Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Produktresumé - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnUnituxin
ATC-kodeL01XC
Indholdsstofdinutuximab
ProducentUnited Therapeutics Europe Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle bivirkninger. Se i punkt 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 3,5 mg dinutuximab.

Hvert hætteglas indeholder 17,5 mg dinutuximab i 5 ml.

Dinutuximab er et kimært monoklonalt antistof fra mennesker/mus, som er fremstillet i en murin myelomcellelinje (Sp2/0) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert 5 ml hætteglas indeholder 17,2 mg natrium. Alle hjælpestoffer anfø t under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

autoriseret

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar, farveløs væske.

 

længere

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

ikke

 

4.1

Terapeutiske indikationer

 

 

 

 

Unituxin er indiceret til behandling af højrisikoer

-neuroblastom hos patienter i alderen 12 måneder til 17 år,

som tidligere har fået induktionskemotLægemidletrapi og i det mindste opnået et partielt respons, efterfulgt af Unituxin er begrænset til udelukkende hospitalsbrug og skal administreres under overvågning af en læge

myeloablativ terapi og autolog stamcelletransplantation (ASCT). Det administreres i kombination med granulocyt-makrofagkolonisti ulerende faktorer (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2) og isotretinoin.

4.2 Dosering og administration

med erfaring i brug af onkologiske behandlinger. Det skal administreres af sundhedspersonale, der er parat til at håndtere alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, i et miljø, hvor der er umiddelbar adgang til fuldt genoplivningsudstyr.

Dosering

Unituxin skal administreres ved intravenøs infusion over fem behandlingsforløb i en daglig dosis på

17,5 mg/m2. Det administreres på dag 4-7 i behandlingsforløb 1, 3 og 5 (hvert behandlingsforløb varer ca. 24 dage) og på dag 8-11 i behandlingsforløb 2 og 4 (hvert behandlingsforløb varer ca. 28 dage).

Behandlingsregimet består af dinutuximab, GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, administreret over seks på hinanden følgende behandlingsforløb. Det komplette behandlingsregime er beskrevet i Tabel 1 og Tabel 2.

Tabel 1: Doseringsskema for behandlingsforløb 1, 3 og 5 for Unituxin, GM-CSF og isotretinoin

Dag

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF): 250 μg/m2/dag, administreret ved enten subkutan injektion (anbefales kraftigt) eller intravenøs infusion over 2 timer.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10-20 timer.

3.Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m2 administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

160mg/m2/dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på 5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

Tabel 2: Doseringsskema for behandlingsforløb 2 og 4 for Unituxin og IL-2; doseringsskema for behandlingsforløb 2, 4 og 6 for isotretinoin

Dag

 

 

 

 

 

12-14

15-28

 

IL-21

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1. Interleukin-2 (IL-2): 3 MIE/m2/dag administreret ved kontinuerlig intravenøs infus on over 96 timer på dag 1-4 og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

4,5 MIE/m2/dag på dag 8-11.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10-20 timer.

 

 

3. Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m2 administreret oralt to g nge dagligt for en samlet dosis på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

160 mg/m /dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret o alt to gange dagligt for en samlet dosis på

5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Før de enkelte behandlingsforløb påbegyndes, skal de kriterier, der er angivet i tabel 3, evalueres.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ikke

nkelte behandlingsforløb med Unituxin påbegyndes.

Tabel 3: Kliniske kriterier, der skal evalueres, før de

Centralnervesystem (CNS)-toksicitet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udsæt initiering af behandlingsforløb t, indtil CNS-toksiciteten er grad 1 eller ophørt, og/eller

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krampelidelsen er velkontrolleret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leverdysfunktion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udsæt initiering af første behandlingsforløb, indtil alaninaminotransferase (ALAT) er under 5 gange

 

den øvre normalgrænse (ULN). Udsæt initiering af behandlingsforløb 2-6, indtil ALAT er under 10

 

gange ULN.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil trombocyttallet er mindst 20.000/μl.

 

 

Hvis patienten har CNS-metastaser: Udsæt initiering af behandlingsforløbet, og giv

 

 

 

trombocyttransfusion, så trombocyttallet holdes på mindst 50.000/μl.

 

 

 

 

Respiratorisk dysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil ingen hviledyspnø og/eller en perifer oxygenmætning på mindst 94 % på rumluft.

Nyredysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil en kreatininclearance eller glomerulær filtrationsrate

(GFR) på mindst 70 ml/min/1,73 m2

Systemisk infektion eller sepsis

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil ophør af systemisk infektion eller sepsis.

Leukopeni

Udsæt initiering af første behandlingsforløb indtil et absolut fagocyttal (APC) på mindst 1.000/μl.

Foruden ovenstående kriterier skal der anvendes lægelig dømmekraft ved evaluering af patientens

kardiovaskulære funktioner.

Dosisjustering

I Tabel 4 findes der en dosisjusteringsvejledning for dinutuximab, GM-CSF og IL-2. Hvis patienten opfylder kriterierne for seponering af disse lægemidler, kan behandling med isotretinoin fortsætte ifølge klinisk indikation.

Tabel 4: Dosisjusteringsvejledning til håndtering af bivirkninger, som opstår under behandlingen, under administration af dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin.

Allergiske reaktioner

Grad 1 eller 2

Symptomdebut

 

• Nedsæt infusionshastigheden til 0,875 mg/m2/t.

 

 

• Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

 

Genoptag infusionen ved den oprindelige hastighed. Hvis dette ikke

 

 

 

tolereres, nedsættes hastigheden til 0,875 mg/m2/t.

Grad 3 eller 4

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

Symptomdebut

 

• Seponér omgående dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

 

 

• Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

 

Hvis tegnene og symptomerne ophør hu tigt med ovenstående

 

 

 

foranstaltninger, kan infusion af dinu uximab genoptages med en

 

 

 

hastighed på 0,875 mg/m2/t.

 

 

 

• Genoptag ikke GM-CSF eller IL-2 før dagen efter.

 

 

• For behandlingsforløb med GM-CSF påbegyndes administration af GM-

 

 

 

CSF med 50 % af dosis næste dag, og hvis det tolereres, kan GM-CSF

 

 

 

gives i fuld dosis, når det pågældende behandlingsforløbs dosering med

 

 

 

dinutuximab er slut.

 

 

 

• For behandlingsforløblængeremed IL-2 påbegyndes administrationen af IL-2

 

 

 

ikke

 

 

 

 

med 50 % af dosis næste dag og fortsættes gennem resten af

 

 

 

behandlingsforløbet.

 

 

 

• Hvis symptomerne recidiverer med tilføjelse af GM-CSF eller IL-2,

 

 

 

seponereser GM-CSF eller IL-2 og dinutuximab.

 

 

• Hvis symptomerne ophører den følgende dag, genoptages dinutuximab

 

 

 

med en tolereret hastighed uden GM-CSF eller IL-2.

Recidiv

 

• Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for den pågældende dag.

 

 

• Hvis symptomerne ophører samme dag, genoptages næste dag med

 

 

 

præmedicinering på intensivafdeling (se pkt. 4.4).

Efterfølgende

 

• Oprethold infusion af dinutuximab ved den tolererede hastighed for alle

behandlingsforløb

Lægemidletefterfølgende behandlingsforløb med GM-CSF eller IL-2.

Anafylaksi

 

 

 

 

Grad 3 eller 4

 

 

 

 

 

 

• Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Kapillærlækagesyndrom

 

 

Grad 3 (svær)

 

 

 

 

Symptomdebut

 

• Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

 

 

• Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

 

• Genoptag infusion af dinutuximab med 0,875 mg/m2/t.

 

 

• Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis indtil

 

 

 

det pågældende behandlingsforløbs sidste dosis dinutuximab.

Efterfølgende

 

• Hvis patienten tolererede 50 % af dosis for GM-CSF eller IL-2, begyndes

behandlingsforløb

 

 

ved denne dosis og en dinutuximab-hastighed på 0,875 mg/m2/t. Hvis

 

 

 

dette tolereres, øges GM-CSF eller IL-2 til fuld dosis den næste dag.

 

 

• Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

 

 

 

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

 

 

 

 

• Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i resten af behandlingsforløbene med IL-2.

Grad 4 (livstruende)

Symptomdebut

• Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for det pågældende

 

behandlingsforløb.

 

• Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efterfølgende

• Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet med

behandlingsforløb

IL-2, erstattes det med GM-CSF i resten af behandlingsforløbene med IL-

 

2.

 

• Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet med

 

GM-CSF, administreres dinutuximab i efterfølgende behandlingsforløb

 

med GM-CSF.

Hyponatriæmi

Grad 4 (livstruende) - < 120 mmol/l trods korrekt håndtering af væske

• Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Hypotension

 

 

 

 

 

 

Symptomatisk og/eller systolisk BP under 70 mmHg eller et fald til mere end 15 % under baseline

 

 

 

 

 

autoriseret

Symptomdebut

 

Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF ll r IL-2.

 

 

 

• Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

 

Efter symptomophør

Genoptag infusionen af dinutuximab ved 0,875 mg/m2/t.

 

 

Hvis blodtrykket (BP) forbliver stabilt mindst 2 timer, genoptages GM-

 

 

 

CSF eller IL-2.

 

 

 

 

• Hvis BP forbliver stabilt i mindst 2 timer efter genoptagelse af GM-CSF

 

 

 

eller IL-2, øges infusionen af dinutuximab til 1,75 mg/m /t.

Recidiv

 

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

 

 

 

• Genoptag dinutuximab med 0,875 mg/m2/t, når BP er stabilt.

Efter symptomophør

Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis, hvis

 

 

BP forbliver stabi t.

 

 

 

 

Start GM-CSF lllængereIL-2 med 50 % af dosis ved administration sammen

 

 

 

med dinutuximab. Øg derefter til fuld dosis, hvis det tolereres, i resten af

 

 

 

behandlingsforløbet.ikke

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

• Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

dinu uximab alene i resten af behandlingsforløbet.

 

 

 

• Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres dinutuximab

 

 

 

alene i resten af behandlingsforløbet.

 

Efterfølgende

 

Start GM-CSF eller IL-2 med 50 % af dosis. Øg til fuld dosis den næste

behandlingsforløb

 

 

dag, hvis det tolereres.

 

 

 

 

• Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

 

 

 

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

 

 

• Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i

 

 

 

resten af behandlingsforløbene med IL-2.

 

Neurologiske øjenlidelser

Dilaterede pupiller med langsom lysrefleks

Symptomdebut

• Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Efter symptomophør

• Administrer dinutuximab med 0,875 mg/m2/t, og genoptag GM-CSF eller

 

IL-2.

Recidiv

• Seponér dinutuximab, GM-CSF og IL-2 i resten af behandlingsforløbene.

Efterfølgende

• Hvis abnormiteterne forbliver stabile eller bedres før næste

behandlingsforløb

behandlingsforløb, administreres dinutuximab ved 0,875 mg/m2/t og fuld

 

dosis GM-CSF eller IL-2.

 

• Hvis det tolereres uden forværring af symptomerne, administreres

 

dinutuximab ved 1,75 mg/m2/t i de efterfølgende behandlingsforløb.

 

• Hvis symptomerne recidiverer, seponeres dinutuximab, GM-CSF og IL-2

 

i resten af behandlingsforløbene.

 

Serumsygdom

Grad 4 (livstruende)

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Systemisk infektion eller sepsis

Grad 3 eller 4

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 i resten af

 

 

behandlingsforløbet.

Efter symptomophør

Fortsæt med efterfølgende planlagte behandlingsforløb med dinutuximab

og GM-CSF eller IL-2.

Smerte

Grad 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Perifer neuropati

Perifer motorisk neuropati af grad 2

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Grad 3 (følelsesforandringer i mere end 2 uger, objektiv motorisk svækkelse) eller grad 4

 

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

 

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 p rmanent.

Pædiatrisk population

Unituxins sikkerhed og virkning hos børn under 12 måneder er endnu ikke klarlagt.

Administration

 

autoriseret

 

 

Intravenøs administration af Unituxin må ikke foretages som skud eller bolus.

 

længere

 

Det skal administreres ved intravenøs infusion over 10 timer. Infusionen startes med en doseringshastighed på 0,875 mg/m2/t og fortsættes med denne hastighed i 30 minutter. Derefter øges hastigheden til

1,75 mg/m2/t, og der fortsættes med denne hastighikked under resten af infusionen, hvis det tolereres. Infusionens varighed kan øges til 20 timer som en hjælp til at minimere reaktioner under infusionen (se pkt. 4.4 and 4.8), som ikke responderer tilsterækkeligt på understøttende foranstaltninger. Infusionen skal

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

afbrydes efter 20 timer, også selvom den fulde dosis ikke kan indgives inden for dette tidsrum. Præmedicinering skal altidLægemidletovervejes, før den enkelte infusion påbegyndes (se pkt. 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed (grad 4) over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Allergiske reaktioner

Præmedicinering med antihistamin (f.eks. hydroxyzin eller diphenhydramin) bør administreres ved intravenøs injektion ca. 20 minutter før, den enkelte infusion af dinutuximab påbegyndes. Det anbefales, at administration af antihistamin gentages hver 4.-6. time efter behov under infusion af Unituxin. Patienterne bør monitoreres for tegn og symptomer på infusionsreaktioner i 4 timer efter afslutning af Unituxin- infusionen.

Epinephrin (adrenalin) og hydrocortison til intravenøs administration bør være umiddelbart tilgængeligt ved hospitalssengen under administration af dinutuximab til håndtering af livstruende allergiske reaktioner. Det anbefales, at behandling af sådanne reaktioner omfatter hydrocortison administreret som intravenøs bolus og

epinephrin administreret som intravenøs bolus hver 3.-5. minut efter behov ifølge klinisk respons.

Afhængigt af sværhedsgraden af den allergiske reaktion bør infusionshastigheden nedsættes, eller behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.2 og 4.8).

Kapillærlækagesyndrom

Sandsynligheden for kapillærlækagesyndrom er større, når dinutuximab administreres samtidig med IL-2. Det anbefales at administrere oral metolazon eller intravenøs furosemid hver 6.-12. time efter behov. Oxygentilskud, vejrtrækningsstøtte og albuminerstatningsterapi bør anvendes efter behov ifølge klinisk respons.

Karakteristiske tegn og symptomer omfatter hypotension, generaliseret ødem, ascites, dyspnø, lungeødem og akut nyresvigt forbundet med hypoalbuminæmi og hæmokoncentration.

Smerte

Svære smerter (grad 3 eller 4) forekommer som oftest under det første 4-dages behandlingsforløb med dinutuximab og aftager ofte med tiden under de efterfølgende behandlingsforløb.

Ved svær smerte bør Unituxin-infusionshastigheden nedsættes til 0,875 mg/m2/time. Unituxin bør seponeres, hvis smerten ikke er tilstrækkeligt kontrolleret trods nedsættelse af infusionsha tigheden og iværksættelse af maksimale understøttende foranstaltninger (se pkt. 4.2 og 4.8).

Der bør administreres paracetamol oralt 20 minutter før den enkelte inf sion med dinutuximab påbegyndes,

og igen hver 4.-6. time efter behov. Regelmæssig dosering hver 4.-6. nbefales, når der samtidig

administreres IL-2. Hvis det er nødvendigt til behandling af vedva

 

autoriseret

 

nde smerter, bør ibuprofen

administreres oralt hver 6. time imellem paracetamoldoserne. D

bør ikke administreres ibuprofen, hvis der

er tegn på trombocytopeni, blødning eller nyredysfunktion.

 

 

længere

 

Det anbefales at administrere et opioid, såsom morfinsulfat, ved intravenøs infusion før hver infusion med

dinutuximab og at fortsætte med intravenøs infusion under og indtil 2 timer efter, at behandlingen er slut.

Det anbefales at administrere yderligere intravenøse bolusdoser af et opioid efter behov til behandling af

 

 

ikke

smerte op til en gang hver 2. time under infusionen med dinutuximab. Hvis morfin ikke tolereres, kan der

anvendes fentanyl eller hydromorfon.

er

 

30 minutter, før den enkelte infusion med dinutuximab påbegyndes, og fortsat via intravenøs infusion med 1 mg/kg/t indtil 2 timer efter ndt behandling. Infusion af lidocain bør seponeres, hvis patienten udvikler svimmelhed, perioral følelsesløshed eller tinnitus.

Der kan administreresLægemidletlidocain som ntravenøs infusion (2 mg/kg i 50 ml 0,9 % natriumklorid) over

Der kan administreres gabapentin samtidig med, at præmedicineringen med morfin påbegyndes, i en oral dosis på 10 mg/kg/dag. Dosis kan efterfølgende øges (op til højst 60 mg/kg/dag eller 3600 mg/dag) efter behov til behandling af smerter.

Hypotension

Intravenøs natriumkloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %) til injektion (10 ml/kg) bør administreres i løbet af én time umiddelbart før infusion af dinutuximab. Hvis der forekommer hypotension, kan dette gentages, eller der kan administreres intravenøst albumin eller pakkede røde blodlegemer ifølge klinisk indikation. Det anbefales også at administrere vasopressorterapi efter behov for at genoprette et tilstrækkeligt perfusionstryk.

Neurologiske øjenlidelser

Øjenlidelser kan forekomme, især med gentagne behandlingsforløb (se pkt. 4.8). Disse forandringer forsvinder som regel over tid. Patienter bør have foretaget en øjenundersøgelse, før behandlingen initieres, og de bør monitoreres for synsforandringer.

Leverdysfunktion

Regelmæssig monitorering af leverfunktionen anbefales under dinutuximab-immunterapi.

Systemiske infektioner

Patienter har typisk et fast centralt venøst kateter og er som følge af tidligere ASCT sandsynligvis immunkompromitterede under behandlingen og har derfor risiko for at udvikle systemisk infektion. Patienter må ikke have tegn på systemisk infektion, og en eventuel konstateret infektion skal være under kontrol, før behandlingen påbegyndes.

Unormale laboratorietestresultater

Der er rapporteret elektrolytanomalier hos patienter, der fik Unituxin (se pkt. 4.8). Elektrolytter skal monitoreres dagligt under behandling med Unituxin.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Der er rapporteret hæmolytisk uræmisk syndrom uden dokumenteret infektion og som har resulteret i

nyreinsufficiens, elektrolytanomalier, anæmi og hypertension. Der bør iværksættes understøttende

foranstaltninger, herunder kontrol af hydreringen, elektrolytanomalier, hypertension og anæmi.

Natriumindtagelse

autoriseret

 

Dette lægemiddel indeholder op til 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det dermed i alt væsentlig

‘natriumfrit’.

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for inter ktion

Kortikosteroider

 

 

længere

Det frarådes at anvende systemiske kortikosteroidlægemidler på grund af muligheden for interferens med

den immunaktivering, der er nødvendig for d nutuximabs terapeutiske virkning.

 

er

ikke

 

Intravenøs immunglobulin

 

 

Der er ikke udført interaktionsstudier. En risiko for interaktion med samtidigt anvendte lægemidler kan ikke udelukkes.

Det frarådes at anvendeLægemidletintravenøs immunoglobulin efter ASCT. Hvis det er nødvendigt, skal brugen af det begrænses til de første 100 dage efter ASCT, da immunglobulin kan interferere med den dinutuximab-

afhængige cellulære cytotoksicitet. Der må ikke gives immunglobulin inden for to uger før og én uge efter afslutning af det enkelte behandlingsforløb med Unituxin.

Farmakokinetiske interaktioner

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Farmakodynamiske interaktioner

Der er større sandsynlighed for svære allergiske reaktioner, når dinutuximab administreres samtidig med IL- 2. Der skal derfor udvises forsigtighed, når de to lægemidler kombineres (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af dinutuximab til gravide kvinder.

Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Unituxin bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Det anbefales, at kvinder i den fødedygtige alder anvender kontraception i 6 måneder efter seponering af behandling med Unituxin.

Amning

Human IgG udskilles i human mælk. Data for udskillelse af dinutuximab i human mælk er utilstrækkelige. Amning skal ophøre under behandling med Unituxin. Det anbefalede tidsinterval mellem seponering af behandlingen og amning er 6 måneder.

Fertilitet

Dinutuximabs virkning på menneskers fertilitet kendes ikke. Der er ikke udført fertilitetsstudier hos dyr. Hos han- og hunrotter sås der dog ingen negative virkninger på reproduktionsorganer (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Unituxin påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

som utilsigtede hændelser, der forekom hyppigere i den gruppe, der blev behandl med dinutuximab, GM-

Tabel 5 opsummerer bivirkninger indberettet i fire kliniske studier (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A, og DIV-NB-201) af dinutuximab hos patienter (N=984) med højrisikoautoriseret-neuroblastom. Bivirkninger defineres

CSF, IL-2 og isotretinoin, sammenlignet med kontrolgruppen, som blev behandlet med isotretinoin, i det randomiserede, kontrollerede hovedforsøg, ANBL0032, og som havde en plausibel mekanistisk

sammenhæng med behandlingen med dinutuximab. De oprindeligt indberettede betegnelser er blevet kodet til foretrukne betegnelser (ved hjælp af Medical Dictionary for Regul tory Activities [MedDRA]).

Tabel 5 opsummerer de lægemiddelbivirkninger, der er blevet indberettet, når dinutuximab blev administreret i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotreti oin. Da dette lægemiddel anvendes i

kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, er det vanskeligt at afgøre den enkelte bivirknings

årsagssammenhæng med et bestemt lægemiddel.

længere

ikke

 

De hyppigst forekommende (mere end 30 % af patienterne) bivirkninger, der blev indberettet under neuroblastom-studierne, var hypotension (67er%), smerte (66 %), overfølsomhed (56 %), pyreksi (53 %),

– herunder anafylaktisk reaktion (18 %) og bronkospasme (4 %). Bivirkninger i tabelform

urticaria (49 %), kapillærlækagesyndrom (45 %), anæmi (45 %), hypokaliæmi (41 %), nedsat trombocyttal (40 %), hyponatriæmi Lægemidlet(37 %), forhøj alaninaminotransferase (35 %), nedsat lymfocyttal (34 %) og nedsat neutrofiltal (31 %). Der blev desu en indberettet bivirkninger, der er karakteristiske for en allergisk reaktion

Tabel 5 opsummerer bivirkninger indberettet for forsøgspersoner, der fik dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin. Bivirkningerne står anført efter MedDRA systemorganklasse og hyppighed. Frekvenskategorierne er defineret som: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100). Inden for de enkelte frekvensgrupper er bivirkningerne anført efter faldende alvorlighed.

Tabel 5: Bivirkninger, der er forekommet i studier hos patienter med højrisiko-neuroblastom, der fik dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin.

Systemorganklasse

Meget almindelig

 

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og parasitære

 

 

Udstyrsrelateret

 

sygdomme

 

 

infektion, øget

 

 

 

 

følsomhed over for

 

 

 

 

infektioner, bakteriæmi,

 

 

 

 

enterokolitis

 

Blod og lymfesystem

Anæmi

 

Febril neutropeni

Atypisk hæmolytisk

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

 

 

 

 

uræmisk syndrom

Immunsystemet

 

Anafylaktisk reaktion,

Cytokin release syndrom

Serumsygdom

 

 

overfølsomhed

 

 

 

Det endokrine system

 

 

 

 

Hyperthyroidisme

Metabolisme og

 

Hypokaliæmi,

 

Hypomagnesiæmi,

 

ernæring

 

hyponatriæmi,

 

acidose, hypoglykæmi

 

 

 

hypokalciæmi,

 

 

 

 

 

hypofosfatæmi,

 

 

 

 

 

hypoalbuminæmi,

 

 

 

 

hyperglykæmi,

 

 

 

 

 

nedsat appetit

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

Neuralgi, perifer

Posterior reversibel

 

 

 

 

 

neuropati, hovedpine

encefalopati-syndrom

Øjne

 

 

 

 

Sløret syn, fotofobi,

Uens pupiller

 

 

 

 

 

mydriasis

 

Hjerte

 

Takykardi (sinusal,

 

Atrieflimren, ventrikulær

Mave-tarm-kanalen

 

Diarré, opkastning,

Obstipation,autoriseretblødning

 

 

atrial, ventrikulær)

 

arytmi

Vaskulære sygdomme

Kapillærlækagesyndrom,

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

 

 

hypertension

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

 

Hypoksi, hoste, dyspnø

Bronkospasme,

Stridor, laryngealt ødem

mediastinum

 

 

 

 

lungeødem

 

 

 

kvalme

 

længere

 

 

 

 

 

nedre mave-tarmkanal

 

Hud og subkutane væv

Urticaria, pruritus

Makulopapuløst udslæt

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

Uri retention,

Nyresvigt

 

 

 

 

 

proteinuri, hæmaturi

 

Almene symptomer og

Pyreksi, smerte ,

ikke

Perifert ødem,

 

reaktioner på

 

ansigtsødem

 

kulderystelser, træthed,

 

administrationsstedet

 

er

irritabilitet

 

 

Lægemidlet

 

Reaktion på

 

 

 

 

 

 

 

 

injektionsstedet

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Nedsat trombocyttal,

Forhøjet gamma-

Positiv bloddyrkning

 

 

nedsat lymfocyttal,

glutamyltransferase,

 

 

 

n dsat antal hvide

forhøjet blodkreatinin,

 

 

 

blodlegemer, nedsat

vægtstigning

 

 

 

neutrofiltal, forhøjet

 

 

 

 

aspartataminotransferase,

 

 

 

forhøjet

 

 

 

 

 

 

alaninaminotransferase

 

 

1 Omfatter betegnelserne mavesmerte, øvre mavesnerte, artralgi, rygsmerte, blæresmerte, knoglesmerte, brystsmerte, ansigtssmerte, gingival smerte, muskel- og knoglesmerter i brystet, myalgi, nakkesmerte, neuralgi, orofaryngeal smerte, smerte, smerte i ekstremiteter, proktalgi.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Råd om nedtrapning eller seponering af dette lægemiddel findes i pkt. 4.2. Foranstaltninger, der skal træffes for specifikke bivirkninger, findes i pkt. 4.4.

Allergiske reaktioner

Alvorlige infusionsreaktioner, som krævede akut intervention, herunder blodtryksunderstøttelse, bronkodilatorterapi, kortikosteroider, nedsættelse af infusionshastigheden, afbrydelse af infusionen eller permanent seponering af Unituxin, omfattede ansigts- og øvre lufvejsødem, dyspnø, bronkospasme, stridor, urticaria og hypotension. Infusionsreaktioner forekom generelt under eller inden for 24 timer efter afslutning

Indberetning af formodede bivirkninger

af Unituxin-infusionen. Der blev rapporteret alvorlige anafylaktiske/allergiske reaktioner hos 14 % af patienterne. På grund af overlap mellem tegn og symptomer var det i visse tilfælde ikke muligt at skelne mellem infusionsreaktioner og overfølsomhedsreaktioner/allergiske reaktioner.

Kapillærlækagesyndrom

Kapillærlækagesyndrom var en meget almindelig bivirkning (45 % af patienterne), som forekom hyppigere, når Unituxin blev administreret samtidig med IL-2. Bivirkningen var svær (> grad 3) hos 14 % af patienterne.

Smerte

Smerte forekom typisk under Unituxin-infusionen, og de almindeligste indberetninger var mavesmerte, generaliseret smerte, smerte i ekstremiteter, rygsmerte, neuralgi, muskel- og knoglesmerte i brystet og artralgi. 41 % af patienterne oplevede svære smerter. Der bør administreres analgetika, herunder intravenøse opioider, før hver dosis Unituxin. Dette bør fortsættes indtil to timer efter afslutning af Unituxin-infusionen. Der blev rapporteret perifer sensorisk neuropati hos 3 % af patienterne og perifer motorisk neuropati hos 2 % af patienterne. Mindre end 1 % af patienterne oplevede alvorlig perifer neuropati.

Unormale laboratorietestresultater

autoriseret

Elektrolytanomalier forekom hos mindst 25 % af de patienter, der fik Unituxin, h under hyponatriæmi og hypokaliæmi.

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Lægerlængereog sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapport ringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering med dinutuximab. I kliniske forsøg er der blevet

administreret planlagte doser dinutuximab på op til 120 mg/m2

(60 mg/m2/dag) med en bivirkningsprofil, der

 

ikke

 

svarede til den, der er beskrevet i pkt. 4.8. I tilfælde af overdosering skal patienter monitoreres tæt for tegn

eller symptomer på bivirkninger, og der skaleriværksættes relevant symptomatisk behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

5.1

Farmakodynamiske nskaber

 

 

Lægemidlet

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC16 Virkningsmekanisme

Dinutuximab er et monoklonalt kimært antistof, som er sammensat af murine variable tung- og letkædede regioner og den humane konstante region for det tungkædede IgG1 og letkædede kappa. Dinutuximab reagerer specifikt med gangliosidet GD2, som udviser en høj ekspression på overfladen af neuroblastomceller og en minimal ekspression på overfladen af normale humane neuroner, perifere smertefibre og hudmelanocytter.

Farmakodynamisk virkning

Det er påvist, at dinutuximab binder sig til neuroblastomcellelinjer, hvorpå ekspression af GD2 vides at finde sted in vitro. Derudover er det påvist, at det inducerer både antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) og komplement-afhængig cytotoksicitet in vitro. Dinutuximab har nærmere bestemt vist sig at mediere lysis af flere neuroblastomcellelinjer på en dosisafhængig måde i tilstedeværelse af humane effektorceller, herunder perifere mononukleare blodlegemer (PBMC) og granulocytter fra normale humane

donorer. Granulocytter har vist sig at være mere effektive end PBMC’er til mediering af dinutuximab- afhængig cytotoksicitet for neuroblastomceller, og forstærket cellelysis blev observeret med tilføjelse af GM- CSF. Studier in vivo har desuden vist, at dinutuximab enten alene eller i kombination med IL-2 delvis kan hæmme tumorvækst hos mus. Den forstærkede ADCC i tilstedeværelse af GM-CSF og IL-2 udgjorde rationalet for at kombinere disse cytokiner med dinutuximab i kliniske studier.

Ikke-kliniske studier viser, at dinutuximab-induceret neurotoksicitet sandsynligvis skyldes induktion af mekanisk allodyni, som kan være medieret af dinutuximabs reaktivitet med GD2-antigen, som findes på overfladen af perifere nervefibre og/eller myelin.

Klinisk virkning og sikkerhed

ANBL0032 var et randomiseret, kontrolleret forsøg, som evaluerede virkningerne af dinutuximab administreret i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin sammenlignet med isotretinoin alene hos forsøgspersoner med højrisiko-neuroblastom. Højrisiko-neuroblastom var baseret på patientens alder (over 12 måneder) og tumorstadie på diagnosetidspunktet og/eller tilstedeværelse af biologiske risikofaktorer, såsom MYCN-amplificering.

Patienterne havde alderen 11 måneder til 15 år og havde tidligere opnåetautoriseretdet mindste et partielt respons på induktionskemoterapi efterfulgt af ASCT og radioterapi. Efter ASCT blev 226 forsøgspersoner fordelt

tilfældigt i forholdet 1:1 på enten en standardbehandlingsarm (seks behandl ngsforløb med isotretinoin) eller en dinutuximab-immunterapiarm (fem behandlingsforløb med dinutuximab kombination med skiftevis GM-CSF og IL-2; kombineret med isotretinoin sideløbende i seks behandlingsforløb). Dinutuximab blev

administreret i en dosis svarende til 17,5 mg/m2/dag i fire på hinanden følgende dage (dag 4-7) i behandlingsforløb 1-5. GM-CSF blev administreret i enlængeredosis på 250 μg/m2/dag under behandlingsforløb 1, 3 og 5 med daglig dosering i 14 dage. IL-2 blev administreret sid løbende med dinutuximab som en

kontinuerlig intravenøs infusion i fire dage i uge 1 af beha dlingsforløb 2 og 4 i en dosis på 3,0 MIE/m2/dag og i uge 2 i behandlingsforløb 2 og 4 i en dosis på 4,5 MIE/m2/dag. De sidste to uger i hvert af de seks behandlingsforløb fik forsøgspersonerne i både kontrol- og dinutuximab-immunterapiarmen også oral isotretinoin i en dosis på 160 mg/m2/dag (givetikkesom 80 mg/m2 to gange dagligt).

Det primære resultatmål for effekt var inverstigator-vurderet hændelsesfri overlevelse (EFS), defineret som tid fra randomiseringLægemidlettil første forekomst af recidiv, progredierende sygdom, sekundær malignitet eller død. Den primære intent-to-treat (ITT)-ana yse fandt en forbedring af EFS i forbindelse med dinutuximab-

immunterapi plus isotretinoin sammenlignet med isotretinoin alene. Toårs-estimaterne for EFS var 66 % blandt forsøgspersoner, der fik dinutuximab-immunterapi plus isotretinoin, sammenlignet med 48 % hos forsøgspersoner, der fik isotr tinoin alene (log-rank test p = 0,033), selvom denne forskel ikke nåede formel statistisk signifikans ifølge den præspecificerede plan for interimanalyser. Derudover blev samlet overlevelse (OS) evalueret med 3 års opfølgning efter EFS-analysen som sekundært endepunkt, og der blev observeret en signifikant forbedring blandt de ITT-forsøgspersoner, der tilfældigt havde fået tildelt dinutuximab- immunterapi plus isotretinoin, sammenlignet med isotretinoin alene. Treårs-estimaterne for OS var 80 % sammenlignet med 67 % blandt forsøgspersoner, der fik henholdsvis dinutuximab-immunterapi plus isotretinoin og isotretinoin alene (log-rank test p = 0,0165). Den samlede langtidsoverlevelse blev evalueret med 5 års opfølgning efter EFS-analysen og viste fortsat en overlevelsesfordel for patienter, der fik dinutuximab-immunterapi, sammenlignet med dem, der fik isotretinoin alene. Femårs-estimaterne for OS var 74 % for dinutuximab-immunterapi sammenlignet med 57 % for isotretinoin alene (log-rank test p = 0,030).

Delgruppeanalyser af EFS- og OS-respons indikerede, at patienter med minimal residualsygdom, DNA- hyperploidi samt patienter, der havde fået en renset knoglemarv, ikke nødvendigvis har haft gavn af dinutuximab-immunterapi.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Data fra 409 forsøgspersoner, der deltog i flere neuroblastom-studier og havde prøver tilgængelige til bestemmelse af humane anti-kimære

antistoffer (HACA), viste, at 71 (17 %) udviklede bindende antistoffer, og 15 (4 %) udviklede et neutraliserende antistofrespons. Plasmakoncentrationer af dinutuximab, særlig dalniveauer, havde tendens til at være lavere hos patienter med HACA. Der var ingen åbenbar korrelation mellem udvikling af disse antistoffer og allergiske reaktioner.

Forekomsten af antistofdannelse er stærkt afhængig af assayets følsomhed og specificitet, og derfor kan en sammenligning af forekomsten af antistoffer mod dinutuximab med forekomsten af antistoffer mod andre produkter være misvisende.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Unituxin i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med neuroblastom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Dinutuximabs farmakokinetik blev evalueret i et klinisk studie med Unituxin kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin. I dette studie fik 27 børn med højrisiko-neuroblastom (alder: 3,9 ± 1,9 år) 5 cyklusser med Unituxin i en dosis på 17,5 mg/m2/dag som intravenøs infusion over 10 til 20 timer i 4 på hinanden følgende dage hver 28. dag. Den gennemsnitlige (± standardafvigelse) maksimale plasmakoncentration, der

blev observeret efter den 4. infusion, var 11,5 (± 2,3) mcg/ml. I en f rmakokinetisk populationsanalyse var

 

autoriseret

det geometriske middelfordelingsvolumen i steady state vurderet til at være 5,2 l.

Biotransformation

 

Dinutuximab er et protein, for hvilket den forvent de metaboliskelængeresignalvej er nedbrydning i små peptider og

individuelle aminosyrer af ubikvitære proteolytis enzymer. Der er ikke udført klassiske

biotransformationsstudier.

ikke

Elimination

er

En farmakokinetisk populationsanalyse, der omfattede alle tilgængelige kliniske data, antyder, at den systemiske clearance af dinutuximab ikke ændres af alder, race, køn og samtidig medicin (IL-2, GM-CSF) samt forekomst af kapill rl kagesyndrom og nedsat nyre- eller leverfunktion. Forekomst af HACA øger

dog tilsyneladende clearance af dinutuximab med ca. 60 %.

Den geometriske middelclearanceLægemidletvar vurderet til at være 0,025 l/time og steg med kropsstørrelse. Den terminale halveringstid var vurderet til at være 10 (+ 6) dage.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Generel toksikologi

Dinutuximab (eller det murine monoklonale antistof 14.18) er blevet administreret til mus, kaniner, rotter og hunde som enkeltdosis eller gentagne doser, der oversteg de klinisk anvendte doser. Bemærkelsesværdige fund omfattede behandlingsrelaterede bivirkninger i leveren hos rotter (kendetegnet ved centrilobulær kongestion, abnorm celledeling, hepatocellulær nekrose og pericentral venefibrose/interlobulær fibrose), som kan være relateret til kredsløbsforstyrrelser, og forandringer, der tyder på forhøjet hæmatopoiese (høj retikulocytratio og/eller højt trombocyttal, øget cellularitet af de hæmatopoietiske celler i knoglemarven i femur og sternum og/eller ekstramedullær hæmatopoiese i lever og milt). Sværhedsgraden af disse forandringer blev noteret som meget let til let, og de bedredes eller viste tegn på bedring efter ophør af doseringen. Der blev ikke observeret tegn på CNS-toksicitet.

Sikkerhedsfarmakologi

Dinutuximab blev administreret til makakaber og medførte virkninger på det kardiovaskulære system bestående af moderate blodtryksstigninger (et af tre dyr) og hjertefrekvens (to af tre dyr). Der blev ikke observeret direkte virkninger på elektrokardiogramparametre eller på åndedrætssystemet.

Andet

Der er ikke udført ikke-kliniske studier til evaluering af dinutuximabs potentiale for at forårsage karcinogenicitet, genotoksicitet eller udviklings- eller reproduktionstoksicitet. Hos han- og hunrotter forårsagede dinutuximab ingen bivirkninger på reproduktionsorganerne ved eksponeringer, der var mindst 60 gange højere end de klinisk observerede.

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier, der er udført til dato. Disse studier underbygger det nuværende dosisregime for dinutuximab på 17,5 mg/m2/dag administreret i fire på hinanden følgende dage under fem månedlige behandlingsforløb.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

autoriseret

6.1

Hjælpestoffer

 

Histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumklorid

Vand til injektioner

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre læg midlerlængereend dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

ikke

er

Uåbnet hætteglas

Lægemidlet

18 måneder

 

Fortyndet opløsning

 

(under 25 °C).

 

Det er påvist, at det brugsklare produkt er kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved omgivende betingelser

Af mikrobiologiske hensyn skal produktet anvendes straks, medmindre metoden for åbning/rekonstituering/fortynding udelukker risiko for mikrobiologisk kontaminering. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser for det brugsklare produkt brugerens ansvar.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart type I-hætteglas med bromobutylgummiprop og flip-off-forsegling af aluminium indeholdende 5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hver karton indeholder ét hætteglas.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Det nøjagtige volumen Unituxin-koncentrat til infusionsvæske, opløsning, der skal anvendes til patientdosen (se pkt. 4.2), skal injiceres i en 100 ml pose med en 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridopløsning til injektioner.

Det nødvendige volumen dinutuximab skal trækkes op og injiceres i en 100 ml pose med en 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridopløsning til injektioner. Opløsningen skal blandes ved at vende den forsigtigt.

Fortyndingen skal foretages under aseptiske forhold. Af mikrobiologiske hensyn skal produktet anvendes straks. Holdbarhed efter fortynding, se pkt. 6.3. Den fortyndede injektionsvæske skal anvendes inden for

24 timer efter fremstillingen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henholdautoriseretil lokale r tningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

United Therapeutics Europe, Ltd.

 

 

længere

Unither House

 

 

Curfew Bell Road

 

 

Chertsey

 

 

Surrey

 

 

KT16 9FG

 

ikke

Storbritannien

 

 

Tlf.: +44 (0)1932 664884

er

 

Fax: +44 (0)1932 573800

 

 

 

9.DATO FOR FØRSTELægemidletMARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF

TEKSTENE-mail:druginfo@unither.com

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet