Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Toujeo (Optisulin) (insulin glargine) – Produktresumé - A10AE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnToujeo (Optisulin)
ATC-kodeA10AE04
Indholdsstofinsulin glargine
Producentsanofi-aventis Deutschland GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Toujeo 300 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i en fyldt pen

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 300 enheder insulin glargin* (svarende til 10,91 mg).

Hver pen indeholder 1,5 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 450 enheder.

*Insulin glargin fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion). SoloStar

Klar farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af diabetes mellitus hos voksne.

4.2Dosering og administration

Dosering

Toujeo er en basalinsulin til administration en gang daglig, der kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen men helst på samme tid hver dag.

Dosisregimet (dosering og tidspunkt for dosering) skal tilpasses individuelt.

Til patienter med type 1 diabetes mellitus, skal Toujeo kombineres med korttids-/hurtigtvirkende insulin for at dække insulinbehov ved måltider.

Til patienter med type 2-diabetes mellitus kan Toujeo også gives sammen med andre antidiabetika

Styrken af dette præparat er angivet i enheder. Disse enheder gælder udelukkende for Toujeo og er ikke det samme som IE eller enhederne, som angiver styrken på andre insulinanaloger (se pkt. 5.1).

Fleksibilitet i doseringstid

Efter behov kan patienter administrere Toujeo op til 3 timer før eller efter deres sædvanlige administrationstidspunkt (se pkt. 5.1).

Patienter, der glemmer en dosis, rådes til at kontrollere deres blodsukker og derefter genoptage deres sædvanlige dosering en gang daglig. Patienterne skal informeres om aldrig at tage en dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Opstart

Patienter med type 1-diabetes mellitus

Toujeo skal anvendes én gang-daglig sammen med insulin ved måltid og kræver individuelle dosisjusteringer.

Patienter med type 2-diabetes mellitus

Den anbefalede daglige startdosis er 0,2 enheder/kg efterfulgt af individuelle dosisjusteringer.

Insulin glargin 100 enheder/ml og Toujeo er ikke bioækvivalente, og er ikke direkte udskiftelige.

-Ved skift fra insulin glargin 100 enheder/ml til Toujeo gøres dette på enhed-til-enhed basis men en højere dosis af Toujeo (cirka 10-18 %) kan være nødvendig for at opnå det ønskede målområde for plasmaglucoseniveauet.

-Ved skift fra Toujeo til insulin glargin 100 enheder/ml bør dosis reduceres (cirka med 20 %) for at reducere risikoen for hypoglykæmi.

Tæt metabolisk kontrol anbefales ved præparatskift og i de første uger derefter.

Skift fra andre basalinsuliner til Toujeo

Ved skift fra behandling med middellangt eller langtidsvirkende insulin til behandling med Toujeo kan det blive nødvendigt at ændre dosis af basalinsulin og at justere anden samtidig antidiabetisk behandling (dosis og tidspunkt for anden regulær insulin eller insulinanaloger med hurtigt indsættende virkning eller dosis af ikke-insulinbaserede antidiabetika).

-Skift fra basalinsulin, der skal tages en gang daglig, til Toujeo en gang daglig kan gøres enhed-til-enhed baseret på den tidligere dosis basalinsulin.

-Ved skift fra basalinsulin, der skal tages to gange daglig, til Toujeo en gang daglig er den anbefalede initiale Toujeo-dosis 80 % af den totale daglige dosis af basalinsulin, der er ved at blive seponeret.

Patienter, som på grund af antistoffer mod human insulin får høje insulindoser, kan få et bedre insulinrespons med Toujeo.

Tæt metabolisk kontrol anbefales ved præparatskift og i de første uger derefter.

På grund af forbedret metabolisk kontrol og deraf følgende øget insulinfølsomhed, kan yderligere dosisjustering blive nødvendig. Dosisjustering kan også blive nødvendig, hvis f.eks. patientens vægt eller livsstil ændres, ændring af tidspunkt for dosering, eller hvis andre omstændigheder gør, at følsomheden for hypo- eller hyperglykæmi øges (se pkt. 4.4).

Skift fra Toujeo til andre basalinsuliner

Medicinsk overvågning med tæt metabolisk kontrol anbefales ved præparatskift og i de første uger derefter.

Der henvises til ordinationsoplysningerne om det præparat, som patienten skifter til.

Særlig population

Toujeo kan bruges af ældre mennesker samt patient med nedsat nyre- og leverfunktion.

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende forringelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov. (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være reduceret på grund af nedsat insulinmetabolisme (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat på grund af nedsat evne til glukoneogenese og nedsat insulinmetabolisme.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Toujeo er ikke påvist hos børn og unge under 18 år. Der foreligger ingen data.

Administration

Toujeo er kun til subkutan brug.

Toujeo indgives som subkutan injektion i bugvæggen, deltamusklen eller låret.

Injektionsstedet skal skiftes inden for det enkelte injektionsområde mellem injektionerne (se pkt. 4.8).

Toujeo må ikke indgives intravenøst. Den forlængede virkningsvarighed af Toujeo afhænger af injektionen i det subkutane væv. Intravenøs administration af den sædvanlige subkutane dosis kan føre til alvorlig hypoglykæmi.

Toujeo må ikke anvendes i insulininfusionspumper.

En fyldt Toujeo SoloStar-pen kan anvendes til at indgive en dosis på 1-80 enheder per injektion i trin på 1 enhed. Dosisvinduet viser antallet af Toujeo-enheder, der skal injiceres. Den fyldte Toujeo SoloStar-pen er specielt designet til Toujeo. Derfor er det ikke nødvendigt at genberegne dosis.

Toujeo må ikke udtrækkes i en sprøjte fra cylinderampullen i den fyldte SoloStar-pen, da det kan resultere i svær overdosering (se pkt. 4.9 og 6.6).

Påsæt altid en ny nål før hver anvendelse. Genbrug af nåle øger risikoen for blokerede nåle, som kan forårsage underdosering eller overdosering (se pkt. 6.6).

For at forebygge mulig overførsel af sygdom må insulinpenne aldrig bruges af mere end en person, selv hvis nålen skiftes (se pkt. 6.6).

Brugsanvisningen i Toujeo SoloStar skal læses omhyggeligt før pennen anvendes (se pkt. 6.6).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Toujeo er ikke det insulinpræparat, man først skal vælge til behandling af diabetisk ketoacidose. I sådanne tilfælde anbefales det i stedet for at indgive regulær insulin intravenøst.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal det vurderes, hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, injektionssteder og korrekt injektionsteknik og alle øvrige relevante faktorer, inden en dosisjustering overvejes.

Hypoglykæmi

Hvornår en eventuel hypoglykæmi opstår, afhænger af det anvendte insulins virkningsprofil, og kan derfor ændre sig, hvis behandlingen ændres.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret blodglucosekontrol tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardiale eller cerebrale hypoglykæmi-

komplikationer) og også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienter skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-efter skift fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab) uden at patienten forudgående har erkendt hypoglykæmien.

Den forlængede virkning af subkutan insulin glargin kan forsinke hypoglykæmiens ophør.

Såfremt normale eller nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin observeres, skal muligheden for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald overvejes.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse faktorer omfatter:

-skift til andet injektionsområde,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlaps- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Skift mellem insulin glargin 100 enheder/ml og Toujeo

Da insulin glargin 100 enheder/ml og Toujeo ikke er bioækvivalente og derfor ikke direkte udskiftelige, kan skift resultere i behov for at ændre dosis og bør kun gøres under nøje medicinsk overvågning (se pkt. 4.2).

Skift mellem andre insuliner og Toujeo

Omstilling af en patient til en anden type eller mærke af insulin til Toujeo skal ske under nøje medicinsk overvågning. Ændringer i styrke, mærke (producent), type (almindelig, NPH, langsomt virkende, langtidsvirkende, osv.), oprindelse (animalsk, human, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode kan resultere i et behov for en dosisændring (se pkt. 4.2).

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Insulinantistoffer

Behandling med insulin kan føre til dannelse af antistoffer mod insulin. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne insulinantistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til hyper- eller hypoglykæmi.

Kombinationsbehandling med Toujeo og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Toujeo overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

Medicineringsfejl

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem Toujeo og andre insuliner (se pkt. 6.6).

Patienter skal visuelt kontrollere antallet af valgte enheder på pennens dosistæller. Patienter, der er blinde eller har nedsat syn skal instrueres i at få hjælp/assistance fra en anden person, der har et godt syn og som er uddannet i at bruge insulinpennen.

Se også pkt. 4.2 under "Administration".

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af insulin glargin.

Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende effekt, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter orale antidiabetika, ACE (angiotensin converting enzyme)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoaminoxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyfen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som nedsætter den blodsukkersænkende effekt, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener, phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetiske lægemidler (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, atypiske antipsykotiske lægemidler (f.eks. clozapin og olanzapin) og proteasehæmmere.

Beta-blokkere, clonidin, lithiumsalte og alkohol kan enten øge eller hæmme insulins blodsukker- nedsættende effekt. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider efterfølges af hyperglykæmi. Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. beta-blokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen klinisk erfaring med brug af Toujeo hos gravide kvinder.

Der foreligger ikke kliniske data fra kontrollerede kliniske studier om eksponering for Toujeo under graviditet. En stor mængde data fra gravide kvinder (mere end 1000 graviditeter med et lægemiddel, som indeholder insulin glargin 100 enheder/ml) viser ingen specifikke skadelige virkninger af insulin glargin på graviditet og ingen specifikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet.

Data fra dyr viser ikke tegn på reproduktionstoksicitet.

Anvendelsen af Toujeo til gravide kan overvejes, hvis det behandlingsmæssigt er nødvendigt.

Det er meget vigtigt at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten hos patienter med forudeksisterende eller gestational diabetes for at forebygge skadelige følgevirkninger i forbindelse med hyperglykæmi. Insulinbehovet kan falde i første trimester, og stiger normalt igen i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er nødvendig.

Amning

Det vides ikke om insulin glargin udskilles i human mælk. Det forventes ikke, at insulin glargin, som indtages af den nyfødte ved amning, giver nogen metabolisk effekt, da insulin glargin som et peptid bliver fordøjet til aminosyrer i den humane mave-tarm-kanal.

Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos kvinder, der ammer.

Fertilitet

Dyrestudier viser ingen direkte skadelig effekt med hensyn til fertilitet.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning for patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige tilfælde af hypoglykæmi. Det bør i sådanne tilfælde overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådelig.

4.8Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen

Følgende bivirkninger blev observeret under kliniske studier med Toujeo (se pkt. 5.1) og under klinisk erfaring med insulin glargin 100 enheder/ml.

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Skema over bivirkninger

Følgende relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske studier, er nedenfor opstillet efter organsystem og faldende hyppighed (meget almindelig: >1/10; almindelig: >1/100 til <1/10; ikke almindelig: >1/1.000 til <1/100; sjælden: >1/10.000 til <1/1.000; meget sjælden: <1/10.000); ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget sjælden

Systemorgan-

almindelig

 

almindelig

 

 

klasse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Allergiske

 

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

Hypoglykæmi

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

Smagsforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

 

Synsforstyrrelser

 

 

 

 

 

Retinopati

 

 

 

 

 

 

 

Hud og

 

Lipohyper-

Lipoatrofi

 

 

subkutane væv

 

trofi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Knogler, led,

 

 

 

 

Myalgi

muskler og

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almene

 

Reaktioner

 

Ødem

 

symptomer og

 

 

 

 

reaktioner på

 

injektions-

 

 

 

administra-

 

stedet

 

 

 

tionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange og alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuro- glykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere fald i blodglucose, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin ses sjældent. Sådanne reaktioner over for insulin (herunder insulin glargin) eller øvrige indholdsstoffer kan f.eks. ledsages af generaliserede hudreaktioner, angioødem, bronkospasmer, hypotension og shock, og de kan være livstruende. I kliniske studier med Toujeo hos voksne patienter var forekomsten af allergiske reaktioner ens hos patienter behandlet med Toujeo (5,3 %) og patienter behandlet med insulin glargin 100 enheder/ml (4,5 %).

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindex.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati. Alvorlige hypoglykæmiske episoder kan medføre forbigående amaurose hos patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsområde, kan mindske eller forebygge disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på indgivelsesstedet

Disse reaktioner omfatter rødme, smerter, kløe, udslæt, hævelse eller inflammation. De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger. I kliniske studier med Toujeo hos voksne patienter var forekomsten af reaktioner på injektionsstedet ens hos patienter behandlet med Toujeo (2,5 %) og patienter behandlet med insulin glargin 100 enheder/ml (2,8 %).

I sjældne tilfælde kan insulin forårsage ødem, især hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kliniske studier med Toujeo i den pædiatriske population. Derfor er sikkerhedsprofilen for Toujeo ikke klarlagt.

Andre særlige populationer

På baggrund af resultater fra kliniske studier svarede sikkerhedsprofilen for Toujeo hos ældre patienter og hos patienter med nedsat nyrefunktion til den samlede population (se pkt. 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

Overdosering med insulin kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, kostplaner og fysisk aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intra- muskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning kan være nødvendig, fordi hypoglykæmien, selv efter indledende klinisk bedring, kan opstå igen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler anvendt til diabetes. Insulin og insulin-analoger, til injektion, langtidsvirkende.

ATC-kode: A10A E04.

Virkningsmekanisme

Den primære virkning af insulin, herunder insulin glargin, er regulering af glucosemetabolismen. Insulin og dets analoger sænker blodglucoseniveauet ved at stimulere den perifere glucoseoptagelse, især fra skeletmuskulatur og fedt, og ved at hæmme leverens glucoseproduktion. Insulin hæmmer lipolysen i fedtcellerne, hæmmer proteolysen og øger proteinsyntesen.

Farmakodynamiske virkninger

Insulin glargin er en human insulin-analog, der er udviklet til at have lille opløselighed ved neutral pH. Ved pH 4 er insulin glargin fuldstændig opløseligt. Efter injektion i subkutant væv neutraliseres den sure opløsning, og der dannes præcipitater, hvorfra små mængder insulin glargin til stadighed frigives.

Som observeret i euglykæmiske clamp-studier hos patienter med type 1-diabetes, var Toujeos glucosesænkende virkning mere stabil og langvarig sammenlignet med insulin glargin 100 enheder/ml (Lantus) efter subkutan injektion. Figur 1 viser resultater fra et cross-over studie hos 18 patienter med

type 1-diabetes, der blev foretaget højst 36 timer efter injektion. Virkningen af Toujeo varede længere end 24 timer (op til 36 timer) ved klinisk relevante doser.

Den mere vedvarende frigivelse af insulin glargin fra Toujeo-præcipitat sammenlignet med insulin glargin 100 enheder/ml kan henføres til reduktion af injektionsvolumenet med to tredjedele, hvilket resulterer i et mindre overfladeareal med præcipitat.

Figur 1: Aktivitetsprofil ved steady state hos patienter med type 1-diabetes i et 36-timers euglykæmisk clamp-studie

GI

R*

(mg

/(kg

*mi

n))

Tid efter SC injektion (timer)

Behandling:

Toujeo 0,4 enheder/kg

Insulin glargin (100 enheder/ml) 0.4 enheder/kg

*GIR: Glucoseinfusionshastighed: bestemmes som mængden af glucose infunderet for at holde konstant plasmaglucosekoncentration (timemiddelværdier). Observationsperioden blev afsluttet efter 36 timer.

Insulin glargin metaboliseres til to aktive metabolitter M1 og M2 (se pkt. 5.2).

Insulinreceptorbinding: In vitro studier indikerer, at affiniteten af insulin glargin og dets metabolitter M1 og M2 til den humane insulinreceptor ligner human insulins affinitet.

IGF-1-receptorbinding: Affiniteten af insulin glargin til den humane IGF-1-receptor er omkring 5-8 gange højere end human insulins affinitet (men omkring 70-80 gange lavere end affiniteten af IGF-1), hvorimod M1 og M2 bindes til IGF-1-receptoren med en lidt lavere affinitet end human insulin.

Den totale terapeutiske insulinkoncentration (insulin glargin og dets metabolitter) hos type 1- diabetespatienter var betydeligt lavere, end hvad der ville kræves for halv maksimal mætning af IGF- 1-receptoren og den efterfølgende aktivering af den mitogen-proliferative mekanisme initieret af IGF- receptoren. Fysiologiske koncentrationer af endogen IGF-1 aktiverer måske den mitogen-proliferative mekanisme. De terapeutiske koncentrationer ved insulinbehandling, inklusive behandling med Toujeo, er dog betydeligt lavere end den farmakologiske koncentration, som kræves for at aktivere IGF-1- mekanismen.

I kliniske farmakologistudier har intravenøst insulin glargin og human insulin vist sig at være ækvipotente, når disse blev givet i samme doser.

Som for alle andre insuliner kan den tidsmæssige virkningsvarighed af insulin glargin påvirkes af fysisk aktivitet og andre faktorer.

Klinisk effekt og sikkerhed

Den samlede effekt og sikkerhed af Toujeo (insulin glargin 300 enheder/ml) en gang daglig på glykæmisk kontrol blev sammenlignet med behandlingen med insulin glargin 100 enheder/ml en gang

daglig i open label, randomiserede, parallelle studier med aktiv kontrol på op til 26 ugers varighed, der inkluderede 546 patienter med type 1-diabetes mellitus og 2474 patienter med type 2-diabetes mellitus (skema 1 og 2).

Resultater fra alle kliniske studier med Toujeo viste, at reduktioner i HbA1c fra baseline til slutningen af studiet var sammenlignelig med insulin glargin 100 enheder/ml. Reduktioner i plasmaglucose med Toujeo ved studiets afslutning svarede til insulin glargin 100 enheder/ml med en mere gradvis reduktion i titreringsperioden med Toujeo. Glykæmisk kontrol var identisk, når Toujeo blev indgivet en gang daglig om morgenen eller om aftenen.

Forbedring i HbA1C var ikke påvirket af køn, etnicitet, alder, diabetesvarighed (<10 år og ≥10 år), HbA1c-værdi ved baseline (<8 % eller ≥8 %) eller body mass index (BMI).

Ved afslutningen af disse treat-to-target studier, afhængigt af patientpopulationen og anden medicinsk behandling, blev en 10-18% højere dosis observeret i Toujeo-gruppen end i sammenligningsgruppen (tabel 1 og 2).

Resultater fra kliniske studier viste, at forekomsten af bekræftet hypoglykæmi (på hvilket som helst tidspunkt på dagen og natten) var lavere hos patienter behandlet med Toujeo sammenlignet med patienter behandlet med insulin glargin 100 enheder/ml, hos patienter med type 2-diabetes behandlet i kombination med enten antidiabetika uden insulin eller måltidsinsulin.

Toujeos superioritet i forhold til insulin glargin 100 enheder/ml i forbindelse med at sænke risikoen for bekræftet natlig hypoglykæmi blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der blev behandlet med basalinsulin i kombination med enten antidiabetika uden insulin (18 % risikoreduktion) eller måltidsinsulin (21 % risikoreduktion) i perioden fra uge 9 til slutningen af studieperioden.

Samlet set blev disse virkninger på hypoglykæmisk risiko konsekvent overholdt uanset alder, køn,

BMI og varighed af diabetes (<10 år og ≥10 år) hos Toujeo-behandlede patienter sammenlignet med patienter behandlet med insulin glargin 100 enheder/ml.

Hos patienter med type 1-diabetes var forekomsten af hypoglykæmi den samme hos patienter behandlet med Toujeo sammenlignet med patienter behandlet med insulin glargin 100 enheder/ml (skema 3).

Skema 1: Resultater fra kliniske studier med type 1-diabetes mellitus

26 ugers behandling

 

Toujeo

IGlar

 

 

 

Behandling i kombination med

Insulinanalog ved måltid

 

 

 

Antal behandlede personer (mITTa)

HbA1c

 

 

 

 

 

Middelværdi ved baseline

8,13

8,12

 

 

 

Justeret gennemsnitlig ændring fra baseline

-0,40

-0,44

 

 

 

Justeret gennemsnitlig forskelb

0,04 [-0,098 til 0,185]

Basalinsulindosisc (U/kg)

 

 

Middelværdi ved baseline

0,32

0,32

 

 

 

Justeret ændret middelværdi fra baseline

0,15

0,09

 

 

 

Kropsvægtd (kg)

 

 

Middelværdi ved baseline

81,89

81,80

Justeret ændret middelværdi fra baseline

0,46

1,02

 

 

 

26 ugers behandling

 

Toujeo

IGlar

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheder/ml

amITT: Modificeret intention-to-treat

bBehandlingsforskel: Toujeo– insulin glargin 100 enheder/ml, [95 % konfidensinterval]

cÆndring fra baseline til 6. måned (observeret case)

dÆndring fra baseline til sidste primære 6-måneders behandlingsværdi

Skema 2: Resultater fra kliniske studier med type 2-diabetes mellitus

26 ugers behandling

 

Patienter tidligere

Patienter tidligere

Tidligere insulinnaive

 

behandlet med

behandlet med

patienter

 

basalinsulin

basalinsulin

 

 

 

 

 

Behandling i kombination med

Insulinanalog til måltid +/-

Antihyperglykæmika uden insulin

metformin

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Antal behandlede patientera

HbA1c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Middelværdi ved baseline

8,13

8,14

8,27

8,22

8,49

8,58

Justeret ændret middelværdi fra

-0,90

-0,87

-0,73

-0,70

-1,42

-1,46

baseline

 

 

 

 

 

 

Justeret gennemsnitlig forskelb

 

 

 

 

 

 

-0,03 [-0,144 til 0,083]

-0,03 [-0,168 til 0,099]

0,04 [-0,090 til 0,174]

Basalinsulin dosisc (U/kg)

 

 

 

 

 

 

Middelværdi ved baseline

0,67

0,67

0,64

0,66

0,19

0,19

Justeret ændret middelværdi fra

0,31

0,22

0,30

0,19

0,43

0,34

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kropsvægtd (kg)

 

 

 

 

 

 

Middelværdi ved baseline

106,11

106,50

98,73

98,17

95,14

95,65

Justeret ændret middelværdi fra

0,93

0,90

0,08

0,66

0,50

0,71

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheder/ml

 

 

 

 

 

 

amITT: Modificeret intention-to-treat

bBehandlingsforskel: Toujeo– insulin glargin 100 enheder/ml, [95 % konfidensinterval]

cÆndring fra baseline til 6. måned (observeret case)

dÆndring fra baseline til sidste primære 6-måneders behandlingsværdi

Skema 3 - Oversigt over hypoglykæmiske episoder i det kliniske studie med patienter med type 1 og type 2-diabetes mellitus

Dibetespopulation

Type 1 diabetes mellitus

 

Type 2 diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus

 

Patienter tidligere behandlet

 

Patienter tidligere behandlet

Patienter, der tidligere var

 

med basalinsulin

 

med basalinsulin

insulinnaive eller på

 

 

 

 

 

 

basalinsulin

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandling i

Insulinanalog til måltid

 

Insulinanalog til måltid +/-

Antihyperglykæmika uden

kombination med

 

metformin

 

insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

 

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forekomst (%) af alvorlig hypoglykæmi (n/Total N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,6

9,5

 

5,0

5,7

1,0

 

1,2

Hele studieperiodend

(18/274)

(26/275)

 

(20/404)

(23/402)

(8/838)

 

(10/844)

 

RR*: 0,69 [0,39;1,23]

 

RR: 0,87 [0,48;1,55]

RR: 0,82 [0,33;2,00]

 

 

 

 

 

 

 

 

Forekomst (%) af bekræftetb hypoglykæmi (n/Total N)

 

 

 

 

 

 

93,1

93,5

 

81,9

87,8

57,6

 

64,5

Hele studieperioden

(255/274)

(257/275)

 

(331/404)

(353/402)

(483/838)

 

(544/844)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR: 1,00 [0,95;1,04]

 

RR: 0,93 [0,88;0,99]

RR: 0,89 [0,83;0,96]

 

 

 

 

 

 

 

Forekomst (%) af bekræftet natligb hypoglykæmi (n/Total N)

 

 

 

 

Fra uge 9 til

59,3

56,0

 

36,1

46,0

18,4

 

22,5

(162/273)

(153/273)

 

(146/404)

(184/400)

(154/835)

 

(188/835)

studieperiodens

 

 

udgang

 

 

 

 

 

 

 

 

RR: 1,06 [0,92;1,23]

 

RR: 0,79 [0,67;0,93]

RR: 0,82 [0,68;0,99]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheder/ml

aAlvorlig hypoglykæmi: Episode, der kræver assistance fra en anden person for aktivt at administrere kulhydrat, glucagon eller andre genoplivningshandlinger.

bBekræftet hypoglykæmi: Enhver alvorlig hypoglykæmi og/eller hypoglykæmi bekræftet af plasmagluxoseværdi ≤3.9 mmol/l.

cNatlig hypoglykæmi: Episode, der fandt sted mellem 0:00 og 5:59

d6-måneders behandlingsperiode

*RR: anslået risikoforhold; [95 % konfidensinterval]

Fleksibilitet i doseringstid

Sikkerheden og effekten af Toujeo administreret med en fast eller fleksibel doseringstid blev også vurderet i 2 randomiserede, kliniske open-label studier i 3 måneder. Type 2-diabetikere (n = 194) fik Toujeo en gang daglig om aftenen, enten på samme tidspunkt af døgnet (fast administrationstidspunkt) eller indenfor 3 timer før eller efter det sædvanlige tidspunkt for administration (fleksibel doseringstid). Administration med en fleksibel doseringstid havde ingen virkning på glykæmisk kontrol og forekomsten af hypoglykæmi.

Antistoffer

Resultater fra studier, der sammenligner Toujeo og insulin glargin 100 enheder/ml indikerede ikke nogen forskel i forbindelse med udviklingen af insulinantistoffer, på effektivitet, sikkerhed eller dosis af basalinsulin mellem Toujeo og insulin glargin 100 enheder/ml.

Legemsvægt

Der blev obsereveret en gennemsnitlig ændring i legemsvægt på under 1 kg ved udgangen af 6- måneders perioden hos patienter behandlet med Toujeo (se skema 1 og 2).

Resultater fra et studie om progression af diabetisk retinopati

Effekten af insulin glargin 100 enheder/ml (en gang daglig) på diabetisk retinopati blev undersøgt i et 5 års open-label NPH-kontrolleret studie (NPH givet 2 gange daglig) med 1024 patienter med type 2- diabetes, i hvilket progression af retinopati med 3 eller flere trin på Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) standarden, blev undersøgt ved hjælp af fundus-fotografering. Det blev påvist, at insulin glargin 100 enheder/ml ikke forværrede udviklingen af diabetisk retinopati sammenlignet med NPH-insulin.

Studie af langsigtet effekt og sikkerhedsresultat

ORIGIN (Outcome Reduction with initial Glargine Intervention)-studiet var et multicenter, randomiseret, 2x2 faktorielt design stadie omfattende 12.537 patienter med høj kardiovaskulær (CV) risiko og enten forhøjet fasteblodsukker (IFG) eller nedsat glucosetolerance (IGT) (12 % af patienterne) eller type 2-diabetes mellitus behandlet med ≤ 1 oralt antidiabetikum (88 % af patienterne). Patienterne blev randomiseret (1:1) til at få insulin glargin 100 enheder/ml (n=6.264), titreret til at opnå FPG ≤ 5,3 mmol/L (95 mg/dl) eller standardbehandling (n=6.273).

Det første sammensatte primære effektmål var tiden til første forekomst af CV-død, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI) eller ikke-letalt apopleksi, og det andet sammensatte primære effektmål var tiden til første forekomst af enhver af de første primære hændelser, revaskulariseringsprocedure (koronar, karotid eller perifer) eller indlæggelse for hjertesvigt.

Sekundære effektmål omfattede mortalitet af alle årsager og et sammensat mikrovaskulært effektmål.

Insulin glargin 100 enheder/ml ændrede ikke den relative risiko for CV-sygdom og CV-mortalitet sammenlignet med standardbehandling. Der var ingen forskel mellem insulin glargin og standardbehandling for de to sammensatte primære effektmål, for enkeltkomponenterne af disse effektmål, for mortalitet af alle årsager eller for det sammensatte mikrovaskulære effektmål. Gennemsnitsdosis af insulin glargin 100 enheder/ml ved studiets afslutning var 0,42 E/kg. Ved baseline havde patienterne en gennemsnitlig HbA1c på 6,4 %, og i hele opfølgningsperioden var den gennemsnitlige HbA1c i insulin glargin 100 enheder/ml-armen mellem 5,9 og 6,4 %, og i standardbehandlings-armen mellem 6,2 % og 6,6 % gennem hele opfølgningsperioden. Forekomsten af alvorlig hypoglykæmi (antal påvirkede patienter pr. 100 patientår) var 1,05 i insulin glargin 100 enheder/ml-armen og 0,30 i standardbehandlings-armen, og forekomsten af bekræftet ikke-alvorlig hypoglykæmi var 7,71 for insulin glargin 100 enheder/ml og 2,44 for standardbehand- ling. I løbet af dette 6-års studie oplevede 42 % af patienterne i insulin glargin 100 enheder/ml- gruppen ingen hypoglykæmi.

Ved det sidste besøg i behandlingsperioden var der en gennemsnitlig vægtstigning fra baseline på 1,4 kg i insulin glargin 100 enheder/ml-armen og et gennemsnitligt vægttab på 0,8 kg i standardbehand- lings-armen.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og distribution

Hos raske forsøgspersoner og diabetespatienter indikerede insulinserumkoncentrationer en langsommere og mere forlænget absorption, hvilket resulterede i en fladere tidskoncentrationsprofil efter subkutan injektion af Toujeo sammenlignet med insulin glargin 100 enheder/ml.

Farmakokinetiske profiler var i overensstemmelse med Toujeos farmakodynamiske aktivitet.

Steady state-niveau inden for det terapeutiske område opnås efter 3-4 dages daglig administration af Toujeo.

Toujeo viste hos forsøgspersonerne lav intern variabilitet (17.4%), defineret som variations- koefficienten for insulineksponering i 24 timer ved steady state efter subkutan injektion.

Biotransformation

Efter subkutan injektion af insulin glargin, bliver insulin glargin hurtigt metaboliseret ved carboxylenden af beta-kæden under dannelse af to aktive metabolitter M1 (21A-Gly-insulin) og M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). I plasma er det hovedsageligt M1-metabolitten, der cirkulerer. Eksponeringen for M1 øges med den administrerede dosis af insulin glargin. De farmakokinetiske og farmakodynamiske fund indikerer, at effekten af en subkutan injektion af insulin glargin hovedsageligt skyldes eksponering for M1. Insulin glargin og dets metabolit M2 kunne ikke detekteres hos størstedelen af personerne, og hvis de kunne detekteres, var koncentrationerne uafhængige af den administrerede dosis og formulering af insulin glargin.

Elimination

Efter intravenøs administration var eliminationshalveringstiden af insulin glargin og human insulin sammenlignelig.

Halveringstiden efter subkutan administration af Toujeo bestemmes af absorptionshastigheden fra det subkutane væv. Halveringstiden af Toujeo efter subkutan injektion er 18-19 timer uafhængigt af dosis.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogent potentiale og toksicitet i forbindelse med reproduktion.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Zinkchlorid

Metacresol

Glycerol

Saltsyre (til pH-justering)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Toujeo må ikke blandes med andre insuliner eller fortyndes.

Blanding eller fortynding kan ændre dets tids/virknings-profil, og ved blanding kan der forekomme udfældning.

6.3Opbevaringstid

30 måneder.

Opbevaring af pennen efter første anvendelse

Lægemidlet kan opbevares i maksimalt 6 uger ved temperaturer under 30°C og væk fra direkte varme eller direkte lys. Penne i brug må ikke opbevares i køleskab. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Før første anvendelse Opbevares i køleskab (2°C-8°C).

Må ikke nedfryses eller placeres i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Efter første anvendelse eller hvis taget med i reserve

For opbevaringsforhold efter første anvendelse af dette lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetyper og pakningsstørrelser

Fyldt pen

Cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et sort stempel (bromobutylgummi) og en ombøjet hætte (aluminium) med en prop (laminat af isopren og bromobutylgummi). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Hver cylinderampul indeholder 1,5 ml opløsning.

Pakninger med 1, 3, 5 og 10 penne er tilgængelige. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Nåle er ikke inkluderet i pakningen.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Før første anvendelse skal pennen opbevares ved stuetemperatur i mindst 1 time.

Før anvendelse af Toujeo SoloStar fyldt pen skal brugsanvisningen, som er inkluderet i indlægssedlen, læses grundigt. Toujeo SoloStar fyldt pen skal anvendes som anbefalet i disse brugsanvisninger (se pkt. 4.2).

Undersøg cylinderampullen før brug. Opløsningen må kun anvendes, såfremt den er klar, farveløs, uden synlige faste partikler, og har et vandlignende udseende. Da Toujeo er en opløsning, er resuspension ikke nødvendig før brug.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem Toujeo og andre insuliner. Styrken på "300" er fremhævet med honningguld på etiketten (se pkt.4.4).

En sprøjte må aldrig bruges til at udtage Toujeo fra cylinderampullen i den fyldte SoloStar pen, da det kan medføre svær overdosering (se pkt. 4.2).

Nåle skal kasseres umiddelbart efter brug. Påsæt en ny steril nål før hver injektion. Genbrug af nåle øger risikoen for blokerede nåle, hvilket kan forårsage underdosering eller overdosering. Brug af en ny steril nål til hver injektion minimerer også risikoen for kontaminering og infektion. Hvis en nål er blokeret, skal patienterne følge instruktionerne, der er beskrevet i trin 3 i brugsanvisningen, der følger med indlægssedlen (se pkt. 4.2).

Anvendte nåle skal kasseres i en punkteringsfri kanylebeholder eller kasseres i henhold til lokale retningslinjer.

Tomme penne må aldrig genbruges og skal bortskaffes på betryggende måde.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient (se pkt. 4.2).

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

9.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. juni 2000

Dato for seneste fornyelse: 17. februar 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Toujeo 100 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i et hætteglas Toujeo 100 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i en cylinderampul

Toujeo 100 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i en cylinderampul til OptiClik Toujeo OptiSet 100 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i en fyldt pen

Toujeo SoloStar 100 enheder/ml injektionsvæske, opløsning, i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 enheder insulin glargin* (svarende til 3,64 mg).

Hætteglas

Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 500 enheder eller 10 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 1000 enheder.

Cylinderampul, cylinderampul til OptiClik, OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 300 enheder.

*Insulin glargin er fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af diabetes mellitus hos voksne, unge og børn fra 2 år og opefter.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Toujeo indeholder insulin glargin, en insulin-analog. Den har en lang virkningsvarighed. Toujeo skal doseres én gang daglig. Det kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen, men på samme tid hver dag.

Dosering og tidspunkt for dosering skal tilpasses individuelt. Til patienter med type 2-diabetes mellitus kan Toujeo også indgives sammen med oralt aktive antidiabetika.

Styrken af dette præparat er angivet i enheder. Disse enheder gælder udelukkende for Toujeo og er ikke det samme som IE eller enhederne, som angiver styrken på andre insulin analoger (se pkt. 5.1).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende forringelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være reduceret på grund af nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion kan insulinbehovet mindskes på grund af nedsat evne til glukoneogenese og nedsat insulinmetabolisme.

Pædiatrisk population

• Unge og børn i alderen 2 år og derover

Toujeo’ sikkerhed og virkning er påvist hos unge og børn i alderen 2 år og derover (se pkt. 5.1). Dosering og tidspunkt for dosering skal tilpasses individuelt.

• Børn under 2 år

Sikkerhed og virkning af Toujeo er ikke påvist hos børn under 2 år. Der foreligger ingen data.

Omstilling fra andre insuliner til Toujeo

Ved omstilling fra behandling med middellangt eller langtidsvirkende insulin til behandling med Toujeo kan det blive nødvendigt at ændre dosis af basal insulin og at justere anden samtidig antidiabetisk behandling (dosis og tidspunkt for anden regular insulin eller insulin-analoger med hurtigt indsættende virkning eller dosis af orale antidiabetika).

For at mindske risikoen for natlig hypoglykæmi og hypoglykæmi tidligt om morgenen, skal patienter, der omstilles fra basal insulin givet 2 gange daglig som NPH insulin til Toujeo givet 1 gang daglig, nedsætte den daglige dosis af basal insulin med 20-30% i de første behandlingsuger. I de første uger bør reduktionen i det mindste til dels kompenseres med en øget dosis insulin til måltiderne. Efter denne periode bør dosis tilpasses individuelt.

Patienter, som på grund af antistoffer mod humant insulin får høje insulindoser, kan få et bedre insulinrespons med Toujeo.

Hyppig måling af blodsukker er nødvendig ved præparatskift og i de første uger herefter.

På grund af forbedret metabolisk kontrol, og deraf følgende øget insulinfølsomhed, kan yderligere dosisjustering blive nødvendig. Dosisjustering kan også blive nødvendig, hvis f.eks. patientens vægt eller livsstil ændres, ændring af tidspunkt for insulindosis, eller hvis andre omstændigheder gør, at følsomheden for hypo- eller hyperglykæmi øges (se pkt. 4.4).

Administration

Toujeo indgives subkutant.

Toujeo må ikke gives intravenøst. Subkutan injektion af Toujeo er en forudsætning for den lange virkningsvarighed. Intravenøs indgift af den normale subkutane dosis kan føre til alvorlig hypoglykæmi.

Der er ikke set klinisk relevante forskelle i serum-insulin og glucoseniveau efter indgift af Toujeo på abdomen, lår eller overarm. Injektionsstedet skal skiftes inden for det enkelte injektionsfelt fra injektion til injektion.

Toujeo må ikke blandes med andre insuliner eller fortyndes. Blanding eller fortynding kan ændre dets tids- og virkningsprofil, og ved blanding kan der forekomme udfældning.

Hætteglas, cylinderampul, cylinderampul til OptiClik

Yderligere oplysninger om håndtering findes under pkt. 6.6.

OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt, før den fyldte pen anvendes (se pkt. 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Toujeo er ikke det insulinpræparat, man først skal vælge til behandling af diabetisk ketoacidose. I sådanne tilfælde anbefales det i stedet for at indgive regular insulin intravenøst.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal det vurderes, hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, injektionssteder og korrekt injektionsteknik og alle øvrige relevante faktorer, inden en dosisjustering overvejes.

Hvis en patient skal omstilles til en anden type eller brand af insulin, bør det gøres under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulinanalog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Hypoglykæmi

Hvornår en eventuel hypoglykæmi opstår, afhænger af det anvendte insulins virkningsprofil, og kan derfor ændre sig, hvis behandlingen ændres. På grund af et mere vedvarende tilskud af basal insulin ved Toujeo kan der forventes færre natlige men flere tidlig morgen hypoglykæmier.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret blodglucosekontrol tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardiale eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer) og også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienter skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab) uden at patienten forudgående har erkendt hypoglykæmien.

Den forlængede virkning af subkutan insulin glargin kan forsinke hypoglykæmiens ophør.

Såfremt normale eller endda nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin observeres, skal muligheden for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald overvejes.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinen korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlaps- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5) .

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Insulinantistoffer

Behandling med insulin kan føre til dannelse af antistoffer mod insulin. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne insulinantistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til hyper- eller hypoglykæmi (se pkt. 5.1).

Penne der kan bruges til Toujeo cylinderampuller

Toujeo cylinderampuller må kun anvendes sammen med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Toujeo i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Toujeo i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller bør ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosis-nøjagtighed kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle disse penne er nødvendigvis markedsført i dit land.

Håndtering af OptiSet fyldt pen og SoloStar fyldt pen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt, før den fyldte pen anvendes. De fyldte penne skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl, hvor andre insuliner, primært hurtigtvirkende, utilsigtet er blevet administreret i stedet for insulin glargin. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin glargin og andre insuliner.

Kombinationbehandling med Toujeo og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Toujeo overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis dvs. det er i det væsentlige ’natriumfri’.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af insulin glargin.

Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende effekt, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter orale antidiabetika, ACE-(angiotensin converting enzyme)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoaminoxydase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som nedsætter den blodsukkersænkende effekt, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener, phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetiske lægemidler (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, atypiske antipsykotiske lægemidler (f.eks. clozapin og olanzapin) og proteasehæmmere.

Beta-blokkere, clonidin, lithiumsalte og alkohol kan enten øge eller hæmme insulins blodsukkersænkende effekt. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. beta-blokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data fra kontrollerede kliniske studier om eksponering for insulin glargin under graviditet. En stor mængde data fra gravide kvinder (mere end 1000 graviditeter) viser ingen specifikke skadelige virkninger af insulin glargin på graviditet og ingen specifikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet.

Anvendelsen af Toujeo til gravide kan overvejes, hvis det behandlingsmæssigt er nødvendigt.

Det er meget vigtigt at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten hos patienter med forudeksisterende eller gestational diabetes for at forebygge skadelige følgevirkninger i forbindelse med hyperglykæmi. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt igen i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Det vides ikke om insulin glargin udskilles i human mælk. Det forventes ikke, at insulin glargine, som indtages af den nyfødte ved amning, giver nogen metabolisk effekt, da insulin glargin som et peptid bliver fordøjet til aminosyrer i den humane mave-tarm-kanal. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos kvinder, der ammer.

Fertilitet

Dyrestudier viser ingen direkte skadelig effekt med hensyn til fertilitet.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan nedsættes som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning for patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige tilfælde af hypoglykæmi. Det bør i sådanne tilfælde overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådelig.

4.8 Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi (meget almindelig), der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, opstår, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet (se pkt. 4.4).

Skema over bivirkninger

Følgende relaterede bivirkninger, forekommet i kliniske studier, er nedenfor opstillet efter organsystem og faldende hyppighed (meget almindelig: >1/10; almindelig: >1/100 til <1/10; ikke almindelig: >1/1.000 til <1/100; sjælden: >1/10.000 til <1/1.000; meget sjælden: <1/10.000).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De alvorligste er anført først.

MedDRA

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Systemorgan-

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

klasse

 

 

 

 

 

Immunsyste-

 

 

 

Allergiske

 

met

 

 

 

reaktioner

 

Metabolisme og

Hypoglykæmi

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

Dysgeusia

Øjne

 

 

 

Synsforstyr-

 

 

 

 

 

relser

 

 

 

 

 

Retinopati

 

Hud og

 

Lipohypertrofi

Lipoatrofi

 

 

subkutane væv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Knogler, led,

 

 

 

 

Myalgi

muskler og

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Almene

 

Reaktioner på

 

Ødemer

 

symptomer og

 

injektionsstedet

 

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

administra-

 

 

 

 

 

tionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange og alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucosen er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer (se pkt 4.4).

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin ses sjældent. Sådanne reaktioner over for insulin (herunder insulin glargin) eller øvrige indholdsstoffer kan f.eks. ledsages af generaliserede hudreaktioner, angioødem, bronkospasmer, hypotension og shock, og de kan være livstruende.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindex.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati. Alvorlige hypoglykæmiske episoder kan medføre forbigående amaurose hos patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption.

Stadig skift af injektionssted, indenfor et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på indgivelsesstedet

Reaktioner på injektionsstedet omfatter rødme, smerter, kløe, udslæt, hævelse, eller inflammation. De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

Sjældent kan insulin forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved en intensiveret insulinbehandling.

Pædiatrisk population

Generelt er sikkerhedsprofilen for børn og unge (≤ 18 år) er magen til sikkerhedsprofilen for voksne. Bivirkningsrapporter modtaget efter post marketing evaluering viser relativ flere reaktioner på ingivelsesstedet (smerte på injektionsstedet, reaktioner på injektionsstedet) og hudreaktioner (udslæt, urtikaria) hos børn og unge (≤ 18 år) end hos voksne.

Der er ingen sikkerhedsdata tilgængelige fra kliniske studier med børn under 2 år.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, kostplaner og fysisk aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning kan være nødvendig, fordi hypoglykæmien selv efter indledende klinisk bedring, kan opstå igen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler anvendt til diabetes. Insulin og insulin-analoger til injektion, langtidsvirkende, ATC-kode: A10AE04.

Virkningsmekanisme

Insulin glargin er en human insulin-analog, der er udviklet til at have lille opløselighed ved neutralt pH. Det er fuldstændig opløseligt ved den sure pH i opløsningen af Toujeo (pH 4). Efter injektion i subkutant væv neutraliseres den sure opløsning, og der dannes mikropræcipitater, hvorfra små mængder insulin glargin til stadighed frigives således, at der opnås en jævn forudsigelig koncentrations-/tidsprofil med lang virkningsvarighed uden koncentrationstoppe.

Insulin glargin metaboliseres til to aktive metabolitter M1 og M2 (se pkt. 5.2).

Insulinreceptorbinding: in vitro studier indikerer, at affiniteten af insulin glargin og dets metabolitter M1 og M2 til den humane insulinreceptor ligner human insulins affinitet.

IGF-1-receptorbinding: affiniteten af insulin glargin til den humane IGF-1-receptor er omkring 5-8 gange højere end human insulins affinitet (men omkring 70-80 gange lavere end affiniteten af IGF-1), hvorimod M1 og M2 bindes til IGF-1-receptoren med en lidt lavere affinitet end human insulin.

Den totale terapeutiske insulinkoncentration (insulin glargin og dets metabolitter) hos type 1- diabetespatienter var betydeligt lavere, end hvad der ville kræves for halv maksimal mætning af IGF- 1-receptoren og den efterfølgende aktivering af den mitogen-proliferative mekanisme. Fysiologiske koncentrationer af endogen IGF-1 aktiverer måske den mitogen-proliferative mekanisme. De terapeutiske koncentrationer ved insulinbehandling, inklusive behandling med Toujeo, er dog betydeligt lavere end den farmakologiske koncentration, som kræves for at aktivere IGF-1- mekanismen.

Den primære effekt af insulin, herunder insulin glargin, er regulering af glucosemetabolismen. Insulin og dets analoger sænker blodglucoseniveauet ved at stimulere den perifere glucoseoptagelse, især fra skeletmuskulatur og fedt, og ved at hæmme leverens glucoseproduktionen. Insulin hæmmer lipolysen i fedtcellerne, hæmmer proteolysen og øger proteinsyntesen.

I kliniske farmakologiforsøg har intravenøst insulin glargin og humant insulin vist sig at være equipotente, når disse blev givet i samme doser. Som for alle andre insuliner kan den tidsmæssige virkningsvarighed af insulin glargin påvirkes af fysisk aktivitet og andre faktorer.

I euglykæmiske clamp-forsøg på raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere var tidspunktet for virkningens indtræden af subkutant insulin glargin langsommere end ved humant NPH insulin, og virkningsprofilen var jævn og uden koncentrationstoppe, og virkningens varighed var forlænget.

Det følgende diagram viser resultater fra et studie på patienter:

Virkningsprofil for type 1-diabetikere

Hastighed af glukoseforbruget*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/kg/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin glargin NPH insulin

Tid (timer) efter s.c. injektion

 

= Afslutning af

 

 

observationsperioden

 

 

* den mængde glucose, der er infunderet for at holde en konstant plasmaglucosekoncentration (gennemsnitsværdi pr. time).

Den længere virkningsvarighed af subkutan insulin glargin hænger direkte sammen med den langsommere absorptionshastighed og understøtter dosering én gang daglig. Virkningsvarigheden af insulin og insulin-analoger, som f.eks. insulin glargin, kan variere betydeligt fra person til person og selv hos samme person.

I et klinisk studie svarede symptomerne på hypoglykæmi eller modreguleret hormonrespons efter intravenøs insulin glargin til humant insulin givet til både raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere. Antistoffer med krydsallergi over for humant insulin og insulin glargin blev observeret i kliniske studier med samme frekvens i både NPH-insulin og insulin glargin behandlede grupper.

Effekten af insulin glargin (en gang dagligt) på diabetisk retinopati blev undersøgt i et 5 års open-label NPH-kontrolleret studie (NPH givet 2 gange dagligt) med 1024 patienter med type 2 diabetes, i hvilket progression af retinopati med 3 eller flere trin på Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

(ETDRS) standarden, blev undersøgt ved hjælp af fundus-fotografering. Det blev påvist, at insulin glargin ikke forværrede udviklingen af diabetisk retinopati sammenlignet med NPH-insulin.

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)-studiet var et multicenter, randomiseret, 2x2 faktorielt design studie omfattende 12.537 patienter med høj kardiovaskulær (CV) risiko og enten forhøjet fasteblodsukker (IFG) eller nedsat glucosetolerance (IGT) (12 % af patienterne) eller type 2-diabetes mellitus behandlet med ≤ 1 oralt antidiabetikum (88 % af patienterne). Patienterne blev randomiseret (1:1) til at få insulin glargin, titreret til at opnå FPG ≤ 5,3 mM (95 mg/dl) (n=6.264), eller standardbehandling (n=6.273).

Det første sammensatte primære effektmål var tiden til første forekomst af CV-død, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI) eller ikke-letalt apopleksi, og det andet sammensatte primære effektmål var tiden til første forekomst af enhver af de første primære hændelser, revaskulariseringsprocedure (koronar, karotid eller perifer) eller indlæggelse for hjertesvigt.

Sekundære effektmål omfattede mortalitet af alle årsager og et sammensat mikrovaskulært effektmål.

Insulin glargin ændrede ikke den relative risiko for CV-sygdom og CV-mortalitet sammenlignet med standardbehandling. Der var ingen forskel mellem insulin glarin og standardbehandling for de to sammensatte primære effektmål, for enkeltkomponenterne af disse effektmål, for mortalitet af alle årsager eller for det sammensatte mikrovaskulære effektmål.

Gennemsnitsdosis af insulin glargin ved studiets afslutning var 0,42 E/kg. Ved baseline havde patienterne en gennemsnitlig HbA1c på 6,4 %, og i hele opfølgningsperioden var den gennemsnitlige HbA1c i inuslin glargin-armen mellem 5,9 % og 6,4 %, og i standardbehandlings-armen mellem 6,2 % og 6,6 %.

Forekomsten af alvorlig hypoglykæmi (antal patienter pr. 100 patientår) var 1,05 i insulin glargin- armen og 0,30 i standardbehandlings-armen, og forekomsten af bekræftet ikke-alvorlig hypoglykæmi var 7,71 for insulin glargin og 2,44 for standardbehandling. I løbet af dette 6-års studie oplevede 42 % af patienter i insulin glargin-gruppen ingen hypoglykæmi.

Ved det sidste besøg i behandlingsperioden var der en gennemsnitlig vægtstigning fra baseline på 1,4 kg i insulin glargin-armen og et gennemsnitligt vægttab på 0,8 kg i standardbehandlings-armen.

Pædiatrisk population

I et randomiseret kontrolleret klinisk studie blev pædiatriske patienter (i alderen fra 6 -15 år) med type I- diabetes (n=349) behandlet i 28 uger med et basal bolus insulin regime, hvor regular human insulin blev anvendt før hvert måltid. Insulin glargin blev givet en gang dagligt ved sengetid og NPH- human insulin blev givet en eller 2 gange dagligt. Der blev vist ens effekt på glycohæmoglobin og incidensen af sympotatisk hypoglykæmi i begge behandlingsgrupper. Men blodsukkeret ved faste faldt mere fra basisline i insulin glargin gruppen end i NPH gruppen. Der var ligeledes færre alvorlige hypoglykæmier i insulin glargin gruppen. 143 af patienterne som blev behandlet med insulin glargin i dette studie fortsatte behandling med insulin glargin i et ukontrolleret forlængelsesstudie med gennemsnitlig varighed på opfølgning på 2 år. Ingen nye sikkerhedssignaler blev set under forlænget behandling med insulin glargin.

Der blev også udført et krydsover studie, der sammenlignede insulin glargin plus lispro insulin med NPH plus regular human insulin (hver behandling blev administreret i 16 uger i tilfældig rækkefølge) på 26 unge type1 diabetes patienter i alderen 12-18 år. Som i det pædiatriske studie beskrevet ovenfor, var blodsukker reduktionen fra basisline større i insulin glargin-gruppen end i NPH gruppen. HbA1c ændringer fra basisline var ens mellem behandlingsgrupperne; dog var blodsukker værdierne målt over natten signifikant højere i insulin glargin/ lispro gruppen end i NPH/regular gruppen med en gennemsnitlig nadir på 5,4 mM versus 4,1 mM. Modsat var incidensen af natlige hypoglykæmier 32% i insulin glargin/lispro gruppen versus 52% i NPH/regular gruppen.

Et 24-ugers parallelgruppe-studie blev gennemført hos 125 børn i alderen 2 til 6 år med type 1- diabetes mellitus. Studiet sammenlignede insulin glargin administreret én gang daglig om morgenen med NPH-insulin administreret én eller to gange daglig som basal-insulin. Begge grupper fik bolus-

insulin før måltider.

Det primære formål var at vise non-inferioritet af insulin glargin i forhold til NPH ved alle hypoglykæmier. Dette mål blev ikke nået, og der var en tendens til stigning i hypoglykæmiske episoder med insulin glargin [insulin glargin:NPH rate ratio (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Variabiliteten for glykohæmoglobin og glucose var sammenlignelige i de 2 behandlingsgrupper. Der blev ikke observeret nye sikkerhedssignaler i dette forsøg.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter subkutan injektion af insulin glargin til raske forsøgspersoner og diabetespatienter indikerer serumkoncentrationen af insulin en langsommere og en forlænget absorption uden koncentrationstoppe sammenlignet med NPH insulin. Koncentrationerne stemte således overens med tidsprofilen for insulin glargins farmakodynamiske virkning. Diagrammet ovenfor viser virkningsprofilen over tid for insulin glargin og NPH insulin.

Insulin glargin injiceret 1 gang daglig vil opnå steady state niveauer 2-4 dage efter første dosis.

Efter intravenøs administration er eliminationshalveringstid af insulin glargin sammenlignelig med humant insulin.

Efter subkutan injektion af Toujeo til diabetespatienter bliver insulin glargin hurtigt metaboliseret ved carboxylenden af beta-kæden under dannelse af to aktive metabolitter M1 (21A-Gly-insulin) og M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). I plasma er det hovedsageligt M1-metabolitten, der cirkulerer. Eksponeringen for M1 øges med den administrerede dosis af Toujeo. De farmakokinetiske og farmakodynamiske fund indikerer, at effekten af en subkutan injektion af Toujeo hovedsageligt skyldes eksponering for M1. Insulin glargin og dets metabolit M2 kunne ikke detekteres hos størstedelen af personerne, og hvis de kunne detekteres, var koncentrationerne uafhængige af den administrerede dosis af Toujeo.

I kliniske studier viste subgruppeanalyser på alder og køn ingen tegn på forskelle i sikkerhed og effekt hos insulin glargin-behandlede patienter sammenlignet med hele forsøgspopulationen.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken hos børn i alderen 2 år og op til 6 år med type 1-diabetes mellitus blev vurderet i et klinisk studie (se pkt. 5.1). Plasma-dal-koncentrationen af insulin glargin og dets vigtigste M1- og M2- metabolitter blev målt hos børn behandlet med insulin glargin. Dette viste plasmakoncentrationsmønstre svarende til voksnes. Der blev ikke fundet tegn på akkumulering af insulin glargin eller dets metabolitter ved kronisk dosering.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogenicitet og toksicitet i forbindelse med reproduktion.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

5 ml hætteglas, cylinderampul, cylinderampul til OptiClik, OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen Zinkchlorid

Metacresol

Glycerol

Saltsyre (til pH-justering) Natriumhydroxid (til pH-justering) Vand til injektionsvæsker

10 ml hætteglas Zinkchlorid Metacresol Glycerol

Saltsyre (til pH-justering) Polysorbate 20

Natriumhydroxid (til pH-justering) Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

Hætteglas, cylinderampul, cylinderampul til OptiClik

Det er vigtigt at sikre sig, at injektionssprøjten ikke indeholder spor af andre stoffer.

6.3 Opbevaringstid

Hætteglas

5 ml hætteglas

2 år.

10 ml hætteglas

3 år.

Efter første anbrud

5 ml hætteglas

Lægemidlet kan opbevares i maksimalt 4 uger ved temperaturer, der ikke overstiger 25 °C og væk fra direkte varme eller direkte lys.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

10 ml hætteglas

Lægemidlet kan opbevares i maksimalt 4 uger ved temperaturer under 30°C og væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første optrækning noteres på hætteglassets etiket.

Cylinderampul, cylinderampul til OptiClik, OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen: 3 år.

Efter første anvendelse

Lægemidlet kan opbevares i maksimalt 4 uger ved temperaturer, der ikke overstiger 30 °C og væk fra direkte varme eller direkte lys .

Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Før første anvendelse

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).

Må ikke nedfryses eller placeres i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset, cylinderampullen eller den fyldte pen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Efter første anvendelse

For opbevaringsforhold, se pkt. 6.3

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas

Type I farveløst hætteglas med en ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorobutylgummi (type I)) og et låg til afrivning (polypropylen) indeholdende 5 ml opløsning. Pakninger med 1, 2, 5 og 10 hætteglas.

Type I farveløst hætteglas med en ombøjet hætte (aluminium), en prop (type 1, laminat af polyisopren og bromobutyl gummi) og et låg til afrivning (polypropylen) indeholdende 10 ml opløsning. Pakning med 1 hætteglas.

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Cylinderampul, cylinderampul til OptiClik, OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen

Type 1 farveløs glas-cylinderampul med et sort stempel (bromobutyl gummi) og en ombøjet hætte (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminat af polyisopren og bromobutyl gummi) indeholdende 3 ml opløsning.

Cylinderampul til OptiClik:

Cylinderampullen er forseglet i en gennemsigtig beholder og monteret på en plastikmekanisme med en stang med gevind i den ene ende.

OptiSet fyldt pen, SoloStar fyldt pen

Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Nåle findes ikke i pakningen.

Pakningsstørrelse:

Pakninger med 4, 5 eller 10 cylinderampuller.

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 eller 10 cylinderampuller til OptiClik.

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 eller 10 OptiSet fyldte penne.

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 eller 10 SoloStar fyldte penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Undersøg Toujeo injektionsvæske før brug. Opløsningen må kun anvendes, såfremt den er klar, farveløs, uden synlige partikler, og har et vandlignende udseende. Da Toujeo er en opløsning, er resuspension ikke nødvendig før brug.

Toujeo må ikke blandes med andre insuliner eller fortyndes. Blanding eller fortynding kan ændre dets tids/virknings-profil, og ved blanding kan der forekomme udfældning.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin glargin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Toujeo i cylinderampul

Insulin pen

Toujeo cylinderampullerne må kun anvendes sammen med OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle disse penne er nødvendigvis markedsført i dit land.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af nål, og administration af insulin injektionen.

Hvis insulinpennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulinpen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan opløsningen fra cylinderampullen trækkes op i en sprøjte (der passer til insulin med 100 enheder/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampul

Før cylinderampullen indsættes i pennen, skal den opbevares i 1-2 timer ved stuetemperatur. Luftbobler bør fjernes fra cylinderampullen før injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke fyldes igen.

Toujeo i cylinderampul til OptiClik

Cylinderampulerne til OptiClik må kun anvendes sammen med OptiClik og som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af nål og administration af insulin injektionen.

Hvis OptiClik er skadet eller ikke virker ordentligt (pga mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny OptiClik tages i brug.

Før cylinderampullen indsættes i pennen, skal den opbevares i 1-2 timer ved stuetemperatur. Luftbobler bør fjernes fra cylinderampullen før injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke fyldes igen.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan opløsningen fra cylinderampullen trækkes op i en sprøjte (der passer til insulin med 100 enheder/ml) og derefter injiceres.

Toujeo i OptiSet fyldt pen eller SoloStar fyldt pen

Før første anvendelse skal pennen opbevares ved stuetemperatur i 1 til 2 timer. Tomme penne må aldrig genbruges og skal bortskaffes på betryggende måde.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Før anvendelse af den fyldte pen skal brugsanvisningen, som er inkluderet i indlægssedlen, læses grundigt.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/00/133/001-004

EU/1/00/133/005-007

EU/1/00/133/008

EU/1/00/133/009-016

EU/1/00/133/017-024

EU/1/00/133/025-032

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 27. juni 2000

Dato for sidste fornyelse: 17. februar 2015

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet