Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Tasigna 150 mg hårde kapsler
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En hård kapsel indeholder 150 mg nilotinib som hydrochloridmonohydrat.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
En hård kapsel indeholder 117,08 mg lactose (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel.
Hvidt til gulligt pulver i røde uigennemsigtige hårde gelatinekapsler, størrelse 1 med ”NVR/BCR” præget medsort.
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Tasigna er indiceret til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase.
4.2Dosering og administration
Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnostisering og behandling af patienter med CML.
Dosering
Den anbefalede dosis Tasigna er 300 mg 2 gange dagligt. Behandlingen fortsættes, så længe patienten har gavn af den.
Ved behov for en dosis på 400 mg 1 gang dagligt (se dosisjustering nedenfor), findes hårde kapsler på 200 mg.
Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den sædvanlige ordinerede næste dosis.
Det kan overvejes at seponere behandling af egnede
For egnede patienter, som seponerer behandling med Tasigna, skal
For patienter, der ikke kan opretholde MR4
Patienter, der ikke kan opretholde MMR, skal genoptage behandlingen indenfor 4 uger, når tab af remission er blevet konstateret. Behandlingen med Tasigna skal genoptages med 300 mg to gange dagligt eller med en reduceret dosis på 400 mg en gang dagligt, hvis patientens dosis var blevet reduceret før seponering af behandlingen. For patienter, som genoptager behandling med Tasigna, skal
Dosisjusteringer eller
Det kan være nødvendigt midlertidigt at ophøre med Tasigna og/eller reducere dosis af Tasigna på grund af hæmatologiske toksiciteter (neutropeni, trombocytopeni), som ikke er relateret til den underliggende leukæmi (se tabel 1).
Tabel 1 Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni
Nydiagnosticeret | ANC* <1,0 x 109/l og/eller | 1. | Behandling med Tasigna skal afbrydes, og |
kronisk fase CML | trombocytter <50 x 109/l |
| blodbilledet skal monitoréres. |
ved 300 mg 2 gange |
| 2. | Behandling skal genoptages inden 2 uger ved |
dagligt |
|
| tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 109/l |
|
|
| og/eller trombocytter >50 x 109/l. |
|
| 3. | Hvis tallene fortsat er lave, kan en |
|
|
| dosisreduktion til 400 mg 1 gang dagligt |
|
|
| være nødvendig. |
*ANC = absolut neutrofiltal |
|
|
Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær
Forhøjede serumlipaseværdier: For grad
1 gang dagligt eller seponeres. Serumlipaseniveauerne skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).
Forhøjede billirubin og hepatiske transaminaserværdier: For grad
Særlige populationer Ældre
Cirka 12 % af patienterne i det kliniske studie var 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen større forskelle med hensyn til sikkerhed og virkning hos patienter ≥65 år sammenlignet med voksne i alderen
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke gennemført kliniske studier med patienter med nedsat nyrefunktion.
Da nilotinib og dets metabolitter ikke udskilles via nyrerne, forventes et fald i
Nedsat leverfunktion
Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Det vurderes, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion skal dog behandles med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Hjertesygdomme
I kliniske studier blev patienter med ukontrolleret eller væsentlig hjertesygdom (f.eks. nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi) ekskluderet. Forsigtighed bør udvises hos patienter med relevante hjertelidelser (se pkt 4.4).
Der er blevet rapporteret stigning i serumkoncentrationen af
Der er rapporteret stigning i blodglucose i forbindelse med behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Blodglucosenivauet skal vurderes før behandlingsstart med Tasigna og monitoreres under behandlingen.
Pædiatrisk population
Tasignas sikkerhed og virkning hos børn fra fødsel indtil 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.1). Derfor kan behandling af pædiatriske patienter ikke anbefales pga. manglende data for sikkerhed og virkning.
Administration
Tasigna tages to gange dagligt med ca. 12 timers interval og må ikke indtages sammen med mad. De hårde kapsler skal sluges hele med vand. Der må ikke indtages mad i 2 timer før, dosen tages, og der må ikke indtages mad i mindst 1 time efter, at dosen er taget.
Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).
4.3Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Myelosuppression
Behandling med Tasigna er associeret med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grad
Afhængigt af koncentrationen kan Tasigna forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med
I fase
300 mg imatinib to gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i
I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede
Signifikant forlængelse af
Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har
-med medfødt lang
-med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.
-som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til
Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på
Pludselige dødsfald
Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos hos imatinib- resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML med tidligere hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer. Komorbiditet i tillæg til den underliggende malignitet samt andre lægemidler forekom også hyppigt. Abnormaliteter i ventrikulær repolarisering kan have været medvirkende faktorer. Der er ikke rapporteret nogle pludselige dødstilfælde i fase III studiet med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML.
Væskeretention og ødem
Alvorlige former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et fase
Kardiovaskulære hændelser
Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase
og kardiovaskulære risikofaktorer monitoreres og håndteres aktivt under
Reaktivering af hepatitis B
Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis
Patienten bør testes for
Særlig monitorering af Ph+
Egnethed til seponering af behandling
Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske
Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen
Hyppig monitorering af
Tab af major molekylært respons
Laboratorietests og monitorering
Blodlipider
I et fase
Blodglucose
I et fase
Interaktioner med andre lægemidler
Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente
Samtidig anvendelse af Tasigna med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør alternative lægemidler med mindre potentiale for
Effekt af mad
Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og 4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på henholdsvis 35 %, 35 % og 19 % hos personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe af personer med normal leverfunktion. Den forventede
Kliniske studier har ekskluderet patienter med alanin transaminase (ALAT) og/eller aspartat transaminase (ASAT) >2,5 (eller >5, hvis relateret til sygdom) gange den øvre normalgrænse og/eller total bilirubin >1,5 gange den øvre normalgrænse. Metaboliseringen af nilotinib sker hovedsageligt i leveren. Patienter med nedsat leverfunktion kan derfor have øget eksponering for nilotinib og bør behandles med forsigtighed (se pkt. 4,2).
Serumlipase
Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør behandling med Tasigna seponeres, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke pankreatitis.
Total gastrektomi
Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2). Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.
Tumor
På grund af risikoen for tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med Tasigna (se pkt. 4.8).
Lactose
Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller
Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren og er også substrat for multiefflukspumpen P- glykoprotein
Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib
Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af
Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner
Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib
Rifampicin, en potent
Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem
Nilotinibs opløselighed er
Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.
Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs farmakokinetik, når en enkelt 400 mg Tasignadosis blev administreret 10 timer efter og 2 timer før famotidin. Når samtidig brug af en
I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før eller efter en enkelt 400 mg Tasignadosis. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.
Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib
In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, hvor CYP2C9 har den laveste
Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et sensitivt
I
Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge
Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget
Interaktion med fødevarer
Absorptionen og biotilgængeligheden af Tasigna øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med Tasigna og i to uger efter endt behandling.
Graviditet
Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.
Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er planlagt i løbet af
Amning
Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Tasigna må ikke anvendes under amning.
Fertilitet
Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).
4.8Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for Tasigna hos totalt 279 patienter fra et randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt. Sikkerhedsinformation fra to studier om behandlingsophør med Tasigna er også beskrevet.
Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval
De hyppigste (≥10 %)
Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (18 %), neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %), forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi (3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og
Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige
10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.
Tabel over bivirkninger
Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier
Tabel 2
Organklasse | Hyppighed | Bivirkning | Alle grader | Grad |
|
|
|
| |
|
|
| % | % |
Nervesystemet | Meget almindelig | Hovedpine | ||
Meget almindelig | Kvalme | <1 | ||
| Meget almindelig | Øvre abdominalsmerter | ||
| Almindelig | Obstipation | ||
| Almindelig | Diarré | <1 | |
| Almindelig | Abdominalsmerter | ||
| Almindelig | Opkastning | ||
| Almindelig | Dyspepsi | ||
Hud og subkutane væv | Meget almindelig | Udslæt | <1 | |
| Meget almindelig | Pruritus | <1 | |
| Meget almindelig | Alopeci | ||
| Almindelig | Tør hud | ||
Knogler, led, muskler og | Meget almindelig | Myalgi | <1 | |
bindevæv |
|
|
|
|
| Almindelig | Muskelspasmer | ||
| Almindelig | Artralgi | <1 | |
| Almindelig | Ekstremitetssmerter | <1 | |
Almene symptomer og | Meget almindelig | Træthed | ||
reaktioner på |
|
|
|
|
administrationsstedet |
|
|
|
|
| Almindelig | Asteni | <1 | |
| Almindelig | Perifert ødem | <1 |
*Procenter er rundet op til hele tal i denne tabel. Dog er procenter med en decimals præcision brugt til at indentificere termer med en frekvens på mindst 5 % og for at klassificere termer efter frekvenskategorier.
Følgende bivirkninger er indberettet i fase III studier med Tasigna med en hyppighed på mindre end 5 %. For laboratorieabnormaliteter er meget almindelige bivirkninger ( 1/10), der ikke er medtaget i tabel 2, også rapporteret. Disse bivirkninger er medtaget ud fra klinisk relevans og ordnet med de alvorligste først inden for hver kategori ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme:
Almindelig: follikulitis, øvre luftvejsinfektioner (inklusive pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis). Ikke kendt: herpes virusinfektion, oral candidiasis, subkutane abscesser, analabscesser, tinea pedis, reaktivering af hepatitis B.
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper):
Almindelig: hudpapillomer.
Ikke kendt: orale papillomer, paraproteinæmi.
Blod og lymfesystem:
Almindelig: leukopeni, eosinofili, lymfopeni.
Ikke almindelig: pancytopeni.
Ikke kendt: febril neutropeni.
Immunsystemet:
Ikke kendt: hypersensitivitet.
Det endokrine system:
Ikke kendt: sekundær hyperparatyroidisme.
Metabolisme og ernæring:
Meget almindelig: hypophosphatæmi (inklusive nedsat phosphatindhold i blodet). Almindelig: diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hyperglykæmi, nedsat appetit, hypokalcæmi, hypokaliæmi.
Ikke almindelig: hyperkaliæmi, dyslipidæmi, podagra.
Ikke kendt: hyperurikæmi, hypoglykæmi, spiseforstyrrelser.
Psykiske forstyrrelser:
Almindelig: søvnløshed, depression, angst.
Ikke kendt: hukommelsestab, dysfori.
Nervesystemet:
Almindelig: svimmelhed, hypæstesi, perifer neuropati.
Ikke almindelig: iskæmisk apopleksi, cerebral infarkt, migræne, paræstesi.
Ikke kendt: cerebrovaskulære hændelser,
Øjne:
Almindelig: øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne (inklusive xeroftalmi).
Ikke almindelig: øjenlågsødem, fotopsi, konjunktival blødning, hyperæmi (skleral, konjunktival, okulær).
Ikke kendt: perifert ødem, blefaritis, øjensmerter, chorioretinopati, allergisk konjunktivitis, okulær overfladesygdom, uklart syn.
Øre og labyrint:
Almindelig: vertigo.
Hjerte*:
Almindelig: angina pectoris, arytmier (inklusive atrioventrikulært blok, takykardi, atrieflimren, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi),
Ikke kendt: nedsat uddrivningsfraktion,
*reporteret i behandlingsarmen af fase
Vaskulære sygdomme:
Almindelig: hypertension, flushing.
Ikke almindelig: claudicatio intermittens, perifer arteriel okklusiv sygdom, arteriosklerose. Ikke kendt: hæmatom, perifer arteriestenose.
Luftveje, thorax og mediastinum:
Almindelig: dyspnø, hoste.
Ikke almindelig: pleuraeffusion.
Ikke kendt: belastningsdyspnø, pleuritis, epistaxis, orofaryngeal smerte.
Almindelig: abdominal distension, abdominalt ubehag, dysgeusi, flatulens. Ikke almindelig: pankreatit, gastritis, følsomme tænder.
Ikke kendt: ulcus oesophagi, ulcus ventriculi, smerter i øsofagus, stomatitis, tør mund, enterocolitis, hæmorroider, hiatus hernie, rektalblødning, gingivitis.
Lever og galdeveje:
Meget almindelig: hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)
Almindelig: unormal leverfunktion.
Ikke almindelig: icterus.
Ikke kendt: toksisk hepatitis.
Hud og subkutane væv:
Almindelig: erytem, hyperhidrose, kontusion, acne, dermatitis (inklusive allergisk, eksfoliativ og acneiform), natlige svedeture, eksem.
Ikke almindelig: voldsomt udslæt, smerte i huden.
Ikke kendt: erythema multiforme, urticaria, blister, hudcyster, forstørrede talgkirtler, opsvulmet ansigt, hudatrofi, hudhypertrofi, eksfoliation, hyperpigmentering i huden, misfarvninger af huden, hyperkeratose, psoriasis.
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Almindelig: knoglesmerter, rygsmerter, muskelsvaghed.
Ikke almindelig: muskuloskeletale smerter, smerter i siden.
Nyrer og urinveje:
Ikke kendt: dysuri, pollaksuri, kromaturi.
Det reproduktive system og mammae:
Ikke almindelig: erektil dysfunktion.
Ikke kendt: gynækomasti, brystspændinger, menorragi, hævede brystvorter.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Almindelig: feber, brystsmerter (inklusive
Ikke almindelig: smerte, kulderystelse, følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive hedeture, kuldefølelse), utilpashed.
Ikke kendt: ansigtsødem, lokaliseret ødem.
Undersøgelser:
Meget almindelig: forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet lipase, forhøjet
Almindelig: nedsat hæmoglobin, forhøjet blodamylase, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet gammaglutamyltransferase, vægtstigning, forhøjet insulin i blodet, nedsatte globuliner.
Ikke kendt: forhøjet parathyroideahormon i blodet, nedsat insulin i blodet, nedsat insulin
Klinisk relevante eller alvorlige abnormaliteter ved rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske laboratorieværdier er vist i tabel 3.
Tabel 3 | Laboratorieabnormiteter, grad |
| |
|
|
|
|
|
|
| n=279 |
|
|
| (%) |
Hæmatologiske parameter |
|
| |
Myelosuppression |
|
| |
- Neutropeni |
| ||
- Trombocytopeni |
| ||
- Anæmi |
|
| |
Biokemiske parameter |
|
| |
- Forhøjet kreatinin |
| ||
- Forhøjet lipase |
| ||
- Forhøjet ASAT |
| ||
- Forhøjet ALAT |
| ||
- Hypofosfatæmi |
| ||
- Forhøjet bilirubin (total) |
| ||
- Forhøjet glucose |
| ||
- Forhøjet kolesterol (total) |
| ||
- Forhøjede triglycerider |
|
*Procenter med en decimals præcision er anvendt og afrundet til hele tal til præsentation i denne tabel.
Seponering af behandling hos Ph+
Efter seponering af Tasigna inden for rammerne af forsøg på behandlingsfri remission (TFR), kan patienterne opleve tilfælde af muskuloskeletale symptomer hyppigere end før seponering af behandlingen, f.eks. myalgi, smerter i ekstremiteterne, artralgi, knoglesmerter, smerter i rygsøjlen eller muskuloskeletale smerter.
I et klinisk fase
I et klinisk fase
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Reaktivering af hepatitis B
Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med

Erfaringer efter markedsføring
Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen, expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering for nilotinib.
Frekvens sjælden: Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret
I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere,
Nilotinib er en potent hæmmer af
Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src, undtagen for
Tabel 4 Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC50 nM)
PDGFR | KIT | |
Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase
Et
Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var 47 år i begge
2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle patienterne var asiater.
Det primære
Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var defineret som ≤0,1 %
Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raten for MMR ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er præsenteret i tabel 5.
Tabel 5 |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| Tasigna | Tasigna | Imatinib |
|
| 300 mg | 400 mg | 400 mg |
|
| 2 gange dagligt | 2 gange dagligt | 1 gang dagligt |
|
| n=282 | n=281 | n=283 |
|
| (%) | (%) | (%) |
MMR ved 12 måneder |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) | |
MMR ved 24 måneder |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) | |
MMR ved 36 måneder2 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) | |
MMR ved 48 måneder3 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) | |
MMR ved 60 måneder4 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) | |
MMR ved 72 måneder5 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1
2Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter for det pågældende tidspunkt. I alt 199 (35,2 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved
36måneder (87 i
3Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter på det pågældende tidspunkt. I alt 305 (36,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved
48måneder (98 i
400mg 2 gange dagligt, og 119 i
4Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt. I alt 322 (38,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 60 måneder (99 i nilotinib
300mg to gange dagligt gruppen, 93 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 130 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare
5Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt.
I alt 395 (46,7 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 72 måneder (130 i nilotinib 300 mg to gange dagligt gruppen, 110 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 155 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).
Figur 1
| ||
% | ||
MMR,af | ||
forekomst | ||
Kumulativ | ||
| ||
| ||
| ||
|
Kumulativ incidens af MMR
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282) Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281) Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
| Ved 2 år | Ved 3 år |
|
| |
| 71%; p < 0,0001 | 73%; p < 0,0001 |
|
| |
Ved 1 år |
| 70%; p < 0,0001 |
55%; P < 0,0001 | 61%; |
|
p < 0,0001 |
| |
51%; |
| |
|
| |
p < 0,0001 |
| 53% |
| 44% |
|
27% |
|
|
Ved 4 år | Ved 5 år | Ved 6 år |
| ||
|
| |
76%; p < 0,0001 | 77%; p < 0,0001 | 79%; p < 0,0001 |
| ||
|
| |
| 77%; p < 0,0001 | 77%; p < 0,0001 |
|
| |
73%; p < 0,0001 |
|
|
| 60% | 61% |
|
| |
56% |
|
|
Måneder efter randomisering
I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt,
Baseret på

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i tabel 6 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på
≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en
Tabel 6 Andele af patienter, der havde molekulært respons på ≤0,01 % (4
|
| Tasigna |
| Tasigna |
| Imatinib | |||
| 300 mg 2 gange dagligt | 400 mg 2 gange dagligt | 400 mg 1 gang dagligt | ||||||
|
| n=282 |
| n=281 |
| n=283 | |||
|
| (%) |
| (%) |
| (%) | |||
| ≤0,01 |
| ≤0,0032 % | ≤0,01 % |
| ≤ 0,0032 % | ≤0,01 % |
| ≤0,0032 % |
| % |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ved 12 måneder | 11,7 |
| 4,3 | 8,5 |
| 4,6 | 3,9 |
| 0,4 |
Ved 24 måneder | 24,5 |
| 12,4 | 22,1 |
| 7,8 | 10,2 |
| 2,8 |
Ved 36 måneder | 29,4 |
| 13,8 | 23,8 |
| 12,1 | 14,1 |
| 8,1 |
Ved 48 måneder | 33,0 |
| 16,3 | 29,9 |
| 17,1 | 19,8 |
| 10,2 |
Ved 60 måneder | 47,9 |
| 32,3 | 43,4 |
| 29,5 | 31,1 |
| 19,8 |
Ved 72 måneder | 44,3 |
| 31,2 | 45,2 |
| 28,8 | 27,2 |
| 18,0 |
Figur 2
% | |||
|
| ||
≤0,01 |
| ||
|
| ||
skala),% | |||
MRafforekomst | internationaleden | ||
4 |
| ||
|
| ||
|
| ||
Kumulativ | på | ||
|
| ||
|
| ||
|
|
Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,01 %
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282) Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281) Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
Ved 3 år
50%; p < 0,0001
Ved 2 år
Ved 1 år
20%; p < 0,0001 39%; p < 0,000144%; p < 0,0001
15%; p = 0,000 | 33%; |
|
p < 0,0001 |
| |
| 26% | |
|
| |
| 18% |
|
6% |
|
|
| Ved 5 år | Ved 6 år |
|
| |
Ved 4 år | 66%; p < 0,0001 67%; p < 0,0001 | |
56%; p < 0,0001 | 63%; | 65%; p < 0,0001 |
|
| |
| p < 0,0001 |
|
50%; p < 0,0001 |
|
|
| 42% | 43% |
|
| |
32% |
|
|
Måneder efter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032 % (4,5
| % |
|
| skala), | |
|
| |
forekomstKumulativaf MR | denpå≤0,0032%internationale | |
4,5 |
|
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
| ||
| (BCR |
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282) Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281) Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
|
| Ved 3 år |
Ved 1 år | Ved 2 år | 32%; p < 0,0001 |
|
| |
| 25%; p < 0,0001 |
|
11%; p < 0,0001 |
| 28%; |
7%; p < 0,0001 |
| |
| p = 0,0003 | |
|
| |
1% | 19%; |
|
| p = 0,0006 | 15% |
| 9% |
|
| Ved 5 år | Ved 6 år |
|
| |
| 54%; p < 0,0001 | 56%; p < 0,0001 |
|
| |
Ved 4 år |
|
|
40%; p < 0,0001 |
| 55%; p < 0,0001 |
52%; |
| |
|
| |
| p < 0,0001 |
|
37%; |
|
|
p = 0,0002 | 31% | 33% |
23% |
|
|
Måneder efter randomisering
Baseret på
Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter, som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se tabel 7.
Tabel 7 Bedste komplette cytogenetisk respons (CCyR) rate
| Tasigna (nilotinib) | Tasigna (nilotinib) | Glivec (imatinib) |
| 300 mg 2 gange | 400 mg 2 gange | 400 mg 1 gang |
| dagligt | dagligt | dagligt |
| n=282 | n=281 | n=283 |
| (%) | (%) | (%) |
Ved 12 måneder |
|
|
|
Respons (95 % CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
Intet respons | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
CMH test | <0,0001 | 0,0005 |
|
(vs. imatinib 400 mg 1 gang |
|
|
|
dagligt) |
|
|
|
Ved 24 måneder |
|
|
|
Respons (95 % CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
Intet respons | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
CMH test | 0,0018 | 0,0160 |
|
(vs. imatinib 400 mg 1 gang |
|
|
|
dagligt) |
|
|
|
Baseret på
300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI:
Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller blastkrise eller til
2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret
Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til accelereret fase eller blastkrise i behandling ved
I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret log- rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret log- rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun
2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret
Seponering af behandling hos Ph+
I et enkeltarmet,
-de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) var mindst MR4
-den sidste vurdering var MR4.5
-højst to vurderinger lå mellem MR4 og MR4.5 (0,0032 % IS <
Det primære endepunkt var procentdelen af patienter i MMR 48 uger efter start på
Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde
Den estimerede

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af 190 patienter (52,1 %) havde ikke en
Figur 4 Estimeret
Behandlingsfri overlevelse (%)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Pat | Evt | Cen |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| ||||
| Censurerede observationer |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| |||||||||
| Risiko: Hændelser |
| Tid siden TFR (uger) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
190:0 | 165:25 | 120:70 | 108:81 | 90:89 | 38:91 | 12:91 | 1:91 | 0:91 |
Pædiatrisk population |
|
|
|
|
|
|
|
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Tasigna hos pædiatriske patienter fra fødsel indtil 18 år til behandling af Philadelphia- kromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Maksimumkoncentrationerne af nilotinib nås 3 timer efter oral administration.
30 minutter eller 2 timer efter mad øgede nilotinibs biotilgængelighed med henholdsvis 29 % og 15 % (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).
Absorptionen (relativ biotilgængelig) af nilotinib kan blive reduceret med ca. 48 % og 22 % hos patienter med henholdsvis total gastrektomi og partiel gastrektomi.
Fordeling
Nilotinibs
Biotransformation
De vigtigste metaboliseringsveje hos raske forsøgspersoner er oxidering og hydroxylering. Nilotinib er den vigtigste cirkulerende komponent i serum. Ingen af metabolitterne bidrager signifikant til nilotinibs farmakologiske aktivitet. Nilotinib metaboliseres primært af CYP3A4, og CYP2C8 spiller muligvis en mindre rolle.
Elimination
Efter en enkeltdosis af radioaktivt mærket nilotinib hos raske forsøgspersoner var mere end 90 % af dosis elimineret inden 7 dage, hovedsageligt i fæces (94 % af dosis). Uforandret nilotinib udgjorde 69 % af dosis.
Den tilsyneladende eliminationshalveringstid, estimeret ud fra flerdosisfarmakokinetik med daglig dosering, var ca. 17 timer. Patientvariationerne i
Steady state blev nået på dag 8. Stigningen i serumeksponering for nilotinib mellem den første dosis og steady state var ca. 2 gange for en daglig dosering og 3,8 gange for dosering to gange daglig.
Biotilgængelighed/bioækvivalens studier
En enkeltdosis med 400 mg nilotinib, hvor indholdet af 2 hårde kapsler kom på hver sin teske med æblemos, blev vist at være bioækvivalent med en enkeltdosis med to 200 mg hårde kapsler, som ikke blev åbnet før indtagelse.
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
Nilotinib er evalueret i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, reproduktionstoksicitet, fototoksicitet og i karcinogenicitetsstudier (rotter og mus).
Nilotinib havde ingen indvirkning på CNS- eller respirationsfunktionerne. In vitro- hjertesikkerhedsstudier viste et præklinisk signal for
Studier af gentagen
Genotoksicitetsstudier i bakterielle in
I det
I et
Nilotinib inducerede ikke teratogenicitet, men viste embryo- og føtotoksicitet ved doser, der også viste maternel toksicitet. Øget postimplantationstab blev observeret i både fertilitetsstudiet, som involverede behandling af både hanner og hunner, og embryotoksicitetsstudiet, som involverede behandling af hunner. Embryotoksicitetsstudierne påviste embryoletaliteten og de føtale virkninger (hovedsageligt reduceret fostervægt, præmatur fusion af ansigtsknogler (sammenvokset maxilla/arcus zygomaticus) og viscerale og skeletale variationer) hos rotter og øget resorption af fostre og skeletvariationer hos kaniner. I et præ- og postnatalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede maternal eksponering over for nilotinib reduceret kropsvægt hos ungerne og deraf følgende forandringer i de fysiske udviklingsparametre samt nedsat parring og fertilitet hos afkommet. Eksponering for nilotinib hos hunner ved NOAEL var generelt mindre end eller lig med eksponeringen hos mennesker ved
800 mg/dag.
I et ungdomsudviklingsstudie blev nilotinib administreret oralt til spæde rotter fra den første uge efter fødslen indtil de var unge rotter (dag 70 efter fødslen) i doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Udover standard studieparametre udførtes også evalueringer af udviklingstrin, CNS effekter, parrings og fertilitetspåvirkning. No Observed Effect Level (NOEL) for unge rotter anses for at være 6 mg/kg/dag baseret på en reduktion i kropsvægt hos begge køn og en forsinket preputial seperation hos hanrotter (som kan skyldes vægtreduktionen). De unge rotter udviklede ikke en forøget sensitivitet overfor nilotinib set i forhold til voksne rotter. I tillæg hertil var toksicitetsprofilen hos de unge rotter sammenlignelig med den hos voksne rotter.
Der er ikke observeret effekt på spermatozotælling/motilitet eller på fertilitet i han- og hunrotter op til den højest testede dosis, ca. 5 gange højere end den anbefalede dosis for mennesker.
Det er påvist at Nilotinib absorberer
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Indhold i hård kapsel
Lactosemonohdyrat
Crospovidon
Poloxamer 188
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Hård kapsel
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Jernoxid, rød (E 172)
Jernoxid, gul (E 172)
Trykfarve
Shellac
Jernoxid, sort (E 172)
6.2Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3Opbevaringstid
3 år.
6.4Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
PVC/PVDC/Alu- blister.
Tasigna fås i følgende pakningsstørrelser:
Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler (7 dags blisterkort, hver indeholdende 4 hårde kapsler) eller 40 hårde kapsler (5 blisterkort, hver indeholdende 8 hårde kapsler).
Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler, 120 (3 pakninger med 40) hårde kapsler eller 392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/07/422/013
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2007
Dato for seneste fornyelse: 19. november 2012
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Sundhedsstyrelsens hjemmeside http://www.sst.dk.
1. LÆGEMIDLETS NAVN
Tasigna 200 mg hårde kapsler
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En hård kapsel indeholder 200 mg nilotinib som hydrochloridmonohydrat.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på
En hård kapsel indeholder 156,11 mg lactose (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3. LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel.
Hvidt til gulligt pulver i lysegule, uigennemsigtige, hårde gelatinekapsler, størrelse 0 med ”NVR/TKI” præget med rødt.
4. KLINISKE OPLYSNINGER
4.1 Terapeutiske indikationer
Tasigna er indiceret til behandling af voksne patienter med:
-nydiagnosticeret kronisk Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloid leukæmi(CML).
-kronisk og accelereret Philadelphiakromosompositiv CML, som er resistent eller intolerant over for tidligere behandling, inkl. imatinib. Effektdata fra patienter med CML i blastkrise er ikke tilgængelige.
4.2 Dosering og administration
Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med CML.
Dosering
Den anbefalede dosis Tasigna er:
-300 mg 2 gange dagligt til patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase.
-400 mg 2 gange dagligt til patienter med kronisk eller accelereret CML med resistens eller
intolerance over for tidligere behandling. Behandlingen fortsættes, så længe patienten har gavn af den.
Ved behov for en dosis på 300 mg 1 gang dagligt, findes hårde kapsler på 150 mg.
Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den sædvanlige ordinerede næste dosis.
Det kan overvejes at seponere behandling af egnede
For egnede patienter, som seponerer behandling med Tasigna, skal
For patienter, der ikke kan opretholde MR4
Patienter, der ikke kan opretholde MMR, skal genoptage behandlingen indenfor 4 uger, når tab af remission er blevet konstateret. Behandlingen med Tasigna skal genoptages med 300 mg to gange dagligt eller med en reduceret dosis på 400 mg en gang dagligt, hvis patientens dosis var blevet reduceret før seponering af behandlingen. For patienter, som genoptager behandling med Tasigna, skal
Det kan overvejes at seponere behandling af egnede
- Imprida - Novartis Europharm Ltd
- Trazec - Novartis Europharm Ltd.
- Gilenya - Novartis Europharm Ltd
- Rasilamlo - Novartis Europharm Ltd
- Farydak - Novartis Europharm Ltd
- Enurev breezhaler - Novartis Europharm Ltd
Receptpligtig medicin oplistet. Producent: "Novartis Europharm Ltd"
For egnede patienter, som seponerer behandling med Tasigna, skal
Patienter med bekræftet tab af MR4

Dosisjusteringer eller
Det kan være nødvendigt midlertidigt at ophøre med Tasigna og/eller reducere dosis af Tasigna på grund af hæmatologiske toksiciteter (neutropeni, trombocytopeni), som ikke er relateret til den underliggende leukæmi (se tabel 1).
Tabel 1 Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni
Nydiagnosticeret | ANC* <1,0 x 109/l og/eller | 1. | Behandling med Tasigna skal seponeres, og |
CML i kronisk fase | trombocytter <50 x 109/l |
| blodbilledet monitoreres. |
ved 300 mg 2 gange |
| 2. | Behandlingen skal genoptages inden 2 uger |
dagligt og imatinib- |
|
| ved tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 109/l |
resistente eller |
|
| og/eller trombocytter >50 x 109/l. |
intolerante patienter |
| 3. | Hvis tallene fortsat er lave, kan en |
med CML i kronisk |
|
| dosisreduktion til 400 mg 1 gang dagligt |
fase ved 400 mg |
|
| være nødvendig. |
2 gange dagligt |
|
|
|
ANC* <1,0 x 109/l og/eller | 1. | Behandling med Tasigna skal seponeres, og | |
eller intolerante | trombocytter <50 x 109/l |
| blodbilledet monitoreres. |
patienter med |
| 2. | Behandlingen skal genoptages inden 2 uger |
accelereret CML ved |
|
| ved tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 109/l |
400 mg 2 gange |
|
| og/eller trombocytter >20 x 109/l. |
dagligt |
| 3. | Hvis tallene fortsat er lave, kan en |
|
|
| dosisreduktion til 400 mg 1 gang dagligt |
|
|
| være nødvendig. |
*ANC = absolut neutrofiltal |
|
|
Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær
Forhøjede serumlipaseværdier: For grad
1 gang dagligt eller seponeres. Serumlipaseniveauerne skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).
Forhøjede billirubin og hepatiske transaminaserværdier: For grad
Særlige populationer Ældre
Cirka 12 % af deltagerne i et fase III studie med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase og ca. 30 % af deltagerne i et fase II studie med
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke gennemført kliniske studier med patienter med nedsat nyrefunktion.
Da nilotinib og dets metabolitter ikke udskilles via nyrerne, forventes et fald i
Nedsat leverfunktion
Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Det vurderes, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion skal dog behandles med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Hjertesygdomme
I kliniske studier blev patienter med ukontrolleret eller væsentlig hjertesygdom (f.eks. nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi) ekskluderet. Forsigtighed bør udvises hos patienter med relevante hjertelidelser (se pkt 4.4).
Der er blevet rapporteret stigning i serumkoncentrationen af
Der er rapporteret stigning i blodglucose i forbindelse med behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Blodglucosenivauet skal vurderes før behandlingsstart med Tasigna og monitoreres under behandlingen.
