Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Produktresumé - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTemodal
ATC-kodeL01AX03
Indholdsstoftemozolomide
ProducentMerck Sharp

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 5 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 5 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 132,8 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig grøn hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”5 mg”, Schering-Plough-logoet og to striber.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

Seponer TMZ

 

1 dosistrina

 

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

CTC Grad 4b

opkastning)

CTC Grad 3

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ- clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret

TMZ monoterapi n=224

som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi-behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglykæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

 

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad- 3 eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

 

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

 

 

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance statusKPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr. serie for både børn og voksne.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

gul jernoxid (E 172), indigo carmin (E 132),

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 20 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 20 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 182,2 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig gul hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”20 mg”, Schering- Plough-logoet og to striber.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

Seponer TMZ

 

1 dosistrina

 

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

CTC Grad 4b

opkastning)

CTC Grad 3

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ- clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000) til <1/1.000); meget

TMZ monoterapi n=224

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi-behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

 

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

 

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

 

 

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance statusKPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

gul jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 100 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 100 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 175,7 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig pink hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”100 mg”, Schering- Plough-logoet og to striber.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

Seponer TMZ

 

1 dosistrina

 

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

CTC Grad 4b

opkastning)

CTC Grad 3

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ- clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

TMZ monoterapi n=224

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi-behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, thrombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, thrombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

 

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

 

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

 

 

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance statusKPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

rød jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 140 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 140 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 246 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en blå hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”140 mg”, Schering-Plough-logoet og to striber.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrina

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

CTC Grad 4b

(undtagen for alopeci, kvalme,

CTC Grad 3

opkastning)

 

 

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

TMZ monoterapi n=224

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

 

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance statusKPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion. Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

indigo carmin (E 132),

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 180 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 180 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 316,3 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig orange hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”180 mg”, Schering-Plough-logoet og to striber.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrina

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

CTC Grad 4b

(undtagen for alopeci, kvalme,

CTC Grad 3

opkastning)

 

 

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1).TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ- clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

TMZ monoterapi n=224
Infektion, oral candidiasis

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:Infektion, herpes simplex, sårinfektion, faryngitis, oral candidiasis

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

 

 

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status KPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat, gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 250 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 250 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 154,3 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund og hætte og bærer et tryk med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”250 mg”, Schering-Plough-logoet og to striber.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling (60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

Seponer TMZ

 

1 dosistrina

 

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

CTC Grad 4b

opkastning)

CTC Grad 3

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23- dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC 1,5 x 109/l og trombocyttal100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet >

100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er < 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i Cmax og et 9 % fald i arealet under kurven (AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i Cmax er klinisk signifikant, bør Temodal indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

TMZ monoterapi n=224

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

 

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

Nyrer og urinveje

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

 

 

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status KPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold: lactose, vandfri, silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A, vinsyre, stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

Tryk:

shellac,

propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 100 mg temozolomid.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml infusionsvæske, opløsning, 2,5 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert hætteglas indeholder 2,4 mmol natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt pulver.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

-voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

-børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2 Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6 serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives i en dosis på 75 mg/m2 dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke- hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

-absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-trombocyttal ≥ 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelsea

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocyttal

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

 

(undtagen for alopeci, kvalme,

 

 

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a:Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut antal neutrofile 1,5 x 109/l; trombocyttal 100 x 109/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi- behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m2, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 109/l og trombocyttal er ≥ 100 x 109/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m2 per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

Bemærkninger

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrina

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 109/l

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 109/l

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

 

CTC Grad 4b

(undtagen for alopeci, kvalme,

CTC Grad 3

opkastning)

 

 

a:TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

b:TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m2) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, indgives TMZ i en dosis på 200 mg/m2 én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er den initiale dosis 150 mg/m2 én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m2 én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, må kun anvendes til intravenøs infusion. Det må ikke indgives via andre administrationsveje såsom intratekalt, intramuskulært eller subkutant. Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning og 0,9 % natriumchlorid injektion kan administreres i det samme iv sæt. Det er imkompatibelt med glucoseopløsninger.

Den passende dosis af TMZ bør indgives intravenøst ved brug af en pumpe over en periode på 90 min.

Som for andre lignende kemoterapeutiske lægemidler anbefales det at undgå udsivning. Bivirkninger relateret til det lokale injektionssted, som for det meste var milde og kortvarige, blev rapporterede hos patienter, der modtog Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning. Prækliniske studier viste ikke permanent vævsskade (se pkt. 4.8 og 5.3).

Temodal er også tilgængelig som en hård kapselformulering (oral anvendelse). Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, givet som en intravenøs infusion over 90 min er bioækvivalent med den hårde kapselformulering (se pkt. 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald) hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende 42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med dexamethason eller andre steroider.

HBV

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales kraftigt under monoterapi fasen.

Voksne patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for samtidig brug af lægemidler, der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 109/l og trombocyttal 100 x 109/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22

(21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 109/l og trombocyttallet > 100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 109/l, eller trombocyttallet er

< 50 x 109/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Den lavest anbefalede dosis er 100 mg/m2.

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Natrium

Dette lægemiddel indeholder 2,4 mmol natrium pr. hætteglas. Patienter på en natriumkontrolleret diæt bør tage hensyn hertil.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptor- antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og kaniner med doser på 150 mg/m2 TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3). Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med hårde kapsler

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der behandles i kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

TMZ monoterapi n=224

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der modtog monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (Tabel 4 og 5); hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne

Systemorganklasse TMZ + konkomitant strålebehandling n=288*

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelige:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngitis, oral candidiasis

 

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzalignende symptomer

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

Almindelige:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anæmi, leukopeni

Ikke almindelige:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

 

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Anoreksi

Almindelige:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

 

 

 

Ikke almindelige:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase,

Hyperglycæmi, vægtøgning

 

vægtøgning

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

Almindelige:

Angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

 

 

søvnløshed

Ikke almindelige:

Uro, apati, ændret opførsel, depression,

Hallucination, amnesi

 

hallucination

 

Nervesystemet

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelige:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

Hemiparese, afasi, nedsat

 

døsighed, afasi, nedsat balanceevne,

balanceevne, døsighed, forvirring,

 

svimmelhed, forvirring, nedsat

svimmelhed, nedsat hukommelse,

 

hukommelse, nedsat koncentrationsevne,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

 

neuropati, parestesi, taleforstyrrelse,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

 

tremor

perifer neuropati, parestesi,

 

 

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelige:

Status epilepticus, ekstrapyramidal

Hemiplegi, ataksi, nedsat

 

lidelse, hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

 

cognition, dysfasi, unormal gang,

hyperestesi, føleforstyrrelse

 

hyperesthesia, hypoesthesia, neurologisk

 

 

lidelse (NOS), perifer neuropati

 

Øjne

 

 

 

 

 

Almindelige:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

 

 

 

Ikke almindelige:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

 

synslidelse, synsfeltdefekt, øjensmerte

tørre øjne

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Almindelige:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

 

 

 

Ikke almindelige:

Mellemørebetændelse, tinnitus,

Døvhed, svimmelhed, ørepine

 

lydoverfølsomhed, ørepine

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Hjertebanken

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

 

Almindelige:

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

 

 

i benene

 

 

 

Ikke almindelige:

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Almindelige:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

 

 

 

Ikke almindelige:

Lungebetændelse, øvre luftvejsinfektion,

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

 

næsetæthed

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

 

 

 

Almindelige:

Stomatitis, diarré, abdominal smerte,

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dyspepsi, dysfagi

mundtørhed

 

 

 

Ikke almindelige:

 

Opsvulmet abdomen, fækal

 

 

inkontinens, gastrointestinal lidelse

 

 

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

 

Meget almindelige:

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

 

 

 

Almindelige:

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelige:

Hudeksfoliering,

Erythem, unormal pigmentering, øget

 

lysoverfølsomhedsreaktion, unormal

svedtendens

 

pigmentering

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Almindelige:

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelige:

Myopati, rygsmerte, muskuloskeletal

Myopati, rygsmerte

 

smerte, myalgi

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

 

Almindelige:

Øget vandladningsfrekvens,

Urininkontinens

 

urininkontinens

 

Ikke almindelig:

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

Ikke almindelige:

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

 

 

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

Almindelige:

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

 

ansigtsødem, smerte, smagsforstyrrelse

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelige:

Asteni, rødmen, hedestigninger, forværret

Asteni, ansigtsødem, smerte,

 

tilstand, rigor, misfarvet tunge, parosmi,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

 

tørst

 

Undersøgelser

 

 

 

 

 

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

 

 

 

Ikke almindelige:

Forhøjede leverenzymtal, forhøjet gamma

 

 

GT, forhøjet AST

 

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ + strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi behandlingsfaser, blev Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger gastrointestinale forstyrrelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med kvalmestillende standard behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske undersøgelser ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom samt efter markedsføring af Temodal.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelige:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

 

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelige:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelige:

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelige:

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelige:

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige:

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

 

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Meget almindelig:

Træthed

Almindelige:

Feber, asteni, rigor, alment ubehag, smerte,

 

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver 28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med IV

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, leverer TMZ doser samt udsættelse for både TMZ og den aktive metabolit MTIC ækvivalent med den tilsvarende Temodal hårde kapsel (se pkt. 5.2). De bivirkninger, der blev rapporterede under de to studier med den intravenøse formulering (n=35) men ikke i studier med de hårde kapsler, var reaktioner i forbindelse med infusionsstedet: smerte, irritation, pruritus, varme, hævelse og erythema såvel som hæmatom.

Erfaring efter markedsføring:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme*

 

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

 

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus,

 

meningoencephalitis herpetica

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

 

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system*

 

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

 

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje*

 

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

 

 

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

 

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

 

syndrom

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

 

* Hyppigheden er estimeret på basis af relevante kliniske undersøgelser.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 (total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger, som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode: L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at skyldes alkyleringen ved O6-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N7-positionen. Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl- adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m2) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m2) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier, startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene. Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log- rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Sandsynlighed

ITT Population: Total overlevelse

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

 

Strålebehandling + TMZ

26%

10%

Strålebehandling alene

12,1 14,6

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (ITT population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance statusKPS 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos 138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66 måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin- gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst 30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder. Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O6 og N7 positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t1/2 for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

I et åbent-label, two-way crossover bioækvivalensstudie af farmakokinetikken for oral og intravenøs TMZ hos patienter med primært CNS maligniciteter, blev Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, indgivet over 90 min fundet til at være bioækvivalent mht. Cmax og AUC for TMZ og MTIC sammenlignet med Temodal hårde kapsler efterfulgt af en indgift på 150 mg/m2. Gennemsnits Cmax-værdier for TMZ og MTIC var henholdsvis 7,4 µg/ml og 320 ng/ml efter 90 min intravenøs infusion. Gennemsnits AUC-værdier (0 → ∞) for TMZ og MTIC var henholdsvis 25 µg•h/ml og 1.004 ng•h/ml.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af 14C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af 14C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF- eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for 14C er renal udskillelse. Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma TMZ-clearance var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m2 pr serie for både børn og voksne.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest viste et positivt mutagenicitetsresultat.

Den intravenøse formulering gav lokal irritation på injektionsstedet hos både kaniner og rotter. Irritationen var forbigående og ikke associeret med varig vævsskade.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Threonin

Polysorbat 80

Natriumcitrat (til pH justering)

Saltsyre, koncentreret (til pH justering)

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater.

6.3 Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 4 år

Rekonstitueret opløsning:

Efter rekonstitution er den kemiske og fysiske stabilitet ved anvendelse demonstreret i 14 timer ved 25 oC, inklusive infusionstiden.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Hvis præparatet ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstiden og forholdene før anvendelsen, som normalt ikke bør overstige 24 timer ved 2-8 oC; med mindre rekonstitutionen er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 oC til 8 oC).

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.>

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart hætteglas (type I glas) forseglet med bromobutyl gummiprop og aluminium oversegl med ferskenfarvet flipp-off hætte. Hvert hætteglas indeholder 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml leveres som pakker af 1 hætteglas.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Der skal udvises forsigtighed ved håndteringen af Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning. Det er påkrævet at anvende handsker og aseptiske teknikker. Hvis Temodal 2,5 mg/ml kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes omhyggeligt med sæbe og vand.

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 41 ml sterilt vand til injektionsvæsker. Den færdige opløsning indeholder 2,5 mg/ml TMZ. Hætteglasset bør hvirvles forsigtigt og må ikke rystes. Opløsningen bør inspiceres og hætteglas med synlige partikler bør ikke anvendes.

Et volumen på op til 40 ml rekonstitueret opløsning bør udtrækkes i henhold til den totale udskrevne dosis og overføres til en tom 250 ml infusionspose (PVC eller polyolefin). Slangen fra pumpen bør sættes fast på posen, renses og herefter lukkes. Temodal 2,5 mg/ml skal kun indgives som intravenøs infusion over en periode på 90 min.

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning og 0,9% natriumchlorid injektion kan administreres i det samme iv sæt. Det er imkompatibelt med glucoseopløsninger.

Da der ikke foreligger yderligere oplysninger, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater eller infunderes samtidigt gennem samme iv sæt.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/023

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Temodal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet