Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tractocile (atosiban acetate) – Produktresumé - G02CX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTractocile
ATC-kodeG02CX01
Indholdsstofatosiban acetate
ProducentFerring Pharmaceuticals A/S

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, injektionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas med 0,9 ml opløsning indeholder 6,75 mg atosiban (som acetat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske).

Klar, farveløs opløsning uden partikler.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Tractocile er indikeret til at udsætte truende tidlig fødsel hos voksne gravide kvinder med:

-regelmæssige uteruskontraktioner af mindst 30 sekunders varighed og en hyppighed på 4 pr. 30 minutter

-en cervikal dilatation på 1 til 3 cm (0-3 hos nullipara) og en udslettelse på 50%

-en gestationsalder fra 24 til 33 fuldbårne uger

-en normal foetal hjertefrekvens.

4.2Dosering og administration

Dosering

Behandling med Tractocile skal initieres og vedligeholdes af en læge, som har erfaring i at behandle for tidlig fødsel.

Tractocile indgives intravenøst i tre på hinanden følgende trin: en indledende bolusdosis (6,75 mg) med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injektionsvæske, opløsning, som omgående efterfølges af en kontinuerlig højdoseringsinfusion (belastningsinfusion, 300 mikrogram/min) med Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i tre timer, efterfulgt af en lavere dosis af Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning (efterfølgende infusion, 100 mikrogram/min) i op til 45 timer. Behandlingens varighed bør ikke overstige 48 timer. Den samlede indgivne dosis under et fuldt behandlingsforløb med Tractocile bør ikke overstige 330,75 mg atosiban.

Intravenøs behandling med den indledende bolusinjektion skal påbegyndes hurtigst muligt efter diagnosen for tidlig fødsel er blevet stillet. Efter bolusen er injiceret fortsættes med infusion (se produktresume for Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning). I tilfælde af vedvarende uteruskontraktioner under Tractocile-behandlingen bør alternativ behandling overvejes.

Nedenstående tabel viser doseringen for bolusinjektionen samt de efterfølgende infusioner:

Trin

Behandlingsregimen

Infusions-hastighed

Atosiban-dosis

0,9 ml intravenøs bolus

Ikke relevant

6,75 mg

 

Injektionen gives over 1 minut

 

 

3 timer intravenøs

24 ml/time (300 µg/min)

54 mg

 

belastningsinfusion

 

 

Efterfølgende intravenøs

8 ml/time (100 µg/min)

Op til 270 mg

 

infusion i op til 45 timer

 

 

Gentaget behandling

Såfremt gentaget behandling med atosiban er nødvendigt, bør den ligeledes indledes med en bolusinjektion af Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injektionsvæske, opløsning efterfulgt af infusion af Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

Der er ingen erfaring med atosiban til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Dosisjustering er sandsynligvis ikke nødvendig ved nedsat nyrefunktion, da kun en lille mængde atosiban udskilles i urinen. Atosiban skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Tractociles sikkerhed og virkning hos gravide kvinder yngre end 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Tractocile må ikke anvendes under følgende omstændigheder:

-Gestationsalder under 24 eller over 33 fuldbårne uger

-Præmatur hindebristning > 30 svangerskabsuger

-Abnorm foetal hjertefrekvens

-Ante partum blødninger fra uterus, som kræver øjeblikkelig forløsning

-Eklampsi og alvorlig præeklampsi, som kræver forløsning

-Intrauterin fosterdød

-Mistanke om intrauterin infektion

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Andre tilstande hos moderen eller fosteret, hvor fortsættelse af graviditet er risikabel

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når atosiban bruges til patienter, hvor præmatur hindebristning ikke kan udelukkes, bør fordelene ved at forsinke forløsning opvejes mod den potentielle risiko for chorioamnionitis.

Der er ingen erfaring med behandling af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion med atosiban. Nedsat nyrefunktion betinger sandsynligvis ikke en dosis tilpasning, da kun en lille mængde atosiban udskilles i urinen. Hos patienter med nedsat leverfunktion, skal atosiban bruges med forsigtighed.(se afsnit 4.2 og 5.2).

Der er kun begrænset klinisk erfaring i brugen af atosiban ved multisvangerskaber eller ved en gestationsalder fra 24 til 27 uger, pga. det lille antal behandlede patienter. Fordelen ved atosiban i disse undergrupper er derfor uvis.

Gentaget behandling med Tractocile er mulig, men der er kun begrænset klinisk erfaring med flere gentagne behandlinger, op til 3 gentagne behandlinger (se afsnit 4.2).

I tilfælde af intrauterin vækstretardering, afhænger beslutningen om at fortsætte eller genindlede Tractocile indgivelsen af vurderingen af fosterets modenhed.

Monitorering af uteruskontraktioner og foetal hjertefrekvens bør overvejes under indgivelse af atosiban og ved vedvarende uteruskontraktioner.

Da atosiban er en oxytocinantagonist, kan stoffet teoretisk set bidrage til uterusafslapning og post partum blødning, hvorfor blodtabet efter forløsningen bør monitoreres. Dog er der ikke observeret utilstrækkelig uterussammentrækning post partum under de kliniske afprøvninger.

Flerfoldsgraviditet og lægemidler med tokolytisk aktivitet, såsom calciumantagonister og betamimetika, vides for at være forbundet med øget risiko for lungeødem. Derfor skal atosiban bruges med forsigtighed i tilfælde af flerfoldsgraviditet og/eller samtidig behandling med andre lægemidler med tokolytisk aktivitet (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er usandsynligt, at atosiban skulle være involveret i CYP-medierede lægemiddel- lægemiddelinteraktioner, eftersom in vitro-undersøgelser har vist, at atosiban ikke er substrat for CYP-systemet og ikke hæmmer lægemiddelmetaboliserende CYP-enzymer.

Interaktionsstudier er udført med labetalol og betamethason hos raske, frivillige kvinder. Der blev ikke fundet klinisk relevante interaktioner mellem atosiban og labetalol eller betamethason.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Atosiban bør kun bruges, når for tidlig fødsel er blevet diagnosticeret mellem 24 til 33 fuldbårne svangerskabsuge. Hvis en kvinde allerede ammer et tidligere født barn under graviditeten, skal denne amning afbrydes under behandlingen med Tractocile, eftersom frigivelsen af oxytocin under amning kan forstærke uteruskontraktioner og kan modvirke effekten af tokolytisk terapi.

Der blev ikke observeret nogen indvirkninger på amning under kliniske afprøvninger med atosiban. Der er vist, at små mængder atosiban passerer fra plasma over i brystmælken hos ammende kvinder.

Embryo-føtale toksicitetsundersøgelser har ikke vist nogen toksiske virkninger af atosiban. Ingen undersøgelser er udført omfattende fertilitet og den tidlige embryonale udvikling (se afsnit 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8Bivirkninger

Mulige bivirkninger ved atosiban blev beskrevet for moderen under brugen af atosiban under kliniske afprøvninger. I alt oplevede 48% af patienterne som blev behandlet med atosiban, bivirkninger under de kliniske forsøg. De observerede bivirkninger var generelt milde. Den mest almindelige bivirkning, der blev rapporteret, for moderen var kvalme (14 %).

For de nyfødtes vedkommende afslørede de kliniske afprøvninger ingen specifikke bivirkninger af atosiban. Bivirkningerne hos børnene lå i størrelsesordenen for normal variation og kan sidestilles med forekomsterne i både placebo- og beta-mimetika-gruppen.

Frekvensen af bivirkninger, som er anført nedenfor, er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (1/10): Almindelig (1/100, <1/10): Ikke almindelig (1/1.000, <1/100): Sjælden (1/10.000, <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opsat efter aftagende alvorlighed.

MedDRA

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Systemorganklasser

almindelig

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Allergiske

 

 

 

 

reaktioner

Metabolisme og

 

Hyperglykæmi

 

 

ernæring

 

 

 

 

Psykiske

 

 

Søvnløshed

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Hovedpine,

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

Hjerte

 

Takykardi

 

 

Vaskulære

 

Hypotension,

 

 

sygdomme

 

Hedeture

 

 

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkast

 

 

Hud og subkutane

 

 

Pruritus, udslæt

 

væv

 

 

 

 

Det reproduktive

 

 

 

Uterin hæmoragi,

system og mammae

 

 

 

uterin atoni

Almene symptomer

 

Reaktion på

Pyreksi

 

og reaktioner på

 

injektionsstedet

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

Erfaringer efter markedsføring

Luftvejssymptomer som dyspnø og lungeødem, især i forbindelse med samtidig behandling med andre lægemidler med tokolytisk aktivitet, såsom calciumantagonister og betamimetika, og/eller i tilfælde af flerfoldsgraviditet, er blevet rapporteret efter markedsføringen.

4.9Overdosering

Der blev rapporteret få tilfælde af overdosering med atosiban. De opstod uden specifikke tegn eller symptomer. Der er ingen kendt specifik behandling i tilfælde af overdosering.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre gynecologika. ATC-kode: G02CX01

Tractocile indeholder atosiban (INN), et syntetisk peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin), der er en kompetitiv antagonist til humant oxytocin på receptorniveau. I forsøg på rotter og marsvin blev det vist, at atosiban binder sig til oxytocin receptorer, hvilket nedsætter kontraktionshyppigheden og uterusmuskulaturens tonus og dermed hæmmer uteruskontraktioner.

Det blev desuden vist, at atosiban binder sig til vasopressin receptoren, hvorved effekten af vasopressin hæmmes. Hos dyr udviste atosiban ingen kardiovaskulære virkninger.

Ved for tidlig fødsel hos mennesker hæmmer atosiban uteruskontraktioner og inducerer en inaktiv uterus. Afslapning af uterus begynder hurtigt efter intravenøs indgift af atosiban, og uteruskontraktionerne er reduceret signifikant indenfor 10 minutter, så der opnås en stabil inaktiv

uterus (4 kontraktioner/time) i 12 timer.

Fase III kliniske afprøvninger (CAP-001 undersøgelser) omfatter data fra 742 kvinder, som fik stillet diagnosen for tidlig fødsel ved 23–33 ugers gestation og blev randomiseret til at modtage enten atosiban (i henhold til doseringsanvisningerne) eller β-agonist (dosistitreret).

Primære slutpunkter: Det primære effektparameter var den andel af kvinderne, der forblev uforløste uden at alternativ tocolyse var påkrævet inden for 7 dage fra iværksættelsen af behandlingen. Data viste, at henholdsvis 59,6% (n=201) og 47,7% (n=163) af atosiban- og β-agonist-behandlede kvinder (p=0,0004) var uforløste og ikke krævede alternativ tocolyse indenfor 7 dage fra iværksættelsen af behandlingen.

De fleste af de fejlslåede behandlinger i CAP-001 var forårsaget af dårlig tolerance. De fejlslåede behandlinger forårsaget af utilstrækkelig effekt var signifikant (p=0,0003) hyppigere med atosiban (n=48, 14,2%) end hos β-agonist-behandlede kvinder (n=20, 5,8%).

I CAP-001 undersøgelserne var sandsynligheden for at forblive uforløst og ikke at have behov for alternativ tocolyse indenfor 7 dage fra iværksættelse af behandlingen den samme for atosiban som for heta-mimetika behandlede kvinder med gestationsalder på 24-28 uger. Dette resultat er dog baseret på et meget lille antal (n=129 patienter).

Sekundære slutpunkter: sekundære effektparametre omfattede den andel af kvinderne, der forblev uforløste inden for 48 timer fra iværksættelsen af behandlingen. Der var ingen forskel mellem atosiban og beta-memetika gruppen med hensyn til denne parameter.

Middelgestationsalderen (SD) ved forløsningen var den samme i de to grupper: 35,6 (3,9) og 35,3 (4,2) uger for henholdsvis atosiban- og β-agonistgruppen (p=0,37). Indlæggelse på neonatal intensiv afdeling var den samme for de to behandlingsgrupper (ca. 30%), ligeledes varigheden af opholdet og ventilationsbehandlingen. Middelfødselsvægten (SD) var 2491 (813) gram i atosiban gruppen og 2461 (831) gram i β-agonistgruppen (p=0,58).

Der var ingen umiddelbar forskel mellem atosiban og β-agonistgrupperne mht. udfaldet for moder og foster, men de kliniske afprøvninger havde ikke statistisk styrke nok til at udelukke en mulig forskel.

Af de 361 kvinder, der modtog atosiban behandling under fase III afprøvninger, modtog 73 mindst én gentaget behandling, 8 modtog mindst 2 gentagne behandlinger og 2 modtog 3 gentagne behandlinger (se afsnit 4.4).

Det anbefales ikke at give atosiban ved en gestationsalder under 24 uger, da sikkerhed og effekt af atosiban til denne gruppe ikke er fastslået i kontrollerede, randomiserede undersøgelser (se afsnit 4.3).

I en placebokontrolleret undersøgelse døde 5/295 (1,7%) fostre/nyfødte i placebogruppen og 15/288 (5,2%) i atosibangruppen. I atosibangruppen skete to af dødsfaldene da de nyfødte var henholdsvis fem og otte måneder gamle. Elleve af de 15 dødsfald i atosibangruppen skete i graviditeter med en gestationsalder fra 20 til 24 uger; i denne undergruppe var fordelingen af patienter skæv (19 kvinder i atosibangruppen, 4 i placebogruppen). For kvinder med en gestationsalder over 24 uger var der ikke forskel i dødeligheden (1,7% i placebogruppen og 1,5% i atosibangruppen).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske, ikke-gravide personer, der modtog atosiban infusioner (10 til 300 mikrogram/min over 12 timer), steg steady state plasmakoncentrationen proportionalt med doseringen.

Det blev fundet, at clearance, fordelingsvolumen og halveringstid var uafhængig af dosis.

Hos kvinder i for tidlig fødsel, der modtog atosiban ved infusion (300 mikrogram/min i 6 til 12 timer), blev steady state plasmakoncentrationer nået inden for en time efter infusionens start (middelværdi 442 ± 73 ng/ml, fra 298 til 533 ng/ml).

Efter afsluttet infusion faldt plasmakoncentrationen hurtigt, med en initial (Tα) og en terminal (Tβ) halveringstid på henholdsvis 0,21 ± 0,01 og 1,7 ± 0,3 timer. Middelværdi for clearance var 41,8 ± 8,2 liter/time. Middelværdi for fordelingsvolumen var 18,3 ± 6,8 liter.

Plasmaproteinbindingen af atosiban er hos gravide kvinder 46 til 48%. Det vides ikke, om der er betydelig afvigelse mellem frie fraktion hos moderen og fostret. Atosiban fordeles ikke til de røde blodlegemer.

Atosiban passerer placenta. Efter en infusion på 300 mikrogram/min hos raske, gravide kvinder ved fuldbårent svangerskab, var det foetale/maternelle atosiban-koncentrationsforhold 0,12.

To metabolitter blev identificeret i plasma og urin fra forsøgspersoner. Forholdet mellem koncentrationen af hovedmetabolliten M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) og atosiban i plasma var 1,4 og 2,8 ved henholdsvis den anden time og ved infusionens afslutning. Det vides ikke om M1 ophobes i væv. I urin fandtes Atosiban kun i små mængder, urinkoncentrationen er ca. 50 gange lavere end koncentrationen af M1. Mængden af atosiban udskilt i fæces kendes ikke. Hovedmetabolitten M1 er ca. 10 gange mindre potent end atosiban med hensyn til at hæmme oxytocin-inducerede uteruskontraktioner in vitro. Metabolitten M1 udskilles i mælk (se afsnit 4.6).

Der er ingen erfaring med atosiban behandling af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Nedsat nyrefunktion betinger sandsynligvis ikke en dosis tilpasning, da kun en lille mængde atosiban udskilles i urinen. Hos patienter med nedsat leverfunktion, skal atosiban bruges med forsigtighed. (se afsnit 4.2 og 4.4.)

Det er usandsynligt at atosiban hæmmer hepatisk cytochrom P450 isoformer i mennesker (se afsnit 4.5).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev ikke observeret nogen systemiske, toksiske virkninger, hverken i løbet af de to-ugers intravenøs toksicitetsafprøvninger (hos rotter og hunde) ved doser cirka 10 gange højere end den terapeutiske dosis for mennesker, eller i løbet af tre måneders toksicitetsafprøvninger hos rotter og hunde (op til 20 mg/kg/dag s.c.). Den højeste subkutane atosiban dosis, som ikke fremkaldte nogen bivirkninger, var ca. to gange den terapeutiske dosis for mennesker.

Ingen undersøgelser er udført omfattende fertilitet og den tidlige embryonale udvikling. Reproduktionstoksicitetsafprøvninger, med administration fra implantation til sent i graviditeten, viste ingen effekt på hverken mødre eller fostre. Den eksponering rottefostrene udsattes for var ca. 4 gange højere end den som menneskefostre modtager under intravenøse infusioner hos kvinder.

Afprøvninger på dyr har vist en hæmning af mælkenedløbet som forventet efter den hæmmede virkning af oxytocin.

Atosiban var hverken onkogent eller mutagent i in vitro og in vivo forsøg.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mannitol

Saltsyre 1M

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater.

6.3Opbevaringstid

4 år.

Når hætteglasset er åbnet, skal produktet bruges med det samme.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Et hætteglas injektionsvæske, opløsning indeholder 0,9 ml opløsning, svarende til 6,75 mg atosiban. Farveløse hætteglas, klart borsilicatglas (type I) forseglet med en grå silikonebehandlet brombutylgummiprop type 1 og en afrivningshætte af polypropylen og aluminium.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Hætteglassene skal inspiceres for partikler og misfarvning inden brug.

Fremstilling af den indledende intravenøse injektion:

Udtag 0,9 ml af det 0,9 ml mærkede hætteglas med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, injektionsvæske, opløsning, og indgiv det langsomt, som en intravenøs bolusdosis, over et tidsrum på et minut, under adækvat lægeopsyn på en fødeafdeling. Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, injektionsvæske, opløsning skal anvendes med det samme.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danmark

Tel: +45 88 33 88 34

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/99/124/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. januar 2000

Dato for seneste fornyelse: 20. januar 2010

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Tractocile findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas med 5 ml opløsning indeholder 37,5 mg atosiban (som acetat). Hver ml opløsning indeholder 7,5 mg atosiban.

Efter opløsning er koncentrationen af atosiban 0,75 mg/ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (koncentrat, sterilt).

Klar, farveløs opløsning uden partikler.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Tractocile er indikeret til at udsætte truende for tidlig fødsel hos voksne gravide kvinder med:

-regelmæssige uteruskontraktioner af mindst 30 sekunders varighed og en hyppighed på 4 pr. 30 minutter

-en cervikal dilatation på 1 til 3 cm (0-3 hos nullipara) og en udslettelse på 50%

-en gestationsalder fra 24 til 33 fuldbårne uger

-en normal foetal hjertefrekvens.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Behandling med Tractocile skal initieres og vedligeholdes af en læge, som har erfaring i at behandle for tidlig fødsel.

Tractocile indgives intravenøst i tre på hinanden følgende trin: en indledende bolusdosis (6,75 mg) med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injektionsvæske, opløsning, som omgående efterfølges af en kontinuerlig højdoseringsinfusion (belastningsinfusion, 300 mikrogram/min) med Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i tre timer, efterfulgt af en lavere dosis af Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning (efterfølgende infusion, 100 mikrogram/min) i op til 45 timer. Behandlingens varighed bør ikke overstige 48 timer. Den samlede indgivne dosis under et fuldt behandlingsforløb med Tractocile bør ikke overstige 330,75 mg atosiban.

Intravenøs behandling med den indledende bolusinjektion af Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, injektionsvæske, opløsning (se produktresume for dette produkt) skal påbegyndes hurtigst muligt efter diagnosen for tidlig fødsel er blevet stillet. Efter bolusen er injiceret fortsættes med infusion. I tilfælde af vedvarende uteruskontraktioner under Tractocile- behandlingen, bør alternativ behandling overvejes.

Nedenstående tabel viser doseringen for bolusinjektionen samt de efterfølgende infusioner.

Trin

Behandlingsregimen

Injektions-/infusions-

Atosiban-dosis

 

 

hastighed

 

0,9 ml intravenøs bolus

Ikke relevant

6,75 mg

 

Injektionen gives over 1 minut

 

 

3 timer intravenøs

24 ml/time (300 µg/min)

54 mg

 

belastningsinfusion

 

 

Efterfølgende intravenøs

8 ml/time (100 µg/min)

Op til 270 mg

 

infusion i op til 45 timer

 

 

Gentaget behandling

Såfremt gentaget behandling med Tractocile er nødvendigt, bør den ligeledes indledes med en bolusinjektion af Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injektionsvæske, opløsning efterfulgt af infusion af Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

Der er ingen erfaring med atosiban til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Dosisjustering er sandsynligvis ikke nødvendig ved nedsat nyrefunktion, da kun en lille mængde atosiban udskilles i urinen. Atosiban skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Tractociles sikkerhed og virkning hos gravide kvinder yngre end 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Tractocile må ikke anvendes under følgende omstændigheder:

-Gestationsalder under 24 eller over 33 fuldbårne uger

-Præmatur hindebristning > 30 svangerskabsuger

-Abnorm foetal hjertefrekvens

-Ante partum blødninger fra uterus, som kræver øjeblikkelig forløsning

-Eklampsi og alvorlig præeklampsi, som kræver forløsning

-Intrauterin fosterdød

-Mistanke om intrauterin infektion

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Andre tilstande hos moderen eller fosteret, hvor fortsættelse af graviditet er risikabel

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når atosiban bruges til patienter, hvor præmatur hindebristning ikke kan udelukkes, bør fordelene ved at forsinke forløsning opvejes mod den potentielle risiko for chorioamnionitis.

Der er ingen erfaring med behandling af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion med atosiban Nedsat nyrefunktion betinger sandsynligvis ikke en dosis tilpasning, da kun en lille mængde atosiban

udskilles i urinen. Hos patienter med nedsat lever funktion, skal atosiban bruges med forsigtighed. (se afsnit 4.2 og 5.2).

Der er kun begrænset klinisk erfaring i brugen af atosiban ved multisvangerskaber eller ved en gestationsalder fra 24 til 27 uger, pga. det lille antal behandlede patienter. Fordelen ved atosiban i disse undergrupper er derfor uvis.

Gentaget behandling med Tractocile er mulig, men der er kun begrænset klinisk erfaring med flere gentagne behandlinger, op til 3 gentagne behandlinger (se afsnit 4.2).

I tilfælde af intrauterin vækstretardering, afhænger beslutningen om at fortsætte eller genindlede Tractocile indgivelsen af vurderingen af fosterets modenhed.

Monitorering af uteruskontraktioner og foetal hjertefrekvens bør overvejes under indgivelse af atosiban og ved vedvarende uteruskontraktioner.

Da atosiban er en oxytocinantagonist, kan stoffet teoretisk set bidrage til uterusafslapning og post partum blødning, hvorfor blodtabet efter forløsningen bør monitoreres. Dog er der ikke observeret utilstrækkelig uterussammentrækning postpartum under de kliniske afprøvninger.

Flerfoldsgraviditet og lægemidler med tokolytisk aktivitet, såsom calciumantagonister og betamimetika, vides for at være forbundet med øget risiko for lungeødem. Derfor skal atosiban bruges med forsigtighed i tilfælde af flerfoldsgraviditet og/eller samtidig behandling med andre lægemidler med tokolytisk aktivitet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er usandsynligt, at atosiban skulle være involveret i CYP- medierede lægemiddel- lægemiddelinteraktioner, eftersom in vitro-undersøgelser har vist at atosiban ikke er substrat for CYP- systemet og ikke hæmmer lægemiddelmetaboliserende CYP- enzymer.

Interaktionsstudier er udført med labetalol og betamethasone hos raske, frivillige kvinder. Der blev ikke fundet klinisk relevante interaktioner mellem atosiban og labetalol eller betamethason.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Atosiban bør kun bruges, når for tidlig fødsel er blevet diagnosticeret mellem 24 til 33 fuldbårne svangerskabsuge. Hvis en kvinde allerede ammer et tidligere født barn under graviditeten, skal denne amning afbrydes under behandlingen med Tractocile, eftersom frigivelsen af oxytocin under amning kan forstærke uteruskontraktioner og kan modvirke effekten af tokolytisk terapi.

Der blev ikke observeret nogen indvirkninger på amning under kliniske afprøvninger med atosiban. Der er vist, at små mængder atosiban passerer fra plasma over i brystmælken hos ammende kvinder.

Embryo-føtale toksicitetsundersøgelser har ikke vist nogen toksiske virkninger af atosiban. Ingen undersøgelser er udført omfattende fertilitet og den tidlige embryonale udvikling (se afsnit 5.3)

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8 Bivirkninger

Mulige bivirkninger ved atosiban blev beskrevet for moderen under brugen af atosiban under kliniske afprøvninger. I alt oplevede 48% af patienterne som blev behandlet med atosiban, bivirkninger under de kliniske forsøg. De observerede bivirkninger var generelt milde. Den mest almindelige bivirkning, der blev rapporteret, for moderen var kvalme (14%).

For de nyfødtes vedkommende afslørede de kliniske afprøvninger ingen specifikke bivirkninger af atosiban. Bivirkningerne hos børnene lå i størrelsesordenen for normal variation og kan sidestilles med forekomsterne i både placebo- og beta-mimetika-gruppen.

Frekvensen af bivirkninger, som er anført nedenfor, er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (1/10): Almindelig (1/100, <1/10): Ikke almindelig (1/1.000, <1/100): Sjælden (1/10.000, <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opsat efter aftagende alvorlighed.

MedDRA

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Systemorganklasser

almindelig

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Allergiske

 

 

 

 

reaktioner

Metabolisme og

 

Hyperglykæmi

 

 

ernæring

 

 

 

 

Psykiske

 

 

Søvnløshed

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Hovedpine,

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

Hjerte

 

Takykardi

 

 

Vaskulære

 

Hypotension,

 

 

sygdomme

 

Hedeture

 

 

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkast

 

 

Hud og subkutane

 

 

Pruritus, udslæt

 

væv

 

 

 

 

Det reproduktive

 

 

 

Uterin hæmoragi,

system og mammae

 

 

 

uterin atoni.

Almene symptomer

 

Reaktion på

Pyreksi

 

og reaktioner på

 

injektionsstedet

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

Erfaringer efter markedsføring

Luftvejssymptomer som dyspnø og lungeødem, især i forbindelse med samtidig behandling med andre lægemidler med tokolytisk aktivitet såsom calciumantagonister og betamimetika, og/eller i tilfælde af flerfoldsgraviditet, er blevet rapporteret efter markedsføringen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9 Overdosering

Der blev rapporteret få tilfælde af overdosering med atosiban. De opstod uden specifikke tegn eller symptomer. Der er ingen kendt specifik behandling i tilfælde af overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre gynecologika. ATC-kode: G02CX01

Tractocile indeholder atosiban (INN), et syntetisk peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin), der er en kompetitiv antagonist til humant oxytocin på receptorniveau. I forsøg på rotter og marsvin blev det vist, at atosiban binder sig til oxytocin receptorer, hvilket nedsætter kontraktionshyppigheden og uterusmuskulaturens tonus og dermed hæmmer uteruskontraktioner.

Det blev desuden vist, at atosiban binder sig til vasopressin receptoren, hvorved effekten af vasopressin hæmmes. Hos dyr udviste atosiban ingen kardiovaskulære virkninger.

Ved for tidlig fødsel hos mennesker hæmmer atosiban uteruskontraktioner og inducerer en inaktiv uterus. Afslapning af uterus begynder hurtigt efter intravenøs indgift af atosiban, og uteruskontraktionerne er reduceret signifikant indenfor 10 minutter, så der opnås en stabil inaktiv

uterus (4 kontraktioner/time) i 12 timer.

Fase III kliniske afprøvninger (CAP-001 undersøgelser) omfatter data fra 742 kvinder, som fik stillet diagnosen for tidlig fødsel ved 23–33 ugers gestation og blev randomiseret til at modtage enten atosiban (i henhold til doseringsanvisningerne) eller β-agonist (dosistitreret).

Primære slutpunkter: Det primære effektparameter var den andel af kvinderne, der forblev uforløste uden at alternativ tocolyse var påkrævet inden for 7 dage fra iværksættelsen af behandlingen. Data viste, at henholdsvis 59,6% (n=201) og 47,7% (n=163) af atosiban- og β-agonist-behandlede kvinder (p=0,0004) var uforløste og ikke krævede alternativ tocolyse indenfor 7 dage fra iværksættelsen af behandlingen.

De fleste af de fejlslåede behandlinger i CAP-001 var frårsaget af dårlig tolerance. De fejlslåede behandlinger forårsaget af utilstrækkelig effekt var signifikant (p=0,0003) hyppigere med atosiban (n=48, 14,2%) end hos β-agonist-behandlede kvinder (n=20, 5,8%).

I CAP-001 undersøgelserne var sandsynligheden for at forblive uforløst og ikke at have behov for alternativ tocolyse indenfor 7 dage fra iværksættelse af behandlingen den samme for atosiban som for heta-mimetika behandlede kvinder med gestationsalder på 24-28 uger. Dette resultat er dog baseret på et meget lille antal (n=129 patienter).

Sekundære slutpunkter: sekundære effektparametre omfattede den andel af kvinderne, der forblev uforløste inden for 48 timer fra iværksættelsen af behandlingen. Der var ingen forskel mellem atosiban og beta-memetika gruppen med hensyn til denne parameter.

Middelgestationsalderen (SD) ved forløsningen var den samme i de to grupper: 35,6 (3,9) og 35,3 (4,2) uger for henholdsvis atosiban- og β-agonistgruppen (p=0,37). Indlæggelse på neonatal intensiv afdeling var den samme for de to behandlingsgrupper (ca. 30%), ligeledes varigheden af opholdet og ventilationsbehandlingen. Middelfødselsvægten (SD) var 2491 (813) gram i atosiban gruppen og 2461 (831) gram i β-agonistgruppen (p=0,58).

Der var ingen umiddelbar forskel mellem atosiban og β-agonistgrupperne mht. Udfaldet for moder og foster, men de kliniske afprøvninger havde ikke statistisk styrke nok til at udelukke en mulig forskel.

Af de 361 kvinder, der modtog atosiban behandling under fase III afprøvninger, modtog 73 mindst én gentaget behandling, 8 modtog mindst 2 gentagne behandlinger og 2 modtog 3 gentagne behandlinger (se afsnit 4.4).

Det anbefales ikke at give atosiban ved en gestationsalder under 24 uger, da sikkerhed og effekt af atosiban til denne gruppe ikke er fastslået i kontrollerede, randomiserede undersøgelser (se afsnit 4.3).

I en placebokontrolleret undersøgelse døde 5/295 (1,7%) fostre/nyfødte i placebogruppen og 15/288 (5,2%) i atosibangruppen. I atosibangruppen skete to af dødsfaldene da de nyfødte var henholdsvis fem og otte måneder gamle. Elleve af de 15 dødsfald i atosibangruppen skete i graviditeter med en gestationsalder fra 20 til 24 uger; i denne undergruppe var fordelingen af patienter skæv (19 kvinder i atosibangruppen, 4 i placebogruppen). For kvinder med en gestationsalder over 24 uger var der ikke forskel i dødeligheden (1,7% i placebogruppen og 1,5% i atosibangruppen).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske, ikke-gravide personer, der modtog atosiban infusioner (10 til 300 mikrogram/min over 12 timer), steg steady state plasmakoncentrationen proportionalt med doseringen.

Det blev fundet, at clearance, fordelingsvolumen og halveringstid var uafhængig af dosis.

Hos kvinder i for tidlig fødsel, der modtog atosiban ved infusion (300 mikrogram/min i 6 til 12 timer), blev steady state plasmakoncentrationer nået inden for en time efter infusionens start (middelværdi 442 ± 73 ng/ml, fra 298 til 533 ng/ml).

Efter afsluttet infusion faldt plasmakoncentrationen hurtigt, med en initial (Tα) og en terminal (Tβ) halveringstid på henholdsvis 0,21 ± 0,01 og 1,7 ± 0,3 timer. Middelværdi for clearance var 41,8 ± 8,2 liter/time. Middelværdi for fordelingsvolumen var 18,3 ± 6,8 liter.

Plasmaproteinbindingen af atosiban er hos gravide kvinder 46 - 48%. Det vides ikke, om der er betydelig afvigelse mellem fire fraktion hos moderen og fostret. Atosiban fordeles ikke til de røde blodlegemer.

Atosiban passerer placenta. Efter en infusion på 300 mikrogram/min hos raske, gravide kvinder ved fuldbårent svangerskab, var det foetale/maternelle atosiban-koncentrationsforhold 0,12.

To metabolitter blev identificeret i plasma og urin fra forsøgspersoner. Forholdet mellem koncentrationen af hovedmetabolliten M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) og atosiban i plasma var 1,4 og 2,8 ved henholdsvis den anden time og ved infusionens afslutning. Det vides ikke om M1 ophobes i væv. I urin fandtes Atosiban kun i små mængder, urinkoncentrationen er ca. 50 gange lavere end koncentrationen af M1. Mængden af atosiban udskilt i fæces kendes ikke. Hovedmetabolitten M1 er ca. 10 gange mindre potent end atosiban med hensyn til at hæmme oxytocin-inducerede uteruskontraktioner in vitro. Metabolitten M1 udskilles i mælk (se afsnit 4.6).

Der er ingen erfaring med atosiban behandling af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion Nedsat nyrefunktion betinger sandsynligvis ikke en dosis tilpasning, da kun en lille mængde atosiban udskilles i urinen. Hos patienter med nedsat leverfunktion, skal atosiban bruges med forsigtighed. (se afsnit 4.2 og 4.4).

Det er usandsynligt at atosiban hæmmer hepatisk cytochrom P450 isoformer i mennesker (se afsnit 4.5).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev ikke observeret nogen systemiske, toksiske virkninger, hverken i løbet af de to-ugers intravenøs toksicitetsafprøvninger (hos rotter og hunde) ved doser cirka 10 gange højere end den terapeutiske dosis for mennesker, eller i løbet af tre måneders toksicitetsafprøvninger hos rotter og hunde (op til 20 mg/kg/dag s.c.). Den højeste subkutane atosiban dosis, som ikke fremkaldte nogen bivirkninger, var ca. to gange den terapeutiske dosis for mennesker.

Ingen undersøgelser er udført omfattende fertilitet og den tidlige embryonale udvikling. Reproduktionstoksicitetsafprøvninger, med administration fra implantation til sent i graviditeten, viste ingen effekt på hverken mødre eller fostre. Den eksponering rottefostrene udsattes for var ca. 4 gange højere end den som menneskefostre modtager under intravenøse infusioner hos kvinder.

Afprøvninger på dyr har vist en hæmning af mælkenedløbet som forventet efter den hæmmede virkning af oxytocin.

Atosiban var hverken onkogent eller mutagent i in vitro og in vivo forsøg.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mannitol

Saltsyre 1M

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

4 år.

Når hætteglasset er åbnet, skal fortyndingen finde sted med det samme.

Den fortyndede opløsning til intravenøs indgivelse skal bruges indenfor 24 timer efter fremstillingen.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter anbrud og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetyper og pakningsstørrelser

Et hætteglas koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 5 ml opløsning, svarende til 37,5 mg atosiban.

Farveløse hætteglas, klart borsilicatglas (type I) forseglet med en grå silikonebehandlet brombutylgummiprop type 1 og en afrivningshætte af polypropylen og aluminium.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Hætteglassene skal inspiceres for partikler og misfarvning inden brug.

Fremstilling af infusionsvæske, opløsning:

Til intravenøs infusion, efter bolusdosis, skal Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning fortyndes med en af følgende opløsninger:

-Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion.

-Ringer lactat væske

-5% w/v glucoseopløsning.

Udtag 10 ml opløsning ud af en 100 ml infusionspose og kasser dem. Erstat den udtagne mængde med 10 ml Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning fra to 5 ml hætteglas for at få en koncentration på 75 mg atosiban i 100 ml.

Det rekonstiturerede produkt er en klar, farveløs opløsning uden partikler.

Belastningsinfusionen gives ved at indgive 24 ml/time (dvs. 18 mg/time) af ovenstående fremstillede opløsning i løbet af en 3 timers periode under adækvat lægeopsyn på en fødeafdeling. Efter tre timer reduceres infusionshastigheden til 8 ml/time.

Fremstil nye 100 ml poser, som beskrevet ovenfor, for at infusionen kan fortsættes.

Hvis der bruges en infusionspose med et andet volumen, skal en forholdsmæssig udregning udføres for denne.

For at opnå korrekt dosering anbefales det at bruge en kontrolleret infusionsenhed for at tillade en justering af flowhastighed i dråber/min. En intravenøs dråbetæller kan give passende infusionshastigheder inden for de anbefalede doseringer for Tractocile.

Hvis det er nødvendigt at indgive andre medikamenter intravenøst på samme tidspunkt, kan intravenøs kanylen deles eller et andet intravenøs indgivelsessted benyttes. Dette giver fortsat uafhængig kontrol over infusionshastigheden.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danmark

Tel: +45 88 33 88 34

8.MARKEDSFØRRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/99/124/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. januar 2000

Dato for fornyelse: 20. januar 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Tractocile findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet