Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Translarna (ataluren) – Produktresumé - PTC Therapeutic

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnTranslarna
ATC-kodePTC Therapeutic
Indholdsstofataluren
ProducentAuthorised

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Translarna 125 mg granulat til oral suspension

Translarna 250 mg granulat til oral suspension

Translarna 1000 mg granulat til oral suspension

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Translarna 125 mg granulat til oral suspension

Hvert brev indeholder 125 mg ataluren.

Translarna 250 mg granulat til oral suspension

Hvert brev indeholder 250 mg ataluren.

Translarna 1000 mg granulat til oral suspension

Hvert brev indeholder 1000 mg ataluren.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Granulat til oral suspension.

Hvidt til offwhite granulat.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Translarna er indiceret til behandling af Duchennes muskeldystrofi, der er forårsaget af en nonsense- mutation i dystrofin-genet hos ambulante patienter i alderen 5 år og derover (se pkt. 5.1). Effekt er ikke blevet påvist hos ikke-ambulante patienter.

Tilstedeværelse af en nonsense-mutation i dystrofin-genet skal bestemmes ved genetisk test (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administration

Behandling med Translarna bør kun initieres af en speciallæge med erfaring i behandling af Duchenne/Becker muskeldystrofi.

Dosering

Ataluren skal indgives oralt hver dag i 3 doser.

Den første dosis skal tages om morgenen, den anden midt på dagen og den tredje om aftenen. Det anbefalede dosisinterval er 6 timer mellem morgen- og middagsdoserne, 6 timer mellem middags- og aftendoserne og 12 timer mellem aftendosis og den første dosis den næste dag.

Den anbefalede dosis er 10 mg/kg legemsvægt om morgenen, 10 mg/kg legemsvægt midt på dagen, og 20 mg/kg legemsvægt om aftenen (for en daglig dosis på i alt 40 mg/kg legemsvægt).

Translarna fås i breve med 125 mg, 250 mg eller 1000 mg. Nedenstående tabel giver information om hvilke(n) styrke(r) brev(e), der skal bruges ved tilberedning af den anbefalede dosis iht. vægtklasse.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal breve

 

 

 

 

 

Vægtklasse

 

Morgen

 

 

 

Middag

 

 

Aften

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

mg

mg

mg

mg

 

mg

 

mg

mg

mg

mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

breve

breve

breve

breve

 

breve

 

breve

breve

breve

breve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forsinket eller oversprunget dosis

Hvis administrationen af ataluren forsinkes med mindre end 3 timer efter morgen- eller middagsdosis eller med mindre end 6 timer efter aftendosis, skal dosis tages uden ændringer i den efterfølgende doseringsplan. Hvis den forsinkes med mere end 3 timer efter morgen- eller middagsdoserne eller med mere end 6 timer efter aftendosis, skal dosis ikke tages, og patienter skal genoptage deres sædvanlige doseringsplan. Patienter må ikke tage en dobbelt eller ekstra dosis, hvis en dosis springes over. Det er vigtigt at administrere den korrekte dosis. Øgning af dosis over den anbefalede dosis kan resultere i reduceret effekt.

Særlige populationer

Ældre

Sikkerheden og effekten af ataluren hos patienter på 65 år og derover er endnu ikke klarlagt. (Se pkt. 5.2).

Nedsat nyre- og leverfunktion

Sikkerheden og effekten af ataluren hos patienter med nedsat nyre- og leverfunktion er ikke klarlagt. (se pkt. 4.4)

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkning af Translarna hos børn i alderen 6 måneder til 5 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Translarna skal indgives peroralt efter opblanding til en suspension i væske eller halvflydende mad. Brevet/brevene må først åbnes, når dosis skal tilberedes. Hele brevets indhold skal blandes i mindst 30 ml væske (vand, mælk, frugtjuice) eller 3 spiseskefulde halvflydende mad (yoghurt eller æblemos). Den tilberedte dosis skal blandes godt inden administration. Mængden af væske eller halvflydende mad kan øges i henhold til patientens præference. Patienter skal tage hele dosis.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig brug af intravenøse aminoglykosider (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der ikke har en nonsense-mutation

Patienter skal have bekræftet en nonsense-mutation i dystrofin-genet som del af deres grundsygdom ved genetisk test. Patienter, som ikke har en nonsense-mutation, må ikke få ataluren.

Nedsat lever- og nyrefunktion

Patienter med nedsat nyre- og leverfunktion skal nøje overvåges.

Ændringer i lipidprofil

Da ændringer i lipidprofil (forhøjede triglycerider og kolesterol) blev rapporteret for visse patienter i kliniske forsøg, anbefales det, at total kolesterol, LDL, HDL og triglycerider overvåges på årlig basis hos patienter med nonsense mutation Duchennes muskeldystrofi (nmDMD), som får ataluren, eller hyppigere efter behov baseret på patientens kliniske status.

Hypertension ved samtidig brug af systemiske kortikosteroider

Da der blev rapporteret hypertension ved samtidig brug af systemiske kortikosteroider hos visse patienter i kliniske forsøg, anbefales overvågning af systolisk og diastolisk blodtryk i hvile hver 6. måned hos patienter med nmDMD, der får ataluren samtidig med kortikosteroider, eller hyppigere efter behov baseret på patientens kliniske status.

Overvågning af nyrefunktion

Da små stigninger i gennemsnitlig serumkreatinin, blodurinkvælstof (BUN) og cystatin C blev observeret i det kontrollerede studier af nmDMD, anbefales det, at serumkreatinin, BUN og cystatin C overvåges hver 6. til 12. måned hos patienter med nmDMD, der får ataluren, eller hyppigere efter behov baseret på patientens kliniske status.

Potentielle interaktioner med andre lægemidler

Der skal udvises forsigtighed, når ataluren administreres samtidig med lægemidler, der inducerer UGT1A9 eller er substrater for OAT1, OAT3 eller OATP1B3 (se pkt. 4.5).

Aminoglykosider

Det er påvist, at aminoglykosider reducerer atalurens ”readthrough” aktivitet in vitro. Derudover er det fundet, at ataluren potenserede den nefrotoksiske effekt af intravenøse aminoglykosider. Samtidig administration af disse lægemidler og ataluren bør undgås (se pkt. 4.3). Da den mekanisme, hvormed ataluren potenserer den nefrotoksiske effekt af intravenøse aminoglykosider, ikke er kendt, frarådes samtidig brug af andre nefrotoksiske lægemidler og ataluren. Hvis dette ikke kan undgås (f.eks. vancomycin til behandling af MRSA), tilrådes omhyggelig overvågning af nyrefunktionen (se pkt. 4.5)

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aminoglykosider

Ataluren må ikke administreres samtidig med intravenøse aminoglykosider baseret på tilfælde af nedsat nyrefunktion observeret i et klinisk forsøg hos patienter med nmCF (nonsense mutation Cystisk Fibrose) (se pkt. 4.3).

Forhøjelser i serumkreatinin forekom hos flere patienter med nmCF, der blev behandlet samtidig med ataluren og intravenøse aminoglykosider sammen med andre antibiotika mod forværring af cystisk fibrose. Forhøjelserne i serumkreatinin fortog sig i alle tilfælde efter seponering af intravenøs aminoglykosid, samt ved enten fortsættelse eller afbrydelse af Translarna. Disse fund antyder, at samtidig indgivelse af Translarna og intravenøse aminoglykosider kan potensere den nefrotoksiske effekt af aminoglykosiderne. Hvis behandling med intravenøse aminoglykosider er nødvendig, skal behandlingen med Translarna derfor afbrydes, og kan genoptages 2 dage efter, at administration af aminoglykosidet er afsluttet. Effekten af administration af ataluren sammen med andre nefrotoksiske lægemidler kendes ikke.

Dehydrering kan i visse af disse tilfælde være en bidragende faktor. Patienter skal sørge for tilstrækkelig hydrering, mens de tager ataluren (se pkt. 4.4).

Effekten af andre lægemidler på atalurens farmakokinetik

Baseret på in vitro studier er ataluren substrat for UGT1A9. Samtidig administration af rifampicin, der er en potent induktor af metaboliske enzymer (herunder UGT1A9), reducerede eksponeringen for ataluren med 30 %. Det vides ikke, hvilken betydning dette fund har for mennesker. Der skal udvises forsigtighed, når ataluren administreres sammen med lægemidler, der inducerer UGT1A9 (f.eks. rifampicin).

Effekten af ataluren på andre lægemidlers farmakokinetik

Baseret på in vitro studier er ataluren en potentiel hæmmer af UGT1A9, organisk aniontransporter 1 (OAT1), organisk aniontransporter 3 (OAT3) og organisk aniontransporterende polypeptid 1B3 (OATP1B3). Samtidig administration af ataluren og mycophenolatmofetil til raske forsøgspersoner påvirkede ikke eksponeringen for den aktive metabolit mycophenolsyre (substrat for UGT1A9). Dosisjustering er ikke nødvendig ved samtidig administration af ataluren og lægemidler, der er substrater for UGT1A9. Der skal udvises forsigtighed, når ataluren administreres samtidig med lægemidler, der er substrater for OAT1, OAT3, eller OATP1B3, pga. riskoen for en øget koncentration af disse lægemidler (f.eks. oseltamivir, aciclovir, ciprofloxacin, captopril, furosemid, bumetanid, valsartan, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin).

I et klinisk studie var eksponeringen for adefovir 60 % højere ved tilstedeværelse af ataluren. Der skal udvises forsigtighed, når ataluren administreres samtidig med adefovir.

Baseret på in vitro studier forventes ataluren ikke at hæmme hverken P-gp medieret transport eller CYP-medieret metabolisme. Ataluren forventes heller ikke at inducere CYP-isoenzymer in vivo.

Samtidig administration af kortikosteroider (deflazacort, prednison, eller prednisolon) og ataluren påvirkede ikke plasmakoncentrationerne af ataluren. Der sås ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationer af kortikosteroider ved samtidig administration af ataluren. Disse indikerer

ingen tilsyneladende lægemiddelinteraktion mellem kortikosteroider og ataluren, og dosisjustering er ikke påkrævet.

Lægemidler, der påvirker p-glykoproteintransporteren (P-gp)

In vitro er ataluren er ikke et substrat for p-glykoproteintransporteren. Det er ikke sandsynligt, at atalurens farmakokinetik påvirkes af lægemidler, der hæmmer p-glykoproteintransporteren.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af ataluren til gravide kvinder. Dyrestudier har udelukkende påvist reproduktionstoksicitet ved doser, som medførte maternel toksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld anbefales det at undgå ataluren under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om ataluren/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr viser, at ataluren/metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med ataluren.

Fertilitet

Prækliniske data afslørede ingen risiko for mennesker baseret på en standard fertilitetsundersøgelse hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Virkningen af ataluren på evnen til at føre motorkøretøj, cykle eller betjene maskiner er ikke blevet undersøgt. Patienter, som oplever svimmelhed, skal udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj, cykler eller betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen for ataluren er baseret på sammenlagte data fra to randomiserede, dobbeltblindede, 48-ugers placebokontrollerede studier, som blev gennemført med ialt 232 mandlige patienter med Duchennes muskeldystrofi (nmDMD) forårsaget af en nonsense-mutation, som blev behandlet med den anbefalede dosis på 40 mg/kg/dag (10, 10, 20 mg/kg; n=172 eller med en dosis på 80 mg/kg/dag (20, 20, 40 mg/kg; n=60) sammenlignet med placebobehandlede patienter (n=172).

De mest almindelige bivirkninger i de 2 placebokontrollerede studier var opkastning, diarré, kvalme, hovedpine, mavesmerter i den øvre del af abdomen samt flatulens, som alle forekom i ≥5 % af alle ataluren-behandlede patienter. I begge studier afbrød 1/232 (0,43 %) af patienter behandlet med ataluren behandlingen på grund af en bivirkning i form af forstoppelse og 1/172 (0,58 %) af placebopatienter afbrød behandlingen på grund af en bivirkning i form af sygdomsprogression (tab af ambulation).

Bivirkningerne var generelt milde eller moderate i sværhedsgrad og der blev ikke rapporteret nogen behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger blandt de ataluren-behandlede patienter i disse 2 studier.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne, der blev rapporteret hos patienter med nmDMD, som blev behandlet med den anbefalede daglige dosis på 40 mg/kg/dag ataluren i de 2 placebokontrollerede studier, er anført i Tabel 1. Bivirkninger rapporteret hos >1 patient i 40 mg/kg/dag-gruppen med en forekomst, der var hyppigere end placebogruppens, er anført efter MedDRA systemorganklasse, foretrukket term og hyppighed. Hyppighedsgrupperingerne defineres i henhold til følgende konvention: meget almindelig

(≥ 1/10) og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret hos >1 ataluren-behandlede patienter med nmDMD ved en forekomst, som var hyppigere end placebo i de 2 placebokontrollerede studier (sammenlagt analyse)

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Hyppighed ikke

kendt

 

 

 

 

 

 

Ændring i lipidprofil

Metabolisme og ernæring

 

Reduceret appetit,

(forhøjede

 

hypertriglyceridæmi

triglycerider og

 

 

 

 

 

kolesterol)

Nervesystemet

 

Hovedpine

 

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

Hypertension

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

 

Hoste, næseblod

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Kvalme,

 

 

 

mavesmerter i den

 

Mave-tarm-kanalen

Opkastning

øvre del af abdomen,

 

 

 

flatulens, abdominalt

 

 

 

ubehag, obstipation

 

Hud og subkutane væv

 

Erytematøst udslæt

 

 

 

Smerter i

 

Knogler, led, muskler og

 

ekstremiteterne,

 

bindevæv

 

muskoskeletale

 

 

 

brystsmerter

 

 

 

 

Ændring i

 

 

 

nyrefunktionstest

Nyrer og urinveje

 

Hæmaturi, enuresis,

(forhøjet kreatinin,

 

 

 

blodureanitrogen,

 

 

 

cystatin C)

Almene symptomer og

 

 

 

reaktioner på

 

Feber, vægttab

 

administrationsstedet

 

 

 

I et åbent forlængelsesstudie på 48 uger hos patienter med nmDMD var sikkerhedsprofilen den samme hos ambulante og ikke-ambulante patienter. Langtids-sikkerhedsdata er ikke tilgængelige.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger (laboratorieabnormiteter)

Serumlipider

Under de randomiserede, placekontrollerede studier af nmDMD var gennemsnitligt total kolesterol og triglycerider normale ved baseline, og øgedes til borderline høje eller høje værdier. De lipide niveauer ændrede sig fra at være normale ved baseline til høje (over den øvre grænse af normalen) i uge 48 i en lidt højere procentdel af patienter, som fik ataluren, sammenlignet med dem, som fik placebo (samlet kolesterol hhv. 15,1 % vs. 6,1 %, triglycerider 21,1 % vs. 13,4 %). Tendensen var, at disse værdier stabiliseredes tidligt i studiet og ikke steg yderligere ved fortsat behandling.

Nyrefunktionstest

Under de randomiserede, placekontrollerede studier af nmDMD observeredes små stigninger i gennemsnitlig serumkreatinin, BUN og cystatin C. Tendensen var, at disse værdier stabiliseredes tidligt i studiet og ikke steg yderligere ved fortsat behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Raske frivillige, som fik en enkelt oral dosis på 200 mg/kg ataluren, havde forbigående, milde symptomer i form af hovedpine, kvalme, opkastning og diarré. Ingen alvorlige bivirkninger blev observeret hos disse forsøgspersoner. Hvis der er mistanke om overdosering, skal der gives understøttende medicinsk behandling herunder konsultation med en læge og nøje observation af patientens kliniske status.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre lægemidler mod sygdomme i bevægeapparatet, ATC-kode: M09AX03

Virkningsmekanisme

En nonsense-mutation i DNA resulterer i et præmaturt stop codon inden for en mRNA. Dette præmature stop codon i mRNA forårsager sygdom ved at stoppe translationen, før der genereres et fuldlængdeprotein. Ataluren muliggør ribosomal aflæsning af mRNA, som indeholder et sådant præmaturt stop codon, hvilket resulterer i produktion af et fuldlængdeprotein.

Farmakodynamisk virkning

Ikke-kliniske in vitro studier af nonsense-mutation med cellulære analyser og fiskelarver dyrket i en ataluren-opløsning har vist at ataluren muliggør ribosomal aflæsning med et klokkeformet (omvendt U-form) koncentrations-respons-forhold. Det antages, at in vivo dosis-respons-forholdet ligeledes kan være klokkeformet, men in vivo data var for begrænsede til at bekræfte denne antagelse i en musemodel for nmDMD og hos mennesker.

Ikke-kliniske in vitro studier antyder, at kontinuerlig eksponering for ataluren muligvis er vigtig for maksimering af aktivitet, og at det aktive stofs effekt på ribosomal aflæsning af præmaturt stop codon reverseres kort tid efter seponering af ataluren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen og sikkerheden af Translarna blev vurderet i 2 randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg om nmDMD. Det primære effektmål i begge forsøg var en ændring i seks minutters gangtest (6 Minute Walk Distance, 6MWD) i uge 48. Andre effektmål inkluderet i begge forsøg var tid til vedvarende 10 % forværring i 6MWD, ændring i tid til 10 meters løb/gang i uge 48, ændring i tid til at gå op ad fire trin i uge 48 samt ændring i tid til at gå ned ad 4 trin i uge 48. Patienter skulle desuden have dokumenteret bekræftelse på tilstedeværelse af en nonsense-mutation i dystrofin- genet som påvist ved gen-sekvensering.

I Studie 1 vurderedes 174 mandlige patienter i alderen 5 til 20 år. Alle patienter skulle være i stand til at gå ≥75 meter uden hjælpemidler under en seks minuters gangtest (6MWT) ved screening. Størstedelen af patienter i alle behandlingsgrupper var kaukasiske (90 %). Patienter blev randomiseret i et 1:1:1 forhold, og de fik ataluren eller placebo 3 gange dagligt (morgen, middag og aften), og 57 patienter fik ataluren 40 mg/kg/dag (10, 10, 20 mg/kg), 60 fik ataluren 80 mg/dk/dag (20, 20,

40 mg/kg) og 57 fik placebo. I studie 1 viste en post-hoc analyse af det primære effektmål, at fra baseline til uge 48 udviste patienter, som fik ataluren 40 mg/kg/dag, en gennemsnitlig nedgang i 6MWD på 12,9 meter, og patienter, som fik placebo, udviste en gennemsnitlig nedgang i 6MWD på 44,1 meter (figur 1). Den gennemsnitlige ændring i observeret 6MWD fra baseline til uge 48 var således 31,3 meter bedre hos gruppen, som fik ataluren 40 mg/kg/dag, end hos gruppen, som fik placebo (p=0,056). I en statistisk modelestimering var middeldifferencen 31,7 meter (justeret p=0,0367). Der var ingen forskel på ataluren 80 mg/kg/dag og placebo.

Disse resultater indikerer, at ataluren 40 mg/kg/dag forsinker tabet af evnen til at gå hos nmDMD- patienter.

Figur 1. Gennemsnitlig ændring i 6-minutters gangtest (Studie 1)

Ændring i 6MWD (gennemsnitlig ±SEM, meter)

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)

Placebo (N=57)

Baseline

Uger

En post-hoc analyse af tid til 10 % vedvarende forværring i 6MWD viste, at 26 % af patienterne i gruppen, som fik 40 mg/kg/dag ataluren, var blevet værre ved uge 48 sammenlignet med 44 % i placebo-gruppen (p=0,0652) (figur 2). Der var ingen forskel på 80mg/kg/dag ataluren og placebo.

Disse resultater indikerer, at færre patienter, der fik 40 mg/kg/dag ataluren, fik det værre i 6MWD i løbet af 48 uger.

Figur 2. Kaplan-Meier kurve af tid til 10 % vedvarende forværring i 6MWD (Studie 1)

Procentdel af ikke 10 % forværret

26 %Forværring

44 %Forværring

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)

Placebo (N=57)

Uger

I tidssatte funktionstests (TFT’er), tests af løb/gå-tid for 10 meter, tid til at gå 4 trin op, og tid til at gå ned ad 4 trin, udviste ataluren-behandlede patienter mindre stigninger i den tid, der tager at løbe/gå. 10 meter, gå op ad 4 trin og gå ned af 4 trin, hvilket tyder på langsommere nmDMD-progression i forhold til placebo.

Middeltiden i tidssatte funktionstests fra baseline til uge 48 var bedre i ataluren 40 mg/kg/dag armen end placebo for tid til at løbe/gå 10 meter (1,5 sekunder bedre), tid til at gå op ad 4 trin (2,4 sekunder bedre), og tid til at gå ned ad 4 trin (1,6 sekunder bedre), figur 3.

Figur 3. Middelændring i tidssatte funktionstests (Studie 1)

6MWD resultater hos patienter med en baseline 6MWD < 350 meter.

Hos patienter med en baseline 6MWD < 350 meter, blev middelændringen, der blev observeret 6MWD fra baseline til uge 48, 68 meter bedre i ataluren 40 mg/kg/dag armen end i placebo-armen (p=0,0053).

Hos disse patienter var middeltiden i tidssatte funktionstests fra baseline til uge 48 bedre i ataluren 40 mg/kg/dag armen end placebo for tid til at løbe/gå 10 meter (3,5 sekunder bedre), tid til at gå op ad 4 trin (6,4 sekunder bedre), og tid til at gå ned ad 4 trin (5,0 sekunder bedre).

I Studie 2 evalueredes 230 mandlige patienter i alderen 7 til 14 år. Alle patienter skulle være i stand til at gå ≥150 meter og mindre end 80 % blev forudsagt ikke at have behov for hjælpemidler under en screening med 6MWT. Størstedelen af patienterne i begge behandlingsgrupper var kaukasere (76 %). Patienterne blev randomiseret i et 1:1 forhold og fik ataluren 40 mg/kg/dag (n=115) eller placebo (n=115) 3 gange om dagen (morgen, middag og aften).

Ataluren-behandlede patienter oplevede klinisk fordel målt ved numerisk gunstige forskelle versus placebo på tværs af de primære og sekundære effektmål. Idet det primære effektmål (ændring i 6MWD fra baseline til uge 48) ikke nåede statistisk signifikans (p≤0,05), bør alle andre p-værdier betragtes som nominelle.

I ITT-populationen var forskellen mellem ataluren og placebo-armene i den gennemsnitlige ændring i observeret 6MWD fra baseline til uge 48 15,4 meter bedre i ataluren 40 mg/kg/dag armen end i placeboarmen. I en statistisk baseret model var den anslåede gennemsnitlige forskel 13,0 meter (p=0,213), Figur 4. Adskillelse mellem ataluren og placebo blev opretholdt fra uge 16 til og med studiets afslutning.

Figur 4. Gennemsnitlig ændring i seks minutters gangtest (Studie 2)

Over 48 uger viste ataluren-behandlede patienter mindre fald i muskelfunktion, hvilket fremgik af mindre stigninger i den tid, det tog at løbe/gå 10 meter, gå op ad 4 trin, og gå ned ad 4 trin i den ataluren-behandlede gruppe i forhold til placebo. Forskellene, som favoriserer ataluren versus placebo i de gennemsnitlige ændringer i tidssatte funktionstest i uge 48 i ITT-populationen, nåede tærsklen for en klinisk relevant forskel (ændringer ~1 til 1,5 sekunder).

Den gennemsnitlige ændring i tidssatte funktionstest fra baseline til uge 48 var bedre i ataluren 40 mg/kg/dag armen end placebo i observeret tid til at løbe/gå 10 meter (1,2 sekunder bedre, p=0,117), tid til at gå op ad 4 trin (1,8 sekunder bedre, p=0,058) og tid til at gå ned ad 4 trin (1,8 sekunder bedre, p=0,012), Figur 5.

Figur 5. Gennemsnitlig ændring i tidssatte funktionstest (Studie 2)

-1,2 s

Tid til forværring på 10 % i 6MWD blev defineret som sidste gang, 6MWD ikke var 10 % dårligere end ved baseline. I ITT-populationen var risikoforholdet for ataluren versus placebo 0,75 (p=0,160), hvilket repræsenterer en reduktion på 25 % i risikoen for 10 % forværring af 6MWD.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med ataluren vedrørende nmDMD for to undergrupper af den pædiatriske population fra fødslen til højst 28 dage, og spædbørn fra 28 dage til højst 6 måneder, ifølge beslutningen i det Pædiatriske Forsknings- og Udviklingsprogram (PIP) for den godkendte indikation (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med ataluren vedrørende nmDMD for en undergruppe af den pædiatriske population i alderen fra 6 måneder til højst 5 år, ifølge beslutningen i det Pædiatriske Forsknings- og Udviklingsprogram (PIP) for den godkendte indikation (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Administration af ataluren baseret på justering i h.t. legemsvægt (mg/kg) resulterede i tilsvarende steady-state eksponeringer (AUC) blandt børn og unge med nmDMD over et bredt interval af legemsvægte. Selvom ataluren stort set er uopløselig i vand, absorberes ataluren let efter peroral administration som en suspension.

Generelle karaktersitika af ataluren efter administration

Absorption

Maksimale plasmaniveauer af ataluren opnås cirka 1,5 timer efter dosering hos forsøgspersoner, som fik lægemidlet inden for 30 minutter efter et måltid. Baseret på genfindelse af radioaktivitet i urin i et enkelt-dosis forsøg med radioaktivt mærket ataluren skønnes den orale biotilgængelighed af ataluren at være ≥ 55 %. Plasmakoncentrationer af ataluren ved steady state stiger proportionelt med stigende dosis. Plasmakoncentrationer ved steady state er proportionelle med dosis for ataluren-doser mellem 10 og 50 mg/kg, og der ses ingen akkumulering efter gentagen dosering.

Fordeling

In vitro er ataluren 99,6 % bundet til humant plasmaprotein, og bindingen er uafhængig af plasmakoncentration. Ataluren distribueres ikke i røde blodlegemer.

Biotransformation

Ataluren metaboliseres ved konjugation i lever og tarme via uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UGT) -enzymer, hovedsagligt UGT1A9.

In vivo var den eneste metabolit, som blev fundet i plasma efter peroral administration af radioaktivt mærket ataluren, ataluren-O-1β-acyl glucuronid. Eksponering for denne metabolit hos mennesker var cirka 8 % af AUC for ataluren i plasma.

Elimination

Plasmahalveringstiden af ataluren varierer fra 2-6 timer og påvirkes hverken af dosis eller gentagen administration. Elimination af ataluren afhænger sandsynligvis af glukuronidering af ataluren i leveren og tarmene efterfulgt af renal udskillelse af den resulterende glukuronidmetabolit.

Efter en enkelt oral dosis af radioaktivt mærket ataluren, genfindes cirka halvdelen af den administrerede radioaktive dosis i fæces og den resterende del i urinen. I urinen udgjorde uændret ataluren og acyl glucuronid metabolitten hhv. < 1 % og 49 % af den administrerede dosis.

Linearitet/non-linearitet

Plasmakoncentrationer ved steady state er proportionelle med dosis for ataluren-doser mellem 10 og 50 mg/kg, og der observeres ingen akkumulering efter gentagen dosering. Baseret på data fra raske frivillige, er den relative biotilgængelighed af ataluren cirka 40 % lavere ved steady state end efter den initiale dosis. Reduktion i relativ biotilgængelighed skønnes at forekomme cirka 60 timer efter den første dosis. Steady state opnås efter cirka to uger med dosering tre gange dagligt.

Karakteristika hos en specifik gruppe forsøgspersoner eller patienter

Alder

Baseret på data fra forsøgspersoner i alderen fra 5 år til 57 år, er der ikke nogen tilsyneladende effekt af alder på eksponering for ataluren i plasma. Dosisjustering baseret på alder er ikke nødvendig.

Køn

Kvinder var ikke inkluderet i nmDMD kliniske forsøg. Der var imidlertid ingen tilsyneladende effekt af køn på eksponering for ataluren i plasma hos andre populationer.

Race

Det er usandsynligt, at atalurens farmakokinetik påvirkes signifikant af UTG1A9 polymorfisme hos en kaukasisk population. Givet det lille antal af andre racer inkluderet i de kliniske studier, kan der ikke drages konklusioner om effekten af UTG1A9 hos andre etniske grupper.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Der er ikke blevet udført nogle forsøg med Translarna hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion skal overvåges nøje.

Ikke-ambulante patienter

Der var ingen åbenlyse forskelle i hverken den relative biotilgængelighed ved steady state eller den tilsyneladende clearance på grund af manglende mobilisering. Det er ikke nødvendigt at justere dosis for patienter, som ikke længere er ambulante.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi og genotoksicitet.

Der forelå en standardpakke af reproduktionstoksicitetsstudier. Der blev ikke observeret nogen effekt på fertiliteten hos mænd og kvinder, men effekten på fertilitet ved tidlig juvenil behandling ikke undersøgt. Hos rotter og kaniner blev der fundet embryo-føtal toksicitet (f.eks. øget tidlig resorption, tab efter implantation, færre levedygtige fostre) og tegn på forsinket udvikling (øgede skeletale variationer) ved tilstedeværelse af maternel toksicitet. Eksponering ved niveauet uden observerede negative effekter (NOAEL) svarede til (kanin) eller var 4 gange (rotte) højere end den systemiske eksponering hos mennesker (40 mg/kg/dag). Der blev påvist overførsel af radioaktivt mærket ataluren gennem placenta hos rotter. Ved en enkelt testet, relativt lav, maternel dosis på 30 mg/kg, var koncentrationen af radioaktivitet hos fostre ≤ 27% af den maternelle koncentration. I toksicitetsstudier af præ-/postnatal udvikling hos rotter ved en eksponering på omtrent 5 gange den humane eksponering observeredes signifikant maternel toksicitet såvel som effekt på afkommets kropsvægt og udvikling af ambulant aktivitet. Den maternelle systemiske eksponering ved niveauet uden observerbare effekter (NOEL) for neonatal toksicitet var cirka 3 gange den humane eksponering. Ved en enkelt, relativt lav, maternel dosis på 30 mg/kg radioaktivt mærket ataluren var den højeste målte koncentration af radioaktivitet i rottemælk 37 % af den maternelle plasmakoncentration. Tilstedeværelsen af radioaktivitet i rotteungernes plasma bekræftede ungernes absorption fra mælken.

Nyretoksicitet (nefrose i det distale nefron) forekom i forsøg med gentagne orale doser hos mus ved systemisk eksponering svarende til 0,3 gange steady state AUC hos patienter, som fik Translarna ved morgen-, middags- og aftendoser på hhv. 10, 10, 20 mg/kg og højere.

I en 26-ugers transgen musemodel for karcinogenicitet, blev der ikke fundet tegn på karcinogenicitet. I et 2-års karcinogenicitetsstudie med rotter forekom der ét tilfælde af hibernoma. Endvidere blev der ved eksponering, som var meget højere end hos patienter, fundet en stigning af (sjældne) tumorer i urinblæren. At urinblæretumorer skulle være signifikant for mennesker, betragtes som usandsynligt.

Et af to 26-ugers rotteforsøg med gentagne doser, initieret hos rotter på 4-5 uger, viste en dosisrelateret stigning i forekomsten af malignt hibernoma, en sjælden tumor hos rotter. Endvidere blev ét tilfælde af malignt hibernoma fundet ved den højeste dosis i et 2-årigt karcinogenicitetsstudie hos rotter.

Baggrundshyppighed af denne tumortype hos rotter, såvel som hos mennesker, er meget lav, og mekanismen, som forårsagede disse tumorer i rottestudierne (herunder relationen til behandling med ataluren), kendes ikke. Betydningen for mennesker kendes ikke.

Et 1-årigt forsøg hos hunde på 10-12 uger viste fund i binyren (fokal inflammation og degeneration i de områder af hjernebarken, der producerer glukokortikoider) og let kompromitteret kortisolproduktion efter eksogen stimulering med binyrestimulerende hormon. Disse fund blev set hos hunde ved systemisk eksponering svarende til 0,8 gange steady state AUC hos patienter, som fik

Translarna ved de respektive morgen-, middags-, og aftendoser på 40 mg/kg/dag og højere. I et distributionsstudie med rotter blev der observeret en høj koncentration af ataluren i binyren.

Foruden de ovenfor nævnte virkninger, blev der set flere andre mindre alvorlige bivirkninger i studierne med gentagen dosering; i særdeleshed reduceret vægtøgning, reduceret fødeindtagelse og øget levervægt uden et histologisk korrelat og af uvis klinisk signifikans. Desuden viste rotte- og hundestudier ændringer i plasmalipider (kolesterol og triglycerider), som antyder ændringer i fedtstofmetabolismen.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Polydextrose (E1200) Macrogol Poloxamer

Mannitol (E421) Crospovidon Hydroxyethylcellulose

Kunstig vanilje aroma: Maltodextrin, kunstige smagsstoffer og propylenglycol. Silica, kolloid vandfri (E551)

Magnesium stearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

4 år

Hver tilberedt dosis administreres fortrinsvis umiddelbart efter tilberedning. Den tilberedte dosis skal kasseres, hvis den ikke anvendes inden for 24 timer efter tilberedning, hvis den opbevares nedkølet (2 – 8 °C), eller inden for 3 timer ved opbevaring ved stuetemperatur (15 – 30 °C).

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Opbevaringsforhold efter tilberedning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Varmeforseglet aluminiumlamineret foliebrev: polyethylenterephtalat (børnesikring), polyethylen (farve og polyester/folie-binding), aluminiumfolie (fugtspærre), klæbestof (polyurethan-klasse), copolymer af ethylen og methacrylsyre (forseglingsresin til pakningsintegritet).

Pakning med 30 breve.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Breve bør først åbnes, når dosis skal tilberedes. Hele brevets indhold skal blandes med mindst 30 ml væske (vand, mælk, frugtjuice), eller 3 spiseskefulde halvflydende mad (yoghurt eller æblemos). Den tilberedte dosis skal blandes godt inden administration. Mængden af væske eller halvflydende mad kan øges i henhold til patientens præference.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

PTC Therapeutics International Limited 5th Floor

3 Grand Canal Plaza Grand Canal Street Upper Dublin 4

D04 EE70

Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

Translarna 125 mg granulat til oral suspension

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg granulat til oral suspension

EU/1/13/902/002

Translarna 1000 mg granulat til oral suspension

EU/1/13/902/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 31. juli 2014

Dato for seneste fornyelse: 9. januar 2017

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet