Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Produktresumé - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTelzir
ATC-kodeJ05AE07
Indholdsstoffosamprenavir calcium
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Telzir 700 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 700 mg fosamprenavir som fosamprenavircalcium (svarende til ca. 600 mg amprenavir).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

De filmovertrukne tabletter er lyserøde, kapselformede og bikonvekse. Tabletterne er præget GXLL7 på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir er indiceret til behandling af hiv-1-inficerede voksne, unge og børn over 6 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Hos voksne, der tidligere er blevet behandlet med antiretrovirale midler, har Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir ikke vist sig så effektivt som lopinavir/ritonavir. Der er ikke foretaget sammenlignende studier med børn og unge.

Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter, der har fået antiretroviral behandling i en længere periode.

Hos patienter, der tidligere er behandlet med proteasehæmmere (PI’er), bør valget af Telzir baseres på individuel testning af virusresistens og patientens tidligere behandling (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Telzir må kun administreres i kombination med en lav dosis ritonavir og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Ritonavir virker som farmakokinetisk enhancer af amprenavir. Produktresumeet for ritonavir skal derfor læses før påbegyndelse af behandlingen med Telzir.

Behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Fosamprenavir er et prodrug af amprenavir og må ikke administreres samtidig med andre lægemidler indeholdende amprenavir.

Vigtigheden af at overholde hele det anbefalede doseringsregime bør understreges over for alle patienter.

Forsigtighed tilrådes ved doser, der er større end de anbefalede (se pkt. 4.4).

Telzir tabletter administreres oralt.

Telzir tabletter kan tages med eller uden mad.

Telzir findes også som en oral suspension. Denne anvendes til patienter, som ikke kan synke tabletter, og til pædiatriske patienter, som vejer under 39 kg (se i produktresuméet for Telzir oral suspension).

Voksne

Den anbefalede dosis er 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig.

Pædiatriske patienter fra 6 år

Den voksne dosering, en Telzir tablet på 700 mg i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig, kan anvendes til børn, hvis de vejer mindst 39 kg og kan sluge tabletter.

Børn, som vejer mindre end 39 kg, bør anvende Telzir oral suspension, idet den nøjagtige dosering til denne patientgruppe baseres på kropsvægt (se i produktresuméet for Telzir oral suspension).

Børn under 6 år

Telzir i kombination med ritonavir bør ikke anvendes til børn under 6 år pga. utilstrækkelige data om farmakokinetik, sikkerhed og antiviralt respons (se pkt. 5.2).

Ældre (over 65 år)

Farmakokinetikken for fosamprenavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år (se pkt. 5.2). Der kan derfor ikke gives nogen anbefalinger for denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering vurderes unødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til voksne med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 5-6) er den anbefalede dosis 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig.

Til voksne med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 7-9) er den anbefalede dosis 450 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig. Denne justerede dosis er ikke blevet evalueret i et kliniske studie, men er afledt ud fra ekstrapolation (se pkt. 5.2). Da det ikke er muligt at opnå denne dosis af fosamprenavir med tabletformuleringen, bør disse patienter behandles med fosamprenavir oral suspension.

Til voksne med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 10-15) bør fosamprenavir anvendes med forsigtighed og i reduceret dosis på 300 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig. Da det ikke er muligt at opnå denne dosis af fosamprenavir med tabletformuleringen, bør disse patienter behandles med fosamprenavir oral suspension.

Overordnet kan, selv med ovennævnte dosisjusteringer til voksne med nedsat leverfunktion, nogle patienter have en højere eller lavere amprenavir- og/eller ritonavirkoncentration i plasma end forventet i forhold til patienter med normal leverfunktion pga. øget inter-individuel variation (se pkt. 5.2). Derfor er tæt monitorering af sikkerhed og virologisk respons påkrævet.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til børn og unge med nedsat leverfunktion, da der ikke er udført studier med disse aldersgrupper.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fosamprenavir, amprenavir, ritonavir eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

Telzir må ikke administreres samtidig med lægemidler, som har et smalt terapeutisk vindue, og som er substrater for CYP3A4, f.eks. alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, dihydroergotamin, ergotamin, pimozid, quetiapin, quinidin, terfenadin, oral midazolam (se pkt. 4.5 mht. parenteral midazolam), oral triazolam, sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4 og 4.5 for anvendelse af sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion).

Samtidig administration af paritaprevir og fosamprenavir/ritonavir er kontraindiceret pga. den forventede stigning i eksponeringen for paritaprevir og manglen på kliniske data til vurdering af størrelsen af denne stigning (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Telzir og simvastatin eller lovastatin er kontraindiceret pga. øgede plasmakoncentrationer af simvastatin og lovastatin, hvilket kan øge risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Telzir og ritonavir må ikke kombineres med lægemidler, som har smalt terapeutisk vindue og som i høj grad er afhængig af CYP2D6 metabolisme, f.eks. flecainid og propafenon (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med Telzir og lavdosis ritonavir i kombination med rifampicin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Naturprodukter indeholdende perikon (Hypericum perforatum) må ikke anvendes samtidig med Telzir på grund af risiko for fald i plasmakoncentrationen og risiko for reduceret klinisk effekt af fosam- prenavir (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Patienter bør orienteres om, at Telzir eller enhver anden nuværende antiretroviral behandling ikke kurerer hiv. Patienterne kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af hiv-infektionen.

Fosamprenavir indeholder en sulfonamid. Risikoen for krydsoverfølsomhed mellem lægemidler i sul- fonamidgruppen og fosamprenavir er ukendt. I de pivotale studier af Telzir, med patienter behandlet med fosamprenavir og ritonavir, fandt man ingen tegn på forøget risiko for udslæt hos patienter med kendt sulfonamidallergi, sammenlignet med patienter som ikke havde sulfonamidallergi. Alligevel bør Telzir foreløbig anvendes med forsigtighed til patienter med kendt sulfonamidallergi.

Samtidig administration af Telzir 700 mg 2 gange daglig og ritonavir i doser større end 100 mg 2 gange daglig er ikke blevet klinisk undersøgt. Anvendelsen af større doser ritonavir kan eventuelt føre til en ændret sikkerhedsprofil for kombinationen og kan derfor ikke anbefales.

Leversygdomme

Telzir i kombination med ritonavir bør anvendes med forsigtighed og i reducerede doser til voksne med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling har større risiko for alvorlige og potentielt fatale hepatiske bivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler henvises til produktresumeet for disse lægemidler.

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter bør kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos patienterne, bør afbrydelse eller ophør af behandlingen overvejes.

Lægemidler – interaktioner

Brugen af Telzir sammen med halofantrin eller lidocain (systemisk) kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

PDE5-hæmmere til behandling af erektil dysfunktion: Brug af Telzir sammen med PDE5-hæmmere (f.eks. sildenafil, tadalafil og vardenafil) kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Telzir med lavdosis ritonavir og disse lægemidler formodes at øge koncentrationerne af disse markant og kan resultere i PDE5-hæmmerassocierede bivirkninger, såsom hypotension, synsændringer og priapisme (se pkt. 4.5). Bemærk, at samtidig administration af Telzir med lavdosis ritonavir og sildefanil til behandling af pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

En nedsættelse af rifabutindosis på mindst 75 % anbefales, når rifabutin administreres samtidig med Telzir og ritonavir. Yderligere dosisnedsættelse kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Da der kan være øget risiko for levertransaminase stigninger og niveauet af hormoner kan være ændret ved samtidig administration af fosamprenavir, ritonavir og orale præventionsmidler, anbefales alternative ikke-hormonale præventionsmidler til fertile kvinder (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data for samtidig administration af fosamprenavir og ritonavir med østrogen og/eller progesteron, når disse anvendes som erstatningsterapi. Effekten og sikkerheden af disse terapier sammen med fosamprenavir og ritonavir er ikke klarlagt.

Krampestillende lægemidler (carbamazepin, phenobarbital) bør anvendes med forsigtighed. Effekten af Telzir kan være nedsat på grund af fald i plasmakoncentrationen af amprenavir hos patienter, som tager disse lægemidler (se pkt. 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for immunosuppresive lægemidler (cyclosporin, tacrolimus, rapamycin), når disse administreres samtidig med Telzir (se pkt. 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), når disse administreres samtidig med Telzir (se pkt. 4.5).

Når warfarin eller andre orale antikoagulanter administreres samtidig med Telzir anbefales en øget monitorering af INR (International Normaliseret Ratio) (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af Telzir med ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som metaboliseres af CYP3A4, frarådes, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Hepatitis C-virus (HCV) direkte virkende antivirale stoffer: Når hepatitis C-virus direkte virkende antivirale stoffer, som metaboliseres af CYP3A4, eller som er induktorer/hæmmere af CYP3A4, administreres samtidigt med fosamprenavir/ritonavir, kan ændrede plasmakoncentrationer forventes pga. hæmning eller induktion af CYP3A4-enzymaktivitet (se pkt. 4.3 og 4.5).

Udslæt/hudreaktioner

De fleste patienter med let eller moderat udslæt kan fortsætte med Telzir. Egnede antihistaminer (f.eks. cetirizindihydrochlorid) kan reducere kløe og fremskynde heling af udslættet. Sværere og livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, blev rapporteret hos færre end 1 % af patienterne i det kliniske udviklingsprogram. Telzir bør seponeres permanent i tilfælde af sværere udslæt eller i tilfælde af moderat udslæt ledsaget af systemiske eller mucosale symptomer (se pkt. 4.8).

Hæmofilipatienter

Der er rapporteret om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthroner, hos hæmofilipatienter type A og B, som blev behandlet med proteasehæmmere (PI’er). Hos nogle patienter var administration af faktor VIII nødvendig. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandlingen med proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng mistænkes, skønt virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Hæmofilipatienter bør derfor gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom, og/eller hos patienter, som er i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienterne skal informeres om at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Når fosamprenavir og ritonavir administreres samtidig vil ritonavirs metaboliske interaktion tilsyneladende dominere, idet ritonavir er en mere potent CYP3A4-hæmmer. Den fulde produktinformation for ritonavir skal derfor læses før påbegyndelse af kombinationsbehandling med Telzir og ritonavir. Ritonavir hæmmer også CYP2D6, men i mindre udstrækning end CYP3A4. Ritonavir inducerer CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 og glucuronosyltransferase.

Både fosamprenavirs aktive metabolit, amprenavir, og ritonavir metaboliseres i leveren af CYP3A4. Derfor kan lægemidler, som har samme metaboliseringsvej eller modificerer aktiviteten af CYP3A4, muligvis ændre farmakokinetikken af amprenavir og ritonavir. Tilsvarende kan administration af fosamprenavir og ritonavir modificere farmakokinetikken af andre aktive substanser med denne metaboliseringsvej.

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Medmindre andet er angivet, er studierne nedenfor udført med den anbefalede dosis af fosamprenavir (FPV)/ritonavir (RTV) (dvs. 700/100 mg 2 gange daglig), og interaktionen blev vurderet under steady- state-forhold, efter lægemidlerne var administreret i 10 til 21 dage.

Lægemidler efter

Interaktion

Rekommandationer vedrørende

terapeutisk område

Geometrisk middelændring

samtidig administration

 

 

 

(%)

 

 

(Mulig mekanisme)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

LÆGEMIDLER

 

 

Non-nukleoside revers

 

 

transkriptasehæmmere:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

600 mg én gang daglig

signifikant interaktion.

 

 

 

 

Nevirapin

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

200 mg 2 gange daglig

signifikant interaktion.

 

 

 

 

Etravirin

Amprenavir AUC ↑ 69 %

Reduktion af Telzirdosis kan være

 

Amprenavir Cmin ↑ 77 %

nødvendig (anvend oral

(Studie udført med 8

Amprenavir Cmax ↑ 62 %

suspension).

patienter)

 

 

 

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmin a

 

 

Etravirin Cmax a

 

 

a Sammenligning er baseret på

 

 

historiske data.

 

 

 

 

Nukleosid/Nukleotid revers

 

 

transkriptasehæmmere:

 

 

 

 

 

Abacavir

Der forventes ikke klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

Lamivudin

signifikant interaktion.

 

Zidovudin

 

 

Studie udført med

 

 

amprenavir.

 

 

Ingen FPV/RTV

 

 

interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Didanosin-tyggetablet

Der forventes ikke klinisk

Dosisadskillelse og dosisjustering

Ingen interaktionsstudier.

signifikant interaktion.

er ikke nødvendig (se

 

”Antacida”).

 

 

 

Didanosin-enterokapsel

Der forventes ikke klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ingen interaktionsstudier.

signifikant interaktion.

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

300 mg én gang daglig

signifikant interaktion.

 

Proteasehæmmere:

Ifølge nuværende retningslinjer frarådes kombinationsbehandling med flere proteasehæmmere.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax30 %

Samtidig anvendelse frarådes.

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

 

2 gange daglig

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* sammenlignet med lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg 2

 

 

gange daglig

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

533 mg/133 mg 2 gange

 

daglig

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* sammenlignet med

 

 

fosamprenavir / ritonavir 700

 

(Telzir 1.400 mg 2 gange

mg/100 mg 2 gange daglig

 

daglig)

(Kombineret CYP3A4-

 

 

 

 

induktion/hæmning, P-

 

 

glykoprotein-induktion)

 

 

 

 

Indinavir

 

Der kan ikke gives

Saquinavir

 

doseringsvejledning.

Nelfinavir

 

 

Ingen interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Dosisjustering ikke nødvendig.

300 mg en gang daglig

Atazanavir: AUC22 %*

 

Atazanavir: Cmin*

 

 

*sammenlignet med atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg én

 

 

gang daglig

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Integrasehæmmere

Raltegravir

Fastende

Samtidig anvendelse frarådes.

 

 

 

Signifikant nedsat eksposition og

400 mg 2 gange daglig

Amprenavir :

Cmin er observeret for både

 

 

Cmax 14 % (-36 % til +15 %)

amprenavir og raltegravir (især

 

 

AUC 16 % (-36 % til +8 %)

ved samtidig fødeindtagelse),

 

 

Cmin 19 % (-42 % til +13 %)

hvilket kan medføre virologisk

 

 

 

svigt hos nogle patienter.

 

 

Raltegravir:

 

 

 

Cmax 51 % (-75 % til -3 %)

 

 

 

AUC 55 % (-76 % til -16 %)

 

 

 

Cmin 36 % (-57 % til -3 %)

 

 

 

Ikke-fastende

 

 

 

Amprenavir:

 

 

 

Cmax 25 % (-41 % til -4 %)

 

 

 

AUC 25 % (-42 % til -3 %)

 

 

 

Cmin 33 % (-50 % til -10 %)

 

 

 

Raltegravir:

 

 

 

Cmax 56 % (-70 % til -34 %)

 

 

 

AUC 54 % (-66 % til -37 %)

 

 

 

Cmin 54 % (-74 % til -18 %)

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Baseret på de observerede

 

 

Cmax 24 %

eksponerings-respons-

50 mg én gang daglig

sammenhænge fra kliniske data

 

 

AUC 35 %

anbefales dosisjustering af

 

 

49 %

fosamprenavir eller dolutegravir

 

 

 

ikke. Forsigtighed tilrådes, og tæt

 

 

Amprenavir: Cmax

monitorering anbefales, når denne

 

 

Amprenavir: AUC

kombination gives til

 

 

Amprenavir: Cmin

integrasehæmmer-resistente

 

 

 

patienter.

CCR5-receptor-antagonister

 

 

 

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc: AUC12 2,49

Samtidig anvendelse frarådes.

300 mg 2 gange daglig

 

Maraviroc: Cmax1,52

Signifikant nedsat amprenavir-

 

 

Maraviroc: C12 4,74

Cmin er observeret, hvilket kan

 

 

 

medføre virologisk svigt hos

 

 

Amprenavir: AUC12 0,65

nogle patienter.

 

 

Amprenavir: Cmax 0,66

 

 

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Lægemidler mod hepatitis C-virus

 

 

 

 

Telaprevir

 

Amprenavir

Frarådes.

(farmakokinetiske data fra

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

telaprevirs

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

produktinformation)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mekanismen er ukendt.

 

 

 

 

Boceprevir

Ikke undersøgt.

Frarådes.

 

Resultater fra studier med andre

 

 

hiv-proteasehæmmere og

 

 

boceprevir antyder, at samtidig

 

 

administration af fosamprenavir/

 

 

ritonavir og boceprevir

 

 

sandsynligvis medfører

 

 

subterapeutiske niveauer af

 

 

fosamprenavir og boceprevir.

 

Simeprevir

Ikke undersøgt.

Frarådes.

Daclatasvir

Resultater fra studier med andre

 

 

hiv-proteasehæmmere og

 

 

simeprevir eller daclatasvir

 

 

antyder, at administration

 

 

sammen med

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

sandsynligvis medfører øget

 

 

plasmaniveau af simeprevir og

 

 

daclatasvir pga. CYP3A4-

 

 

enzymhæmning.

 

Paritaprevir

Ikke undersøgt.

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

(formuleret sammen med

Resultater fra studier med andre

 

ritonavir og ombitasvir og

hiv-proteasehæmmere og

 

administreret samtidig med

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

dasabuvir)

+/- dasabuvir antyder, at samtidig

 

 

administration af

 

 

fosamprenavir/ritonavir og

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir sandsynligvis

 

 

medfører øget

 

 

plasmakoncentration af

 

 

paritaprevir pga. CYP3A4-

 

 

enzymhæmning og højere

 

 

ritonavir-dosis.

 

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

 

Amiodaron

Amiodaron: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Bepridil

Bepridil: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

Quinidin

Quinidin: forventet

livstruende reaktioner såsom

Flecainid

 

hjertearytmier.

Propafenon

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

Flecainid: forventet

 

 

Propafenon: forventet

 

 

(RTV hæmmer CYP2D6)

 

SEKALEDERIVATER

Dihydroergotamin

Dihydroergotamin: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Ergotamin

Ergometrin: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

Ergometrin

Ergotamin: forventet

livstruende reaktioner såsom akut

Methylergometrin

Methylergometrin: forventet

ergotamintoksicitet karakteriseret

 

 

ved perifere vasospasmer og

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

iskæmi i ekstremiteterne og andre

 

 

væv.

PERISTALTIK-

 

 

FREMMENDE MIDLER

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

 

Risiko for alvorlige og/eller

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

livstruende reaktioner såsom

 

 

hjertearytmier.

ANTIHISTAMINER

 

 

(HISTAMIN H1-

 

 

ANTAGONISTER)

 

 

Astemizol

Astemizol: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin

Terfenadin: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner såsom

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

hjertearytmier.

 

 

 

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Pimozid: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

 

Risiko for alvorlige og/eller

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

livstruende reaktioner såsom

 

 

hjertearytmier.

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Quetiapin

På grund af Telzirs hæmning af

Samtidig administration af Telzir

 

CYP3A forventes det, at

og quetiapin er kontraindiceret, da

 

koncentrationen af quetiapin vil

det kan medføre øget

 

stige.

quetiapinrelateret toksicitet.

 

 

Stigning i plasmakoncentrationen

 

 

af quetiapin kan medføre koma.

LÆGEMIDLER MOD

 

 

INFEKTIONER

 

 

Antibiotika:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderat

Anvendes med forsigtighed.

Studie udført med

forventet

 

 

 

amprenavir.

(CYP3A4-hæmning)

 

Ingen FPV/RTV

 

 

interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Erythromycin

Erythromycin: forventet

Anvendes med forsigtighed.

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

Antimykotika:

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14 %*

Stigningen af 25-O-

150 mg hver anden dag

Rifabutin: AUC(0-48) *

desacetylrifabutin (aktiv

 

 

metabolit) kan potentielt medføre

 

25-O-desacetylrifabutin: Cmax

en stigning af rifabutinrelaterede

 

6-fold*

bivirkninger, især uveitis.

 

25-O-desacetylrifabutin:

En 75 % reduktion af rifabutin-

 

AUC(0-48) 11-fold*

 

*sammenlignet med rifabutin

standarddosis anbefales (dvs. til

 

300 mg én gang daglig

150 mg hver anden dag),

 

 

Yderligere dosisreduktion kan

 

Sammenlignet med historiske

være nødvendig (se pkt. 4.4).

 

data er eksponeringen af

 

 

amprenavir uændret.

 

 

(Kombineret CYP3A4-

 

 

induktion/hæmning)

 

 

 

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

600 mg en gang daglig

 

 

(Amprenavir uden ritonavir)

Signifikant APV forventet

Reduktionen i amprenavir AUC

Ingen FPV/RTV

 

kan medføre virologisk svigt og

 

resistensudvikling. Forsøg på at

interaktionsstudier.

(FPV/RTV inducerer CYP3A4)

modvirke denne reduktion i

 

 

amprenavir-AUC, ved at øge

 

 

dosis af andre proteasehæmmere

 

 

sammen med ritonavir,

 

 

resulterede i en højere forekomst

 

 

af leverpåvirkninger.

Antifungale lægemidler:

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25 %

Høje doser (> 200 mg/dag) af

200 mg en gang daglig i 4

Ketoconazol: AUC 2,69 fold.

ketoconazol eller itraconazol

dage

Amprenavir: Cmax

frarådes.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: forventet

 

 

 

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

 

 

ANTACIDA, HISTAMIN-

 

 

H2-RECEPTOR-

 

 

ANTAGONISTER OG

 

 

PROTONPUMPE-

 

 

HÆMMERE

 

 

 

 

 

Enkeltdosis (30 ml) af

Amprenavir: Cmax 35 %

Dosisjustering ikke nødvendig

antacidasuspension

Amprenavir: AUC 18 %

ved administration sammen med

(ækvivalent med 3,6 gram

Amprenavir: Cmin (C12h)

antacida, protonpumpehæmmere

aluminiumhydroxid og

 

eller histamin-H2-

1,8 gram

 

receptorantagonister.

magnesiumhydroxid)

 

 

(Telzir 1.400 mg enkelt

 

 

dosis)

 

 

Ranitidin

Amprenavir: Cmax 51 %

 

300 mg enkelt dosis

 

(Telzir 1.400 mg enkelt

Amprenavir: AUC 30 %

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

dosis)

 

 

Esomeprazol

 

 

20 mg én gang daglig

Amprenavir Cmax

 

 

Amprenavir AUC

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Forhøjet gastrisk pH)

 

ANTIKONVULSIVA

 

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20 %

Det anbefales at måle phenytoins

300 mg én gang daglig

Phenytoin: AUC 22 %

plasmakoncentration og om

 

Phenytoin: Cmin 29 %

nødvendigt øge dosis af

 

 

phenytoin.

 

(FPV/RTV inducerer CYP3A4

 

 

beskedent)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

Amprenavir: Cmin 19 %

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: forventet

Anvendes med forsigtighed (se

Carbamazepin

(Beskeden CYP3A4-induktion)

pkt. 4.4).

Ingen interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

 

Lidocain

Lidocain: forventet

Samtidig anvendelse frarådes.

(systemisk)

 

Kan forårsage alvorlige

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

bivirkninger (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

 

Halofantrin

Halofantrin: forventet

Samtidig anvendelse frarådes.

Ingen interaktionsstudier.

 

Kan medføre alvorlige

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

bivirkninger (se pkt. 4.4).

 

 

 

PDE5-HÆMMERE

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-hæmmere: forventet

Bør ikke anvendes samtidig. Kan

Vardenafil

 

resultere i en øget risiko for

Tadalafil

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

PDE5-hæmmerassocierede

 

 

bivirkninger, herunder

Ingen interaktionsstudier.

 

hypotension, synsændringer og

 

 

priapisme (se

 

 

produktinformationen for PDE5-

 

 

hæmmer). Patienter bør advares

 

 

om disse mulige bivirkninger, når

 

 

PDE5-hæmmere anvendes

 

 

samtidig med Telzir/ritonavir (se

 

 

pkt. 4.4). Bemærk, at samtidig

 

 

administration af Telzir med

 

 

lavdosis ritonavir og sildenafil til

 

 

behandling af pulmonal arteriel

 

 

hypertension er kontraindiceret

 

 

(se pkt. 4.3).

INHALEREDE/NASALE

 

 

STEROIDER

 

 

 

 

 

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat: ↑

Bør ikke anvendes samtidig

50 µg intranasalt 4 gange

 

medmindre den potentielle fordel

daglig i 7 dage

Intrinsisk kortisolniveau: ↓

ved behandlingen opvejer risikoen

(Ritonavir 100 mg kapsler 2

86 %.

for systemiske bivirkninger

 

forårsaget af kortikosteroider (se

gange daglig i 7 dage)

Påvirkningen af p-ritonavir ved

pkt. 4.4). Dosisreduktion af

 

høje systemiske

glukokortikoidet og tæt

 

fluticasonkoncentrationer

monitorering for lokale og

 

kendes ikke.

systemiske bivirkninger bør

 

 

overvejes, alternativt at skifte til

 

Større påvirkning kan forventes,

et glukokortikoid, som ikke er

 

når fluticasonpropionat

substrat for CYP3A4 (for

 

inhaleres.

eksempel beclometason). Ved

 

 

behandlingsophør med

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

glukokortikoider skal

 

 

nedtrapningen ske gradvist over

 

 

en længere periode (se pkt. 4.4).

 

 

 

ALFA1-ANTAGONISTER

 

 

Alfuzosin

Risiko for øgede

Samtidig administration af

 

koncentrationer af alfuzosin,

Telzir/ritonavir og alfuzosin er

 

hvilket kan medføre

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

hypotension. Mekanismen for

 

 

denne interaktion er CYP3A4-

 

 

hæmning af

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

NATURLÆGEMIDLER

 

 

 

 

 

Perikon (Hypericum

Amprenavir ↓ forventet

Naturlægemidler indeholdende

perforatum)

 

perikon må ikke anvendes

 

(Perikon inducerer CYP3A4)

sammen med Telzir (se pkt. 4.3).

 

 

Hvis en patient allerede tager

 

 

perikon, skal niveauet for

 

 

amprenavir, ritonavir og hiv-RNA

 

 

tjekkes og perikon seponeres.

 

 

Niveauet af amprenavir og

 

 

ritonavir kan stige ved seponering

 

 

af perikon. Den induktive effekt

 

 

kan vare i op til 2 uger efter

 

 

seponering af perikon.

HMG-COA-

REDUKTASE-

HÆMMERE

Lovastatin

Lovastatin: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Simvastatin

 

Øgede koncentrationer af HMG-

 

Simvastatin: forventet

CoA-reduktasehæmmere kan

Ingen interaktionsstudier.

 

forårsage myopati, herunder

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

rabdomyolyse.

 

 

Pravastatin eller fluvastatin

 

 

anbefales, fordi deres

 

 

metabolisme er uafhængig af

 

 

CYP3A4, og der forventes ikke

 

 

interaktioner med

 

 

proteasehæmmere.

 

 

 

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184 %

Atorvastatindoser op til

10 mg én gang daglig i 4

Atorvastatin: AUC 153 %

20 mg/dag kan administreres.

dage

Atorvastatin: Cmin 73 %

Omhyggelig monitorering for

 

 

tegn på toksicitet af atorvastatin er

 

Amprenavir: Cmax

nødvendig.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Ciclosporin: forventet

Hyppig monitorering af

Rapamycin

Rapamycin: forventet

terapeutiske koncentrationer af

Tacrolimus

Tacrolimus: forventet

immunsuppressiva anbefales,

Ingen interaktionsstudier.

 

indtil niveauerne er stabiliseret (se

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

pkt. 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINER

 

 

 

 

 

Midazolam

Telzir/ritonavir må ikke anvendes

 

fold ved parenteral midazolam)

i kombination med oral

Ingen interaktionsstudier.

 

midazolam (se pkt. 4.3). Der skal

 

Data for andre CYP3A4-

udvises forsigtighed ved samtidig

 

hæmmere indikerer, at

administration af Telzir/ritonavir

 

midazolamkoncentrationen

og parenteral midazolam.

 

bliver signifikant højere, når

Hvis Telzir/ritonavir gives i

 

midazolam gives oralt.

 

 

kombination med parenteral

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

midazolam, skal det gøres på en

 

 

intensivafdeling eller under

 

 

tilsvarende forhold, som sikrer tæt

 

 

klinisk monitorering og

 

 

hensigtsmæssig behandling i

 

 

tilfælde af respirationsdepression

 

 

og/eller forlænget sedation.

 

 

Dosisjustering af midazolam bør

 

 

overvejes, specielt hvis der skal

 

 

gives mere end en enkelt dosis

 

 

 

midazolam.

TRICYKLISKE

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

 

Desipramin

Tricykliske antidepressiva: ↑

Effekten og bivirkningerne af

Nortriptylin

forventet

tricykliske antidepressiva skal

 

 

 

omhyggelig overvåges (se pkt.

Ingen interaktionsstudier.

(RTV hæmmer i mindre grad

4.4).

 

CYP2D6)

 

 

 

 

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

 

 

Methadon

(R-) methadon: Cmax

Reduktionen af (R-) methadon

≤ 200 mg én gang daglig

21 %

(aktiv enantiomer) forventes ikke

 

(R-) methadon: AUC ↓ 18 %

at være klinisk signifikant, men

 

 

 

for en sikkerheds skyld skal

 

(FPV/RTV inducerer CYP)

patienterne overvåges for

 

 

 

abstinenser.

 

 

 

 

ORALE

 

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin

 

Mulig ↓ eller ↑ af

Øget monitorering af den

Andre orale antikoagulanter

 

antitrombotisk virkning.

Internationale Normaliserede

Ingen interaktionsstudier.

 

(RTV inducerer og/eller

Ratio anbefales (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

hæmmer CYP2C9)

 

 

 

 

 

ORALE

 

 

 

KONTRACEPTIVA

 

 

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 0,035

 

Ethinylestradiol: Cmax ↓28 %

Alternative ikke-hormonale

mg/norethisteron 0,5 mg én

 

Ethinylestradiol: AUC ↓37 %

kontraceptionsmetoder anbefales

gang daglig

 

 

til kvinder i den fødedygtige alder

 

 

Norethisteron: Cmax ↓38 %

(se pkt. 4.4).

 

 

Norethisteron: AUC ↓34 %

 

 

 

Norethisteron: Cmin ↓ 26 %

 

 

 

(FPV/RTV inducerer

 

 

 

CYP3A4)

 

 

 

Amprenavir: Cmax ↔*

 

 

 

Amprenavir: AUC ↔*

 

 

 

Amprenavir: Cmin ↔*

 

 

 

* sammenlignet med

 

 

 

historiske data

 

 

 

Ritonavir: Cmax ↑ 63 %*

 

 

 

Ritonavir: AUC ↑ 45 %*

 

 

 

* sammenlignet med

 

 

 

historiske data

 

 

 

En klinisk signifikant stigning

 

 

 

af levertransaminase forekom

 

 

 

hos nogle personer.

 

 

 

 

 

SELEKTIVE SEROTONIN-

REUPTAKE-HÆMMERE (SSRI’er)

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51 %

Det anbefales at dosistitrere

20 mg én gang daglig

Paroxetin: AUC 55 %

paroxetin ud fra en klinisk

 

vurdering af det antidepressive

 

Amprenavir: Cmax *

respons.

 

Amprenavir: AUC *

Patienter, der er på en stabil dosis

 

Amprenavir: Cmin *

af paroxetin, og som påbegynder

 

* sammenlignet med

behandling med Telzir og

 

ritonavir, bør overvåges for

 

historiske data

 

antidepressivt respons.

 

 

 

Ukendt mekanisme.

 

 

 

 

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen kliniske data fra anvendelse af fosamprenavir til gravide kvinder. I dyrestudier blev der observeret tegn på udviklingstoksicitet ved systemiske amprenavir-plasmaniveauer (AUC), som var lavere end det terapeutiske niveau hos patienter, som behandles med Telzir (se pkt. 5.3). Idet doserne anvendt i reproduktionsstudierne var lave, er den potentielle udviklingstoksicitet af Telzir ikke fuldstændigt klarlagt.

Telzir bør kun anvendes under graviditet, hvis de potentielle fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Der er fundet stoffer relateret til amprenavir i rottemælk, men det vides ikke, om amprenavir udskilles i human mælk. Hos rotteunger, der før og efter fødslen har været eksponeret for amprenavir og fosamprenavir, blev der observeret tegn på udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3).

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner for Telzir i kombination med ritonavir. Bivirkningsprofilen for Telzir skal tages i betragtning, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

Bivirkningsprofilen var ens i alle de respektive studier med voksne: behandlingsnaive patienter (APV30002, ESS100732) og patienter, der tidligere har været behandlet med proteasehæmmere (dosering 2 gange daglig, APV30003). Dette er baseret på sikkerhedsdata fra i alt 864 patienter eksponeret for fosamprenavir/ritonavir i disse tre studier.

De hyppigst (> 5 % af behandlede voksne patienter) rapporterede bivirkninger med kombination af fosamprenavir/ritonavir var gastrointestinale reaktioner (kvalme, diarré, mavesmerter og opkastning) og hovedpine. De fleste bivirkninger i forbindelse med kombinationsbehandling med fosamprenavir/ritonavir var milde til moderate, tidligt indsættende og sjældent begrænsende for

behandlingen. Mere alvorlige bivirkninger såsom alvorlige udslæt og forhøjet hepatisk aminotransferase er også blevet rapporteret (se afsnittet "Beskrivelse af udvalgte bivirkninger").

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger vises nedenfor iht. MedDRA-systemorganklasser og absolut frekvens. Frekvenserne er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Frekvenskategorierne for nedennævnte bivirkninger er baseret på kliniske studier og data efter markedsføringen.

De fleste af bivirkningerne nedenfor stammer fra tre store, kliniske studier hos voksne. Bivirkningerne havde som minimum moderat intensitet (grad 2 eller derover) hos mindst 1 % af patienterne og blev rapporteret af investigator som relateret til lægemidlet anvendt i studiet.

Organklasse

Bivirkning

Frekvens

Nervesystemet

Hovedpine, svimmelhed, oral

Almindelig

 

paræstesi

 

Mave-tarmkanalen

Diarré

Meget almindelig

 

Løs afføring, kvalme,

Almindelig

 

opkastning, mavesmerter

 

Hud og subkutane væv

Udslæt (se nedenfor under

Almindelig

 

”Udslæt/hudreaktioner”)

 

 

Angioødem

Ikke almindelig

 

Stevens-Johnsons syndrom

Sjælden

Almene symptomer og

Træthed

Almindelig

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

Undersøgelser

Forhøjet kolesterol i blodet

Meget almindelig

 

Forhøjede triglycerider i blodet

Almindelig

 

Forhøjet alanin-

 

 

aminotransferase

Almindelig

 

Forhøjet aspartat-

 

 

aminotransferase

Almindelig

 

Forhøjet lipase

Almindelig

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt/hudreaktioner: Erytematøse eller makulopapulære kutane eruptioner med eller uden pruritus kan forekomme under behandlingen. Udslættene vil normalt forsvinde spontant uden nødvendig seponering af behandlingen med fosamprenavir og ritonavir.

Alvorlige og livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, er sjældne. Fosamprenavir og ritonavir bør seponeres permanent i tilfælde af alvorlige udslæt, eller i tilfælde af milde eller moderate udslæt ledsaget af systemiske eller mucosale symptomer (se pkt. 4.4).

Abnorme laboratorieværdier: Abnorme laboratorieværdier (grad 3 eller 4) potentielt relateret til behandling med fosamprenavir og ritonavir, og rapporteret hos 1 % eller mere end 1 % af de voksne patienter, inkluderede: Forhøjet ALAT (almindelig), ASAT (almindelig), serumlipase (almindelig) og triglycerider (almindelig).

Metaboliske parameter: Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Rabdomyolyse: Der er i forbindelse med proteasehæmmere rapporteret om forhøjet CPK, myalgi og myositis. Der er kun sjældent rapporteret om rabdomyolyse, hvilket dog bliver mere udtalt, når proteasehæmmerne administreres sammen med nukleosidanaloger.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller i langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk / andre populationer

Børn og unge: Bivirkningsprofilen hos børn og unge er baseret på integrerede sikkerhedsdata fra to studier (APV29005 uge 24 data og APV20003 uge 168 data [endelige data]). I studierne indgik 158 hiv-1-inficerede patienter mellem 2 og 18 år. Patienterne blev behandlet med fosamprenavir i kombination med ritonavir samt bagvedliggende behandling med nukleosid revers transkriptasehæmmere (se pkt. 5.1 for information om doseringsanbefalinger til hver aldersgruppe). 79 % af patienterne fik behandlingen i mere end 48 uger.

Overordnet var bivirkningsprofilen hos disse 158 børn og unge identisk med bivirkningsprofilen observeret hos voksne. Opkastning forekom oftere blandt de pædiatriske patienter. Lægemiddelrelaterede bivirkninger var mere almindelige i APV20003 (57 %), hvor patienterne fik behandling med fosamprenavir/ritonavir én gang daglig sammenlignet med APV29005 (33 %), hvor patienterne fik fosamprenavir/ritonavir 2 gange daglig.

Ingen nye sikkerhedsanliggender blev identificeret efter analyse af 48 ugers data fra studierne APV29005 eller APV20002, hvor 54 patienter i alderen 4 uger til < 2 år fik fosamprenavir/ritonavir 2 gange daglig samt bagvedliggende behandling med nukleosid revers transkriptasehæmmere og 5 patienter fik kun enkeltdoser af fosamprenavir med eller uden ritonavir.

Hæmofilipatienter: Der er rapporteret om øget spontan blødningstendens hos hæmofilipatienter, som blev behandlet med proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der findes ingen kendt antidot til Telzir. Det vides ikke, om amprenavir kan fjernes ved peritoneal- dialyse eller hæmodialyse. Hvis overdosering forekommer, bør patienten overvåges for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler; proteasehæmmer, ATC-kode: J05AE07.

Virkningsmekanisme

Den antivirale in vitro-aktivitet, der er observeret for fosamprenavir, skyldes tilstedeværelsen af spormængder af amprenavir. Amprenavir er en kompetitiv hæmmer af hiv-1-proteasen. Amprenavir bindes til det aktive site på hiv-1-proteasen og forebygger dermed spaltningen af viral gag og gag-pol polyprotein forstadier, så der dannes umodne, ikke-infektiøse viruspartikler.

Administration af 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig resulterer i plasmakoncentrationer af amprenavir med proteinjusterede mediane ratioer for Cmin/IC50 og Cmin/IC95 på henholdsvis 21,7 (interval 1,19-240) og 3,21 (interval 0,26-30,0) (data fra studie APV30003 af patienter, der tidligere er behandlet med antiretrovirale midler).

Antiviral in vitro-aktivitet

Amprenavirs antivirale in vitro-aktivitet blev evalueret over for hiv-1-IIIB i både akut og kronisk inficerede lymfoblastiske cellelinjer (MT-4, CEM-CCRF, H9) og perifere blodlymfocytter. Den 50 %

hæmmende koncentration (IC50) for amprenavir varierede fra 0,012 til 0,08 M i akut inficerede celler

og var 0,41 M i kronisk inficerede celler (1 M = 0,50 g/ml). Sammenhængen mellem amprenavirs in vitro-anti-hiv-1-aktivitet og hæmningen af hiv-1-replikationen i mennesker kendes ikke.

Resistens

In vivo

a) ART-naive eller PI-naive patienter

Adskillige behandlingsregimer både med og uden samtidig administration af ritonavir er undersøgt i forbindelse med udviklingsprogrammet for amprenavir/fosamprenavir. Fra disse regimer er prøver fra patienter med virologisk svigt blevet undersøgt og følgende fire resistensmønstre er fremkommet: V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Følgende mutationer, som også kan bidrage til resistens, blev ligeledes observeret: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V og I93L.

De nævnte mutationer sås kun sjældent, når ART-naive voksne patienter blev behandlet med de på nuværende tidspunkt godkendte doser af fosamprenavir/ritonavir. Det samme er gældende for andre regimer boostet med ritonavir. I studiet ESS100732 fik 16 ud af 434 ART-naive patienter, der blev behandlet med 700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig, virologisk svigt efter 48 ugers behandling. 14 af disse isolater blev genotypeanalyseret, hvoraf tre isolater havde mutationer med proteaseresistens. En resistensmutation forekom i alle 3 isolater: henholdsvis K20K/R, I54I/L og I93I/L.

Blandt de 81 PI-naive pædiatriske patienter behandlet med fosamprenavir/ritonavir, oplevede 15 patienter protokoldefineret virologisk svigt gennem 48 uger i APV29005 og op til 108 uger i APV20003. Alvorlige proteasemutationer opstået under behandling eller APV-forbundet blev set i virus isoleret fra 2 patienter. Resistensmønstre tilsvarede dem set hos voksne.

b) Patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er

Amprenavir

I forbindelse med studier af voksne patienter, som fik behandling med PI’er, observeredes følgende mutationer hos de patienter, der fik virologisk svigt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M og I93L/M. Det drejede sig om PRO30017-studiet (600 mg amprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig i sub-studie A og B med henholdsvis 80 og 37 patienter).

Fosamprenavir

I APV30003 og dets forlængelse APV30005 (700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig, n = 107) blev voksne patienter, der tidligere havde været behandlet med PI'er, fulgt. Følgende mutationer blev påvist hos de patienter, der fik virologsik svigt i løbet af 96 uger: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

I de pædiatriske studier APV20003 og APV29005 blev 77 patienter, der tidligere var behandlet med PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir-baserede regimer. 43 patienter mødte studiedefinerede virologiske fejlkriterier gennem 48 uger i APV29005 og op til 108 uger i APV20003. Alvorlige proteasemutationer opstået under behandling eller APV-forbundede mutationer blev set i virus isoleret fra 1 patient i APV29005 og 6 patienter fra APV20003. Mutationprofilen var magen til den set hos voksne patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir.

Antiviral aktivitet baseret på genotype/fænotype-resistens

Genotype-resistens-test

Genotypiske fortolkningssystemer kan bruges til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos personer med PI-resistente isolater. Den nuværende (juli 2006) ANRS AC-11-algoritme for fosamprenavir/ritonavir definerer resistens som tilstedeværelsen af mutationerne V32I+I47A/V, eller I50V eller mindst fire af følgende mutationer: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M. Den er forbundet med øget fænotyperesistens over for fosamprenavir i kombination med ritonavir samt som reduceret sandsynlighed for virologisk respons (resistens). Når nyere data foreligger, kan konklusioner vedrørende relevansen af givne mutationer eller mutationsmønstre ændre sig. Det anbefales derfor altid at konsultere de nyeste fortolkningssystemer ved analyse af resultater fra resistenstest.

Fænotype-resistens-test

Klinisk validerede fænotypiske fortolkningssystemer kan bruges i tilknytning til genotypiske data til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI- resistente isolater. Firmaer, der resistenstester og diagnostiserer, har udviklet klinisk fænotypiske ”cut- offs” for FPV/RTV, som kan bruges til at fortolke resultater fra resistenstest.

Klinisk erfaring

Den kliniske erfaring med fosamprenavir boosted med ritonavir er hovedsageligt baseret på to åbne studier, et studie udført hos antiretroviral-naive patienter (studie ESS100732), samt et studie hos antiretroviral-erfarne patienter (studie APV30003). Begge studier sammenlignede fosamprenavir/ritonavir med lopinavir/ritonavir.

Antiretroviral-naive voksne patienter

I et randomiseret åbent studie (ESS100732 - KLEAN) hos antiretroviral-naive patienter, viste fosamprenavir (700 mg) med samtidig administration med en lavdosis ritonavir (100 mg) 2 gange daglig og en fast-dosis kombinationstablet af abacavir/lamivudin (600 mg/300 mg) en gang daglig, at

have sammenlignelig effekt over 48 uger med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) givet 2 gange daglig i kombination med abacavir/lamivudin (600 mg/300 mg én gang daglig).

Non-inferioritet blev demonstreret mellem fosamprenavir sammen med ritonavir og lopinavir/ritonavir baseret på den andel af patienter, der opnåede plasma hiv-1-RNA niveauer < 400 kopier/ml ved 48 uger (primære endepunkt). Ved tiden til tab af virologisk respons (TLOVR) analyse af ITT(E) gruppen, var andelen af patienter der opnåede < 400 kopier/ml 73 % (315/434) i fosamprenavir med ritonavir gruppen, sammenlignet med 71 % (317/444) hos patienterne der modtog lopinavir/ritonavir, med et 95 % konfidensinterval med en forskel på [-4,84 %; 7,05 %].

Effektresultat opdelt i undergrupper er beskrevet i tabellen nedenfor.

Tabel 1 Effektresultat ved uge 48 i studiet ESS100732 (ART-naive patienter)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg 2

LPV/RTV 400 mg/100 mg 2

 

gange daglig (n = 434)

gange daglig (n = 444)

ITT-E population

Andel med hiv-1-RNA < 400 kopier/ml

TLOVR analyse

 

 

Alle patienter

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA <

69,5 % (n=197)

69,4 % (n=209)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA

75,1 % (n=237)

73,2 % (n=235)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

 

Andel med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

Alle patienter

66 %

65 %

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA <

67 % (n=197)

64 % (n=209)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA

65 % (n=237)

66 % (n=235)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

 

Median ændring fra baseline i CD4-celler (celler/µl)

 

 

 

ITT-E observeret analyse

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Efter fuldførelse af behandlingsperioden på 48 uger, opfyldte patienter på de europæiske og canadiske sites kriterierne for at deltage i et forlængelsesstudie indtil uge 144, hvor deres behandlingsregime blev fastholdt som under den oprindelige randomisering. Kun 22 % af den oprindelige population af KLEAN-studiet blev medtaget i forlængelsesstudiet.

Effektresultatet er beskrevet i tabellen nedenfor.

Tabel 2 Effektresultat ved uge 96 og uge 144 i studiet ESS100732 Extension (ART-naive patienter)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg 2

LPV/RTV 400 mg/100 mg 2

 

gange daglig (n=105)

gange daglig (n=91)

 

 

 

ITT(Ext) population

Andel med hiv-1-RNA < 400 kopier/ml

TLOVR analyse

 

 

Uge 96

93 %

87 %

 

 

 

Uge 144

83 %

70 %

 

 

 

 

Andel med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

Uge 96

85 %

75 %

 

 

 

Uge 144

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)

Median ændring fra baseline i CD4-celler (celler/µl)

Observeret analyse

 

 

 

 

 

Uge 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Uge 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Voksne patienter tidligere behandlet med antiretrovirale lægemidler

I et randomiseret åbent studie (APV30003) med proteasehæmmer-erfarne patienter, som havde virologisk svigt (< 2 PI’er) viste kombinationen med fosamprenavir og ritonavir (700/100 mg 2 gange daglig eller 1.400/200 mg én gang daglig) ikke non-inferioritet over for lopinavir/ritonavir med hensyn til viral suppression målt ved det gennemsnitlige areal under kurven minus baseline (AAUCMB) for plasma hiv-1-RNA over 48 uger (det primære endepunkt). Resultatet var til fordel for lopinavir/ritonavir-armen som vist nedenfor.

Alle patienter i dette studie havde tidligere oplevet behandlingssvigt på et proteasehæmmerregime (defineret som plasma hiv-1-RNA som aldrig kom under 1.000 kopier/ml efter mindst 12 konsekutive

ugers behandling, eller som initial suppression af hiv-1-RNA med efterfølgende rebound til ≥ 1.000 kopier/ml). Imidlertid fik kun 65 % af patienterne PI-baseret behandling ved studiets start.

Den indrullerede patientgruppe bestod for hovedparten af moderat antiretroviral-erfarne patienter. Varigheden (median) af tidligere behandling med NRTI’er var 257 uger for patienter, som fik

fosamprenavir og ritonavir 2 gange daglig (79 % havde tidligere fået ≥ 3 NRTI’er), og 210 uger for

patienter, som fik lopinavir/ritonavir (64 % havde tidligere fået ≥ 3 NRTI’er). Varigheden (median) af sidste behandling med proteasehæmmere var 149 uger for patienter, som fik fosamprenavir og

ritonavir 2 gange daglig (49 % havde tidligere fået ≥ 2 PI’er), og 130 uger for patienter, som fik lopi- navir/ritonavir (40 % havde tidligere fået ≥ 2 PI’er).

Den gennemsnitlige ændring i AAUCMB (Log10 kopier/ml) i ITT(E) populationen (observeret analyse) ved uge 48 (det primære endepunkt) og andre effektresultater opdelt i undergrupper er beskrevet i tabellerne nedenfor:

Tabel 3

Effektresultat ved uge 48 i APV30003 ITT(E)-populationen (patienter, der

tidligere har fået antiviral behandling)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FPV/RTV 2 gange daglig

 

LPV/RTV 2 gange daglig

 

 

(n=107)

 

(n=103)

 

 

 

 

AAUCMB observeret analyse

Gennemsnit (n)

 

Gennemsnit (n)

 

 

 

 

 

Alle patienter

 

- 1,53 (105)

- 1,76 (103)

 

 

 

 

1.000 – 10.000 kopier/ml

- 1,53 (41)

- 1,43 (43)

 

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopier/ml

- 1,59 (45)

- 1,81 (46)

 

 

 

 

> 100.000 kopier/ml

- 1,38 (19)

- 2,61 (14)

 

 

 

 

FPV/RTV 2 gange daglig vs

AAUCMB gennemsnitlig forskel (97,5 % CI)

LPV/RTV 2 gange daglig

 

 

 

 

 

 

 

Alle patienter

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

1.000 – 10.000 kopier/ml

- 0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopier/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

> 100.000 kopier/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

 

AAUCMB observeret analyse

Gennemsnit (n)

 

Gennemsnit (n)

 

 

 

 

 

Alle patienter

 

- 1,53 (105)

 

- 1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-celletal < 50

- 1,28 (7)

 

- 2,45 (8)

 

 

 

 

CD4-celletal ≥ 50

- 1,55 (98)

 

- 1,70 (95)

 

 

 

 

CD4-celletal < 200

- 1,68 (32)

 

- 2,07 (38)

 

 

 

 

CD4-celletal ≥ 200

- 1,46 (73)

 

- 1,58 (65)

 

 

 

 

GSS to OBT1 0

- 1,42 (8)

- 1,91 (4)

 

 

 

GSS to OBT 1

- 1,30 (35)

- 1,59 (23)

 

 

 

GSS to OBT ≥ 2

- 1,68 (62)

- 1,80 (76)

 

 

 

Alle patienter, RD = F analyse2

n (%)

n (%)

 

 

 

Patienter (%) med plasma-hiv-

49 (46 %)

52 (50 %)

1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

 

 

Patienter (%) med plasma-hiv-

62 (58 %)

63 (61 %)

1-RNA < 400 kopier/ml

 

 

 

 

 

Patienter med > 1 log10 ændring

62 (58 %)

71 (69 %)

fra baseline i plasma-hiv-1-

 

 

RNA

 

 

 

 

 

Ændring fra baseline i CD4-

Median (n)

Median (n)

celler (celler/µl)

 

 

 

 

 

Alle patienter

81 (79)

91 (85)

1GSS to OBT: Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background. GSS blev udledt ved anvendelse af ANRS 2007 guidelines.

2RD = F: ”Rebound or discontinuation” er lig med “failure”-analyse, som er ækvivalent med TLOVR. FPV/RTV – fosamprenavir med ritonavir.

LPV/RTV – lopinavir / ritonavir.

Tabel 4 AAUCMB ved uge 48 ved genotypisk sensitivitetsscore i OBT og baseline-resistens overfor FPV/RTV

 

 

 

Uge 48 AAUCMB (n)

 

 

 

 

 

 

Genotypisk

Alle patienter

 

Følsomme over for

Resistente over for

sensitivitetsscore i

 

 

FPV/RTV < 4

FPV/RTV ≥ 4

OBT

 

 

mutationer fra score

mutationer fra score

 

 

 

 

 

- 1,42 (8)

 

- 1,83 (4)

- 1,01 (4)

 

 

 

 

 

- 1,30 (35)

 

- 1,42 (29)

- 0,69 (6)

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 2

- 1,68 (62)

- 1,76 (56)

- 0,89 (6)

 

 

 

 

Alle patienter

- 1,53 (105)

- 1,65 (89)

- 0,85 (16)

 

 

 

 

Som vist i tabellen ovenfor var der kun 16 patienter med baseline-virus med resistens over for FPV/RTV ifølge ANRS-score. Data fra et så lille antal patienter, hvor supplerende analyser er udført på GSS-undergrupper, skal fortolkes med forsigtighed.

Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale behandling med fosamprenavir og ritonavir til svært behandlingserfarne patienter.

Børn og unge over 6 år

Fosamprenavir tabletter og oral suspension administreret med ritonavir og kombineret med NRTI’er er blevet evalueret hos proteasehæmmernaive børn og unge, samt hos børn og unge, der tidligere er behandlet med proteasehæmmere. Fordelen ved behandling af denne aldersgruppe er primært påvist i studie APV29005. APV29005 var et åbent, 48 ugers studie, som evaluerede den farmakokinetiske profil, sikkerheden og den antivirale aktivitet af fosamprenavir i kombination med ritonavir administreret 2 gange daglig hos hiv-1-positive patienter mellem 2 og 18 år. Både patienter, der tidligere blev behandlet med proteasehæmmere, og proteasehæmmer-naive patienter indgik i studiet. Resultaterne fra de 48 ugers behandling er angivet nedenfor.

APV29005 involverede 30 patienter mellem 6 og 11 år (hvoraf de fleste blev behandlet med 18 mg fosamprenavir/kg og 3 mg ritonavir/kg 2 gange daglig eller voksendoseringen) og 40 patienter mellem 12 og 18 år (hvoraf de fleste blev behandlet med voksendoseringen).

Tabel 5 Baseline karakteristika og effektresultat ved uge 48 i APV29005 ITT(E) population

 

Patienter i alderen 6 til

Patienter i alderen 12 til

 

11 år

18 år

 

N=30

N=40

Baseline karakteristika

 

 

ART/PI status, n (%)

 

 

ART-naive

2 (7)

14 (35)

Patienter der tidligere har fået antiretroviral

8 (27)

12 (30)

behandling, PI-naive

 

 

Patienter der tidligere har fået

20 (67)

14 (35)

proteasehæmmere, PI-erfarne

 

 

Median varighed af tidligere ART-eksponering,

 

 

uger

 

 

NRTI

PI

Median plasma hiv-1 RNA log10 kopier/ml

4.6 (n=29)

4.7

> 100,000 kopier/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Median CD4 celler/μl

CD4-tal < 350 celler/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Effektresultat

 

 

Patienter med plasma hiv-1 RNA < 400

16 (53 %)

25 (63 %)

kopier/ml, snapshot analyse

 

 

Median ændring fra baseline i CD4-celler

210 (n=21)

140 (n=35)

(celler/μl), observeret analyse

 

 

Disse data er yderligere dokumenteret i det underbyggende studie APV20003; dog blev der i dette studie anvendt en anden dosering end den anvendt i studie APV29005.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration bliver fosamprenavir hurtigt og næsten fuldstændigt hydrolyseret til amprenavir og uorganisk phosphat før det når kredsløbet. Omdannelsen af fosamprenavir til amprenavir syntes primært at foregå i tarmens epitel.

Amprenavirs farmakokinetiske egenskaber efter samtidig administration af Telzir og ritonavir er undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner og hos hiv-inficerede patienter. Ingen væsentlig forskel blev observeret mellem disse to grupper.

Når Telzir tabletter og oral suspension blev administreret ved faste var plasma amprenavir AUCværdierne for de to formuleringer ækvivalente. Den orale suspension havde 14 % højere plasma amprenavir Cmax sammenlignet med tabletterne.

Absorption

Efter en enkelt dosis af fosamprenavir ses den maksimale plasmakoncentrationen for amprenavir ca. 2 timer efter administrationen. AUC værdierne for fosamprenavir er generelt mindre end 1 % af værdierne observeret for amprenavir. Den absolutte biotilgængelighed af fosamprenavir i mennesker kendes ikke.

Gentagen dosering af ækvivalente fosamprenavir og amprenavir doser gav sammenlignelige amprenavir AUC-værdier. For fosamprenavir var Cmax-værdien ca. 30 % lavere og Cmin-værdien ca. 28 % højere.

Samtidig administration af ritonavir og fosamprenavir øger plasma-AUC for amprenavir ca. 2 gange og plasma-Cτ,ss 4 til 6 gange, sammenlignet med registrerede værdier, når fosamprenavir administreres alene.

Ved gentagen oral dosering af 700 mg fosamprenavir og 100 mg ritonavir 2 gange daglig blev amprenavir hurtigt absorberet med en maksimal steady state amprenavir-plasmakoncentration (Cmax)

på 6,08 (5,38-6,86) g/ml (geometrisk gennemsnit (95 % CI)) ca. 1,5 (0,75-5,0) timer efter dosering (tmax). Den gennemsnitlige laveste steady state amprenavir-plasmakoncentration (Cmin) var 2,12 (1,77-

2,54) g/ml, og AUC0-tau var 39,6 (34,5-45,3)h· g/ml.

Administration af fosamprenavir tabletter efter fødeindtagelse (standardiseret meget fedtholdigt måltid: 967 kcal, 67 gram fedt, 33 gram protein, 58 gram kulhydrat) ændrede ikke på

plasma amprenavir farmakokinetikken (Cmax, Tmax eller AUC0-∞) sammenlignet med administration under faste. Telzir-tabletter kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

Samtidig administration af amprenavir med grapefrugtjuice var ikke associeret med nogen klinisk signifikant ændring i plasma amprenavir farmakokinetikken.

Distribution

Fordelingsvolumenet af amprenavir efter administration af Telzir er ca. 430 l (6 1/kg ved en kropsvægt på 70 kg). Dette tyder på et stort fordelingsvolumen med distribution af amprenavir frit ind i vævet uden om kredsløbet. Denne værdi nedsættes med ca. 40 %, når Telzir administreres sammen med ritonavir, muligvis pga. amprenavirs øgede biotilgængelighed.

Ved in vitro-studier er proteinbindingen af amprenavir ca. 90 %. Amprenavir bindes hovedsageligt til alfa-1-syre glycoprotein (AAG), men også til albumin. Det er vist, at koncentrationen af AAG falder under antiretrovirale behandlingsforløb. Denne ændring vil nedsætte den totale koncentration af aktivt stof i plasma. Mængden af ubundet amprenavir, som er den aktive del, er formentlig uændret.

Amprenavirs distribution til cerebrospinalvæsken er ubetydelig hos mennesker. Amprenavir kan findes inde i sæd, men koncentrationen fundet i sæd er lavere end koncentrationen i plasma.

Biotransformation

Efter oral administration absorberes fosamprenavir gennem tarmepitelet og bliver hurtigt og næsten fuldstændigt hydrolyseret til amprenavir og uorganisk phosphat, før det når kredsløbet. Amprenavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og mindre end 1 % udskilles uomdannet i urinen. Den primære metaboliseringsvej er via cytokrom P450 3A4-enzymet. Metaboliseringsen af amprenavir hæmmes af ritonavir via hæmning af CYP3A4, hvilket resulterer i en øget plasmakoncentration af amprenavir. Amprenavir hæmmer endvidere CYP3A4-enzymet, dog i mindre omfang end ritonavir. Lægemidler, som inducerer, hæmmer eller er substrater for CYP3A4, skal derfor bruges med forsigtighed, hvis de skal gives sammen med Telzir og ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Elimination

Efter administration af Telzir er halveringstiden for amprenavir 7,7 timer. Når Telzir administreres sammen med ritonavir er halveringstiden for amprenavir øget til 15-23 timer.

Den primære elimineringsvej for amprenavir er via leveren. Under 1 % udskilles uomdannet i urinen og der er ikke observeret målelige værdier i fæces. Ca. 14 % af den administrerede dosis findes som metabolitter i urinen, og ca. 75 % af den administrerede dosis findes som metabolitter i fæces.

Særlige patientgrupper

Børn

Farmakokinetikken for fosamprenavir hos børn er undersøgt i et klinisk studie. Otte patienter mellem 12 og 18 år blev behandlet med tabletstandarddoseringen til behandling af voksne på 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig (i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig). Sammenlignet med historiske data for voksne behandlet med samme doser havde de 12 til 18-årige 20 % lavere plasma APV AUC(0-24), 23 % lavere Cmax, og 20 % lavere Cmin-værdier. Børn i aldersgruppen 6 til 11 år (n=9) blev behandlet med 18 mg fosamprenavir/kg og 3 mg ritonavir/kg 2 gange daglig. Sammenlignet med de historiske data for voksne havde de 6 til 11-årige 26 % højere AUC(0-24), men samme Cmax og Cmin-værdier.

APV20002 er et 48 ugers, åbent, fase-II-studie. Studiet er designet til at evaluere farmakokinetikken, sikkerheden, tolerancen og den antivirale aktivitet af fosamprenavir med og uden ritonavir hos børn i alderen 4 uger til 2 år. Data blev sammenlignet med historiske data for voksne behandlet med 700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos 5 børn i alderen 6 til 24 måneder, der blev behandlet med 45 mg fosamprenavir/kg og 7 mg ritonavir/kg 2 gange daglig, blev

det påvist, at på trods af en 5-fold stigning i doser af fosamprenavir og ritonavir, var AUC(0-τ) for

amprenavir i plasma cirka 48 % lavere, Cmax 26 % lavere og Cτ 29 % lavere hos børnene. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for meget små børn (børn < 2 år) og Telzir i kombination med ritonavir bør ikke anvendes til denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetikken af fosamprenavir i kombination med ritonavir er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt specifikt. Mindre end 1 % af den terapeutiske dosis af amprenavir udskilles uændret i urinen. Nyrernes udskillelse af ritonavir er ligeledes forsvind- ende lille, og derfor vurderes betydningen af nedsat nyrefunktion på eliminationen af amprenavir og ritonavir til at være minimal.

Nedsat leverfunktion

I mennesker omdannes fosamprenavir til amprenavir. Den primære elimineringsvej for amprenavir og ritonavir er via leveren.

Amprenavirs farmakokinetik i plasma blev undersøgt i et 14-dages ”repeat-dose”-studie med hiv-1- inficerede voksne personer med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion. Personerne blev sammenlignet med matchede kontrolpersoner med normal leverfunktion. Alle personer i studiet fik fosamprenavir i kombination med ritonavir.

Personerne med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 5-6) fik 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig og 100 mg ritonavir reduceret til én gang daglig. Disse personer blev sammenlignet med personer med normal leverfunktion, der fik 700 mg fosamprenavir og 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos personerne med let nedsat leverfunktion sås en let forhøjet plasma-Cmax for amprenavir (17 %), en let forhøjet plasma-AUC(0-12) for amprenavir (22 %), tilsvarende totale plasma-C12-værdier for amprenavir og cirka 117 % højere plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir.

Hos personerne med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 7-9) forventes en reduceret dosis af fosamprenavir på 450 mg 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir reduceret til én gang daglig at give samme plasma-Cmax and plasma-AUC(0-12) for amprenavir, som dem, der blev opnået hos personer med normal leverfunktion og som fik administreret 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. De totale plasma-C12-værdier for amprenavir forventes at være 35 % lavere og cirka 88 % højere plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir. Den forventede eksponering er baseret på ekstrapolation af data efter administration af fosamprenavir 300 mg 2 gange daglig med ritonavir 100 mg én gang daglig hos personer med moderat nedsat leverfunktion.

Hos personer med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 10-13) medførte en reduceret dosis af fosamprenavir på 300 mg 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir reduceret til én gang

daglig en 19 % lavere plasma-Cmax, 23 % lavere plasma-AUC(0-12) og 38 % lavere plasma-C12- værdier for amprenavir end hos personer med normal leverfunktion, som fik standardbehandlingen

700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir var ens i de to grupper. På trods af den reducerede doseringshyppighed af ritonavir havde personer med svært nedsat leverfunktion en 64 % højere plasma-Cmax, 40 % højere plasma-AUC(0-24) og 38 % højere plasma-C12-værdier for ritonavir i forhold til patienter med normal leverfunktion, der fik standardbehandlingen 700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig.

Fosamprenavir i kombination med ritonavir var generelt veltolereret hos personer med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion. Ovennævnte studier viste samme bivirkningsprofil og samme kliniske laboratorieværdier som tidligere studier af hiv-1-inficerede personer med normal leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toksiciteten lignede den set for amprenavir. Toksiciteten forekom ved plasmakoncentrationer, som var lavere end plasmakoncentrationen hos mennesker ved behandling med fosamprenavir i kombina- tion med ritonavir ved den anbefalede dosis.

Ved gentagne dosistoksicitetsstudier med både voksne rotter og hunde har man for fosamprenavir påvist gastrointestinale forstyrrelser (spytafsondring, opkast og blød til flydende fæces) og ændringer i

leveren (øget levervægt, øget serumleverenzymaktivitet, og mikroskopiske ændringer, herunder hepatocyt nekrose). Sammenlignet med voksne dyr blev toksiciteten ikke forværret, når unge dyr blev behandlet, men data indikerede et stejlere dosisresponsforløb.

I reproduktive toksikologiske studier af fosamprenavir i rotter var fertiliteten hos hanrotterne upåvirket. Hos hunrotterne var vægten af den drægtige livmoder, antallet af ovarie corpora lutea og livmoderimplantationssteder nedsat. Hos drægtige rotter og kaniner var der ingen større effekt på embryo -foster udviklingen, men antallet af aborter var forøget. Hos kaniner var den systemiske eksponering af den højeste dosis kun 0,3 gange den dosis for human eksponering ved maksimum klinisk dosis og derfor er den udviklingsrelaterede toksicitet af fosamprenavir ikke klarlagt. Hos rotter eksponeret før og efter fødsel med fosamprenavir viste ungerne nedsat fysisk og funktionel udvikling samt reduceret vækst. Ungernes overlevelse var nedsat. Ydermere var antallet af implantationssteder per kuld nedsat og gestationsperioden var forlænget hos ungerne, når disse efter at være blevet kønsmodne blev parret.

Fosamprenavir var ikke mutagent eller genotoksisk i en række genetiske toksicitetsprøver foretaget in vivo og in vitro. I langtidskarcinogenicitetsstudier af fosamprenavir sås stigninger i hepatocellulære adenomaer og hepatocellulære carcinomaer hos mus ved eksponeringsniveauer 0,1-0,3 gange større end den humane dosis på 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos rotter sås stigninger i hepatocellulære adenomaer og thyroid follikel celle-adenomaer ved eksponeringsniveauer 0,3-0,6 gange større end den humane dosis på 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Relevansen af de hepatocellulære fund hos gnavere er ukendt for mennesker. Der er dog ingen kliniske studier eller postmarketingsdata, der tyder på, at disse hepatocellulære fund har klinisk betydning. Studier med rotter, der fik gentagne doser af fosamprenavir, viste påvirkninger forenelig med enzyminduktion i leveren, hvilket prædisponerer rotter for thyroide neoplasmaer. Risikoen for tumorer i thyreoidea anses for at være artsspecifik. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt. Hos hanrotter sås en højere forekomst af interstitiel celle-hyperplasi ved eksponeringsniveauer 0,5 gange større end den humane, og i hunrotter sås en stigning i uterin endometrial adenocarcinomaer ved eksponeringsniveauer 1,1 gange større end den humane. Forekomsten af de endometriale fund var en smule højere sammenlignet med kontrolgruppen, men inden for normalen (background range) for hunrotter. Relevansen af de uterin endometriale adenocarcinomaer for mennesker er ukendt, men der er ingen kliniske studier eller postmarketingsdata, der tyder på, at disse fund har klinisk betydning.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Povidon K30

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Glyceroltriacetat

Rød jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE beholder med børnesikret låg af polypropylen. Beholderen indeholder 60 tabletter.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/282/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12. juli 2004

Dato for seneste fornyelse: 15. maj 2009

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Telzir 50 mg/ml oral suspension.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml oral suspension indeholder 50 mg fosamprenavir som fosamprenavircalcium (svarende til ca. 43 mg amprenavir).

Hjælpestoffer:

 

Methylparahydroxybenzoat (E218)

1,5 mg/ml

Propylparahydroxybenzoat (E216)

0,2 mg/ml

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension

Suspensionens farve er hvid til off-white.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir er indiceret til behandling af hiv-1-inficerede voksne, unge og børn over 6 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Hos voksne, der tidligere er blevet behandlet med antiretrovirale midler, har Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir ikke vist sig så effektivt som lopinavir/ritonavir. Der er ikke foretaget sammenlignende studier med børn og unge.

Telzir i kombination med en lav dosis ritonavir er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter, der har fået antiretroviral behandling i en længere periode.

Hos patienter, der tidligere er behandlet med proteasehæmmere (PI’er), bør valget af Telzir baseres på individuel testning af virusresistens og patientens tidligere behandling (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Telzir må kun administreres i kombination med en lav dosis ritonavir og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Ritonavir virker som farmakokinetisk enhancer af amprenavir. Produktresumeet for ritonavir skal derfor læses før påbegyndelse af behandlingen med Telzir.

Behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Fosamprenavir er et prodrug af amprenavir og må ikke administreres samtidig med andre lægemidler indeholdende amprenavir.

Vigtigheden af at overholde hele det anbefalede doseringsregime bør understreges over for alle patienter.

Forsigtighed tilrådes ved doser, der er større end de anbefalede (se pkt. 4.4).

Telzir suspension administreres oralt.

Ryst flasken 20 sekunder før første anvendelse. Ryst flasken 5 sekunder før efterfølgende brug.

Telzir findes også som 700 mg filmovertrukne tabletter.

Voksne

Voksne bør tage den orale suspension uden mad og på tom mave.

Se nedenstående tabel for doseringsanbefalinger til voksne.

Pædiatriske patienter (fra 6 år)

Pædiatriske patienter bør tage den orale suspension med mad for at forbedre smag og komplians (se pkt. 5.2).

Børn bør anvende Telzir oral suspension, idet den nøjagtige dosering til denne patientgruppe baseres på kropsvægt.

Se nedenstående tabel for doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til børn under 25 kg.

Børn under 6 år

Telzir i kombination med ritonavir bør ikke anvendes til børn under 6 år pga. utilstrækkelige data om farmakokinetik, sikkerhed og antiviralt respons (se pkt. 5.2).

Doseringsanbefalinger for Telzir i kombination med ritonavir

Alder

Kropsvægt

Telzir dosis

Ritonavir dosis

 

 

(2 GANGE DAGLIG)

(2 GANGE DAGLIG)

 

 

 

 

Voksne

 

Tabletter eller oral suspension

Kapsler eller opløsning

(≥ 18

 

 

 

år)

 

700 mg (1 tablet eller 14 ml

100 mg

 

 

suspension)

 

 

 

Den orale suspension bør tages

 

 

 

uden mad

 

6-17 år

≥ 39 kg

Tabletter eller oral suspension

Kapsler eller opløsning

 

 

700 mg (1 tablet eller 14 ml

100 mg

 

 

suspension)

 

 

 

Den orale suspension bør tages

 

 

 

med mad

 

 

33-38 kg

Oral suspension

Kapsler eller opløsning

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg); max.

100 mg

 

 

700 mg eller 14 ml

 

 

 

Den orale suspension bør tages

 

 

 

med mad

 

 

25-32 kg

Oral suspension

Opløsning

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Den orale suspension bør tages

 

 

 

med mad

 

 

< 25 kg

Ingen doseringsanbefalinger

 

 

 

 

 

< 6 år

 

Bør ikke anvendes

 

 

 

 

 

Ældre (over 65 år)

Farmakokinetikken for fosamprenavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år (se pkt. 5.2). Der kan derfor ikke gives nogen anbefalinger for denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering vurderes unødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til voksne med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 5-6) er den anbefalede dosis 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig.

Til voksne med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 7-9) er den anbefalede dosis 450 mg fosamprenavir (f.eks. 9 ml Telzir oral suspension) 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig. Denne justerede dosis er ikke blevet evalueret i et kliniske studie, men er afledt ud fra ekstrapolation (se pkt. 5.2).

Til voksne med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score: 10-15) bør fosamprenavir anvendes med forsigtighed og i reduceret dosis på 300 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir en gang daglig.

Overordnet kan, selv med ovennævnte dosisjusteringer til voksne med nedsat leverfunktion, nogle patienter have en højere eller lavere amprenavir- og/eller ritonavirkoncentration i plasma end forventet i forhold til patienter med normal leverfunktion pga. øget inter-individuel variation (se pkt. 5.2). Derfor er tæt monitorering af sikkerhed og virologisk respons påkrævet.

Denne patientgruppe bør tage den orale suspension uden mad og på tom mave.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til børn og unge med nedsat leverfunktion, da der ikke er udført studier med disse aldersgrupper.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fosamprenavir, amprenavir, ritonavir eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Telzir må ikke administreres samtidig med lægemidler, som har et smalt terapeutisk vindue, og som er substrater for CYP3A4, f.eks. alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, dihydroergotamin, ergotamin, pimozid, quetiapin, quinidin, terfenadin, oral midazolam (se pkt. 4.5 mht parenteral midazolam), oral triazolam, sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4 og 4.5 for anvendelse af sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion).

Samtidig administration af paritaprevir og fosamprenavir/ritonavir er kontraindiceret pga. den forventede stigning i eksponeringen for paritaprevir og manglen på kliniske data til vurdering af størrelsen af denne stigning (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Telzir og simvastatin eller lovastatin er kontraindiceret pga. øgede plasmakoncentrationer af simvastatin og lovastatin, hvilket kan øge risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Telzir og ritonavir må ikke kombineres med lægemidler, som har smalt terapeutisk vindue og som i høj grad er afhængig af CYP2D6 metabolisme, f.eks. flecainid og propafenon (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med Telzir og lavdosis ritonavir i kombination med rifampicin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Naturprodukter indeholdende perikon (Hypericum perforatum) må ikke anvendes samtidig med Telzir på grund af risiko for fald i plasmakoncentrationen og risiko for reduceret klinisk effekt af fosam- prenavir (se pkt. 4.5).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Patienter bør orienteres om, at Telzir eller enhver anden nuværende antiretroviral behandling ikke kurerer hiv. Patienterne kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af hiv-infektionen.

Fosamprenavir indeholder en sulfonamid. Risikoen for krydsoverfølsomhed mellem lægemidler i sul- fonamidgruppen og fosamprenavir er ukendt. I de pivotale studier af Telzir, med patienter behandlet med fosamprenavir og ritonavir, fandt man ingen tegn på forøget risiko for udslæt hos patienter med kendt sulfonamidallergi, sammenlignet med patienter som ikke havde sulfonamidallergi. Alligevel bør Telzir foreløbig anvendes med forsigtighed til patienter med kendt sulfonamidallergi.

Telzir oral suspension indeholder propyl- og methylparahydroxybenzoat. Disse stoffer kan forårsage en allergisk reaktion hos nogle personer. Reaktionen kan være forsinket.

Samtidig administration af Telzir 700 mg 2 gange daglig og ritonavir i doser større end 100 mg 2 gange daglig er ikke blevet klinisk undersøgt. Anvendelsen af større doser ritonavir kan eventuelt føre til en ændret sikkerhedsprofil for kombinationen og kan derfor ikke anbefales.

Leversygdomme

Telzir i kombination med ritonavir bør anvendes med forsigtighed og i reducerede doser til voksne med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling har større risiko for alvorlige og potentielt fatale hepatiske bivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler henvises til produktresumeet for disse lægemidler.

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter bør kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos patienterne, bør afbrydelse eller ophør af behandlingen overvejes.

Lægemidler – interaktioner

Brugen af Telzir sammen med halofantrin eller lidocain (systemisk) kan ikke anbefales.

PDE5-hæmmere til behandling af erektil dysfunktion: Brug af Telzir sammen med PDE5-hæmmere (f.eks. sildenafil, tadalafil og vardenafil) kan ikke anbefales (se pkt. 4.5). Samtidig administration af Telzir med lavdosis ritonavir og disse lægemidler formodes at øge koncentrationerne af disse markant og kan resultere i PDE5-hæmmerassocierede bivirkninger, såsom hypotension, synsændringer og priapisme (se pkt. 4.5). Bemærk, at samtidig administration af Telzir med lavdosis ritonavir og sildefanil til behandling af pulmonal arteriel hypertension, er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

En nedsættelse af rifabutindosis på mindst 75 % anbefales, når rifabutin administreres samtidig med Telzir og ritonavir. Yderligere dosisnedsættelse kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Da der kan være øget risiko for levertransaminase stigninger og niveauet af hormoner kan være ændret ved samtidig administration af fosamprenavir, ritonavir og orale præventionsmidler, anbefales alternative ikke-hormonale præventionsmidler til fertile kvinder (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data for samtidig administration af fosamprenavir og ritonavir med østrogen og/eller progesteron, når disse anvendes som erstatningsterapi. Effekten og sikkerheden af disse terapier sammen med fosamprenavir og ritonavir er ikke klarlagt.

Krampestillende lægemidler (carbamazepin, phenobarbital) bør anvendes med forsigtighed. Effekten af Telzir kan være nedsat på grund af fald i plasmakoncentrationen af amprenavir hos patienter, som tager disse lægemidler (se pkt. 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for immunosuppresive lægemidler (cyclosporin, tacrolimus, rapamycin), når disse administreres samtidig med Telzir (se pkt. 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), når disse administreres samtidig med Telzir (se pkt. 4.5).

Når warfarin eller andre orale antikoagulanter administreres samtidig med Telzir anbefales en øget monitorering af INR (International Normaliseret Ratio) (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af Telzir med ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som metaboliseres af CYP3A4, frarådes, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Hepatitis C-virus (HCV) direkte virkende antivirale stoffer: Når hepatitis C-virus direkte virkende antivirale stoffer, som metaboliseres af CYP3A4, eller som er induktorer/hæmmere af CYP3A4, administreres samtidigt med fosamprenavir/ritonavir, kan ændrede plasmakoncentrationer forventes pga. hæmning eller induktion af CYP3A4-enzymaktivitet (se pkt. 4.3 og 4.5).

Udslæt/hudreaktioner

De fleste patienter med let eller moderat udslæt kan fortsætte med Telzir. Egnede antihistaminer (f.eks. cetirizindihydrochlorid) kan reducere kløe og fremskynde heling af udslættet. Sværere og livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, blev rapporteret hos færre end 1 % af patienterne i det kliniske udviklingsprogram. Telzir bør seponeres permanent i tilfælde af sværere udslæt eller i tilfælde af moderat udslæt ledsaget af systemiske eller mucosale symptomer (se pkt. 4.8).

Hæmofilipatienter

Der er rapporteret om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthroner, hos hæmofilipatienter type A og B, som blev behandlet med proteasehæmmere (PI’er). Hos nogle patienter var administration af faktor VIII nødvendig. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde blev

behandlingen med proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng mistænkes, skønt virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Hæmofilipatienter bør derfor gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom, og/eller hos patienter, som er i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienterne skal informeres om at søge læge, hvis de oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Når fosamprenavir og ritonavir administreres samtidig vil ritonavirs metaboliske interaktion tilsyneladende dominere, idet ritonavir er en mere potent CYP3A4-hæmmer. Den fulde produktinformation for ritonavir skal derfor læses før påbegyndelse af kombinationsterapi med Telzir og ritonavir. Ritonavir hæmmer også CYP2D6, men i mindre udstrækning end CYP3A4. Ritonavir inducerer CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 og glucuronosyltransferase.

Både fosamprenavirs aktive metabolit, amprenavir, og ritonavir metaboliseres i leveren af CYP3A4. Derfor kan lægemidler, som har samme metaboliseringsvej eller modificerer aktiviteten af CYP3A4, eventuelt ændre farmakokinetikken af amprenavir og ritonavir. Tilsvarende kan administration af fosamprenavir og ritonavir modificere farmakokinetikken af andre aktive substanser med denne metaboliseringsvej.

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Medmindre andet er angivet, er studierne nedenfor udført med den anbefalede dosis af fosamprenavir (FPV)/ritonavir (RTV) (dvs. 700/100 mg 2 gange daglig), og interaktionen blev vurderet under steady- state-forhold, efter lægemidlerne var administreret i 10 til 21 dage.

Lægemidler efter

Interaktion

Rekommandationer vedrørende

terapeutisk område

Geometrisk middelændring

samtidig administration

 

 

 

(%)

 

 

(Mulig mekanisme)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

LÆGEMIDLER

 

 

Non-nukleoside revers

 

 

transkriptasehæmmere:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

600 mg én gang daglig

signifikant interaktion.

 

 

 

 

Nevirapin

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

200 mg 2 gange daglig

signifikant interaktion.

 

 

 

 

Etravirin

Amprenavir AUC 69 %

Reduktion af Telzirdosis kan være

 

Amprenavir Cmin 77 %

nødvendig (anvend oral

(Studie udført med 8

Amprenavir Cmax 62 %

suspension).

patienter)

 

 

 

Etravirin AUC a

 

 

Etravirin Cmin a

 

 

Etravirin Cmax a

 

 

a Sammenligning er baseret på

 

 

historiske data.

 

 

 

 

Nukleosid/Nukleotid revers

 

 

transkriptasehæmmere:

 

 

 

 

 

Abacavir

Der forventes ikke klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

Lamivudin

signifikant interaktion.

 

Zidovudin

 

 

Studie udført med

 

 

amprenavir.

 

 

Ingen FPV/RTV

 

 

interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Didanosin-tyggetablet

Der forventes ikke klinisk

Dosisadskillelse og dosisjustering

 

signifikant interaktion.

er ikke nødvendig (se

Ingen interaktionsstudier.

 

”Antacida”).

 

 

 

Didanosin-enterokapsel

Der forventes ikke klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ingen interaktionsstudier.

signifikant interaktion.

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

Der er ikke observeret klinisk

Dosisjustering ikke nødvendig.

300 mg én gang daglig

signifikant interaktion.

 

 

 

 

Proteasehæmmere:

Ifølge nuværende retningslinjer frarådes kombinationsbehandling med flere proteasehæmmere.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax30 %

Samtidig anvendelse frarådes.

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

 

2 gange daglig

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* sammenlignet med lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg 2

 

 

gange daglig

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

533 mg/133 mg 2 gange

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

daglig

 

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* sammenlignet med

 

(Telzir 1.400 mg 2 gange

fosamprenavir / ritonavir 700

 

daglig)

mg/100 mg 2 gange daglig

 

 

(Kombineret CYP3A4-

 

 

induktion/hæmning, P-

 

 

glykoprotein-induktion)

 

 

 

 

Indinavir

 

Der kan ikke gives

Saquinavir

 

doseringsvejledning.

Nelfinavir

 

 

Ingen interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Dosisjustering ikke nødvendig.

300 mg én gang daglig

Atazanavir: AUC22 %*

 

Atazanavir: Cmin*

 

 

*sammenlignet med atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg en

 

 

gang daglig

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Integrasehæmmere

Raltegravir

Fastende

Samtidig anvendelse frarådes.

 

 

Signifikant nedsat eksposition og

400 mg 2 gange daglig

Amprenavir :

Cmin er observeret for både

 

Cmax 14 % (-36 % til +15 %)

amprenavir og raltegravir (især

 

AUC 16 % (-36 % til +8 %)

ved samtidig fødeindtagelse),

 

Cmin 19 % (-42 % til +13 %)

hvilket kan medføre virologisk

 

 

svigt hos nogle patienter.

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 51 % (-75 % til -3 %)

 

 

AUC 55 % (-76 % til -16 %)

 

 

Cmin 36 % (-57 % til -3 %)

 

 

Ikke-fastende

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25 % (-41 % til -4 %)

 

 

AUC 25 % (-42 % til -3 %)

 

 

Cmin 33 % (-50 % til -10 %)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56 % (-70 % til -34 %)

 

 

AUC 54 % (-66 % til -37 %)

 

 

Cmin 54 % (-74 % til -18 %)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Baseret på de observerede

 

Cmax 24 %

eksponerings-respons-

50 mg én gang daglig

sammenhænge fra kliniske data

 

AUC 35 %

anbefales dosisjustering af

 

49 %

fosamprenavir eller dolutegravir

 

 

ikke. Forsigtighed tilrådes, og tæt

 

Amprenavir: Cmax

monitorering anbefales, når denne

 

Amprenavir: AUC

kombination gives til

 

Amprenavir: Cmin

integrasehæmmer-resistente

 

 

patienter.

CCR5-receptor-antagonister

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2,49

Samtidig anvendelse frarådes.

300 mg 2 gange daglig

Maraviroc: Cmax1,52

Signifikant nedsat amprenavir Cmin

Maraviroc: C12 4,74

er observeret, hvilket kan medføre

 

 

virologisk svigt hos nogle

 

Amprenavir: AUC12 0,65

patienter.

 

Amprenavir: Cmax 0,66

 

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Lægemidler mod hepatitis C-virus

Telaprevir

Amprenavir ↓

Frarådes.

(farmakokinetiske data fra

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

telaprevirs

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

produktinformation)

Telaprevir ↓

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mekanismen er ukendt.

 

 

 

 

Boceprevir

Ikke undersøgt.

Frarådes.

 

Resultater fra studier med andre

 

 

hiv-proteasehæmmere og

 

 

boceprevir antyder, at samtidig

 

 

administration af fosamprenavir/

 

 

ritonavir og boceprevir

 

 

sandsynligvis medfører

 

 

subterapeutiske niveauer af

 

 

fosamprenavir og boceprevir.

 

Simeprevir

Ikke undersøgt.

Frarådes.

Daclatasvir

Resultater fra studier med andre

 

 

hiv-proteasehæmmere og

 

 

simeprevir eller daclatasvir

 

 

antyder, at administration

 

 

sammen med

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

sandsynligvis medfører øget

 

 

plasmaniveau af simeprevir og

 

 

daclatasvir pga. CYP3A4-

 

 

enzymhæmning.

 

Paritaprevir

Ikke undersøgt.

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

(formuleret sammen med

Resultater fra studier med andre

 

ritonavir og ombitasvir og

hiv-proteasehæmmere og

 

administreret samtidig

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

med dasabuvir)

+/- dasabuvir antyder, at samtidig

 

 

administration af

 

 

fosamprenavir/ritonavir og

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir sandsynligvis

 

 

medfører øget

 

 

plasmakoncentration af

 

 

paritaprevir pga. CYP3A4-

 

 

enzymhæmning og højere

 

 

ritonavir-dosis.

 

ANTIARYTMIKA

Amiodaron

Amiodaron: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Bepridil

Bepridil: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

Quinidin

Quinidin: forventet

livstruende reaktioner såsom

Flecainid

 

hjertearytmier.

Propafenon

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

Flecainid: forventet

 

 

Propafenon: forventet

 

 

(RTV hæmmer CYP2D6)

 

SEKALEDERIVATER

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

Dihydroergotamin: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Ergotamin

Ergometrin: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

Ergometrin

Ergotamin: forventet

livstruende reaktioner såsom akut

Methylergometrin

Methylergometrin: forventet

ergotamintoksicitet karakteriseret

 

 

ved perifere vasospasmer og

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

iskæmi i ekstremiteterne og andre

 

 

væv.

PERISTALTIK-

 

 

FREMMENDE MIDLER

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

 

Risiko for alvorlige og/eller

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

livstruende reaktioner såsom

 

 

hjertearytmier.

ANTIHISTAMINER

 

 

(HISTAMIN H1-

 

 

ANTAGONISTER)

 

 

Astemizol

Astemizol: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin

Terfenadin: forventet

Risiko for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaktioner såsom

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

hjertearytmier.

 

 

 

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Pimozid: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

 

Risiko for alvorlige og/eller

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

livstruende reaktioner såsom

 

 

hjertearytmier.

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

Quetiapin

På grund af Telzirs hæmning af

Samtidig administration af Telzir

 

CYP3A forventes det, at

og quetiapin er kontraindiceret, da

 

koncentrationen af quetiapin vil

det kan medføre øget

 

stige.

quetiapinrelateret toksicitet.

 

 

Stigning i plasmakoncentrationen

 

 

af quetiapin kan medføre koma.

LÆGEMIDLER MOD

 

 

INFEKTIONER

 

 

Antibiotika:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderat

Anvendes med forsigtighed.

Studie udført med

forventet

 

 

 

amprenavir.

(CYP3A4-hæmning)

 

Ingen FPV/RTV

 

 

interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

Erythromycin

Erythromycin: forventet

Anvendes med forsigtighed.

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

Antimykotika:

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14 %*

Stigningen af 25-O-

150 mg hver anden dag

Rifabutin: AUC(0-48) *

desacetylrifabutin (aktiv

 

 

metabolit) kan potentielt medføre

 

25-O-desacetylrifabutin: Cmax

en stigning af rifabutinrelaterede

 

6-fold*

bivirkninger, især uveitis.

 

25-O-desacetylrifabutin:

En 75 % reduktion af rifabutin-

 

AUC(0-48) 11-fold*

 

*sammenlignet med rifabutin

standarddosis anbefales (dvs. til

 

300 mg én gang daglig

150 mg hver anden dag),

 

 

Yderligere dosisreduktion kan

 

Sammenlignet med historiske

være nødvendig (se pkt. 4.4).

 

data er eksponeringen af

 

 

amprenavir uændret.

 

 

(Kombineret CYP3A4-

 

 

induktion/hæmning)

 

 

 

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

600 mg én gang daglig

 

Reduktionen i amprenavir AUC

(Amprenavir uden ritonavir)

 

Signifikant APV forventet

kan medføre virologisk svigt og

Ingen FPV/RTV

 

resistensudvikling. Forsøg på at

 

modvirke denne reduktion i

interaktionsstudier.

(FPV/RTV inducerer CYP3A4)

amprenavir-AUC, ved at øge

 

 

dosis af andre proteasehæmmere

 

 

sammen med ritonavir,

 

 

resulterede i en højere forekomst

 

 

af leverpåvirkninger.

Antifungale lægemidler:

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25 %

Høje doser (> 200 mg/dag) af

200 mg en gang daglig i 4

Ketoconazol: AUC 2,69 fold.

ketoconazol eller itraconazol

dage

Amprenavir: Cmax

frarådes.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: forventet

 

 

 

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

 

 

ANTACIDA, HISTAMIN-

 

 

H2-RECEPTOR-

 

 

ANTAGONISTER OG

 

 

PROTONPUMPE-

 

 

HÆMMERE

 

 

 

 

 

Enkeltdosis (30 ml) af

Amprenavir: Cmax 35 %

Dosisjustering ikke nødvendig

antacidasuspension

Amprenavir: AUC 18 %

ved administration sammen med

(ækvivalent med 3,6 gram

Amprenavir: Cmin (C12h)

antacida, protonpumpehæmmere

aluminiumhydroxid og

 

eller histamin-H2-

1,8 gram

 

receptorantagonister.

magnesiumhydroxid)

 

 

(Telzir 1.400 mg enkelt

 

 

dosis)

 

 

Ranitidin

 

 

300 mg enkelt dosis

Amprenavir: Cmax 51 %

 

(Telzir 1.400 mg enkelt

Amprenavir: AUC 30 %

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

dosis)

 

 

 

Esomeprazol

Amprenavir Cmax

 

20 mg én gang daglig

 

Amprenavir AUC

 

 

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Forhøjet gastrisk pH)

 

 

 

 

ANTIKONVULSIVA

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20 %

Det anbefales at måle phenytoins

300 mg én gang daglig

Phenytoin: AUC 22 %

plasmakoncentration og om

 

Phenytoin: Cmin 29 %

nødvendigt øge dosis af

 

 

phenytoin.

 

(FPV/RTV inducerer CYP3A4

 

 

beskedent)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

Amprenavir: Cmin 19 %

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: forventet

Anvendes med forsigtighed (se

Carbamazepin

(Beskeden CYP3A4-induktion)

pkt. 4.4).

Ingen interaktionsstudier.

 

 

 

 

 

 

Lidocain

Lidocain: forventet

Samtidig anvendelse frarådes.

(systemisk)

 

Kan forårsage alvorlige

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

bivirkninger (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

 

Halofantrin

Halofantrin: forventet

Samtidig anvendelse frarådes.

 

 

Kan medføre alvorlige

Ingen interaktionsstudier.

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

bivirkninger (se pkt. 4.4).

 

 

 

PDE5-HÆMMERE

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-hæmmere: forventet

Bør ikke anvendes samtidig. Kan

Vardenafil

 

resultere i en øget risiko for

Tadalafil

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

PDE5-hæmmerassocierede

Ingen interaktionsstudier.

 

bivirkninger, herunder

 

hypotension, synsændringer og

 

 

priapisme (se

 

 

produktinformationen for PDE5-

 

 

hæmmer). Patienter bør advares

 

 

om disse mulige bivirkninger, når

 

 

PDE5-hæmmere anvendes

 

 

samtidig med Telzir/ritonavir (se

 

 

pkt. 4.4). Bemærk, at samtidig

 

 

administration af Telzir med

 

 

lavdosis ritonavir og sildenafil til

 

 

behandling af pulmonal arteriel

 

 

hypertension er kontraindiceret

 

 

(se pkt. 4.3).

INHALEREDE/NASALE

STEROIDER

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat:

Bør ikke anvendes samtidig

50 µg intranasalt 4 gange

 

medmindre den potentielle fordel

daglig i 7 dage

Intrinsisk kortisolniveau:

ved behandlingen opvejer risikoen

(Ritonavir 100 mg kapsler 2

86 %.

for systemiske bivirkninger

 

forårsaget af kortikosteroider (se

gange daglig i 7 dage)

Påvirkningen af p-ritonavir ved

pkt. 4.4). Dosisreduktion af

 

høje systemiske

glukokortikoidet og tæt

 

fluticasonkoncentrationer

monitorering for lokale og

 

kendes ikke.

systemiske bivirkninger bør

 

 

overvejes, alternativt at skifte til

 

Større påvirkning kan forventes,

et glukokortikoid, som ikke er

 

når fluticasonpropionat

substrat for CYP3A4 (for

 

inhaleres.

eksempel beclometason). Ved

 

 

behandlingsophør med

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

glukokortikoider skal

 

 

nedtrapningen ske gradvist over

 

 

en længere periode (se pkt. 4.4).

 

 

 

ALFA1-ANTAGONISTER

 

 

Alfuzosin

Risiko for øgede

Samtidig administration af

 

koncentrationer af alfuzosin,

Telzir/ritonavir og alfuzosin er

 

hvilket kan medføre

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

hypotension. Mekanismen for

 

 

denne interaktion er CYP3A4-

 

 

hæmning af

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

NATURLÆGEMIDLER

 

 

 

 

 

Perikon (Hypericum

Amprenavir forventet

Naturlægemidler indeholdende

perforatum)

 

perikon må ikke anvendes

 

(Perikon inducerer CYP3A4)

sammen med Telzir (se pkt. 4.3).

 

 

Hvis en patient allerede tager

 

 

perikon, skal niveauet for

 

 

amprenavir, ritonavir og hiv-RNA

 

 

tjekkes og perikon seponeres.

 

 

Niveauet af amprenavir og

 

 

ritonavir kan stige ved seponering

 

 

af perikon. Den induktive effekt

 

 

kan vare i op til 2 uger efter

 

 

seponering af perikon.

HMG-COA-

REDUKTASE-

HÆMMERE

Lovastatin

Lovastatin: forventet

Kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Simvastatin

 

Øgede koncentrationer af HMG-

 

Simvastatin: forventet

CoA-reduktasehæmmere kan

Ingen interaktionsstudier.

 

forårsage myopati, herunder

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

rabdomyolyse.

 

 

Pravastatin eller fluvastatin

 

 

anbefales, fordi deres

 

 

metabolisme er uafhængig af

 

 

CYP3A4, og der forventes ikke

 

 

interaktioner med

 

 

proteasehæmmere.

 

 

 

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184 %

Atorvastatindoser op til

10 mg én gang daglig i 4

Atorvastatin: AUC 153 %

20 mg/dag kan administreres.

dage

Atorvastatin: Cmin 73 %

Omhyggelig monitorering for

 

 

tegn på toksicitet af atorvastatin er

 

Amprenavir: Cmax

nødvendig.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

 

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Ciclosporin: forventet

Hyppig monitorering af

Rapamycin

Rapamycin: forventet

terapeutiske koncentrationer af

Tacrolimus

Tacrolimus: forventet

immunsuppressiva anbefales,

Ingen interaktionsstudier.

 

indtil niveauerne er stabiliseret (se

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

pkt. 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINER

Midazolam

Telzir/ritonavir må ikke anvendes

 

fold ved parenteral midazolam)

i kombination med oral

Ingen interaktionsstudier.

 

 

midazolam (se pkt. 4.3). Der skal

 

Data for andre CYP3A4-

udvises forsigtighed ved samtidig

 

hæmmere indikerer, at

administration af Telzir/ritonavir

 

midazolamkoncentrationen

og parenteral midazolam.

 

bliver signifikant højere, når

Hvis Telzir/ritonavir gives i

 

midazolam gives oralt.

 

 

 

kombination med parenteral

 

(FPV/RTV hæmmer CYP3A4)

midazolam, skal det gøres på en

 

 

 

intensivafdeling eller under

 

 

 

tilsvarende forhold, som sikrer tæt

 

 

 

klinisk monitorering og

 

 

 

hensigtsmæssig behandling i

 

 

 

tilfælde af respirationsdepression

 

 

 

og/eller forlænget sedation.

 

 

 

Dosisjustering af midazolam bør

 

 

 

overvejes, specielt hvis der skal

 

 

 

gives mere end en enkelt dosis

 

 

 

midazolam.

TRICYKLISKE

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

 

Desipramin

Tricykliske antidepressiva:

Effekten og bivirkningerne af

Nortriptylin

forventet

tricykliske antidepressiva skal

 

 

 

omhyggelig overvåges (se pkt.

Ingen interaktionsstudier.

(RTV hæmmer i mindre grad

4.4).

 

CYP2D6)

 

 

 

 

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

 

 

Methadon

(R-) methadon: Cmax

Reduktionen af (R-) methadon

≤ 200 mg én gang daglig

21 %

(aktiv enantiomer) forventes ikke

 

(R-) methadon: AUC 18 %

at være klinisk signifikant, men

 

 

 

for en sikkerheds skyld skal

 

(FPV/RTV inducerer CYP)

patienterne overvåges for

 

 

 

abstinenser.

ORALE

 

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin

 

Mulig eller af

Øget monitorering af den

Andre orale antikoagulanter

 

antitrombotisk virkning.

Internationale Normaliserede

Ingen interaktionsstudier.

 

(RTV inducerer og/eller

Ratio anbefales (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

hæmmer CYP2C9)

 

 

 

 

 

ORALE

KONTRACEPTIVA

Ethinylestradiol 0,035

Ethinylestradiol: Cmax 28 %

Alternative ikke-hormonale

mg/norethisteron 0,5 mg én

Ethinylestradiol: AUC 37 %

kontraceptionsmetoder anbefales

gang daglig

 

til kvinder i den fødedygtige alder

 

Norethisteron: Cmax 38 %

(se pkt. 4.4).

 

Norethisteron: AUC 34 %

 

 

Norethisteron: Cmin 26 %

 

 

(FPV/RTV inducerer

 

 

CYP3A4)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* sammenlignet med

 

 

historiske data

 

 

Ritonavir: Cmax 63 %*

 

 

Ritonavir: AUC 45 %*

 

 

* sammenlignet med

 

 

historiske data

 

 

En klinisk signifikant stigning

 

 

af levertransaminase forekom

 

 

hos nogle personer.

 

SELEKTIVE SEROTONIN-

 

 

REUPTAKE-HÆMMERE

 

 

(SSRI’er)

 

 

 

 

 

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51 %

Det anbefales at dosistitrere

20 mg én gang daglig

Paroxetin: AUC 55 %

paroxetin ud fra en klinisk

 

vurdering af det antidepressive

 

Amprenavir: Cmax *

respons.

 

Amprenavir: AUC *

Patienter, der er på en stabil dosis

 

Amprenavir: Cmin *

af paroxetin, og som påbegynder

 

* sammenlignet med

behandling med Telzir og

 

ritonavir, bør overvåges for

 

historiske data

 

antidepressivt respons.

 

 

 

Ukendt mekanisme.

 

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen kliniske data fra anvendelsen af fosamprenavir til gravide kvinder. I dyrestudier blev der observeret tegn på udviklingstoksicitet ved systemiske amprenavir-plasmaniveauer (AUC), som var rlavere end det terapeutiske niveau hos patienter, som behandles med Telzir (se pkt. 5.3). Idet doserne anvendt i reproduktionsstudierne var lave, er den potentielle udviklingstoksicitet af Telzir ikke fuldstændig klarlagt.

Telzir bør kun anvendes under graviditet, hvis de potentielle fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Der er fundet stoffer relateret til amprenavir i rottemælk, men det vides ikke, om amprenavir udskilles i human mælk. Hos rotteunger, der før og efter fødslen har været eksponeret for amprenavir og fosamprenavir, blev der observeret tegn på udvikingstoksicitet (se pkt. 5.3).

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner for Telzir i kombination med ritonavir. Bivirkningsprofilen for Telzir skal tages i betragtning, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Det skal bemærkes, at Telzir oral suspension ikke er blevet evalueret klinisk hos voksne, og at bivirkningsprofilen i dette afsnit er baseret på erfaringer hos voksne med Telzir filmovertrukne tabletter.

Opsummering af sikkerhedsprofil

Bivirkningsprofilen var ens i alle de respektive studier med voksne: behandlingsnaive patienter (APV30002, ESS100732) og patienter, der tidligere har været behandlet med proteasehæmmere (dosering 2 gange daglig, APV30003). Dette er baseret på sikkerhedsdata fra i alt 864 patienter eksponeret for fosamprenavir/ritonavir i disse tre studier.

De hyppigst (> 5 % af behandlede voksne patienter) rapporterede bivirkninger med kombination af fosamprenavir/ritonavir er gastrointestinale reaktioner (kvalme, diarré, mavesmerter og opkastning) og hovedpine. De fleste bivirkninger i forbindelse med kombinationsbehandling med fosamprenavir/ritonavir var milde til moderate, tidligt indsættende og sjældent begrænsende for behandlingen. Mere alvorlige bivirkninger såsom alvorlige udslæt og forhøjet hepatisk aminotransferase er også blevet rapporteret (se afsnittet "Beskrivelse af udvalgte bivirkninger").

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger vises nedenfor iht. MedDRA-systemorganklasser og absolut frekvens. Frekvenserne er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Frekvenskategorierne for nedennævnte bivirkninger er baseret på kliniske studier og data efter markedsføringen.

De fleste af bivirkningerne nedenfor stammer fra tre store, kliniske studier hos voksne. Bivirkningerne havde som minimum moderat intensitet (grad 2 eller derover) hos mindst 1 % af patienterne og blev rapporteret af investigator som relateret til lægemidlet anvendt i studiet.

Organklasse

Bivirkning

Frekvens

Nervesystemet

Hovedpine, svimmelhed, oral

Almindelig

 

paræstesi

 

Mave-tarmkanalen

Diarré

Meget almindelig

 

Løs afføring, kvalme,

Almindelig

 

opkastning, mavesmerter

 

Hud og subkutane væv

Udslæt (se nedenfor under

Almindelig

 

”Udslæt/hudreaktioner”)

 

 

Angioødem

Ikke almindelig

 

Stevens-Johnsons syndrom

Sjælden

Almene symptomer og

Træthed

Almindelig

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

Undersøgelser

Forhøjet kolesterol i blodet

Meget almindelig

 

Forhøjede triglycerider i blodet

Almindelig

 

Forhøjet alanin-

 

 

aminotransferase

Almindelig

 

Forhøjet aspartat-

 

 

aminotransferase

Almindelig

 

Forhøjet lipase

Almindelig

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt/hudreaktioner: Erytematøse eller makulopapulære kutane eruptioner med eller uden pruritus kan forekomme under behandlingen. Udslættene vil normalt forsvinde spontant uden nødvendig seponering af behandlingen med fosamprenavir og ritonavir.

Alvorlige og livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, er sjældne. Fosamprenavir og ritonavir bør seponeres permanent i tilfælde af alvorlige udslæt, eller i tilfælde af milde eller moderate udslæt ledsaget af systemiske eller mucosale symptomer (se pkt. 4.4).

Abnorme laboratorieværdier: Abnorme laboratorieværdier (grad 3 eller 4) potentielt relateret til behandling med fosamprenavir og ritonavir, og rapporteret hos 1 % eller mere end 1 % af de voksne patienter, inkluderede: Forhøjet ALAT (almindelig), ASAT (almindelig), serumlipase (almindelig) og triglycerider (almindelig).

Metaboliske parameter: Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Rabdomyolyse: Der er i forbindelse med proteasehæmmere rapporteret om forhøjet CPK, myalgi og myositis. Der er kun sjældent rapporteret om rabdomyolyse, hvilket dog bliver mere udtalt, når proteasehæmmerne administreres sammen med nukleosidanaloger.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller i langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk / andre populationer

Børn og unge: Bivirkningsprofilen hos børn og unge er baseret på integrerede sikkerhedsdata fra to studier (APV29005 uge 24 data og APV20003 uge 168 data [endelige data]). I studierne indgik 158 hiv-1-inficerede patienter mellem 2 og 18 år. Patienterne blev behandlet med fosamprenavir i kombination med ritonavir samt bagvedliggende behandling med nukleosid revers transkriptasehæmmere (se pkt. 5.1 for information om doseringsanbefalinger til hver aldersgruppe). 79 % af patienterne fik behandlingen i mere end 48 uger.

Overordnet var bivirkningsprofilen hos disse 158 børn og unge identisk med bivirkningsprofilen observeret hos voksne. Opkastning forekom oftere blandt pædiatriske patienter. Lægemiddelrelaterede bivirkninger var mere almindelige i APV20003 (57 %), hvor patienterne fik behandling med fosamprenavir/ritonavir en gang daglig sammenlignet med APV29005 (33 %), hvor patienterne fik fosamprenavir/ritonavir 2 gange daglig.

Ingen nye sikkerhedsanliggender blev identificeret efter analyse af 48 ugers data fra studierne APV29005 eller APV20002, hvor 54 patienter i alderen 4 uger til < 2 år fik fosamprenavir/ritonavir 2 gange daglig samt bagvedliggende behandling med nukleosid revers transkriptasehæmmere og 5 patienter fik kun enkeltdoser af fosamprenavir med eller uden ritonavir.

Hæmofilipatienter: Der er rapporteret om øget spontan blødningstendens hos hæmofilipatienter, som blev behandlet med proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der findes ingen kendt antidot til Telzir. Det vides ikke, om amprenavir kan fjernes ved peritoneal- dialyse eller hæmodialyse. Hvis overdosering forekommer, bør patienten overvåges for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler; proteasehæmmer, ATC-kode: J05AE07.

Virkningsmekanisme

Den antivirale in vitro-aktivitet, der er observeret for fosamprenavir, skyldes tilstedeværelsen af spormængder af amprenavir. Amprenavir er en kompetitiv hæmmer af hiv-1-proteasen. Amprenavir

bindes til det aktive site på hiv-1-proteasen og forebygger dermed spaltningen af viral gag og gag-pol polyprotein forstadier, så der dannes umodne, ikke-infektiøse viruspartikler.

Administration af 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig resulterer i plasmakoncentrationer af amprenavir med proteinjusterede mediane ratioer for Cmin/IC50 og Cmin/IC95 på henholdsvis 21,7 (interval 1,19-240) og 3,21 (interval 0,26-30,0) (data fra studie APV30003 af patienter, der tidligere er behandlet med antiretrovirale midler).

Antiviral in vitro-aktivitet

Amprenavirs antivirale in vitro-aktivitet blev evalueret over for hiv-1-IIIB i både akut og kronisk inficerede lymfoblastiske cellelinjer (MT-4, CEM-CCRF, H9) og perifere blodlymfocytter. Den 50 %

hæmmende koncentration (IC50) for amprenavir varierede fra 0,012 til 0,08 M i akut inficerede celler

og var 0,41 M i kronisk inficerede celler (1 M = 0,50 g/ml). Sammenhængen mellem amprenavirs in vitro-anti-hiv-1-aktivitet og hæmningen af hiv-1-replikationen i mennesker kendes ikke.

Resistens

In vivo

a) ART-naive eller PI-naive patienter

Adskillige behandlingsregimer både med og uden samtidig administration af ritonavir er undersøgt i forbindelse med udviklingsprogrammet for amprenavir/fosamprenavir. Fra disse regimer er prøver fra patienter med virologisk svigt blevet undersøgt og følgende fire resistensmønstre er fremkommet: V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Følgende mutationer, som også kan bidrage til resistens, blev ligeledes observeret: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V og I93L.

De nævnte mutationer sås kun sjældent, når ART-naive voksne patienter blev behandlet med de på nuværende tidspunkt godkendte doser af fosamprenavir/ritonavir. Det samme er gældende for andre regimer boostet med ritonavir. I studiet ESS100732 fik 16 ud af 434 ART-naive patienter, der blev behandlet med 700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig, virologisk svigt efter 48 ugers behandling. 14 af disse isolater blev genotypeanalyseret, hvoraf tre isolater havde mutationer med proteaseresistens. En resistensmutation forekom i alle 3 isolater: henholdsvis K20K/R, I54I/L og I93I/L.

Blandt de 81 PI-naive pædiatriske patienter behandlet med fosamprenavir/ritonavir, oplevede 15 patienter protokoldefineret virologisk svigt gennem 48 uger i APV29005 og op til 108 uger i APV20003. Alvorlige proteasemutationer opstået under behandling eller APV-forbundet blev set i virus isoleret fra 2 patienter. Resistensmønstre tilsvarede dem set hos voksne.

b) Patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er

Amprenavir

I forbindelse med studier af voksne patienter, som fik behandling med PI’er, observeredes følgende mutationer hos de patienter, der fik virologisk svigt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M og I93L/M. Det drejede sig om PRO30017-studiet (600 mg amprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig i sub-studie A og B med henholdsvis 80 og 37 patienter).

Fosamprenavir

I APV30003 og dets forlængelse APV30005 (700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir 2 gange daglig, n = 107) blev voksne patienter, der tidligere havde været behandlet med PI'er, fulgt. Følgende

mutationer blev påvist hos de patienter, der fik virologsik svigt i løbet af 96 uger: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

I de pædiatriske studier APV20003 og APV29005 blev 77 patienter, der tidligere var behandlet med PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir-baserede regimer. 43 patienter mødte studiedefinerede virologiske fejlkriterier gennem 48 uger i APV29005 og op til 108 uger i APV20003. Alvorlige proteasemutationer opstået under behandling eller APV-forbundede mutationer blev set i virus isoleret fra 1 patient i APV29005 og 6 patienter fra APV20003. Mutationprofilen var magen til den set hos voksne patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir.

Antiviral aktivitet baseret på genotype/fænotype-resistens

Genotype-resistens-test

Genotypiske fortolkningssystemer kan bruges til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos personer med PI-resistente isolater. Den nuværende (juli 2006) ANRS AC-11-algoritme for fosamprenavir/ritonavir definerer resistens som tilstedeværelsen af mutationerne V32I+I47A/V, eller I50V eller mindst fire af følgende mutationer: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M. Den er forbundet med øget fænotyperesistens over for fosamprenavir i kombination med ritonavir samt som reduceret sandsynlighed for virologisk respons (resistens). Når nyere data foreligger, kan konklusioner vedrørende relevansen af givne mutationer eller mutationsmønstre ændre sig. Det anbefales derfor altid at konsultere de nyeste fortolkningssystemer ved analyse af resultater fra resistenstest.

Fænotype-resistens-test

Klinisk validerede fænotypiske fortolkningssystemer kan bruges i tilknytning til genotypiske data til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI- resistente isolater. Firmaer, der resistenstester og diagnostiserer, har udviklet klinisk fænotypiske ”cut- offs” for FPV/RTV, som kan bruges til at fortolke resultater fra resistenstest.

Klinisk erfaring

Den kliniske erfaring med fosamprenavir boosted med ritonavir er hovedsageligt baseret på to åbne studier, et studie udført hos antiretroviral-naive patienter (studie ESS100732), samt et studie hos antiretroviral-erfarne patienter (studie APV30003). Begge studier sammenlignede fosamprenavir/ritonavir med lopinavir/ritonavir.

Antiretroviral naive voksne patienter

I et randomiseret åbent studie (ESS100732 - KLEAN) hos antiretroviral-naive patienter, viste fosamprenavir (700 mg) med samtidig administration med en lavdosis ritonavir (100 mg) 2 gange daglig og en fast-dosis kombinationstablet af abacavir/lamivudin (600 mg/300 mg) én gang daglig, at have sammenlignelig effekt over 48 uger med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) givet 2 gange daglig i kombination med abacavir/lamivudin (600 mg/300 mg én gang daglig).

Non-inferioritet blev demonstreret mellem fosamprenavir sammen med ritonavir og lopinavir/ritonavir baseret på den andel af patienter, der opnåede plasma hiv-1-RNA niveauer < 400 kopier/ml ved 48 uger (primære endepunkt). Ved tiden til tab af virologisk respons (TLOVR) analyse af ITT(E) gruppen, var andelen af patienter der opnåede < 400 kopier/ml 73 % (315/434) i fosamprenavir med ritonavir gruppen, sammenlignet med 71 % (317/444) hos patienterne der modtog lopinavir/ritonavir, med et 95 % konfidensinterval med en forskel på [-4,84 %; 7,05 %].

Effektresultat opdelt i undergrupper er beskrevet i tabellen nedenfor.

Tabel 1 Effektresultat ved uge 48 i studiet ESS100732 (ART-naive patienter)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg 2

LPV/RTV 400 mg/100 mg 2

 

gange daglig (n = 434)

gange daglig (n = 444)

ITT-E population

Andel med hiv-1-RNA < 400 kopier/ml

TLOVR analyse

 

 

Alle patienter

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA <

69,5 % (n=197)

69,4 % (n=209)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA

75,1 % (n=237)

73,2 % (n=235)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

 

Andel med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

Alle patienter

66 %

65 %

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA <

67 % (n=197)

64 % (n=209)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

Baseline-hiv-1-RNA

65 % (n=237)

66 % (n=235)

100.000 kopier/ml

 

 

 

 

 

 

Median ændring fra baseline i CD4-celler (celler/µl)

 

 

 

ITT-E observeret analyse

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Efter fuldførelse af behandlingsperioden på 48 uger, opfyldte patienter på de europæiske og canadiske sites kriterierne for at deltage i et forlængelsesstudie indtil uge 144, hvor deres behandlingsregime blev fastholdt som under den oprindelige randomisering. Kun 22 % af den oprindelige population i KLEAN-studiet blev medtaget i forlængelsesstudiet.

Effektresultatet er beskrevet i tabellen nedenfor.

Tabel 2 Effektresultat ved uge 96 og uge 144 i studiet ESS100732 Extension (ART-naive patienter)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg 2

LPV/RTV 400 mg/100 mg 2

 

gange daglig (n=105)

gange daglig (n=91)

 

 

 

ITT(Ext) population

Andel med hiv-1-RNA < 400 kopier/ml

TLOVR analyse

 

 

Uge 96

93 %

87 %

 

 

 

Uge 144

83 %

70 %

 

 

 

 

Andel med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

Uge 96

85 %

75 %

 

 

 

Uge 144

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)

Median ændring fra baseline i CD4-celler (celler/µl)

Observeret analyse

 

 

 

 

 

Uge 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Uge 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Voksne patienter tidligere behandlet med antiretrovirale lægemidler

I et randomiseret åbent studie (APV30003) med proteasehæmmer-erfarne patienter, som havde virologisk svigt (< 2 PI’er) viste kombinationen med fosamprenavir og ritonavir (700/100 mg 2 gange daglig eller 1.400/200 mg én gang daglig) ikke non-inferioritet over for lopinavir/ritonavir med hensyn til viral suppression målt ved det gennemsnitlige areal under kurven minus baseline (AAUCMB) for plasma-hiv-1-RNA over 48 uger (det primære endepunkt). Resultatet var til fordel for lopinavir/ritonavir armen som vist nedenfor.

Alle patienter i dette studie havde tidligere oplevet behandlingssvigt på et proteasehæmmerregime (defineret som plasma-hiv-1-RNA som aldrig kom under 1.000 kopier/ml efter mindst 12 konsekutive

ugers terapi, eller som initial suppression af hiv-1-RNA med efterfølgende rebound til 1.000 kopier/ml). Imidlertid fik kun 65 % af patienterne PI-baseret behandling ved studiets start.

Den indrullerede patientgruppe bestod for hovedparten af moderat antiretroviral-erfarne patienter. Varigheden (median) af tidligere behandling med NRTI’er var 257 uger for patienter, som fik

fosamprenavir og ritonavir 2 gange daglig (79 % havde tidligere fået 3 NRTI’er), og 210 uger for

patienter, som fik lopinavir/ritonavir (64 % havde tidligere fået 3 NRTI’er). Varigheden (median) af sidste behandling med proteasehæmmere var 149 uger for patienter, som fik fosamprenavir og

ritonavir 2 gange daglig (49 % havde tidligere fået ≥ 2 PI’er), og 130 uger for patienter, som fik lopi- navir/ritonavir (40 % havde tidligere fået ≥ 2 PI’er).

Den gennemsnitlige ændring i AAUCMB (Log10 kopier/ml) i ITT(E) populationen (observeret analyse) ved uge 48 (det primære endepunkt) og andre effektresultater opdelt i undergrupper er beskrevet i tabellen nedenfor:

Tabel 3 Effektresultat ved uge 48 i APV30003 ITT(E)-populationen (patienter, der tidligere har fået antiviral behandling)

 

FPV/RTV 2 gange daglig

 

LPV/RTV 2 gange daglig

 

(n=107)

 

(n=103)

 

 

 

 

AAUCMB observeret analyse

Gennemsnit (n)

 

Gennemsnit (n)

 

 

 

 

Alle patienter

- 1,53 (105)

- 1,76 (103)

 

 

 

 

1.000 – 10.000 kopier/ml

- 1,53 (41)

- 1,43 (43)

 

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopier/ml

- 1,59 (45)

- 1,81 (46)

 

 

 

 

> 100.000 kopier/ml

- 1,38 (19)

- 2,61 (14)

 

 

 

 

FPV/RTV 2 gange daglig vs

AAUCMB gennemsnitlig forskel (97,5 % CI)

LPV/RTV 2 gange daglig

 

 

 

 

 

 

Alle patienter

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

1.000 – 10.000 kopier/ml

- 0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopier/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

> 100.000 kopier/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

 

AAUCMB observeret analyse

Gennemsnit (n)

 

Gennemsnit (n)

 

 

 

 

Alle patienter

- 1,53 (105)

 

- 1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-celletal < 50

- 1,28 (7)

 

- 2,45 (8)

 

 

 

 

CD4-celletal ≥ 50

- 1,55 (98)

 

- 1,70 (95)

CD4-celletal < 200

- 1,68 (32)

- 2,07 (38)

 

 

 

CD4-celletal ≥ 200

- 1,46 (73)

- 1,58 (65)

 

 

 

GSS to OBT1 0

- 1,42 (8)

- 1,91 (4)

 

 

 

GSS to OBT 1

- 1,30 (35)

- 1,59 (23)

 

 

 

GSS to OBT ≥ 2

- 1,68 (62)

- 1,80 (76)

 

 

 

Alle patienter, RD = F analyse2

n (%)

n (%)

 

 

 

Patienter (%) med plasma-hiv-

49 (46 %)

52 (50 %)

1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

 

 

Patienter (%) med plasma-hiv-

62 (58 %)

63 (61 %)

1-RNA < 400 kopier/ml

 

 

 

 

 

Patienter med > 1 log10 ændring

62 (58 %)

71 (69 %)

fra baseline i plasma-hiv-1-

 

 

RNA

 

 

 

 

 

Ændring fra baseline i CD4-

Median (n)

Median (n)

celler (celler/µl)

 

 

 

 

 

Alle patienter

81 (79)

91 (85)

1GSS to OBT: Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background. GSS blev udledt ved anvendelse af ANRS 2007 guidelines.

2RD = F: ”Rebound or discontinuation” er lig med “failure” analyse, som er ækvivalent med TLOVR. FPV/RTV – fosamprenavir med ritonavir.

LPV/RTV – lopinavir / ritonavir.

Tabel 4 AAUCMB ved uge 48 ved genotypisk sensitivitetsscore i OBT og baseline resistens overfor FPV/RTV

 

 

Uge 48 AAUCMB (n)

 

 

 

 

 

Genotypisk

Alle patienter

Følsomme over for

Resistente over for

sensitivitetsscore i

 

FPV/RTV < 4

FPV/RTV ≥ 4

OBT

 

mutationer fra score

mutationer fra score

 

 

 

 

- 1,42 (8)

- 1,83 (4)

- 1,01 (4)

 

 

 

 

- 1,30 (35)

- 1,42 (29)

- 0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

- 1,68 (62)

- 1,76 (56)

- 0,89 (6)

 

 

 

 

Alle patienter

- 1,53 (105)

- 1,65 (89)

- 0,85 (16)

 

 

 

 

Som vist i tabellen ovenfor var der kun 16 patienter med baseline-virus med resistens over for FPV/RTV ifølge ANRS-score. Data fra et så lille antal patienter, hvor supplerende analyser er udført på GSS-undergrupper, skal fortolkes med forsigtighed.

Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale behandling med fosamprenavir og ritonavir til svært behandlingserfarne patienter.

Børn og unge over 6 år

Fosamprenavir tabletter og oral suspension administreret med ritonavir og kombineret med NRTI’er er blevet evalueret hos proteasehæmmernaive børn og unge, samt hos børn og unge, der tidligere er behandlet med proteasehæmmere. Fordelen ved behandling af denne aldersgruppe er primært påvist i studie APV29005. APV29005 var et åbent, 48 ugers studie, som evaluerede den farmakokinetiske profil, sikkerheden og den antivirale aktivitet af fosamprenavir i kombination med ritonavir administreret 2 gange daglig hos hiv-1-positive patienter mellem 2 og 18 år. Både patienter, der tidligere var behandlet med proteasehæmmere, og proteasehæmmernaive patienter indgik i studiet. Resultaterne fra de 48 ugers behandling er angivet nedenfor.

APV29005 involverede 30 patienter mellem 6 og 11 år (hvoraf de fleste blev behandlet med 18 mg fosamprenavir/kg og 3 mg ritonavir/kg 2 gange daglig eller voksendoseringen) og 40 patienter mellem 12 og 18 år (hvoraf de fleste blev behandlet med voksendoseringen).

Tabel 5 Baseline karakteristika og effektresultat ved uge 48 i APV29005 ITT(E) population

 

Patienter i alderen 6 til

Patienter i alderen 12 til

 

11 år

18 år

 

N=30

N=40

Baseline karakteristika

 

 

ART/PI status, n (%)

 

 

ART-naive

2 (7)

14 (35)

Patienter der tidligere har fået antiretroviral

8 (27)

12 (30)

behandling, PI-naive

 

 

Patienter der tidligere har fået

20 (67)

14 (35)

proteasehæmmere, PI-erfarne

 

 

Median varighed af tidligere ART-eksponering,

 

 

uger

 

 

NRTI

PI

Median plasma hiv-1 RNA log10 kopier/ml

4.6 (n=29)

4.7

> 100,000 kopier/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

median CD4 celler/μl

CD4-tal < 350 celler/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Effektresultat

 

 

Patienter med plasma hiv-1 RNA < 400

16 (53 %)

25 (63 %)

kopier/ml, snapshot analyse

 

 

Median ændring fra baseline i CD4-celler

210 (n=21)

140 (n=35)

(celler/μl), observeret analyse

 

 

Disse data er yderligere dokumenteret i det underbyggende studie APV20003; dog blev der i dette studie anvendt en anden dosering end den anvendt i studie APV29005.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration bliver fosamprenavir hurtigt og næsten fuldstændigt hydrolyseret til amprenavir og uorganisk phosphat før det når kredsløbet. Omdannelsen af fosamprenavir til amprenavir syntes primært at foregå i tarmens epitel.

Amprenavirs farmakokinetiske egenskaber efter samtidig administration af Telzir og ritonavir er undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner og hos hiv-inficerede patienter. Ingen væsentlig forskel blev observeret mellem disse to grupper.

Når Telzir tabletter og oral suspension blev administreret ved faste var plasma amprenavir AUCværdierne for de to formuleringer ækvivalente. Den orale suspension havde 14 % højere plasma amprenavir Cmax sammenlignet med tabletterne. Bioækvivalensen kunne ikke påvises når den orale suspension blev administreret med mad. Voksne bør derfor tage Telzir oral suspension uden mad og på tom mave (se pkt. 4.2).

Absorption

Efter en enkelt dosis af fosamprenavir ses den maksimale plasmakoncentrationen for amprenavir ca. 2 timer efter administrationen. AUC værdierne for fosamprenavir er generelt mindre end 1 % af værdierne observeret for amprenavir. Den absolutte biotilgængelighed af fosamprenavir i mennesker kendes ikke.

Gentagen dosering af ækvivalente fosamprenavir og amprenavir doser gav sammenlignelige amprenavir AUC værdier. For fosamprenavir var Cmax-værdien ca. 30 % lavere og Cmin-værdien ca. 28 % højere.

Samtidig administration af ritonavir og fosamprenavir øger plasma-AUC for amprenavir ca. 2 gange

og plasma-Cτ,ss 4 til 6 gange, sammenlignet med registrerede værdier, når fosamprenavir administreres alene.

Ved gentagen oral dosering af 700 mg fosamprenavir og 100 mg ritonavir 2 gange daglig blev amprenavir hurtigt absorberet med en maksimal steady state amprenavir-plasma koncentration (Cmax)

på 6,08 (5,38-6,86) g/ml (geometrisk gennemsnit (95 % CI)) ca. 1,5 (0,75-5,0) timer efter dosering (tmax). Den gennemsnitlige laveste steady state amprenavir-plasma koncentration (Cmin) var 2,12 (1,77-

2,54) g/ml, og AUC0-tau var 39,6 (34,5-45,3)h· g/ml.

Administration af fosamprenavir oral suspension sammen med et meget fedtholdigt måltid (967 kcal,

67 gram fedt, 33 gram protein, 58 gram kulhydrat) reducerede plasma amprenavir AUC(0-∞) med 28 % og Cmax med 46 % og forsinkede Tmax med 0,72 timer. Voksne patienter bør tage fosamprenavir oral suspension uden mad og på tom mave. Børn og unge bør tage fosamprenavir oral suspension sammen med mad. Doseringsanbefalingerne til denne gruppe tager derfor højde for den observerede fødepåvirkning (se pkt. 4.2).

Samtidig administration af amprenavir med grapefrugtjuice var ikke associeret med nogen klinisk signifikant ændring i plasma amprenavir farmakokinetikken.

Distribution

Fordelingsvolumenet af amprenavir efter administration af Telzir er ca. 430 l (6 1/kg ved en kropsvægt på 70 kg). Dette tyder på et stort fordelingsvolumen med distribution af amprenavir frit ind i vævet uden om kredsløbet. Denne værdi nedsættes med ca. 40 %, når Telzir administreres sammen med ritonavir, muligvis pga. amprenavirs øgede biotilgængelighed.

Ved in vitro-studier er proteinbindingen af amprenavir ca. 90 %. Amprenavir bindes hovedsageligt til alfa-1-syre glycoprotein (AAG), men også til albumin. Det er vist, at koncentrationen af AAG falder under antiretrovirale behandlingsforløb. Denne ændring vil nedsætte den totale koncentration af aktivt stof i plasma. Mængden af ubundet amprenavir, som er den aktive del, er formentlig uændret.

Amprenavirs distribution til cerebrospinalvæsken er ubetydelig hos mennesker. Amprenavir kan findes inde i sæd, men koncentrationen fundet i sæd er lavere end koncentrationen i plasma.

Biotransformation

Efter oral administration absorberes fosamprenavir gennem tarmepitelet og bliver hurtigt og næsten fuldstændigt hydrolyseret til amprenavir og uorganisk phosphat, før det når kredsløbet. Amprenavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og mindre end 1 % udskilles uomdannet i urinen. Den primære metaboliseringsvej er via cytokrom P450 3A4-enzymet. Metaboliseringsen af amprenavir hæmmes af ritonavir via hæmning af CYP3A4, hvilket resulterer i en øget plasmakoncentration af amprenavir. Amprenavir hæmmer endvidere CYP3A4-enzymet, dog i mindre omfang end ritonavir. Lægemidler, som inducerer, hæmmer eller er substrater for CYP3A4, skal derfor bruges med forsigtighed, hvis de skal gives sammen med Telzir og ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Elimination

Efter administration af Telzir er halveringstiden for amprenavir 7,7 timer. Når Telzir administreres sammen med ritonavir er halveringstiden for amprenavir øget til 15-23 timer.

Den primære elimineringsvej for amprenavir er via leveren. Under 1 % udskilles uomdannet i urinen og der er ikke observeret målelige værdier i fæces. Ca. 14 % af den administrerede dosis findes som metabolitter i urinen, og ca. 75 % af den administrerede dosis findes som metabolitter i fæces.

Særlige patientgrupper

Børn

Farmakokinetikken for fosamprenavir hos børn er undersøgt i et klinisk studie. Otte patienter mellem 12 og 18 år blev behandlet med tabletstandarddoseringen til behandling af voksne på 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig (i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig). Sammenlignet med historiske data for voksne behandlet med samme doser havde de 12 til 18-årige 20 % lavere plasma APV AUC(0-24), 23 % lavere Cmax, og 20 % lavere Cmin-værdier. Børn i aldersgruppen 6 til 11 år (n=9) blev behandlet med 18 mg fosamprenavir/kg og 3 mg ritonavir/kg 2 gange daglig. Sammenlignet med de historiske data for voksne havde de 6 til 11-årige 26 % højere AUC(0-24), men samme Cmax og Cmin-værdier.

APV20002 er et 48 ugers, åbent, fase-II-studie. Studiet er designet til at evaluere farmakokinetikken, sikkerheden, tolerancen og den antivirale aktivitet af fosamprenavir med og uden ritonavir hos børn i alderen 4 uger til 2 år. Data blev sammenlignet med historiske data for voksne behandlet med 700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos 5 børn i alderen 6 til 24 måneder, der blev behandlet med 45 mg fosamprenavir/kg og 7 mg ritonavir/kg 2 gange daglig, blev

det påvist, at på trods af en 5-fold stigning i doser af fosamprenavir og ritonavir, var AUC(0-τ) for

amprenavir i plasma cirka 48 % lavere, Cmax 26 % lavere og Cτ 29 % lavere hos børnene. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for meget unge børn (børn < 2 år), og Telzir i kombination med ritonavir bør ikke anvendes til denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetikken af fosamprenavir i kombination med ritonavir er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt specifikt. Mindre end 1 % af den terapeutiske dosis af amprenavir udskilles uændret i urinen. Nyrernes udskillelse af ritonavir er ligeledes forsvind- ende lille, og derfor vurderes betydningen af nedsat nyrefunktion på eliminationen af amprenavir og ritonavir til at være minimal.

Nedsat leverfunktion

I mennesker omdannes fosamprenavir til amprenavir. Den primære elimineringsvej for amprenavir og ritonavir er via leveren.

Amprenavirs farmakokinetik i plasma blev undersøgt i et 14-dages ”repeat-dose”-studie med hiv-1- inficerede voksne personer med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion. Personerne blev sammenlignet med matchede kontrolpersoner med normal leverfunktion. Alle personer i studiet fik fosamprenavir i kombination med ritonavir.

Personerne med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 5-6) fik 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig og 100 mg ritonavir reduceret til én gang daglig. Disse personer blev sammenlignet med personer med normal leverfunktion, der fik 700 mg fosamprenavir og 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos personerne med let nedsat leverfunktion sås en let forhøjet plasma-Cmax for amprenavir (17 %), en let forhøjet plasma-AUC(0-12) for amprenavir (22 %), tilsvarende totale plasma-C12-værdier for amprenavir og cirka 117 % højere plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir.

Hos personerne med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 7-9) forventes en reduceret dosis af fosamprenavir på 450 mg 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir reduceret til én gang daglig at give samme plasma-Cmax and plasma-AUC(0-12) for amprenavir, som dem, der blev opnået hos personer med normal leverfunktion og som fik administreret 700 mg fosamprenavir 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. De totale plasma-C12-værdier for amprenavir forventes at være 35 % lavere og cirka 88 % højere plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir. Den forventede eksponering er baseret på ekstrapolation af data efter administration af fosamprenavir 300 mg 2 gange daglig med ritonavir 100 mg én gang daglig hos personer med moderat nedsat leverfunktion.

Hos personer med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score på 10-13) medførte en reduceret dosis af fosamprenavir på 300 mg 2 gange daglig i kombination med 100 mg ritonavir reduceret til én gang

daglig en 19 % lavere plasma-Cmax, 23 % lavere plasma-AUC(0-12) og 38 % lavere plasma-C12- værdier for amprenavir end hos personer med normal leverfunktion, som fik standardbehandlingen

700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Plasma-C12-værdier for ubundet amprenavir var ens i de to grupper. På trods af den reducerede doseringshyppighed af ritonavir havde personer med svært nedsat leverfunktion en 64 % højere plasma-Cmax, 40 % højere plasma-AUC(0-24) og 38 % højere plasma-C12-værdier for ritonavir i forhold til patienter med

normal leverfunktion, der fik standardbehandlingen 700 mg fosamprenavir i kombination med 100 mg ritonavir 2 gange daglig.

Fosamprenavir i kombination med ritonavir var generelt veltolereret hos personer med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion. Ovennævnte studier viste samme bivirkningsprofil og samme kliniske laboratorieværdier som tidligere studier af hiv-1-inficerede personer med normal leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Toksiciteten lignede den set for amprenavir. Toksiciteten forekom ved plasmakoncentrationer, som var lavere end plasmakoncentrationen hos mennesker ved behandling med fosamprenavir i kombina- tion med ritonavir ved den anbefalede dosis.

Ved gentagne dosistoksicitetsstudier med både voksne rotter og hunde har man for fosamprenavir påvist gastrointestinale forstyrrelser (spytafsondring, opkast og blød til flydende fæces) og ændringer i leveren (øget levervægt, øget serumleverenzymaktivitet, og mikroskopiske ændringer, herunder hepatocyt nekrose). Sammenlignet med voksne dyr blev toksiciteten ikke forværret, når unge dyr blev behandlet, men data indikerede et stejlere dosisresponsforløb.

I reproduktive toksikologiske studier af fosamprenavir i rotter var fertiliteten hos hanrotterne upåvirket. Hos hunrotterne var vægten af den drægtige livmoder, antallet af ovarie corpora lutea og livmoderimplantationssteder nedsat. Hos drægtige rotter og kaniner var der ingen større effekt på embryo -foster udviklingen, men antallet af aborter var forøget. Hos kaniner var den systemiske eksponering af den højeste dosis kun 0,3 gange den dosis for human eksponering ved maksimum klinisk dosis og derfor er den udviklingsrelaterede toksicitet af fosamprenavir ikke klarlagt. Hos rotter eksponeret før og efter fødsel med fosamprenavir viste ungerne nedsat fysisk og funktionel udvikling samt reduceret vækst. Ungernes overlevelse var nedsat. Ydermere var antallet af implantationssteder per kuld nedsat og gestationsperioden var forlænget hos ungerne, når disse efter at være blevet kønsmodne blev parret.

Fosamprenavir var ikke mutagent eller genotoksisk i en række genetiske toksicitetsprøver foretaget in vivo og in vitro. I langtidskarcinogenicitetsstudier af fosamprenavir sås stigninger i hepatocellulære adenomaer og hepatocellulære carcinomaer hos mus ved eksponeringsniveauer 0,1-0,3 gange større end den humane dosis på 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Hos rotter sås stigninger i hepatocellulære adenomaer og thyroid follikel celle-adenomaer ved eksponeringsniveauer 0,3-0,6 gange større end den humane dosis på 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir 2 gange daglig. Relevansen af de hepatocellulære fund hos gnavere er ukendt for mennesker. Der er dog ingen kliniske studier eller postmarketingsdata, der tyder på, at disse hepatocellulære fund har klinisk betydning. Studier med rotter, der fik gentagne doser af fosamprenavir, viste påvirkninger forenelig med enzyminduktion i leveren, hvilket prædisponerer rotter for thyroide neoplasmaer. Risikoen for tumorer i thyreoidea anses for at være artsspecifik. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt. Hos hanrotter sås en højere forekomst af interstitiel celle-hyperplasi ved eksponeringsniveauer 0,5 gange større end den humane, og i hunrotter sås en stigning i uterin endometrial adenocarcinomaer ved eksponeringsniveauer 1,1 gange større end den humane. Forekomsten af de endometriale fund var en smule højere sammenlignet med kontrolgruppen, men inden for normalen (background range) for hunrotter. Relevansen af de uterin endometriale adenocarcinomaer for mennesker er ukendt, men der er ingen kliniske studier eller postmarketingsdata, der tyder på, at disse fund har klinisk betydning.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Hypromellose

Sucralose

Propylenglycol

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Propylparahydroxybenzoat (E216)

Polysorbat 80

Calciumchloriddihydrat

Syntetisk grape-tyggegummismagsstof

Naturligt pebermyntesmagsstof

Renset vand

6.2 Uforligeligheder

Idet der ikke foreligger kompatibilitetsstudier, må dette lægemiddel ikke blandes med andre læge- midler.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Kassér den orale suspension 28 dage efter første åbning af flasken.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE flaske med børnesikret låg af polypropylen. Flasken indeholder 225 ml oral suspension. Pakningen indeholder desuden en adapter af polyethylen samt en 10 ml doseringssprøjte bestående af en cylinder af polypropylen (med angivelse af ml) og et stempel af polyethylen.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/282/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12. juli 2004

Dato for seneste fornyelse: 15. maj 2009

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet