsen af oseltamivir til gravide kvinder. Der er dog evidens fra post-marketing og retrospektive observationsstudier, der viser fordele ved brug af det aktuelle doseringsregime hos denne patientgruppe med hensyn til morbiditet/mortalitet. Resultater fra farmakokinetiske analyser indikerer en lavere eksponering af den aktive metabolit, men dosisjustering anbefales ikke til gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber, Særlige populationer).

Behandling af influenza hos børn: I et studie med i øvrigt raske børn (65 % influenzasmittede) i alderen 1 til 12 år (gennemsnit: 5,3 år), som havde feber (37,8° C) plus enten hoste eller forkølelse var 67 % af de influenza-positive patienter smittet med influenza A og 33 % med influenza B. Behandling med oseltamivir påbegyndt senest 48 timer efter symptomstart, nedsatte tiden indtil helbredelse af sygdommen signifikant (defineret som samtidig tilbagevenden til normal sundhed og aktivitet og lindring af feber, hoste og forkølelse) med 1,5 dag (95 % konfidensinterval: 0,6 – 2,2 dage: p<0,0001), sammenlignet med placebo. Oseltamivir nedsatte incidensen af akut otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) i oseltamivirgruppen (p = 0,013).

Et andet studie fuldførtes hos 334 astmatiske børn i alderen 6 til 12 år, af hvilke 53,6 % var smittet med influenza. I oseltamivirgruppen nedsattes den mediane sygdomsvarighed ikke signifikant. Efter 6 dage (sidste behandlingsdag) øgedes FEV1 med 10,8 % i oseltamivirgruppen sammenlignet med 4,7 % i placebogruppen (p=0,0148).

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne fra studier med Tamiflu i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved influenza. Se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse.

Indikationen til spædbørn under 1 år er baseret på ekstrapolering af virkningsdata fra ældre børn og den anbefalede dosering er baseret på modellering af farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Behandling af influenza B: I alt 15 % af den influenza-positive population havde influenza B. I de enkelte studier spændte hyppigheden fra 1 – 33 %. Den mediane sygdomsvarighed hos de influenza B inficerede patienter var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne i de enkelte studier. Data fra 504 patienter med influenza B fra alle studier blev sammenlagt til analyse. Sammenlignet

med placebo, nedsatte oseltamivir tiden til lindring af alle symptomer med 0,7 dage (95 % konfidensinterval: 0,1 – 1,6 dage, p = 0,022) og varigheden af feber (≥ 37,8 °C), hoste og forkølelse med en dag (95 % konfidensinterval: 0,4 – 1,7 dage, p < 0,001).

Forebyggelse af influenza

Effekten af oseltamivir mht. forebyggelse af naturligt optrædende influenza er påvist i et forebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte og i to profylaktiske sæsonstudier. Den primære effektparameter i alle studierne var incidensen af laboratoriebekræftet influenza. Virulensen af influenzaepidemier kan ikke forudsiges og varierer i et område og fra sæson til sæson, hvorfor det nødvendige antal personer, som skal behandles for at forebygge et influenzatilfælde (NNT), varierer.

Forebyggelse efter smitte: I et studie påbegyndtes behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, til personer (12,6 % var vaccinerede imod influenza), der havde haft kontakt til personer med symptomer på influenza, som var startet inden for 2 dage. Behandlingen fortsattes i syv dage. Influenza blev bekræftet hos 163 af 377 personer med symptomer på influenza. Oseltamivir nedsatte signifikant hyppigheden af klinisk influenza hos de personer, som havde haft kontakt med personer med bekræftet influenza fra 24/200 (12 %) i placebogruppen til 2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen

(92 % reduktion [95 % konfidensinterval 6 - 16, p ≤ 0,0001]). Number needed to treat (NNT) i kontakt med ægte influenzatilfælde var 10 (95 % konfidensinterval: 9-12) og 16 (95 % konfidensinterval: 15- 19) i hele populationen (ITT), uanset infektionsstatus hos kontaktpersonerne.

Effekten af oseltamivir ved forebyggelse af naturligt forekommende influenza er påvist i et post- eksponeringsforebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte, der inkluderede voksne, unge og børn i alderen 1 til 12 år, både som indeks tilfælde og som familiekontakter. Den primære effektparameter for dette studie var forekomst af laboratorie-bekræftet klinisk influenza i husstandene. Oseltamivir forebyggelsesbehandling varede i 10 dage. I den samlede population var der en reduktion i forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza i husstande fra 20 % (27/136) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 % (10/135) i den gruppe, som fik forebyggelsesbehandling (62,7 % reduktion [95 % konfidensinterval 26,0-81,2, p=0,0042]). I husstande med influenzasmittede indekstilfælde var der en reduktion i forekomsten af influenza fra 26 % (23/89) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 11 % (9/84) i den gruppe, der fik forebyggelsesbehandling (58,5 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,6-79,6, p=0,0114]).

Ifølge undergruppeanalyser af børn i 1-12 års alderen blev forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza signifikant reduceret fra 19 % (21/111) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 % (7/104) i gruppen, der fik forebyggelsesbehandling (64,4 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,8-85,0, p=0,0188]). Blandt børn, som ikke allerede havde spredt virus ved baseline, reduceredes forekomsten af laboratorie-bekræftet klinisk influenza fra 21 % (15/70) i gruppen, som ikke modtog forebyggelsesbehandling til 4 % (2/47) i gruppen, som modtog forebyggelsesbehandling (80,1 % reduktion [95 % konfidensinterval 22,0-94,9, p=0,0206]). NNT for den samlede pædiatriske population var 9 (95 % konfidensinterval 7-24) og 8 (95 % konfidensinterval 6, øvre grænse kan ikke estimeres) i henholdsvis den samlede population (ITT) og i pædiatriske kontakter af inficerede indekstilfælde (ITTII).

Forebyggelse efter smitte af influenza hos spædbørn under 1 år under pandemi: Forebyggelse under en influenza pandemi har ikke været undersøgt i kontrollerede kliniske studier hos spædbørn 0-12 måneder. Se pkt. 5.2 for detaljer for simulering af eksponering.

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: I en samlet analyse af to andre studier hos ikke vaccinerede, i øvrigt raske voksne nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, under en influenzaepidemi signifikant hyppigheden af klinisk influenza fra 25/519 (4,8 %) i placebogruppen til 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion [95 % konfidensinterval: 1,6 - 5,7, p = 0,0006]). NNT i dette studie var 28 (95 % konfidensinterval: 24-50).

I et studie hos ældre beboere på plejehjem, hvoraf 80 % blev vaccineret i studieperioden, nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, signifikant hyppigheden af klinisk

influenza fra 12/272 (4,4 %) i placebogruppen til 1/276 (0,4 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % konfidensinterval 1,5 - 6,6, p=0,0015]). NNT i dette studie var 25 (95 % konfidensinterval: 23-62).

Forebyggelse af influenza hos immunkompromitterede patienter: Et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie blev udført for sæsonbestemt forebyggelse af influenza hos 475 immunkompromitterede patienter (388 patienter med organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hæmopoetisk stamcelletransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], ingen patienter med andre immunkompromitterede lidelser), inklusive 18 børn i alderen 1 til 12 år. Det primære endepunkt i dette studie var forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza bestemt ved viral kultur og/eller en fire gange stigning i HAI antistoffer (HAI = hæmoglutination inhibition). Forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % konfidensinterval -2,3 % – 4,1 %, p = 0,772).

Der er ikke udført specifikke studier om reduktion af risikoen for komplikationer.

Oseltamivir resistens

Kliniske studier: Risikoen for udvikling af influenzavira med nedsat følsomhed eller reel resistens over for oseltamivir er blevet undersøgt i Roche-sponsorerede kliniske studier. Udvikling af oseltamivir-resistent virus under behandling var mere hyppig hos børn end voksne, der spænder fra mindre end 1 % hos voksne til 18 % hos spædbørn under 1 år. Børn, som viste sig at være bærere af oseltamivir-resistent virus, var smittebærere i en længere periode sammenlignet med forsøgspersoner med følsom virus. Behandlingsudviklet resistens over for oseltamivir påvirkede dog ikke behandlingsrespons og forårsagede ingen forlængelse af influenzasymptomer.

Patientpopulation

Patienter med resistensmutationer (%)

Fænotype*

Geno- og fænotype *

Voksne og unge

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

 

 

 

Børn (1-12 år)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

 

 

 

Spædbørn (< 1 år)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Fuld genotypetestning blev ikke udført i alle forsøg.

I kliniske studier har der til dags dato ikke været evidens for udvikling af lægemiddelresistens i forbindelse med anvendelsen af Tamiflu ved post-eksponering (7 dage), post-eksponering inden for husstanden (10 dage) og sæsonbestemt (42 dage) forebyggelse af influenza hos immunkompetente patienter. Der blev ikke observeret resistens under et 12 ugers profylaksestudie hos immunkompromitterede patienter.

Kliniske data og data fra overvågning: Naturligt forekommende mutationer forbundet med nedsat følsomhed over for oseltamivir in vitro er set i influenza A- og B-vira isoleret fra patienter, som ikke har været udsat for oseltamivir. Resistente stammer selekteret under oseltamivir-behandling er blevet isoleret fra både immunkompetente og immunkompromitterede patienter. Immunkompromitterede patienter og mindre børn har højere risiko for at udvikle oseltamivir-resistent virus under behandling.

Oseltamivir-resistente vira isoleret fra oseltamivir-behandlede patienter og oseltamivir-resistente laboratoriestammer af influenzavira er fundet at have mutationer i N1- og N2-neuraminidaser. Resistensmutationer er ofte viralt subtype-specifikke. Siden 2007 er naturligt forekommende resistens forbundet med H275Y-mutationen i sæsonbestemte H1N1-stammer blevet sporadisk detekteret. Følsomheden over for oseltamivir og prævalensen af sådanne vira synes at variere sæsonmæssigt og geografisk. I 2008 blev H275Y fundet i > 99 % af de cirkulerende H1N1-influenza-isolater i Europa. H1N1-influenzaen i 2009 (”svineinfluenza”) var næsten ensartet følsom over for oseltamivir, med blot sporadiske rapporter om resistens i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske behandlinger.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Generel information

Absorption

Efter oral administration af oseltamivirphosphat (prodrug) absorberes oseltamivir hurtigt fra gastrointestinalkanalen og omdannes i stor udstrækning, overvejende af hepatiske esteraser, til den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Mindst 75 % af en oral dosis når den systemiske cirkulation som den aktive metabolit. Eksponeringen for prodrug er mindre end 5 % i forhold til den aktive metabolit. Plasmakoncentrationen af både prodrug og den aktive metabolit er proportional med dosis og påvirkes ikke af indtagelse sammen med mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state af oseltamivircarboxylat hos mennesker er ca. 23 liter, et volumen som svarer til ekstracellulærvæsken. Eftersom neuraminidaseaktiviteten er ekstracellulær fordeles oseltamivircarboxylat til alle steder med influenza virusspredning

Bindingen af oseltamivircarboxylat til human plasmaprotein er ubetydelig (ca. 3 %).

Biotransformation

Oseltamivir omdannes overvejende til oseltamivircarboxylat af esteraser som fortrinsvis findes i leveren. In vitro-studier har vist at hverken oseltamivir eller den aktive metabolit er substrat for eller hæmmer af CYP-isoformer. In vivo er der ikke identificeret fase 2 konjugater af nogen af stofferne.

Elimination

Absorberet oseltamivir elimineres primært (> 90 %) ved omdannelse til oseltamivircarboxylat. Det metaboliseres ikke yderligere og udskilles i urinen. Peak-plasmakoncentrationerne af oseltamivircarboxylat falder med en halveringstid på 6 til 10 timer hos de fleste forsøgspersoner. Den aktive metabolit elimineres fuldstændigt ved renal udskillelse. Den renale clearance (18,8 l/time) er større end den glomerulære filtration (7,5 l/time). Det tyder på at der udover den glomerulære filtration også finder en tubulær sekretion sted. Mindre end 20 % af en oral, radioaktivt markeret dosis udskilles i fæces.

Andre særlige populationer

Pædiatrisk population

Spædbørn under 1 år: Farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheden af Tamiflu er blevet evalueret i to åbne, ukontrollerede studier med influenzasmittede børn under 1 år (n=135). Clearancehastigheden af den aktive metabolit, korrigeret for legemsvægt, nedsættes ved alder under 1 år. Eksponeringen for metabolitten er også mere variabel hos de yngste spædbørn. Tilgængelige data indikerer, at eksponeringen efter en dosis på 3 mg/kg hos 0-12 måneder gamle spædbørn giver prodrug- og metabolit-eksponeringerm som forventes at være effektive og med en sikkerhedsprofil, som er sammenlignelig med den, som ses hos ældre børn og voksne, som får den godkendte dosis (se pkt. 4.1 og 4.2). De rapporterede bivirkninger var konsistente med den etablerede sikkerhedsprofil hos ældre børn.

Der findes ingen tilgængelige data for spædbørn under 1 år vedrørende forebyggelse af influenza efter udsættelse for smitte. Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen er ikke blevet undersøgt hos børn under 12 år.

Forebyggelse efter smitte af influenza hos spædbørn under 1 år under pandemi: Simulering af én gang daglig dosering med 3 mg/kg hos spædbørn < 1 år viser en eksponering i samme interval eller højere, som én gang daglig dosering med 75 mg hos voksne. Eksponeringen overstiger ikke den dosis, som anvendes til behandling af spædbørn <1 år (3 mg/kg to gange dagligt) og forventes at resultere i en sammenlignelig sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8). Det er ikke udført kliniske studier om forebyggelse hos spædbørn < 1 år.

Spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Oseltamivirs farmakokinetik er undersøgt i et enkeltdosis farmakokinetisk studie med spædbørn, børn og unge i alderen1 til 16 år. Multipel dosisfarmakokinetik undersøgtes hos et mindre antal børn, som indgik i et klinisk effektstudie. Yngre børn udskilte både prodrug’et og den aktive metabolit hurtigere end voksne, resulterende i en lavere eksponering for en given mg/kg-dosis. Doser på 2 mg/kg giver oseltamivircarboxylat-eksponeringer som er sammenlignelige med dem, der opnås hos voksne, som får en enkelt dosis på 75 mg (ca. 1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik hos børn og unge, som er 12 år eller ældre svarer til voksnes.

Ældre

Eksponeringen over for den aktive metabolit ved steady state var 25 % til 35 % højere hos ældre (fra 65 til 78 år) sammenlignet med voksne under 65 år, som fik tilsvarende doser oseltamivir. De observerede halveringstider hos ældre svarede til dem som er set hos unge voksne. På baggrund af eksponeringen og tolerabiliteten af præparatet er justering af dosis ikke nødvendig hos ældre patienter med mindre der er tegn på moderat eller svært nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

60 ml/min.) (se pkt. 4.2 ).

Nedsat nyrefunktion

Administration af 100 mg oseltamivirphosphat to gange daglig i fem dage til patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion har vist at eksponeringen overfor oseltamivircarboxylat er omvendt proportional med faldende nyrefunktion. Vedrørende doseringen henvises til pkt. 4.2 .

Nedsat leverfunktion

In vitro studier hos patienter med nedsat leverfunktion har vist at eksponeringen over for oseltamivir ikke kan forventes at øges signifikant, og at eksponeringen over for den aktive metabolit heller ikke kan forventes at falde signifikant (se pkt. 4.2 ).

Gravide kvinder

En samlet farmakokinetisk populationsanalyse indikerer at Tamiflu i det doseringsregime, som beskrives i pkt. 4.2, resulterer i en lavere eksponering (gennemsnitligt 30 % på tværs af alle trimestre) af den aktive metabolit hos gravide kvinder sammenlignet med ikke-gravide kvinder. Den laveste forventede eksponering holder sig dog stadig over de hæmmende koncentrationer (IC95-værdier) og på et terapeutisk niveau for en række influenzastammer. Desuden er der fra observationsstudier evidens for, at der er fordele ved at bruge det aktuelle doseringsregime hos denne patientpopulation. Dosisjustering anbefales derfor ikke hos gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 4.6).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet. Resultater fra de konventionelle karcinogenicitetsstudier hos gnavere viste en tendens til en dosisafhængig øgning i udbredelsen af nogle tumorer, som er typiske for den gnaverrace, der blev anvendt. Betragtes margin for eksponering i forhold til den forventede humane eksponering, ændrer disse resultater ikke på forholdet mellem fordele og ulemper for Tamiflu og dets godkendte indikationer.

Der er udført teratologiske studier på rotter og kaniner med doser op til henholdsvis 1.500 mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag. Der blev ikke set effekt på føtal udvikling. I et fertilitetsstudie på rotter med en dosis op til 1.500 mg/kg/dag blev der, uanset køn, ikke påvist bivirkninger. I præ- og postnatale studier på rotter blev der set forlængelse af fødslen i doser på 1.500 mg/kg/dag: sikkerhedsmarginen mellem human eksponering og den højeste uvirksomme dosis hos rotter (500 mg/kg/dag) er en faktor 480 for oseltamivir og en faktor 44 for den aktive metabolit. Føtal eksponering hos rotter og kaniner var ca. 15 til 20 % af eksponeringen hos moderen.

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Begrænsede data indikerer, at oseltamivir og den aktive metabolit udskilles i modermælk. Ekstrapolation af data fra dyr estimerer en udskillelse på henholdsvis 0,01 mg/dag og 0,3 mg/dag.

I en ”maximisation” test på marsvin blev der set hudsensibilisering. Ca. 50 % af dyrene, som behandledes med det uformulerede aktive stof fik erytem efter provokation af de testede dyr. Der blev set reversibel øjenirritation hos kaniner.

Meget høje orale enkeltdoser af oseltamivirphosphatsalt, op til den højeste testede dosis

(1.310 mg/kg), forårsagede ingen bivirkninger hos voksne rotter, men resulterede derimod i toksicitet, herunder død, hos juvenile 7 dage gamle rotteunger. Disse virkninger forekom ved doser på

657 mg/kg og højere. Ved 500 mg/kg sås ingen bivirkninger, ej heller ved kronisk behandling (500 mg/ kg/ dag givet fra dag 7 til dag 21 post partum).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tamiflu 30 mg hårde kapsler

Kapselindhold:

Prægelatineret stivelse (udvundet af majsstivelse)

Talcum

Povidon

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumarat

Kapselskal:

Gelatine

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Præge blæk:

Shellac

Titandioxid (E171)

FD og C Blue 2 (indigocarmin, E132)

Tamiflu 45 mg hårde kapsler

Kapselindhold:

Prægelatineret stivelse (udvundet af majsstivelse)

Talcum

Povidon

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumarat

Kapselskal:

Gelatine

Sort jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Præge blæk:

Shellac

Titandioxid (E171)

FD og C Blue 2 (indigocarmin, E132)

Tamiflu 75 mg hårde kapsler

Kapselindhold:

Prægelatineret stivelse (udvundet af majsstivelse)

Talcum

Povidon

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumarat

Kapselskal:

Gelatine

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Præge blæk:

Shellac

Titandioxid (E171)

FD og C Blue 2 (indigocarmin, E132)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

Tamiflu 30 mg hårde kapsler 7 år

Tamiflu 45 mg hårde kapsler 7 år

Tamiflu 75 mg hårde kapsler 10 år

Opbevaring af apoteksfremstillet suspension:

Holdbarhed 10 dage, når suspensionen opbevares under 25 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25 °C.

Opbevaringsforhold for apoteksfremstillet suspension se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Triplex blisterpakke (PVC/PE/PVDC, forseglet med aluminiumfolie).

Pakningsstørrelse 10 kapsler.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Magistrel formulering

Når Tamiflu-pulver til oral suspension ikke er tilgængelig

Fabriksfremstillet Tamiflu-pulver til oral suspension (6 mg/ml) er det foretrukne præparat til børn og voksne, som har problemer med at sluge kapsler, eller hvor en lavere dosis er påkrævet.

I tilfælde af at fabriksfremstillet Tamiflu-pulver til oral suspension ikke er tilgængelig, kan apotekspersonalet tilberede en suspension (6 mg/ml) ud fra Tamiflu-kapsler, eller patienterne kan tilberede en suspension ud fra kapslerne derhjemme.

Apoteksfremstilling bør foretrækkes frem for fremstilling hjemme. Detaljeret information om fremstilling kan findes i afsnit 3 i indlægssedlen for Tamiflu-kapsler under ”Fremstilling hjemme af flydendeTamiflu”.

Sprøjter af passende størrelse og med passende markeringer bør fremskaffes til administrering af den apoteksopblandede suspension såvel som til procedurerne involveret i fremstilling hjemme. I begge tilfælde skal de korrekte volumener helst være markeret på sprøjterne.

Fremsstilling på apotek

Apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension tilberedt ud fra kapsler

Voksne, unge og spædbørn og b ørn, som er 1 år eller ældre, som ikke kan sluge hele kapsler

Denne procedure beskriver tilberedningn af en 6 mg/ml suspension, som vil forsyne en patient med nok medicin til et 5-dages behandlingsforløb eller et 10-dages profylaktisk forløb.

Farmaceuten kan opblande en 6 mg/ml suspension ud fra Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved at anvende vand indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat tilsat som konserveringsmiddel.

Beregn først det totale volumen, der er behov for at opblande og dosere til et 5 dages behandlingsforløb eller til et 10 dages profylaktisk forløb for patienten. Det påkrævede totale volumen bestemmes ud fra vægten af patienten som anbefalet i tabellen nedenfor. For at muliggøre korrekt afmåling af op til 10 doser (2 dosisafmålinger per døgn i 5 dage) indkluderer den sidste kolonne spild ved afmåling. Der skal tages hensyn til dette spild ved fremstilling.

Volumen af apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension, som skal tilberedes, baseret på patientens vægt

Legemsvægt

Totalt volumen, som skal

Totalt volumen, som skal

(kg)

opblandes, baseret på

opblandes, baseret på patientens

 

patientens vægt (ml)

vægt (ml)

 

Spild ved afmåling ikke

Spild ved afmåling inkluderet

 

inkluderet

 

10 kg til 15 kg

50 ml

60 ml eller 75 ml*

> 15 kg til 23 kg

75 ml

90 ml eller 100 ml*

> 23 kg til 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (eller 150 ml)*

* Afhængigt af hvilken kapselstyrke der anvendes.

Bestem derefter antal kapsler og volumen af vehiklet (vand indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat tilsat som konserveringsmiddel), som kræves for at tilberede det totale volumen (beregnet ud fra tabellen ovenfor) af apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension, som vist i nedenstående tabel:

Antal kapsler og volumen af vehikel, som er nødvendig for at tilberede det totale volumen af en apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension

Samlet volumen

 

Antal Tamiflu-kapsler

 

af opblandet

 

 

(mg oseltamivir)

 

 

suspension,

 

 

 

 

 

som skal

 

 

 

 

Volumen af vehikel

fremstilles

75 mg

 

45 mg

30 mg

60 ml

Anvend en

 

8 kapsler

12 kapsler

59,5 ml

 

anden

 

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapselstyrke*

 

 

 

75 ml

6 kapsler

 

10 kapsler

15 kapsler

74 ml

 

(450 mg)

 

(450 mg)

(450 mg)

 

 

 

 

 

 

 

90 ml

Anvend en

 

12 kapsler

18 kapsler

89 ml

 

anden

 

(540 mg)

(540 mg)

 

 

kapselstyrke

 

 

 

100 ml

8 kapsler

 

Anvend en

20 kapsler

98,5 ml

 

(600 mg)

 

anden

(600 mg)

 

 

 

 

kapselstyrke*

 

 

125 ml

10 kapsler

 

Anvend en

25 kapsler

123,5 ml

 

(750 mg)

 

anden

(750 mg)

 

 

 

 

kapselstyrke*

 

 

137, 5 ml

11 kapsler

 

Anvend en

Anvend en

136 ml

 

(825 mg)

 

anden

anden

 

 

 

 

kapselstyrke*

kapselstyrke*

 

* Denne kapselstyrke kan ikke anvendes til at opnå den tilsigtede koncentration. Anvend en anden kapselstyrke.

Følg dernæst nedenstående procedure for fremstilling af 6 mg/ml suspension ud fra Tamiflu-kapsler:

1.Den angivne volumen vand, indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat som konserveringsmiddel, hældes i et glasbæger af passende størrelse.

2.Åbn det angivne antal Tamiflu-kapsler og tøm indholdet af hver kapsel direkte i det konserverede vand i glasbægeret.

3.Rør i 2 minutter med en passende omrører.

(Bemærk: Det aktive stof, oseltamivirphosphat, er letopløseligt i vand. At der dannes suspension skyldes, at nogle af hjælpestofferne i Tamiflu-kapslerne, er uopløselige.)

4.Overfør suspensionen til et brunt glas eller en brun polyethylenterephthalat (PET) flaske. En tragt kan anvendes for at hindre spild.

5.Luk flasken med et børnesikret låg.

6.Sæt en ekstra etiket på flasken med teksten ”Ryst forsigtigt før brug”.

(Bemærk: Den opblandede suspension bør rystes forsigtigt inden administration for at minimere tendensen til skumdannelse).

7.Instruer forælder eller omsorgsperson i, at al resterende medicin skal kasseres efter afsluttet behandling. Det anbefales, at denne information gives ved enten at sætte en ekstra etiket på flasken eller ved at tilføje det til instruktionerne på apotekets etiket.

8.Påsæt en etiket med en passende udløbsdato i henhold til opbevaringsbetingelserne (se pkt.6.3).

På flasken anbringes en apoteksetiket, der oplyser om patientens navn, doseringsinstruktioner, sidste anvendelsesdato, lægemiddelnavn og enhver anden information krævet for at overholde lokale apoteksbestemmelser. Der henvises til nedenstående tabel for korrekte doseringsinstruktioner.

Doseringsskema for apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension tilberedt ud fra Tamiflu-kapsler til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre

 

 

Volumen per

Dosering ved

Dosering ved

Legemsvægt

Dosis

dosis

behandling

profylakse

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(i 5 dage)

(i 10 dage)

10 kg til 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml to gange daglig

5 ml én gang daglig

> 15 kg til

45 mg

7,5 ml

7,5 ml to gange daglig

7,5 ml én gang daglig

23 kg

 

 

 

 

> 23 kg til

60 mg

10 ml

10 ml to gange daglig

10 ml én gang daglig

40 kg

 

 

 

 

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml to gange

12,5 ml én gang daglig

 

 

 

daglig

 

Doser den apoteksopblandede suspension med en inddelt oral sprøjte, der kan måle små volumen suspension. Marker, hvis det er muligt, på den orale sprøjte til hver eneste patient den inddeling, som svarer til den aktuelle dosis (jævnfør doseringstabel ovenfor).

Omsorgspersonen skal blande den aktuelle dosis op med en tilsvarende mængde af flydende sød mad, såsom sukkervand, chokoladesirup, kirsebærsirup eller dessertsauce (som f.eks. karamelsauce), så den bitre smag maskeres.

Spædbørn under 1 år

Denne procedure beskriver tilberedningn af en 6 mg/ml suspension, som vil forsyne en patient med nok medicin til et 5-dages behandlingsforløb eller et 10-dages profylaktisk forløb.

Farmaceuten kan opblande en 6 mg/ml suspension ud fra Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved at anvende vand indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat tilsat som konserveringsmiddel.

Beregn først det totale volumen, som der er behov for at opblande og dosere til hver patient. Det påkrævede totale volumen bestemmes udfra vægten af patienten i overensstemmelse med anbefalingerne i nedenstående tabel. For at muliggøre korrekt afmåling af op til 10 doser (2 dosisafmålinger per døgn i 5 dage) indkluderer den sidste kolonne spild ved afmåling. Der skal tages hensyn til dette spild ved fremstilling.

Volumen af apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension, som skal tilberedes, baseret på patientens vægt

Legemsvægt

Totalt volumen, som skal

Totalt volumen, som skal

(kg)

opblandes, baseret på

opblandes, baseret på

 

patientens vægt (ml)

patientens vægt (ml)

 

Spild ved afmåling er ikke

Spild ved afmåling er inkluderet

 

inkluderet

 

≤ 7 kg

Optil 40 ml

50 ml

> 7 kg til 10 kg

50 ml

60 ml eller 75 ml*

* Afhængigt af hvilken kapselstyrke der anvendes.

Bestem derefter antal kapsler og volumen af vehiklet (vand indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat tilsat som konserveringsmiddel), som kræves for at tilberede det totale volumen (beregnet ud fra tabellen ovenfor) af apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension, som vist i nedenstående tabel:

Antal kapsler og volumen af vehikel, som er nødvendig for at tilberede det totale volumen af en apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension

Samlet volumen

 

Antal Tamiflu-kapsler

 

 

af opblandet

 

 

(mg oseltamivir)

 

 

suspension,

 

 

 

 

 

 

som skal

 

 

 

 

 

Volumen af vehikel

fremstilles

75 mg

 

45 mg

 

30 mg

50 ml

4 kapsler

 

Anvend en

 

10 kapsler

49,5 ml

 

(300 mg)

 

anden

 

(300 mg)

 

 

 

 

kapselstyrke*

 

 

 

60 ml

Anvend en

 

8 kapsler

 

12 kapsler

59, 5 ml

 

anden

 

(360 mg)

 

(360 mg)

 

 

kapselstyrke*

 

 

 

 

75 ml

6 kapsler

 

10 kapsler

 

15 kapsler

74 ml

 

(450 mg)

 

(450 mg)

 

(450 mg)

 

* Denne kapselstyrke kan ikke anvendes til at opnå den tilsigtede koncentration. Anvend en anden kapselstyrke.

Følg dernæst nedenstående procedure for fremstilling af 6 mg/ml suspension ud fra Tamiflu-kapsler:

1.Den angivne mængde vand, indeholdende 0,05 % w/v natriumbenzoat som konserveringsmiddel, hældes i et glasbæger af passende størrelse.

2.Åbn det angivne antal af Tamiflu-kapsler og tøm indholdet af hver kapsel direkte i det konserverede vand i glasbægeret.

3.Rør i 2 minutter med en passende omrører. (Bemærk: Det aktive stof, oseltamivirphosphat, er letopløseligt i vand. At der dannes suspension skyldes, at nogle af hjælpestofferne i Tamiflu- kapslerne, er uopløselige.

4.Overfør suspensionen til et brunt glas eller en brun polyethylenterephthalat (PET) flaske. En tragt kan anvendes for at hindre spild.

5.Luk flasken med et børnesikret låg.

6.Sæt en ekstra etiket på flasken med teksten ”Ryst forsigtigt før brug”.

(Bemærk: Den opblandede suspension bør rystes forsigtigt inden administration for at minimere tendensen til skumdannelse).

7.Instruer forælder eller omsorgsperson i, at al resterende medicin skal kasseres efter afsluttet behandling. Det anbefales, at denne information gives ved enten at sætte en ekstra etiket på flasken eller ved at tilføje det til instruktionerne på apotekets etiket.

8.Påsæt en etiket med en passende udløbsdato i henhold til opbevaringsbetingelserne (se pkt.6.3).

På flasken anbringes en apoteksetiket, der oplyser om patientens navn, doseringsinstruktioner, sidste anvendelsesdato, lægemiddelnavn og enhver anden information krævet for at overholde lokale apoteksbestemmelser. Der henvises til nedenstående tabel for korrekte doseringsinstruktioner.

Doseringsskema for apoteksfremstillet 6 mg/ml suspension tilberedt ud fra Tamiflu-kapsler til spædbørn under 1 år

Legems-

 

 

 

 

 

vægt

 

 

 

 

Størrelse på

(afrundet

 

 

 

 

dispenser, som

til

 

Volumen

Dosering ved

Dosering ved

skal anvendes

nærmeste

Dosis

per dosis

behandling

profylakse

(0, 1 ml

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(i 5 dage)

(i 10 dage)

inddelinger)

3 kg

 

 

1,5 ml to gange

1,5 ml én gang

 

 

9 mg

1,5 ml

daglig

daglig

2,0 ml eller 3,0 ml

3,5 kg

 

 

1,8 ml to gange

1,8 ml én gang

 

 

10,5 mg

1,8 ml

daglig

daglig

2,0 ml eller 3,0 ml

4 kg

 

 

2,0 ml to gange

2,0 ml én gang

 

 

12 mg

2,0 ml

daglig

daglig

3,0 ml

4,5 kg

 

 

2,3 ml to gange

2,3 ml én gang

 

 

13,5 mg

2,3 ml

daglig

daglig

3,0 ml

5 kg

 

 

2,5 ml to gange

2,5 ml én gang

 

 

15 mg

2,5 ml

daglig

daglig

3,0 ml

5,5 kg

 

 

2,8 ml to gange

2,8 ml én gang

 

 

16,5 mg

2,8 ml

daglig

daglig

3,0 ml

6 kg

 

 

3,0 ml to gange

3,0 ml én gang

3,0 ml (eller 5,0

 

18 mg

3,0 ml

daglig

daglig

ml)

6,5 kg

 

 

3,3 ml to gange

3,3 ml én gang

 

 

19,5 mg

3,3 ml

daglig

daglig

5,0 ml

7 kg

 

 

3,5 ml to gange

3,5 ml én gang

 

 

21 mg

3,5 ml

daglig

daglig

5,0 ml

7,5 kg

 

 

3,8 ml to gange

3,8 ml én gang

 

 

22,5 mg

3,8 ml

daglig

daglig

5,0 ml

8 kg

 

 

4,0 ml to gange

4,0 ml én gang

 

 

24 mg

4,0 ml

daglig

daglig

5,0 ml

8,5 kg

 

 

4,3 ml to gange

4,3 ml én gang

 

 

25,5 mg

4,3 ml

daglig

daglig

5,0 ml

9 kg

 

 

4,5 ml to gange

4,5 ml én gang

 

 

27 mg

4,5 ml

daglig

daglig

5,0 ml

9,5 kg

 

 

4,8 ml to gange

4,8 ml én gang

 

 

28,5 mg

4,8 ml

daglig

daglig

5,0 ml

10 kg

 

 

5,0 ml to gange

5,0 ml én gang

 

 

30 mg

5,0 ml

daglig

daglig

5,0 ml

Doser den apoteksopblandede suspension med en inddelt oral sprøjte, der kan måle små mængder suspension. Marker, hvis det er muligt, på den orale sprøjte til hver eneste patient den inddeling, som svarer til den aktuelle dosis (jævnfør doseringstabellerne ovenfor).

For at maskere den bitre smag, skal den aktuelle dosis blandes op med en tilsvarende mængde af flydende sød mad, såsom sukkervand, chokoladesirup, kirsebærsirup eller dessertsauce (som f.eks. karamelsauce) af omsorgspersonen.

Fremstilling hjemme

I tilfælde af at fabriksfremstillet Tamiflu oral suspension ikke er tilgængelig, bør en apoteksfremstillet suspension tilberedt ud fra Tamiflu-kapsler anvendes (detaljerede instruktioner findes ovenfor). I tilfælde af at hverken fabriksfremstillet Tamiflu oral suspension eller en apoteksfremstillet suspension er tilgængelig, kan Tamiflu-suspension tilberedes hjemme.

Hvis kapsler i en passende styrke er tilgængelige til den påkrævede dosis, gives dosen ved at åbne kapslen og blande indholdet med højst 1 teskefuld passende sødet fødevare. Den bitre smag kan maskeres med fødevarer såsom sukkervand, chokoladesirup, kirsebærsirup eller dessertsauce (som

f.eks. karamelsauce). Blandingen skal omrøres og det hele gives til patienten. Blandingen skal sluges straks efter fremstilling.

Hvis kun 75 mg kapsler er tilgængelige, og der er brug for doser på 30 mg og 45 mg, involverer tilberedningn af Tamiflu-suspension yderligere trin. Detaljerede instruktioner kan findes i indlægssedlen for Tamiflu-kapsler under ”Fremstilling hjemme af flydende Tamiflu”.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Tamiflu 30 mg hårde kapsler

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg hårde kapsler

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg hårde kapsler

EU/1/02/222/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. juni 2002

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Tamiflu findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Tamiflu 6 mg/ml pulver til oral suspension.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml af rekonstitueret suspension indeholder oseltamivirphosphat svarende til 6 mg af oseltamivir. En flaske med rekonstitueret suspension (65 ml) indeholder 390 mg af oseltamivir.

Hjælpestoffer:

5 ml oseltamivir suspension indeholder 0,9 g sorbitol

7,5 ml oseltamivir suspension indeholder 1,3 g sorbitol

10 ml oseltamivir suspension indeholder 1,7 g sorbitol

12,5 ml oseltamivir suspension indeholder 2,1 g sorbitol

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til oral suspension

Pulveret er et granulat eller klumpet granulat med en hvid til lysegul farve.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af influenza

Tamiflu er indiceret til voksne og børn, herunder fuldbårne nyfødte, med typiske symptomer på influenza, når der er influenza i området. Der er påvist effekt, når behandlingen er påbegyndt inden for to dage efter symptomernes start.

Forebyggelse af influenza

-Hos personer, som er 1 år eller ældre, og som har været udsat for smitte af en person med klinisk diagnosticeret influenza, hvis der er influenza i området.

-Den korrekte anvendelse af Tamiflu til forebyggelse af influenza skal afgøres fra patient til patient på grundlag af omstændighederne og den population, som har brug for beskyttelse. Undtagelsesvis (fx i tilfælde af en blanding af cirkulerende virusstammer og virusstammer fra vaccine, og i en pandemisk situation) kan sæsonmæssig forebyggelse hos personer, som er 1 år eller ældre, overvejes.

-Hos spædbørn under 1 år, er Tamiflu indiceret til forebyggelse af influenza efter eksponering under et pandemisk influenzaudbrud (se pkt. 5.2).

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination.

Anvendelsen af antivirale lægemidler til behandling og forebyggelse af influenza skal besluttes på grundlag af officielle rekommendationer. Beslutninger vedrørende brug af oseltamivir til behandling og forebyggelse skal tage hensyn til kendskabet til karakteristika af de cirkulerende influenzavira, foreliggende information om influenzalægemidlers følsomhedsmønstre for hver sæson og sygdommens indflydelse i forskellige geografiske områder og på forskellige patientpopulationer (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Tamiflu-suspension og Tamiflu-hårde-kapsler er bioækvivalente formuleringer, og en 75 mg dosis kan gives enten som

-en 75 mg kapsel eller

-en 30 mg kapsel + en 45 mg kapsel eller

-en 30 mg dosis + en 45 mg dosis af suspensionen.

Voksne, unge eller børn (> 40 kg), som kan sluge kapsler, kan tage en tilsvarende dosis som Tamiflu- kapsler.

Behandling

Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor de første to dage efter influenzasymptomernes start.

Til unge (13 - 17 år) og voksne: Den anbefalede orale dosis er 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage.

Pædiatrisk population

Til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Den anbefalede dosis af Tamiflu 6 mg/ml oral suspension er anvist i tabellen nedenfor. Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler er tilgængelige som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu 6 mg/ml suspension.

Følgende vægtjusterede doser anbefales til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 5 dage

Mængde oral suspension, som skal

 

 

udtages

10 til 15 kg

30 mg to gange daglig

5 ml to gange daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg to gange daglig

7,5 ml to gange daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg to gange daglig

10 ml to gange daglig

> 40 kg

75 mg to gange daglig

12,5 ml to gange daglig

Børn, som vejer mere end 40 kg, og som kan sluge kapsler, kan behandles med en voksendosis på 75 mg to gange daglig i 5 dage som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu-suspension.

Til spædbørn under 1 år: Den anbefalede behandlingsdosis til 0-12 måneder gamle spædbørn , er

3 mg/kg to gange daglig. Dette er baseret på farmakokinetiske data og sikkerhedsdata, som indikerer, at denne dosis hos 0-12 måneder gamle spædbørn giver en plasmakoncentration af prodrug og aktiv metabolit, som forventes at være klinisk effektiv og med en sikkerhedsprofil, som er sammenlignelig med den, som ses hos ældre børn og voksne (se pkt. 5.2).

En 3 ml oral dispenser (inddelt i trin på 0,1 ml) anvendes til dosering hos 0-12 måneder gamle børn, som behøver 1 ml til 3 ml af Tamiflu 6 mg/ml oral suspension. 10 ml sprøjter skal anvendes til højere doser. Følgende doser anbefales for spædbørn under1 år;

Doseringstabel for oseltamivir til børn under 1 år 3 mg/kg to gange daglig

Legemsvægt*

Anbefalet dosis i 5 dage

Mængde oral suspension,

Størrelse på

 

 

som skal udtages

dispenser, som

 

 

 

skal anvendes

 

 

 

 

3 kg

9 mg to gange daglig

1,5 ml to gange daglig

3 ml

3,5 kg

10,5 mg to gange daglig

1,8 ml to gange daglig

3 ml

4 kg

12 mg to gange daglig

2,0 ml to gange daglig

3 ml

4,5 kg

13,5 mg to gange daglig

2,3 ml to gange daglig

3 ml

5 kg

15 mg to gange daglig

2,5 ml to gange daglig

3 ml

5,5 kg

16,5 mg to gange daglig

2,8 ml to gange daglig

3 ml

6 kg

18 mg to gange daglig

3,0 ml to gange daglig

3 ml

>6-7 kg

21 mg to gange daglig

3,5 ml to gange daglig

10 ml

>7-8 kg

24 mg to gange daglig

4,0 ml to gange daglig

10 ml

>8-9 kg

27 mg to gange daglig

4,5 ml to gange daglig

10 ml

>9-10 kg

30 mg to gange daglig

5,0 ml to gange daglig

10 ml

*Denne tabel indeholder ikke alle vægtmuligheder hos denne population.

Disse dosisanbefalinger er ikke beregnet til for tidligt fødte spædbørn, hvilket vil sige spædbørn med en fosteralder under 36 uger. Der er utilstrækkelige data til rådighed for disse patienter, hos hvem en anden dosering kan være nødvendig på grund af de ikke fuldt udviklede fysiologiske funktioner.

Forebyggelse

Forebyggelse efter udsættelse for smitte

Til unge (13 – 17 år) og voksne: Den anbefalede dosis til forebyggelse af influenza efter tæt kontakt med smittede personer er 75 mg oseltamivir en gang daglig i 10 dage. Hos en smittet person skal behandlingen påbegyndes så hurtigt som muligt, senest to dage efter udsættelsen for smitte.

Til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler er tilgængelige som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu 6 mg/ml suspension.

De anbefalede forebyggende doser af Tamiflu efter smitte er:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 10 dage

Mængde oral suspension, som skal

 

 

udtages

10 til 15 kg

30 mg én gang daglig

5 ml én gang daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg én gang daglig

7,5 ml én gang daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg én gang daglig

10 ml én gang daglig

> 40 kg

75 mg én gang daglig

12,5 ml én gang daglig

Børn, der vejer > 40 kg og som kan sluge kapsler, kan som forebyggende behandling også tage 75 mg kapsler én gang daglig i 10 dage som et alternativ til den anbefalede dosis af Tamiflu oral suspension.

Til spædbørn under 1 år: Den anbefalede profylaktiske dosis til spædbørn under 12 måneder under et pandemisk influenzaudbrud, er halvdelen af den daglige behandlingsdosis. Dette er baseret på kliniske data fra børn ældre end 1 år og fra voksne. De kliniske data viser, at en profylaktisk dosis ækvivalent til halvdelen af den daglige behandlingsdosis er klinisk effektiv til at forebygge influenza (se pkt. 5.2 for simulering af eksponering).

I tilfælde af en pandemi bør en 3 ml oral dispenser (inddelt i trin på 0,1 ml) anvendes til dosering hos børn under 1 år og som behøver 1 ml til 3 ml af Tamiflu 6 mg/ml oral suspension. 10 ml sprøjter skal anvendes til højere doser.

Følgende doser anbefales til spædbørn under 1 år:

Doseringstabel for oseltamivir til børn under1 år: 3 mg/kg én gang daglig

Legemsvægt*

Anbefalet dosis i 10 dage

Mængde oral suspension, som

Størrelse på

 

 

skal udtages

dispenser, som

 

 

 

skal anvendes

 

 

 

 

3 kg

9 mg én gang daglig

1,5 ml én gang daglig

3 ml

3,5 kg

10,5 ml én gang daglig

1,8 ml én gang daglig

3 ml

4 kg

12 mg én gang daglig

2,0 ml én gang daglig

3 ml

4,5 kg

13,5 mg én gang daglig

2,3 ml én gang daglig

3 ml

5 kg

15 mg én gang daglig

2,5 ml én gang daglig

3 ml

5,5 kg

16,5 ml én gang daglig

2,8 ml én gang daglig

3 ml

6 kg

18 mg én gang daglig

3,0 ml én gang daglig

3 ml

>6-7 kg

21 mg én gang daglig

3,5 ml én gang daglig

10 ml

>7-8 kg

24 mg én gang daglig

4,0 ml én gang daglig

10 ml

>8-9 kg

27 mg én gang daglig

4,5 ml én gang daglig

10 ml

>9-10 kg

30 mg én gang daglig

5,0 ml én gang daglig

10 ml

*Denne tabel indeholder ikke alle vægtmuligheder hos denne population.

Disse dosisanbefalinger er ikke beregnet til for tidligt fødte spædbørn, hvilket vil sige spædbørn med en fosteralder under 36 uger. Der er utilstrækkelige data til rådighed for disse patienter, hos hvem en anden dosering kan være nødvendig på grund af de ikke fuldt udviklede fysiologiske funktioner.

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen

Forebyggelse under en influenzaepidemi har ikke været undersøgt i børn under 12 år.

Den anbefalede dosis til forebyggelse af influenza til voksne og unge, når der er udbrudt influenza i befolkningen, er 75 mg oseltamivir en gang daglig i op til 6 uger.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion, hverken til behandling eller forebyggelse. Der er ikke foretaget studier af børn med leversygdomme.

Nedsat nyrefunktion

Behandling af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til behandling

> 60 (ml/min)

75 mg to gange daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) to gange daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

≤ 10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hver hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter*

En enkelt dosis på 30 mg (suspension eller kapsler)

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Forebyggelse af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til forebyggelse

> 60 (ml/min)

75 mg en gang daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) hver anden dag

10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hveranden hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter

30 mg (suspension eller kapsler) en gang om ugen

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Der er ikke tilstrækkelige kliniske data tilgængelige vedrørende spædbørn og børn under 12 år, med nedsat nyrefunktion til at kunne give anbefalinger vedrørende dosering.

Ældre

Medmindre der er tegn på moderat eller svært nedsat nyrefunktion er dosisjustering ikke nødvendig.

Immunkompromitterede patienter

Længere varighed af sæsonbestemt forebyggelse i op til 12 uger er blevet evalueret hos immunkompromitterede patienter (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Administration

Til afmåling af dosis medfølger en oral dispenser på 3 ml og 10 ml i pakningen.

Der anbefales at Tamiflu-pulver til oral suspension rekonstitueres af apoteket, før den udleveres til patienten (se pkt. 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdom forårsaget af influenzavirus. Der er ikke bevis på effekt af oseltamivir ved sygdomme forårsaget af andet end influenzavirus (se pkt. 5.1).

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination. Anvendelse af Tamiflu må ikke påvirke vurderingen af den årlige vaccination imod influenza hos den enkelte patient. Beskyttelsen imod influenza varer kun så længe, som der gives Tamiflu. Tamiflu bør derfor kun anvendes til behandling og forebyggelse af influenza, når pålidelige epidemiologiske data indikerer, at der er influenza i området.

Cirkulerende influenzastammers følsomhed over for oseltamivir har vist sig at være yderst varierende (se pkt. 5.1). Ordinerende læger bør derfor tage højde for den senest foreliggende information om de aktuelt cirkulerende viras følsomhedsmønstre over for oseltamivir, i beslutningen om anvendelse af Tamiflu.

Svær samtidig sygdom

Der foreligger ikke data om oseltamivirs sikkerhed og effekt hos patienter med alvorlige eller ustabile sygdomme, hos hvem der er overhængende risiko for hospitalsindlæggelse.

Immunkompromitterede patienter

Effekten af oseltamivir er ikke solidt dokumenteret hos immunkompromitterede patienter, hverken ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.1).

Hjertesygdomme/luftvejssygdomme

Effekten af oseltamivir til behandling af patienter med kroniske hjertesygdomme og/eller luftvejssygdomme er ikke dokumenteret. Der var ingen forskel i hyppighed af komplikationer mellem behandlingsgruppen og placebogruppen hos denne population (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data, som muliggør en dosisanbefaling til for tidligt fødte børn (< 36 ugers postfosteralder).

Svært nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er nødvendig både ved behandling og forebyggelse hos unge (13-17 år) og voksne med svært nedsat nyrefunktion. Der er ikke tilstrækkelige kliniske data hos spædbørn og børn (1 år eller ældre) med nedsat nyrefunktion til at kunne give dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Neuropsykiatriske hændelser

Der er rapporteret om neuropsykiatriske hændelser under administration af Tamiflu hos patienter med influenza, især hos børn og unge. Disse hændelser opleves også af patienter med influenza, hvor oseltamivir ikke administreres. Patienter bør overvåges omhyggeligt for adfærdsændringer, og fordele og risici ved fortsættelse af behandlingen bør vurderes omhyggeligt for hver enkelt patient (se pkt. 4.8).

Dette lægemiddel indeholder sorbitol. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

Sorbitol kan have en mild laksativ effekt.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Oseltamivirs farmakokinetiske egenskaber, såsom lav proteinbinding og en metabolisme, som er uafhængig af CYP450 og glukuronidasesystemer (se pkt. 5.2), tyder på, at klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner via disse mekanismer er usandsynlige.

Probenecid

Dosisjustering er ikke nødvendig, når oseltamivir gives sammen med probenecid til patienter med normal nyrefunktion. Samtidig indtagelse af probenecid, en potent hæmmer af den renale tubulære sekretions anioniske udskillelsesvej, medfører en stigning i eksponeringen for oseltamivirs aktive metabolit til ca. det dobbelte.

Amoxicillin

Oseltamivir har ingen kinetisk interaktion med amoxicillin, som udskilles via den samme udskillelsesvej, hvilket tyder på, at oseltamivirs interaktion med denne udskillelsesvej er ringe.

Renal elimination

Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, som involverer kompetetiv konkurrence om den renale tubulære sekretion, er usandsynlige på grund af den kendte sikkerhedsmargin for de fleste af disse stoffer, den aktive metabolits eliminationskarakteristika (glomerulær filtration og anionisk tubulær sekretion) og kapaciteten af disse udskillelsesveje. Der skal dog iagttages forsigtighed, når oseltamivir den udskilles via den samme eliminationsvej (fx chlorpropamid, methotrexat og phenylbutazon).

Yderligere information

Der er ikke set farmakokinetiske interaktioner mellem oseltamivir eller dets hovedmetabolit, når oseltamivir gives samtidig med paracetamol, acetylsalicylsyre, cimetidin, antacida (magnesium- og aluminiumhydroxider og calciumcarbonater), rimantadin eller warfarin (mht. warfarin gælder det hos patienter, som er stabile på warfarin og ikke har influenza).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke har været udført kontrollerede kliniske studier med anvendelse af oseltamivir til gravide kvinder, er data om brug hos gravide indsamlet fra post-marketing og observationsstudier (se pkt. 5.1 ”Behandling af influenza hos gravide kvinder” og pkt. 5.2 for data for eksponering af gravide).

Sammenholdt med dyrestudier indikerer disse data hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryonal/føtal eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Gravide kvinder kan få Tamiflu, efter at den tilgængelige sikkerhedsinformation, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den gravide kvindes grundlæggende tilstand er taget i betragtning.

Amning

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Der er meget begrænset information tilgængelig om børn, der er ammet af mødre, der tager oseltamivir, og om udskillelse af oseltamivir i modermælk. Begrænsede data viste, at oseltamivir og den aktive metabolit blev fundet i modermælk, dog var niveauerne lave, hvilket ville resultere i en subterapeutisk dosis til spædbarnet. Tages denne information, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den ammende kvindes grundlæggende tilstand i betragtning, kan administration af oseltamivir overvejes, når der er klare potentielle fordele for den ammende mor.

Fertilitet

Baseret på prækliniske data er der intet som tyder på, at Tamiflu påvirker fertiliteten hos mænd eller kvinder (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tamiflu har ingen kendt påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil for Tamiflu er baseret på data fra kliniske studier omfattende 6.049 voksne/unge og 1.473 pædiatriske patienter behandlet med Tamiflu eller placebo for influenza, og på data fra kliniske studier med 3.990 voksne/unge og 253 pædiatriske patienter, som fik Tamiflu eller placebo/ingen behandling til forebyggelse af influenza. Yderligere 475 immunkompromitterede patienter (inklusive 18 børn, hvoraf 10 fik Tamiflu, og 8 fik placebo) fik Tamiflu eller placebo til forebyggelse af influenza.

Hos voksne/unge var de hyppigste bivirkninger kvalme og opkastning i behandlingsstudierne og kvalme i forebyggelsesstudierne. De fleste af disse bivirkninger blev kun rapporteret en enkelt gang, enten på første eller anden behandlingsdag, og forsvandt spontant i løbet af 1-2 dage. Den hyppigste bivirkning hos børn var opkastning. Hos størstedelen af patienterne førte disse bivirkninger ikke til ophør af behandling med Tamiflu.

Følgende alvorlige bivirkninger har været rapporteret sjældent siden markedsføring af oseltamivir: Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner, leversygdomme (fulminant hepatitis, leverfunktionsforstyrrelser og gulsot), angioødem, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, gastrointestinal blødning samt neuropsykiatriske lidelser (se pkt. 4.4 angående neuropsykiatriske lidelser).

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne som fremgår af nedenstående tabel, opdeles i følgende kategorier: Meget almindelig

(1/10 ), almindelig (1/100 til < 1/10), ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100), sjælden (1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Bivirkningerne er grupperet i tilhørende kategorier i tabellen ud fra samlede analyser fra kliniske studier.

Behandling og forebyggelse af influenza hos voksne og unge:

I tabel 1 er anført de bivirkninger fra forebyggelses- og behandlingsstudier hos voksne/unge, som forekom hyppigst ved den anbefalede dosis (75 mg to gange daglig i 5 dage ved behandling og 75 mg en gang daglig i op til 6 uger ved forebyggelse).

Sikkerhedsprofilen, som blev rapporteret hos forsøgspersoner, der fik den anbefalede dosis af Tamiflu til forebyggelse (75 mg én gang daglig i op til 6 uger), var kvalitativt svarende til den, som er set i behandlingsstudierne, på trods af en længere doseringsvarighed i forebyggelsesstudierne.

Tabel 1 Bivirkninger i studier, som har undersøgt Tamiflu til behandling og forebyggelse af influenza hos voksne og unge eller fra overvågning efter markedsføringen.

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

Infektioner og

 

Bronkitis,

 

 

parasitære

 

herpes simplex,

 

 

sygdomme

 

nasofaryngitis,

 

 

 

 

infektioner i øvre

 

 

 

 

luftveje,

 

 

 

 

sinuitis

 

 

Blod og

 

 

 

Trombocytopeni

lymfesystem

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Overfølsomheds-

Anafylaktiske

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

 

reaktioner

Psykiske

 

 

 

Agitation,

forstyrrelser

 

 

 

abnorm adfærd,

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

forvirring,

 

 

 

 

vrangforestillinger,

 

 

 

 

delirium,

 

 

 

 

hallucinationer,

 

 

 

 

mareridt,

 

 

 

 

selvbeskadigende

 

 

 

 

adfærd

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed

Ændret

 

 

 

 

bevidstheds-

 

 

 

 

niveau, kramper

 

Øjne

 

 

 

Synsforstyrrelser

Hjerte

 

 

Hjertearytmi

 

Luftveje, thorax

 

Hoste,

 

 

og mediastinum

 

ondt i halsen,

 

 

 

 

næseflåd

 

 

Mave-tarm-

Kvalme

Opkastning

 

Gastrointestinal

kanalen

 

abdominalsmerter

 

blødning,

 

 

(herunder smerter

 

hæmoragisk colitis

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

Lever og

 

 

Forhøjede

Fulminant hepatitis,

galdeveje

 

 

leverenzymer

leversvigt, hepatitis

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

Hud og

 

 

Eksem,

Angioneurotisk

subkutane væv

 

 

dermatitis, udslæt,

ødem,

 

 

 

urticaria

erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse

Almene

 

Smerter,

 

 

symptomer og

 

svimmelhed

 

 

reaktioner på

 

(herunder

 

 

administrations-

 

vertigo),

 

 

stedet

 

træthed,

 

 

 

 

pyreksi,

 

 

 

 

ekstremitets-

 

 

 

 

smerter

 

 

Behandling og forebyggelse af influenza hos børn:

I alt 1.473 børn (herunder i øvrigt raske børn i alderen 1-12 år og astmatiske børn i alderen 6-12 år) deltog i kliniske studier af oseltamivir anvendt til behandling af influenza. Af disse blev 851 børn behandlet med oseltamivir suspension. I alt 158 børn fik den anbefalede dosis Tamiflu en gang daglig i et forebyggelsesstudie med husstande, som havde været udsat for smitte (n = 99), i et 6-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie (n = 49) og i et 12-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie med immunkompromitterede børn (n=10).

Tabel 2 viser de hyppigst rapporterede bivirkninger i pædiatriske kliniske studier.

Tabel 2

Bivirkninger i studier, som undersøger Tamiflu til behandling og forebyggelse af

 

influenza hos børn (alder/vægt baseret dosering [30 mg til 75 mg en gang dagligt]).

Systemorganklasse

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

 

 

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Infektioner og

 

Otitis media

 

 

parasitære

 

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Hovedpine

 

 

Øjne

 

 

Konjunktivitis

 

 

 

 

 

(herunder røde

 

 

 

 

 

øjne, øjenflåd og

 

 

 

 

 

øjensmerter)

 

 

Øre og labyrinth

 

Ørepine

Trommehindelidelser

 

Luftveje, thorax og

Hoste,

Næseflåd

 

 

mediastinum

nasal kongestion

 

 

 

Mave-tarm-

Opkastning

Mavesmerter

 

 

kanalen

 

 

(inklusive smerter

 

 

 

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

kvalme

 

 

Hud og subkutane

 

 

Dermatitis

 

væv

 

 

 

(herunder allergisk

 

 

 

 

 

og atopisk

 

 

 

 

 

dermatitis)

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet

Influenza kan være forbundet med forskellige neurologiske og adfærdsmæssige symptomer, som kan inkluderehallucinationer, delirium og abnorm adfærd og som i visse tilfælde har været dødelige. Disse hændelser kan forekomme i forbindelse med encefalitis eller encefalopati, men kan også forekomme uden åbenlys alvorlig sygdom

Hos influenzapatienter, som fik Tamiflu, er der efter markedsføring rapporteret om kramper og delirium (inklusive symptomer såsom ændret bevidsthedsniveau, forvirring, abnorm adfærd, vrangforestillinger, hallucinationer, agitation, angst, mareridt). I meget få tilfælde ledte dette til, at patienten gjorde skade på sig selv eller til dødelige hændelser. Disse hændelser er primært indrapporteret hos pædiatriske eller unge patienter og var ofte pludseligt indtrædende og hurtigt overstået. Tamiflus bidrag til disse hændelser er ukendt. Sådanne neuropsykiatriske hændelser er også blevet rapporteret hos patienter med influenza, som ikke fik Tamiflu.

Lever og galdeveje

Lidelser i det hepatobiliære system, herunder hepatitis og forhøjede leverenzymer hos patienter med influenzalignende sygdom. Disse tilfælde inkluderer fatal, fulminant hepatitis/leversvigt.

Andre særlige populationer:

Pædiatrisk population (spædbørn under 1 år)

I to studier, som karakteriserer farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerhedsprofilen ved oseltamivir-behandling hos 135 influenzasmittede børn under 1 år, var sikkerhedsprofilen sammenlignelig mellem alderskohorterne med opkastning, diarré og bleudslæt som de hyppigst rapporterede bivirkninger (se pkt. 5.2). Der er utilstrækkelige data tilgængelige for spædbørn med fosteralder under 36 uger.

Sikkerhedsinformation vedrørende oseltamivir administreret til behandling af influenza hos spædbørn under 1 år er tilgængelig fra pro- og retrospektive observationsstudier (bestående af tilsammen mere

end 2.400 spædbørn i denne aldersklasse), epidemiologisk databaseforskning og postmarketing rapporter. Sikkerhedsinformationen indikerer, at sikkerhedsprofilen for spædbørn under 1 år er tilsvarende den sikkerhedsprofil, der er fastlagt for børn, som er 1 år eller ældre.

Ældre patienter og patienter med kronisk hjerte- og/eller luftvejssygdom

Populationen, som indgår i influenzabehandlingsstudierne, består af i øvrigt raske voksne/unge og patienter ”i risiko” (patienter med en højere risiko for at udvikle komplikationer i forbindelse med influenza, f.eks. ældre patienter og patienter med kronisk hjerte-eller luftvejssygdom). Generelt svarede bivirkningsprofilen hos patienter ”i risiko” kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske voksne/unge.

Immunkompromitterede patienter

I et 12-ugers forebyggelsesstudie med 475 immunkompromitterede patienter, herunder 18 børn i alderen 1 til 12 år og derover, var sikkerhedsprofilen for de 238 patienter, som fik oseltamivir, i overensstemmelse med den, som tidligere er observeret i kliniske forebyggelsesstudier med Tamiflu.

Børn med allerede eksisterende bronkial astma

Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn med allerede eksisterende bronkial astma kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske børn.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Indberetninger om overdosering af Tamiflu er modtaget fra kliniske studier og efter markedsføring. I de fleste tilfælde blev der ikke rapporteret bivirkninger.

De bivirkninger, der er rapporteret efter overdosering, svarede i karakter og fordeling til de bivirkninger, der er observeret med terapeutiske doser af Tamiflu, som beskrevet i pkt. 4.8. Bivirkninger.

Der kendes ingen specifik antidot.

Pædiatrisk population

Overdosering er blevet rapporteret hyppigere hos børn end hos voksne og unge. Forsigtighed bør udvises, når Tamiflu oral suspension tilberedes, samt når Tamiflu lægemiddelformer gives til børn.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale lægemidler for systemisk anvendelse; neuraminindase inhibitor. ATC-kode: J05AH02

Oseltamivirphosphat er et prodrug for den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Den aktive metabolit er en selektiv hæmmer af influenzavirus-neuraminidaseenzymer, som er glycoproteiner, der findes på virusoverfladen. Den virale neuraminidaseaktivitet er vigtig både for viral indgang i uinficerede celler og for frigørelsen af de nydannede viruspartikler fra inficerede celler og for den videre spredning af det infektiøse virus i kroppen.

Oseltamivircarboxylat hæmmer influenza A og B neuraminidaser in vitro. Oseltamivirphosphat hæmmer influenzavirus infektion og replikation in vitro. Oseltamivir oralt hæmmer replikation og

patogenicitet af influenzavirus A og B in vivo i dyremodeller for influenzainfektion efter antiviral eksponering svarende til 75 mg to gange daglig til mennesker.

Oseltamivirs antivirale aktivitet overfor influenza A og B blev støttet af eksperimentelle provokationsstudier hos raske, frivillige forsøgspersoner.

IC50-værdierne for neuraminidase fra klinisk isoleret influenza A spændte fra 0,1 nM til 1,3 nM, og for influenza B var den 2,6 nM. IC50-værdier op til en median på 8,5 nM, for influenza B er observeret i publicerede studier.

Kliniske studier

Behandling af influenzainfektion

Indikationen er baseret på kliniske studier på naturligt optrædende influenza, hvor den dominerende infektion var influenza A.

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdomme forårsaget af influenzavirus. Der præsenteres derfor kun statistiske analyser for influenzasmittede patienter. I den samlede behandlingspopulation, som omfattede både influenza-positive og -negative personer, reduceredes den primære effekt proportionalt med antallet af ikke smittede personer (ITT). I den samlede behandlingspopulation blev influenza bekræftet hos 67 % (spændvidde: 46 % - 74 %) af de rekrutterede patienter. Af de ældre patienter var 64 % influenza-positive og af de der havde kronisk hjerte- og/eller luftvejslidelse var 62 % influenza- positive. Der rekrutteredes kun patienter til behandlingsstudierne i fase III i den periode, hvor der var influenza i lokalområdet.

Voksne og unge på 13 år og derover: Patienterne kunne indgå, hvis de meldte sig senest 36 timer efter symptomerne var begyndt, havde feber ≥ 37,8 °C, ledsaget af mindst et respiratorisk symptom (hoste, nasale symptomer eller ondt i halsen) og mindst et systemisk symptom (myalgi, kulderystelser/sveden, utilpashed, træthed eller hovedpine). I en samlet analyse af alle influenza-positive voksne og unge (N = 2.413), som indgik i behandlingsstudierne nedsatte 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage den mediane influenzavarighed med ca. en dag fra 5,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,9 – 5,5 dage) i placebogruppen til 4,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,0 – 4,4 dage, p ≤ 0,0001).

Antallet af patienter, som udviklede specificerede komplikationer i de nedre luftveje (hovedsageligt bronkitis), og som behandledes med antibiotika, nedsattes fra 12,7 % (135/1063) i placebogruppen til 8,6 % (116/1.350) i oseltamivirgruppen (p=0,0012).

Behandling af influenza i høj-risiko populationer: Den mediane sygdomsvarighed hos ældre patienter (≥ 65 år) og hos patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme, som fik 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage, nedsattes ikke signifikant. Den samlede varighed af feber nedsattes med en dag i de grupper, som fik oseltamivir. Hos ældre influenza-positive patienter nedsatte oseltamivir signifikant hyppigheden af specificerede nedre luftvejskomplikationer (hovedsageligt bronkitis), som behandledes med antibiotika, fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i oseltamivirgruppen (p = 0,0156).

Hos influenza-positive patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme var den samlede hyppighed af komplikationer i de nedre luftveje (hovedsaglig bronkitis) behandlet med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i oseltamivirgruppen (p = 0,5976).

Behandling af influenza hos gravide kvinder: Der er ikke udført kontrollerede kliniske studier for anvendelsen af oseltamivir til gravide kvinder. Der er dog evidens fra post-marketing og retrospektive observationsstudier, der viser fordele ved brug af det aktuelle doseringsregime hos denne patientgruppe med hensyn til morbiditet/mortalitet. Resultater fra farmakokinetiske analyser indikerer en lavere eksponering af den aktive metabolit, men dosisjustering anbefales ikke til gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber, Særlige populationer).

Behandling af influenza hos børn: I et studie med i øvrigt raske børn (65 % influenzasmittede) i alderen 1 til 12 år (gennemsnit: 5,3 år), som havde feber (37,8° C) plus enten hoste eller forkølelse var 67 % af de influenza-positive patienter smittet med influenza A og 33 % med influenza B. Behandling med oseltamivir påbegyndt senest 48 timer efter symptomstart, nedsatte tiden indtil helbredelse af sygdommen signifikant (defineret som samtidig tilbagevenden til normal sundhed og aktivitet og lindring af feber, hoste og forkølelse) med 1,5 dag (95 % konfidensinterval: 0,6 – 2,2 dage: p<0,0001), sammenlignet med placebo. Oseltamivir nedsatte incidensen af akut otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) i oseltamivirgruppen (p = 0,013).

Et andet studie fuldførtes hos 334 astmatiske børn i alderen 6 til 12 år, af hvilke 53,6 % var smittet med influenza. I oseltamivirgruppen nedsattes den mediane sygdomsvarighed ikke signifikant. Efter 6 dage (sidste behandlingsdag) øgedes FEV1 med 10,8 % i oseltamivirgruppen sammenlignet med 4,7 % i placebogruppen, (p=0,0148).

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne fra studier med Tamiflu i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved influenza. Se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse.

Indikationen til spædbørn under 1 år er baseret på ekstrapolering af virkningsdata fra ældre børn og den anbefalede dosering er baseret på modellering af farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Behandling af influenza B: I alt 15 % af den influenza-positive population havde influenza B. I de enkelte studier spændte hyppigheden fra 1 – 33 %. Den mediane sygdomsvarighed hos de influenza B inficerede patienter var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne i de enkelte studier. Data fra 504 patienter med influenza B fra alle studier blev sammenlagt til analyse. Sammenlignet med placebo, nedsatte oseltamivir tiden til lindring af alle symptomer med 0,7 dage (95 % konfidensinterval: 0,1 – 1,6 dage, p = 0,022) og varigheden af feber (37,8 °C), hoste og forkølelse med en dag (95 % konfidensinterval: 0,4 – 1,7 dage, p< 0,001).

Forebyggelse af influenza

Effekten af oseltamivir mht. forebyggelse af naturligt optrædende influenza er påvist i et forebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte og i to profylaktiske sæsonstudier. Den primære effektparameter i alle studierne var incidensen af laboratoriebekræftet influenza. Virulensen af influenzaepidemier kan ikke forudsiges og varierer i et område og fra sæson til sæson, hvorfor det nødvendige antal personer, som skal behandles for at forebygge et influenzatilfælde (NNT), varierer.

Forebyggelse efter smitte: I et studie påbegyndtes behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, til personer (12,6 % var vaccinerede imod influenza), der havde haft kontakt til personer med symptomer på influenza, som var startet inden for 2 dage. Behandlingen fortsattes i syv dage. Influenza blev bekræftet hos 163 af 377 personer med symptomer på influenza. Oseltamivir nedsatte signifikant hyppigheden af klinisk influenza hos de personer, som havde haft kontakt med personer med bekræftet influenza fra 24/200 (12 %) i placebogruppen til 2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen

(92 % reduktion [95 % konfidensinterval 6 - 16, p ≤ 0,0001]). Number needed to treat (NNT) i kontakt med ægte influenzatilfælde var 10 (95 % konfidensinterval: 9-12) og 16 (95 % konfidensinterval: 15- 19) i hele populationen (ITT), uanset infektionsstatus hos kontaktpersonerne.

Effekten af oseltamivir ved forebyggelse af naturligt forekommende influenza er påvist i et post- eksponeringsforebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte, der inkluderede voksne, unge og børn i alderen 1 til 12 år, både som indeks tilfælde og som familiekontakter. Den primære effektparameter for dette studie var forekomst af laboratorie-bekræftet klinisk influenza i husstandene. Oseltamivir forebyggelsesbehandling varede i 10 dage. I den samlede population var der en reduktion i forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza i husstande fra 20 % (27/136) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 % (10/135) i den gruppe, som fik forebyggelsesbehandling (62,7 % reduktion [95 % konfidensinterval 26,0-81,2, p=0,0042]). I husstande med influenzasmittede indekstilfælde var der en reduktion i forekomsten af influenza fra 26 % (23/89) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 11 % (9/84) i den gruppe, der fik forebyggelsesbehandling (58,5 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,6-79,6, p=0,0114]).

Ifølge undergruppeanalyser af børn i 1-12 års alderen blev forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza signifikant reduceret fra 19 % (21/111) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 % (7/104) i gruppen, der fik forebyggelsesbehandling (64,4 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,8-85,0, p=0,0188]). Blandt børn, som ikke allerede havde spredt virus ved baseline, reduceredes forekomsten af laboratorie-bekræftet klinisk influenza fra 21 % (15/70) i gruppen, som ikke modtog forebyggelsesbehandling til 4 % (2/47) i gruppen, som modtog forebyggelsesbehandling (80,1 % reduktion [95 % konfidensinterval 22,0-94,9, p=0,0206]). NNT for den samlede pædiatriske population var 9 (95 % konfidensinterval 7-24) og 8 (95 % konfidensinterval 6, øvre grænse kan ikke estimers) i henholdsvis den samlede population (ITT) og i pædiatriske kontakter af inficerede indekstilfælde (ITTII).

Forebyggelse efter smitte af influenza hos spædbørn under 1 år under pandemi: Forebyggelse under en influenza pandemi har ikke været undersøgt i kontrollerede kliniske studier hos spædbørn 0-12 måneder. Se pkt. 5.2 for detaljer for simulering af eksponering.

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: I en samlet analyse af to andre studier hos ikke vaccinerede, i øvrigt raske voksne nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, under en influenzaepidemi signifikant hyppigheden af klinisk influenza fra 25/519 (4,8 %) i placebogruppen til 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion [95 % konfidensinterval 1,6 - 5,7, p = 0,0006]). NNT i dette studie var 28 (95 % konfidensinterval: 24-50).

I et studie hos ældre beboere på plejehjem, hvoraf 80 % blev vaccineret i studieperioden, nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, signifikant hyppigheden af klinisk

influenza fra 12/272 (4,4 %) i placebogruppen til 1/276 (0,4 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % konfidensinterval 1,5 - 6,6, p=0,0015]). NNT i dette studie var 25 (95 % konfidensinterval: 23-62).

Forebyggelse af influenza hos immunkompromitterede patienter: Et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie blev udført for sæsonbestemt forebyggelse af influenza hos 475 immunkompromitterede patienter (388 patienter med organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hæmopoetisk stamcelletransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], ingen patienter med andre immunkompromitterede lidelser), inklusive 18 børn i alderen 1 til 12 år. Det primære endepunkt i dette studie var forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza bestemt ved viral kultur og/eller en fire gange stigning i HAI antistoffer (HAI = hæmoglutination inhibition). Forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % konfidensinterval -2,3 % – 4,1 %, p = 0,772).

Der er ikke udført specifikke studier om reduktion af risikoen for komplikationer.

Oseltamivir resistens

Kliniske studier. Risikoen for udvikling af influenzavira med nedsat følsomhed eller reel resistens over for oseltamivir er blevet undersøgt i Roche-sponsorerede kliniske studier. Udvikling af oseltamivir- resistent virus under behandling var mere hyppig hos børn end voksne, der spænder fra mindre end 1 % hos voksne til 18 % hos spædbørn under 1 år. Børn, som viste sig at være bærere af oseltamivir- resistent virus, var smittebærere i en længere periode sammenlignet med forsøgspersoner med følsom virus. Behandlingsudviklet resistens over for oseltamivir påvirkede dog ikke behandlingsrespons og forårsagede ingen forlængelse af influenzasymptomer.

Patientpopulation

Patienter med resistensmutationer (%)

Fænotype*

Geno- og fænotype *

Voksne og unge

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

 

 

 

Børn (1-12 år)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

 

 

 

Spædbørn (< 1 år)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Fuld genotypetestning blev ikke udført i alle forsøg.

I kliniske studier har der til dags dato ikke været evidens for udvikling af lægemiddelresistens i forbindelse med anvendelsen af Tamiflu ved post-eksponering (7 dage), post-eksponering inden for

husstanden (10 dage) og sæsonbestemt (42 dage) forebyggelse af influenza hos immunkompetente patienter. Der blev ikke observeret resistens under et 12 ugers profylaksestudie hosimmunkompromitterede patienter.

Kliniske data og data fra overvågning: Naturligt forekommende mutationer forbundet med nedsat følsomhed over for oseltamivir in vitro er set i influenza A- og B-vira isoleret fra patienter, som ikke har været udsat for oseltamivir. Resistente stammer selekteret under oseltamivir-behandling er blevet isoleret fra både immunkompetente og immunkompromitterede patienter. Immunkompromitterede patienter og mindre børn har højere risiko for at udvikle oseltamivir-resistent virus under behandling.

Oseltamivir-resistente vira isoleret fra oseltamivir-behandlede patienter og oseltamivir-resistente laboratoriestammer af influenzavira er fundet at have mutationer i N1- og N2-neuraminidaser. Resistensmutationer er ofte viralt subtype-specifikke. Siden 2007 er naturligt forekommende resistens forbundet med H275Y-mutationen i sæsonbestemte H1N1-stammer blevet sporadisk detekteret. Følsomheden over for oseltamivir og prævalensen af sådanne vira synes at variere sæsonmæssigt og geografisk. I 2008 blev H275Y fundet i > 99 % af de cirkulerende H1N1-influenza-isolater i Europa. H1N1-influenzaen i 2009 (”svineinfluenza”) var næsten ensartet følsom over for oseltamivir, med blot sporadiske rapporter om resistens i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske behandlinger.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Generel information

Absorption

Efter oral administration af oseltamivirphosphat (prodrug) absorberes oseltamivir hurtigt fra gastrointestinalkanalen og omdannes i stor udstrækning, overvejende af hepatiske esteraser, til den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Mindst 75 % af en oral dosis når den systemiske cirkulation som den aktive metabolit. Eksponeringen for prodrug er mindre end 5 % i forhold til den aktive metabolit. Plasmakoncentrationen af både prodrug og den aktive metabolit er proportional med dosis og påvirkes ikke af indtagelse sammen med mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state af oseltamivircarboxylat hos mennesker er ca. 23 liter, et volumen som svarer til ekstracellulærvæsken. Eftersom neuraminidaseaktiviteten er ekstracellulær fordeles oseltamivircarboxylat til alle steder med influenza virusspredning

Bindingen af oseltamivircarboxylat til human plasmaprotein er ubetydelig (ca. 3 %).

Biotransformation

Oseltamivir omdannes overvejende til oseltamivircarboxylat af esteraser som fortrinsvis findes i leveren. In vitro-studier har vist at hverken oseltamivir eller den aktive metabolit er substrat for eller hæmmer af CYP-isoformer. In vivo er der ikke identificeret fase 2 konjugater af nogen af stofferne.

Elimination

Absorberet oseltamivir elimineres primært (> 90 %) ved omdannelse til oseltamivircarboxylat. Det metaboliseres ikke yderligere og udskilles i urinen. Peak-plasmakoncentrationerne af oseltamivircarboxylat falder med en halveringstid på 6 til 10 timer hos de fleste forsøgspersoner. Den aktive metabolit elimineres fuldstændigt ved renal udskillelse. Den renale clearance (18,8 l/time) er større end den glomerulære filtration (7,5 l/time). Det tyder på at der udover den glomerulære filtration også finder en tubulær sekretion sted. Mindre end 20 % af en oral, radioaktivt markeret dosis udskilles i fæces.

Andre særlige populationer

Pædiatrisk population

Spædbørn under 1 år: Farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheden af Tamiflu er blevet evalueret i to åbne, ukontrollerede studier med influenzasmittede børn under 1 år (n=135). Clearancehastigheden af den aktive metabolit, korrigeret for legemsvægt, nedsættes ved alder under 1 år. Eksponeringen for metabolitten er også mere variabel hos de yngste spædbørn. Tilgængelige data indikerer, at eksponeringen efter en dosis på 3 mg/kg hos 0-12 måneder gamle spædbørn giver prodrug- og metabolit-eksponeringerm som forventes at være effektive og med en sikkerhedsprofil, som er sammenlignelig med den, som ses hos ældre børn og voksne, som får den godkendte dosis (se pkt. 4.1 og 4.2). De rapporterede bivirkninger var konsistente med den etablerede sikkerhedsprofil hos ældre børn.

Der findes ingen tilgængelige data for spædbørn under 1 år vedrørende forebyggelse af influenza efter udsættelse for smitte. Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen er ikke blevet undersøgt hos børn under 12 år.

Forebyggelse efter smitte af influenza hos spædbørn under 1 år under pandemi: Simulering af én gang daglig dosering med 3 mg/kg hos spædbørn < 1 år viser en eksponering i samme interval eller højere, som én gang daglig dosering med 75 mg hos voksne. Eksponeringen overstiger ikke den dosis, som anvendes til behandling af spædbørn <1 år (3 mg/kg to gange dagligt) og forventes at resultere i en sammenlignelig sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8). Det er ikke udført kliniske studier om forebyggelse hos spædbørn < 1 år.

Spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Oseltamivirs farmakokinetik er undersøgt i et enkeltdosis farmakokinetisk studie med spædbørn, børn og unge i alderen 1 til 16 år. Multipel dosisfarmakokinetik undersøgtes hos et mindre antal børn, som indgik i et klinisk effektstudie. Yngre børn udskilte både prodrug’et og den aktive metabolit hurtigere end voksne, resulterende i en lavere eksponering for en given mg/kg-dosis. Doser på 2 mg/kg giver oseltamivircarboxylat-eksponeringer som er sammenlignelige med dem, der opnås hos voksne, som får en enkelt dosis på 75 mg (ca.

1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik hos børn og unge, som er 12 år eller ældre, svarer til voksnes.

Ældre

Eksponeringen over for den aktive metabolit ved steady state var 25 % til 35 % højere hos ældre (fra 65 til 78 år) sammenlignet med voksne under 65 år, som fik tilsvarende doser oseltamivir. De observerede halveringstider hos ældre svarede til dem som er set hos unge voksne. På baggrund af eksponeringen og tolerabiliteten af præparatet er justering af dosis ikke nødvendig hos ældre patienter med mindre der er tegn på moderat og svært nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

60 ml/min.) (se pkt. 4.2 ).

Nedsat nyrefunktion

Administration af 100 mg oseltamivirphosphat to gange daglig i fem dage til patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion har vist at eksponeringen overfor oseltamivircarboxylat er omvendt proportional med faldende nyrefunktionen. Vedrørende doseringen henvises til pkt. 4.2 .

Nedsat leverfunktion

In vitro studier hos patienter med nedsat leverfunktion har vist at eksponeringen overfor oseltamivir ikke kan forventes at øges signifikant, og at eksponeringen overfor den aktive metabolit heller ikke kan forventes at falde signifikant (se pkt. 4.2 ).

Gravide kvinder

En samlet farmakokinetisk populationsanalyse indikerer at Tamiflu i det doseringsregime, som beskrives i pkt. 4.2, resulterer i en lavere eksponering (gennemsnitligt 30 % på tværs af alle trimestre) af den aktive metabolit hos gravide kvinder sammenlignet med ikke-gravide kvinder. Den laveste forventede eksponering holder sig dog stadig over de hæmmende koncentrationer (IC95-værdier) og på et terapeutisk niveau for en række influenzastammer. Desuden er der fra observationsstudier

evidens for, at der er fordele ved at bruge det aktuelle doseringsregime hos denne patientpopulation. Dosisjustering anbefales derfor ikke hos gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 4.6).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet. Resultater fra de konventionelle karcinogenicitetsstudier hos gnavere viste en tendens til en dosisafhængig øgning i udbredelsen af nogle tumorer, som er typiske for den gnaverrace, der blev anvendt. Betragtes margin for eksponering i forhold til den forventede humane eksponering, ændrer disse resultater ikke på forholdet mellem fordele og ulemper for Tamiflu og dets godkendte indikationer.

Der er udført teratologiske studier på rotter og kaniner med doser op til henholdsvis 1.500 mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag. Der blev ikke set effekt på føtal udvikling. I et fertilitetsstudie på rotter med en dosis op til 1.500 mg/kg/dag blev der, uanset køn, ikke påvist bivirkninger. I præ- og postnatale studier på rotter blev der set forlængelse af fødslen i doser på 1.500 mg/kg/dag: sikkerhedsmarginen mellem human eksponering og den højeste uvirksomme dosis hos rotter (500 mg/kg/dag) er en faktor 480 for oseltamivir og en faktor 44 for den aktive metabolit. Føtal eksponering hos rotter og kaniner var ca. 15 til 20 % af eksponeringen hos moderen.

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Begrænsede data indikerer, at oseltamivir og den aktive metabolit udskilles i modermælk. Ekstrapolation af data fra dyr estimerer en udskillelse på henholdsvis 0,01 mg/dag og 0,3 mg/dag.

I en ”maximisation” test på marsvin blev der set hudsensibilisering. Ca. 50 % af dyrene, som behandledes med det uformulerede aktive stof fik erytem efter provokation af de testede dyr. Der blev set reversibel øjenirritationhos kaniner.

Meget høje orale enkeltdoser af oseltamivirphosphatsalt, op til den højeste testede dosis

(1.310 mg/kg), forårsagede ingen bivirkninger hos voksne rotter, men resulterede derimod i toksicitet, herunder død, hos juvenile 7 dage gamle rotteunger. Disse virkninger forekom ved doser på

657 mg/kg og højere. Ved 500 mg/kg sås ingen bivirkninger, ej heller ved kronisk behandling (500 mg/ kg/ dag givet fra dag 7 til dag 21 post partum).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Sorbitol (E420) Natriumdihydrogencitrat (E331[a]) Xanthangummi (E415) Natriumbenzoat (E211) Saccharinnatrium (E954) Titandioxid (E171)

Tutti frutti smagsstof (indeholdende maltodextriner [majs], propylenglycol, gummi arabicum E414 og naturlige smagsstoffer) [hovedsageligt bestående af banan-, ananas- og ferskensmag]).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

4 år

Opbevares under 25 °C i 10 dage efter rekonstituering.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

For opbevaring efter rekonstituering af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

100 ml glasflaske (med børnesikret polypropylenskruelåg, ydre del: polyethylen, indre del: polypropylen, foring: polyethylen) med 13 g pulver til oral suspension, en plastikadaptor (lavdensitet polyethylen), plastik oral dispenser på 3 ml (0,1 ml inddelinger) og 10 ml (0,5 ml inddelinger) (cylinder og stempel : polypropylen, siliconbaseret tætningsring) og et plastikmålebæger (polypropylen).

Pakningsstørrelse 1 flaske

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Det anbefales, at Tamiflu oral suspension rekonstitueres af apoteket, før den udleveres til patienten.

Efter rekonstituering med 55 ml vand kan der udtages i alt 10 doser a 30 mg oseltamivir fra den brugsfærdige orale suspension.

Rekonstituering af oral suspension

1.Bank let på den lukkede flaske flere gange for at løsne pulveret.

2.Afmål 55 ml vand ved at fylde målebægeret op til det afmærkede niveau (målebægeret er vedlagt i pakningen).

3.Hæld de 55 ml vand i flasken, luk flasken igen og ryst den godt i 15 sekunder.

4.Skru låget af og sæt flaskeadaptoren på plads i flaskehalsen.

5.Luk flasken tæt ved at skrue låget fast på toppen af flaskeadaptoren. Derved sikres det, at flaskeadaptoren passer rigtigt til flasken.

Tamiflu-pulver til oral suspension fremstår efter rekonstituering som en uigennemsigtig hvid til lysegul suspension.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/222/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. november 2011

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Tamiflu findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Tamiflu 12 mg/ml pulver til oral suspension.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml af rekonstitueret suspension indeholder oseltamivirphosphat svarende til 12 mg oseltamivir. En flaske med rekonstitueret suspension (75 ml), indeholder 900 mg af den aktive substans (oseltamivir).

Hjælpestoffer:

30 mg oseltamivir suspension indeholder 0,9 g sorbitol

45 mg oseltamivir suspension indeholder 1,3 g sorbitol

60 mg oseltamivir suspension indeholder 1,7 g sorbitol

75 mg oseltamivir suspension indeholder 2,1 g sorbitol

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til oral suspension

Pulveret er et granulat eller klumpet granulat med en hvid til lysegul farve.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af influenza

Tamiflu er indiceret til voksne og børn, herunder fuldbårne nyfødte, med typiske symptomer på influenza, når der er influenza i området. Der er påvist effekt, når behandlingen er påbegyndt inden for to dage efter symptomernes start.

Forebyggelse af influenza

-Hos personer, som er 1 år eller ældre, og som har været udsat for smitte af en person med klinisk diagnosticeret influenza, hvis der er influenza i området.

-Den korrekte anvendelse af Tamiflu til forebyggelse af influenza skal afgøres fra patient til patient på grundlag af omstændighederne og den population, som har brug for beskyttelse. Undtagelsesvis (fx i tilfælde af en blanding af cirkulerende virusstammer og virusstammer fra vaccine, og i en pandemisk situation) kan sæsonmæssig forebyggelse hos personer, som er 1 år eller ældre, overvejes.

-Hos spædbørn under 1 år, er Tamiflu indiceret til forebyggelse af influenza efter eksponering under et pandemisk influenzaudbrud (se pkt. 5.2).

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination.

Anvendelsen af antivirale lægemidler til behandling og forebyggelse af influenza skal besluttes på grundlag af officielle rekommendationer. Beslutninger vedrørende brug af oseltamivir til behandling og forebyggelse skal tage ensyn til kendskabet til karakteristika af de cirkulerende influenzavira, foreliggende information om influenzalægemidlers følsomhedsmønstre for hver sæson og sygdommens indflydelse i forskellige geografiske områder og på forskellige patientpopulationer (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administration

Dosering

Tamiflu-suspension og Tamiflu-hårde-kapsler er bioækvivalente formuleringer, og en 75 mg dosis kan gives enten som

-en 75 mg kapsel eller

-en 30 mg kapsel + en 45 mg kapsel eller

-en 30 mg dosis + en 45 mg dosis af suspensionen.

Voksne, unge eller børn (> 40 kg), som kan sluge kapsler, kan tage en tilsvarende dosis som Tamiflu- kapsler.

Til spædbørn under 1 år: Denne formulering er ikke egnet til dosering hos spædbørn under 1år. For nærmere oplysninger, se afsnittene nedenfor.

Behandling

Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt og indenfor de første to dage efter influenzasymptomernes start.

Til unge (13 - 17 år) og voksne: Den anbefalede orale dosis er 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage.

Pædiatrisk population

Til spædbørn og børn, som er 1 år og ældre: Den anbefalede dosis af Tamiflu oral suspension er anvist i tabellen nedenfor. Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler er tilgængelige som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu-suspensionen.

Følgende vægtjusterede doser anbefales til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 5 dage

10 til15 kg

30 mg to gange daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg to gange daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg to gange daglig

> 40 kg

75 mg to gange daglig

Børn, som vejer mere end 40 kg, og som kan sluge kapsler, kan behandles med en voksendosis på 75 mg to gange daglig i 5 dage som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu-suspension.

Til spædbørn under 1 år: Denne formulering (Tamiflu 12 mg/ml pulver til oral suspension) er ikke egnet, da sprøjten (med mg-markeringer) vedlagt i pakken ikke giver mulighed for passende dosisjusteringer og anvendelse af sprøjter med ml-markeringer kan føre til uacceptable doseringsunøjagtigheder. Ved mangel på en oral suspension 6 mg/ml bør en apoteksfremstillet suspension fortrinsvis anvendes. Der henvises til produktresuméet for 30 mg, 45 mg og 75 mg kapslerne (pkt. 6.6).

Forebyggelse

Forebyggelse efter udsættelse for smitte

Til unge (13 – 17 år) og voksne: Den anbefalede dosis til forebyggelse af influenza efter tæt kontakt med smittede personer er 75 mg oseltamivir en gang daglig i 10 dage. Hos en smittet person skal behandlingen påbegyndes så hurtigt som muligt, senest to dage efter udsættelsen for smitte.

Til spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler er tilgængelige som et alternativ til den anbefalede dosis Tamiflu-suspensionen.

De anbefalede forebyggende doser af Tamiflu efter smitte er:

Legemsvægt

Anbefalet dosis i 10 dage

10 til15 kg

30 mg én gang daglig

> 15 kg til 23 kg

45 mg én gang daglig

> 23 kg til 40 kg

60 mg én gang daglig

> 40 kg

75 mg én gang daglig

Børn, der vejer > 40 kg og som kan sluge kapsler, kan som forebyggende behandling også tage 75 mg kapsler én gang daglig i 10 dage som et alternativ til den anbefalede dosis af Tamiflu oral suspension.

Til spædbørn under 1 år: Denne formulering (Tamiflu 12 mg/ml pulver til oral suspension) er ikke egnet, da sprøjten (med mg-markeringer) vedlagt i pakken ikke giver mulighed for passende dosisjusteringer og anvendelse af sprøjter med ml-markeringer kan føre til uacceptable doseringsunøjagtigheder. Ved mangel på en egnet formulering (6 mg/ml oral suspension) bør en apoteksfremstillet suspension fortrinsvis anvendes. Der henvises til produktresuméet for 30 mg, 45 mg og 75 mg kapslerne (pkt. 4.2).

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen

Forebyggelse under en influenzaepidemi har ikke været undersøgt i børn under 12 år.

Den anbefalede dosis til voksne og unge til forebyggelse af influenza, når der er udbrudt influenza i befolkningen, er 75 mg oseltamivir en gang daglig i op til 6 uger.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion, hverken til behandling eller forebyggelse. Der er ikke foretaget studier af børn med leversygdomme.

Nedsat nyrefunktion

Behandling af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til behandling

> 60 (ml/min)

75 mg to gange daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) to gange daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

≤ 10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hver hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter*

En enkelt dosis på 30 mg (suspension eller kapsler)

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Forebyggelse af influenza: Dosisjustering anbefales til voksne og unge (13-17 år) med moderat eller svært nedsat nyrefunktion som beskrevet i nedenstående tabel.

Creatininclearance

Anbefalet dosis til forebyggelse

> 60 (ml/min)

75 mg en gang daglig

> 30 til 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) én gang daglig

> 10 til 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapsler) hver anden dag

≤ 10 (ml/min)

Anbefales ikke (ingen data tilgængelig)

Hæmodialysepatienter

30 mg efter hveranden hæmodialysesession

Peritonealdialysepatienter

30 mg (suspension eller kapsler) en gang om ugen

*Data udledt fra studier med patienter i kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Oseltamivircarboxylat-clearance forventes at være højere, når automatiseret peritonealdialyse (APD) metoden anvendes. Metoden kan ændres fra APD til CAPD, hvis en nefrolog anser det for nødvendigt.

Der er ikke tilstrækkelige kliniske data tilgængelige vedrørende spædbørn og børn (12 år og yngre) med nedsat nyrefunktion til at kunne give anbefalinger vedrørende dosering.

Ældre

Medmindre der er tegn på moderat til svært nedsat nyrefunktion, er dosisjustering ikke nødvendig.

Immunkompromitterede patienter

Længere varighed af sæsonbestemt forebyggelse i op til 12 uger er blevet evalueret hos immunkompromitterede patienter (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Administration

Til afmåling af dosis medfølger en oral dispenser i pakningen. Den orale dispenser er inddelt med 30 mg-, 45 mg- og 60 mg-markeringer. Til nøjagtig dosering må kun den vedlagte orale dispenser anvendes (en sprøjte med ml-markeringer må ikke anvendes).

Der anbefales at Tamiflu-pulver til oral suspension rekonstitueres af apoteket, før den udleveres til patienten (se pkt.6.6).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdom forårsaget af influenzavirus. Der er ikke bevis på effekt af oseltamivir ved sygdomme forårsaget af andet end influenzavirus, se pkt. 5.1.

Tamiflu er ikke en erstatning for influenzavaccination. Anvendelse af Tamiflu må ikke påvirke vurderingen af den årlige vaccination imod influenza hos den enkelte patient. Beskyttelsen imod influenza varer kun så længe, som der gives Tamiflu. Tamiflu bør derfor kun anvendes til behandling og forebyggelse af influenza, når pålidelige epidemiologiske data indikerer, at der er influenza i området.

Cirkulerende influenzastammers følsomhed over for oseltamivir har vist sig at være yderst varierende (se pkt. 5.1). Ordinerende læger bør derfor tage højde for den senest foreliggende information om de aktuelt cirkulerende viras følsomhedsmønstre over for oseltamivir, i beslutningen om anvendelse af Tamiflu.

Svær samtidig sygdom

Der foreligger ikke data om oseltamivirs sikkerhed og effekt hos patienter med alvorlige eller ustabile sygdomme, hos hvem der er overhængende risiko for hospitalsindlæggelse.

Immunkompromitterede patienter

Effekten af oseltamivir er ikke solidt dokumenteret hos immunkompromitterede patienter, hverken ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.1).

Hjertesygdomme/luftvejssygdomme

Effekten af oseltamivir til behandling af patienter med kroniske hjertesygdomme og/eller luftvejssygdomme er ikke dokumenteret. Der var ingen forskel i hyppighed af komplikationer mellem behandlingsgruppen og placebogruppen hos denne population (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data, som muliggør en dosisanbefaling til for tidligt fødte børn (< 36 ugers postfosteralder).

Svært nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er nødvendig både ved behandling og forebyggelse hos unge (13-17 år) og voksne med svært nedsat nyrefunktion. Der er ikke tilstrækkelige kliniske data hos spædbørn og børn (1 år eller ældre) med nedsat nyrefunktion til at kunne give dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Neuropsykiatriske hændelser

Der er rapporteret om neuropsykiatriske hændelser under administration af Tamiflu hos patienter med influenza, især hos børn og unge. Disse hændelser opleves også af patienter med influenza, hvor oseltamivir ikke administreres. Patienter bør overvåges omhyggeligt for adfærdsændringer, og fordele og risici ved fortsættelse af behandlingen bør vurderes omhyggeligt for hver enkelt patient (se pkt. 4.8).

Dette lægemiddel indeholder sorbitol. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

Sorbitol kan have en mild laksativ effekt.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Oseltamivirs farmakokinetiske egenskaber, såsom lav proteinbinding og en metabolisme, som er uafhængig af CYP450 og glukuronidasesystemer (se pkt. 5.2), tyder på, at klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner via disse mekanismer er usandsynlige.

Probenecid

Dosisjustering er ikke nødvendig, når oseltamivir gives sammen med probenecid til patienter med normal nyrefunktion. Samtidig indtagelse af probenecid, en potent hæmmer af den renale tubulære sekretions anioniske udskillelsesvej, medfører en stigning i eksponeringen for oseltamivirs aktive metabolit til ca. det dobbelte.

Amoxicillin

Oseltamivir har ingen kinetisk interaktion med amoxicillin, som udskilles via den samme udskillelsesvej, hvilket tyder på, at oseltamivirs interaktion med denne udskillelsesvej er ringe.

Renal elimination

Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, som involverer kompetetiv konkurrence om den renale tubulære sekretion, er usandsynlige på grund af den kendte sikkerhedsmargin for de fleste af disse stoffer, den aktive metabolits eliminationskarakteristika (glomerulær filtration og anionisk tubulær sekretion) og kapaciteten af disse udskillelsesveje. Der skal dog iagttages forsigtighed, når oseltamivir ordineres til patienter, som samtidigt tager lægemidler med snævert terapeutisk vindue, som udskilles via den samme eliminationsvej (fx chlorpropamid, methotrexat og phenylbutazon).

Yderligere information

Der er ikke set farmakokinetiske interaktioner mellem oseltamivir eller dets hovedmetabolit, når oseltamivir gives samtidig med paracetamol, acetylsalicylsyre, cimetidin, antacida (magnesium- og aluminiumhydroxider og calciumcarbonater), rimantadin eller warfarin (mht. warfarin gælder det hos patienter, som er stabile på warfarin og ikke har influenza).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke har været udført kontrollerede kliniske studier med anvendelse af oseltamivir til gravide kvinder, er data om brug hos gravide indsamlet fra post-marketing og observationsstudier (se pkt. 5.1 ”Behandling af influenza hos gravide kvinder” og pkt. 5.2 for data for eksponering af gravide).

Sammenholdt med dyrestudier indikerer disse data hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryonal/føtal eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Gravide kvinder kan få Tamiflu, efter at den tilgængelige sikkerhedsinformation, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den gravide kvindes grundlæggende tilstand er taget i betragtning.

Amning

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Der er meget begrænset information tilgængelig om børn, der er ammet af mødre, der tager oseltamivir, og om udskillelse af oseltamivir i modermælk. Begrænsede data viste, at oseltamivir og den aktive metabolit blev fundet i modermælk, dog var niveauerne lave, hvilket ville resultere i en subterapeutisk dosis til spædbarnet. Tages denne information, patogeniciteten af den cirkulerende influenzavirusstamme og den ammende kvindes grundlæggende tilstand i betragtning, kan administration af oseltamivir overvejes, når der er klare potentielle fordele for den ammende mor.

Fertilitet

Baseret på prækliniske data er der intet som tyder på, at Tamiflu påvirker fertiliteten hos mænd eller kvinder (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tamiflu har ingen kendt påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil for Tamiflu er baseret på data fra kliniske studier omfattende 6.049 voksne/unge og 1.473 pædiatriske patienter behandlet med Tamiflu eller placebo for influenza, og på data fra kliniske studier med 3.990 voksne/unge og 253 pædiatriske patienter, som fik Tamiflu eller placebo/ingen behandling til forebyggelse af influenza. Yderligere 475 immunkompromitterede patienter (inklusive 18 børn, hvoraf 10 fik Tamiflu, og 8 fik placebo) fik Tamiflu eller placebo til forebyggelse af influenza.

Hos voksne/unge var de hyppigste bivirkninger kvalme og opkastning i behandlingsstudierne og kvalme i forebyggelsesstudierne. De fleste af disse bivirkninger blev kun rapporteret en enkelt gang, enten på første eller anden behandlingsdag, og forsvandt spontant i løbet af 1-2 dage. Den hyppigste bivirkning hos børn var opkastning. Hos størstedelen af patienterne førte disse bivirkninger ikke til ophør af behandling med Tamiflu.

Følgende alvorlige bivirkninger har været rapporteret sjældent siden markedsføring af oseltamivir: Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner, leversygdomme (fulminant hepatitis, leverfunktionsforstyrrelser og gulsot), angioødem, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, gastrointestinal blødning samt neuropsykiatriske lidelser (se pkt. 4.4 angående neuropsykiatriske lidelser).

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne som fremgår af nedenstående tabel, opdeles i følgende kategorier: Meget almindelig (1/10 ), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Bivirkningerne er grupperet i tilhørende kategorier i tabellen ud fra samlede analyser fra kliniske studier.

Behandling og forebyggelse af influenza hos voksne og unge:

I tabel 1 er anført de bivirkninger fra forebyggelses- og behandlingsstudier hos voksne/unge, som forekom hyppigst ved den anbefalede dosis (75 mg to gange daglig i 5 dage ved behandling og 75 mg en gang daglig i op til 6 uger ved forebyggelse).

Sikkerhedsprofilen, som blev rapporteret hos forsøgspersoner, der fik den anbefalede dosis af Tamiflu til forebyggelse (75 mg én gang daglig i op til 6 uger), var kvalitativt svarende til den, som er set i behandlingsstudierne, på trods af en længere doseringsvarighed i forebyggelsesstudierne.

Tabel 1

Bivirkninger i studier, som har undersøgt Tamiflu til behandling og forebyggelse af

 

influenza hos voksne og unge eller fra overvågning efter markedsføringen.

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

 

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

 

almindelig

 

 

 

Infektioner og

 

Bronkitis,

 

 

parasitære

 

 

herpes simplex,

 

 

sygdomme

 

 

nasofaryngitis,

 

 

 

 

 

infektioner i øvre

 

 

 

 

 

luftveje,

 

 

 

 

 

sinuitis

 

 

Blod og

 

 

 

 

Trombocytopeni

lymfesystem

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Overfølsomheds-

Anafylaktiske

 

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

 

 

reaktioner

Psykiske

 

 

 

 

Agitation,

forstyrrelser

 

 

 

abnorm adfærd,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

forvirring,

 

 

 

 

 

vrangforestillinger,

 

 

 

 

 

delirium,

 

 

 

 

 

hallucinationer,

 

 

 

 

 

mareridt,

 

 

 

 

 

selvbeskadigende

 

 

 

 

 

adfærd

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed

Ændret

 

 

 

 

 

bevidstheds-

 

 

 

 

 

niveau, kramper

 

Øjne

 

 

 

 

Synsforstyrrelser

Hjerte

 

 

 

Hjertearytmi

 

Luftveje, thorax

 

Hoste,

 

 

og mediastinum

 

ondt i halsen,

 

 

 

 

 

næseflåd

 

 

Systemorgan-

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

klasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

Mave-tarm-

Kvalme

Opkastning

 

Gastrointestinal

kanalen

 

abdominalsmerter

 

blødning,

 

 

(herunder smerter

 

hæmoragisk colitis

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

Lever og

 

 

Forhøjede

Fulminant hepatitis,

galdeveje

 

 

leverenzymer

leversvigt, hepatitis

Hud og

 

 

Eksem,

Angioneurotisk

subkutane væv

 

 

dermatitis, udslæt,

ødem,

 

 

 

urticaria

erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse

Almene

 

Smerter,

 

 

symptomer og

 

svimmelhed

 

 

reaktioner på

 

(herunder

 

 

administrations-

 

vertigo),

 

 

stedet

 

træthed,

 

 

 

 

pyreksi,

 

 

 

 

ekstremitets-

 

 

 

 

smerter

 

 

Behandling og forebyggelse af influenza hos børn:

I alt 1.473 børn (herunder i øvrigt raske børn i alderen 1-12 år og astmatiske børn i alderen 6-12 år) deltog i kliniske studier af oseltamivir anvendt til behandling af influenza. Af disse blev 851 børn behandlet med oseltamivir suspension. I alt 158 børn fik den anbefalede dosis Tamiflu en gang daglig i et forebyggelsesstudie med husstande, som havde været udsat for smitte (n = 99), i et 6-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie (n = 49) og i et 12-ugers sæsonbestemt pædiatrisk forebyggelsesstudie med immunkompromitterede børn (n=10).

Tabel 2 viser de hyppigst rapporterede bivirkninger i pædiatriske kliniske studier.

Tabel 2

Bivirkninger i studier, som undersøger Tamiflu til behandling og forebyggelse af

 

influenza hos børn (alder/vægt baseret dosering [30 mg til 75 mg en gang dagligt]).

Systemorganklasse

 

Bivirkninger efter hyppighed

 

 

 

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Infektioner og

 

Otitis media

 

 

parasitære

 

 

 

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Hovedpine

 

 

Øjne

 

 

Konjunktivitis

 

 

 

 

 

(herunder røde

 

 

 

 

 

øjne, øjenflåd og

 

 

 

 

 

øjensmerter)

 

 

Øre og labyrinth

 

Ørepine

Trommehindelidelser

 

Luftveje, thorax og

Hoste,

Næseflåd

 

 

mediastinum

nasal kongestion

 

 

 

Mave-tarm-

Opkastning

Mavesmerter

 

 

kanalen

 

 

(inklusive smerter

 

 

 

 

 

i den øvre del af

 

 

 

 

 

abdomen),

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

kvalme

 

 

Hud og subkutane

 

 

Dermatitis

 

væv

 

 

 

(herunder allergisk

 

 

 

 

 

og atopisk

 

 

 

 

 

dermatitis)

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet

Influenza kan være forbundet med forskellige neurologiske og adfærdsmæssige symptomer, som kan inkluderehallucinationer, delirium og abnorm adfærd og som i visse tilfælde har været dødelige. Disse hændelser kan forekomme i forbindelse med encefalitis eller encefalopati, men kan også forekomme uden åbenlys alvorlig sygdom

Hos influenzapatienter, som fik Tamiflu, er der efter markedsføring rapporteret om kramper og delirium (inklusive symptomer såsom ændret bevidsthedsniveau, forvirring, abnorm adfærd, vrangforestillinger, hallucinationer, agitation, angst, mareridt). I meget få tilfælde ledte dette til, at patienten gjorde skade på sig selv eller til dødelige hændelser. Disse hændelser er primært indrapporteret hos pædiatriske eller unge patienter og var ofte pludseligt indtrædende og hurtigt overstået. Tamiflus bidrag til disse hændelser er ukendt. Sådanne neuropsykiatriske hændelser er også blevet rapporteret hos patienter med influenza, som ikke fik Tamiflu.

Lever og galdeveje

Lidelser i det hepatobiliære system, herunder hepatitis og forhøjede leverenzymer hos patienter med influenzalignende sygdom. Disse tilfælde inkluderer fatal, fulminant hepatitis/leversvigt.

Andre særlige populationer:

Pædiatrisk population (spædbørn under 1 år)

I to studier, som karakteriserer farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerhedsprofilen ved oseltamivir-behandling hos 135 influenzasmittede børn under 1 år, var sikkerhedsprofilen sammenlignelig mellem alderskohorterne med opkastning, diarré og bleudslæt som de hyppigst rapporterede bivirkninger (se pkt. 5.2). Der er utilstrækkelige data tilgængelige for spædbørn med fosteralder under 36 uger.

Sikkerhedsinformation vedrørende oseltamivir administreret til behandling af influenza hos spædbørn under 1 år er tilgængelig fra pro- og retrospektive observationsstudier (bestående af tilsammen mere

end 2.400 spædbørn i denne aldersklasse), epidemiologisk databaseforskning og postmarketing rapporter. Sikkerhedsinformationen indikerer, at sikkerhedsprofilen for spædbørn under 1 år er tilsvarende den sikkerhedsprofil, der er fastlagt for børn, som er 1 år eller ældre.

Ældre patienter og patienter med kronisk hjerte- og/eller luftvejssygdom

Populationen, som indgår i influenzabehandlingsstudierne, består af i øvrigt raske voksne/unge og patienter ”i risiko” (patienter med en højere risiko for at udvikle komplikationer i forbindelse med influenza, f.eks. ældre patienter og patienter med kronisk hjerte-eller luftvejssygdom). Generelt svarede bivirkningsprofilen hos patienter ”i risiko” kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske voksne/unge.

Immunkompromitterede patienter

I et 12-ugers forebyggelsesstudie med 475 immunkompromitterede patienter, herunder 18 børn i alderen 1 til 12 år og derover, var sikkerhedsprofilen for de 238 patienter, som fik oseltamivir, i overensstemmelse med den, som tidligere er observeret i kliniske forebyggelsesstudier med Tamiflu.

Børn med allerede eksisterende bronkial astma

Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn med allerede eksisterende bronkial astma kvalitativt til bivirkningsprofilen hos i øvrigt raske børn.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Indberetninger om overdosering af Tamiflu er modtaget fra kliniske studier og efter markedsføring. I de fleste tilfælde blev der ikke rapporteret bivirkninger.

De bivirkninger, der er rapporteret efter overdosering, svarede i karakter og fordeling til de bivirkninger, der er observeret med terapeutiske doser af Tamiflu, som beskrevet i pkt. 4.8. Bivirkninger.

Der kendes ingen specifik antidot.

Pædiatrisk population

Overdosering er blevet rapporteret hyppigere hos børn end hos voksne og unge. Forsigtighed bør udvises, når Tamiflu oral suspension tilberedes, samt når Tamiflu lægemiddelformer gives til børn.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Neuraminidase-inhibitor. ATC-kode: J05AH02

Oseltamivirphosphat er et prodrug for den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Den aktive metabolit er en selektiv hæmmer af influenzavirus-neuraminidaseenzymer, som er glycoproteiner, der findes på virusoverfladen. Den virale neuraminidaseaktivitet er vigtig både for viral indgang i uinficerede celler og for frigørelsen af de nydannede viruspartikler fra inficerede celler og for den videre spredning af det infektiøse virus i kroppen.

Oseltamivircarboxylat hæmmer influenza A og B neuraminidaser in vitro. Oseltamivirphosphat hæmmer influenzavirus infektion og replikation in vitro. Oseltamivir oralt hæmmer replikation og patogenicitet af influenzavirus A og B in vivo i dyremodeller for influenzainfektion efter antiviral eksponering svarende til 75 mg to gange daglig til mennesker.

Oseltamivirs antivirale aktivitet overfor influenza A og B blev støttet af eksperimentelle provokationsstudier hos raske, frivillige forsøgspersoner.

IC50-værdierne for neuraminidase fra klinisk isoleret influenza A spændte fra 0,1 nM til 1,3 nM, og for influenza B var den 2,6 nM. IC50-værdier op til en median på 8,5 nM, for influenza B er observeret i publicerede forsøg.

Kliniske studier

Behandling af influenzainfektion

Indikationen er baseret på kliniske studier på naturligt optrædende influenza, hvor den dominerende infektion var influenza A.

Oseltamivir er kun effektivt overfor sygdomme forårsaget af influenzavirus. Der præsenteres derfor kun statistiske analyser for influenzasmittede patienter. I den samlede behandlingspopulation, som omfattede både influenza-positive og -negative personer, reduceredes den primære effekt proportionalt med antallet af ikke smittede personer (ITT). I den samlede behandlingspopulation blev influenza bekræftet hos 67 % (spændvidde: 46 % - 74 %) af de rekrutterede patienter. Af de ældre patienter var 64 % influenza-positive og af de der havde kronisk hjerte- og/eller luftvejslidelse var 62 % influenza- positive. Der rekrutteredes kun patienter til behandlingsstudierne i fase III i den periode, hvor der var influenza i lokalområdet.

Voksne og unge på 13 år og derover: Patienterne kunne indgå, hvis de meldte sig senest 36 timer efter symptomerne var begyndt, havde feber ≥ 37,8 °C, ledsaget af mindst et respiratorisk symptom (hoste, nasale symptomer eller ondt i halsen) og mindst et systemisk symptom (myalgi, kulderystelser/sveden, utilpashed, træthed eller hovedpine). I en samlet analyse af alle influenza-positive voksne og unge (N = 2.413), som indgik i behandlingsstudierne nedsatte 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage den mediane influenzavarighed med ca. en dag fra 5,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,9 – 5,5 dage) i placebogruppen til 4,2 dage (95 % konfidensinterval: 4,0 – 4,4 dage, p ≤ 0,0001).

Antallet af patienter, som udviklede specificerede komplikationer i de nedre luftveje (hovedsageligt bronkitis), og som behandledes med antibiotika, nedsattes fra 12,7 % (135/1063) i placebogruppen til 8,6 % (116/1.350) i oseltamivirgruppen (p=0,0012).

Behandling af influenza i høj-risiko populationer: Den mediane sygdomsvarighed hos ældre patienter (≥ 65 år) og hos patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme, som fik 75 mg oseltamivir to gange daglig i 5 dage, nedsattes ikke signifikant. Den samlede varighed af feber nedsattes med en dag i de grupper, som fik oseltamivir. Hos ældre influenza-positive patienter nedsatte oseltamivir signifikant hyppigheden af specificerede nedre luftvejskomplikationer (hovedsageligt bronkitis), som behandledes med antibiotika, fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i oseltamivirgruppen (p = 0,0156).

Hos influenza-positive patienter med kroniske hjerte- og/eller åndedrætssygdomme var den samlede hyppighed af komplikationer i de nedre luftveje (hovedsaglig bronkitis) behandlet med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i oseltamivirgruppen (p = 0,5976).

Behandling af influenza hos gravide kvinder: Der er ikke udført kontrollerede kliniske studier for anvendelsen af oseltamivir til gravide kvinder. Der er dog evidens fra post-marketing og retrospektive observationsstudier, der viser fordele ved brug af det aktuelle doseringsregime hos denne patientgruppe med hensyn til morbiditet/mortalitet. Resultater fra farmakokinetiske analyser indikerer en lavere eksponering af den aktive metabolit, men dosisjustering anbefales ikke til gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber, Særlige populationer).

Behandling af influenza hos børn: I et studie med i øvrigt raske børn (65 % influenzasmittede) i alderen 1 til 12 år (gennemsnit: 5,3 år), som havde feber (≥ 37,8° C) plus enten hoste eller forkølelse

var 67 % af de influenza-positive patienter smittet med influenza A og 33 % med influenza B. Behandling med oseltamivir påbegyndt senest 48 timer efter symptomstart, nedsatte tiden indtil helbredelse af sygdommen signifikant (defineret som samtidig tilbagevenden til normal sundhed og aktivitet og lindring af feber, hoste og forkølelse) med 1,5 dag (95 % konfidensinterval: 0,6 – 2,2 dage: p<0,0001), sammenlignet med placebo. Oseltamivir nedsatte incidensen af akut otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) i oseltamivirgruppen (p = 0,013).

Et andet studie fuldførtes hos 334 astmatiske børn i alderen 6 til 12 år, af hvilke 53,6 % var smittet med influenza. I oseltamivirgruppen nedsattes den mediane sygdomsvarighed ikke signifikant. Efter 6 dage (sidste behandlingsdag) øgedes FEV1 med 10,8 % i oseltamivirgruppen sammenlignet med 4,7 % i placebogruppen, (p=0,0148).

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne fra studier med Tamiflu i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved influenza. Se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse.

Indikationen til spædbørn under 1 år er baseret på ekstrapolering af virkningsdata fra ældre børn og den anbefalede dosering er baseret på modellering af farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Behandling af influenza B: I alt 15 % af den influenza-positive population havde influenza B. I de enkelte studier spændte hyppigheden fra 1 – 33 %. Den mediane sygdomsvarighed hos de influenza B inficerede patienter var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne i de enkelte studier. Data fra 504 patienter med influenza B fra alle studier blev sammenlagt til analyse. Sammenlignet med placebo, nedsatte oseltamivir tiden til lindring af alle symptomer med 0,7 dage (95 % konfidensinterval: 0,1 – 1,6 dage, p = 0,022) og varigheden af feber (≥ 37,8 °C), hoste og forkølelse med en dag (95 % konfidensinterval: 0,4 – 1,7 dage, p< 0,001).

Forebyggelse af influenza

Effekten af oseltamivir mht. forebyggelse af naturligt optrædende influenza er påvist i et forebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte og i to profylaktiske sæsonstudier. Den primære effektparameter i alle studierne var incidensen af laboratoriebekræftet influenza. Virulensen af influenzaepidemier kan ikke forudsiges og varierer i et område og fra sæson til sæson, hvorfor det nødvendige antal personer, som skal behandles for at forebygge et influenzatilfælde (NNT), varierer.

Forebyggelse efter smitte: I et studie påbegyndtes behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, til personer (12,6 % var vaccinerede imod influenza), der havde haft kontakt til personer med symptomer på influenza, som var startet inden for 2 dage. Behandlingen fortsattes i syv dage. Influenza blev bekræftet hos 163 af 377 personer med symptomer på influenza. Oseltamivir nedsatte signifikant hyppigheden af klinisk influenza hos de personer, som havde haft kontakt med personer med bekræftet influenza fra 24/200 (12 %) i placebogruppen til 2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen

(92 % reduktion [95 % konfidensinterval 6 - 16, p ≤ 0,0001]). Number needed to treat (NNT) i kontakt med ægte influenzatilfælde var 10 (95 % konfidensinterval: 9-12) og 16 (95 % konfidensinterval: 15- 19) i hele populationen (ITT), uanset infektionsstatus hos kontaktpersonerne.

Effekten af oseltamivir ved forebyggelse af naturligt forekommende influenza er påvist i et post- eksponeringsforebyggelsesstudie med husstande udsat for smitte, der inkluderede voksne, unge og børn i alderen 1 til 12 år, både som indeks tilfælde og som familiekontakter. Den primære effektparameter for dette studie var forekomst af laboratorie-bekræftet klinisk influenza i husstandene. Oseltamivir forebyggelsesbehandling varede i 10 dage. I den samlede population var der en reduktion i forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza i husstande fra 20 % (27/136) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 % (10/135) i den gruppe, som fik forebyggelsesbehandling (62,7 % reduktion [95 % konfidensinterval 26,0-81,2, p=0,0042]). I husstande med influenzasmittede indekstilfælde var der en reduktion i forekomsten af influenza fra 26 % (23/89) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 11 % (9/84) i den gruppe, der fik forebyggelsesbehandling (58,5 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,6-79,6, p=0,0114]).

Ifølge undergruppeanalyser af børn i 1-12 års alderen blev forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza signifikant reduceret fra 19 % (21/111) i gruppen, der ikke fik forebyggelsesbehandling til 7 %

(7/104) i gruppen, der fik forebyggelsesbehandling (64,4 % reduktion [95 % konfidensinterval 15,8-85,0, p=0,0188]). Blandt børn, som ikke allerede havde spredt virus ved baseline, reduceredes forekomsten af laboratorie-bekræftet klinisk influenza fra 21 % (15/70) i gruppen, som ikke modtog forebyggelsesbehandling til 4 % (2/47) i gruppen, som modtog forebyggelsesbehandling (80,1 % reduktion [95 % konfidensinterval 22,0-94,9, p=0,0206]). NNT for den samlede pædiatriske population var 9 (95 % konfidensinterval 7-24) og 8 (95 % konfidensinterval 6, øvre grænse kan ikke estimers) i henholdsvis den samlede population (ITT) og i pædiatriske kontakter af inficerede indekstilfælde (ITTII).

Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen: I en samlet analyse af to andre studier hos ikke vaccinerede, i øvrigt raske voksne nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, under en influenzaepidemi signifikant hyppigheden af klinisk influenza fra 25/519 (4,8 %) i placebogruppen til 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion [95 % konfidensinterval 1,6 - 5,7, p = 0,0006]). NNT i dette studie var 28 (95 % konfidensinterval: 24-50). I et studie hos ældre beboere på plejehjem, hvoraf 80 % blev vaccineret i studieperioden, nedsatte 6 ugers behandling med oseltamivir, 75 mg en gang daglig, signifikant hyppigheden af klinisk influenza fra 12/272 (4,4 %) i placebogruppen til 1/276 (0,4 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % konfidensinterval 1,5 - 6,6, p=0,0015]). NNT i dette studie var 25 (95 % konfidensinterval: 23-62).

Forebyggelse af influenza hos immunkompromitterede patienter: Et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie blev udført for sæsonbestemt forebyggelse af influenza hos 475 immunkompromitterede patienter (388 patienter med organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hæmopoetisk stamcelletransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], ingen patienter med andre immunkompromitterede lidelser), inklusive 18 børn i alderen 1 til 12 år. Det primære endepunkt i dette studie var forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza bestemt ved viral kultur og/eller en fire gange stigning i HAI antistoffer (HAI = hæmoglutination inhibition). Forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influenza var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % konfidensinterval -2,3 % – 4,1 %, p = 0,772).

Der er ikke udført specifikke studier om reduktion af risikoen for komplikationer.

Oseltamivir resistens

Kliniske studier: Risikoen for udvikling af influenzavira med nedsat følsomhed eller reel resistens over for oseltamivir er blevet undersøgt i Roche-sponsorerede kliniske studier. Udvikling af oseltamivir- resistent virus under behandling var mere hyppig hos børn end voksne, der spænder fra mindre end 1 % hos voksne til 18 % hos spædbørn under 1 år. Børn, som viste sig at være bærere af oseltamivir- resistent virus, var smittebærere i en længere periode sammenlignet med forsøgspersoner med følsom virus.Behandlingsudviklet resistens over for oseltamivir påvirkede dog ikke behandlingsrespons og forårsagede ingen forlængelse af influenzasymptomer.

Patientpopulation

Patienter med resistensmutationer (%)

Fænotype*

Geno- og fænotype *

Voksne og unge

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

 

 

 

Børn (1-12 år)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

 

 

 

Spædbørn (< 1 år)

18.31% (13/71)

18.31% (13/71)

* Fuld genotypetestning blev ikke udført i alle forsøg.

I kliniske studier har der til dags dato ikke været evidens for udvikling af lægemiddelresistens i forbindelse med anvendelsen af Tamiflu ved post-eksponering (7 dage), post-eksponering inden for husstanden (10 dage) og sæsonbestemt (42 dage) forebyggelse af influenza hos immunkompetente patienter. Der blev ikke observeret resistens under et 12 ugers profylaksestudie hosimmunkompromitterede patienter.

Kliniske data og data fra overvågning: Naturligt forekommende mutationer forbundet med nedsat følsomhed over for oseltamivir in vitro er set i influenza A- og B-vira isoleret fra patienter, som ikke har været udsat for oseltamivir. Resistente stammer selekteret under oseltamivir-behandling er blevet

isoleret fra både immunkompetente og immunkompromitterede patienter. Immunkompromitterede patienter og mindre børn har højere risiko for at udvikle oseltamivir-resistent virus under behandling.

Oseltamivir-resistente vira isoleret fra oseltamivir-behandlede patienter og oseltamivir-resistente laboratoriestammer af influenzavira er fundet at have mutationer i N1- og N2-neuraminidaser. Resistensmutationer er ofte viralt subtype-specifikke. Siden 2007 er naturligt forekommende resistens forbundet med H275Y-mutationen i sæsonbestemte H1N1-stammer blevet sporadisk detekteret. Følsomheden over for oseltamivir og prævalensen af sådanne vira synes at variere sæsonmæssigt og geografisk. I 2008 blev H275Y fundet i > 99 % af de cirkulerende H1N1-influenza-isolater i Europa. H1N1-influenzaen i 2009 (”svineinfluenza”) var næsten ensartet følsom over for oseltamivir, med blot sporadiske rapporter om resistens i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske behandlinger.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Generel information

Absorption

Efter oral administration af oseltamivirphosphat (prodrug) absorberes oseltamivir hurtigt fra gastrointestinalkanalen og omdannes i stor udstrækning, overvejende af hepatiske esteraser, til den aktive metabolit (oseltamivircarboxylat). Mindst 75 % af en oral dosis når den systemiske cirkulation som den aktive metabolit. Eksponeringen for prodrug er mindre end 5 % i forhold til den aktive metabolit. Plasmakoncentrationen af både prodrug og den aktive metabolit er proportional med dosis og påvirkes ikke af indtagelse sammen med mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state af oseltamivircarboxylat hos mennesker er ca. 23 liter, et volumen som svarer til ekstracellulærvæsken. Eftersom neuraminidaseaktiviteten er ekstracellulær fordeles oseltamivircarboxylat til alle steder med influenza virusspredning.

Bindingen af oseltamivircarboxylat til human plasmaprotein er ubetydelig (ca. 3 %).

Biotransformation

Oseltamivir omdannes overvejende til oseltamivircarboxylat af esteraser som fortrinsvis findes i leveren. In vitro-studier har vist at hverken oseltamivir eller den aktive metabolit er substrat for eller hæmmer af CYP-isoformer. In vivo er der ikke identificeret fase 2 konjugater af nogen af stofferne.

Elimination

Absorberet oseltamivir elimineres primært (> 90 %) ved omdannelse til oseltamivircarboxylat. Det metaboliseres ikke yderligere og udskilles i urinen. Peak-plasmakoncentrationerne af oseltamivircarboxylat falder med en halveringstid på 6 til 10 timer hos de fleste forsøgspersoner. Den aktive metabolit elimineres fuldstændigt ved renal udskillelse. Den renale clearance (18,8 l/time) er større end den glomerulære filtration (7,5 l/time). Det tyder på at der udover den glomerulære filtration også finder en tubulær sekretion sted. Mindre end 20 % af en oral, radioaktivt markeret dosis udskilles i fæces.

Andre særlige populationer

Pædiatrisk population

Spædbørn under 1 år: Farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheden af Tamiflu er blevet evalueret i to åbne, ukontrollerede studier med influenzasmittede børn under 1 år (n=135). Clearancehastigheden af den aktive metabolit, korrigeret for legemsvægt, nedsættes ved alder under 1 år. Eksponeringen for metabolitten er også mere variabel hos de yngste spædbørn. Tilgængelige data indikerer, at eksponeringen efter en dosis på 3 mg/kg hos 0-12 måneder gamle spædbørn giver prodrug- og metabolit-eksponeringerm som forventes at være effektive og med en sikkerhedsprofil, som er sammenlignelig med den, som ses hos ældre børn og voksne, som får den godkendte dosis (se

pkt. 4.1 og 4.2). De rapporterede bivirkninger var konsistente med den etablerede sikkerhedsprofil hos ældre børn.

Der findes ingen tilgængelige data for spædbørn under 1 år vedrørende forebyggelse af influenza efter udsættelse for smitte. Forebyggelse under en influenzaepidemi i befolkningen er ikke blevet undersøgt hos børn under 12 år.

Spædbørn og børn, som er 1 år eller ældre: Oseltamivirs farmakokinetik er undersøgt i et enkeltdosis farmakokinetisk studie med spædbørn, børn og unge i alderen 1 til 16 år. Multipel dosisfarmakokinetik undersøgtes hos et mindre antal børn, som indgik i et klinisk effektstudie. Yngre børn udskilte både prodrug’et og den aktive metabolit hurtigere end voksne, resulterende i en lavere eksponering for en given mg/kg-dosis. Doser på 2 mg/kg giver oseltamivircarboxylat-eksponeringer som er sammenlignelige med dem, der opnås hos voksne, som får en enkelt dosis på 75 mg (ca.

1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik hos børn og unge, som er 12 år eller ældre, svarer til voksnes.

Ældre

Eksponeringen over for den aktive metabolit ved steady state var 25 % til 35 % højere hos ældre (fra 65 til 78 år) sammenlignet med voksne under 65 år, som fik tilsvarende doser oseltamivir. De observerede halveringstider hos ældre svarede til dem som er set hos unge voksne. På baggrund af eksponeringen og tolerabiliteten af præparatet er justering af dosis ikke nødvendig hos ældre patienter med mindre der er tegn på moderat eller svært nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

60 ml/min.) (se pkt. 4.2 ).

Nedsat nyrefunktion

Administration af 100 mg oseltamivirphosphat to gange daglig i fem dage til patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion har vist at eksponeringen overfor oseltamivircarboxylat er omvendt proportional med nyrefunktionen. Vedrørende doseringen henvises til pkt. 4.2 .

Nedsat leverfunktion

In vitro studier hos patienter med nedsat leverfunktion har vist at eksponeringen overfor oseltamivir ikke kan forventes at øges signifikant, og at eksponeringen overfor den aktive metabolit heller ikke kan forventes at falde signifikant (se pkt. 4.2 ).

Gravide kvinder

En samlet farmakokinetisk populationsanalyse indikerer at Tamiflu i det doseringsregime, som beskrives i pkt. 4.2, resulterer i en lavere eksponering (gennemsnitligt 30 % på tværs af alle trimestre) af den aktive metabolit hos gravide kvinder sammenlignet med ikke-gravide kvinder. Den laveste forventede eksponering holder sig dog stadig over de hæmmende koncentrationer (IC95-værdier) og på et terapeutisk niveau for en række influenzastammer. Desuden er der fra observationsstudier evidens for, at der er fordele ved at bruge det aktuelle doseringsregime hos denne patientpopulation. Dosisjustering anbefales derfor ikke hos gravide kvinder ved behandling eller forebyggelse af influenza (se pkt. 4.6).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet. Resultater fra de konventionelle karcinogenicitetsstudier hos gnavere viste en tendens til en dosisafhængig øgning i udbredelsen af nogle tumorer, som er typiske for den gnaverrace, der blev anvendt. Betragtes margin for eksponering i forhold til den forventede humane eksponering, ændrer disse resultater ikke på forholdet mellem fordele og ulemper for Tamiflu og dets godkendte indikationer.

Der er udført teratologiske studier på rotter og kaniner med doser op til henholdsvis 1.500 mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag. Der blev ikke set effekt på føtal udvikling. I et fertilitetsstudie på rotter med en dosis op til 1.500 mg/kg/dag blev der, uanset køn, ikke påvist bivirkninger. I præ- og postnatale studier på rotterblev der set forlængelse af fødslen i doser på 1.500 mg/kg/dag: sikkerhedsmarginen mellem human eksponering og den højeste uvirksomme dosis hos rotter (500 mg/kg/dag) er en faktor

480 for oseltamivir og en faktor 44 for den aktive metabolit. Føtal eksponering hos rotter og kaniner var ca. 15 til 20 % af eksponeringen hos moderen.

Hos diegivende rotter udskilles oseltamivir og den aktive metabolit i mælken. Begrænsede data indikerer, at oseltamivir og den aktive metabolit udskilles i modermælk. Ekstrapolation af data fra dyr estimerer en udskillelse på henholdsvis 0,01 mg/dag og 0,3 mg/dag.

I en ”maximisation” test på marsvin blev der set hudsensibilisering. Ca. 50 % af dyrene, som behandledes med det uformulerede aktive stof fik erytem efter provokation af de testede dyr. Der blev set reversibel øjenirritation hos kaniner.

Meget høje orale enkeltdoser af oseltamivirphosphatsalt, op til den højeste testede dosis

(1.310 mg/kg), forårsagede ingen bivirkninger hos voksne rotter, men resulterede derimod i toksicitet, herunder død, hos juvenile 7 dage gamle rotteunger. Disse virkninger forekom ved doser på

657 mg/kg og højere. Ved 500 mg/kg sås ingen bivirkninger, ej heller ved kronisk behandling (500 mg/ kg/ dag givet fra dag 7 til dag 21 post partum).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Sorbitol (E420) Natriumdihydrogencitrat (E331[a]) Xanthangummi (E415) Natriumbenzoat (E211) Saccharinnatrium (E954) Titandioxid (E171)

Tutti frutti smagsstof (indeholdende maltodextriner [majs], propylenglycol, gummi arabicum E414 og naturlige smagsstoffer) [hovedsageligt bestående af banan-, ananas- og ferskensmag]).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevares under 25 °C i 10 dage eller i køleskab (2 °C – 8 °C) i 17 dage efter rekonstituering.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

For opbevaringsforhold efter rekonstituering af lægemidlet, se pkt. 6.3..

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

100 ml glasflaske (med børnesikret propylenskruelåg, ydre del: polyethylen, indre del: polypropylen, foring: polyethylen)) med 30 g pulver til oral suspension, en plastikadaptor (lavdensitet polyethylen),, en plastik oral dispenser (30 mg, 45 mg og 60 mg inddelinger) (cylinder og stempel : polypropylen, siliconbaseret tætningsring) og et plastikmålebæger (polypropylen).

Pakningsstørrelse 1 flaske.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Det anbefales, at Tamiflu oral suspension rekonstitueres af apoteket, før den udleveres til patienten.

Efter rekonstituering med 52 ml vand kan der udtages i alt 10 doser a 75 mg oseltamivir fra den brugsfærdige orale suspension.

Kun sprøjten, som er inkluderet i pakken, og som har dosismarkeringer i mg, bør anvendes. Den må ikke erstattes med en sprøjte med ml-markeringer.

Rekonstituering af oral suspension

1.Bank let på den lukkede flaske flere gange for at løsne pulveret.

2.Afmål 52 ml vand ved at fylde målebægeret op til det afmærkede niveau (målebægeret er vedlagt i pakningen).

3.Hæld de 52 ml vand i flasken, luk flasken igen og ryst den godt i 15 sekunder.

4.Skru låget af og sæt flaskeadaptoren på plads i flaskehalsen.

5.Luk flasken tæt ved at skrue låget fast på toppen af flaskeadaptoren. Derved sikres det, at flaskeadaptoren passer rigtigt til flasken.

Tamiflu-pulver til oral suspension fremstår efter rekonstituering som en uigennemsigtig hvid til lysegul suspension.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/222/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. juni 2002

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Tamiflu findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet