Tasigna (nilotinib) – Produktresumé - L01XE08

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tasigna 150 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 150 mg nilotinib som hydrochloridmonohydrat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 117,08 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til gulligt pulver i røde uigennemsigtige hårde gelatinekapsler, størrelse 1 med ”NVR/BCR” præget medsort.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Tasigna er indiceret til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase.

4.2Dosering og administration

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnostisering og behandling af patienter med CML.

Dosering

Den anbefalede dosis Tasigna er 300 mg 2 gange dagligt. Behandlingen fortsættes, så længe patienten har gavn af den.

Ved behov for en dosis på 400 mg 1 gang dagligt (se dosisjustering nedenfor), findes hårde kapsler på 200 mg.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den sædvanlige ordinerede næste dosis.

Philadelphiakromosom-positive CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling med Tasigna som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons (MR4.5)

Det kan overvejes at seponere behandling af egnede Philadelphiakromosom-positive (Ph+) CML- patienter i kronisk fase, som er blevet behandlet med 300 mg Tasigna to gange dagligt i mindst 3 år, hvis et dybt molekylært respons har været opretholdt i mindst et år umiddelbart før seponering af behandlingen. Seponering af behandling med Tasigna skal iværksættes af en læge, som har erfaring med behandling af patienter med CML (se pkt. 4.4 og 5.1).

For egnede patienter, som seponerer behandling med Tasigna, skal BCR-ABL-transkriptniveauer og det fuldstændige blodbillede med differentialtælling monitoreres månedligt i ét år, derefter hver 6. uge i det efterfølgende år, og herefter hver 12. uge. Monitorering af BCR-ABL-transskriptniveauer skal udføres med en kvantitativ dianostisk test, som er valideret til at måle molekulær responsniveauer på den internationale skala (IS) med en sensitivitet på mindst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

For patienter, der ikke kan opretholde MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), men kan opretholde MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) i løbet af den behandlingsfri fase, skal BCR-ABL- transskriptniveauer monitoreres hver anden uge indtil BCR-ABL niveauerne vender tilbage mellem MR4 og MR4.5. Patienter, som opretholder BCR-ABL niveauerne mellem MMR og MR4 i minimum 4 fortløbende målinger, kan vende tilbage den til originale monitoreringsplan.

Patienter, der ikke kan opretholde MMR, skal genoptage behandlingen indenfor 4 uger, når tab af remission er blevet konstateret. Behandlingen med Tasigna skal genoptages med 300 mg to gange dagligt eller med en reduceret dosis på 400 mg en gang dagligt, hvis patientens dosis var blevet reduceret før seponering af behandlingen. For patienter, som genoptager behandling med Tasigna, skal BCR-ABL-transkriptniveauerne monitoreres månedligt, indtil MMR retableres, og herefter hver 12. uge (se pkt. 4.4).

Dosisjusteringer eller -ændringer

Det kan være nødvendigt midlertidigt at ophøre med Tasigna og/eller reducere dosis af Tasigna på grund af hæmatologiske toksiciteter (neutropeni, trombocytopeni), som ikke er relateret til den underliggende leukæmi (se tabel 1).

Tabel 1 Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni

Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær ikke-hæmatologisk toksicitet, seponeres behandlingen. Behandlingen kan genoptages ved 400 mg 1 gang dagligt, når toksiciteten er svundet. Hvis det er klinisk passende, bør det overvejes at sætte dosis til 300 mg to gange dagligt igen.

Forhøjede serumlipaseværdier: For grad 3-4 serumlipasestigninger, skal dosis reduceres til 400 mg

1 gang dagligt eller seponeres. Serumlipaseniveauerne skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).

Forhøjede billirubin og hepatiske transaminaserværdier: For grad 3-4 bilirubin- og transaminasestigninger, skal dosis reduceres til 400 mg 1 gang dagligt eller seponeres. Bilirubin og hepatiske transaminaseniveauer skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant.

Særlige populationer Ældre

Cirka 12 % af patienterne i det kliniske studie var 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen større forskelle med hensyn til sikkerhed og virkning hos patienter ≥65 år sammenlignet med voksne i alderen 18-65 år.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført kliniske studier med patienter med nedsat nyrefunktion.

Da nilotinib og dets metabolitter ikke udskilles via nyrerne, forventes et fald i total-clearance ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Det vurderes, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion skal dog behandles med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Hjertesygdomme

I kliniske studier blev patienter med ukontrolleret eller væsentlig hjertesygdom (f.eks. nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi) ekskluderet. Forsigtighed bør udvises hos patienter med relevante hjertelidelser (se pkt 4.4).

Der er blevet rapporteret stigning i serumkoncentrationen af total-kolesterol i forbindelse med behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Lipidprofilen skal bestemmes før behandlingsstart med Tasigna, vurderes ved måned 3 og 6 efter behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk behandling.

Der er rapporteret stigning i blodglucose i forbindelse med behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Blodglucosenivauet skal vurderes før behandlingsstart med Tasigna og monitoreres under behandlingen.

Pædiatrisk population

Tasignas sikkerhed og virkning hos børn fra fødsel indtil 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.1). Derfor kan behandling af pædiatriske patienter ikke anbefales pga. manglende data for sikkerhed og virkning.

Administration

Tasigna tages to gange dagligt med ca. 12 timers interval og må ikke indtages sammen med mad. De hårde kapsler skal sluges hele med vand. Der må ikke indtages mad i 2 timer før, dosen tages, og der må ikke indtages mad i mindst 1 time efter, at dosen er taget.

Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Behandling med Tasigna er associeret med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grad 3-4) trombocytopeni, neutropeni og anæmi. Der bør tages fuldstændigt blodbillede hver anden uge i de første 2 måneder og derefter en gang om måneden eller som klinisk indiceret. Myelosuppression var generelt reversibel og blev normalt håndteret ved midlertidigt at seponere behandlingen med Tasigna eller ved en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

QT-forlængelse

Afhængigt af koncentrationen kan Tasigna forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med QT-intervallet på overflade-EKG.

I fase III-studiet med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase, som behandledes med

300 mg imatinib to gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i QTcF-intervallet ved steady state 6 msek. Ingen patienter havde QTcF >480 msek. Ingen episoder med Torsade de Pointes blev observeret.

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede QTcF-ændring fra baseline 7 msek. (CI ± 4 msek.). Ingen forsøgspersoner havde et QTcF >450 msek. Desuden blev der ikke observeret nogen klinisk relevante arytmier under forsøget. Der blev især ikke observeret nogen episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende).

Signifikant forlængelse af QT-intervallet kan forekomme, når nilotinib uhensigtsmæssigt tages sammen med potente CYP3A4-inhibitorer og/eller lægemidler med kendt potentiale for at forlænge QT, og/eller fødeindtag (se pkt 4.5). Tilstedeværelsen af hypokalæmi og hypomagnesiæmi kan yderligere forstærke denne effekt. Forlængelse af QT-intervallet kan udsætte patienten for risikoen for fatalt udfald.

Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har QT-forlængelse eller har signifikant risiko for at udvikle det. Det gælder patienter:

-med medfødt lang QT-forlængelse

-med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

-som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til QT-forlængelse.

Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på QT-intervallet, og et baseline-EKG er anbefalet før behandlingsstart med Tasigna og som indikeret klinisk. Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi skal korrigeres, før Tasigna administreres og skal monitoreres periodisk under behandling.

Pludselige dødsfald

Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos hos imatinib- resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML med tidligere hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer. Komorbiditet i tillæg til den underliggende malignitet samt andre lægemidler forekom også hyppigt. Abnormaliteter i ventrikulær repolarisering kan have været medvirkende faktorer. Der er ikke rapporteret nogle pludselige dødstilfælde i fase III studiet med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML.

Væskeretention og ødem

Alvorlige former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et fase III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter. Lignende hændelser er blevet rapporteret post-marketing. Uventet, hurtig vægtøgning bør undersøges nøje. Hvis der forekommer tegn på svær væskeretention under behandling med nilotinib, bør ætiologien evalueres og patienten behandles i overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Kardiovaskulære hændelser

Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter og er blevet rapporteret post- marketing. I dette kliniske studie med en median behandlingsvarighed på 60,5 måneder omfattede Grad 3-4 kardiovaskulære hændelser: Perifer arteriel okklusiv sygdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt), iskæmisk hjertesygdom (henholdsvis 2,2 % og 6,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt) og cerebrovaskulære iskæmiske hændelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt). Patienter skal informeres om at søge læge omgående, hvis de oplever akutte tegn eller symptomer på kardiovaskulære hændelser. Patientens kardiovaskulære status skal evalueres

og kardiovaskulære risikofaktorer monitoreres og håndteres aktivt under Tasigna-behandling i henhold til gældende retningslinjer. Passende behandling bør ordineres for at styre kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Tasigna. En specialist i leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Tasigna er nødvendig, skal overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Særlig monitorering af Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

Egnethed til seponering af behandling

Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2, kan komme i betragtning til seponering af behandlingen. Patienten skal have typiske BCR-ABL-transkripter for at give mulighed for kvantificering af BCR-ABL, evaluering af dybden af molekylært respons og bestemmelse af muligt tab af molekylær remission efter seponering af behandling med Tasigna.

Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen

Hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer hos patienter, som er egnede til seponering af behandlingen, skal foretages med en kvantitativ diagnostisk test, der er valideret til at måle molekylært respons med en følsomhed på mindst MR4.5 (MR4.5= BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). BCR-ABL-transkriptniveauer skal vurderes før og under seponering af behandlingen (se pkt. 4.2 og 5.1).

Tab af major molekylært respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) eller bekræftet tab af MR4 (to konsekutive målinger med mindst 4 ugers mellemrum, som viser tab af MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) skal medføre genoptagelse af behandlingen senest 4 uger efter tab af remission er blevet konstateret. Der kan opstå molekylært tilbagefald i løbet af den behandlingsfri fase. Langtidsdata er endnu ikke tilgængelig. Det er derfor vigtigt at udføre hyppig monitorering af BCR-ABL- transkriptniveauer og fuldstændig blodtælling med differentialtælling for at påvise eventuelt tab af remission (se pkt. 4.2). BCR-ABL kinase-domæne-mutationstest skal udføres hos patienter, der ikke kan opretholde MMR 3 måneder efter genoptagelse af behandlingen.

Laboratorietests og monitorering

Blodlipider

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste 1,1 % af patienterne, behandlet med 400 mg nilotinib 2 gange dagligt, grad 3-4 stigning i total-kolesterol, hvorimod der ikke blev observeret grad 3-4 stigning i gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.8). Det anbefales, at lipidprofilen bestemmes før behandlingsstart med Tasigna, vurderes ved måned 3 og 6 efter behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Hvis en HMG-CoA- reduktasehæmmer (lipid-sænkende lægemiddel) er nødvendigt, henvises til pkt. 4.5 før behandlingsstart, da nogle HMG-CoA-reduktase-hæmmere også metaboliseres af CYP3A4- enzymsystemet.

Blodglucose

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste henholdsvis 6,9 % og 7,2 % af patienterne behandlet med 400 mg nilotinib eller med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt grad 3-4 stigning i blodglucose. Det anbefales at vurdere glucoseniveauet før behandlingsstart med Tasigna og at monitorere blodglucose under behandlingen i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.2). Hvis prøveresultaterne indicerer behandling, bør lægen følge den lokale standardpraksis og behandlingsvejledning.

Interaktioner med andre lægemidler

Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente CYP3A4-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) bør undgås. Er behandling med et af disse lægemidler nødvendig, anbefales det, at behandlingen med Tasigna seponeres, hvis det er muligt (se pkt. 4.5). Hvis forbigående afbrydelse af behandlingen ikke er mulig, er tæt monitorering af patienten for forlængelse af QT-intervallet indiceret (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Samtidig anvendelse af Tasigna med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør alternative lægemidler med mindre potentiale for CYP3A4-induktion vælges ved coadministrering til patienter, der samtidig modtager Tasigna (se pkt. 4.5).

Effekt af mad

Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og 4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på henholdsvis 35 %, 35 % og 19 % hos personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe af personer med normal leverfunktion. Den forventede steady-state Cmax af nilotinib viste en stigning på henholdsvis 29 %, 18 % og 22 %.

Kliniske studier har ekskluderet patienter med alanin transaminase (ALAT) og/eller aspartat transaminase (ASAT) >2,5 (eller >5, hvis relateret til sygdom) gange den øvre normalgrænse og/eller total bilirubin >1,5 gange den øvre normalgrænse. Metaboliseringen af nilotinib sker hovedsageligt i leveren. Patienter med nedsat leverfunktion kan derfor have øget eksponering for nilotinib og bør behandles med forsigtighed (se pkt. 4,2).

Serumlipase

Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør behandling med Tasigna seponeres, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke pankreatitis.

Total gastrektomi

Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2). Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.

Tumor lysis-syndrom

På grund af risikoen for tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med Tasigna (se pkt. 4.8).

Lactose

Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF), hvis dette er klinisk indiceret. Det kan gives med hydroxyurea eller anagrelid, hvis dette er klinisk indiceret.

Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren og er også substrat for multiefflukspumpen P- glykoprotein (P-gp). Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet nilotinib påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller P-gp.

Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib

Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af P-gp og CYP3A4) havde en svagt hæmmende effekt på CYP3A4 og/eller P-gp. AUC for imatinib steg med 18-39 %, og AUC for nilotinib steg med 18-40 %. Det er usandsynligt, at disse forandringer er klinisk vigtige.

Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner 3-dobledes ved samtidig administration med den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol. Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere, inkl. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, clarithromycin og telithromycin, bør derfor undgås (se pkt. 4.4). Øget eksponering for nilotinib kan muligvis også forventes med moderate CYP3A4-hæmmere. Samtidig behandling med alternative lægemdiler uden eller med minimal CYP3A4-hæmning bør overvejes.

Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-inducer, nedsætter nilotinib Cmax med 64 % og reducerer nilotinib AUC med 80 %. Rifampicin og nilotinib må ikke anvendes samtidig.

Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem CYP3A4-inducere er indiceret.

Nilotinibs opløselighed er pH-afhængig med lavere opløselighed ved højere pH. Gastrisk pH var markant øget, men absorptionen af nilotinib var kun let nedsat (27 % nedsættelse af Cmax og 34 % nedsættelse af AUC0-∞) i raske frivillige, der fik esomeprazol på 40 mg 1 gang dagligt i 5 dage.

Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs farmakokinetik, når en enkelt 400 mg Tasignadosis blev administreret 10 timer efter og 2 timer før famotidin. Når samtidig brug af en H2-blokker er nødvendig, kan den derfor administreres ca. 10 timer før og ca. 2 timer efter Tasigna.

I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før eller efter en enkelt 400 mg Tasignadosis. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.

Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib

In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, hvor CYP2C9 har den laveste Ki-værdi (Ki=0,13 mikroM).

Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib resulterede ikke i nogle forandringer i warfarins farmakokinetiske parametre eller warfarins farmakodynamiske målinger såsom protrombintid (PT) og international normaliseret ratio (INR). Der er ingen steady-state data. Dette studie tyder på, at en klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem nilotinib og warfarin er mindre sandsynlig op til en dosis på 25 mg warfarin. På grund af mangel på steady-state data anbefales det at kontrollere warfarins farmakodynamiske markører (INR eller PT) efter påbegyndelse af behandling med nilotinib (i det mindste i løbet af de første 2 uger).

I CML-patienter øger nilotinib 400 mg to gange dagligt i 12 dage den systemiske eksponering (AUC og Cmax) af oral midazolam (substrat af CYP3A4) henholdsvis 2,6 gange og 2,0 gange. Nilotinib er en moderat CYP3A4-hæmmer. Som resultat kan den systemiske eksponering af andre lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A4 (f.eks visse HMG-CoA-reduktase-hæmmere), øges, når det administreres sammen med nilotinib. Passende monitorering og dosisjustering kan være nødvendig for lægemidler, der er CYP3A4-substrater og har et snævert terapeutisk indeks (herunder, men ikke begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og tacrolimus), når de administreres sammen med nilotinib.

Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet

Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget QT-interval, inkl. patienter, der tager antiarytmiske lægemidler som amiodaron, disopyramid, procainamid, quinidin og sotalol eller andre lægemidler, der kan føre til QT-forlængelse, f.eks. chloroquin, halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon og moxifloxacin (se pkt. 4.4).

Interaktion med fødevarer

Absorptionen og biotilgængeligheden af Tasigna øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med Tasigna og i to uger efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.

Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er planlagt i løbet af TFR-fasen, skal patienten informeres om potentielt behov for at genoptage behandlingen med Tasigna under graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Tasigna må ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for Tasigna hos totalt 279 patienter fra et randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt. Sikkerhedsinformation fra to studier om behandlingsophør med Tasigna er også beskrevet.

Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval 0,1-70,8 måneder).

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske bivirkninger var udslæt, hovedpine, kvalme, træthed, alopeci, myalgi og øvre abdominalsmerte. De fleste af disse bivirkninger var lette til moderate. Obstipation, tør hud, asteni, muskelspasmer, diarré, artralgi, abdominalsmerter, opkastning og perifert ødem blev observeret mindre hyppigt (<10 % og ≥5 %), var lette til moderate, håndterbare og krævede ikke dosisreduktion.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (18 %), neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %), forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi (3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og perikardie-effusion, uanset kausalitet, forekom hos henholdsvis 2 % og <1 % af de patienter, der fik Tasigna 300 mg 2 gange dagligt. Gastrointestinal blødning blev, uanset kausalitet, rapporteret hos 3 % af disse patienter.

Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige QTcF-interval ved steady-state var 6 msek. Ingen patienter havde en absolut QTcF >500 msek., mens de tog studiemedicinen. QTcF-øgning fra baseline på mere end 60 msek. blev observeret hos <1 % af patienterne, mens de tog studiemedicinen. Ingen pludselige dødsfald eller episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende) blev observeret. Under behandlingen blev intet fald observeret i forhold til baseline i den gennemsnitlige venstre ventrikulære uddrivningsfraktion (LVEF). Ingen patienter havde LVEF <45 % under behandlingen eller en absolut reduktion i LVEF på mere end 15 %.

10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier

Ikke-hæmatologiske bivirkninger (ekskl. laboratorieabnormaliteter), som rapporteres hos mindst 5 % af patienterne behandlet med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt i det randomiserede fase III studie, er vist i tabel 2.

Tabel 2 Ikke-hæmatologiske bivirkninger (≥5 % af alle patienter)*

*Procenter er rundet op til hele tal i denne tabel. Dog er procenter med en decimals præcision brugt til at indentificere termer med en frekvens på mindst 5 % og for at klassificere termer efter frekvenskategorier.

Følgende bivirkninger er indberettet i fase III studier med Tasigna med en hyppighed på mindre end 5 %. For laboratorieabnormaliteter er meget almindelige bivirkninger ( 1/10), der ikke er medtaget i tabel 2, også rapporteret. Disse bivirkninger er medtaget ud fra klinisk relevans og ordnet med de alvorligste først inden for hver kategori ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Almindelig: follikulitis, øvre luftvejsinfektioner (inklusive pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis). Ikke kendt: herpes virusinfektion, oral candidiasis, subkutane abscesser, analabscesser, tinea pedis, reaktivering af hepatitis B.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper):

Almindelig: hudpapillomer.

Ikke kendt: orale papillomer, paraproteinæmi.

Blod og lymfesystem:

Almindelig: leukopeni, eosinofili, lymfopeni.

Ikke almindelig: pancytopeni.

Ikke kendt: febril neutropeni.

Immunsystemet:

Ikke kendt: hypersensitivitet.

Det endokrine system:

Ikke kendt: sekundær hyperparatyroidisme.

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig: hypophosphatæmi (inklusive nedsat phosphatindhold i blodet). Almindelig: diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hyperglykæmi, nedsat appetit, hypokalcæmi, hypokaliæmi.

Ikke almindelig: hyperkaliæmi, dyslipidæmi, podagra.

Ikke kendt: hyperurikæmi, hypoglykæmi, spiseforstyrrelser.

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig: søvnløshed, depression, angst.

Ikke kendt: hukommelsestab, dysfori.

Nervesystemet:

Almindelig: svimmelhed, hypæstesi, perifer neuropati.

Ikke almindelig: iskæmisk apopleksi, cerebral infarkt, migræne, paræstesi.

Ikke kendt: cerebrovaskulære hændelser, basilararterie-stenose, synkope, tremor, letargi, dysæstesi, restless legs-syndrom, hyperæstesi.

Øjne:

Almindelig: øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne (inklusive xeroftalmi).

Ikke almindelig: øjenlågsødem, fotopsi, konjunktival blødning, hyperæmi (skleral, konjunktival, okulær).

Ikke kendt: perifert ødem, blefaritis, øjensmerter, chorioretinopati, allergisk konjunktivitis, okulær overfladesygdom, uklart syn.

Øre og labyrint:

Almindelig: vertigo.

Hjerte*:

Almindelig: angina pectoris, arytmier (inklusive atrioventrikulært blok, takykardi, atrieflimren, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi), QT-forlængelse i ekg, palpitationer, myokardieinfarkt. Ikke almindelig: hjertesvigt, cyanose.

Ikke kendt: nedsat uddrivningsfraktion, perikardie-effusion, perikardit, diastolisk dysfunktion, ventresidig grenblok.

*reporteret i behandlingsarmen af fase III-studie med 300 mg 2 gange dagligt og/eller 400 mg 2 gange dagligt

Vaskulære sygdomme:

Almindelig: hypertension, flushing.

Ikke almindelig: claudicatio intermittens, perifer arteriel okklusiv sygdom, arteriosklerose. Ikke kendt: hæmatom, perifer arteriestenose.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Almindelig: dyspnø, hoste.

Ikke almindelig: pleuraeffusion.

Ikke kendt: belastningsdyspnø, pleuritis, epistaxis, orofaryngeal smerte.

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig: abdominal distension, abdominalt ubehag, dysgeusi, flatulens. Ikke almindelig: pankreatit, gastritis, følsomme tænder.

Ikke kendt: ulcus oesophagi, ulcus ventriculi, smerter i øsofagus, stomatitis, tør mund, enterocolitis, hæmorroider, hiatus hernie, rektalblødning, gingivitis.

Lever og galdeveje:

Meget almindelig: hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)

Almindelig: unormal leverfunktion.

Ikke almindelig: icterus.

Ikke kendt: toksisk hepatitis.

Hud og subkutane væv:

Almindelig: erytem, hyperhidrose, kontusion, acne, dermatitis (inklusive allergisk, eksfoliativ og acneiform), natlige svedeture, eksem.

Ikke almindelig: voldsomt udslæt, smerte i huden.

Ikke kendt: erythema multiforme, urticaria, blister, hudcyster, forstørrede talgkirtler, opsvulmet ansigt, hudatrofi, hudhypertrofi, eksfoliation, hyperpigmentering i huden, misfarvninger af huden, hyperkeratose, psoriasis.

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Almindelig: knoglesmerter, rygsmerter, muskelsvaghed.

Ikke almindelig: muskuloskeletale smerter, smerter i siden.

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt: dysuri, pollaksuri, kromaturi.

Det reproduktive system og mammae:

Ikke almindelig: erektil dysfunktion.

Ikke kendt: gynækomasti, brystspændinger, menorragi, hævede brystvorter.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Almindelig: feber, brystsmerter (inklusive ikke-kardielle brystsmerter), ubehag i brystet.

Ikke almindelig: smerte, kulderystelse, følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive hedeture, kuldefølelse), utilpashed.

Ikke kendt: ansigtsødem, lokaliseret ødem.

Undersøgelser:

Meget almindelig: forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet lipase, forhøjet lipoprotein-kolesterol (inklusive low density (LDL) og high density (HDL)), forhøjet total- kolesterol, forhøjede triglycerider i blodet.

Almindelig: nedsat hæmoglobin, forhøjet blodamylase, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet gammaglutamyltransferase, vægtstigning, forhøjet insulin i blodet, nedsatte globuliner.

Ikke kendt: forhøjet parathyroideahormon i blodet, nedsat insulin i blodet, nedsat insulin C-peptid, vægttab.

Klinisk relevante eller alvorlige abnormaliteter ved rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske laboratorieværdier er vist i tabel 3.

*Procenter med en decimals præcision er anvendt og afrundet til hele tal til præsentation i denne tabel.

Seponering af behandling hos Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

Efter seponering af Tasigna inden for rammerne af forsøg på behandlingsfri remission (TFR), kan patienterne opleve tilfælde af muskuloskeletale symptomer hyppigere end før seponering af behandlingen, f.eks. myalgi, smerter i ekstremiteterne, artralgi, knoglesmerter, smerter i rygsøjlen eller muskuloskeletale smerter.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede patienter med Ph+ CML i kronisk fase (N=190) blev der rapporteret muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af Tasigna hos 24,7 % versus 16,3 % i det foregående år med behandling med Tasigna.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede patienter med Ph+ CML i kronisk fase i Tasigna behandling, som tidligere har været behandlet med imatinib (N=126), blev der rapporteret muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af Tasigna hos 42,1 % versus 14,3 % i det foregående år med behandling med Tasigna.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL- tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen, expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering for nilotinib.

Frekvens sjælden: Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret ECG-forandringer eller hepatotoksicitet. Det blev rapporteret, at patienterne kom sig.

I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE08

Nilotinib er en potent hæmmer af BCR-ABL-onkoproteinets ABL-tyrosinkinaseaktivitet både i cellelinjerne og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller. Stoffet binder sig med høj affinitet til ATP-bindingsstedet på en sådan måde, at det er en potent hæmmer af vildtype BCR-ABL og opretholder aktivitet mod 32/33-imatinibresistente muterede former af BCR-ABL. Som følge af denne biokemiske aktivitet hæmmer nilotinib selektivt proliferationen og inducerer apoptose i cellelinjer og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller fra CML-patienter. I murine modeller af CML reducerer nilotinib som enkeltstående stof tumorbyrden og forlænger overlevelsen efter oral administration.

Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src, undtagen for PDGF-, KIT- and Ephrin-receptorkinaser, som det hæmmer ved koncentrationer inden for det interval, der opnås efter oral administration ved terapeutiske doser, der anbefales til behandling af CML (se tabel 4).

Tabel 4 Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC50 nM)

Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Et open-label, multicenter, randomiseret fase III studie blev udført for at bestemme effekten af nilotinib vs. imatinib hos 846 voksne patienter med cytogenetisk bekræftet nydiagnosticeret Philadelphiskromosompositiv CML i kronisk fase. Patienterne havde fået stillet diagnosen indenfor de seneste 6 måneder og var hidtil ikke behandlet, dog med undtagelse af hydroxyurea og/eller anagrelid. Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til at modtage enten nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n=282), nilotinib 400 mg dagligt (n=281) eller imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n=283). Randomiseringen blev stratificeret af Sokal risikoscoren ved tidspunktet for diagnosen.

Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var 47 år i begge nilotinib-arme og 46 år i imatinib-armen; med 12,8 %, 10,0 % og 12,4 % af patienterne værende ≥65 år i hhv. behandlingsarmene for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle patienterne var asiater.

Det primære dataanalyse-tidspunkt var, da alle 846 patienter havde afsluttet 12 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Efterfølgende analyser afspejler, når patienter har fuldført 24, 36, 48, 60 og 72 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Den mediane behandlingstid var ca. 70 måneder for nilotinib-grupperne og 64 måneder for imatinib-gruppen. Gennemsnitsdosis var hhv. 593 mg/dag for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 400 mg/dag for imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Dette studie er stadig i gang.

Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var defineret som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% på en international skala (IS) målt ved RQ-PCR, som modsvarer til en ≥3 log-reduktion af BCR-ABL-transkript fra den standardiserede baseline. MMR- rate ved 12 måneder var statistisk signifikant højere for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (44,3 % vs. 22,3 %, p<,0001). MMR raten ved 12 måneder var også statistisk signifikant højere for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (42,7 % vs. 22,3 %, p<0,0001).

Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raten for MMR ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er præsenteret i tabel 5.

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-værdi for responsrate (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

2Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter for det pågældende tidspunkt. I alt 199 (35,2 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

36måneder (87 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt og 112 i imatinib-gruppen) på grund af manglende/ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=17), atypiske transkriptioner ved baseline (n=7), eller ophør før 36-måneder (n=175).

3Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter på det pågældende tidspunkt. I alt 305 (36,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

48måneder (98 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt, 88 i nilotinib-gruppen, der fik

400mg 2 gange dagligt, og 119 i imatinib-gruppen) på grund af manglende/ikke evaluerbare PCR- vurderinger (n=18), atypiske transkriptioner ved baseline (n=8) eller ophør før 48-måneder (n=279).

4Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt. I alt 322 (38,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 60 måneder (99 i nilotinib

300mg to gange dagligt gruppen, 93 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 130 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=9), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 60-måneders tidspunktet (n=305).

5Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt.

I alt 395 (46,7 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 72 måneder (130 i nilotinib 300 mg to gange dagligt gruppen, 110 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 155 i imatinib- gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=25), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 72-måneders tidspunktet (n=362).

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).

MMR-raten for alle Sokal-risikogrupper ved alle tidspunkter forblev konstant højere i de to nilotinib- grupper end i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, BCR-ABL-niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264) af de patienter, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Patienter med BCR-ABL niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling viser en større total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med dem, der ikke opnåede dette molekylære respons-niveau (hhv. 94,7 % vs. 77,1 % [p=0,0005]).

Baseret på Kaplan-Meier analysen af tiden til første MMR var sandsynligheden for at opnå MMR på forskellig tid højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt (HR=2,17 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt, HR=1,88 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt).

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i tabel 6 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på

≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en log-reduktion på henholdsvis ≥4 og ≥4,5 af BCR-ABL- transkriptioner fra standardiseret baseline.

Tabel 6 Andele af patienter, der havde molekulært respons på ≤0,01 % (4 log-reduktion) og ≤0,0032 % (4,5 log-reduktion)

Måneder efter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032 % (4,5 log-reduktion)

Måneder efter randomisering

Baseret på Kaplan-Meier-estimater af varigheden af første MMR var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede MMR, 92,5 % (95 % CI: 88,6-96,4 %) i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 92,2 % (95 % CI: 88,5-95,9 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 88,0 % (95 % CI: 83,0-93,1 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter, som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se tabel 7.

CCyR-rate ved 24 måneder (inkluderer patienter, der opnåede CCyR ved eller før 24 måneders- tidspunktet, som respondenter) var statistisk signifikant højere for både gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, og gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, sammenlignet med gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Tabel 7 Bedste komplette cytogenetisk respons (CCyR) rate

Baseret på Kaplan-Meier-estimater var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede CCyR, 99,1 % (95 % CI: 97,9-100 %) i gruppen, der fik nilotinib

300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI: 97,1-100 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 97,0 % (95 % CI: 94,7-99,4 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller blastkrise eller til CML-relateret død. Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling blev observeret hos totalt 17 patienter: 2 patienter på nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 3 patienter på nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 12 patienter på imatinib 400 mg 1 gang dagligt. De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise ved 72 måneder, var henholdsvis 99,3 %, 98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratificeret log-rank p=0,0059 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret log-rank p=0,0185 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret nye tilfælde af progression til accelereret fase/blastkrise under behandling efter 2-års-analysen.

Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til accelereret fase eller blastkrise i behandling ved cut-off datoen (3 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 17 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise inklusive klonal evolution ved 72 måneder var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 % (HR=0,1626 og stratificeret log-rank p=0,0009 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2848 og stratificeret log-rank p=0,0085 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret progression til acceleret fase/blastkrise efter 2 års analysen.

I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret log- rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret log- rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun CML-relaterede dødsfald tages i betragtning, var de estimerede rater for total overlevelse ved 72 måneder henholdsvis 97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratificeret log-rank p=0,0302 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret log-rank p=0,0061,mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib).

Seponering af behandling hos Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling med Tasigna som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

I et enkeltarmet, ikke-blindet studie blev der rekrutteret 215 voksne patienter med Ph+ CML i kronisk fase, som havde fået nilotinib som førstelinjebehandling i ≥2 år og havde opnået MR4.5 målt ved BCR-ABL-testen MolecularMD MRDx™. Patienterne skulle fortsætte behandling med nilotinib i yderligere 52 uger (nilotinib-konsolideringsfase). 190 af 215 patienter (88,4 %) nåede fasen for behandlingsfri remission (TFR) efter at have opnået et vedvarende dybt molekylært respons under konsolideringsfasen, som defineret ved følgende kriterier:

-de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) var mindst MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) og opretholdt i et år

-den sidste vurdering var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

-højst to vurderinger lå mellem MR4 og MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primære endepunkt var procentdelen af patienter i MMR 48 uger efter start på TFR-fasen (hvor alle patienter, som genoptog behandlingen, ansås for at være ikke-respondenter). Af de 190 patienter, som overgik til TFR-fasen, var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 uger.

Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde TFR-fasen på grund af tab af MMR, og 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) og 3 patienter (1,6 %) på grund af henholdsvis dødsfald af ukendte årsager, lægens beslutning og patientens beslutning. Blandt de 88 patienter genoptog 86 patienter behandlingen med nilotinib, og 2 patienter udtrådte permanent af studiet. Femogfirs af de 86 patienter (98,8 %) genvandt MMR (én patient valgte at udtræde permanent af studiet), og 76 patienter (88,4 %) genvandt MR4.5 inden afskæringsdatoen.

Den estimerede Kaplan-Meier (KM) mediantid med nilotinib-behandling til genvinding af MMR og MR4.5 var henholdsvis 7,9 uger (95 % CI: 5,1; 8,0) og 13,1 uger (95 % CI: 12,3; 15,7). De estimerede KM MMR- og MR4.5-rater 24 uger efter genoptagelse var henholdsvis 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9) og 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af 190 patienter (52,1 %) havde ikke en TFS-hændelse

Figur 4 Estimeret Kaplan-Meier behandlingsfri overlevelse efter start af TFR (fuld analyse)

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Tasigna hos pædiatriske patienter fra fødsel indtil 18 år til behandling af Philadelphia- kromosompositiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimumkoncentrationerne af nilotinib nås 3 timer efter oral administration. Nilotinib-absorptionen efter oral administration var omkring 30 %. Nilotinibs absolutte biotilgængelighed er ikke blevet klarlagt. Sammenlignet med en oral opløsning (pH 1,2 til 1,3) er den relative biotilgængelighed af nilotinibkapsler ca. 50 %. Hos raske frivillige forsøgspersoner er Cmax og arealet under serumkoncentrationstidskurven (AUC) for nilotinib øget med henholdsvis 112 % og 82 % sammenlignet med fastende, når Tasigna gives sammen med mad. Administration af Tasigna

30 minutter eller 2 timer efter mad øgede nilotinibs biotilgængelighed med henholdsvis 29 % og 15 % (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Absorptionen (relativ biotilgængelig) af nilotinib kan blive reduceret med ca. 48 % og 22 % hos patienter med henholdsvis total gastrektomi og partiel gastrektomi.

Fordeling

Nilotinibs blod-plasma-ratio er 0,71. Plasmaproteinbindingen er ud fra in vitro-eksperimenter ca. 98 %.

Biotransformation

De vigtigste metaboliseringsveje hos raske forsøgspersoner er oxidering og hydroxylering. Nilotinib er den vigtigste cirkulerende komponent i serum. Ingen af metabolitterne bidrager signifikant til nilotinibs farmakologiske aktivitet. Nilotinib metaboliseres primært af CYP3A4, og CYP2C8 spiller muligvis en mindre rolle.

Elimination

Efter en enkeltdosis af radioaktivt mærket nilotinib hos raske forsøgspersoner var mere end 90 % af dosis elimineret inden 7 dage, hovedsageligt i fæces (94 % af dosis). Uforandret nilotinib udgjorde 69 % af dosis.

Den tilsyneladende eliminationshalveringstid, estimeret ud fra flerdosisfarmakokinetik med daglig dosering, var ca. 17 timer. Patientvariationerne i nilotinib-farmakokinetikken var moderat til høj.

Linearitet/non-linearitet

Nilotinib-eksponeringen ved steady state var dosisafhængig med mindre end dosisproportionale stigninger i den systemiske eksponering ved dosisniveauer på over 400 mg givet som 1 daglig dosis. Den daglige systemiske eksponering for nilotinib med 400 mg 2 gange dagligt ved steady state var 35 % højere end med 800 mg 1 gang dagligt. Systemisk eksponering (AUC) af nilotinib ved steady state ved et dosisniveau på 400 mg 2 gange dagligt var ca. 13,4 % højere end ved en dosis på 300 mg 2 gange dagligt. Den gennemsnitlige dal- og peakkoncentration af nilotinib over 12 måneder var ca. 15,7 % og 14,8 % højere efter en 400 mg 2 gange daglig dosering set i forhold til en 300 mg 2 gange daglig dosering. Der var ingen relevant stigning i eksponeringen for nilotinib, når dosis blev øget fra 400 mg 2 gange dagligt til 600 mg 2 gange dagligt.

Steady state blev nået på dag 8. Stigningen i serumeksponering for nilotinib mellem den første dosis og steady state var ca. 2 gange for en daglig dosering og 3,8 gange for dosering to gange daglig.

Biotilgængelighed/bioækvivalens studier

En enkeltdosis med 400 mg nilotinib, hvor indholdet af 2 hårde kapsler kom på hver sin teske med æblemos, blev vist at være bioækvivalent med en enkeltdosis med to 200 mg hårde kapsler, som ikke blev åbnet før indtagelse.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Nilotinib er evalueret i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, reproduktionstoksicitet, fototoksicitet og i karcinogenicitetsstudier (rotter og mus).

Nilotinib havde ingen indvirkning på CNS- eller respirationsfunktionerne. In vitro- hjertesikkerhedsstudier viste et præklinisk signal for QT-forlængelse baseret på blokering af hERG- kanalen og forlængelse af aktionspotentialets varighed i isolerede kaninhjerter med nilotinib. Der sås ingen virkning på EKG-målinger af hunde eller aber, der havde modtaget behandling i op til 39 uger, eller i et særligt telemetristudie af hunde.

Studier af gentagen dosis-toksicitet hos hunde af op til 4 ugers varighed og hos cynomolgusaber af op til 9 måneders varighed viste leveren som det primære målorgan for nilotinibs toksicitet. Ændringer inkluderede øget alaninaminotransferase og alkalifosfataseaktivitet og histopatologiske fund (hovedsageligt sinusoidecelle- eller Kupffer-cellehyperplasi/hypertrofi, galdegangshyperplasi og periportal fibrose). Generelt var ændringerne i den kliniske kemi fuldt reversible efter en fire-ugers restitutionsperiode, og de histologiske ændringer viste partiel reversibilitet. Eksponeringerne ved de laveste dosisniveauer, hvor levervirkningerne sås, var lavere end eksponeringen hos mennesker ved en dosis på 800 mg/dag. Der sås kun mindre leverforandringer hos mus eller rotter, som blev behandlet i op til 26 uger. Der sås hovedsageligt reversible kolesterolniveauer hos rotter, hunde og aber.

Genotoksicitetsstudier i bakterielle in vitro-systemer og i in vitro- og in vivo-systemer hos pattedyr med og uden metabolisk aktivering viste ingen tegn på mutagent potentiale hos nilotinib.

I det 2-årige rotte-karcinogenicitetsstudie var uterus det hyppigste målorgan for ikke-neoplastiske læsioner (dilatation, vaskulær ekstasi, endotelcellehyperplasi, inflammation og/eller epitelcellehyperplasi). Der var ikke bevis for karcinogenicitet ved administration af 5, 15 og 40 mg nilotinib/kg/dag. Eksponering (i form af AUC) ved det højeste dosisniveau repræsenterede ca. 2- 3 gange human daglig steady-state-eksponering (baseret på AUC) for nilotinib ved en dosis på 800 mg/dag.

I et 26-ugers Tg.rasH2-karcinogenitetsstudie med mus, hvor nilotinib blev administreret i doser på 30, 100 og 300 mg/kg/dag, blev der observeret hudpapillom/karcinom ved doser på 300 mg/kg. Dette svarer til ca. 30-40 gange den humane eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte humane dosis på 800 mg/dag (administreret som 400 mg to gange dagligt). No Observed Effect Level (NOEL) for neoplastiske hudlæsioner var 100 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 10-20 gange den humane eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte humane dosis på 800 mg/dag (administreret som 400 mg to gange dagligt). De overordnede målorganer for ikke-neoplastiske læsioner var huden (epidermal hyperplasi), voksende tænder (degeneration/atrofi af emaljeorganet på de øvre fortænder og inflammation i gingivalt/odontogent epitel af fortænderne) og thymus (øget incidens og/eller sværhedsgrad af nedsat lymfocyttal).

Nilotinib inducerede ikke teratogenicitet, men viste embryo- og føtotoksicitet ved doser, der også viste maternel toksicitet. Øget postimplantationstab blev observeret i både fertilitetsstudiet, som involverede behandling af både hanner og hunner, og embryotoksicitetsstudiet, som involverede behandling af hunner. Embryotoksicitetsstudierne påviste embryoletaliteten og de føtale virkninger (hovedsageligt reduceret fostervægt, præmatur fusion af ansigtsknogler (sammenvokset maxilla/arcus zygomaticus) og viscerale og skeletale variationer) hos rotter og øget resorption af fostre og skeletvariationer hos kaniner. I et præ- og postnatalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede maternal eksponering over for nilotinib reduceret kropsvægt hos ungerne og deraf følgende forandringer i de fysiske udviklingsparametre samt nedsat parring og fertilitet hos afkommet. Eksponering for nilotinib hos hunner ved NOAEL var generelt mindre end eller lig med eksponeringen hos mennesker ved

800 mg/dag.

I et ungdomsudviklingsstudie blev nilotinib administreret oralt til spæde rotter fra den første uge efter fødslen indtil de var unge rotter (dag 70 efter fødslen) i doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Udover standard studieparametre udførtes også evalueringer af udviklingstrin, CNS effekter, parrings og fertilitetspåvirkning. No Observed Effect Level (NOEL) for unge rotter anses for at være 6 mg/kg/dag baseret på en reduktion i kropsvægt hos begge køn og en forsinket preputial seperation hos hanrotter (som kan skyldes vægtreduktionen). De unge rotter udviklede ikke en forøget sensitivitet overfor nilotinib set i forhold til voksne rotter. I tillæg hertil var toksicitetsprofilen hos de unge rotter sammenlignelig med den hos voksne rotter.

Der er ikke observeret effekt på spermatozotælling/motilitet eller på fertilitet i han- og hunrotter op til den højest testede dosis, ca. 5 gange højere end den anbefalede dosis for mennesker.

Det er påvist at Nilotinib absorberer UV-B- og UV-A-lys. Nilotinib fordeles ind i huden og viste et fototoksisk potentiale in vitro, men der er ikke observeret nogen virkninger in vivo. Derfor anses risikoen for, at nilotinib forårsager fotosensibilisering hos patienterne for meget lav.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Indhold i hård kapsel

Lactosemonohdyrat

Crospovidon

Poloxamer 188

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Hård kapsel

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Trykfarve

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Alu- blister.

Tasigna fås i følgende pakningsstørrelser:

Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler (7 dags blisterkort, hver indeholdende 4 hårde kapsler) eller 40 hårde kapsler (5 blisterkort, hver indeholdende 8 hårde kapsler).

Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler, 120 (3 pakninger med 40) hårde kapsler eller 392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Tasigna 200 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 200 mg nilotinib som hydrochloridmonohydrat.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 156,11 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til gulligt pulver i lysegule, uigennemsigtige, hårde gelatinekapsler, størrelse 0 med ”NVR/TKI” præget med rødt.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Tasigna er indiceret til behandling af voksne patienter med:

-nydiagnosticeret kronisk Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloid leukæmi(CML).

-kronisk og accelereret Philadelphiakromosompositiv CML, som er resistent eller intolerant over for tidligere behandling, inkl. imatinib. Effektdata fra patienter med CML i blastkrise er ikke tilgængelige.

4.2 Dosering og administration

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med CML.

Dosering

Den anbefalede dosis Tasigna er:

-300 mg 2 gange dagligt til patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase.

-400 mg 2 gange dagligt til patienter med kronisk eller accelereret CML med resistens eller

intolerance over for tidligere behandling. Behandlingen fortsættes, så længe patienten har gavn af den.

Ved behov for en dosis på 300 mg 1 gang dagligt, findes hårde kapsler på 150 mg.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den sædvanlige ordinerede næste dosis.

QT-forlængelse

Afhængigt af koncentrationen kan Tasigna forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med QT-intervallet på overflade-EKG.

I fase III studiet med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase, som behandledes med

300 mg imatinib 2 gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i QTcF-intervallet ved steady state 6 msek. Ingen patienter havde QTcF >480 msek. Ingen episoder med torsade de pointes blev observeret.

I fase II-studiet med imatinib-resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML, som behandledes med 400 mg imatinib 2 gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i QTcF-intervallet ved steady state hhv. 5 og 8 msek. Der blev observeret QTcF >500 msek. hos <1 % af disse patienter. Ingen episoder med Torsade de Pointes blev observeret i kliniske studier.

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede QTcF-ændring fra baseline 7 msek. (CI ± 4 msek.). Ingen forsøgspersoner havde et QTcF >450 msek. Desuden blev der ikke observeret nogen klinisk relevante arytmier under forsøget. Der blev især ikke observeret nogen episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende).

Signifikant forlængelse af QT-intervallet kan forekomme, når nilotinib uhensigtsmæssigt tages sammen med potente CYP3A4-inhibitorer og/eller lægemidler med kendt potentiale for at forlænge QT, og/eller fødeindtag (se pkt 4.5). Tilstedeværelsen af hypokalæmi og hypomagnesiæmi kan yderligere forstærke denne effekt. Forlængelse af QT-intervallet kan udsætte patienten for risikoen for fatalt udfald.

Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har QT-forlængelse eller har signifikant risiko for at udvikle det. Det gælder patienter:

-med medfødt lang QT-forlængelse

-med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

-som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til QT-forlængelse.

Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på QT-intervallet, og et baseline-EKG er anbefalet før behandlingsstart med Tasigna og som indikeret klinisk. Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi skal korrigeres, før Tasigna administreres og skal monitoreres periodisk under behandling.

Pludselige dødsfald

Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos imatinib-resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML, der modtog Tasigna og havde anamnese med tidligere hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer. Komorbiditet i tillæg til den underliggende malignitet samt anden samtidig medicinering forekom også hyppigt. Abnormaliteter i ventrikulær repolarisering kan have været medvirkende faktorer. Der er ikke rapporteret nogle pludselige dødstilfælde i fase III studiet med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML.

Væskeretention og ødem

Alvorlige former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et fase III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter. Lignende hændelser er blevet rapporteret post-marketing. Uventet, hurtig vægtøgning bør undersøges nøje. Hvis der forekommer tegn på svær væskeretention under behandling med nilotinib, bør ætiologien evalueres og patienten behandles i overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Kardiovaskulære hændelser

Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter og er blevet rapporteret post- marketing. I dette kliniske studie med en median behandlingsvarighed på 60,5 måneder omfattede Grad 3-4 kardiovaskulære hændelser: Perifer arteriel okklusiv sygdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt), iskæmisk hjertesygdom (henholdsvis 2,2 % og 6,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt) og cerebrovaskulære iskæmiske hændelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt). Patienter skal informeres om at søge læge omgående, hvis de oplever akutte tegn eller symptomer på kardiovaskulære hændelser. Patientens kardiovaskulære status skal evalueres og kardiovaskulære risikofaktorer monitoreres og håndteres aktivt under Tasigna-behandling i henhold til gældende retningslinjer. Passende behandling bør ordineres for at styre kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Tasigna. En specialist i leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Tasigna er nødvendig, skal overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Særlig monitorering af Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

Egnethed til seponering af behandling

Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2, kan komme i betragtning til seponering af behandlingen. Patienten skal have typiske BCR-ABL-transkripter for at give mulighed for kvantificering af BCR-ABL, evaluering af dybden af molekylært respons og bestemmelse af muligt tab af molekylær remission efter seponering af behandling med Tasigna.

Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen

Hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer hos patienter, som er egnede til seponering af behandlingen, skal foretages med en kvantitativ diagnostisk test, der er valideret til at måle molekylært respons med en følsomhed på mindst MR4.5 (MR4.5= BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). BCR-ABL-transkriptniveauer skal vurderes før og under seponering af behandlingen (se pkt. 4.2 og 5.1).

Tab af major molekylært respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) eller bekræftet tab af MR4 (to konsekutive målinger med mindst 4 ugers mellemrum, som viser tab af MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) skal medføre genoptagelse af behandlingen senest 4 uger efter tab af remission er blevet konstateret. Der kan opstå molekylært tilbagefald i løbet af den behandlingsfri fase. Langtidsdata er endnu ikke tilgængelig. Det er derfor vigtigt at udføre hyppig monitorering af BCR-ABL- transkriptniveauer og fuldstændig blodtælling med differentialtælling for at påvise eventuelt tab af remission (se pkt. 4.2). BCR-ABL kinase-domæne-mutationstest skal udføres hos patienter, der ikke kan opretholde MMR 3 måneder efter genoptagelse af behandlingen.

Laboratorietests og monitorering

Blodlipider

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste 1,1 % af patienterne, behandlet med 400 mg nilotinib 2 gange dagligt, grad 3-4 stigning i total-kolesterol, hvorimod der ikke blev observeret grad 3-4 stigning i gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.8). Det anbefales, at lipidprofilen bestemmes før behandlingsstart med Tasigna, vurderes ved måned 3 og 6 efter behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Hvis en HMG-CoA- reduktasehæmmer (lipid-sænkende lægemiddel) er nødvendigt, henvises til pkt. 4.5 før behandlingsstart, da nogle HMG-CoA-reduktase-hæmmere også metaboliseres af CYP3A4- enzymsystemet.

Blodglucose

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste henholdsvis 6,9 % og 7,2 % af patienterne behandlet med 400 mg nilotinib eller med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt grad 3-4 stigning i blodglucose. Det anbefales at vurdere glucoseniveauet før behandlingsstart med Tasigna og at monitorere blodglucose under behandlingen i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.2). Hvis prøveresultaterne indicerer behandling, bør lægen følge den lokale standardpraksis og behandlingsvejledning.

Interaktioner med andre lægemidler

Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente CYP3A4-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) bør undgås. Er behandling med et af disse lægemidler nødvendig, anbefales det, at behandlingen med Tasigna seponeres, hvis det er muligt (se pkt. 4.5). Hvis forbigående afbrydelse af behandlingen ikke er mulig, er tæt monitorering af patienten for forlængelse af QT-intervallet indiceret (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Samtidig anvendelse af Tasigna med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør samtidig administration af alternative lægemidler med mindre potentiale for CYP3A4-induktion vælges til patienter, der samtidig modtager Tasigna (se pkt. 4.5).

Effekt af mad

Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og 4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på hhv. 35 %, 35 % og 19 % hos personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe af personer med normal leverfunktion. Den forventede steady-state Cmax af nilotinib viste en stigning på hhv. 29 %, 18 % og 22 %. Kliniske studier har ekskluderet patienter med alanin transaminase (ALAT) og/eller aspartat transaminase (ASAT) >2,5 (eller >5, hvis relateret til sygdom) gange den øvre normalgrænse og/eller total bilirubin >1,5 gange den øvre normalgrænse. Metaboliseringen af nilotinib sker hovedsageligt i leveren. Patienter med nedsat leverfunktion kan derfor have øget eksponering for nilotinib og bør behandles med forsigtighed (se pkt. 4.2).

Serumlipase

Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør behandling med Tasigna seponeres, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke pankreatitis.

Total gastrektomi

Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2). Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.

Tumor lysis-syndrom

På grund af risikoen for tumor lysis syndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med Tasigna (se pkt. 4.8).

Lactose

Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF), hvis dette er klinisk indiceret. Det kan gives med hydroxyurea eller anagrelid, hvis dette er klinisk indiceret.

Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren og er også substrat for multiefflukspumpen P- glykoprotein (P-gp). Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet nilotinib påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller P-gp.

Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib

Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af P-gp og CYP3A4) havde en svagt hæmmende effekt på CYP3A4 og/eller P-gp. AUC for imatinib steg med 18-39 %, og AUC for nilotinib steg med 18-40 %. Det er usandsynligt, at disse forandringer er klinisk vigtige.

Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner 3-dobledes ved samtidig administration med den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol. Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere, inkl. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, clarithromycin og telithromycin, bør derfor undgås (se pkt. 4.4). Øget eksponering for nilotinib kan muligvis også forventes med moderate CYP3A4-hæmmere. Samtidig behandling med alternative lægemdiler uden eller med minimal CYP3A4-hæmning bør overvejes.

Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-inducer, nedsætter nilotinib Cmax med 64 % og reducerer nilotinib AUC med 80 %. Rifampicin og nilotinib må ikke anvendes samtidig.

Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem CYP3A4-inducere er indiceret.

Nilotinibs opløselighed er pH-afhængig med lavere opløselighed ved højere pH. Gastrisk pH var markant øget, men absorptionen af nilotinib var kun let nedsat (27 % nedsættelse af Cmax og 34 % nedsættelse af AUC0-∞) i raske frivillige, der fik esomeprazol på 40 mg 1 gang dagligt i 5 dage.

Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs farmakokinetik, når en enkelt 400 mg Tasignadosis blev administreret 10 timer efter og 2 timer før famotidin. Når samtidig brug af en H2-blokker er nødvendig, kan den derfor administreres ca. 10 timer før og ca. 2 timer efter Tasigna.

I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før eller efter en enkelt 400 mg Tasignadosis. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.

Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib

In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, hvor CYP2C9 har den laveste Ki-værdi (Ki=0,13 mikroM).

Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib resulterede ikke i nogle forandringer i warfarins farmakokinetiske parametre eller warfarins farmakodynamiske målinger såsom protrombintid (PT) og international normaliseret ratio (INR). Der er ingen steady-state data. Dette studie tyder på, at en klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem nilotinib og warfarin er mindre sandsynlig op til en dosis på 25 mg warfarin. På grund af mangel på steady-state data anbefales det at kontrollere warfarins farmakodynamiske markører (INR eller PT) efter påbegyndelse af behandling med nilotinib (i det mindste i løbet af de første 2 uger).

I CML-patienter øger nilotinib 400 mg to gange dagligt i 12 dage den systemiske eksponering (AUC og Cmax) af oral midazolam (substrat af CYP3A4) henholdsvis 2,6 gange og 2,0 gange. Nilotinib er en moderat CYP3A4-hæmmer. Som resultat kan den systemiske eksponering af andre lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A4 (f.eks visse HMG-CoA-reduktase-hæmmere), øges, når det administreres sammen med nilotinib. Passende monitorering og dosisjustering kan være nødvendig for lægemidler, der er CYP3A4-substrater og har et snævert terapeutisk indeks (herunder, men ikke begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og tacrolimus), når de administreres sammen med nilotinib.

Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet

Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget QT-interval, inkl. patienter, der tager antiarytmiske lægemidler som amiodaron, disopyramid, procainamid, quinidin og sotalol eller andre lægemidler, der kan føre til QT-forlængelse, f.eks. chloroquin, halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon og moxifloxacin (se pkt. 4.4).

Interaktion med fødevarer

Absorptionen og biotilgængeligheden af Tasigna øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med Tasigna og i to uger efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.

Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er planlagt i løbet af TFR-fasen, skal patienten informeres om potentielt behov for at genoptage behandlingen med Tasigna under graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Tasigna må ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for Tasigna hos totalt 717 patienter fra et randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med den anbefalede dosis på 300 mg 2 gange dagligt (n=279) og fra et open-label-, multicenter fase II studie hos imatinib-resistente eller intolerante patienter med CML i kronisk fase (n=321) og accelererede fase (n=137) behandlet med den anbefalede dosis på 400 mg 2 gange dagligt. Sikkerhedsinformation fra to studier om behandlingsophør med Tasigna er også beskrevet.

Hos patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval 0,1-70,8 måneder).

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske bivirkninger var udslæt, hovedpine, kvalme, træthed, alopeci, myalgi og øvre abdominalsmerte. De fleste af disse bivirkninger var lette til moderate. Obstipation, tør hud, asteni, muskelspasmer, diarré, artralgi, abdominalsmerter, opkastning og perifert ødem blev observeret mindre hyppigt (<10 % og ≥5 %), var lette til moderate, håndterbare og krævede ikke dosisreduktion.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (17 %), neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %), forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi (3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og perikardie-effusion, uanset kausalitet, forekom hos henholdsvis 2 % og <1 % af de patienter, der fik Tasigna 300 mg 2 gange dagligt. Gastrointestinal blødning blev, uanset kausalitet, rapporteret hos 3 % af disse patienter.

Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige QTcF-interval ved steady-state var 6 msek. Ingen patienter havde en absolut QTcF >500 msek., mens de tog studiemedicinen. QTcF-øgning fra baseline på mere end 60 msek. blev observeret hos <1 % af patienterne, mens de tog studiemedicinen. Ingen pludselige dødsfald eller episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende) blev observeret. Under behandlingen blev intet fald observeret i forhold til baseline i den gennemsnitlige venstre ventrikulære uddrivningsfraktion (LVEF). Ingen patienter havde LVEF <45 % under behandlingen eller en absolut reduktion i LVEF på mere end 15 %.

10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.

Hos imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk og accelereret CML

De nedenfor beskrevne data afspejler 458 patienters eksponering for Tasigna i et open-label-, multicenter fase II-studie hos imatinibresistente eller -intolerante CML-patienter i kronisk fase (CP) (n=321) eller accelereret fase (AP) (n=137). Patienterne blev behandlet med den anbefalede dosis på 400 mg 2 gange dagligt.

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske lægemiddelrelaterede bivirkninger var udslæt, pruritus, kvalme, træthed, hovedpine, opkastning, myalgi, obstipation og diarré. De fleste af disse bivirkninger var milde til moderate. Alopeci, muskelspasmer, nedsat appetit, artralgi, abdominalsmerter, knoglesmerter, perifere ødemer, asteni, øvre abdominalsmerter, tør hud, erytem og smerter i ekstremiteter blev observeret mindre almindeligt (<10 % og ≥5 %) og var milde til moderate (grad 1 eller 2). Seponerering på grund af bivirkninger blev observeret hos 16 % af patienterne i kronisk fase og hos 10 % af patienterne i accelereret fase.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet inkluderer myelosuppression: trombocytopeni (31 %), neutropeni (17 %) og anæmi (14 %). Pleural og perikardiel effusion samt komplikationer med væskeretention forekom hos <1 % af de patienter, der fik Tasigna. Hjertesvigt observeredes hos <1 % af patienterne. Gastrointestinal og CNS-blødning blev rapporteret hos hhv. 1 % og <1 % af patienterne.

Der blev observeret QTcF på over 500 msek. hos <1 % af patienterne. Der blev ikke observeret nogen episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier

Ikke-hæmatologiske bivirkninger (ekskl. laboratorieabnormaliteter), som rapporteres hos mindst 5 % af patienterne i kliniske studier af Tasigna, som ligger til grund for de godkendte indikationer, er vist i tabel 2.

Tabel 2 Ikke-hæmatologiske bivirkninger (≥5 % af alle patienter)*

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig: depression, søvnløshed, angst.

Ikke kendt: desorientering, konfusion, hukommelsestab, dysfori.

Nervesystemet:

Almindelig: svimmelhed, periferal neuropati, hypæstesi, paræstesi.

Ikke almindelig: intrakraniel blødning, iskæmisk apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi, cerebral infarkt, migræne, bevidstløshed (inklusive synkope), tremor, opmærksomhedsforstyrrelse, hyperæstesi.

Ikke kendt:cerebrovaskulære hændelser, hjerneødem, neuritis nervi optici, letargi, dysæstesi, restless legs syndrom.

Øjne:

Almindelig: blødning i øje, periorbitalt ødem, øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne (inklusive xeroftalmi).

Ikke almindelig: synsforringelse, sløret syn, nedsat synsstyrke, konjunktival blødning, øjenlågsødem, fotopsi, hyperæmi (skleral, konjunktival, okulær), øjenirritation.

Ikke kendt: papillødem, chorioretinopati, diplopi, fotofobi, hævede øjne, blefarit, smerter i øjnene, allergisk konjunktivitis, okulær overfladesygdom.

Øre og labyrint:

Almindelig: vertigo.

Ikke kendt: nedsat hørelse, smerter i ørerne, tinnitus.

Hjerte:

Almindelig: angina pectoris, arytmi (inklusiv atrioventrikulært blok, hjerteflimren, ekstrasystoler, tachykardi, atriefibrillation, bradykardi), palpitationer, QT-forlængelse på EKG.

Ikke almindelig: hjertesvigt, myokardieinfarkt, koronararteriesygdom, hjertemislyd, perikardiel effusion, cyanose.

Ikke kendt: ventrikulær dysfunktion, perikardit, nedsat uddrivningsfraktion.

Vaskulære sygdomme:

Almindelig: hypertension, rødmen, perifer arteriestenose.

Ikke almindelig: hypertensiv krise, perifer arteriel okklusiv sygdom, claudicatio intermittens, arteriestenose i ekstremitet, hæmatomer, arteriosklerose.

Ikke kendt: hæmmoragisk shock, hypotension, trombose.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Almindelig: dyspnø, belastningsdyspnø, epistaxis, hoste, dysfoni.

Ikke almindelig: lungeødem, pleural effusion, interstitiel lungesygdom, pleurasmerter, pleurit, faryngolaryngeale smerter, halsirritation.

Ikke kendt: pulmonal hypertension, pibende vejrtrækning, orofaryngeal smerte.

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig: pankreatitis, abdominalt ubehag, abdominaludspiling, dysgeusi, flatulens.

Ikke almindelig: gastrointestinal blødning, melæna, ulcus i mund, gastroøsofageal reflux, stomatit, smerter i esofagus, mundtørhed, gastritis, følsomme tænder.

Ikke kendt: perforation af gastrointestinal ulcus, retroperitoneal blødning, hæmatemese, ventrikelulcus, ulcerativ øsofagit, subileus, enterocolitis, hæmorroider, brok i mellemgulvet, rektalblødning, tandkødsbetændelse.

Lever og galdeveje:

Meget almindelig: hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)

Almindelig: unormal leverfunktion.

Ikke almindelig: hepatotoxicitet, toksisk hepatitis, icterus.

Ikke kendt: cholestase, hepatomegali.

Hud og subkutane væv:

Almindelig: natlige svedeture, eksem, urticaria, hyperhidrose, mærker i huden, acne, dermatitis (inklusive allergisk, eksfoliativ og acneiform).

Ikke almindelig: eksfoliativt udslæt, voldsomt udslæt, smerte i huden, ekkymose, hævet ansigt. Ikke kendt: erythema multiforme, erythema nodosum, hudulcus, palmar-plantar erythrodysæstesisyndrom, petekkier, fotosensibilitet, blister, hudcyster, dannelser af talgknuder, hypertrofi af huden, misfarvninger af huden, afskalning af huden, øget pigmentering i huden, hudatrofi, hyperkeratose, psoriasis.

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Almindelig: muskuloskeletale brystsmerter, muskuloskeletale smerter, rygsmerter, smerter i siden, smerter i nakken, muskelsvaghed.

Ikke almindelig: stivhed i muskuloskeletale dele, hævede led. Ikke kendt: artritis.

Nyrer og urinveje:

Almindelig: pollaksiuri.

Ikke almindelig: dysuri, hyppig vandladning, nocturi.

Ikke kendt: nyresvigt, hæmaturi, urininkontinens, chromaturi.

Det reproduktive system og mammae:

Ikke almindelig: brystsmerter, gynækomasti, erektil dysfunktion.

Ikke kendt: brystspændinger, menorrhagi, hævede brystvorter.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Almindelig: brystsmerter (inklusive ikke-kardielle brystsmerter), smerter, feber, ubehag i brystet, utilpashed.

Ikke almindelig: ansigtsødem, gravitationsødem, influenzalignende sygdom, kulderystelse, følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive hedeture, kuldefølelse).

Ikke kendt: lokaliseret ødem.

Undersøgelser:

Meget almindelig: forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet lipase, forhøjet lipoprotein-kolesterol (inklusive low density (LDL) og high density (HDL)), forhøjet total- kolesterol, forhøjede triglycerider i blodet.

Almindelig: nedsat hæmoglobin, forhøjet blodamylase, forhøjet blodalkalifosfatase, forhøjet gamma- glutamyltransferase, forhøjet blodkreatininfosfokinase, vægttab, vægtøgning, forhøjet blodinsulin, nedsatte globuliner.

Ikke almindelig: forhøjet blodlaktatdehydrogenase, nedsat blodglucose, forhøjet blodurea. Ikke kendt: forhøjet troponin, forhøjet ukonjugeret blodbilirubin, nedsat insulin i blodet, nedsat insulin C-peptid, forhøjet blodparathyroidea.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludselige dødsfald

Der er rapporteret om usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald for Tasigna i kliniske forsøg og/eller i ”compassionate use”-programmer hos imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk eller accelereret CML, der havde anamnese med tidligere hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL- tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen, expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering for nilotinib.

Frekvens sjælden: Tilfælde af tumor lysis syndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret ECG-forandringer eller hepatotoksicitet. Det blev rapporteret, at patienterne kom sig.

I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE08

Nilotinib er en potent hæmmer af BCR-ABL-onkoproteinets ABL-tyrosinkinaseaktivitet både i cellelinjerne og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller. Stoffet binder sig med høj affinitet til ATP-bindingsstedet på en sådan måde, at det er en potent hæmmer af vildtype BCR-ABL og opretholder aktivitet mod 32/33-imatinibresistente muterede former af BCR-ABL. Som følge af denne biokemiske aktivitet hæmmer nilotinib selektivt proliferationen og inducerer apoptose i cellelinjer og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller fra CML-patienter. I murine modeller af CML reducerer nilotinib som enkeltstående stof tumorbyrden og forlænger overlevelsen efter oral administration.

Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src, undtagen for PDGF-, KIT- and Ephrin-receptorkinaser, som det hæmmer ved koncentrationer inden for det interval, der opnås efter oral administration ved terapeutiske doser, der anbefales til behandling af CML (se tabel 4).

Tabel 4 Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC50 nM)

Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Et open-label, multicenter, randomiseret fase III studie blev udført for at bestemme effekten af nilotinib vs. imatinib hos 846 voksne patienter med cytogenetisk bekræftet nydiagnosticeret Philadelphiskromosompositiv CML i kronisk fase. Patienterne havde fået stillet diagnosen indenfor de seneste 6 måneder og var hidtil ikke behandlet, dog med undtagelse af hydroxyurea og/eller anagrelid. Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til at modtage enten nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n=282), nilotinib 400 mg dagligt (n=281) eller imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n=283). Randomiseringen blev stratificeret af Sokal risikoscoren ved tidspunktet for diagnosen.

Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var 47 år i begge nilotinib-arme og 46 år i imatinib-armen; med 12,8 %, 10,0 % og 12,4 % af patienterne værende ≥65 år i hhv. behandlingsarmene for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle patienterne var asiater.

Det primære dataanalyse-tidspunkt var, da alle 846 patienter havde afsluttet 12 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Efterfølgende analyser afspejler, når patienter har fuldført 24, 36, 48, 60 og 72 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Den mediane behandlingstid var ca. 70 måneder for nilotinib-grupperne og 64 måneder for imatinib-gruppen. Gennemsnitsdosis var hhv. 593 mg/dag for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 400 mg/dag for imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Dette studie er stadig i gang.

Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var defineret som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% på en international skala (IS) målt ved RQ-PCR, som modsvarer til en ≥3 log-reduktion af BCR-ABL-transkript fra den standardiserede baseline. MMR- rate ved 12 måneder var statistisk signifikant højere for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (44,3 % vs. 22,3 %, p<,0001). MMR raten ved 12 måneder var også statistisk signifikant højere for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (42,7 % vs. 22,3 %, p<0,0001).

Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).

Figur 1 Kumulativ incidens af MMR

MMR-raten for alle Sokal-risikogrupper ved alle tidspunkter forblev konstant højere i de to nilotinib- grupper end i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, BCR-ABL-niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264) af de patienter, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Patienter med BCR-ABL niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling viser en større total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med dem, der ikke opnåede dette molekylære respons-niveau (hhv. 94,7 % vs. 77,1 % [p=0,0005]).

Baseret på Kaplan-Meier analysen af tiden til første MMR var sandsynligheden for at opnå MMR på forskellig tid højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt (HR=2,17 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt, HR=1,88 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt).

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i tabel 6 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på

≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en log-reduktion på henholdsvis ≥4 og ≥4,5 af BCR-ABL- transkriptioner fra standardiseret baseline.

Tabel 6 Andele af patienter, der havde molekulært respons på ≤0,01 % (4 log-reduktion) og ≤0,0032 % (4,5 log-reduktion)

Måneder efter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032 % (4,5 log-reduktion)

Måneder efter randomisering

Baseret på Kaplan-Meier-estimater af varigheden af første MMR var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede MMR, 92,5 % (95 % CI: 88,6-96,4 %) i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 92,2 % (95 % CI: 88,5-95,9 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 88,0 % (95 % CI: 83,0-93,1 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter, som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se tabel 7.

CCyR-rate ved 24 måneder (inkluderer patienter, der opnåede CCyR ved eller før 24 måneders- tidspunktet, som respondenter) var statistisk signifikant højere for både gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, og gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, sammenlignet med gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Tabel 7 Bedste komplette cytogenetisk respons (CCyR) rate

Baseret på Kaplan-Meier-estimater var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede CCyR, 99,1 % (95 % CI: 97,9-100 %) i gruppen, der fik nilotinib

300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI: 97,1-100 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 97,0 % (95 % CI: 94,7-99,4 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller blastkrise eller til CML-relateret død. Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling blev observeret hos totalt 17 patienter: 2 patienter på nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 3 patienter på nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 12 patienter på imatinib 400 mg 1 gang dagligt. De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise ved 72 måneder, var henholdsvis 99,3 %, 98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratificeret log-rank p=0,0059 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret log-rank p=0,0185 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret nye tilfælde af progression til accelereret fase/blastkrise under behandling efter 2-års-analysen.

Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til accelereret fase eller blastkrise i behandling ved cut-off datoen (3 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 5 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 17 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise inklusive klonal evolution ved 72 måneder var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 % (HR=0,1626 og stratificeret log-rank p=0,0009 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2848 og stratificeret log-rank p=0,0085 mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret progression til acceleret fase/blastkrise efter 2 års analysen.

I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret log- rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret log- rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun CML-relaterede dødsfald tages i betragtning, var de estimerede rater for total overlevelse ved 72 måneder henholdsvis 97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratificeret log-rank p=0,0302 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret log-rank p=0,0061, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib).

Kliniske studier med imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk eller accelereret CML Der blev udført et open label-, ukontrolleret, multicenter-, fase II-forsøg for at fastslå Tasignas virkning hos patienter med imatinib-resistent eller -intolerant CML med separate behandlingsarme for kronisk og accelereret CML. Virkningen var baseret på 321 rekrutterede CP-patienter og

137 rekrutterede AP-patienter. Denne mediane behandlingsvarighed var 561 dage for CP-patienter og 264 dage for AP-patienter (se tabel 8). Tasigna blev administreret kontinuerligt (2 gange dagligt

2 timer efter et måltid og uden mad i mindst en time efter administrationen), medmindre der var tegn på utilstrækkelig respons eller sygdomsprogression. Dosis var 400 mg 2 gange dagligt, og dosisskalering til 600 mg 2 gange dagligt var tilladt.

Tabel 8 Eksponeringsvarighed med Tasigna

Resistens over for imatinib inkluderede manglende fuldstændig hæmatologisk respons (ved

3 måneder), cytogenetisk respons (ved 6 måneder) eller større cytogenetisk respons (ved 12 måneder) eller sygdomsprogression efter en tidligere cytogenetisk eller hæmatologisk respons. Imatinibintolerans omfattede patienter, som ophørte med imatinib på grund af toksicitet, og som ikke havde større cytogenetisk respons ved rekruttering til studiet.

Overordnet var 73 % af patienterne imatinib-resistente, mens 27 % var imatinib-intolerante. De fleste af patienterne havde et langt forløb med CML med ekstensiv forudgående behandling med andre antineoplastiske stoffer, inkl. imatinib, hydroxyurea, interferon, og nogle med mislykket organtransplantation (tabel 9). Den mediane højeste tidligere imatinib-dosis havde været 600 mg/dag. Den højeste tidligere imatinib-dosis var 600 mg/dag hos 74 %, hvor 40 % af patienterne modtog imatinib-doser 800 mg/dag.

*Der mangler information om imatinibresistens/intoleransstatus for en patient.

Det primære endepunkt hos CP-patienterne var MCyR (major cytogenetisk respons) defineret som elimination (CCyR, complete cytogenetisk respons) eller signifikant reduktion til <35 % Ph+ metafaser (partiel cytogenetisk respons) af Ph+ hæmatopoietiske celler. CHR (komplet hæmatologisk respons) hos CP-patienter blev evalueret som et sekundært endepunkt. Det primære endepunkt hos AP-patienterne var overordnet bekræftet hæmatologisk respons (HR) defineret som enten CHR, ingen tegn på leukæmi eller tilbagevenden til kronisk fase.

Kronisk fase

MCyR-raten hos 321 CP-patienter var 51 %. De fleste respondenter opnåede MCyR hurtigt inden for 3 måneder (median 2,8 måneder) efter start af Tasigna-behandlingen, og det blev opretholdt. Mediantiden til CCyR var lige godt 3 måneder (median 3,4 måneder). Af de patienter, som opnåede MCyR, var responset opretholdt hos 77 % (95 % CI: 70-84 %) ved måned 24. Median varighed af MCyR blev ikke fastlagt. Af de patienter, som nåede CCyR, var responset opretholdt hos 85 % (95 % CI: 78-93 %) ved måned 24. Median varighed af CCyR blev ikke fastlagt. Patienter med CHR ved baseline opnåede MCyR hurtigere (1,9 vs. 2,8 måneder). Af CP-patienterne uden baseline-CHR opnåede 70 % CHR. Den mediane tid til CHR var 1 måned, og den mediane varighed af CHR var 32,8 måneder. Den estimerede 24 måneders totale overlevelse hos CML-CP-patienter var 87 %.

Accelereret fase

Den overordnede, bekræftede HR-rate hos 137 AP-patienter var 50 %. De fleste respondenter nåede et HR tidligt med Tasigna-behandling (median 1,0 måned), og de har været vedvarende (medianvarighed på den bekræftede HR var 24,2 måneder). Af de patienter, som opnåede HR, var responset opretholdt hos 53 % (95 % CI: 39-67 %) ved måned 24. MCyR-raten var 30 % med en median tid til respons på 2,8 måneder. Af de patienter, som opnåede MCyR, var responset opretholdt hos 63 % (95 % CI: 45-80 %) ved måned 24. Median varighed af MCyR var 32,7 måneder. Den estimerede 24 måneders totale overlevelse hos CML-AP patienter var 70 %.

Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde TFR-fasen på grund af tab af MMR, og 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) og 3 patienter (1,6 %) på grund af henholdsvis dødsfald af ukendte årsager, lægens beslutning og patientens beslutning. Blandt de 88 patienter genoptog 86 patienter behandlingen med nilotinib, og 2 patienter udtrådte permanent af studiet. Femogfirs af de 86 patienter (98,8 %) genvandt MMR (én patient valgte at udtræde permanent af studiet), og 76 patienter (88,4 %) genvandt MR4.5 inden afskæringsdatoen.

Den estimerede Kaplan-Meier (KM) mediantid med nilotinib-behandling til genvinding af MMR og MR4.5 var henholdsvis 7,9 uger (95 % CI: 5,1; 8,0) og 13,1 uger (95 % CI: 12,3; 15,7). De estimerede KM MMR- og MR4.5-rater 24 uger efter genoptagelse var henholdsvis 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9) og 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af 190 patienter (52,1 %) havde ikke en TFS-hændelse

Figur 4 Estimeret Kaplan-Meier behandlingsfri overlevelse efter start af TFR (fuld analyse)