Pædiatrisk population
Tasignas sikkerhed og virkning hos børn fra fødsel indtil 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.1). Derfor kan behandling af pædiatriske patienter ikke anbefales pga. manglende data for sikkerhed og virkning.
Administration
Tasigna tages 2 gange dagligt med ca. 12 timers interval og må ikke indtages sammen med mad. De hårde kapsler skal sluges hele med vand. Der må ikke indtages mad i 2 timer før, dosen tages, og der må ikke indtages mad i mindst 1 time efter, at dosen er taget.
Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).
4.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Myelosuppression
Behandling med Tasigna er associeret med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grad
Afhængigt af koncentrationen kan Tasigna forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med
I fase III studiet med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase, som behandledes med
300 mg imatinib 2 gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i
I fase
I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede
Signifikant forlængelse af
Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har
-med medfødt lang
-med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.
-som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til
Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på
Pludselige dødsfald
Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos
Væskeretention og ødem
Alvorlige former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et fase
Kardiovaskulære hændelser
Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase
Reaktivering af hepatitis B
Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis
Patienten bør testes for
Særlig monitorering af Ph+
Egnethed til seponering af behandling
Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske
Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen
Hyppig monitorering af
Tab af major molekylært respons
Laboratorietests og monitorering
Blodlipider
I et fase
Blodglucose
I et fase
Interaktioner med andre lægemidler
Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente
Samtidig anvendelse af Tasigna med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør samtidig administration af alternative lægemidler med mindre potentiale for
Effekt af mad
Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og 4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på hhv. 35 %, 35 % og 19 % hos personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe af personer med normal leverfunktion. Den forventede
Serumlipase
Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør behandling med Tasigna seponeres, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke pankreatitis.
Total gastrektomi
Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2). Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.
Tumor
På grund af risikoen for tumor lysis syndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med Tasigna (se pkt. 4.8).
Lactose
Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller
Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren og er også substrat for multiefflukspumpen P- glykoprotein
Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib
Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af
Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner
Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib
Rifampicin, en potent
Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem
Nilotinibs opløselighed er
Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.
Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs farmakokinetik, når en enkelt 400 mg Tasignadosis blev administreret 10 timer efter og 2 timer før famotidin. Når samtidig brug af en
I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før eller efter en enkelt 400 mg Tasignadosis. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.
Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib
In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, hvor CYP2C9 har den laveste
Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et sensitivt
I
Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge
Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget
Interaktion med fødevarer
Absorptionen og biotilgængeligheden af Tasigna øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.
4.6 Fertilitet, graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med Tasigna og i to uger efter endt behandling.
Graviditet
Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.
Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er planlagt i løbet af
Amning
Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Tasigna må ikke anvendes under amning.
Fertilitet
Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).
4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).
4.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for Tasigna hos totalt 717 patienter fra et randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med den anbefalede dosis på 300 mg 2 gange dagligt (n=279) og fra et
Hos patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase
Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval
De hyppigste (≥10 %)
Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (17 %), neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %), forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi (3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og
Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige
10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.
Hos
De nedenfor beskrevne data afspejler 458 patienters eksponering for Tasigna i et
De hyppigste (≥10 %)
Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet inkluderer myelosuppression: trombocytopeni (31 %), neutropeni (17 %) og anæmi (14 %). Pleural og perikardiel effusion samt komplikationer med væskeretention forekom hos <1 % af de patienter, der fik Tasigna. Hjertesvigt observeredes hos <1 % af patienterne. Gastrointestinal og
Der blev observeret QTcF på over 500 msek. hos <1 % af patienterne. Der blev ikke observeret nogen episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende).
Tabel over bivirkninger
Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier
Tabel 2
| Nydiagnosticeret | |||||||||
| 300 mg 2 gange dagligt |
|
| |||||||
|
| n=279 |
|
|
| 400 mg 2 gange dagligt |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| n=458 |
|
|
| 60 måneders analyse |
| 24 måneders analyse |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| CML- | |
System organ | Frekvens |
| Alle | Grad | Frekvens | Alle | Grad | CP | n=137 | |
klasse/ |
|
| grader |
|
| grader | n=321 | |||
Bivirkning |
|
|
|
|
|
|
|
| Grad |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| % | % |
|
| % | % | % | % | |
Metabolisme og ernæring |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Nedsat | Almindelig |
|
| Almindelig | <1 | <1 | ||||
appetit** |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Nervesystemet |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Hovedpine | Meget |
|
| Meget | <1 | |||||
| almindelig |
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
Kvalme | Meget |
| <1 |
| Meget | <1 | <1 | <1 | ||
| almindelig |
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Obstipation | Almindelig |
|
| Meget | <1 | <1 | ||||
|
|
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Diarré | Almindelig |
| <1 |
| Meget | <1 | ||||
|
|
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Opkastning | Almindelig |
|
| Meget | <1 | <1 | ||||
|
|
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Øvre | Meget |
|
| Almindelig | <1 | <1 | ||||
abdominal | almindelig |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
smerte |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Abdominal | Almindelig |
|
| Almindelig | <1 | <1 | <1 | |||
smerter |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Dyspepsi | Almindelig |
|
| Almindelig | ||||||
Hud og subkutane væv |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Udslæt | Meget |
| <1 |
| Meget | |||||
| almindelig |
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Pruritus | Meget |
| <1 |
| Meget | <1 | <1 | |||
| almindelig |
|
|
|
| almindelig |
|
|
|
|
Alopeci | Meget |
|
| Almindelig | ||||||
| almindelig |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Tør hud | Almindelig |
|
| Almindelig | ||||||
Erytem | Almindelig |
|
| Almindelig | <1 | <1 | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|

Knogler, led, muskler og bindevæv
Myalgi | Meget | <1 | Meget |
| <1 | <1 | <1 | ||
| almindelig |
|
| almindelig |
|
|
|
|
|
Muskelspasmer | Almindelig | Almindelig |
| <1 | <1 | ||||
Artralgi | Almindelig | <1 | Almindelig |
| <1 | ||||
Knoglesmerter | Almindelig | Almindelig |
| <1 | <1 | ||||
Ekstremitets- | Almindelig | <1 | Almindelig |
| <1 | <1 | <1 | ||
smerter |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet |
|
|
|
| |||||
Træthed | Meget | Meget |
| <1 | |||||
| almindelig |
|
| almindelig |
|
|
|
|
|
Asteni | Almindelig | <1 | Almindelig |
| <1 | <1 | |||
Ødem, perifert | Almindelig | Almindelig |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Procenter er rundet op til hele tal i denne tabel. Dog er procenter med en decimals præcision brugt til at indentificere termer med en frekvens på mindst 5 % og for at klassificere termer efter frekvenskategorier.
** Inkluderer også den foretrukne term anoreksi
Følgende bivirkninger er indberettet hos patienter i kliniske studier af Tasigna, som ligger til grund for de godkendte indikationer, med en hyppighed på mindre end 5 %. For laboratorieabnormaliteter er meget almindelige bivirkninger, der ikke er medtaget i tabel 2, også rapporteret. Disse bivirkninger er medtaget ud fra klinisk relevans.
Infektioner og parasitære sygdomme:
Almindelig: follikulitis, øvre luftvejsinfektion (inklusive pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis). Ikke almindelig: pneumoni, urinvejsinfektioner, gastroenterit, bronkit, herpes virusinfektion, candidiasis (inklusive oral candidiasis).
Ikke kendt: sepsis, subkutane bylder, analbylder, bylder, reaktivering af hepatitis B fodsvamp.
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper):
Almindelig: hudpapillomer.
Ikke kendt: orale papillomer, paraproteinæmi.
Blod og lymfesystem:
Almindelig: leukopeni, eosinofili, febril neutropeni, pancytopeni, lymfopeni.
Ikke almindelig: trombocytæmi, leukocytose.
Immunsystemet:
Ikke kendt: hypersensitivitet.
Det endokrine system:
Ikke almindelig: hyperthyrodisme, hypothyrodisme.
Ikke kendt: sekundær hyperparatyroidisme, thyroidit.
Metabolisme og ernæring:
Meget almindelig: hypophosphatæmi (inklusive nedsat phosphatindhold i blodet). Almindelig: elektrolytforstyrrelser (inklusive hypomagnesiæmi, hyperkaliæmi, hypokaliæmi,
hyponatriæmi, hypokalcæmi, hyperkalcæmi), diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi.
Ikke almindelig: dehydrering, øget appetit, gigt, dyslipidæmi. Ikke kendt: hyperurikæmi, hypoglykæmi.
Psykiske forstyrrelser:
Almindelig: depression, søvnløshed, angst.
Ikke kendt: desorientering, konfusion, hukommelsestab, dysfori.
Nervesystemet:
Almindelig: svimmelhed, periferal neuropati, hypæstesi, paræstesi.
Ikke almindelig: intrakraniel blødning, iskæmisk apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi, cerebral infarkt, migræne, bevidstløshed (inklusive synkope), tremor, opmærksomhedsforstyrrelse, hyperæstesi.
Ikke kendt:cerebrovaskulære hændelser, hjerneødem, neuritis nervi optici, letargi, dysæstesi, restless legs syndrom.
Øjne:
Almindelig: blødning i øje, periorbitalt ødem, øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne (inklusive xeroftalmi).
Ikke almindelig: synsforringelse, sløret syn, nedsat synsstyrke, konjunktival blødning, øjenlågsødem, fotopsi, hyperæmi (skleral, konjunktival, okulær), øjenirritation.
Ikke kendt: papillødem, chorioretinopati, diplopi, fotofobi, hævede øjne, blefarit, smerter i øjnene, allergisk konjunktivitis, okulær overfladesygdom.
Øre og labyrint:
Almindelig: vertigo.
Ikke kendt: nedsat hørelse, smerter i ørerne, tinnitus.
Hjerte:
Almindelig: angina pectoris, arytmi (inklusiv atrioventrikulært blok, hjerteflimren, ekstrasystoler, tachykardi, atriefibrillation, bradykardi), palpitationer,
Ikke almindelig: hjertesvigt, myokardieinfarkt, koronararteriesygdom, hjertemislyd, perikardiel effusion, cyanose.
Ikke kendt: ventrikulær dysfunktion, perikardit, nedsat uddrivningsfraktion.
Vaskulære sygdomme:
Almindelig: hypertension, rødmen, perifer arteriestenose.
Ikke almindelig: hypertensiv krise, perifer arteriel okklusiv sygdom, claudicatio intermittens, arteriestenose i ekstremitet, hæmatomer, arteriosklerose.
Ikke kendt: hæmmoragisk shock, hypotension, trombose.
Luftveje, thorax og mediastinum:
Almindelig: dyspnø, belastningsdyspnø, epistaxis, hoste, dysfoni.
Ikke almindelig: lungeødem, pleural effusion, interstitiel lungesygdom, pleurasmerter, pleurit, faryngolaryngeale smerter, halsirritation.
Ikke kendt: pulmonal hypertension, pibende vejrtrækning, orofaryngeal smerte.
Almindelig: pankreatitis, abdominalt ubehag, abdominaludspiling, dysgeusi, flatulens.
Ikke almindelig: gastrointestinal blødning, melæna, ulcus i mund, gastroøsofageal reflux, stomatit, smerter i esofagus, mundtørhed, gastritis, følsomme tænder.
Ikke kendt: perforation af gastrointestinal ulcus, retroperitoneal blødning, hæmatemese, ventrikelulcus, ulcerativ øsofagit, subileus, enterocolitis, hæmorroider, brok i mellemgulvet, rektalblødning, tandkødsbetændelse.
Lever og galdeveje:
Meget almindelig: hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)
Almindelig: unormal leverfunktion.
Ikke almindelig: hepatotoxicitet, toksisk hepatitis, icterus.
Ikke kendt: cholestase, hepatomegali.
Hud og subkutane væv:
Almindelig: natlige svedeture, eksem, urticaria, hyperhidrose, mærker i huden, acne, dermatitis (inklusive allergisk, eksfoliativ og acneiform).
Ikke almindelig: eksfoliativt udslæt, voldsomt udslæt, smerte i huden, ekkymose, hævet ansigt. Ikke kendt: erythema multiforme, erythema nodosum, hudulcus,
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Almindelig: muskuloskeletale brystsmerter, muskuloskeletale smerter, rygsmerter, smerter i siden, smerter i nakken, muskelsvaghed.
Ikke almindelig: stivhed i muskuloskeletale dele, hævede led. Ikke kendt: artritis.
Nyrer og urinveje:
Almindelig: pollaksiuri.
Ikke almindelig: dysuri, hyppig vandladning, nocturi.
Ikke kendt: nyresvigt, hæmaturi, urininkontinens, chromaturi.
Det reproduktive system og mammae:
Ikke almindelig: brystsmerter, gynækomasti, erektil dysfunktion.
Ikke kendt: brystspændinger, menorrhagi, hævede brystvorter.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Almindelig: brystsmerter (inklusive
Ikke almindelig: ansigtsødem, gravitationsødem, influenzalignende sygdom, kulderystelse, følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive hedeture, kuldefølelse).
Ikke kendt: lokaliseret ødem.
Undersøgelser:
Meget almindelig: forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet lipase, forhøjet
Almindelig: nedsat hæmoglobin, forhøjet blodamylase, forhøjet blodalkalifosfatase, forhøjet gamma- glutamyltransferase, forhøjet blodkreatininfosfokinase, vægttab, vægtøgning, forhøjet blodinsulin, nedsatte globuliner.
Ikke almindelig: forhøjet blodlaktatdehydrogenase, nedsat blodglucose, forhøjet blodurea. Ikke kendt: forhøjet troponin, forhøjet ukonjugeret blodbilirubin, nedsat insulin i blodet, nedsat insulin
Klinisk relevante eller alvorlige abnormaliteter ved rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske laboratorieværdier er vist i tabel 3.
Tabel 3 Laboratorieabnormiteter, grad
| Nydiagnosticeret | ||
| intolerante | ||
| 300 mg 2 gange dagligt | ||
|
| 400 mg 2 gange dagligt | |
|
| ||
| n=279 | n=321 | n=137 |
| (%) | (%) | (%) |
Hæmatologiske parametre |
|
|
|
Myelosuppression |
|
|
|
- Neutropeni | |||
- Trombocytopeni | |||
- Anæmi | |||
Biokemiske parametre |
|
|
|
- Forhøjet kreatinin | <1 | ||
- Forhøjet lipase | |||
- Forhøjet ASAT | |||
- Forhøjet ALAT | |||
- Hypofosfatæmi | |||
- Forhøjet bilirubin (total) | |||
- Forhøjet glucose | |||
- Forhøjet kolesterol (total) | ** | ** | |
- Forhøjede triglycerider | ** | ** |
*Procenter med en decimals præcision er anvendt og afrundet til hele tal til præsentation i denne tabel **Parametre ikke indsamlet
Seponering af behandling hos Ph+
Efter seponering af Tasigna inden for rammerne af forsøg på behandlingsfri remission (TFR), kan patienterne opleve tilfælde af muskuloskeletale symptomer hyppigere end før seponering af behandlingen, f.eks. myalgi, smerter i ekstremiteterne, artralgi, knoglesmerter, smerter i rygsøjlen eller muskuloskeletale smerter.
I et klinisk fase
I et klinisk fase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Pludselige dødsfald
Der er rapporteret om usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald for Tasigna i kliniske forsøg og/eller i ”compassionate
Reaktivering af hepatitis B
Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med
Erfaringer efter markedsføring
Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen, expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering for nilotinib.
Frekvens sjælden: Tilfælde af tumor lysis syndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9 Overdosering
Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret
I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere,
Nilotinib er en potent hæmmer af
Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src, undtagen for
Tabel 4 Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC50 nM)
PDGFR | KIT | |
Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase
Et
Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var 47 år i begge
2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle patienterne var asiater.
Det primære
Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var defineret som ≤0,1 %
Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raten for MMR ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er præsenteret i tabel 5.
Tabel 5 |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| Tasigna | Tasigna | Imatinib |
|
| 300 mg | 400 mg | 400 mg |
|
| 2 gange dagligt | 2 gange dagligt | 1 gang dagligt |
|
| n=282 | n=281 | n=283 |
|
| (%) | (%) | (%) |
MMR ved 12 måneder |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) | |
MMR ved 24 måneder |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) | |
MMR ved 36 måneder2 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) | |
MMR ved 48 måneder3 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) | |
MMR ved 60 måneder4 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) | |
MMR ved 72 måneder5 |
|
|
| |
Respons (95 % CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1
2Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter for det pågældende tidspunkt. I alt 199 (35,2 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved
36måneder (87 i
3Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter på det pågældende tidspunkt. I alt 305 (36,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved
48måneder (98 i
400mg 2 gange dagligt, og 119 i
4Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt. I alt 322 (38,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 60 måneder (99 i nilotinib
300mg to gange dagligt gruppen, 93 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 130 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare
5Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt.
I alt 395 (46,7 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 72 måneder (130 i nilotinib 300 mg to gange dagligt gruppen, 110 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 155 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).
Figur 1 Kumulativ incidens af MMR
| ||
% | ||
| ||
MMR,af | ||
| ||
forekomst | ||
Kumulativ | ||
|
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282) Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281) Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
| Ved 2 år | Ved 3 år |
|
| |
| 71%; p < 0,0001 | 73%; p < 0,0001 |
|
| |
Ved 1 år |
| 70%; p < 0,0001 |
55%; P < 0,0001 | 61%; |
|
p < 0,0001 |
| |
51%; |
| |
|
| |
p < 0,0001 |
| 53% |
| 44% |
|
27% |
|
|
Ved 4 år | Ved 5 år | Ved 6 år |
| ||
|
| |
76%; p < 0,0001 | 77%; p < 0,0001 | 79%; p < 0,0001 |
| ||
|
| |
| 77%; p < 0,0001 | 77%; p < 0,0001 |
|
| |
73%; p < 0,0001 |
|
|
| 60% | 61% |
|
| |
56% |
|
|
Måneder efter randomisering
I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt,
Baseret på

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i tabel 6 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på
≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en
Tabel 6 Andele af patienter, der havde molekulært respons på ≤0,01 % (4
|
| Tasigna |
| Tasigna |
| Imatinib | |||
| 300 mg 2 gange dagligt | 400 mg 2 gange dagligt | 400 mg 1 gang dagligt | ||||||
|
| n=282 |
| n=281 |
| n=283 | |||
|
| (%) |
| (%) |
| (%) | |||
| ≤0,01 |
| ≤0,0032 % | ≤0,01 % |
| ≤ 0,0032 % | ≤0,01 % |
| ≤0,0032 % |
| % |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ved 12 måneder | 11,7 |
| 4,3 | 8,5 |
| 4,6 | 3,9 |
| 0,4 |
Ved 24 måneder | 24,5 |
| 12,4 | 22,1 |
| 7,8 | 10,2 |
| 2,8 |
Ved 36 måneder | 29,4 |
| 13,8 | 23,8 |
| 12,1 | 14,1 |
| 8,1 |
Ved 48 måneder | 33,0 |
| 16,3 | 29,9 |
| 17,1 | 19,8 |
| 10,2 |
Ved 60 måneder | 47,9 |
| 32,3 | 43,4 |
| 29,5 | 31,1 |
| 19,8 |
Ved 72 måneder | 44,3 |
| 31,2 | 45,2 |
| 28,8 | 27,2 |
| 18,0 |
Figur 2
% | |||
|
| ||
≤0,01 |
| ||
|
| ||
skala),% | |||
MRafforekomst | internationaleden | ||
4 |
| ||
|
| ||
|
| ||
Kumulativ |
| ||
på | |||
|
| ||
|
| ||
|
|
Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,01 %
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282) Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281) Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
Ved 3 år
50%; p < 0,0001
Ved 2 år
Ved 1 år
39%; p < 0,0001
20%; p < 0,000144%; p < 0,0001
15%; p = 0,0004 | 33%; |
|
p < 0,0001 |
| |
| 26% | |
|
| |
| 18% |
|
6% |
|
|
| Ved 5 år | Ved 6 år |
|
| |
Ved 4 år | 66%; p < 0,0001 | 67%; p < 0,0001 |
| ||
56%; p < 0,0001 | 63%; | 65%; p < 0,0001 |
|
| |
| p < 0,0001 |
|
50%; p < 0,0001 |
|
|
| 42% | 43% |
|
| |
32% |
|
|
Måneder efter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032 % (4,5
Kumulativ forekomst af MR4,5
% |
| |
skala), | ||
internationale | ||
| ||
| ||
den | ||
| ||
på | ||
| ||
≤0,0032%ABL | ||
| ||
| ||
BCR- | ||
( |
|
Tasigna 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)
Tasigna 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)
Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)
|
| Ved 3 år |
Ved 1 år | Ved 2 år | 32%; p < 0,0001 |
|
| |
| 25%; p < 0,0001 |
|
11%; p < 0,0001 |
| 28%; |
7%; p < 0,0001 |
| |
| p = 0,0003 | |
|
| |
1% | 19%; |
|
p = 0,0006 |
| |
| 15% | |
|
| |
| 9% |
|
| Ved 5 år | Ved 6 år |
|
| |
| 54%; p < 0,0001 | 56%; p < 0,0001 |
|
| |
Ved 4 år |
|
|
40%; p < 0,0001 |
| 55%; p < 0,0001 |
52%; |
| |
|
| |
| p < 0,0001 |
|
37%; |
|
|
p = 0,0002 | 31% | 33% |
23% |
|
|
Måneder efter randomisering
Baseret på
Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter, som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se tabel 7.
Tabel 7 Bedste komplette cytogenetisk respons (CCyR) rate
| Tasigna (nilotinib) | Tasigna (nilotinib) | Glivec (imatinib) |
| 300 mg 2 gange | 400 mg 2 gange | 400 mg 1 gang |
| dagligt | dagligt | dagligt |
| n=282 | n=281 | n=283 |
| (%) | (%) | (%) |
Ved 12 måneder |
|
|
|
Respons (95 % CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
Intet respons | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
CMH test | <0,0001 | 0,0005 |
|
(vs. imatinib 400 mg 1 gang |
|
|
|
dagligt) |
|
|
|
Ved 24 måneder |
|
|
|
Respons (95 % CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
Intet respons | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
CMH test | 0,0018 | 0,0160 |
|
(vs. imatinib 400 mg 1 gang |
|
|
|
dagligt) |
|
|
|
Baseret på
300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI:
Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller blastkrise eller til
2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret

Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til accelereret fase eller blastkrise i behandling ved
I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret log- rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret log- rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun
2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret
Kliniske studier med
137 rekrutterede
2 timer efter et måltid og uden mad i mindst en time efter administrationen), medmindre der var tegn på utilstrækkelig respons eller sygdomsprogression. Dosis var 400 mg 2 gange dagligt, og dosisskalering til 600 mg 2 gange dagligt var tilladt.
Tabel 8 Eksponeringsvarighed med Tasigna
| Kronisk CML | Accelereret CML |
| n=321 | n=137 |
|
|
|
Mediane behandlingsvarighed i dage | ||
(25- og |
Resistens over for imatinib inkluderede manglende fuldstændig hæmatologisk respons (ved
3 måneder), cytogenetisk respons (ved 6 måneder) eller større cytogenetisk respons (ved 12 måneder) eller sygdomsprogression efter en tidligere cytogenetisk eller hæmatologisk respons. Imatinibintolerans omfattede patienter, som ophørte med imatinib på grund af toksicitet, og som ikke havde større cytogenetisk respons ved rekruttering til studiet.

Overordnet var 73 % af patienterne
Tabel 9 |
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| Kronisk CML | Accelereret CML |
|
|
| (n=321) | (n=137)* |
Mediantid siden diagnose |
| |||
(interval) |
|
| ||
Imatinib |
|
|
|
|
| Resistent |
| 226 (70 %) | 109 (80 %) |
| Intolerant uden MCyR |
| 95 (30 %) | 27 (20 %) |
Median behandlingstid med imatinib i |
| |||
dage |
|
| ||
(25- og |
|
|
| |
Tidligere hydroxyurea |
| 83 % | 91 % | |
Tidligere interferon |
| 58 % | 50 % | |
Tidligere knoglemarvstransplantation |
| 7 % | 8 % |
*Der mangler information om imatinibresistens/intoleransstatus for en patient.
Det primære endepunkt hos
Kronisk fase
Accelereret fase
Den overordnede, bekræftede
Responsraterne for de to behandlingsarme er anført i tabel 10.
Tabel 10 Respons hos CML
(Bedste responsrate) |
| Kronisk fase |
|
| Accelereret fase |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Intolerant | Resistent | Total | Intolerant |
| Resistent |
| Total* |
| (n=95) | (n=226) | (n=321) | (n=27) |
| (n=109) |
| (n=137) |
Hæmatologisk respons (%) |
|
|
|
|
|
|
| |
Overordnet (95 % CI) | - | - | - | 48 |
| 51 |
| 50 |
Fuldstændig | 87 | 65 | 701 |
|
| |||
NEL | - | - | - |
|
| |||
Tilbage til CP | - | - |
|
|
| |||
Cytogenetisk respons (%) |
|
|
|
|
|
|
| |
Større (95 % CI) | 57 | 49 | 51 | 33 |
| 29 |
| 30 |
Komplet |
|
| ||||||
Partiel |
|
|
NEL = ingen tegn på leukæmi/knoglemarvsrespons
1 114
* Der mangler information om imatinibresistens/intoleransstatus hos en patient.
Effektdata fra patienter med
50 %. Hos 11
Efter
Seponering af behandling hos Ph+
I et enkeltarmet,
-de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) var mindst MR4
-den sidste vurdering var MR4.5
-højst to vurderinger lå mellem MR4 og MR4.5 (0,0032 % IS <
Det primære endepunkt var procentdelen af patienter i MMR 48 uger efter start på

Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde
Den estimerede
Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af 190 patienter (52,1 %) havde ikke en
Figur 4 Estimeret
Behandlingsfri overlevelse (%)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Pat | Evt | Cen |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| ||||
| Censurerede observationer |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| |||||||||
| Risiko: Hændelser |
| Tid siden TFR (uger) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
| |||
| 190:0 | 165:25 | 120:70 | 108:81 | 90:89 | 38:91 | 12:91 | 1:91 | 0:91 |
Seponering af behandling hos
Et enkeltarmet,
-de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) bekræftede at MR4.5 (BCR- ABL/ABL ≤0.0032% IS) var opretholdt over et år.
Det primære endepunkt var procentdelen af patienter der opretholdt MR4.5 eller MMR i 48 uger efter behandlingsophør. Af de 126 patienter, som indgik i TFR fasen, havde 73 patienter (57,9 %, [95 % CI: 48,8; 66,7]) ikke noget tab af MMR, ikke noget bekræftet tab af MR4.0 og ingen genopstart af nilotinib inden for 48 uger.

Af de 53 patienter som udgik af TFR fasen, på grund af bekræftet tab af MR4.0 eller tab af MMR, genstartede 51 patienter på nilotinib og 2 patienter udgik af studiet. Otteogfyrre af de 51 patienter genvandt (94,1 %) MR4.0 og 47 patienter (92,2 %) MR4.5 inden afskæringsdatoen.
Den estimerede
Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 5); 74 af 126 patienter (58,7 %) havde ikke en
Figure 5 Estimeret
Behandlingsfri overlevelse (%)
20Pat Evt Cen 126 52 74
Censurerede observationer |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Risiko: Hændelser | Tid siden TFR (uger) |
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| ||
126:0 | 107:19 | 76:49 | 74:51 | 61:52 | 36:52 | 14:52 | 1:52 | 0:52 |
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Tasigna hos pædiatriske patienter fra fødsel indtil 18 år til behandling for Philadelphia- kromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Maksimumkoncentrationerne af nilotinib nås 3 timer efter oral administration.
30 minutter eller 2 timer efter mad øgede nilotinibs biotilgængelighed med henholdsvis 29 % og 15 % (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).
Absorptionen (relativ biotilgængelig) af nilotinib kan blive reduceret med ca. 48 % og 22 % hos patienter med henholdsvis total gastrektomi og partiel gastrektomi.
Fordeling
Nilotinibs
Biotransformation
De vigtigste metaboliseringsveje hos raske forsøgspersoner er oxidering og hydroxylering. Nilotinib er den vigtigste cirkulerende komponent i serum. Ingen af metabolitterne bidrager signifikant til nilotinibs farmakologiske aktivitet. Nilotinib metaboliseres primært af CYP3A4, og CYP2C8 spiller muligvis en mindre rolle.
Elimination
Efter en enkeltdosis af radioaktivt mærket nilotinib hos raske forsøgspersoner var mere end 90 % af dosis elimineret inden 7 dage, hovedsageligt i fæces (94 % af dosis). Uforandret nilotinib udgjorde 69 % af dosis.
Den tilsyneladende eliminationshalveringstid, estimeret ud fra flerdosisfarmakokinetik med daglig dosering, var ca. 17 timer. Patientvariationerne i
Steady state blev nået på dag 8. Stigningen i serumeksponering for nilotinib mellem den første dosis og steady state var ca. 2 gange for en daglig dosering og 3,8 gange for dosering to gange daglig.
Biotilgængelighed/bioækvivalens studier
En enkeltdosis med 400 mg nilotinib, hvor indholdet af 2 hårde kapsler kom på hver sin teske med æblemos, blev vist at være bioækvivalent med en enkeltdosis med to 200 mg hårde kapsler, som ikke blev åbnet før indtagelse.
5.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Nilotinib er evalueret i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, reproduktionstoksicitet, fototoksicitet og i karcinogenicitetsstudier (rotter og mus).
Nilotinib havde ingen indvirkning på CNS- eller respirationsfunktionerne. In vitro- hjertesikkerhedsstudier viste et præklinisk signal for
Studier af gentagen
dosis på 800 mg/dag. Der sås kun mindre leverforandringer hos mus eller rotter, som blev behandlet i op til 26 uger. Der sås hovedsageligt reversible kolesterolniveauer hos rotter, hunde og aber.
Genotoksicitetsstudier i bakterielle in
I det
I et
Nilotinib inducerede ikke teratogenicitet, men viste embryo- og føtotoksicitet ved doser, der også viste maternel toksicitet. Øget postimplantationstab blev observeret i både fertilitetsstudiet, som involverede behandling af både hanner og hunner, og embryotoksicitetsstudiet, som involverede behandling af hunner. Embryotoksicitetsstudierne påviste embryoletaliteten og de føtale virkninger (hovedsageligt reduceret fostervægt, præmatur fusion af ansigtsknogler (sammenvokset maxilla/arcus zygomaticus) og viscerale og skeletale variationer) hos rotter og øget resorption af fostre og skeletvariationer hos kaniner. I et præ- og postnatalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede maternal eksponering over for nilotinib reduceret kropsvægt hos ungerne og deraf følgende forandringer i de fysiske udviklingsparametre samt nedsat parring og fertilitet hos afkommet. Eksponering for nilotinib hos hunner ved NOAEL var generelt mindre end eller lig med eksponeringen hos mennesker ved
800 mg/dag.
I et ungdomsudviklingsstudie blev nilotinib administreret oralt til spæde rotter fra den første uge efter fødslen indtil de var unge rotter (dag 70 efter fødslen) i doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Udover standard studieparametre udførtes også evalueringer af udviklingstrin, CNS effekter, parrings og fertilitetspåvirkning. No Observed Effect Level (NOEL) for unge rotter anses for at være 6 mg/kg/dag baseret på en reduktion i kropsvægt hos begge køn og en forsinket preputial seperation hos hanrotter (som kan skyldes vægtreduktionen). De unge rotter udviklede ikke en forøget sensitivitet overfor nilotinib set i forhold til voksne rotter. I tillæg hertil var toksicitetsprofilen hos de unge rotter sammenlignelig med den hos voksne rotter.
Der er ikke observeret effekt på spermatozotælling/motilitet eller på fertilitet i han- og hunrotter op til den højest testede dosis, ca. 5 gange højere end den anbefalede dosis for mennesker.
Det er påvist at Nilotinib absorberer
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1 Hjælpestoffer
Indhold i hård kapsel
Lactosemonohdyrat
Crospovidon
Poloxamer 188
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Hård kapsel
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Jernoxid, gul (E 172)
Trykfarve
Shellac (E 904)
Rød jernoxid (E 172)
6.2 Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3 Opbevaringstid
3 år.
6.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.
6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser
PVC/PVDC/Alu- og PA/Alu/PVC/Alu- blister.
Tasigna fås i følgende pakningsstørrelser:
Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler i en folder.
Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler (7 dags blisterkort, hver indeholdende 4 hårde kapsler) eller 40 hårde kapsler (5 blisterkort, hver indeholdende 8 hårde kapsler).
Multipakninger indeholdende 112 (4 foldere med 28) hårde kapsler
Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler, 120 (3 pakninger med 40) hårde kapsler eller 392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6 Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/07/422/014
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2007
Dato for seneste fornyelse: 19. november 2012
10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
- Tesavel
- Brimica genuair
- Relvar ellipta
- Pioglitazone actavis
- Gonal-f
- Keppra
Receptpligtig medicin oplistet:
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer