Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Produktresumé - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTandemact
ATC-kodeA10BD06
Indholdsstofpioglitazone / glimepiride
ProducentTakeda Pharma A/S

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 2 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder cirka 125 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder cirka 177 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder cirka 214 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, konvekse tabletter mærket med ‘4833 G’ på den ene side og ‘30/2 på den anden side.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, konvekse tabletter mærket med ‘4833 G’ på den ene side og ‘30/4 på den anden side.

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, flade tabletter mærket med ‘4833 G’ på den ene side og ‘45/4 på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Tandemact er indiceret som andetvalgsbehandling af voksne patienter med type 2-diabetes mellitus, der udviser intolerans over for metformin, eller hos hvem metformin er kontraindiceret, og som allerede er behandlet med en kombination af pioglitazon og glimepirid.

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA1c). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte at den kliniske fordel ved pioglitazon opretholdes (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Tandemact er én tablet én gang dagligt.

Hvis patienterne rapporterer om hypoglykæmi, bør Tandemact-dosis reduceres eller kombinationsterapi med fri dosering overvejes.

Hvis patienterne får pioglitazon i kombination med et andet sulfonylurinstof end glimepirid, bør patienterne stabiliseres på samtidig indtagelse af pioglitazon og glimepirid, inden de skifter over til Tandemact.

Særlig population

Ældre

Lægen bør starte behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Tandemact bør ikke anvendes til patienter med svære nyrelidelser (kreatininclearance < 30 ml/min, se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Tandemact bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Tandemacts sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Tabletterne skal tages oralt kort tid inden eller sammen med det første hovedmåltid. Tabletterne bør synkes med et glas vand.

4.3Kontraindikationer

Tandemact er kontraindiceret hos patienter med:

-overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1, eller over for andre sulfonylurinstoffer eller sulfonamider

-svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjertesvigt (NYHA grad I til IV)

-aktuel blærecancer eller blærecancer i anamnesen

-ikke udredt makroskopisk hæmaturi

-nedsat leverfunktion

-type 1-diabetes mellitus

-diabetisk koma

-diabetisk ketoacidose

-svære nyrelidelser (kreatininclearance < 30 ml/min)

-graviditet

-amning (se pkt. 4.6)

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er ingen erfaring fra kliniske forsøg vedrørende tilføjelse af andre orale antihyperglykæmiske lægemidler til behandlingen med Tandemact eller samtidigt administreret glimepirid og pioglitazon.

Hypoglykæmi

Når måltiderne indtages på uregelmæssige tidspunkter eller helt springes over, kan behandling med Tandemact føre til hypoglykæmi på grund af sulfonylureakomponenten. Symptomerne kan næsten altid reguleres hurtigt ved omgående indtagelse af kulhydrater (sukker). Kunstige sødestoffer har ingen virkning.

Det kendes fra andre sulfonylurinstoffer, at hypoglykæmi kan forekomme gentagne gange, selv om modforholdsreglerne i første omgang var vellykkede. Svær hypoglykæmi eller længere tids varende hypoglykæmi, der kun midlertidigt er kontrolleret ved den normale mængde sukker, kræver omgående lægebehandling og til tider hospitalsindlæggelse.

Behandling med Tandemact kræver regelmæssig monitorering af den glykæmiske kontrol.

Væskeretention og hjertesvigt

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Når patienter med mindst én risikofaktor for kongestivt hjerteinsufficiens (dvs. tidligere myokardieinfarkt eller symptomatisk karsygdom eller ældre patienter) behandles, bør lægen begynde med den lavest mulige dosis pioglitazon og derefter gradvist forøge dosis. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtstigning eller ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel arbejdskapacitet. Der har været post marketing-tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin eller hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtidig administration af insulin er og Tandemact øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere. Behandling med Tandemact bør ophøre, hvis der indtræder hjerteforringelser.

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev inddraget i eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne undersøgelse viste en forøget rapportering af hjerteinsufficiens, hvilket dog ikke medførte en forøgelse af dødeligheden i denne undersøgelse.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos

10.212 patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk signifikant øget risiko.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Leverfunktion

Der har været sjældne rapporter om forhøjede leverenzymer og hepatocellulær funktionssvigt under post marketing-erfaringer med pioglitazon og glimepirid (se pkt. 4.8). Selvom der i meget sjældne tilfælde er rapporteret dødelige udfald, er der ikke fastslået en årsagssammenhæng. Det anbefales derfor, at patienter, der er i behandling med Tandemact, med regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymerne. Leverenzymerne bør tjekkes forud for igangsættelse af behandling med Tandemact hos alle patienter. Behandling med Tandemact bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALT > 2,5 x øvre normal grænse) eller hos patienter med andre tegn på leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med Tandemact anbefales det, at leverenzymerne monitoreres med jævne mellemrum i henhold til en klinisk vurdering. Hvis ALT-niveauerne øges til 3 x den øvre, normale grænse under Tandemact-behandlingen, bør leverenzymniveauerne revurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALT-niveauerne forbliver > 3 x den øvre, normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med Tandemact bør støtte sig til en løbende klinisk bedømmelse, indtil laboratorieværdierne foreligger. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtstigning

I kliniske forsøg med pioglitazon og sulfonylurea monoterapi eller i kombination var der tegn på dosisrelateret vægtstigning, hvilket kan skyldes fedtakkumulation og i nogle tilfælde væskeophobning. I nogle tilfælde kan vægtstigning være symptom på hjerteinsufficiens. Derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af behandlingen af diabetes er kostmæssig styring. Patienterne bør rådgives til at følge en kaloriekontrolleret diæt nøje.

Hæmatologi

Der er i behandlingen med glimepirid observeret sjældne hæmatologiske ændringer (se pkt. 4.8). Behandling med Tandemact kræver derfor regelmæssig hæmatologisk monitorering (især leukocytter og blodplader).

Under behandlingen med pioglitazon var der en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ reduktion) svarende til hæmodilution. Der blev observeret lignende ændringer med metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i mindre grad sulfonylurea og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative reduktioner) hos patienter i kontrollerede, sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Behandling af patienter, der lider af G6PD-mangel, med lægemidler, der indeholder sulfonylurea, kan medføre hæmolytisk anæmi. Da glimepirid kemisk set tilhører gruppen af sulfonylurinstoffer, skal der udvises forsigtighed hos patienter med G6PD-mangel, og man bør overveje at anvende et alternativt lægemiddel, der ikke indeholder et sulfonylurinstof.

Øjensygdomme

Der er efter markedsføringen blevet rapporteret om nyudbrud eller forværring af diabetisk makulært ødem med nedsat synsevne med thiazolidinedioner, herunder pioglitazon. Mange af disse patienter rapporterede om samtidigt perifert ødem. Det er ikke klart, hvorvidt der er en direkte forbindelse mellem pioglitazon og makulært ødem. Ved receptudskrivning bør man dog være opmærksom på risikoen for makulært ødem, hvis patienten klager over forstyrrelser i synsevnen. Passende oftalmologisk henvisning bør overvejes.

Polycystisk ovariesyndrom

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Andet

I en poolet analyse af bivirkningsrapporter om knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder (se pkt. 4.8).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer for pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter, som har fået behandling med pioglitazon (se pkt. 4.8).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8 hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller inducere (f.eks. rifampicin). Den glykæmiske kontrol bør monitoreres nøje. Det bør overvejes at foretage en dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede dosisområde eller at ændre diabetesbehandlingen (se pkt. 4.5).

Tabletterne indeholder lactose monohydrat og bør derfor ikke indgives til patienter med sjældne medfødte problemer med galactose intolerans, LAPP laktase-mangel eller glukose-galactose malabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser med Tandemact, men samtidig brug af de aktive stoffer hos patienter i klinisk brug har ikke resulteret i uventede interaktioner. De efterfølgende oplysninger afspejler de tilgængelige data, som findes for de enkelte aktive stoffer (pioglitazon og glimepirid).

Pioglitazon

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) har resulteret i en 3-dobbelt stigning i AUC for pioglitazon. Det kan være nødvendigt at reducere pioglitazondosis, når gemfibrozil gives samtidig. Nøje monitorering af den glykæmiske kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidig. Nøje monitorering af den glykæmiske kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4).

Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig administration af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke farmakokinetikken af sulfonylurea. Studier hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Der kan ikke forventes interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere.

Glimepirid

Hvis glimepirid tages samtidig med visse andre lægemidler kan der optræde uønskede stigninger såvel som reduktioner i den glimepirids hypoglykæmiske virkning. Derfor bør andre lægemidler kun tages sammen med Tandemact med lægens viden (eller efter ordinering fra lægen).

Baseret på erfaringen med glimepirid og med andre sulfonylurinstoffer, skal følgende interaktioner nævnes.

Forstærkning af den blodsukkersænkende effekt, hvorfor der i nogle tilfælde kan optræde hypoglykæmi, når ét af de følgende aktive stoffer tages, for eksempel:

phenylbutazon, azapropazon og oxyphenbutazon insulin og orale antidiabetika

metformin

salicylater og p-aminosalicylsyre

anabolske steroider og mandlige kønshormoner chloramphenicol

clarithromycin coumarin-antikoagulantia disopyramid

fenfluramin fibrater ACE-hæmmere fluoxetin allopurinol sympatolytika

cyclo-, tro- og iphosphamider sulfinpyrazon

visse langtidsvirkende sulfonamider tetracykliner

MAO-hæmmere quinolon-antibiotika probenecid miconazol

pentoxifyllin (højdosis parenteral) tritoqualin

fluconazol

Der kan forekomme svækkelse af den blodsukkersænkende effekt og derved forhøjede blodsukkerniveauer, hvis ét af følgende aktive stoffer tages, for eksempel:

østrogener og progestagener, saluretika, tiaziddiuretika,

thyroidstimulerende midler, glukokortikoider, phenotiazinderivater, chlorpromazin, adrenalin og sympatomimetika,

nicotinsyre (høje doser) og nicotinsyrederivater

afføringsmidler (langtidsbrug), phenytoin, diazoxid,

glucagon, barbiturater og rifampicin. acetozolamid

H2-antagonister, betablokkere, clonidin og reserpin kan føre til enten forstærkning eller svækkelse af den blodsukkersænkende effekt.

Under behandling med sympatolytika såsom betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan tegn på adrenerg modregulering til hypoglykæmi være reduceret eller mangle helt.

Alkoholindtagelse kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig måde.

Glimepirid kan enten forstærke eller svække effekten af coumarin derivater.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Reproduktionsdygtige kvinder/Prævention for mænd og kvinder

Tandemact bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Hvis en patient ønsker at blive gravid, skal Tandemact seponeres.

Graviditet

Risici i relation til pioglitazon

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af pioglitazon til gravide kvinder. Dyreforsøg med pioglitazon har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Risici i relation til glimepirid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af glimepirid til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet, som sandsynligvis kunne henføres til glimepirids farmakologiske virkning (hypoglykæmi).

Tandemact er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). I tilfælde af graviditet skal behandlingen med Tandemact seponeres.

Amning

Sulfonylurinstofderivater som glimepirid udskilles i mælk. Pioglitazon er vist at være til stede i mælken hos rotter. Det vides ikke, om pioglitazon udskilles i human mælk.

Tandemact er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyrefertilitetsstudier med pioglitazon var der ingen virkning på indekser for kopulation, befrugtning eller fertilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tandemact påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da glimepirid kan medføre hypoglykæmi eller hyperglykæmi, kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere være nedsat. Nedsat koncentrations- og reaktionsevne kan ligeledes skyldes synsnedsættelse. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig stor vigtighed (f.eks. i forbindelse med at køre bil og betjene maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler til at undgå hypoglykæmi, mens de kører bil. Dette er særlig vigtigt hos patienter, der slet ikke eller kun i ringe grad er opmærksomme på advarselstegnene på hypoglykæmi, eller patienter der oplever hyppige episoder af hypoglykæmi. Det bør overvejes, hvorvidt det er tilrådeligt at køre bil og betjene maskiner i disse tilfælde.

Patienter, som oplever synsforstyrrelser, skal udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj og betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Der er udført kliniske forsøg med samtidig administration af pioglitazon og glimepirid (se pkt. 5.1). Hypoglykæmiske reaktioner forekommer oftest øjeblikkeligt på grund af sulphonylurea-komponenten i Tandemact. Symptomerne kan næsten altid kontrolleres med det samme ved øjeblikkelig indtagelse af kulhydrater (sukker). Dette er en alvorlig bivirkning, som kan forekomme som ikke-almindelig bivirkning (≥ 1/1.000 til < 1/100) (se pkt. 4.4). Moderat til svær trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytose, hæmolytisk anæmi og pancytopeni kan forekomme i sjældne tilfælde (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) (se pkt. 4.4). Andre reaktioner som f.eks. knoglefraktur, vægtstigning og ødem kan forekommer som almindelige bivirkninger (≥ 1/100 til < 1/10) (se

afsnit 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger rapporteret i dobbeltblinde forsøg og post marketing-erfaring er anført herunder efter MedDRA-foretrukken term og systemorganklasser og absolut hyppighed. Hyppighederne defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter faldende incidens efterfulgt af faldende alvorlighed.

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger

 

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Infektioner og parasitære sygdomme

 

 

 

øvre luftvejsinfektion

almindelig

 

almindelig

bihulebetændelse

ikke almindelig

 

ikke almindelig

Benigne, maligne og uspecificerede

 

 

 

tumorer (inkl. cyster og polypper)

 

 

 

blærecancer

ikke almindelig

 

ikke almindelig

Blod- og lymfesystem

 

 

 

ændringer i hæmatologi1

 

sjælden

sjælden

Immunsystemet

 

 

 

allergisk shock2

 

meget sjælden

meget sjælden

allergisk vasculitis2

 

meget sjælden

meget sjælden

overfølsomhed og allergiske reaktioner3

ikke kendt

 

ikke kendt

Metabolisme og ernæring

 

 

 

hypoglykæmi

 

 

ikke almindelig

øget appetit

 

 

ikke almindelig

Nervesystemet

 

 

 

svimmelhed

 

 

almindelig

hypoæstesi

almindelig

 

almindelig

hovedpine

 

 

ikke almindelig

søvnløshed

ikke almindelig

 

ikke almindelig

Øjne

 

 

 

synsforstyrrelser4

almindelig

 

ikke almindelig

makulært ødem

ikke kendt

 

ikke kendt

Øre og labyrint

 

 

 

vertigo

 

 

ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen5

 

 

 

flatulens

 

 

almindelig

opkastning

 

meget sjælden

meget sjælden

diarré

 

meget sjælden

meget sjælden

kvalme

 

meget sjælden

meget sjælden

mavesmerter

 

meget sjælden

meget sjælden

trykken i maven

 

meget sjælden

meget sjælden

oppustethed i maven

 

meget sjælden

meget sjælden

Lever og galdeveje6

 

 

 

hepatitis

 

meget sjælden

meget sjælden

nedsat leverfunktion (med kolestase og

 

meget sjælden

meget sjælden

gulsot)

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

svedudbrud

 

 

ikke almindelig

lysoverfølsomhed

 

meget sjælden

meget sjælden

nældefeber2

 

ikke kendt

ikke kendt

kløe2

 

ikke kendt

ikke kendt

udslæt2

 

ikke kendt

ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

knoglefraktur7

almindelig

 

almindelig

Nyrer og urinveje

 

 

 

glukosuri

 

 

ikke almindelig

proteinuri

 

 

ikke almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

ødem8

 

 

almindelig

træthed

 

 

ikke almindelig

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger

 

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Undersøgelser

 

 

 

vægtstigning9

almindelig

almindelig

almindelig

øget laktisk dehydrogenase

 

 

ikke almindelig

fald i natriumkoncentration i serum

 

meget sjælden

meget sjælden

stigning i alaninamino-transferase 10

ikke kendt

 

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

1Moderat til svær trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytose, hæmolytisk anæmi og pancytopeni kan forekomme. Disse er generelt reversible ved seponering af behandlingen.

2I meget sjældne tilfælde kan milde overfølsomhedsreaktioner udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og sommetider shock. Overfølsomhedsreaktioner i huden kan optræde som kløe, udslæt og nældefeber. Krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider eller beslægtede stoffer er mulig.

3Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

4Synsforstyrrelser har hovedsageligt været rapporteret tidligt i behandlingen. Disse er relateret til ændringer i blodsukkeret på grund af forbigående ændringer i linsens turgiditet og refraktionsindeks, som det også ses ved andre hypoglykæmiske lægemidler.

5Gastrointestinale gener er meget sjældne og fører sjældent til seponering af behandlingen.

6Der kan forekomme forhøjede leverenzymer. I meget sjældne tilfælde kan det udvikle sig til nedsat leverfunktion (f.eks. med kolestase og gulsot) og hepatitis, der kan udvikle sig til leversvigt.

7Der blev udført en poolet analyse af bivirkningsrapporter om knoglefrakturer fra randomiserede, komparatorkontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den pioglitazon- behandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %). I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %; 1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazon-behandlede kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Den observerede øgede risiko for frakturer hos kvinder i behandling med pioglitazon i dette forsøg er derfor 0,5 frakturer pr. 100 patientårs brug. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er efter markedsføring indberettet knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se pkt. 4.4).

8I kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret ødemer hos 6-9 % af de patienter, der blev behandlet med pioglitazon i mere end ét år. Hyppigheden af ødemer for sammenligningsgrupperne (sulfonylurea, metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

9I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige vægtstigning med pioglitazon som monoterapi 2-3 kg i løbet af et år. Dette ligner det, der ses i en gruppe med et sulfonylurinstof som aktiv komparator. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte pioglitazon, når det blev givet som tillæg til et sulfonylurinstof, en gennemsnitlig vægtstigning på 2,8 kg i løbet af et år.

10 I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af forhøjelser i ALT større end tre gange den øvre grænse for normal lig med placebo men mindre end det observerede i sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. Leverenzymernes middelniveauer faldt ved behandling med pioglitazon.

I kontrollerede kliniske forsøg blev hyppigheden af hjerteinsufficiens ved behandling med pioglitazon rapporteret som værende den samme som ved placebobehandling, metformin og sulphonylurea behandlingsgruppen, men hyppigheden var forøget når pioglitazon blev brugt i kombinationsbehandling med insulin. I en resultatundersøgelse af patienter med præ-eksisterende større makrovaskulære lidelser, var tilfælde af alvorlige hjerteinsufficiens 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo, når den blev tilføjet behandling, der inkluderede insulin. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Hjerteinsufficiens er rapporteret i markedsføringen af brugen af pioglitazon, og oftere når pioglitazon blev brugt i kombination med insulin eller på patienter med en historie om hjerteinsufficiens (se

pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på 45 mg daglig. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv dage var ikke associeret med nogen symptomer.

Efter indtagelse af en overdosis glimepirid kan der indtræde hypoglykæmi, der kan vare fra 12 til

72 timer, og som kan vende tilbage efter den første bedring. Symptomerne vil muligvis ikke optræde før op til 24 timer efter indtagelsen. Generelt anbefales overvågning på hospitalet. Der kan forekomme kvalme, opkastning samt epigastrisk smerte. Hypoglykæmien kan generelt være ledsaget af neurologiske symptomer som rastløshed, tremor, synsforstyrrelser, koordinationsproblemer, søvnighed, koma og krampetrækninger.

Behandling af overdosering med Tandemact består primært i at forhindre absorption af glimepirid ved først at få patienten til at kaste op og derefter at få patienten til at drikke vand eller limonade med aktivt kul (absorberende) og natriumsulfat (afførende). Hvis der er indtaget store mængder, er maveudskylning indiceret efterfulgt af aktivt kul og natriumsulfat. I tilfælde af (svær) overdosering er hospitalisering på intensiv afdeling indiceret. Påbegynd indgivelse af glukose så hurtigt som muligt, om nødvendigt ved intravenøs bolusinjektion af en 50 ml 50 % opløsning efterfulgt af en infusion af en 10 % opløsning med nøje monitorering af blodsukkeret. Yderligere behandling bør være symptomatisk.

Især i forbindelse med behandling af hypoglykæmi på grund af utilsigtet indtagelse af Tandemact hos spædbørn og mindre børn skal den administrerede dosis af glukosen kontrolleres omhyggeligt for at undgå risikoen for at fremkalde farlig hyperglykæmi. Blodsukkeret bør monitoreres nøje.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationer af orale blodsukkersænkende lægemidler; ATC-kode: A10BD06.

Tandemact kombinerer to antidiabetiske aktive stoffer med komplementære virkningsmekanismer til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus: pioglitazon, der hører til thiazolidinedionerne og glimepirid, der hører til gruppen af sulfonylurinstoffer. Thiazolidinedionerne virker primært ved at reducere insulinresistens og sulfonylurinstofferne virker primært ved at stimulere insulinfrigivelse fra bugspytkirtlens beta-celler.

Pioglitazon

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge, hvornår behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA1c 8,0 % efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var den glykæmiske kontrol (defineret som HbA1c < 8,0 %) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med

50 % af patienterne behandlet med gliclazid. I et to-årigt forsøg med kombinationsbehandling blev pioglitazon sammenlignet med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA1c fra baseline), at de var omtrent de samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvormed forringelsen af HbA1c skete i løbet af det andet år, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et kontrolleret forsøg med placebo, indgik patienter med utilstrækkelig glycemisk kontrol på trods af en tre-måneders optimeringsperiode, i et randomiseret forsøg med brug af pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter, der fik pioglitazon opnåede en middelreducering i HbA1c på 0,45 %, sammenlignet med de patienter, der fortsatte med insulin alene, og der opnåedes en reduktion af insulinforbruget i gruppen, der blev behandlet med pioglitazon.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden. Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist, at denne effekt bibeholdes.

I kliniske forsøg, der løb over et år, gav Pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin-forholdet sammenlignet med baseline.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre, 18-ugers klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev associeret med en signifikant vægtstigning. Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale fedtmasse. Lignende ændringer i kroppens fedtdistribution ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total plasmatriglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo. Der var mindre, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL- kolesterolniveauer. I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROaktiv, en kardiovaskulær resultatundersøgelse, indgik 5.238 patienter med type-2 diabetes mellitus og præeksisterende større makrovaskulær lidelse i en randomiseret undersøgelse, hvor de fik henholdsvis pioglazone eller placebo sideløbende med eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling. Deltagelsen varede op til 3,5 år. Deltagernes gennemsnitsalder var 62 år og de havde i gennemsnit haft diabetes i 9,5 år. Omkring en tredjedel af patienterne modtog insulin i kombination med metformin og sulphonylurea. For at kunne deltage i undersøgelsen skulle patienterne have haft en eller flere af følgende lidelser: myokardieinfarkt, slagtilfælde, perkutan koronar intervention eller koronar arterie bypass transplantat, akut koronar syndrom, koronar arterielidelse, obstruerende perifer arteriesygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en myokardieinfarkt og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspersonerne havde haft mindst to af de kardiovaskulære tilfælde, der udgjorde Kriterierne for at deltage. Næsten alle deltagere (95 %) modtog kardiovaskulære lægemidler (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II hæmmere, Kalcium kanalhæmmere, nitrater, vanddrivende midler, aspirin, statiner, fibrater).

Skønt undersøgelsen mislykkedes mht. dens primære slutmål, der var en sammensætning af alle dødelighedsårsager, ikke dødelig myokardieinfarkt, slagtilfælde, akut koronar syndrom, større benamputationer, koronar revaskulari, og benrevaskulari, så pegede resultaterne på, at der ikke på længere sigt findes nogle kardiovaskulære bekymringer med hensyn til brugen af pioglitazon. Tilfælde med ødemer, vægtstigning og hjerteinsufficiens var dog forøget. Der blev ikke observeret nogen stigning i dødelighed i forbindelse med hjerteinsufficiens.

Glimepirid

Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere frigivelse af insulin fra beta-cellerne i pankreas. Lige som for andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed i beta-cellerne over for den fysiologiske glukosestimulation. Glimepirid synes tillige at have en udtalt ekstrapankreatisk virkning, hvilket også menes at være tilfældet for andre sulfonylurinstoffer.

Frigivelse af insulin

Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretion ved at lukke de ATP-følsomme

kaliumkanaler i beta-cellemembranen. Lukning af kaliumkanalerne inducerer depolarisation af beta- cellen og fører til en åbning af calciumkanalerne og dermed til en øget calciumtransport til cellen. Dette fører til frigivelse af insulin gennem eksocytose. Glimepirid bindes med høj omsætningshastighed til et membranprotein i beta-cellen, som er knyttet til den ATP-følsomme kaliumkanal, men som adskiller sig fra det sædvanlige bindingssted for sulfonylurinstof.

Ekstrapankreatisk virkning

Den ekstrapankreatiske virkning kan for eksempel være øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et fald i leverens insulinoptagelse.

Optagelsen af glukose fra blod i perifere muskel- og fedtvæv foregår via specielle transportproteiner, som findes i cellemembranerne. Transporten af glukose i disse væv er det hastighedsbegrænsende trin i glukoseomsætningen. Glimepirid øger meget hurtigt antallet af aktive glukosetransportmolekyler i muskel- og fedtcellers plasmamembraner, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse. Glimepirid øger aktiviteten af glycosylphosphatidylinositol-specifikt phospholipase C, som kan være korreleret med den inducerede lipogenese og glykogenese i isolerede fedt- og muskelceller. Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge intracellulær koncentration affruktose- 2,6-biphosphat, som igen hæmmer glukoneogenesen.

Generelt

Hos raske personer er den mindste effektive orale dosis cirka 0,6 mg. Virkningen af glimepirid er dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk aktivitet, dvs. reduktion af insulinsekretion, er stadig tilstede under glimepirid-behandlingen.

Der var ingen signifikant forskel i virkningen, hvad enten glimepirid blev givet 30 minutter før eller umiddelbart før et måltid. Med en enkelt dosis om dagen opnår patienter med diabetes god metabolisk kontrol i 24 timer.

Selvom glimepirids hydroxymetabolit gav et lille, men signifikant fald i serumglukose hos raske personer, står denne metabolit kun bag en mindre del af den totale virkning.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Tandemact i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2-diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Tandemact

Undersøgelser med frivillige forsøgspersoner har vist, at Tandemact er bioækvivalent med administration af pioglitazon og glimepirid givet som separate tabletter.

De følgende oplysninger vedrører de farmakokinetiske forhold af de individuelle aktive stoffer i Tandemact.

Pioglitazon

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og de maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Der sås proportionale stigninger i plasmakoncentrationen for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentagen dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 l/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren gennem hydroxylering af alifatiske methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M II er minimal.

In vitro-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer, 1A, 2C8/9 og 3A4, hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller farmakodynamikken hos digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en øgning eller en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces Hos mennesker er den gennemsnitlige plasmahalveringstid for uomdannet pioglitazon 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Linearitet/non-linearitet

Forsøg med enkelt dosis viser farmakokinetisk linearitet inden for det terapeutiske dosisområde.

Ældre

Steady-state farmakokinetikken hos patienter på 65 år og derover ligner den der ses hos unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter lavere end hos personer med normal nyrefunktion, men den orale clearance af moderstoffet er på samme niveau. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

Glimepirid

Absorption

Biotilgængeligheden af glimepirid efter oral indgift er fuldstændig. Fødeindtagelse påvirker ikke absorptionen i relevant grad, men absorptionshastigheden nedsættes dog lidt. De maksimale serumkoncentrationer (Cmax) nås cirka 2,5 timer efter oral indtagelse (gennemsnitligt 0,3 µg/ml ved gentagen dosering af 4 mg daglig).

Fordeling

Glimepirid har et meget lavt fordelingsvolumen (cirka 8,8 l), hvilket stort set svarer til albumins fordelingsrum. Desuden har glimepirid høj proteinbinding (> 99 %) og lav clearance (cirka

48 ml/min).

Hos dyr udskilles glimepirid i mælk. Glimepirid passerer placenta. Glimepirid passerer kun blod- hjernebarrieren i ringe grad.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige dominante halveringstid i serum, som er relevant for serum-koncentrationerne under behandling med multiple doser, er ca. 5-8 timer. Efter høje doser sås lidt længere halveringstider.

Efter en enkelt dosis med radioaktivt mærket glimepirid blev 58 % af radioaktiviteten genfundet i urinen og 35 % i fæces. Der blev ikke påvist uomdannet stof i urinen. To metabolitter, hydroxyderivatet og carboxyderivatet, som formentlig er fremkommet under levermetabolismen (hovedenzymet er CYP2C9), blev identificeret både i urin og fæces. Efter oral indgift af glimepirid var den terminale halveringstid af disse metabolitter henholdsvis 3-6 og 5-6 timer.

Ved sammenligning af en enkelt dosis og multiple doser én gang daglig blev der ikke fundet signifikante forskelle i farmakokinetikken, og den intraindividuelle variation var meget lav. Der forekom ingen relevant akkumulering.

Farmakokinetikken var cirka den samme hos mænd og kvinder samt hos unge og ældre (over 65 år) patienter. Hos patienter med lav kreatininclearance sås en tendens til stigende clearance af glimepirid og faldende gennemsnitlige serumkoncentrationer. Dette skyldtes formentlig hurtigere elimination på grund af lavere proteinbinding. Den renale elimination af de to metabolitter var nedsat. Der forventes generelt ikke øget risiko for akkumulering hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Efter galdevejskirurgi hos fem ikke-diabetiske patienter var farmakokinetikken næsten den samme som hos raske.

Linearitet/non-linearitet

Der er lineær relation mellem dosis og såvel Cmax som AUC (areal under tid/koncentration-kurven).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreforsøg med kombinationen af stoffer i Tandemact. De følgende data er baseret på forsøg med pioglitazon eller glimepirid individuelt.

Pioglitazon

I toksikologiske forsøg sås der konsekvent plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel, excentrisk hypertrofi af hjertet, efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber. Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer 4 gange den kliniske eksponering. Forsinket fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Den forsinkede fostervækst skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternale hyperinsulinæmi og en øget insulinresistens, som optræder under drægtighed. Dette reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

I en bred vifte af genotoksicitetsundersøgelser in vivo og in vitro var pioglitazon uden genotoksisk potentiale. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i urinblærens epitel hos rotter, der var blevet behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Der sås ikke hyperplasi af urinblæren hos hunde eller aber, der var blevet med pioglitazon behandlet i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP), der var blevet behandlet med to andre thiazolidindioner øgedes tumor mangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Glimepirid

De prækliniske virkninger, der blev observeret ved eksponeringer, der i tilstrækkelig grad overskred den maksimale humane eksponering, således at de kun indikerede ringe relevans i forbindelse med klinisk brug eller skyldtes den farmakodynamiske virkning (hypoglykæmi) af produktet. Denne observation er baseret på konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosis-toksicitet, genotoksicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoksicitet. I det sidste (som dækkede embryotoksicitet, teratogenicitet og udviklings-toksicitet), blev de bivirkninger, som blev observeret, betragtet som værende sekundære til den hypoglykæmiske effekt, som blev induceret af stoffet i moderdyret og i afkommet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Polysorbat 80

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/ aluminium blisterpakninger: pakninger med 14, 28, 30, 50, 90, og 98 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 22. marts 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Tandemact findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet