Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Produktresumé - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTasmar
ATC-kodeN04BX01
Indholdsstoftolcapone
ProducentMeda AB

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tasmar 100 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg tolcapon.

Hjælpestoffer med kendt virkning: Hver tablet indeholder 7,5 mg lactose

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Bleggul til let gul, hexagonal, bikonveks, filmovertrukken tablet. ”TASMAR” og ”100” er præget på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

I kombination med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa er Tasmar indiceret til anvendelse til patienter med idiopatisk levodoparesponderende Parkinsons sygdom og med motoriske fluktuationer, som ikke responderer eller som ikke tolererer andre catechol-O-methyltransferase COMT-hæmmere (se afsnit 5.1). På grund af risikoen for potentiel akut, fatal leverskade, må Tasmar ikke anvendes som førstevalgs-adjuvans til behandling med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa (se afsnit 4.4 og 4.8).

Eftersom Tasmar skal anvendes udelukkende i kombination med levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa er produktinformationerne for disse levodopapræparater også gældende for deres samtidige anvendelse med Tasmar.

4.2Dosering og administration

Dosering

Pædiatrisk population

Tasmar bør ikke anvendes til børn under 18 år, da der ikke er tilstrækkelig data om sikkerhed og virkning. Der er ingen relevante indikationer for brug til børn og unge.

Ældre patienter

Det anbefales ikke at justere Tasmar dosis hos ældre patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3)

Tasmar er kontraindiceret til patienter med leversygdom eller forhøjede leverenzymer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 5.2)

Det anbefales ikke at justere dosis hos patienter med let eller moderat nyreinsufficiens (creatininclearence på 30 ml/min eller højere). Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearence < 30 ml/min) skal behandles med forsigtighed. Der findes ingen tilgængelig information om tolerabiliteten af tolcapon hos disse patienter (se afsnit 5.2).

Administration

Tasmar må kun ordineres og patienterne kontrolleres af læger med erfaring i behandlingen af fremskreden Parkinsons sygdom.

Tasmar administreres oralt tre gange dagligt.

Tasmar kan indtages sammen med eller uden mad (se afsnit 5.2).

Tasmar tabletter er filmovertrukne og skal sluges hele, idet tolcapon har en bitter smag.

Tasmar kan kombineres med alle lægemiddelformer af levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa (se også afsnit 4.5)

Den første dagsdosis af Tasmar bør indtages sammen med den første dagsdosis af et levodopapræparat, og efterfølgende doser bør indtages ca. 6 og 12 timer senere. Tasmar kan indtages sammen med eller uden mad (se afsnit 5.2).

Den anbefalede Tasmar-dosis er 100 mg tre gange daglig og kun som adjuvans til behandling med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa. Kun i særlige tilfælde når den forventede øgede kliniske bedring retfærdiggør den øgede risiko for hepatiske reaktioner, kan dosis øges til 200 mg tre gange daglig (Se afsnit 4.4 og 4.8). Hvis betydelig klinisk bedring ikke er set 3 uger efter behandlingens påbegyndelse (uanset dosis), skal Tasmar seponeres. Den maksimale terapeutiske dosis på 200 mg tre gange daglig bør ikke overskrides, da der ikke er evidens for yderligere effekt af højere doser.

Leverfunktionen skal kontrolleres før behandlingen med Tasmar påbegyndes og derefter hver 2. uge i det første behandlingsår, hver 4. uge i de næste 6 måneder og derefter hver 8. uge. Hvis dosis øges til 200 mg tre gange daglig, skal leverenzymerne kontrolleres før dosisøgningen og derefter igen med det samme mønster af hyppigheder, som nævnt ovenfor (Se afsnit 4.4 og 4.8).

Tasmar behandlingen bør seponeres, hvis ALAT (alaninaminotransferase) og/eller ASAT (aspartataminotransferase) overskrider den øvre referencegrænse, eller hvis der kommer symptomer eller tegn på start af leversvigt (Se afsnit 4.4).

Justering af levodopa under Tasmar-behandlingen:

Da Tasmar nedsætter nedbrydningen af levodopa i kroppen, kan der komme bivirkninger på grund af øgede levodopakoncentrationer, når behandlingen med Tasmar påbegyndes. I de kliniske studier behøvede over 70 % af patienterne en reduktion af deres daglige levodopadosis, hvis den daglige levodopadosis var > 600 mg, eller hvis patienterne havde moderate eller svære dyskinesier før behandlingen blev påbegyndt.

Den gennemsnitlige reduktion af den daglige levodopadosis var ca. 30 % hos de patienter, som krævede reduktion af levodopadosis. Når behandlingen med Tasmar påbegyndes, skal alle patienter informeres om symptomerne på for høj levodopadosis og om, hvad de i så fald skal gøre.

Justering af levodopa efter seponering af Tasmar

De følgende forslag er baseret på farmakologiske overvejelser, og de er ikke undersøgt i kliniske studier. Levodopadosis skal ikke nedsættes, hvis behandlingen med Tasmar seponeres på grund af bivirkninger, som skyldes for meget levodopa. Hvis behandlingen med Tasmar imidlertid seponeres af andre årsager end for meget levodopa, skal levodopadosis måske øges til samme niveau, som før behandlingen med Tasmar påbegyndtes eller højere, specielt hos patienter med store levodopareduktioner ved påbegyndelsen af behandlingen med Tasmar. I alle tilfælde skal patienterne kontrolleres og oplyses om symptomerne på for lidt levodopa og om, hvad de i så fald skal gøre. Justering af levodopa er for det meste nødvendigt 1-2 dage efter seponering af Tasmar.

4.3Kontraindikationer

overfølsomhed overfor tolcapon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tegn på leversygdom eller forhøjede leverenzymer

svære dyskinesier

tidligere malignt neuroleptikasyndrom (MNS) og/eller non-traumatisk rhabdomyolose eller hypertermi

fæokromocytom

behandling med non-selektive monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

For at sikre en korrekt vurdering af fordele og ulemper må behandling med Tasmar kun påbegyndes af læger med erfaring i behandlingen af fremskreden Parkinsons sygdom. Tasmar må ikke ordineres, før en fyldestgørende information af alle risici er blevet diskuteret med patienten.

Tasmar skal seponeres, hvis der ikke ses væsentlig klinisk bedring senest 3 uger efter behandlingens påbegyndelse uanset dosis.

Leverskade:

På grund af risikoen for sjælden men potentiel akut, fatal leverskade, er Tasmar kun indiceret til patienter med idiopatisk levodoparesponderende Parkinsons sygdom og motoriske fluktuationer, som ikke responderer eller som ikke tolererer andre COMT-hæmmere. Periodisk kontrol af leverenzymer kan ikke pålideligt forudsige fulminant hepatitis. Det er dog den generelle opfattelse, at tidlig opdagelse af lægemiddelinducerede leverskader sammen med øjeblikkelig seponering af den pågældende medicinske behandling øger muligheden for helbredelse. Leverskader er for det meste indtruffet fra 1 til 6 måneder efter, at behandlingen med Tasmar er påbegyndt. Endvidere er der i sjældne tilfælde rapporteret sent forekommende hepatitis efter ca. 18 måneders behandling.

Det skal også bemærkes, at kvindelige patienter kan have større risiko for leverskader (se afsnit 4.8).

Før behandlingen påbegyndes: Hvis leverfunktionstestene er abnorme, eller hvis der er tegn på nedsat leverfunktion, må der ikke ordineres Tasmar. Hvis der ordineres Tasmar, skal patienten informeres om tegn og symptomerne på leverskade, og om at kontakte lægen øjeblikkelig.

Under behandlingen: Leverfunktionen skal kontrolleres hver 2. uge i det første behandlingsår, hver 4. uge i de næste 6 måneder og derefter hver 8. uge. Hvis dosis skal øges til 200 mg tre gange daglig, skal leverenzymerne kontrolleres før dosis øges og derefter kontrolleres igen efter samme mønster af hyppigheder, som beskrevet ovenfor. Behandlingen skal omgående stoppes, hvis ALAT og/eller ASAT overskrider den øvre referencegrænse, eller hvis der kommer symptomer eller tegn på start af leversvigt (persisterende kvalme, træthed, apati, anoreksi, gulsot, mørk urin, kløe og ømhed i øvre højre kvadrant).

Hvis behandlingen seponeres: Patienter, som viser tegn på akut leverskade, mens de får Tasmar, og som stopper med Tasmarbehandlingen, kan være udsat for øget risiko for leverskade, hvis behandlingen med Tasmar genoptages. Derfor bør disse patienter ikke genoptage behandlingen med Tasmar.

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS):

Hos parkinsonpatienter har malignt neuroleptikasyndrom tendens til at indtræffe, når behandling med dopaminerg-forstærkende medicin afbrydes eller stoppes. Hvis der kommer

symptomer ved reduktion af dosis eller ved seponering af Tasmar, skal lægen derfor overveje at øge patienternes levodopadosis (se afsnit 4.2).

Enkeltstående tilfælde, som er konsistente med malignt neuroleptikasyndrom, er sat i

forbindelse med behandling med Tasmar. Symptomerne er normalt startet under behandlingen med Tasmar eller kort efter, at behandlingen er seponeret. Malignt neuroleptikasyndrom er karakteriseret ved motoriske symptomer (rigiditet, myoclonus og tremor), mentale ændringer (uro, konfusion, stupor

og koma), temperaturstigning, autonom dysfunktion (ustabilt blodtryk, takykardi) og forhøjet serumkreatininphosphokinase (CPK), som kan skyldes myolyse. Diagnosen malignt neuroleptikasyndrom bør overvejes selvom ikke alle ovennævnte symptomer er til stede. Ved sådan en diagnose skal Tasmar øjeblikkelig seponeres, og patienten skal følges nøje.

Før behandlingen påbegyndes: For at nedsætte risikoen for malignt neuroleptikasyndrom bør Tasmar ikke ordineres til patienter med svære dyskinesier eller tidligere malignt neuroleptikasyndrom, inklusive rhabdomyolyse og hypertermi (se afsnit 4.3). Patienter som får flere lægemidler med virkninger på forskellige funktioner i centralnervesystemet (CNS) (f.eks.

antidepressiva, neuroleptika og antikolinergika) kan have større risiko for at få malignt neuroleptikasyndrom.

Manglende impulskontrol: Patienter bør kontrolleres regelmæssigt for udvikling af manglende impulskontrol. Patienter og plejepersonale skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på manglende impulskontrol, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, overdrevent forbrug eller overdrevne indkøb samt overspisning eller tvangs-spisning kan forekomme hos patienter i behandling med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge lægemidler som Tasmar i kombination med levodopa. Revurdering af patientens behandling anbefales, hvis patienten udvikler sådanne symptomer.

Dyskinesier, kvalme og andre levodopa-relaterede bivirkninger: Patienter kan komme ud for en øgning af levodopa-relaterede bivirkninger. Disse bivirkninger kan ofte dæmpes ved at reducere dosis af levodopa (se afsnit 4.2).

Diarré: I kliniske undersøgelser observeredes diarré hos hhv. 16 % og 18 % hos patienter, der indtog 100 mg og 200 mg Tasmar tre gange daglig, sammenlignet med 8 % af patienterne på placebo. Diarré, som var relateret til Tasmar, forekom almindeligvis 2 til 4 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Diarré medførte seponering hos hhv. 5 % og 6 % af patienterne, der fik 100 mg og 200 mg Tasmar, sammenlignet med 1 % af patienterne på placebo.

Interaktion med benserazid: På grund af interaktionen mellem en høj benseraziddosis og tolcapondosis (som medfører øgede koncentrationer af benserazid), bør lægen, indtil der er opnået flere erfaringer, være opmærksom på dosis-relaterede bivirkninger (se afsnit 4.5).

MAO-hæmmere: Tasmar bør ikke gives samtidig med non-selektive monoaminooxidase (MAO) hæmmere (f.eks phenelzin og tranylcypromin). Kombinationen af MAO-A- og MAO-B-hæmmere er ækvivalent til non-selektiv MAO-hæmning, og derfor bør de ikke gives samtidig med Tasmar og levodopa præparater (se også afsnit 4.5). Selektive MAO-B-hæmmere bør ikke anvendes i højere doser, end de anbefalede (f.eks. selegilin 10 mg/dag), når de administreres sammen med Tasmar.

Warfarin: Idet klinisk information er begrænset vedrørende kombinationen af warfarin og tolcapon, bør koagulationsparametre kontrolleres, når disse lægemidler administreres samtidig.

Specielle patientgrupper: Patienter med svær nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) bør behandles med forsigtighed. Der findes ingen oplysninger om tolerabiliteten af tolcapon hos disse patientgrupper (se 5.2).

Lactoseintolerans: Tasmar indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige lidelser med lactoseintolerans, Lapp lactase mangel eller glucosegalactose-malabsorption bør ikke indtage dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasmar er, som en COMT-hæmmer, kendt for at øge biotilgængeligheden af det co-administrede levodopa. Den efterfølgende stigning i den dopaminerge stimulation, kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som er observeret efter behandling med COMT-hæmmere. Den mest almindelige af disse er øget dyskinesi, kvalme, opkast, abdominal smerter, besvimelsesanfald, ortostatiske klager,

forstoppelse, søvnforstyrrelser, somnolens, hallucination.

Levodopa er forbundet med somnolens og episoder, hvor patienten pludselig falder i søvn. Episoder med pludselig falden i søvn under daglige gøremål og i nogle tilfælde uden forudgående advarselssignaler er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret. Patienterne skal informeres om dette, og de bør rådes til at være forsigtige, hvis de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, mens de er i behandling med levodopa. Patienter som har oplevet somnolens og/eller en episode, hvor de pludselig falder i søvn, skal undlade at føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se afsnit 4.7). Reduktion af dosis eller seponering af behandlingen bør desuden overvejes.

Catecholer eller andre lægemidler, som metaboliseres af catechol-O-methyltransferase (COMT): Tolcapon kan influere på farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres af COMT. Der observeredes ingen effekt på farmakokinetikken af COMT-substratet carbidopa. Der observeredes en interaktion med benserazid, som kunne medføre øgede koncentrationer af benserazid og dets aktive metabolit. Størrelsen af effekten var afhængig af benseraziddosis. De observerede plasmakoncentrationer af benserazid efter samtidig indgift af tolcapon og benserazid-25 mg/levodopa fandtes indenfor området af værdier, som ses efter levodopa/benserazid alene. Efter samtidig indgift af tolcapon og benserazid-50 mg/levodopa kunne plasmakoncentrationerne af benserazid derimod øges til højere koncentrationer end efter levodopa/benserazid alene. Effekten af tolcapon på farmakokinetikken af andre lægemidler, som metaboliseres af COMT, som f.eks. α-methyldopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin og isoprenalin, er ikke blevet undersøgt. Lægen bør være opmærksom på bivirkninger forårsaget af formodede øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, når de anvendes sammen med Tasmar.

Effekt af tolcapon på metabolismen af andre lægemidler: På grund af dets affinitet til cytochrom CYP2C9 in vitro, kan tolcapon muligvis interferere med lægemidler, hvis clearance er afhængig af denne metaboliske omdannelsesvej, som f.eks. tolbutamid og warfarin. I en interaktionsundersøgelse ændrede tolcapon ikke tolbutamids farmakokinetik. Derfor er det ikke sandsynligt, at der vil forekomme klinisk relevante interaktioner med involvering af cytochrom CYP2C9.

Eftersom der er begrænsede kliniske oplysninger om kombinationen af warfarin og tolcapon, bør koagulationsparametrene kontrolleres, når disse lægemidler anvendes sammen.

Lægemidler der øger catecholaminer: Eftersom tolcapon interfererer med catecholaminers metabolisme, er interaktioner med andre lægemidler med effekt på catecholaminers koncentrationer teoretisk mulige.

Når Tasmar blev anvendt sammen med levodopa/carbidopa og desipramin, var der ingen signifikant ændring af blodtryk, puls og plasmakoncentrationer af desipramin. Som helhed øgedes frekvensen af bivirkninger imidlertid let. Disse bivirkninger var forudsigelige med kendskab til bivirkningerne af hvert af de tre lægemidler. Derfor bør der udvises forsigtighed, når potente noradrenalin- uptakehæmmere som f.eks. desipramin, maprotilin eller venlafaxin administreres til parkinsonpatienter i behandling med Tasmar og levodopapræparater.

I kliniske undersøgelser var den rapporterede bivirkningsprofil næsten den samme for patienter, der behandledes med Tasmar/levodopa-præparater, uafhængigt af om de også samtidigt fik selegilin (en MAO-B-hæmmer) eller ej.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Der er observeret embryoføtal toksicitet hos rotter og kaniner efter indgift af tolcapon (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af tolcapon hos gravide kvinder. Derfor bør Tasmar

kun anvendes under graviditet, hvis de potentielle fordele vejer tungere end den potentielle risiko for fostret.

Amning

I dyreundersøgelser blev tolcapon udskilt i modermælk.

Sikkerheden hos spædbørn kendes ikke; derfor bør kvinder ikke amme under behandling med Tasmar.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser om Tasmars indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

Der er intet fra kliniske undersøgelser som tyder på, at Tasmar har en negativ indflydelse på en patients evne til at føre bil eller betjene maskiner. Imidlertid bør patienterne gøres opmærksom på, at deres evne til at føre bil eller betjene maskiner kan være forringet på grund af symptomerne af deres Parkinsons sygdom.

Tasmar er, som en COMT hæmmer, kendt for at øge biotilgængeligheden af det co-administrerede levodopa. Den efterfølgende stigning i dopaminerg stimulation kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som er observeret efter behandling med COMT-hæmmere. Patienter, der er i behandling med levodopa, og hvor somnolens og/eller episoder med pludselig falden i søvn optræder, skal oplyses om, at de skal undlade at føre motorkøretøj og undgå at deltage i aktiviteter, hvor nedsat opmærksomhed kan bringe deres eget eller andres liv og helbred i fare (f.eks. betjening af maskiner). Dette gælder så længe gentagne episoder og somnolens optræder (se også afsnit afsnit 4.4).

4.8Bivirkninger

De mest almindeligt observerede bivirkninger relateret til anvendelsen af Tasmar, som forekommer hyppigere end hos placebobehandlede patienter fremgår af nedenstående tabel. Da Tasmar er en COMT-hæmmer, kan det øge biotilgængeligheden af samtidigt administreret levodopa. Den heraf følgende øgning i dopaminerg stimulation kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som ses efter behandling med COMT-hæmmere. De almindeligste af disse bivirkninger er øgede dyskinesier, kvalme, opkastning, abdominalsmerter, besvimelsesanfald, ortostatiske symptomer, obstipation, søvnforstyrrelser, søvnighed og hallucinationer.

Den eneste bivirkning, der ofte medførte seponering af Tasmar i kliniske undersøgelser, var diarré (se afsnit 4.4).

Meget almindelig (>1/10) almindelig (>1/100, <1/10)

ikke almindelig (>1/1000, <1/100) sjælden (>1/10.000, <1/1000) meget sjælden (<1/10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data)

Erfaringer fra parallelle, placebo-kontrollerede, randomiserede studier af behandling med Tasmar hos patienter med Parkinsons sygdom er vist i den nedenstående tabel, som angiver bivirkninger med en potentiel forbindelse med Tasmar.

Oversigt over hyppigheden af potentielle bivirkninger ved Tasmar fra fase III placebokontrollerede undersøgelser:

Organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

Almindelig

Infektion i de øvre luftveje

sygdomme

 

 

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnforstyrrelser

 

 

unormale drømme

 

 

Søvnighed

 

 

Konfusion

 

 

Hallucinationer

 

Ikke kendt

Manglende impulskontrol*

 

 

(forøget libido,

 

 

hyperseksualitet, patologisk

 

 

spillelyst, kompulsiv brug af

 

 

penge og indkøb, spiseorgie og

 

 

tvangsspisning (se pkt. 4.4)

Nervesystemet

Meget almindelig

Dyskinesi

 

 

Dystoni

 

 

Hovedpine

 

 

Svimmelhed

 

 

Somnolens

 

 

Ortostatiske symptomer

 

Meget sjælden

Malignt neuroleptikasyndrom

 

 

symptom kompleks (se pkt 4.4)

 

Almindelig

Hypokinesi

 

 

 

 

 

Synkope

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

 

 

 

 

 

Diaré

 

Almindelig

Opkastning

 

 

Obstipation

 

 

Xerostomi

 

 

Abdominalsmerter

 

 

Dyspepsi

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Øget svedafsondring

Nyrer og urinveje

Almindelig

Misfarvet urin

Almene symptomer og

Almindelig

Smerter i brystet

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

Influenzalignende sygdom

Lever og galdeveje

Sjælden

Hepato-cellulær skade * (se pkt.

 

 

4.4)

Undersøgelser

Ikke kendt

Øget alaninaminotransferase

 

 

(ALAT)

*: Bivirkninger, som der ikke kunne beregnes frekvens for ud fra kliniske studier (f.eks. bivirkninger, som ikke er set i kliniske studier, men som e r rapporteret post-marketing) er markeret med asterisk(*), og frekvensen er beregnet i følge EU retningsliner.

Øget alaninaminotransferase

Forhøjelser til mere end tre gange den øvre referencegrænse for alaninaminotransferase (ALAT) forekom hos 1 % af patienter i behandling med Tasmar 100 mg tre gange daglig og hos 3 % af patienter i behandling med 200 mg tre gange daglig. Forhøjelserne var ca. to gange hyppigere hos kvinder. Forhøjelserne forekom oftest indenfor 6 til 12 uger efter behandlingens start og var ikke forbundet med nogen form for kliniske tegn eller symptomer. I ca. halvdelen af tilfældene faldt transaminaseværdierne spontant til udgangsværdierne, medens patienterne fortsat var i

Tasmarbehandling. For de øvrige patienter faldt transaminaseværdierne til udgangsværdierne efter seponering af behandlingen.

Hepato-cellulær skade

Efter markedsføringen er der i sjældne tilfælde rapporteret om svær hepato-cellulær skade resulterende i død (se afsnit 4.4).

Malignt neuroleptikasyndrom symptom kompleks

Der er i isolerede tilfælde rapporteret om patienter med symptomer på malignt neuroleptikasyndrom (se afsnit 4.4) efter reduktion eller seponering af Tasmar og efter påbegyndelse af Tasmar efter signifikant reduktion af andre samtidige dopaminerge lægemidler. Desuden er der observeret rhabdomyolyse, som var sekundær til malignt neuroleptikasyndrom, eller svære dyskinesier.

Misfarvning af urinen: Tolcapon og dets metabolitter er gule og kan medføre en uskadelig intensivering af farven af patientens urin.

Manglende impulskontrol: Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandling der fører til overdrevent forbrug eller overdrevent indkøb, tvangs-overspisning eller tvangs-spisning kan forekomme hos patienter, der bliver behandlet med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge lægemidler som Tasmar i kombination med levodopa (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via www.meldenbivirkning.dk, på brev til Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S, eler på mail sst@sst.dk.

4.9Overdosering

I enkeltstående tilfælde er der rapporteret om utilsigtet eller tilsigtet overdosering med tolcapontabletter. De kliniske omstændigheder ved disse tilfælde var imidlertid så forskellige, at der ikke kan trækkes generelle konklusioner.

Den højeste dosis tolcapon, der er blevet indgivet til mennesker er 800 mg tre gange daglig, med eller uden samtidig indgift af levodopa, i en 7 døgns undersøgelse på ældre, raske frivillige. De maksimale plasmakoncentrationer af tolcapon ved denne dosis var i gennemsnit 30 μg/ml (sammenlignet med 3 μg/ml og 6 μg/ml ved hhv. 100 mg og 200 mg tolcapon tre gange daglig). Der observeredes kvalme, opkastning og svimmelhed, især i kombination med levodopa.

Behandling af overdosis: Hospitalisering anbefales. Almindelig støttende behandling er indicereret. På grund af stoffets fysisk-kemiske egenskaber kan hæmodialyse ikke forventes at være af værdi.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiparkinsonmidler, ATC-kode: N04BX01

Virkningsmekanisme:

Tolcapon er en oral aktiv, selektiv og reversibel catechol-O-methyltransferase (COMT-hæmmer). Når det administreres samtidig med levodopa og en aromatisk decarboxylasehæmmer (AADC-I) medfører det mere stabile plasmaniveauer af levodopa, idet metaboliseringen af levodopa til 3-methoxy-4- hydroxy-l-phenylalanin (3-OMD) reduceres.

Høje 3-OMD-plasmakoncentrationer er sat i forbindelse med dårligt respons på levodopa hos parkinsonpatienter. Tolcapon reducerer dannelsen af 3-OMD betydeligt.

Farmakodynamisk virkning:

Undersøgelse med raske frivillige har vist, at tolcapon reversibelt hæmmer erytrocyt-COMT-aktivitet efter oral administration. Hæmningen er tæt knyttet til plasmakoncentrationen af tolcapon. Med 200 mg tolcapon er den maksismale hæmning af erytrocyt-COMT-aktiviteten i gennemsnit større end 80 %. Ved anvendelse af 200 mg tolcapon tre gange daglig er erytrocyt-COMT-hæmningen ved laveste niveau 30 % til 45 %, uden udvikling af tolerance.

Der er set forbigående forhøjelse af erytrocyt-COMT-aktivitet til over præ-behandlingsniveauer efter seponering af tolcapon. En undersøgelse af parkinsonpatienter bekræftede imidlertid, at der efter seponering af behandlingen ikke forekom nogen signifikant ændring af levodopas farmakokinetik eller af patientens respons på levodopa sammenlignet med niveauerne før behandlingen.

Når Tasmar administreres sammen med levodopa, øger det den relative biotilgængelighed (AUC) af levodopa til omkring det dobbelte. Dette skyldes en nedsættelse af clearance af L-dopa, som medfører en forlængelse af levodopas terminale eliminationshalveringstid (t½). Almindeligvis påvirkes den gennemsnitlige maksimale levodopakoncentration (Cmax) og tidspunktet derfor (tmax) ikke. Effekten forekommer efter første indgift. Undersøgelser på raske frivillige og på parkinsonpatienter har bekræftet, at den maksimale effekt forekommer efter 100-200 mg tolcapon. Plasmaniveuaet af 3- OMD blev klart og dosisafhængigt nedsat af tolcapon, når det blev indgivet med levodopa/AADC-I (aromatisk decarboxylasehæmmer) (benserazid eller carbidopa).

Tolcapons effekt på levodopas farmakokinetik er den samme med alle lægemiddelformer af levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa; den er uafhængig af levodopadosis, forholdet mellem levodopa og AADC-I (benserazid eller carbidopa) og anvendelse af depotformuleringer.

Klinisk Virkning og Sikkerhed:

I dobbelt-blindede, placebokontrollerede kliniske undersøgelser er der vist en signifikant reduktion på ca. 20 % til 30 % i OFF-tid og en tilsvarende forlængelse af ON-tid efterfulgt af nedsat symptomsværhedsgrad hos fluktuerende patienter, der fik Tasmar. Forskernes globale vurderinger af effekt viste også signifikant forbedring.

Et dobbelt-blindet studie sammenlignede Tasmar med entakapon hos patienter med Parkinsons sygdom, som havde mindst 3 timers OFF-time pr. dag, mens de fik optimeret behandling med levodopa. Det primære resultat var procentdelen af patienter med en stigning i ON-tiden på 1 eller flere timer (se tabel 1).

Tabel 1 Primært og sekundært resultat af dobbelt-blindet studie

 

Entakapon

Tolcapon

p-værdi

95 %

 

N = 75

N = 75

 

konfiden

 

 

 

 

sinterval

Primært resultat

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) med ≥ 1 times ON-tid

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0.191

-5.2;26.6

respons

 

 

 

 

Sekundært resultat

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) med moderat eller markant

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0.080

-1.4;28.1

forbedring

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) forbedret på både primært og

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

sekundært resultat

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Indenfor det terapeutiske område er tolcapons farmakokinetik lineær og uafhængig af samtidig administration af levodopa/AADC-I (benserazid eller carbidopa).

Absorption: Tolcapon absorberes hurtigt med et tmax på ca. 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af en oral indgift er ca. 65 %. Der forekommer ingen akkumulering af tolcapon ved en dosering på 100 eller 200 mg tre gange daglig. Ved disse doser er Cmax henholdsvis ca. 3 μg/ml og ca. 6 μg/ml. Mad forsinker og nedsætter absorbtionen af tolcapon, men den relative biotilgængelighed af en dosis tolcapon indtaget sammen med mad er stadig 80 % til 90 %.

Distribution: Tolcapons distributionsvolumen (Vss) er lille (9 l). Tolcapon er ikke vidt fordelt i vævene på grund af sin høje plasmaproteinbinding (> 99,9 %). In vitro forsøg har vist, at tolcapon hovedsageligt bindes til serum-albumin.

Biotransformation/elimination: Tolcapon metaboliseres næsten fuldstændigt før udskillelse og kun en mindre del (0,5 % af dosis) genfindes uomdannet i urinen. Hovedomdannelsesvejen af tolcapon er konjugering til dets inaktive glucuronid. Derudover methyleres stoffet af COMT til 3-O- methyltolcapon og metaboliseres af cytochrom P450 3A4 og P450 2A6 til en primær alkohol (hydroxylering af methylgruppen), som derefter oxideres til carboxylsyren. I mindre udstrækning forekommer reduktion, formentlig til en amin, og efterfølgende N-acetylering. Efter oral indgift udskilles 60 % af lægemiddelrelateret substans i urinen og 40 % i fæces.

Tolcapon er et low-extraction-ratio lægemiddel (ekstraktionsratio = 0,15) med en moderat systemisk clearance på ca. 7 l/time. Tolcapons t½ er ca. 2 timer.

Nedsat leverfunktion: På grund af risikoen for leverskade, som er observeret under anvendelse efter markedsføringen, er Tasmar kontraindiceret til patienter med leversygdom eller forhøjede leverenzymer. En undersøgelse på patienter med nedsat leverfunktion viste, at moderat non-cirrhotisk leverlidelse ingen indflydelse havde på tolcapons farmakokinetik. Hos patienter med moderat cirrhotisk leverlidelse reduceredes clearance af ubundet tolcapon imidlertid med næsten 50 %. Denne reduktion kan muligvis øge den gennemsnitlige koncentration af ubundet lægemiddel til det dobbelte.

Nedsat nyrefunktion: Tolcapons farmakokinetik er ikke blevet undersøgt på patienter med nedsat nyrefunktion. Imidlertid er forholdet mellem nyrefunktion og tolcapons farmakokinetik blevet undersøgt ved anvendelse af populationsfarmakokinetik i kliniske undersøgelser. Data fra flere end 400 patienter har bekræftet, at tolcapons farmakokinetik er upåvirket af nyrefunktionen over et bredt område af kreatininclearance (30 – 130 ml/min). Dette kan forklares ved, at kun en ubetydelig del af uomdannet tolcapon udskilles i urinen og hovedmetabolitten, tolcapon-glucuronid, udskilles både i urin og i galde (fæces).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studer af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Carcinogenese, mutagenese: I et 24-måneders carcinogenicitetsstudie havde hhv. 3 % og 5 % af rotter i middel- og højdosisgrupperne renale epitelcelletumorer (adenomer og carcinomer). Der var imidlertid ingen evidens for renal toksicitet i lavdosisgruppen. Der observeredes en øget forekomst af livmoderadenocarcinomer i højdosisgruppen i carcinogenicitetsundersøgelsen på rotte. Der var ingen tilsvarende renale fund i carcinogenicitetsundersøgelserne på mus og hunde.

Mutagenese: I en tilendebragt række af mutagenicitetsundersøgelser viste tolcapon sig ikke at være genotoksisk.

Reproduktionstoksicitet: Det blev påvist, at tolcapon, indgivet alene, hverken er teratogent eller har nogen relevant indflydelse på fertilitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkernen:

Calciumhydrogenphosphat (vandfrit)

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon K30

Natriumstivelsesglycolat

Lactosemonohydrat

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Ethylcellulose

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Natriumlaurilsulfat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

5 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Tasmar findes i PVC/PE/PVDC-blisterpakninger (pakningsstørrelser på 30 og 60 filmovertrukne tabletter) og i ravfarvede tabletglas uden tørremiddel (pakningsstørrelse på 30, 60, 100 og 200 filmovertrukne tabletter).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. august 1997

Dato for fornyelse af tilladelsen: 31. august 2004

Dato for seneste fornyelse: 21. juli 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Juni 2014

Yderligere information om Tasmar findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Tasmar 200 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg tolcapon.

Hjælpestoffer med kendt virkning: Hver tablet indeholder 15 mg lactose

Aller hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Orange-gul til brun-gul, hexagonal, bikonveks, filmovertrukken tablet. ”TASMAR” og ”200” er præget på den ene side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

I kombination med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa er Tasmar indiceret til anvendelse til patienter med idiopatisk levodoparesponderende Parkinsons sygdom og med motoriske fluktuationer, som ikke responderer eller som ikke tolererer andre catechol-O-methyltransferase COMT-hæmmere (se afsnit 5.1). På grund af risikoen for potentiel akut, fatal leverskade, må Tasmar ikke anvendes som førstevalgs-adjuvans til behandling med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa (se afsnit 4.4 og 4.8).

Eftersom Tasmar skal anvendes udelukkende i kombination med levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa er produktinformationerne for disse levodopapræparater også gældende for deres samtidige anvendelse med Tasmar.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Pædiatrisk population

Tasmar bør ikke anvendes til børn under 18 år, da der ikke er tilstrækkelig data om sikkerhed og virkning. Der er ingen relevante indikationer for brug til børn og unge.

Ældre patienter

Det anbefales ikke at justere Tasmar dosis hos ældre patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3)

Tasmar er kontraindiceret til patienter med leversygdom eller forhøjede leverenzymer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 5.2)

Det anbefales ikke at justere dosis hos patienter med let eller moderat nyreinsufficiens (creatininclearence på 30 ml/min eller højere). Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearence < 30 ml/min) skal behandles med forsigtighed. Der findes ingen tilgængelig information om tolerabiliteten af tolcapon hos disse patienter (se afsnit 5.2).

Administration

Tasmar må kun ordineres og patienterne kontrolleres af læger med erfaring i behandlingen af fremskreden Parkinsons sygdom.

Tasmar administreres oralt tre gange dagligt.

Tasmar kan indtages sammen med eller uden mad (se afsnit 5.2).

Tasmar tabletter er filmovertrukne og skal sluges hele, idet tolcapon har en bitter smag.

Tasmar kan kombineres med alle lægemiddelformer af levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa (se også afsnit 4.5)

Den første dagsdosis af Tasmar bør indtages sammen med den første dagsdosis af et levodopapræparat, og efterfølgende doser bør indtages ca. 6 og 12 timer senere. Tasmar kan indtages sammen med eller uden mad (se afsnit 5.2).

Den anbefalede Tasmar-dosis er 100 mg tre gange daglig og kun som adjuvans til behandling med levodopa/benserazid eller levodopa/carbidopa. Kun i særlige tilfælde når den forventede øgede kliniske bedring retfærdiggør den øgede risiko for hepatiske reaktioner, kan dosis øges til 200 mg tre gange daglig (Se afsnit 4.4 og 4.8). Hvis betydelig klinisk bedring ikke er set 3 uger efter behandlingens påbegyndelse (uanset dosis), skal Tasmar seponeres. Den maksimale terapeutiske dosis på 200 mg tre gange daglig bør ikke overskrides, da der ikke er evidens for yderligere effekt af højere doser.

Leverfunktionen skal kontrolleres før behandlingen med Tasmar påbegyndes og derefter hver 2. uge i det første behandlingsår, hver 4. uge i de næste 6 måneder og derefter hver 8. uge. Hvis dosis øges til 200 mg tre gange daglig, skal leverenzymerne kontrolleres før dosisøgningen og derefter igen med det samme mønster af hyppigheder, som nævnt ovenfor (Se afsnit 4.4 og 4.8).

Tasmar behandlingen bør seponeres, hvis ALAT (alaninaminotransferase) og/eller ASAT (aspartataminotransferase) overskrider den øvre referencegrænse, eller hvis der kommer symptomer eller tegn på start af leversvigt (Se afsnit 4.4).

Justering af levodopa under Tasmar-behandlingen:

Da Tasmar nedsætter nedbrydningen af levodopa i kroppen, kan der komme bivirkninger på grund af øgede levodopakoncentrationer, når behandlingen med Tasmar påbegyndes. I de kliniske studier behøvede over 70 % af patienterne en reduktion af deres daglige levodopadosis, hvis den daglige levodopadosis var > 600 mg, eller hvis patienterne havde moderate eller svære dyskinesier før behandlingen blev påbegyndt.

Den gennemsnitlige reduktion af den daglige levodopadosis var ca. 30 % hos de patienter, som krævede reduktion af levodopadosis. Når behandlingen med Tasmar påbegyndes, skal alle patienter informeres om symptomerne på for høj levodopadosis og om, hvad de i så fald skal gøre.

Justering af levodopa efter seponering af Tasmar

De følgende forslag er baseret på farmakologiske overvejelser, og de er ikke undersøgt i kliniske studier. Levodopadosis skal ikke nedsættes, hvis behandlingen med Tasmar seponeres på grund af bivirkninger, som skyldes for meget levodopa. Hvis behandlingen med Tasmar imidlertid seponeres af andre årsager end for meget levodopa, skal levodopadosis måske øges til samme niveau, som før behandlingen med Tasmar påbegyndtes eller højere, specielt hos patienter med store levodopareduktioner ved påbegyndelsen af behandlingen med Tasmar. I alle tilfælde skal patienterne kontrolleres og oplyses om symptomerne på for lidt levodopa og om, hvad de i så fald skal gøre. Justering af levodopa er for det meste nødvendigt 1-2 dage efter seponering af Tasmar.

4.3 Kontraindikationer

overfølsomhed overfor tolcapon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tegn på leversygdom eller forhøjede leverenzymer

svære dyskinesier

tidligere malignt neuroleptikasyndrom (MNS) og/eller non-traumatisk rhabdomyolose eller hypertermi.

behandling med non-selektive monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

fæokromocytom

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

For at sikre en korrekt vurdering af fordele og ulemper må behandling med Tasmar kun påbegyndes af læger med erfaring i behandlingen af fremskreden Parkinsons sygdom. Tasmar må ikke ordineres, før en fyldestgørende information af alle risici er blevet diskuteret med patienten.

Tasmar skal seponeres, hvis der ikke ses væsentlig klinisk bedring senest 3 uger efter behandlingens påbegyndelse uanset dosis.

Leverskade:

På grund af risikoen for sjælden men potentiel akut, fatal leverskade, er Tasmar kun indiceret til patienter med idiopatisk levodoparesponderende Parkinsons sygdom og motoriske fluktuationer, som ikke responderer eller som ikke tolererer andre COMT-hæmmere. Periodisk kontrol af leverenzymer kan ikke pålideligt forudsige fulminant hepatitis. Det er dog den generelle opfattelse, at tidlig opdagelse af lægemiddelinducerede leverskader sammen med øjeblikkelig seponering af den pågældende medicinske behandling øger muligheden for helbredelse. Leverskader er for det meste indtruffet fra 1 til 6 måneder efter, at behandlingen med Tasmar er påbegyndt. Endvidere er der i sjældne tilfælde rapporteret sent forekommende hepatitis efter ca. 18 måneders behandling.

Det skal også bemærkes, at kvindelige patienter kan have større risiko for leverskader (se afsnit 4.8).

Før behandlingen påbegyndes: Hvis leverfunktionstestene er abnorme, eller hvis der er tegn på nedsat leverfunktion, må der ikke ordineres Tasmar. Hvis der ordineres Tasmar, skal patienten informeres om tegn og symptomerne på leverskade, og om at kontakte lægen øjeblikkelig.

Under behandlingen: Leverfunktionen skal kontrolleres hver 2. uge i det første behandlingsår, hver 4. uge i de næste 6 måneder og derefter hver 8. uge. Hvis dosis skal øges til 200 mg tre gange daglig, skal leverenzymerne kontrolleres før dosis øges og derefter kontrolleres igen efter samme mønster af hyppigheder, som beskrevet ovenfor. Behandlingen skal omgående stoppes, hvis ALAT og/eller ASAT overskrider den øvre referencegrænse, eller hvis der kommer symptomer eller tegn på start af leversvigt (persisterende kvalme, træthed, apati, anoreksi, gulsot, mørk urin, kløe og ømhed i øvre højre kvadrant).

Hvis behandlingen seponeres: Patienter, som viser tegn på akut leverskade, mens de får Tasmar, og som stopper med Tasmarbehandlingen, kan være udsat for øget risiko for leverskade, hvis behandlingen med Tasmar genoptages. Derfor bør disse patienter ikke genoptage behandlingen med Tasmar.

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS):

Hos parkinsonpatienter har malignt neuroleptikasyndrom tendens til at indtræffe, når behandling med dopaminerg-forstærkende medicin afbrydes eller stoppes. Hvis der kommer

symptomer ved reduktion af dosis eller ved seponering af Tasmar, skal lægen derfor overveje at øge patienternes levodopadosis (se afsnit 4.2).

Enkeltstående tilfælde, som er konsistente med malignt neuroleptikasyndrom, er sat i

forbindelse med behandling med Tasmar. Symptomerne er normalt startet under behandlingen med Tasmar eller kort efter, at behandlingen er seponeret. Malignt neuroleptikasyndrom er karakteriseret ved motoriske symptomer (rigiditet, myoclonus og tremor), mentale ændringer (uro, konfusion, stupor

og koma), temperaturstigning, autonom dysfunktion (ustabilt blodtryk, takykardi) og forhøjet serumkreatininphosphokinase (CPK), som kan skyldes myolyse. Diagnosen malignt neuroleptikasyndrom bør overvejes selvom ikke alle ovennævnte symptomer er til stede. Ved sådan en diagnose skal Tasmar øjeblikkelig seponeres, og patienten skal følges nøje.

Før behandlingen påbegyndes: For at nedsætte risikoen for malignt neuroleptikasyndrom bør Tasmar ikke ordineres til patienter med svære dyskinesier eller tidligere malignt neuroleptikasyndrom, inklusive rhabdomyolyse og hypertermi (se afsnit 4.3). Patienter som får flere lægemidler med virkninger på forskellige funktioner i centralnervesystemet (CNS) (f.eks.

antidepressiva, neuroleptika og antikolinergika) kan have større risiko for at få malignt neuroleptikasyndrom.

Manglende impulskontrol: Patienter bør kontrolleres regelmæssigt for udvikling af manglende impulskontrol. Patienter og plejepersonale skal gøres opmærksomme på, at adfærdsmæssige symptomer på manglende impulskontrol, herunder ludomani, øget libido, hyperseksualitet, overdrevent forbrug eller overdrevne indkøb samt overspisning eller tvangs-spisning kan forekomme hos patienter i behandling med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge lægemidler som Tasmar i kombination med levodopa. Revurdering af patientens behandling anbefales, hvis patienten udvikler sådanne symptomer.

Dyskinesier, kvalme og andre levodopa-relaterede bivirkninger: Patienter kan komme ud for en øgning af levodopa-relaterede bivirkninger. Disse bivirkninger kan ofte dæmpes ved at reducere dosis af levodopa (se 4.2).

Diarré: I kliniske undersøgelser observeredes diarré hos hhv. 16 % og 18 % hos patienter, der indtog 100 mg og 200 mg Tasmar tre gange daglig, sammenlignet med 8 % af patienterne på placebo. Diarré, som var relateret til Tasmar, forekom almindeligvis 2 til 4 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Diarré medførte seponering hos hhv. 5 % og 6 % af patienterne, der fik 100 mg og 200 mg Tasmar, sammenlignet med 1 % af patienterne på placebo.

Interaktion med benserazid: På grund af interaktionen mellem en høj benseraziddosis og tolcapondosis (som medfører øgede koncentrationer af benserazid), bør lægen, indtil der er opnået flere erfaringer, være opmærksom på dosis-relaterede bivirkninger (se afsnit 4.5).

MAO-hæmmere: Tasmar bør ikke gives samtidig med non-selektive monoaminooxidase (MAO) hæmmere (f.eks phenelzin og tranylcypromin). Kombinationen af MAO-A- og MAO-B-hæmmere er ækvivalent til non-selektiv MAO-hæmning, og derfor bør de ikke gives samtidig med Tasmar og levodopa præparater (se også afsnit 4.5). Selektive MAO-B-hæmmere bør ikke anvendes i højere doser, end de anbefalede (f.eks. selegilin 10 mg/dag), når de administreres sammen med Tasmar.

Warfarin: Idet klinisk information er begrænset vedrørende kombinationen af warfarin og tolcapon, bør koagulationsparametre kontrolleres, når disse lægemidler administreres samtidig.

Specielle patientgrupper: Patienter med svær nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) bør behandles med forsigtighed. Der findes ingen oplysninger om tolerabiliteten af tolcapon hos disse patientgrupper (se afsnit 5.2).

Lactoseintolerans: Tasmar indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige lidelser med lactoseintolerans, Lapp lactase mangel eller glucosegalactose-malabsorption bør ikke indtage dette lægemiddel

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasmar er, som en COMT-hæmmer, kendt for at øge biotilgængeligheden af det co-administrede levodopa. Den efterfølgende stigning i den dopaminerge stimulation, kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som er observeret efter behandling med COMT-hæmmere. Den mest almindelige af

disse er øget dyskinesi, kvalme, opkast, abdominal smerter, besvimelsesanfald, ortostatiske klager, forstoppelse, søvnforstyrrelser, somnolens, hallucination.

Levodopa er forbundet med somnolens og episoder, hvor patienten pludselig falder i søvn. Episoder med pludselig falden i søvn under daglige gøremål og i nogle tilfælde uden forudgående advarselssignaler er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret. Patienterne skal informeres om dette, og de bør rådes til at være forsigtige, hvis de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, mens de er i behandling med levodopa. Patienter som har oplevet somnolens og/eller en episode, hvor de pludselig falder i søvn, skal undlade at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Reduktion af dosis eller seponering af behandlingen bør desuden overvejes (se afsnit 4.7).

Catecholer eller andre lægemidler, som metaboliseres af catechol-O-methyltransferase (COMT): Tolcapon kan influere på farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres af COMT. Der observeredes ingen effekt på farmakokinetikken af COMT-substratet carbidopa. Der observeredes en interaktion med benserazid, som kunne medføre øgede koncentrationer af benserazid og dets aktive metabolit. Størrelsen af effekten var afhængig af benseraziddosis. De observerede plasmakoncentrationer af benserazid efter samtidig indgift af tolcapon og benserazid-25 mg/levodopa fandtes indenfor området af værdier, som ses efter levodopa/benserazid alene. Efter samtidig indgift af tolcapon og benserazid-50 mg/levodopa kunne plasmakoncentrationerne af benserazid derimod øges til højere koncentrationer end efter levodopa/benserazid alene. Effekten af tolcapon på farmakokinetikken af andre lægemidler, som metaboliseres af COMT, som f.eks. α-methyldopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin og isoprenalin, er ikke blevet undersøgt. Lægen bør være opmærksom på bivirkninger forårsaget af formodede øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, når de anvendes sammen med Tasmar.

Effekt af tolcapon på metabolismen af andre lægemidler: På grund af dets affinitet til cytochrom CYP2C9 in vitro, kan tolcapon muligvis interferere med lægemidler, hvis clearance er afhængig af denne metaboliske omdannelsesvej, som f.eks. tolbutamid og warfarin. I en interaktionsundersøgelse ændrede tolcapon ikke tolbutamids farmakokinetik. Derfor er det ikke sandsynligt, at der vil forekomme klinisk relevante interaktioner med involvering af cytochrom CYP2C9.

Eftersom der er begrænsede kliniske oplysninger om kombinationen af warfarin og tolcapon, bør koagulationsparametrene kontrolleres, når disse lægemidler anvendes sammen.

Lægemidler der øger catecholaminer: Eftersom tolcapon interfererer med catecholaminers metabolisme, er interaktioner med andre lægemidler med effekt på catecholaminers koncentrationer teoretisk mulige.

Når Tasmar blev anvendt sammen med levodopa/carbidopa og desipramin, var der ingen signifikant ændring af blodtryk, puls og plasmakoncentrationer af desipramin. Som helhed øgedes frekvensen af bivirkninger imidlertid let. Disse bivirkninger var forudsigelige med kendskab til bivirkningerne af hvert af de tre lægemidler. Derfor bør der udvises forsigtighed, når potente noradrenalin- uptakehæmmere som f.eks. desipramin, maprotilin eller venlafaxin administreres til parkinsonpatienter i behandling med Tasmar og levodopapræparater.

I kliniske undersøgelser var den rapporterede bivirkningsprofil næsten den samme for patienter, der behandledes med Tasmar/levodopa-præparater, uafhængigt af om de også samtidigt fik selegilin (en MAO-B-hæmmer) eller ej.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Der er observeret embryoføtal toksicitet hos rotter og kaniner efter indgift af tolcapon (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af tolcapon hos gravide kvinder. Derfor bør Tasmar

kun anvendes under graviditet, hvis de potentielle fordele vejer tungere end den potentielle risiko for fostret.

Amning

I dyreundersøgelser blev tolcapon udskilt i modermælk.

Sikkerheden hos spædbørn kendes ikke; derfor bør kvinder ikke amme under behandling med Tasmar.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser om Tasmars indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

Der er intet fra kliniske undersøgelser som tyder på, at Tasmar har en negativ indflydelse på en patients evne til at føre bil eller betjene maskiner. Imidlertid bør patienterne gøres opmærksom på, at deres evne til at føre bil eller betjene maskiner kan være forringet på grund af symptomerne af deres Parkinsons sygdom.

Tasmar er, som en COMT hæmmer, kendt for at øge biotilgængeligheden af det co-administrerede levodopa. Den efterfølgende stigning i dopaminerg stimulation kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som er observeret efter behandling med COMT-hæmmere. Patienter, der er i behandling med levodopa, og hvor somnolens og/eller episoder med pludselig falden i søvn optræder, skal oplyses om, at de skal undlade at føre motorkøretøj og undgå at deltage i aktiviteter, hvor nedsat opmærksomhed kan bringe deres eget eller andres liv og helbred i fare (f.eks. betjening af maskiner). Dette gælder så længe gentagne episoder og somnolens optræder (se også afsnit 4.4).

4.8 Bivirkninger

De mest almindeligt observerede bivirkninger relateret til anvendelsen af Tasmar, som forekommer hyppigere end hos placebobehandlede patienter fremgår af nedenstående tabel. Da Tasmar er en COMT-hæmmer, kan det øge biotilgængeligheden af samtidigt administreret levodopa. Den heraf følgende øgning i dopaminerg stimulation kan medføre de dopaminerge bivirkninger, som ses efter behandling med COMT-hæmmere. De almindeligste af disse bivirkninger er øgede dyskinesier, kvalme, opkastning, abdominalsmerter, besvimelsesanfald, ortostatiske symtomer, obstipation, søvnforstyrrelser, søvnighed og hallucinationer.

Den eneste bivirkning, der ofte medførte seponering af Tasmar i kliniske undersøgelser, var diarré (se afsnit 4.4).

Meget almindelig (>1/10) almindelig (>1/100, <1/10)

ikke almindelig (>1/1000, <1/100) sjælden (>1/10.000, <1/1000) meget sjælden (<1/10.000)

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data)

Erfaringer fra parallelle, placebo-kontrollerede, randomiserede studier af behandling med Tasmar hos patienter med Parkinsons sygdom er vist i den nedenstående tabel, som angiver bivirkninger med en potentiel forbindelse med Tasmar.

Oversigt over hyppigheden af potentielle bivirkninger ved Tasmar fra fase III placebokontrollerede undersøgelser:

Organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

Almindelig

Infektion i de øvre luftveje

sygdomme

 

 

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnforstyrrelser

 

 

Unormale drømme

 

 

 

 

 

Konfusion

 

 

Halucinationer

 

Ikke kendt

Manglende impulskontrol*

 

 

(forøget libido,

 

 

hyperseksualitet, patologisk

 

 

spillelyst, kompulsiv brug af

 

 

penge og indkøb, spiseorgie og

 

 

tvangsspisning (se pkt. 4.4)

Nervesystemet

Meget almindelig

Dyskinesi

 

 

Dystoni

 

 

Hovedpine

 

 

Svimmelhed

 

Almindelig

Hypokinesi

 

 

 

 

 

Synkope

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

 

 

 

 

 

Diaré

 

Almindelig

Opkastning

 

 

Obstipation

 

 

Xerostomi

 

 

Abdominalsmerter

 

 

Dyspepsi

Metabolisme og ernæring

 

Anoreksi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Øget svedafsondring

Nyrer og urinveje

Almindelig

Misfarvet urin

Almene symptomer og

Almindelig

Smerter i brystet

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

Influenzalignende sygdom

Lever og galdevej

Sjælden

Hepato-cellulær skade* (se pkt.

 

 

4.4)

Undersøgelser

Ikke kendt

Øget alaninaminotransferase

 

 

(ALAT)

*: Bivirkninger, som der ikke kunne beregnes frekvens for ud fra kliniske studier (f.eks. bivirkninger, som ikke er set i kliniske studier, men som e r rapporteret post-marketing) er markeret med asterisk(*), og frekvensen er beregnet i følge EU retningsliner.

Øget alaninaminotransferase

Forhøjelser til mere end tre gange den øvre referencegrænse for alaninaminotransferase (ALAT) forekom hos 1 % af patienter i behandling med Tasmar 100 mg tre gange daglig og hos 3 % af patienter i behandling med 200 mg tre gange daglig. Forhøjelserne var ca. to gange hyppigere hos kvinder. Forhøjelserne forekom oftest indenfor 6 til 12 uger efter behandlingens start og var ikke forbundet med nogen form for kliniske tegn eller symptomer. I ca. halvdelen af tilfældene faldt transaminaseværdierne spontant til udgangsværdierne, medens patienterne fortsat var i Tasmarbehandling. For de øvrige patienter faldt transaminaseværdierne til udgangsværdierne efter seponering af behandlingen.

Hepato-cellulær skade

Efter markedsføringen er der i sjældne tilfælde rapporteret om svær hepato-cellulær skade resulterende i død (se afsnit 4.4).

Malignt neuroleptikasyndrom symptom kompleks

Der er i isolerede tilfælde rapporteret om patienter med symptomer på malignt neuroleptikasyndrom (se afsnit 4.4) efter reduktion eller seponering af Tasmar og efter påbegyndelse af Tasmar efter signifikant reduktion af andre samtidige dopaminerge lægemidler. Desuden er der observeret rhabdomyolyse, som var sekundær til malignt neuroleptikasyndrom, eller svære dyskinesier.

Misfarvning af urinen: Tolcapon og dets metabolitter er gule og kan medføre en uskadelig intensivering af farven af patientens urin.

Manglende impulskontrol: Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandling der fører til overdrevent forbrug eller overdrevent indkøb, tvangs-overspisning eller tvangs-spisning kan forekomme hos patienter, der bliver behandlet med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge lægemidler som Tasmar i kombination med levodopa (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via www.meldenbivirkning.dk, på brev til Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S, eler på mail sst@sst.dk.

4.9 Overdosering

I enkeltstående tilfælde er der rapporteret om utilsigtet eller tilsigtet overdosering med tolcapontabletter. De kliniske omstændigheder ved disse tilfælde var imidlertid så forskellige, at der ikke kan trækkes generelle konklusioner.

Den højeste dosis tolcapon, der er blevet indgivet til mennesker er 800 mg tre gange daglig, med eller uden samtidig indgift af levodopa, i en 7 døgns undersøgelse på ældre, raske frivillige. De maksimale plasmakoncentrationer af tolcapon ved denne dosis var i gennemsnit 30 μg/ml (sammenlignet med 3 μg/ml og 6 μg/ml ved hhv. 100 mg og 200 mg tolcapon tre gange daglig). Der observeredes kvalme, opkastning og svimmelhed, især i kombination med levodopa.

Behandling af overdosis: Hospitalisering anbefales. Almindelig støttende behandling er indicereret. På grund af stoffets fysisk-kemiske egenskaber kan hæmodialyse ikke forventes at være af værdi.

Manglende impulskontrol: Ludomani, øget libido, hyperseksualitet, tvangshandling der fører til overdrevent forbrug eller overdrevent indkøb, tvangs-overspisning eller tvangs-spisning kan forekomme hos patienter, der bliver behandlet med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge lægemidler som Tasmar i kombination med levodopa (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiparkinsonmidler, ATC-kode: N04BX01

Virkningsmekanisme:

Tolcapon er en oral aktiv, selektiv og reversibel catechol-O-methyltransferase (COMT-hæmmer). Når det administreres samtidig med levodopa og en aromatisk decarboxylasehæmmer (AADC-I) medfører det mere stabile plasmaniveauer af levodopa, idet metaboliseringen af levodopa til 3-methoxy-4- hydroxy-l-phenylalanin (3-OMD) reduceres.

Høje 3-OMD-plasmakoncentrationer er sat i forbindelse med dårligt respons på levodopa hos parkinsonpatienter. Tolcapon reducerer dannelsen af 3-OMD betydeligt.

Farmakodynamisk virkning:

Undersøgelse med raske frivillige har vist, at tolcapon reversibelt hæmmer erytrocyt-COMT-aktivitet efter oral administration. Hæmningen er tæt knyttet til plasmakoncentrationen af tolcapon. Med 200 mg tolcapon er den maksismale hæmning af erytrocyt-COMT-aktiviteten i gennemsnit større end 80 %. Ved anvendelse af 200 mg tolcapon tre gange daglig er erytrocyt-COMT-hæmningen ved laveste niveau 30 % til 45 %, uden udvikling af tolerance.

Der er set forbigående forhøjelse af erytrocyt-COMT-aktivitet til over præ-behandlingsniveauer efter seponering af tolcapon. En undersøgelse af parkinsonpatienter bekræftede imidlertid, at der efter seponering af behandlingen ikke forekom nogen signifikant ændring af levodopas farmakokinetik eller af patientens respons på levodopa sammenlignet med niveauerne før behandlingen.

Når Tasmar administreres sammen med levodopa, øger det den relative biotilgængelighed (AUC) af levodopa til omkring det dobbelte. Dette skyldes en nedsættelse af clearance af L-dopa, som medfører en forlængelse af levodopas terminale eliminationshalveringstid (t½). Almindeligvis påvirkes den gennemsnitlige maksimale levodopakoncentration (Cmax) og tidspunktet derfor (tmax) ikke. Effekten forekommer efter første indgift. Undersøgelser på raske frivillige og på parkinsonpatienter har bekræftet, at den maksimale effekt forekommer efter 100-200 mg tolcapon. Plasmaniveuaet af 3- OMD blev klart og dosisafhængigt nedsat af tolcapon, når det blev indgivet med levodopa/AADC-I (aromatisk decarboxylasehæmmer) (benserazid eller carbidopa).

Tolcapons effekt på levodopas farmakokinetik er den samme med alle lægemiddelformer af levodopa/benserazid og levodopa/carbidopa; den er uafhængig af levodopadosis, forholdet mellem levodopa og AADC-I (benserazid eller carbidopa) og anvendelse af depotformuleringer.

Klinisk Virkning og Sikkerhed:

I dobbelt-blindede, placebokontrollerede kliniske undersøgelser er der vist en signifikant reduktion på ca. 20 % til 30 % i OFF-tid og en tilsvarende forlængelse af ON-tid efterfulgt af nedsat symptomsværhedsgrad hos fluktuerende patienter, der fik Tasmar. Forskernes globale vurderinger af effekt viste også signifikant forbedring.

Et dobbelt-blindet studie sammenlignede Tasmar med entakapon hos patienter med Parkinsons sygdom, som havde mindst 3 timers OFF-time pr. dag, mens de fik optimeret behandling med levodopa. Det primære resultat var procentdelen af patienter med en stigning i ON-tiden på 1 eller flere timer (se tabel 1).

Tabel 1 Primært og sekundært resultat af dobbelt-blindet studie

 

Entakapon

Tolcapon

p-værdi

95 %

 

N = 75

N = 75

 

konfiden

 

 

 

 

sinterval

Primært resultat

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) med ≥ 1 times ON-tid

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0.191

-5.2;26.6

respons

 

 

 

 

Sekundært resultat

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) med moderat eller markant

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0.080

-1.4;28.1

forbedring

 

 

 

 

Antallet (procentdelen) forbedret på både primært og

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

sekundært resultat

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Indenfor det terapeutiske område er tolcapons farmakokinetik lineær og uafhængig af samtidig administration af levodopa/AADC-I (benserazid eller carbidopa).

Absorption: Tolcapon absorberes hurtigt med et tmax på ca. 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af en oral indgift er ca. 65 %. Der forekommer ingen akkumulering af tolcapon ved en dosering på 100 eller 200 mg tre gange daglig. Ved disse doser er Cmax henholdsvis ca. 3 μg/ml og ca. 6 μg/ml. Mad forsinker og nedsætter absorbtionen af tolcapon, men den relative biotilgængelighed af en dosis tolcapon indtaget sammen med mad er stadig 80 % til 90 %.

Distribution: Tolcapons distributionsvolumen (Vss) er lille (9 l). Tolcapon er ikke vidt fordelt i vævene på grund af sin høje plasmaproteinbinding (> 99,9 %). In vitro forsøg har vist, at tolcapon hovedsageligt bindes til serum-albumin.

Biotransformation/elimination: Tolcapon metaboliseres næsten fuldstændigt før udskillelse og kun en mindre del (0,5 % af dosis) genfindes uomdannet i urinen. Hovedomdannelsesvejen af tolcapon er konjugering til dets inaktive glucuronid. Derudover methyleres stoffet af COMT til 3-O- methyltolcapon og metaboliseres af cytochrom P450 3A4 og P450 2A6 til en primær alkohol (hydroxylering af methylgruppen), som derefter oxideres til carboxylsyren. I mindre udstrækning forekommer reduktion, formentlig til en amin, og efterfølgende N-acetylering. Efter oral indgift udskilles 60 % af lægemiddelrelateret substans i urinen og 40 % i fæces.

Tolcapon er et low-extraction-ratio lægemiddel (ekstraktionsratio = 0,15) med en moderat systemisk clearance på ca. 7 l/time. Tolcapons t½ er ca. 2 timer.

Nedsat leverfunktion: På grund af risikoen for leverskade, som er observeret under anvendelse efter markedsføringen, er Tasmar kontraindiceret til patienter med leversygdom eller forhøjede leverenzymer. En undersøgelse på patienter med nedsat leverfunktion viste, at moderat non-cirrhotisk leverlidelse ingen indflydelse havde på tolcapons farmakokinetik. Hos patienter med moderat cirrhotisk leverlidelse reduceredes clearance af ubundet tolcapon imidlertid med næsten 50 %. Denne reduktion kan muligvis øge den gennemsnitlige koncentration af ubundet lægemiddel til det dobbelte.

Nedsat nyrefunktion: Tolcapons farmakokinetik er ikke blevet undersøgt på patienter med nedsat nyrefunktion. Imidlertid er forholdet mellem nyrefunktion og tolcapons farmakokinetik blevet undersøgt ved anvendelse af populationsfarmakokinetik i kliniske undersøgelser. Data fra flere end 400 patienter har bekræftet, at tolcapons farmakokinetik er upåvirket af nyrefunktionen over et bredt område af kreatininclearance (30 – 130 ml/min). Dette kan forklares ved, at kun en ubetydelig del af uomdannet tolcapon udskilles i urinen og hovedmetabolitten, tolcapon-glucuronid, udskilles både i urin og i galde (fæces).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studer af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Carcinogenese, mutagenese: I et 24-måneders carcinogenicitetsstudie havde hhv. 3 % og 5 % af rotter i middel- og højdosisgrupperne renale epitelcelletumorer (adenomer og carcinomer). Der var imidlertid ingen evidens for renal toksicitet i lavdosisgruppen. Der observeredes en øget forekomst af livmoderadenocarcinomer i højdosisgruppen i carcinogenicitetsundersøgelsen på rotte. Der var ingen tilsvarende renale fund i carcinogenicitetsundersøgelserne på mus og hunde.

Mutagenese: I en tilendebragt række af mutagenicitetsundersøgelser viste tolcapon sig ikke at være genotoksisk.

Reproduktionstoksicitet: Det blev påvist, at tolcapon, indgivet alene, hverken er teratogent eller har nogen relevant indflydelse på fertilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkernen:

Calciumhydrogenphosphat (vandfrit)

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon K30

Natriumstivelsesglycolat

Lactosemonohydrat

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Ethylcellulose

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Natriumlaurilsulfat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

5 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Tasmar findes i PVC/PE/PVDC-blisterpakninger (pakningsstørrelser på 30 og 60 filmovertrukne tabletter) og i ravfarvede tabletglas uden tørremiddel (pakningsstørrelse på 100 filmovertrukne tabletter).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Sverige

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. august 1997

Dato for fornyelse af tilladelsen: 31. august 2004

Dato for seneste fornyelse: 21. juli 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Juni 2014

Yderligere information om Tasmar findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet