Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Produktresumé - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnUlunar Breezhaler
ATC-kodeR03AL04
Indholdsstofglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
ProducentNovartis Europharm Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Ulunar Breezhaler 85 mikrogram/43 mikrogram, inhalationspulver, hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 143 µg indacaterolmaleat svarende til 110 µg indacaterol og 63 µg glycopyrroniumbromid svarende til 50 µg glycopyrronium.

Hver leveret dosis (den dosis, der afgives fra mundstykket af inhalatoren) indeholder 110 µg indacaterolmaleat svarende til 85 µg indacaterol og 54 µg glycopyrroniumbromid svarende til 43 µg glycopyrronium.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder 23,5 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Inhalationspulver, hård kapsel

Kapsler med gennemsigtig gul hætte og naturfarvet gennemsigtig underdel indeholdende et hvidt til næsten hvidt pulver og påtrykt produktkoden ”IGP110.50” i blåt under to blå bjælker på underdelen og

firmalogoet () i sort på hætten.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Ulunar Breezhaler er indiceret som bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til symptomlindring hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er inhalation af indholdet i en kapsel én gang dagligt ved hjælp af Ulunar Breezhaler-inhalatoren.

Det anbefales at tage Ulunar Breezhaler på samme tidspunkt hver dag. Hvis en dosis glemmes, skal den tages så hurtigt som muligt samme dag. Patienterne skal informeres om, at de ikke må tage mere end én dosis om dagen.

Særlige populationer

Ældre

Ulunar Breezhaler kan bruges ved den anbefalede dosis til ældre patienter (75 år eller ældre).

Nedsat nyrefunktion

Ulunar Breezhaler kan bruges ved den anbefalede dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller slutstadiet af nyresygdom, som kræver dialyse, må det udelukkende bruges, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ulunar Breezhaler kan bruges i den anbefalede dosis til patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen tilgængelige data for brug af Ulunar Breezhaler til patienter med stærkt nedsat leverfunktion, der skal derfor iagttages forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant brug af Ulunar Breezhaler i den pædiatriske population (under 18 år) ved indikationen KOL. Ulunar Breezhalers sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Kun til inhalation. Kapslerne må ikke synkes.

Kapslerne må kun tages ved hjælp af Ulunar Breezhaler-inhalatoren (se pkt. 6.6).

Patienter skal informeres om korrekt administration af produktet. Patienter, der ikke oplever en forbedring i vejrtrækningen, skal spørges om de sluger medicinen i stedet for at inhalere den.

For instruktioner om brug af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ulunar Breezhaler bør ikke anvendes sammen med lægemidler indeholdende andre langtidsvirkende beta-adrenerge agonister eller langtidsvirkende muskarine antagonister, der er de farmakoterapeutiske grupper, som komponenterne i Ulunar Breezhaler tilhører (se pkt. 4.5).

Astma

Ulunar Breezhaler må ikke anvendes til behandling af astma, da der ikke foreligger data for denne indikation.

Langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister kan øge risikoen for alvorlige astma-relaterede bivirkninger, inklusive astma-relaterede dødsfald, hvis det bruges til behandling af astma.

Ikke til akut brug

Ulunar Breezhaler er ikke indiceret til behandling af akutte tilfælde af bronkospasmer.

Overfølsomhed

Der er rapporteret øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner efter administration af indacaterol eller glycopyrronium, som er komponenterne i Ulunar Breezhaler. Hvis der opstår symptomer, som antyder allergiske reaktioner, specielt angioødem (vejrtræknings- eller synkebesvær, hævet tunge, læber og ansigt), urticaria eller hududslæt, skal behandlingen seponeres med det samme og alternativ terapi startes.

Paradokse bronkospasmer

Som ved anden inhalationsbehandling kan anvendelse af Ulunar Breezhaler medføre paradoks bronkospasme, hvilket kan være livstruende. Hvis det opstår, skal behandlingen straks seponeres og erstattes med alternativ behandling.

Antikolinerge virkninger relateret til glycopyrronium

Snævervinklet glaukom

Der foreligger ingen data for patienter med snævervinklet glaukom, Ulunar Breezhaler bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Patienter skal informeres om tegn og symptomer på akut snævervinklet glaukom og skal informeres om øjeblikkelig seponering af Ulunar Breezhaler, hvis patienten udvikler nogle af disse tegn eller symptomer.

Urinretention

Der foreligger ingen data for patienter med urinretention, Ulunar Breezhaler bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Patienter med svært nedsat nyrefunktion

En moderat, gennemsnitlig forøgelse i den samlede systemiske eksponering (AUClast) af glycopyrronium på op til 1,4 gange er set hos forsøgspersoner med let og moderat nedsat nyrefunktion, og op til 2,2 gange hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion og i slutstadiet af nyresygdom. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed på under 30 ml/min/1,73 m2), herunder patienter med slutstadiet af nyresygdom, hvor dialyse er påkrævet, må Ulunar Breezhaler kun bruges, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko (se punkt 5.2). Disse patienter skal monitoreres nøje for potentielle bivirkninger.

Kardiovaskulære virkninger

Ulunar Breezhaler skal anvendes med forsigtighed hos patienter med kardiovaskulære sygdomme (koronar hjertesygdom, akut myokardieinfarkt, hjertearytmier, hypertension)

Beta2-adrenerge agonister kan medføre klinisk signifikante kardiovaskulære virkninger hos nogle patienter, hvilket ses som øget pulsfrekvens, blodtryk og/eller andre symptomer. Hvis sådanne virkninger forekommer med dette lægemiddel, kan det muligvis være nødvendigt at seponere behandlingen. Desuden er der rapporteret ekg-ændringer ved brug af beta-adrenerge agonister, såsom udfladning af T-tak, forlængelse af QT-intervallet og ST-segmentdepression, selvom den kliniske signifikans af disse observationer ikke kendes. Langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister bør derfor anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt eller mistænkt forlængelse af QT-intervallet, eller som behandles med lægemidler, der kan påvirke QT-intervallet.

Patienter med ustabil iskæmisk hjertesygdom, venstreventrikulær dysfunktion, tidligere myokardieinfarkt, arytmi (eksklusive kronisk stabil atrieflimren), tidligere langt QT-syndrom eller hvis QTc (Fridericia metode) var forlænget (>450 ms) blev ekskluderet fra de kliniske studier, og der er derfor ingen erfaring med disse patientgrupper. Ulunar Breezhaler bør anvendes med forsigtighed til disse patientgrupper.

Hypokaliæmi

Beta2-adrenerge agonister kan medføre signifikant hypokaliæmi hos visse patienter, hvilket potentielt kan medføre kardiovaskulære bivirkninger. Reduktionen af serumkalium er typisk midlertidig og kræver ikke supplering. Hos patienter med svær KOL kan hypokaliæmi potenseres af hypoksi og samtidig behandling, hvilket kan øge tilbøjeligheden til hjertearytmier (se pkt. 4.5).

Der er ikke set klinisk relevante virkninger af hypokaliæmi i kliniske studier med Ulunar Breezhaler ved den anbefalede terapeutiske dosis (se pkt. 5.1).

Hyperglykæmi

Inhalation af høje doser beta2-adrenerge agonister kan medføre forhøjet plasmaglukose. Ved påbegyndelse af behandling med Ulunar Breezhaler skal plasmaglukose monitoreres tættere hos diabetespatienter.

Kliniske langtidsstudier har vist, at flere patienter på Ulunar Breezhaler har oplevet klinisk betydningsfulde ændringer i blodglukose (4,9 %) ved den anbefalede dosis end ved placebo (2,7 %). Ulunar Breezhaler er ikke undersøgt hos patienter med ukontrolleret diabetes mellitus.

Almene symptomer

Ulunar Breezhaler skal anvendes med forsigtighed hos patienter med konvulsive sygdomme eller tyrotoksikose og hos patienter, som er usædvanlig responsive over for beta2-adrenerge agonister.

Hjælpestoffer

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glukose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af oralt inhaleret indacaterol og glycopyrronium ved steady-state for begge komponenter påvirkede ikke farmakokinetikken for nogen af komponenterne.

Der er ikke udført specifikke interaktionsstudier med Ulunar Breezhaler. Oplysning om potentialet for interaktioner er baseret på potentialet for hver af de to komponenter.

Samtidig brug ikke anbefalet

Beta-adrenerge blokkere

Beta-adrenerge blokkere kan svække eller modvirke virkningen af beta2-adrenerge agonister. Ulunar Breezhaler bør derfor ikke gives sammen med beta-adrenerge blokkere (herunder øjendråber), medmindre der er tvingende årsager hertil. Hvor det er påkrævet, skal kardioselektive beta-adrenerge blokkere foretrækkes, selvom de skal anvendes med forsigtighed.

Antikolinergika

Brug af Ulunar Breezhaler sammen med andre lægemidler indeholdende antikolinergika er ikke undersøgt og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Sympatomimetiske stoffer

Samtidig anvendelse af andre sympatomimetiske stoffer (alene eller som del af kombinationsbehandling) kan potensere bivirkninger ved indacaterol (se pkt. 4.4).

Forsigtighed nødvendig ved samtidig brug

Hypokaliæmisk behandling

Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater, steroider eller ikke- kaliumbesparende diuretika kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister, og skal derfor anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Overvejelser ved samtidig brug

Metaboliske og transporterbaserede interaktioner

CYP3A4 og P-glycoprotein (P-gp) er centrale komponenter i udskillelsen af indacaterol. Hæmning af disse systemer øger den systemiske påvirkning af indacaterol med op til det dobbelte. Størrelsesordenen på eksponeringsforhøjelserne, som skyldes interaktioner, giver ikke grund til bekymringer vedrørende sikkerheden, taget i betragtning, at der er erfaringer med sikkerhed fra kliniske forsøg på op til ét år med indacaterol i doser på op til det dobbelte af den maksimalt anbefalede indacaterol dosis.

Cimetidin eller andre hæmmere af organisk kationtransport

I en klinisk undersøgelse med raske frivillige forårsagede cimetidin, en hæmmer af organisk kation- transport, som menes at bidrage til renal udskillelse af glycopyrronium, en stigning i den samlede eksponering (AUC) for glycopyrronium på 22 % og en reduktion i renal clearance på 23 %. På baggrund af disse ændringers omfang forventes der ingen klinisk relevant lægemiddelinteraktion, når glycopyrronium administreres sammen med cimetidin eller andre hæmmere af organisk kation- transport.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Ulunar Breezhaler til gravide kvinder. Ved klinisk relevante eksponeringer indikerer dyrestudier hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Indacaterol kan hæmme veer ved fødslen pga. en afslappende virkning på den glatte muskulatur i uterus. Derfor må Ulunar Breezhaler kun anvendes under graviditet, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke om indacaterol, glycopyrronium og deres metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakokinetiske/toksikologiske data har vist udskillelse af indacaterol, glycopyrronium og deres metabolitter i mælk fra diende rotter. Anvendelsen af Ulunar Breezehaler hos ammende kvinder bør kun overvejes, hvis den forventede fordel for kvinden er større end den potentielle risiko for spædbarnet (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Reproduktionsstudier og andre data fra dyr indikerer ikke problemer i forbindelse med fertilitet hos hverken mænd eller kvinder.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Dette lægemiddel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Forekomst af svimmelhed kan dog påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Oplysningerne om sikkerhedsprofilen er baseret på erfaringerne med Ulunar Breezhaler og de individuelle komponenter.

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Erfaringer vedrørende sikkerhed af Ulunar Breezhaler er baseret på data fra op til 15 måneders eksponering ved den anbefalede terapeutiske dosis.

De samme bivirkninger blev observeret for Ulunar Breezhaler, som for de individuelle komponenter. Da det indeholder indacaterol og glycopyrronium, kan typen og sværhedsgraden af bivirkninger, der er forbundet med hver af disse komponenter, forventes i kombinationen.

Sikkerhedsprofilen er karakteriseret ved typiske antikolinerge og beta-adrenerge symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen. Øvrige mest almindelige bivirkninger relateret til produktet (mindst 3 % af patienterne på Ulunar Breezhaler og også højere end for placebo) var hoste, nasopfaryngitis og hovedpine.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger set i kliniske studier og efter markedsføringen er angivet i henhold til MedDRA- systemorganklasserne (Tabel 1). Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne ordnet efter hyppighed med den hyppigste bivirkning først. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Derudover er den tilsvarende hyppighedskategori for hver bivirkning baseret på følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Bivirkninger

 

 

 

Bivirkninger

Hyppighed

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Infektion i øvre luftveje

Meget almindelig

Nasofaryngitis

Almindelig

Urinvejsinfektioner

Almindelig

Sinuitis

 

Almindelig

Rhinitis

 

Almindelig

Immunsystemet

 

Overfølsomhed

Almindelig

Angioødem2

 

Ikke almindelig

Metabolisme og ernæring

 

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Almindelig

Psykiske forstyrrelser

 

Søvnløshed

 

Ikke almindelig

Nervesystemet

 

Svimmelhed

 

Almindelig

Hovedpine

 

Almindelig

Paræstesi

 

Sjælden

Øjne

 

 

Glaukom1

 

Ikke almindelig

Hjerte

 

 

Iskæmisk hjertesygdom

Ikke almindelig

Atrieflimren

 

Ikke almindelig

Takykardi

 

Ikke almindelig

Palpitationer

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Hoste

 

Almindelig

Orofaryngeale smerter, inklusive halsirritation

Almindelig

Paradoks bronkospasme

Ikke almindelig

Dyspfoni2

 

Ikke almindelig

Epistaxis

 

Ikke almindelig

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

Dyspepsi

Almindelig

Tandcaries

Almindelig

Gastroenteritis

Ikke almindelig

Mundtørhed

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

 

Kløe/udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Muskuloskeletale smerter

Ikke almindelig

Muskelspasme

Ikke almindelig

Myalgi

Ikke almindelig

Smerter i ekstremiteter

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

 

Blæreobstruktion og urinretention

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

Pyreksi1

Almindelig

Brystsmerter

Almindelig

Perifert ødem

Ikke almindelig

Træthed

Ikke almindelig

1Bivirkning observeret for Ulunar Breezhaler, men ikke for de individuelle komponenter.

2Bivirkninger fra efter markedsføring; hyppigheden er dog beregnet ud fra data baseret på kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hoste var almindelig men sædvanligvis af mild sværhedsgrad.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen information vedrørende klinisk relevant overdosering med Ulunar Breezhaler.

En overdosis kan medføre en forstærket virkning, som er typisk for beta2-adrenerge stimulerende midler, dvs. takykardi, tremor, palpitationer, hovedpine, kvalme, opkast, døsighed, ventrikulære arytmier, metabolisk acidose, hypokaliæmi og hyperglykæmi eller den kan inducere antokolinergisk virkning såsom øget intraokulært tryk (forårsager smerte, synsforstyrrelse eller rødt øje), obstipation eller udtømningsbesvær. Understøttende og symptomatisk behandling er indiceret. I alvorlige tilfælde skal patienten behandles på hospitalet. Brug af kardioselektive betablokkere kan overvejes til at behandle beta2-adrenerge virkninger, men kun under overvågning af en læge og med ekstrem forsigtighed, da brugen af beta-adrenerge blokkere kan udløse bronkospasme.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til obstruktive luftvejssygdomme, adrenergika i kombination med antikolinergika, ATC-kode: R03AL04

Virkningsmekanisme

Ulunar Breezhaler

Når indacaterol og glycopyrronium gives samtidig i Ulunar Breezhaler, udøver de en additiv virkning grundet deres forskellige virkningsmekanisme, der er målrettet forskellige receptorer og signalveje til at opnå afslappelse af den glatte muskulatur. Grundet forskellen i tæthed af beta2-adrenoceptorer og M3-receptorer i centrale versus perifere luftveje, bør beta2-agonister have større virkning på afslappelse af de perifere luftveje, mens en antikolinerg komponent kan være mere effektiv i de centrale luftveje. For at opnå bronkodilatation i både de perifære og centrale luftveje hos mennesker, kan det derfor være en fordel at kombinere en beta2-adrenerg agonist og en muskarinantagonist.

Indacaterol

Indacaterol er en langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist beregnet til administration én gang dagligt. De farmakologiske virkninger af beta2-adrenoceptoragonister, inklusive indacaterol, kan som minimum delvist tilskrives stimulering af intracellulær adenylcyclase, det enzym, som katalyserer omdannelsen af adenosintrifosfat (ATP) til cyklisk-3’, 5’-adenosinmonofosfat (cyklisk AMP). Forøgede cykliske AMP-niveauer medfører afslapning af den bronkiale glatte muskulatur. In vitro- forsøg har påvist, at indacaterol har flere gange større agonistaktivitet på beta2-receptorer sammenlignet med beta1- og beta3-receptorer.

Når indacaterol inhaleres, virker det lokalt i lungen som en bronkodilator. Indacaterol er en partiel agonist på den humane beta2-adrenerg receptor med nanomolær styrke.

Selvom beta2-adrenerge receptorer er de fremherskende adrenerge receptorer i den bronkiale glatte muskulatur, og beta1-adrenerge receptorer er de fremherskende receptorer i det humane hjerte, eksisterer der ligeledes beta2-adrenerge receptorer i det humane hjerte, som udgør 10-50 % af den samlede mængde adrenerge receptorer. Deres tilstedeværelse i hjertet øger sandsynligheden for, at selv meget selektive beta2-adrenerge agonister kan påvirke hjertet.

Glycopyrronium

Glycopyrronium er en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (antikolinergt lægemiddel) til inhalation én gang dagligt til bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling af KOL. Parasympatiske nerver er de primære bronkokonstriktive neurale signalveje i luftvejene, og kolinerg tonus er den vigtigste reversible komponent for luftvejsobstruktion ved KOL. Glycopyrronium virker ved at blokere den bronkokonstriktive virkning af acetylkolin på luftvejenes glatte muskelceller, hvilket udvider luftvejene.

Glycopyrroniumbromid er en muskarinreceptorantagonist med høj affinitet. Der er påvist en selektivitet på mere end fire gange over for de humane M3-receptorer end over for de humane M2- receptorer ved hjælp af forsøg med radioligand binding.

Farmakodynamisk virkning

Kombinationen af indacaterol og glycopyrronium i Ulunar Breezhaler viste en hurtigt indsættende virkning inden for 5 minutter efter dosering. Virkningen er konstant over hele 24-timers doseringsintervallet.

Den gennemsnitlige bronkodilaterende virkning stammende fra serie FEV1-målinger over 24 timer var 320 ml efter 26 ugers behandling. Virkningen var signifikant højere for Ulunar Breezhaler sammenlignet med indacaterol, glycopyrronium eller tiotropium alene (forskel på 110 ml for hver sammenligning).

Der var ikke tegn på takyfylaksi over for virkningen af Ulunar Breezhaler over tid ved sammenligning med placebo eller dets monoterapikomponenter.

Virkninger på hjertefrekvensen

Virkningen på hjertefrekvensen hos raske frivillige forsøgspersoner blev undersøgt efter en enkelt dosis, der var 4 gange større end den anbefalede terapeutiske dosis af Ulunar Breezhaler. Den blev indgivet i 4 dosistrin med en times mellemrum mellem hver dosis og sammenlignet med virkningen af placebo, indacaterol, glycopyrronium og salmeterol.

Den største tidsmæssige øgning i hjertefrekvens sammenlignet med placebo var +5,69 slag/minut (90 % [CI 2,71, 8,66]), og det største fald var -2,51 slag/minut (90 % [CI -5,48, 0,47]). Generelt sås ingen konsistent farmakodynamisk virkning af Ulunar Breezhaler på hjertefrekvensen over tid.

Der blev udført undersøgelse af hjertefrekvensen hos KOL-patienter ved supraterapeutiske dosisniveauer. Der var ingen relevante virkninger af Ulunar Breezhaler på den gennemsnitlige hjertefrekvens i løbet af 24 timer og på hjertefrekvensen målt efter 30 minutter, 4 timer og 24 timer.

QT interval

Komponenterne i Ulunar Breezhaler er ikke kendt for at have et QT-forlængende potentiale ved kliniske dosisniveauer. Der blev ikke vist klinisk relevant virkning på QT-intervallet i et omhyggeligt QT (TQT)-studie hos raske frivillige forsøgspersoner med inhalation af en høj dosis indacaterol (op til to gange den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis). Ligeledes blev der ikke set QT-forlængelse i et TQT-studie for glycopyrronium efter inhalation af en dosis, der var 8 gange højere end den anbefalede terapeutiske dosis.

Virkningen af Ulunar Breezhaler på QTc-intervallet blev undersøgt hos raske frivillige forsøgspersoner efter inhalation af Ulunar Breezhaler i op til 4 gange den anbefalede terapeutiske dosis i fire dosistrin med en times mellemrum mellem hver dosis. Den største tidsmæssige forskel sammenlignet med placebo var 4,62 ms (90 % CI 0,40, 8,85 ms), og den største tidsmæssige nedsættelse var -2,71 ms (90 % CI -6,97, 1,54 ms), hvilket indikerer at Ulunar Breezhaler ikke har nogen relevant indvirkning på QT-intervallet. Dette var forventeligt på baggrund af dets komponenters egenskaber.

Hos KOL-patienter medførte supraterapeutiske doser af Ulunar Breezhaler på mellem 116 µg/86 µg og 464 µg/86 µg en højere andel af patienter med QTcF-stigning versus baseline på mellem 30 ms og 60 ms (rangerende fra 16,0 % til 21,6 % versus 1,9 % for placebo), men der var ingen QTcF-stigninger >60 ms i forhold til baseline. Det højeste doseringsniveau på 464 µg/86 µg Ulunar Breezhaler viste også en højere andel af absolutte QTcF-værdier >450 ms (12,2 % versus 5,7 % for placebo).

Serumkalium og blodglukose

Hos raske, frivillige forsøgspersoner var virkningen på serumkalium meget lille efter indgift af en dosis, der var 4 gange højere end den anbefalede terapeutiske dosis af Ulunar Breezhaler (maksimal forskel sammenlignet med placebo var -0,14 mmol/l). Den maksimale virkning på blodglucose var 0,67 mmol/l.

Klinisk virkning og sikkerhed

Det kliniske Fase III-udviklingsprogram for Ulunar Breezhaler omfattede seks studier, der inkluderede mere end 8.000 patienter: 1) et 26-ugers placebo- og aktiv-kontrolleret studie (indacaterol én gang dagligt, glycopyrronium én gang dagligt, open-label tiotropium én gang dagligt); 2) et 26-ugers aktivkontrolleret studie (fluticason/salmeterol to gange dagligt); 3) et 64-ugers aktivkontrolleret studie (glycopyrronium én gang dagligt, open-label tiotropium én gang dagligt); 4) et 52-ugers placebokontrolleret studie; 5) et 3-ugers placebo- og aktiv-kontrolleret (tiotropium én gang dagligt) arbejdstolerance-studie og 6) et 52-ugers aktiv-kontrolleret studie (fluticason/salmeterol to gange dagligt).

I fire af disse studier blev der inkluderet patienter med den kliniske diagnose moderat til svær KOL. I 64-ugers-studiet blev der inkluderet patienter med svær til meget svær KOL med en anamnese

≥1 moderat eller svær KOL-eksacerbationer i det foregående år. I det 52-ugers aktiv-kontrolleret studie blev der inkluderet patienter med moderat til meget svær KOL med en anamnese ≥1 moderat eller svær KOL-eksacerbationer i det foregående år.

Virkning på lungefunktion

Ulunar Breezhaler viste klinisk relevant forbedring af lungefunktionen (målt ved forceret ekspiration i et sekund, FEV1) i en række kliniske studier. I Fase III-studier sås bronkodilaterende virkning inden for 5 minutter efter første dosis, og denne blev opretholdt i løbet af doserings-intervallet på 24 timer fra første dosis. Den bronkodilaterende virkning aftog ikke over tid.

Effektgraden var afhængig af graden af reversibilitet af besværet vejrtrækning ved baseline (undersøgt ved administration af en korttidsvirkende muskarin-antagonist bronkodilatator og en hurtigvirkende beta2-agonist bronkodilatator): Patienter med den laveste grad af reversibilitet ved baseline (<5 %) udviste generelt et lavere bronkodilatator-respons end patienter med en højere grad af reversibilitet ved baseline (≥5 %). Efter 26 uger (primært endepunkt) øgede Ulunar Breezhaler dal-FEV1 med 80 ml hos patienter (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) med den laveste grad af reversibilitet (<5 %) (p=0,053) og med 220 ml hos patienterne (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190), med en højere grad af reversibilitet ved baseline (≥5 %) sammenlignet med placebo (p<0,001).

Dal og peak FEV1:

Som vist i tabellen nedenfor forøgede Ulunar Breezhaler post-dosis dal-FEV1 med 200 ml sammenlignet med placebo ved det primære endepunkt (p<0,001) efter 26 uger, og viste statistisk signifikant forøgelse sammenlignet med såvel hver monoterapikomponent-behandlingsarm (indacaterol og glycopyrronium) som tiotropiumbehandlingsarmen.

Postdosis dal-FEV1 (least squares gennemsnit) ved dag 1 og uge 26 (primært endepunkt)

Forskel i behandling

Dag 1

Uge 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indacaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glycopyrronium

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Den gennemsnitlige før-dosis FEV1 (gennemsnittet af værdierne målt ved -45 og -15 minutter før morgendosis af studiemedicin) var statistisk signifikant til fordel for Ulunar Breezhaler sammenlignet med fluticason/salmeterol (least squares [LS] gennemsnitlig behandlingsforskel 100 ml, p<0,001) ved uge 26, sammenlignet med placebo (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 189 ml, p<0,001) efter uge 52 og ved alle besøg op til uge 64 sammenlignet med glycopyrronium (LS gennemsnitlig

behandlingsforskel 70-80 ml, p<0,001) og tiotropium (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 60-80 ml, p<0,001). I det 52-ugers aktiv-kontrolleret studie var den gennemsnitlige før-dosis FEV1 statistisk signifikant til fordel for Ulunar Breezhaler ved alle besøg op til uge 52 sammenlignet med fluticason/salmeterol (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 62-86 ml, p<0,001). Ved uge 26 medførte Ulunar Breezhaler statistisk signifikant forbedring af peak FEV1 sammenlignet med placebo i de første 4 timer post dosis (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

Ulunar Breezhaler forøgede post-dosis FEV1 AUC0-12 (primært endepunkt) med 140 ml efter 26 uger (p<0,001) sammenlignet med fluticason/salmeterol.

Symptomatiske fordele

Åndenød:

Ulunar Breezhaler medførte statistisk signifikant reduktion af åndenød evalueret ved hjælp af Transitional Dyspnoea Index (TDI); og viste en statistisk signifikant forøgelse i TDI fokal score ved uge 26 sammenlignet med placebo (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 1,09, p<0,001), tiotropium (0,51, p=0,007) og fluticason/salmeterol (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 0,76, p=0,003). Forbedringer sammenlignet med indacaterol og glycopyrronium var henholdsvis 0,26 og 0,21.

En statistisk signifikant højere procentdel patienter, som fik Ulunar Breezhaler, responderede med en 1 point eller større forbedring i TDI fokal score ved uge 26 sammenlignet med placebo (henholdsvis 68,1 % og 57,5 %, p=0,004). En signifikant højere andel af patienterne på Ulunar Breezhaler viste klinisk betydningsfuldt respons ved uge 26 sammenlignet med patienter på tiotropium (68,1 % Ulunar Breezhaler versus 59,2 % tiotropium, p=0,016) og patienter på fluticason/salmeterol (65,1 % Ulunar Breezhaler versus 55,5 % fluticason/salmeterol, p=0,088).

Helbredsrelateret livskvalitet:

Ulunar Breezhaler har også vist en statistisk signifikant virkning på helbredsrelateret livskvalitet målt ved hjælp af St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) udtrykt ved en reduktion i SGRQ totalscore efter 26 uger sammenlignet med placebo (LS gennemsnitlig behandlingsforskel -3,01, p=0,002) og tiotropium (LS gennemsnitlig behandlingsforskel -2,13, p=0,009) og reduktioner sammenlignet med indacaterol og glycopyrronium var henholdsvis -1,09 og -1,18. Efter 64 uger var reduktionen statistisk signifikant sammenlignet med tiotropium (LS gennemsnitlig behandlingsforskel -2,69, p<0,001). Efter 52 uger var reduktionen statistisk signifikant sammenlignet med fluticason/salmeterol (LS gennemsnitlig behandlingsforskel -1,3, p=0,003).

En højere procentdel af patienter, som fik Ulunar Breezhaler, responderede med en klinisk betydningsfuld forbedring i SGRQ-score (defineret som et fald på mindst 4 enheder fra udgangsværdien) ved uge 26 sammenlignet med placebo (henholdsvis 63,7 % og 56,6 %, p=0,088) og tiotropium (63,7 % Ulunar Breezhaler versus 56,4 % tiotropium, p=0,047), ved uge 64 sammenlignet med glycopyrronium og tiotropium (henholdsvis 57,3 % Ulunar Breezhaler versus 51,8 % glycopyrronium, p=0,055; versus 50,8 % tiotropium, p=0,051), og ved uge 52 sammenlignet med fluticason/salmeterol (49,2 % Ulunar Breezhaler versus 43,7 % fluticason/salmeterol, odds ratio: 1,30, p<0,001).

Daglige aktiviteter

Ulunar Breezhaler viste en signifikant overlegen forbedring versus tiotropium i andel af ”dage med evne til at udføre daglige aktiviteter” i løbet af 26 uger (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 8,45 %, p<0,001). Ved uge 64 viste Ulunar Breezhaler numerisk forbedring i forhold til glycopyrronium (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 1,95 %; p=0,175) og statistisk forbedring i forhold til tiotropium (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 4,96 %; p=0,001).

KOL-eksacerbationer

I et 64 ugers studie, der sammenligner Ulunar Breezhaler (n=729), glycopyrronium (n=739) og tiotropium (n=737), reducerede Ulunar Breezhaler den årlige hyppighed for moderate til svære KOL- eksacerbationer med 12 % sammenlignet med glycopyrronium (p=0,038) og med 10 % sammenlignet med tiotropium (p=0,096). Antallet af moderate til svære KOL-eksacerbationer/patientår var 0,94 for Ulunar Breezhaler (812 tilfælde), 1,07 for glycopyrronium (900 tilfælde) og 1,06 for tiotropium

(898 tilfælde). Ulunar Breezhaler reducerede også den årlige rate af alle KOL-eksacerbationer (milde, moderate eller svære) statistisk signifikant med 15 % sammenlignet med glycopyrronium (p=0,001) og 14 % sammenlignet med tiotropium (p=0,002). Antallet af alle KOL-eksacerbationer/patient-år var 3,34 for Ulunar Breezhaler (2.893 tilfælde), 3,92 for glycopyrronium (3.294 tilfælde) og 3,89 for tiotropium (3.301 tilfælde).

I det 52 ugers studie, der sammenligner Ulunar Breezhaler (n=1.675) og fluticason/salmeterol (n=1.679), opnåede Ulunar Breezhaler studiets primære mål om non-inferioritet i reduktion af hyppigheden af alle KOL-eksacerbationer (let, moderat eller svær) sammenlignet med fluticason/salmeterol. Antallet af alle KOL-eksacerbationer/patientår var 3,59 for Ulunar Breezhaler (4.531 tilfælde) og 4,03 for fluticason/salmeterol (4.969 tilfælde). Yderligere viste Ulunar Breezhaler superioritet i reduktion af den årlige hyppighed af alle eksacerbationer med 11 % versus fluticason/salmeterol (p=0,003).

Sammenlignet med fluticason/salmeterol reducerede Ulunar Breezhaler den årlige hyppighed af både moderate eller svære eksacerbationer med 17 % (p<0,001), og af de svære eksacerbationer (som kræver hospitalisering) var reduktionen 13 % (ikke statistisk signifikant, p=0,231). Antallet af moderate eller svære KOL-eksacerbationer/patientår var 0,98 for Ulunar Breezhaler (1.265 tilfælde) og 1,19 for fluticason/salmeterol (1.452 tilfælde). Ulunar Breezhaler forlængede tiden til første moderate eller svære eksacerbation med en 22 % risikoreduktion for en eksacerbation (p<0,001) og forlængede tiden til første svære eksacerbation med en 19 % risikoreduktion for en eksacerbation (p=0,046).

Hyppigheden af pneumoni var 3,2 % i Ulunar Breezhaler-armen sammenlignet med 4,8 % i fluticason/salmeterol-armen (p=0,017). Tid til første pneumoni blev forlænget med Ulunar Breezhaler sammenlignet med fluticason/salmeterol (p=0,013).

I et andet studie, der sammenligner Ulunar Breezhaler (n=258) og fluticason/salmeterol (n=264) i 26 uger, var antallet af moderate til svære KOL-eksacerbationer/patient-år henholdsvis 0,15 versus 0,18 (18 tilfælde versus 22 tilfælde) (p=0,512), og antallet af alle KOL-eksacerbationer/patient-år (milde, moderate og svære) var henholdsvis 0,72 versus 0,94 (86 tilfælde versus 113 tilfælde) (p=0,098).

Brug af anfaldsmedicin

Ulunar Breezhaler nedsatte over 26 uger brugen af anfaldsmedicin (salbutamol) statistisk signifikant med 0,96 sug per dag (p<0,001) sammenlignet med placebo, 0,54 sug per dag (p<0,001) sammenlignet med tiotropium og 0,39 sug per dag (p=0,019) sammenlignet med fluticason/salmeterol. Over 64 uger var denne reduktion 0,76 sug per dag (p<0,001) sammenlignet med tiotropium. Over 52 uger reducerede Ulunar Breezhaler brugen af anfaldsmedicin med 0,25 sug per dag sammenlignet med fluticason/salmeterol (p<0,001).

Arbejdstolerance

Indgift af Ulunar Breezhaler om morgenen reducerede dynamisk hyperinflation og forøgede tiden hvor fysisk aktivitet kunne opretholdes fra første dosis. På første behandlingsdag var den inspiratoriske indåndingskapacitet under fysisk aktivitet signifikant forbedret (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 250 ml, p<0,001) sammenlignet med placebo. Efter tre ugers behandling var forbedringen i inspiratorisk kapacitet med Ulunar Breezhaler større (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 320 ml, p<0,001) og varigheden af udholdenhed under fysisk aktivitet øget (LS gennemsnitlig behandlingsforskel 59,5 sekunder, p=0,006) sammenlignet med placebo.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Ulunar Breezhaler i alle undergrupper af den pædiatriske population med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ulunar Breezhaler

Efter inhalation af Ulunar Breezhaler var mediantiden for opnåelse af maksimal plasmakoncentration af glycopyrronium og indacaterol henholdsvis ca. 15 minutter og 5 minutter.

På grundlag af in vitro performancedata forventes dosis af indacaterol leveret til lungerne at være den samme for Ulunar Breezhaler og indacaterol monoterapiproduktet. Eksponering ved steady state af indacaterol efter inhalation af Ulunar Breezhaler var enten den samme eller en anelse lavere end systemisk eksponering efter inhalation af indacaterol monoterapiprodukt.

Efter inhalation af Ulunar Breezhaler er den absolutte biotilgængelighed af indacaterol blevet estimeret til at være fra 61 til 85 % af leveret dosis, og for glycopyrronium var den omkring 47 % af leveret dosis.

Steady state eksponering af glycopyrronium efter inhalation af Ulunar Breezhaler var den samme som systemisk eksponering efter inhalation af glycopyrronium monoterapiproduktet.

Indacaterol

Steady state koncentrationer for indacaterol blev opnået inden for 12 til 15 dage efter administration én gang dagligt. Indacaterols gennemsnitlige akkumulationsforhold (dvs. AUC målt over et 24 timers doseringsinterval på dag 14 eller dag 15 sammenlignet med dag 1) var i intervallet 2,9 til 3,8 for doser mellem 60 µg and 480 µg inhaleret en gang dagligt (leveret dosis).

Glycopyrronium

Hos patienter med KOL blev den farmakokinetiske steady state for glycopyrronium nået inden for en uge efter behandlingsstart. Gennemsnitlige maksimal og minimum plasmakoncentrationer af glycopyrronium for det anbefalede dosisregime én gang dagligt var henholdsvis 166 picogram/ml og 8 picogram/ml. Steady state-eksponering for glycopyrronium (AUC i løbet af dosisregimet på

24 timer) var ca. 1,4 til 1,7 gange større end efter første dosis.

Fordeling

Indacaterol

Efter intravenøs infusion var indacaterols fordelingsvolumen under den terminale eliminationsfase 2.557 liter, hvilket indikerer en omfattende distribution. Den humane in vitro serum- og plasmaproteinbinding var ca. 95 %.

Glycopyrronium

Efter intravenøs dosering var fordelingsvolumen af glycopyrronium ved steady state 83 liter, og fordelingsvolumen i den terminale fase var 376 liter. Det tilsyneladende fordelingsvolumen i den terminale fase efter inhalation var næsten 20 gange større, hvilket afspejler den meget langsommere eliminering efter inhalation. In vitro-binding til humant plasmaprotein af glycopyrronium var 38 % til 41 % ved koncentrationer på 1 til 10 nanogram/ml.

Biotransformation

Indacaterol

Efter oral administration af radioaktivt mærket indacaterol i et humant ADME-forsøg (absorption, distribution, metabolisme, ekskretion), var indacaterol som uændret form den primære komponent i serum og udgjorde ca. en tredjedel af det samlede lægemiddelrelaterede AUC over 24 timer. Et hydroxyleret derivat var den mest fremtrædende metabolit i serum. Phenol-O-glucuronid af indacaterol og hydroxyleret indacaterol var ligeledes fremtrædende metabolitter. En diastereomer af det hydroxylerede derivat, en N-glucuronid af indacaterol og C- og N-dealkylerede stoffer var andre identificerede metabolitter.

In-vitro er UGT1A1-isoformen en stor bidragyder til den metaboliske clearance af indacaterol. Som vist i kliniske studier hos populationer med forskellige UGT1A1-genotyper, er systemisk eksponering af indacaterol dog ikke påvirket signifikant af UGT1A1-genotypen.

Oxidative metabolitter blev fundet i inkubationer med rekombinant CYP1A1, CYP2D6 og CYP3A4. Det konkluderes, at CYP3A4 er det fremherskende isoenzym, som er ansvarlig for hydroxylering af indacaterol. In vitro-undersøgelser indikerer endvidere, at indacaterol er et substrat med lav affinitet for efflukspumpen P-gp.

Glycopyrronium

In vitro-metabolismeforsøg har vist overensstemmende metaboliske signalveje for glycopyrroniumbromid mellem dyr og mennesker. Der sås hydroxylering, som medførte en række mono- og bis-hydroxylerede metabolitter, og direkte hydrolyse, som medførte dannelsen af et carboxylsyrederivat (M9). M9 dannes in vivo fra den slugte dosisfraktion af inhaleret glycopyrroniumbromid. Glucuronid og/eller sulfatkonjugater af glycopyrronium blev fundet i urin hos mennesker efter gentagen inhalation og udgør ca. 3 % af den leverede dosis.

Adskillige CYP-isoenzymer medvirker til den oxidative biotransformation af glycopyrronium. Det er usandsynligt, at en hæmning eller induktion af glycopyrroniums metabolisme resulterer i en relevant ændring i systemisk eksponering for det aktive stof.

In vitro-hæmningsforsøg påviste, at glycopyrroniumbromid ikke har relevant kapacitet til at hæmme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4/5, effluxtransportørerne MDR1, MRP2 eller MXR og optagelsestransportørerne OCT1 eller OCT2. In vitro-forsøg med enzyminduktion har ikke indikeret, at glycopyrroniumbromid medfører en klinisk relevant induktion af de testede cytochrom P450-isoenzymer eller af UGT1A1 og transportørerne MDR1 og MRP2.

Elimination

Indacaterol

I kliniske forsøg var den udskilte mængde uændret indacaterol i urinen generelt lavere end 2,5 % af leveret dosis. Renal clearance af indacaterol var gennemsnitlig mellem 0,46 og 1,2 liter/time. Når dette sammenlignes med en serumclearance af indacaterol på 23,3 liter/time, er det klart, at renal clearance spiller en mindre rolle (ca. 2 til 5 % af den systemiske clearance) i forbindelse med eliminering af systemisk tilgængeligt indacaterol.

I et humant ADME-forsøg blev indacaterol, givet oralt, udskilt i human fæces primært som uændret moderstof (54 % af dosis) og i et mindre omfang som hydroxylerede indacaterol-metabolitter (23 % af dosis).

Serumkoncentrationer af indacaterol faldt på en multifasisk måde med en gennemsnitlig terminal halveringstid på 45,5 til 126 timer. Den effektive halveringstid udregnet fra akkumuleringen af indacaterol efter gentagen dosering, var i intervallet fra 40 til 52 timer, hvilket er i overensstemmelse med den observerede tid til steady-state på ca. 12-15 dage.

Glycopyrronium

Efter intravenøs administration af [3H]-mærket glycopyrroniumbromid udgjorde middelværdien for urinudskillelse af radioaktivitet over 48 timer 85 % af dosis. Yderligere 5 % af dosis blev fundet i galden.

Renal udskillelse af moderstoffet står for ca. 60 til 70 % af den totale clearance af systemisk tilgængeligt glycopyrronium, mens ikke-renale clearanceprocesser står for ca. 30 til 40 %. Biliær clearance bidrager til ikke-renal clearance, men størstedelen af ikke-renal clerance menes at skyldes metabolisme.

Middeltallet for renal clearance af glycopyrronium efter inhalation lå i intervallet fra 17,4 til

24,4 liter/time. Aktiv tubular sekretion bidrager til renal udskillelse af glycopyrronium. Op til 23 % af leveret dosis blev fundet i urin i form af moderstoffet.

Plasmakoncentrationer af glycopyrronium faldt på multifasisk vis. Middeltallet for terminal eliminationshalveringstid var meget længere efter inhalation (33 til 57 timer) end efter intravenøs (6,2 timer) og oral (2,8 timer) administration. Elimineringsmønstret tyder på vedvarende absorption i lungerne og/eller overførelse af glycopyrronium i den systemiske cirkulation ved og efter 24 timer efter inhalation.

Linearitet/non-linearitet

Indacaterol

Systemisk eksponering af indacaterol øgedes med stigende (leveret) dosis (120 µg til 480 µg) og var dosisproportional.

Glycopyrronium

Hos KOL-patienter øges både systemisk eksponering for og samlet urinudskillelse af glycopyrronium omtrentligt dosisproportionalt i (leveret) dosisområde 44 til 176 µg ved farmakokinetisk steady state.

Særlige populationer

Ulunar Breezhaler

En farmakokinetisk populationsanalyse af data fra KOL-patienter efter inhalation af Ulunar Breezhaler viste ingen signifikant virkning af alder, køn og (fedt-fri) legemsvægt på systemisk eksponering af indacaterol og glycopyrronium. Fedt-fri legemsvægt (som er en funktion af vægt og højde) blev identificeret som en kovariant. Der sås negativ korrelation mellem systemisk eksponering og fedt-fri legemsvægt (eller legemsvægt), der anbefales dog ikke dosisjustering på baggrund af omfanget af disse ændringer eller den forudsigelige præcision af fedt-fri legemsvægt.

Rygevaner og baseline FEV1 havde ingen åbenlys virkning på systemisk eksponering af indacaterol og glycopyrronium efter inhalation af Ulunar Breezhaler.

Indacaterol

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at alder (voksne op til 88 år), køn, vægt (32-168 kg) eller race ikke har klinisk relevant indflydelse på farmakokinetikken af indacaterol. Den antydede ingen forskelle mellem etniske undergrupper i denne population.

Glycopyrronium

En farmakokinetisk populationsanalyse af data fra KOL-patienter klarlagde kropsvægt og alder som de faktorer, der bidrager til variation i systemisk eksponering. Glycopyrronium kan anvendes sikkert i alle alders- og vægtgrupper i den anbefalede dosis.

Køn, rygevaner og baseline FEV1 havde ingen åbenlys virkning på systemisk eksponering.

Patienter med nedsat leverfunktion

Ulunar Breezhaler:

Udfra de kliniske farmakokinetiske karakteristika af dets monoterapikomponenter kan Ulunar Breezhaler anvendes i de anbefalede doser til patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen data tilgængelige for personer med svært nedsat leverfunktion.

Indacaterol:

Patienter med mildt og moderat nedsat leverfunktion viste ingen relevante ændringer i Cmax eller AUC for indacaterol, og proteinbindingen mellem forsøgspersoner med mildt og moderat nedsat leverfunktion og disses raske kontrolgruppe adskilte sig ligeledes ikke. Der blev ikke udført forsøg med personer med svært nedsat leverfunktion.

Glycopyrronium:

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med nedsat leverfunktion. Glycopyrronium cleares hovedsageligt fra systemisk cirkulation ved renal udskillelse. Nedsættelse af glycopyrroniums metabolisme i leveren menes ikke at medføre en klinisk relevant forøgelse af systemisk eksponering.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ulunar Breezhaler:

Udfra de kliniske farmakokinetiske karakteristika af dets moniterapikomponenter kan Ulunar Breezhaler anvendes i de anbefalede doser til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller slutstadiet af nyresygdom, som kræver dialyse, må Ulunar Breezhaler kun anvendes, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko.

Indacaterol:

Da urinvejene spiller en meget lille rolle af den samlede udskillelse, er der ikke udført undersøgelser med forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion.

Glycopyrronium:

Nedsat nyrefunktion har en indvirkning på systemisk eksponering for glycopyrroniumbromid. En moderat gennemsnitlig forøgelse af total systemisk eksponering (AUClast) på op til 1,4 gange blev set hos forsøgspersoner med mildt og moderat nedsat nyrefunktion og op til 2,2 gange hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion og slutstadiet af nyresygdom. Hos KOL-patienter med mildt og moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed, eGFR

≥30 ml/min/1,73 m2) kan glycopyrroniumbromid anvendes ved den anbefalede dosis.

Etnicitet

Ulunar Breezhaler:

Der var ingen betydende forskel i total systemisk eksponering (AUC) for nogen af komponenterne mellem japanere og kaukasiere. Der er ikke tilstrækkelige data tilgængelige for andre etniciteter eller racer.

Indacaterol:

Der er ikke identificeret forskelle mellem etniske subgrupper. Der er kun ringe erfaring med den sorte population.

Glycopyrronium:

Der var ingen større forskelle i total systemisk eksponering (AUC) mellem japanere og kaukasiere. Der er ikke tilstrækkelige farmakokinetiske data for andre etniske grupper eller racer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Ulunar Breezhaler

Prækliniske studier omfatter in vitro og in vivo farmakologiske sikkerhedsvurderinger, toksicitetsstudier med inhalation af gentagne doser hos rotter og hunde og et embryoføtalt udviklingsinhalationsstudie hos rotter.

Der var tydeligt øget hjertefrekvens hos hunde ved alle doser Ulunar Breezhaler og hver monoterapikomponent. Ulunar Breezhaler havde en både kraftigere og længere varende virkning på hjertefrekvensen sammenlignet med ændringerne observeret for hver af komponenterne alene, hvilket er i overensstemmelse med en additiv virkning. Der var også tydelig afkortning af ekg-intervaller og nedsat systolisk og diastolisk blodtryk. Indacaterol administreret til hunde alene eller i Ulunar Breezhaler var forbundet med sammenlignelig forekomst og sværhedsgrad af myokardielæsioner. Systemisk eksponering (AUC) ved no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for myokardielæsioner var for hver komponent henholdsvis 64 og 59 gange højere end hos mennesker.

Der blev ikke set virkning på embryo eller foster ved noget dosisniveau i et embryoføtalt udviklingsstudie hos rotter. Systemisk eksponering (AUC) ved no-effect-adverse-effect level (NOAEL) var for indacaterol og glycopyrronium henholdsvis 79 og 126 gange højere end hos mennesker.

Indacaterol

Virkninger på det kardiovaskulære system, som skyldes indacaterols beta2-agonistiske egenskaber, omfattede takykardi, arytmier og myokardielæsioner hos hunde. Mild irritation af næsehulen og svælget blev observeret hos gnavere. Alle disse resultater blev observeret ved eksponeringer, der i væsentlig grad overstiger de, der forventes hos mennesker.

Selvom indacaterol ikke påvirkede den generelle reproduktionsevne i fertilitetsforsøg på rotter, blev der observeret et nedsat antal af gravide F1 afkom i peri- og postnatal udviklingsforsøg med rotter ved eksponeringer 14 gange højere end hos mennesker behandlet med indacaterol. Indacaterol og dets metabolitter går hurtigt over i mælken hos ammende rotter. Indacaterol var ikke embryotoksisk eller teratogent hos rotter eller kaniner.

Genotoksicitetsforsøg viste ikke mutagent eller klastogent potentiale. Karcinogenitet blev vurderet i et toårigt forsøg med rotter og i et seks måneders forsøg med transgene mus. Forøget forekomst af benign ovarie leiomyom og fokal hyperplasi af den glatte ovariemuskulatur hos rotter var i overensstemmelse med lignende resultater for andre beta2-adrenerge agonister. Der var ingen tegn på karcinogenitet hos mus. Systemisk eksponering (AUC) hos rotter og mus i disse forsøg ved dosisniveauer, hvor ingen skadelig virkning kunne observeres, var henholdsvis mindst 7 og 49 gange større end hos mennesker, som behandles med indacaterol en gang dagligt med den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis.

Glycopyrronium

Non-kliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Virkninger, som kan tilskrives glycopyrroniumbromids egenskaber som muskarinreceptorantagonist, omfattede mildt til moderat forøgelse i hjertefrekvensen hos hunde, uklarhed i linse hos rotter og reversible ændringer forbundet med reduceret glandulær sekretion hos rotter og hunde. Der er set mild irritation eller adaptive ændringer i luftvejene hos rotter. Alle disse resultater blev observeret ved eksponeringer, der i væsentlig grad overstiger de, der forventes hos mennesker.

Glycopyrronium var ikke teratogent hos rotter eller kaniner efter inhalationsadministration. Fertilitet, præ- og postnatal udvikling var upåvirket hos rotter. Glycopyrroniumbromid og dets metabolitter krydsede ikke i signifikant grad placentabarrieren hos drægtige mus, kaniner og hunde. Glycopyrroniumbromid (herunder dets metabolitter) blev udskilt i mælken hos diegivende rotter og nåede op til 10 gange større koncentrationer i mælken end i blodet hos moderen.

Genotoksicitetsforsøg viste ikke mutagent eller klastogent potentiale for glycopyrroniumbromid. Karcinogenicitetsforsøg hos transgene mus ved oral administration og hos rotter ved inhalationsadministration viste ikke tegn på karcinogenicitet ved systemisk eksponering (AUC) på ca. 53 gange større hos mus og 75 gange større hos rotter end den anbefalede maksimale én gang daglig dosis for mennesker

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

Hver inhalator skal smides ud efter 30 dages brug.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Kapslerne skal altid opbevares i den originale blister for at beskytte mod fugt og må først tages ud umiddelbart inden anvendelse.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Ulunar Breezhaler er en inhalator til enkeltdosering. Selve inhalatoren og hætten er fremstillet af acrylonitrilbutadienstyren. Trykknapperne er fremstillet af methylmethacrylat- acrylonitrilbutadienstyren. Nåle og fjedre er fremstillet af rustfrit stål.

PA/Alu/PVC – Alu perforeret enkeltdosisblister. Hver blister indeholder enten 6 eller 10 kapsler.

Enkelt pakning, som indeholder 6x1, 12x1 eller 30x1 kapsler og én inhalator.

Multipakning bestående af 90 (3 pakninger af 30x1) kapsler og 3 inhalatorer. Multipakning bestående af 96 (4 pakninger af 24x1) kapsler og 4 inhalatorer. Multipakning bestående af 150 (15 pakninger af 10x1) kapsler og 15 inhalatorer. Multipakning bestående af 150 (25 pakninger af 6x1) kapsler og 25 inhalatorer.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Inhalatoren, der medfølger ved hver ny ordination, skal anvendes. Hver inhalator skal smides ud efter 30 dages brug.

Anvisninger i håndtering og brug

Sådan bruger du din inhalator

Fjern hætten

Åbn inhalatoren:

Hold underdelen fast, og vip mundstykket. Dette åbner inhalatoren.

Forberedelse af en kapsel:

Adskil en af kapslerne fra blisterkortet ved at rive langs den perforerede linje.

Tag den enkelte blister med én kapsel, og fjern den beskyttende bagbeklædning, så kapslen er synlig.

Tryk ikke kapslen gennem folien.

Fjernelse af en kapsel:

Kapslerne skal altid opbevares i blisteren og må kun tages ud umiddelbart før brug.

Fjern en kapsel fra blisteren med tørre hænder. Kapslen må ikke synkes.

Ilæggelse af en kapsel:

Læg kapslen i kapselkammeret.

Læg aldrig en kapsel direkte i mundstykket.

Luk inhalatoren:

Luk inhalatoren, indtil der lyder et ”klik”.

Perforering af kapslen:

Hold inhalatoren lodret med mundstykket opad.

Perforer kapslen ved samtidigt at trykke begge sideknapper helt ind. Gør det kun en enkelt gang.

Du vil høre et ”klik”, når kapslen perforeres.

Slip sideknapperne helt.

Udånding:

Inden mundstykket tages i munden, skal du tage en dyb udånding.

Du må ikke puste i mundstykket.

Inhalér medicinen:

Sådan indåndes medicinen dybt ned i luftvejene:

Hold inhalatoren som vist på billedet. Sideknapperne skal vende mod højre og venstre. Tryk ikke på sideknapperne.

Tag mundstykket i munden, og luk læberne tæt omkring det.

Tag en hurtig, men rolig og så dyb indånding som muligt. Tryk ikke på sideknapperne.

Bemærk:

Når du tager en indånding gennem inhalatoren, roterer kapslen rundt i kammeret, og du bør høre en snurrende lyd. I takt med at medicinen når lungerne, vil du opleve en sødlig smag.

Hvis du ikke hører en snurrende lyd:

Kapslen kan muligvis sidde fast i kapselkammeret. Hvis dette sker:

Åbn inhalatoren, og frigør forsigtigt kapslen ved at banke let på inhalatorens underdel.

Tryk ikke på sideknapperne.

Inhaler medicinen igen ved at gentage trin 9 og 10.

Luk inhalatoren. Gentag trin 9 til 12.

Hold vejret:

Efter inhalation af medicinen:

Hold vejret i mindst 5-10 sekunder eller så længe, det er behageligt for dig, mens du tager inhalatoren ud af munden.

Ånd herefter ud.

Åbn inhalatoren for at kontrollere, om der er overskydende pulver i kapslen.

Hvis der er overskydende pulver i kapslen:

De fleste kan tømme kapslen ved en eller to inhalationer.

Yderligere oplysninger

Nogle patienter kan en gang imellem hoste kortvarigt lige efter inhalation af medicinen. Hvis det sker, er der ingen grund til bekymring. Så længe kapslen er tom, har du fået en tilstrækkelig mængde af din medicin.

Når du har taget din daglige dosis af Ulunar Breezhaler:

Åbn mundstykket igen, og fjern den tomme kapsel ved at hælde den ud af kapselkammeret. Smid kapslen ud sammen med almindeligt husholdningsaffald.

Luk inhalatoren, og sæt hætten på igen.

Kapsler, der ikke er perforeret, må ikke opbevares i inhalatoren.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/917/001-008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

23. september 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Ulunar Breezhaler findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet