Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Produktresumé - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnUrorec
ATC-kodeG04CA04
Indholdsstofsilodosin
ProducentRecordati Ireland Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Urorec 4 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 4 mg silodosin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Gul, uigennemsigtig, hård gelatinekapsel, størrelse 3.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af tegn og symptomer på godartet prostatahyperplasi (benign prostatic hyperplasia, BPH) hos voksne mænd.

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er én kapsel Urorec 8 mg dagligt. Til specielle patientpopulationer anbefales en kapsel Urorec 4 mg dagligt (se nedenfor).

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CLCR ≥50 til ≤80 ml/min).

Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion anbefales en startdosis på 4 mg én gang dagligt (CLCR ≥30 til <50 ml/min). Denne dosis kan forøges til 8 mg én gang dagligt efter en uges behandling, afhængig af den enkelte patients respons. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), da der ikke foreligger data for denne patientgruppe.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for Urorec i den pædiatriske population.

Administration

Oral anvendelse.

Kapslen bør tages sammen med mad, helst på samme tid hver dag. Kapslen bør ikke deles eller tygges, men synkes hel, helst med et glas vand.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intraoperativt Floppy-iris-syndrom (IFIS)

Der er blevet observeret IFIS (en variant af lille pupil-syndrom) under operation for grå stær hos nogle patienter i behandling med α1-blokkere eller tidligere behandling med α1-blokkere. Dette kan føre til flere procedurerelaterede komplikationer under operationen.

Der bør ikke påbegyndes behandling med silodosin hos patienter med en planlagt operation for grå stær. Det har været anbefalet at afbryde behandling med en α1-blokker 1-2 uger før en operation for grå stær, men fordelen ved at stoppe behandlingen og varigheden af behandlingsstoppet før operationen for grå stær er endnu ikke blevet fastlagt.

Under den præoperative vurdering skal øjenkirurgen og de oftalmologiske medarbejdere være opmærksomme på, om patienter, der skal opereres for grå stær, får eller har fået behandling med silodosin, for at sørge for at de relevante forholdsregler er på plads til at håndtere IFIS under operationen.

Ortostatiske virkninger

Forekomsten af ortostatiske virkninger i forbindelse med silodosin er meget lille. Et blodtryksfald kan dog forekomme hos enkelte patienter, hvilket i sjældne tilfælde fører til synkope. Ved de første tegn på ortostatisk hypotension (såsom postural svimmelhed), bør patienten sidde eller ligge ned, indtil symptomerne går væk. Patienter med ortostatisk hypotension bør ikke behandles med silodosin.

Nedsat nyrefunktion

Silodosin bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Da der ikke foreligger data for patienter med svært nedsat leverfunktion, bør silodosin ikke anvendes til disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Prostatakarcinom

Da BPH og prostatakarcinom kan optræde med de samme symptomer og kan sameksistere, bør patienter, der menes at have BPH, undersøges, før behandlingen med silodosin påbegyndes for at udelukke tilstedeværelsen af prostatakarcinom. Der bør udføres digital rektalundersøgelse og, når det er nødvendigt, bestemmelse af prostataspecifikt antigen (PSA) før behandlingens begyndelse og med regelmæssige mellemrum derefter.

Behandling med silodosin fører til en reduktion i mængden af sæd, der frigives under orgasme, hvilket midlertidigt kan påvirke den mandlige fertilitet. Denne virkning forsvinder efter seponering af silodosin (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Silodosin undergår omfattende metabolisering, primært via CYP3A4, alkoholdehydrogenase og UGT2B7. Silodosin er også et substrat for P-glykoprotein. Stoffer, der hæmmer (såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir eller ciclosporin) eller inducerer (såsom rifampicin, barbiturater, carbamazepin, phenytoin) disse enzymer og transportører, kan påvirke plasmakoncentrationerne af silodosin og dets aktive metabolit.

Alfa-blokkere

Der er utilstrækkelig information om sikker anvendelse af silodosin i forbindelse med andre α-adrenoreceptorantagonister. Derfor bør andre α-adrenoreceptorantagonister ikke anvendes samtidig.

CYP3A4-hæmmere

I et interaktionsstudie blev der ved samtidig administration af en potent CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 400 mg) observeret en forhøjelse på 3,7 gange af silodosins maksimale plasmakoncentrationer, og en forhøjelse i silodosin-eksponering på 3,1 gange (dvs. AUC). Potente CYP3A4-hæmmere (såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir eller ciclosporin) bør ikke anvendes samtidig med Urorec.

Når silodosin blev administreret samtidigt med en moderat potent CYP3A4-hæmmer såsom diltiazem, blev en forhøjelse af silodosins AUC på ca. 30 % observeret, men Cmax og halveringstiden var ikke påvirket. Denne ændring er ikke af klinisk relevans, og der kræves ingen dosisjustering.

PDE-5-hæmmere

Minimale farmakodynamiske interaktioner er blevet observeret mellem silodosin og maksimale doser af sildenafil eller tadalafil. I et placebo-kontrolleret studie af 24 patienter i alderen 45-78 år i behandling med silodosin inducerede samtidig administration af sildenafil 100 mg eller tadalafil

20 mg ingen gennemsnitlige fald i systolisk eller diastolisk blodtryk af klinisk betydning ved en vurdering ved hjælp af ortostatiske studier (stående versus liggende på ryggen). Hos patienter over 65 år var de gennemsnitlige blodtryksfald ved de forskellige tidspunkter mellem 5 og 15 mmHg (systolisk) og 0 og 10 mmHg (diastolisk). Et positivt udfald af de ortostatiske undersøgelser var kun en smule mere almindeligt under samtidig administration; dog forekom der ikke symptomatisk ortostase eller svimmelhed. Patienter, der tager PDE-5-hæmmere samtidigt med silodosin, bør overvåges for mulige bivirkninger.

Antihypertensiva

I det kliniske studieprogram var mange patienter i samtidig antihypertensiv behandling (hovedsageligt med lægemidler med indvirkning på renin-angiotensin-systemet, beta-blokkere, calciumantagonister og diuretika), uden at forekomsten af ortostatisk hypotension blev forøget. Ikke desto mindre skal der udvises forsigtighed, når samtidig brug af antihypertensiva påbegyndes, og patienterne bør monitoreres for mulige bivirkninger.

Digoxin

Steady-state-niveauer af digoxin, et substrat for P-glykoprotein, var ikke signifikant påvirket af samtidig administration med silodosin 8 mg én gang dagligt. Der kræves ingen dosisjustering.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet og amning

Ikke relevant da silodosin kun er beregnet til mandlige patienter.

Fertilitet

I kliniske studier blev der observeret forekomst af ejakulat, med reduceret mængde sæd eller ingen sæd under behandlingen med silodosin (se pkt. 4.8), hvilket hænger sammen med silodosins farmakodynamiske egenskaber. Før behandlingsstart skal patienten oplyses om, at denne virkning kan forekomme, hvilket midlertidigt påvirker den mandlige fertilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Urorec påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør dog informeres om den mulige forekomst af symptomer med relation til postural hypotension (såsom svimmelhed), og bør rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, indtil de ved, hvordan silodosin påvirker dem.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Silodosins sikkerhed er blevet evalueret i fire fase II-III dobbelt-blindede, kontrollerede kliniske studier (med 931 patienter, der fik silodosin 8 mg én gang dagligt og 733 patienter, der fik placebo) og i to udvidede, åbne langtidsstudier. I alt 1.581 patienter har fået silodosin i en dosis på 8 mg én gang

dagligt, herunder 961 patienter, der blev behandlet i mindst 6 måneder, og 384 patienter, der blev behandlet i 1 år.

De bivirkninger, som oftest blev indberettet med silodosin i placebo-kontrollerede, kliniske studier og under langtidsanvendelse var ejakulationsforstyrrelser, såsom retrograd ejakulation og anejakulation (reduceret eller fraværende ejakulationsvolumen), med en frekvens på 23 %. Dette kan midlertidigt påvirke den mandlige fertilitet. Det er reversibelt i løbet af få dage efter afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

I den nedenstående tabel er de bivirkninger, som er indberettet fra alle kliniske studier og fra erfaring efter markedsføring globalt, og for hvilke der findes et rimeligt kausalt forhold, opstillet i henhold til MedDRA-systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger anføres først.

 

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Immun-systemet

 

 

 

 

Allergi-

 

 

 

 

 

 

lignende

 

 

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

 

 

herunder

 

 

 

 

 

 

hævelse af

 

 

 

 

 

 

ansigt og

 

 

 

 

 

 

tunge og

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ødem1

 

Psykiske

 

 

Nedsat libido

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Svimmelhed

 

Synkope

 

 

 

 

 

 

Bevidst-

 

 

 

 

 

 

løshed1

 

 

Hjerte

 

 

Takykardi1

Palpitationer1

 

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypotension1

 

 

 

sygdomme

 

hypotension

 

 

 

 

Luftveje, thorax

 

Tilstoppet

 

 

 

 

og mediastinum

 

næse

 

 

 

 

Mave-tarm-

 

Diarré

Kvalme

 

 

 

kanalen

 

 

Mundtørhed

 

 

 

Lever og

 

 

Unormale

 

 

 

galdeveje

 

 

lever-

 

 

 

 

 

 

funktions-

 

 

 

 

 

 

prøver1

 

 

 

Hud og

 

 

Hududslæt1,

 

 

 

subkutane væv

 

 

Pruritus1

 

 

 

 

 

 

Urticaria1

 

 

 

 

 

 

medikamentel

 

 

 

 

 

 

eruption1

 

 

 

Det

Ejakulations-

 

Erektil

 

 

 

reproduktive

forstyrrelser,

 

dysfunktion

 

 

 

system og

herunder

 

 

 

 

 

mammae

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Traumer,

 

 

 

 

 

Intraoperativt

forgiftninger og

 

 

 

 

 

Floppy-iris-

behandlings-

 

 

 

 

 

syndrom

komplikationer

 

 

 

 

 

 

1 – bivirkninger fra spontan rapportering efter markedsføring globalt (hyppigheder beregnet fra bivirkninger rapporteret i kliniske fase I-IV-studier og fra studier uden intervention).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ortostatisk hypotension

Forekomsten af ortostatisk hypotension i placebo-kontrollerede kliniske studier var 1,2 % ved behandling med silodosin og 1,0 % med placebo. Ortostatisk hypotension kan fra tid til anden føre til synkope (se pkt. 4.4).

Intraoperativt Floppy-iris-syndrom (IFIS)

IFIS er blevet indberettet under operation for grå stær (se pkt. 4.4).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Silodosin blev evalueret ved doser på op til 48 mg/dag hos raske mandlige forsøgspersoner. Den dosisbegrænsende bivirkning var postural hypotension. Hvis indtagelsen af en overdosis er sket for nylig, kan det overvejes at fremprovokere opkastning eller foretage ventrikeltømning. Hvis en overdosis af silodosin fører til hypotension skal der ydes kardiovaskulær støtte. Det er ikke sandsynligt, at dialyse har en signifikant fordel, da silodosin i høj grad (96,6 %) er proteinbundet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologica, alfa-adrenoreceptor-antagonister, ATC-kode: G04CA04.

Virkningsmekanisme

Silodosin er i høj grad selektiv over for α1A-adrenoreceptorer, som hos mennesker primært befinder sig i blærehalskirtlen, den nederste del af blæren, blærehalsen, prostatakapslen og pars prostatica urethrae. Hvis disse α1A-adrenoreceptorer blokeres, fører det til en afslapning af den glatte muskulatur i disse væv, hvilket reducerer blærens resistens mod afløb, uden at påvirke kontraktiliteten af den glatte detrusormuskulatur. Derved forbedres LUTS-symptomer (lower urinary tract symptoms), der er associeret med godartet prostatahyperplasi både med hensyn til blærens evne til at opbevare urin (irritativ) og blæretømningen (obstruktiv).

Silodosin har en betydeligt lavere affinitet over for de α1B-adrenoreceptorer, der primært findes i det kardiovaskulære system. Det er blevet vist in vitro, at α1A1B bindingsforholdet af silodosin (162:1) er ekstremt højt.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk dose-finding, fase II-studie med silodosin 4 eller 8 mg én gang dagligt, blev der observeret en større forbedring i index score af symptomer i henhold til

American Urologic Association (AUA) med silodosin 8 mg (-6,8±5,8; n=90; p=0,0018) og silodosin 4 mg (-5,7±5,5; n=88; p=0,0355) sammenlignet med placebo (-4,0±5,5; n=83).

Over 800 patienter med moderate til svære symptomer på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baseline-værdi ≥13) fik silodosin 8 mg én gang dagligt i to placebo-kontrollerede kliniske fase III-studier udført i USA, og i et placebo-kontrolleret og aktivt kontrolleret klinisk studie udført i Europa. I alle studier blev de patienter, der ikke responderede på placebo i løbet af en 4-ugers indkøringsfase med placebo, randomiseret til at få studiebehandlingen. I alle studierne havde de patienter, der blev behandlet med silodosin, en større reduktion i BPH-symptomer både med hensyn til irritative og obstruktive symptomer, sammenlignet med placebo, ved vurdering efter 12 ugers behandling. Data observeret i Intent-to-treat-populationerne i hvert studie er vist nedenfor:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

 

Obstruktive

 

 

 

Total scoring

 

Irritative symptomer

 

Behandlings

Antal

 

symptomer

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Patient-

Baseline

Ændring

Forskel

Ændring

Forskel

Ændring

 

Forskel

arm

 

 

er

(95 % KI)

(95 % KI)

 

(95 % KI)

 

 

værdi

fra base-

fra base-

fra base-

 

 

 

 

versus

versus

 

versus

 

 

 

(±SD)

line

line

line

 

 

 

 

placebo

placebo

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

 

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 versus placebo; ° p =0,002 versus placebo

I det aktivt kontrollerede, kliniske studie udført i Europa blev det vist, at silodosin 8 mg én gang dagligt var non-inferior sammenlignet med tamsulosin 0,4 mg én gang dagligt: Den justerede gennemsnitlige forskel (95 % KI) i IPSS total-score mellem behandlinger i pr. protokol-populationen var 0,4 (-0,4 til 1,1). Hyppigheden af respons (dvs. forbedring i IPSS total-scoring med mindst 25 %) var signifikant højere i gruppen med silodosin (68 %) og tamsulosin (65 %), sammenlignet med placebo (53 %).

I den langvarige åbne forlængelsesfase i disse kontrollerede studier fik patienterne silodosin i op til 1 år. De forbedringer af symptomerne, der var induceret af silodosin ved uge 12 i behandlingen, blev opretholdt over 1 år.

I et klinisk fase IV-studie, der blev udført i Europa, med en gennemsnitlig IPSS total-score ved baseline på 18,9 points, havde 77,1 % respons på silodosin (vurderet ved en ændring i IPSS total-score fra baseline på mindst 25 %). Ca. halvdelen af patienterne rapporterede en forbedring af de mest generende symptomer, som patienterne klagede over ved baseline (dvs. nykturi, hyppighed, tyndere stråle, trang, efterdryp og ufuldstændig tømning), vurderet på basis af ICS-spørgeskemaet for mænd (International Continence Society).

Der blev ikke observeret nogen signifikant reduktion i blodtrykket målt på patienten i liggende stilling i nogen af de kliniske studier udført med silodosin.

Silodosin 8 mg og 24 mg dagligt havde ingen statistisk signifikant virkning på EKG-intervaller eller hjertets repolarisering i forhold til placebo.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Urorec i alle undergrupper af den pædiatriske population med BPH (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Silodosins farmakokinetik og primære metabolitter er blevet evalueret hos voksne mandlige patienter med og uden BPH efter en enkelt og flere administrationer med doser fra 0,1 mg til 48 mg pr. dag. Silodosins farmakokinetik er lineær over hele dette dosisinterval.

Eksponeringen over for den primære metabolit i plasma, silodosinglukuronid (KMD-3213G) ved steady-state er ca. 3 gange så høj som over for det oprindelige stof. Silodosin og den tilhørende glukuronid når til steady-state efter henholdsvis 3 dages og 5 dages behandling.

Absorption

Oral administration af silodosin absorberes godt, og absorptionen er proportional med dosen. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 32 %.

Et in vitro-studie med Caco-2-celler viste, at silodosin er et substrat for P-glykoprotein.

Føde reducerer Cmax med ca. 30 %, forlænger tmax med ca. 1 time og har kun en lille virkning på AUC. Hos raske mandlige frivillige blev de følgende farmakokinetiske parametre opnået inden for

målintervallet for alder (n=16, gennemsnitlig alder 55±8 år) efter oral administration én gang dagligt på 8 mg straks efter morgenmaden i 7 dage: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timer (interval 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Fordeling

Silodosin har et fordelingsvolumen på 0,81 l/kg og en plasmaproteinbinding på 96,6 %. Det fordeles ikke i blodlegemerne.

Silodosinglukuronids proteinbinding er 91 %.

Biotransformation

Silodosin gennemgår omfattende metabolisme via glukuronidation (UGT2B7), alkohol- og aldehyddehydrogenase og via oxidative metaboliseringsveje, primært CYP3A4. Den primære metabolit i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som har vist sig at være aktiv in vitro, har en forlænget halveringstid (ca. 24 timer) og når op på plasmakoncentrationer ca. fire

gange højere end silodosins. In vitro-data tyder på, at silodosin ikke har potentiale til at hæmme eller inducere cytokrom P450-enzymsystemer.

Elimination

Efter oral administration af 14C-mærket silodosin, blev ca. 33,5 % og 54,9 % af radioaktiviteten genfundet i henholdsvis urin og afføring efter 7 dage. Kroppens udskillelse af silodosin var ca. 0,28 l/h/kg. Silodosin udskilles hovedsageligt som metabolitter. Det er kun meget små mængder uændret lægemiddel, der kan genfindes i urinen. Den terminale halveringstid af det oprindelige lægemiddel og dets glukuronid er hhv. ca. 11 timer og 18 timer.

Specielle populationer

Ældre

Eksponering over for silodosin og de primære metabolitter ændrer sig ikke signifikant med alderen, selv hos patienter over 75 år.

Pædiatrisk population

Silodosin er ikke blevet evalueret hos patienter under 18 år.

Nedsat leverfunktion

I et enkeltdosisstudie var silodosins farmakokinetik uændret hos ni patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-scoringer fra 7 til 9), sammenlignet med ni raske frivillige. Resultater fra dette studie bør fortolkes med forsigtighed, da de inkluderede patienter havde normale biokemiske værdier, hvilket indikerer normal metabolisk funktion, og de blev klassificeret som havende moderat nedsat leverfunktion, baseret på ascites og hepatisk encefalopati.

Silodosins farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt.

Nedsat nyrefunktion

I et enkeltdosisstudie resulterede eksponeringen over for silodosin (ubundet) hos patienter med let (n=8) og moderat nedsat nyrefunktion (n=8) i gennemsnit i en forhøjelse af Cmax (med 1,6 gange) og AUC (med 1,7 gange) i forhold til patienter med normal nyrefunktion (n=8). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (n=5) var eksponeringen forhøjet med 2,2 gange for Cmax og med 3,7 gange for AUC. Eksponeringen over for de primære metabolitter, silodosinglukoronid og KMD-3293 var også forhøjet.

Overvågning af plasmaniveauerne i et klinisk fase III-studie viste, at niveauerne af total silodosin efter 4 ugers behandling ikke ændrede sig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (n=70), sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (n=155), mens niveauerne i gennemsnit var dobbelt så store hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (n=7).

En gennemgang af sikkerhedsdata for patienter inkluderet i alle kliniske studier tyder ikke på, at let nedsat nyrefunktion (n=487) udgør en yderligere sikkerhedsrisiko under behandling med silodosin (såsom en forøgelse i svimmelhed eller ortostatisk hypotension), sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (n=955). Derfor er det ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Da der kun er begrænset erfaring med patienter med moderat nedsat nyrefunktion (n=35), anbefales en lavere startdosis på 4 mg. Urorec bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, karcinogenicitet, mutagent og teratogent potentiale. I dyrestudier (påvirker skjoldbruskkirtlen hos gnavere) blev der kun iagttaget virkninger af doser, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Hos hanrotter blev en nedsat fertilitet set ved eksponeringer, som var ca. dobbelt så høje som eksponeringen ved den maksimalt anbefalede humane dosis. Den observerede virkning var reversibel.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Stivelse, pregelatineret (majs)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Kapslerne leveres i blisters af PVC/PVDC/aluminiumfolie, pakket i kartoner.

Pakninger på 5, 10, 20, 30, 50, 90 og 100 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29/01/2010

Dato for seneste fornyelse: 18/09/2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Urorec findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Urorec 8 mg hårde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 8 mg silodosin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvid, uigennemsigtig, hård gelatinekapsel, størrelse 0.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af tegn og symptomer på godartet prostatahyperplasi (benign prostatic hyperplasia, BPH) hos voksne mænd.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er én kapsel Urorec 8 mg dagligt. Til specielle patientpopulationer anbefales en kapsel Urorec 4 mg dagligt (se nedenfor).

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CLCR ≥50 til ≤80 ml/min).

Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion anbefales en startdosis på 4 mg én gang dagligt (CLCR ≥30 til <50 ml/min). Denne dosis kan forøges til 8 mg én gang dagligt efter en uges behandling, afhængig af den enkelte patients respons. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), da der ikke foreligger data for denne patientgruppe.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for Urorec i den pædiatriske population.

Administration

Oral anvendelse.

Kapslen bør tages sammen med mad, helst på samme tid hver dag. Kapslen bør ikke deles eller tygges, men synkes hel, helst med et glas vand.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intraoperativt Floppy-iris-syndrom (IFIS)

Der er blevet observeret IFIS (en variant af lille pupil-syndrom) under operation for grå stær hos nogle patienter i behandling med α1-blokkere eller tidligere behandling med α1-blokkere. Dette kan føre til flere procedurerelaterede komplikationer under operationen.

Der bør ikke påbegyndes behandling med silodosin hos patienter med en planlagt operation for grå stær. Det har været anbefalet at afbryde behandling med en α1-blokker 1-2 uger før en operation for grå stær, men fordelen ved at stoppe behandlingen og varigheden af behandlingsstoppet før operationen for grå stær er endnu ikke blevet fastlagt.

Under den præoperative vurdering skal øjenkirurgen og de oftalmologiske medarbejdere være opmærksomme på, om patienter, der skal opereres for grå stær, får eller har fået behandling med silodosin, for at sørge for at de relevante forholdsregler er på plads til at håndtere IFIS under operationen.

Ortostatiske virkninger

Forekomsten af ortostatiske virkninger i forbindelse med silodosin er meget lille. Et blodtryksfald kan dog forekomme hos enkelte patienter, hvilket i sjældne tilfælde fører til synkope. Ved de første tegn på ortostatisk hypotension (såsom postural svimmelhed), bør patienten sidde eller ligge ned, indtil symptomerne går væk. Patienter med ortostatisk hypotension bør ikke behandles med silodosin.

Nedsat nyrefunktion

Silodosin bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Da der ikke foreligger data for patienter med svært nedsat leverfunktion, bør silodosin ikke anvendes til disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Prostatakarcinom

Da BPH og prostatakarcinom kan optræde med de samme symptomer og kan sameksistere, bør patienter, der menes at have BPH, undersøges, før behandlingen med silodosin påbegyndes for at udelukke tilstedeværelsen af prostatakarcinom. Der bør udføres digital rektalundersøgelse og, når det er nødvendigt, bestemmelse af prostataspecifikt antigen (PSA) før behandlingens begyndelse og med regelmæssige mellemrum derefter.

Behandling med silodosin fører til en reduktion i mængden af sæd, der frigives under orgasme, hvilket midlertidigt kan påvirke den mandlige fertilitet. Denne virkning forsvinder efter seponering af silodosin (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Silodosin undergår omfattende metabolisering, primært via CYP3A4, alkoholdehydrogenase og UGT2B7. Silodosin er også et substrat for P-glykoprotein. Stoffer, der hæmmer (såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir eller ciclosporin) eller inducerer (såsom rifampicin, barbiturater, carbamazepin, phenytoin) disse enzymer og transportører, kan påvirke plasmakoncentrationerne af silodosin og dets aktive metabolit.

Alfa-blokkere

Der er utilstrækkelig information om sikker anvendelse af silodosin i forbindelse med andre α-adrenoreceptorantagonister. Derfor bør andre α-adrenoreceptorantagonister ikke anvendes samtidig.

CYP3A4-hæmmere

I et interaktionsstudie blev der ved samtidig administration af en potent CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 400 mg) observeret en forhøjelse på 3,7 gange af silodosins maksimale plasmakoncentrationer, og en forhøjelse i silodosin-eksponering på 3,1 gange (dvs. AUC). Potente CYP3A4-hæmmere (såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir eller ciclosporin) bør ikke anvendes samtidig med Urorec.

Når silodosin blev administreret samtidigt med en moderat potent CYP3A4-hæmmer såsom diltiazem, blev en forhøjelse af silodosins AUC på ca. 30 % observeret, men Cmax og halveringstiden var ikke påvirket. Denne ændring er ikke af klinisk relevans, og der kræves ingen dosisjustering.

PDE-5-hæmmere

Minimale farmakodynamiske interaktioner er blevet observeret mellem silodosin og maksimale doser af sildenafil eller tadalafil. I et placebo-kontrolleret studie af 24 patienter i alderen 45-78 år i behandling med silodosin inducerede samtidig administration af sildenafil 100 mg eller tadalafil

20 mg ingen gennemsnitlige fald i systolisk eller diastolisk blodtryk af klinisk betydning ved en vurdering ved hjælp af ortostatiske studier (stående versus liggende på ryggen). Hos patienter over 65 år var de gennemsnitlige blodtryksfald ved de forskellige tidspunkter mellem 5 og 15 mmHg (systolisk) og 0 og 10 mmHg (diastolisk). Et positivt udfald af de ortostatiske undersøgelser var kun en smule mere almindeligt under samtidig administration; dog forekom der ikke symptomatisk ortostase eller svimmelhed. Patienter, der tager PDE-5-hæmmere samtidigt med silodosin, bør overvåges for mulige bivirkninger.

Antihypertensiva

I det kliniske studieprogram var mange patienter i samtidig antihypertensiv behandling (hovedsageligt med lægemidler med indvirkning på renin-angiotensin-systemet, beta-blokkere, calciumantagonister og diuretika), uden at forekomsten af ortostatisk hypotension blev forøget. Ikke desto mindre skal der udvises forsigtighed, når samtidig brug af antihypertensiva påbegyndes, og patienterne bør monitoreres for mulige bivirkninger.

Digoxin

Steady-state-niveauer af digoxin, et substrat for P-glykoprotein, var ikke signifikant påvirket af samtidig administration med silodosin 8 mg én gang dagligt. Der kræves ingen dosisjustering.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet og amning

Ikke relevant da silodosin kun er beregnet til mandlige patienter.

Fertilitet

I kliniske studier blev der observeret forekomst af ejakulat, med reduceret mængde sæd eller ingen sæd under behandlingen med silodosin (se pkt. 4.8), hvilket hænger sammen med silodosins farmakodynamiske egenskaber. Før behandlingsstart skal patienten oplyses om, at denne virkning kan forekomme, hvilket midlertidigt påvirker den mandlige fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Urorec påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør dog informeres om den mulige forekomst af symptomer med relation til postural hypotension (såsom svimmelhed), og bør rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, indtil de ved, hvordan silodosin påvirker dem.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Silodosins sikkerhed er blevet evalueret i fire fase II-III dobbelt-blindede, kontrollerede kliniske studier (med 931 patienter, der fik silodosin 8 mg én gang dagligt og 733 patienter, der fik placebo) og i to udvidede, åbne langtidsstudier. I alt 1.581 patienter har fået silodosin i en dosis på 8 mg én gang

dagligt, herunder 961 patienter, der blev behandlet i mindst 6 måneder, og 384 patienter, der blev behandlet i 1 år.

De bivirkninger, som oftest blev indberettet med silodosin i placebo-kontrollerede, kliniske studier og under langtidsanvendelse var ejakulationsforstyrrelser, såsom retrograd ejakulation og anejakulation (reduceret eller fraværende ejakulationsvolumen), med en frekvens på 23 %. Dette kan midlertidigt påvirke den mandlige fertilitet. Det er reversibelt i løbet af få dage efter afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

I den nedenstående tabel er de bivirkninger, som er indberettet fra alle kliniske studier og fra erfaring efter markedsføring globalt, og for hvilke der findes et rimeligt kausalt forhold, opstillet i henhold til MedDRA-systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger anføres først.

 

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Immun-systemet

 

 

 

 

Allergi-

 

 

 

 

 

 

lignende

 

 

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

 

 

herunder

 

 

 

 

 

 

hævelse af

 

 

 

 

 

 

ansigt og

 

 

 

 

 

 

tunge og

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ødem 1

 

Psykiske

 

 

Nedsat libido

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Svimmelhed

 

Synkope

 

 

 

 

 

 

Bevidst-

 

 

 

 

 

 

løshed1

 

 

Hjerte

 

 

Takykardi1

Palpitationer1

 

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypotension1

 

 

 

sygdomme

 

hypotension

 

 

 

 

Luftveje, thorax

 

Tilstoppet

 

 

 

 

og mediastinum

 

næse

 

 

 

 

Mave-tarm-

 

Diarré

Kvalme

 

 

 

kanalen

 

 

Mundtørhed

 

 

 

Lever og

 

 

Unormale

 

 

 

galdeveje

 

 

lever-

 

 

 

 

 

 

funktions-

 

 

 

 

 

 

prøver1

 

 

 

Hud og

 

 

Hududslæt1,

 

 

 

subkutane væv

 

 

Pruritus1

 

 

 

 

 

 

Urticaria1

 

 

 

 

 

 

medikamentel

 

 

 

 

 

 

eruption1

 

 

 

Det

Ejakulations-

 

Erektil

 

 

 

reproduktive

forstyrrelser,

 

dysfunktion

 

 

 

system og

herunder

 

 

 

 

 

mammae

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Traumer,

 

 

 

 

 

Intraoperativt

forgiftninger og

 

 

 

 

 

Floppy-iris-

behandlings-

 

 

 

 

 

syndrom

komplikationer

 

 

 

 

 

 

1 – bivirkninger fra spontan rapportering efter markedsføring globalt (hyppigheder beregnet fra bivirkninger rapporteret i kliniske fase I-IV-studier og fra studier uden intervention).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ortostatisk hypotension:

Forekomsten af ortostatisk hypotension i placebo-kontrollerede kliniske studier var 1,2 % ved behandling med silodosin og 1,0 % med placebo. Ortostatisk hypotension kan fra tid til anden føre til synkope (se pkt. 4.4).

Intraoperativt Floppy-iris-syndrom (IFIS):

IFIS er blevet indberettet under operation for grå stær (se pkt. 4.4).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Silodosin blev evalueret ved doser på op til 48 mg/dag hos raske mandlige forsøgspersoner. Den dosisbegrænsende bivirkning var postural hypotension. Hvis indtagelsen af en overdosis er sket for nylig, kan det overvejes at fremprovokere opkastning eller foretage ventrikeltømning. Hvis en overdosis af silodosin fører til hypotension skal der ydes kardiovaskulær støtte. Det er ikke sandsynligt, at dialyse har en signifikant fordel, da silodosin i høj grad (96,6 %) er proteinbundet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologica, alfa-adrenoreceptor-antagonister, ATC-kode: G04CA04.

Virkningsmekanisme

Silodosin er i høj grad selektiv over for α1A-adrenoreceptorer, som hos mennesker primært befinder sig i blærehalskirtlen, den nederste del af blæren, blærehalsen, prostatakapslen og pars prostatica urethrae. Hvis disse α1A-adrenoreceptorer blokeres, fører det til en afslapning af den glatte muskulatur i disse væv, hvilket reducerer blærens resistens mod afløb, uden at påvirke kontraktiliteten af den glatte detrusormuskulatur. Derved forbedres LUTS-symptomer (lower urinary tract symptoms), der er associeret med godartet prostatahyperplasi både med hensyn til blærens evne til at opbevare urin (irritativ) og blæretømningen (obstruktiv).

Silodosin har en betydeligt lavere affinitet over for de α1B-adrenoreceptorer, der primært findes i det kardiovaskulære system. Det er blevet vist in vitro, at α1A1B bindingsforholdet af silodosin (162:1) er ekstremt højt.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk dose-finding, fase II-studie med silodosin 4 eller 8 mg én gang dagligt, blev der observeret en større forbedring i index score af symptomer i henhold til

American Urologic Association (AUA) med silodosin 8 mg (-6,8±5,8; n=90; p=0,0018) og silodosin 4 mg (-5,7±5,5; n=88; p=0,0355) sammenlignet med placebo (-4,0±5,5; n=83).

Over 800 patienter med moderate til svære symptomer på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baseline-værdi ≥13) fik silodosin 8 mg én gang dagligt i to placebo-kontrollerede kliniske fase III-studier udført i USA, og i et placebo-kontrolleret og aktivt kontrolleret klinisk studie udført i Europa. I alle studier blev de patienter, der ikke responderede på placebo i løbet af en 4-ugers indkøringsfase med placebo, randomiseret til at få studiebehandlingen. I alle studierne havde de patienter, der blev behandlet med silodosin, en større reduktion i BPH-symptomer både med hensyn til irritative og obstruktive symptomer, sammenlignet med placebo, ved vurdering efter 12 ugers behandling. Data observeret i Intent-to-treat-populationerne i hvert studie er vist nedenfor:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

 

Obstruktive

 

 

 

Total scoring

 

Irritative symptomer

 

Behandlings

Antal

 

symptomer

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Patient-

Baseline

Ændring

Forskel

Ændring

Forskel

Ændring

 

Forskel

arm

 

 

er

(95 % KI)

(95 % KI)

 

(95 % KI)

 

 

værdi

fra base-

fra base-

fra base-

 

 

 

 

versus

versus

 

versus

 

 

 

(±SD)

line

line

line

 

 

 

 

placebo

placebo

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

 

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 versus placebo; ° p =0,002 versus placebo

I det aktivt kontrollerede, kliniske studie udført i Europa blev det vist, at silodosin 8 mg én gang dagligt var non-inferior sammenlignet med tamsulosin 0,4 mg én gang dagligt: Den justerede gennemsnitlige forskel (95 % KI) i IPSS total-score mellem behandlinger i pr. protokol-populationen var 0,4 (-0,4 til 1,1). Hyppigheden af respons (dvs. forbedring i IPSS total-scoring med mindst 25 %) var signifikant højere i gruppen med silodosin (68 %) og tamsulosin (65 %), sammenlignet med placebo (53 %).

I den langvarige åbne forlængelsesfase i disse kontrollerede studier fik patienterne silodosin i op til 1 år. De forbedringer af symptomerne, der var induceret af silodosin ved uge 12 i behandlingen blev opretholdt over 1 år.

I et klinisk fase IV studie, der blev udført i Europa, med en gennemsnitlig IPSS total-score ved baseline på 18,9 points, havde 77,1 % respons på silodosin (vurderet ved en ændring i IPSS total-score fra baseline på mindst 25 %). Ca. halvdelen af patienterne rapporterede en forbedring af de mest generende symptomer, som patienterne klagede over ved baseline (dvs. nykturi, hyppighed, tyndere stråle, trang, efterdryp og ufuldstændig tømning), vurderet på basis af ICS-spørgeskemaet for mænd (International Continence Society).

Der blev ikke observeret nogen signifikant reduktion i blodtrykket målt på patienten i liggende stilling i nogen af de kliniske studier udført med silodosin.

Silodosin 8 mg og 24 mg dagligt havde ingen statistisk signifikant virkning på EKG-intervaller eller hjertets repolarisering i forhold til placebo.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Urorec i alle undergrupper af den pædiatriske population med BPH (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Silodosins farmakokinetik og primære metabolitter er blevet evalueret hos voksne mandlige patienter med og uden BPH efter en enkelt og flere administrationer med doser fra 0,1 mg til 48 mg pr. dag. Silodosins farmakokinetik er lineær over hele dette dosisinterval.

Eksponeringen over for den primære metabolit i plasma, silodosinglukuronid (KMD-3213G) ved steady-state er ca. 3 gange så høj som over for det oprindelige stof. Silodosin og den tilhørende glukuronid når til steady-state efter henholdsvis 3 dages og 5 dages behandling.

Absorption

Oral administration af silodosin absorberes godt, og absorptionen er proportional med dosen. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 32 %.

Et in vitro-studie med Caco-2-celler viste, at silodosin er et substrat for P-glykoprotein.

Føde reducerer Cmax med ca. 30 %, forlænger tmax med ca. 1 time og har kun en lille virkning på AUC. Hos raske mandlige frivillige blev de følgende farmakokinetiske parametre opnået inden for

målintervallet for alder (n=16, gennemsnitlig alder 55±8 år) efter oral administration én gang dagligt på 8 mg straks efter morgenmaden i 7 dage: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timer (interval 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Fordeling

Silodosin har et fordelingsvolumen på 0,81 l/kg og en plasmaproteinbinding på 96,6 %. Det fordeles ikke i blodlegemerne.

Silodosinglukuronids proteinbinding er 91 %.

Biotransformation

Silodosin gennemgår omfattende metabolisme via glukuronidation (UGT2B7), alkohol- og aldehyddehydrogenase og via oxidative metaboliseringsveje, primært CYP3A4. Den primære metabolit i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som har vist sig at være aktiv in vitro, har en forlænget halveringstid (ca. 24 timer) og når op på plasmakoncentrationer ca. fire

gange højere end silodosins. In vitro-data tyder på, at silodosin ikke har potentiale til at hæmme eller inducere cytokrom P450-enzymsystemer.

Elimination

Efter oral administration af 14C-mærket silodosin, blev ca. 33,5 % og 54,9 % af radioaktiviteten genfundet i henholdsvis urin og afføring efter 7 dage. Kroppens udskillelse af silodosin var ca. 0,28 l/h/kg. Silodosin udskilles hovedsageligt som metabolitter. Det er kun meget små mængder uændret lægemiddel, der kan genfindes i urinen. Den terminale halveringstid af det oprindelige lægemiddel og dets glukuronid er hhv. ca. 11 timer og 18 timer.

Specielle populationer

Ældre

Eksponering over for silodosin og de primære metabolitter ændrer sig ikke signifikant med alderen, selv hos patienter over 75 år.

Pædiatrisk population

Silodosin er ikke blevet evalueret hos patienter under 18 år.

Nedsat leverfunktion

I et enkeltdosisstudie var silodosins farmakokinetik uændret hos ni patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-scoringer fra 7 til 9), sammenlignet med ni raske frivillige. Resultater fra dette studie bør fortolkes med forsigtighed, da de inkluderede patienter havde normale biokemiske værdier, hvilket indikerer normal metabolisk funktion, og de blev klassificeret som havende moderat nedsat leverfunktion, baseret på ascites og hepatisk encefalopati.

Silodosins farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt.

Nedsat nyrefunktion

I et enkeltdosisstudie resulterede eksponeringen over for silodosin (ubundet) hos patienter med let (n=8) og moderat nedsat nyrefunktion (n=8) i gennemsnit i en forhøjelse af Cmax (med 1,6 gange) og AUC (med 1,7 gange) i forhold til patienter med normal nyrefunktion (n=8). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (n=5) var eksponeringen forhøjet med 2,2 gange for Cmax og med 3,7 gange for AUC. Eksponeringen over for de primære metabolitter, silodosinglukoronid og KMD-3293 var også forhøjet.

Overvågning af plasmaniveauerne i et klinisk fase III-studie viste, at niveauerne af total silodosin efter 4 ugers behandling ikke ændrede sig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (n=70), sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (n=155), mens niveauerne i gennemsnit var dobbelt så store hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (n=7).

En gennemgang af sikkerhedsdata for patienter inkluderet i alle kliniske studier tyder ikke på, at let nedsat nyrefunktion (n=487) udgør en yderligere sikkerhedsrisiko under behandling med silodosin (såsom en forøgelse i svimmelhed eller ortostatisk hypotension), sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (n=955). Derfor er det ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Da der kun er begrænset erfaring med patienter med moderat nedsat nyrefunktion (n=35), anbefales en lavere startdosis på 4 mg. Urorec bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, karcinogenicitet, mutagent og teratogent potentiale. I dyrestudier (påvirker skjoldbruskkirtlen hos gnavere) blev der kun iagttaget virkninger af doser, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Hos hanrotter blev en nedsat fertilitet set ved eksponeringer, som var ca. dobbelt så høje som eksponeringen ved den maksimalt anbefalede humane dosis. Den observerede virkning var reversibel.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold

Stivelse, pregelatineret (majs)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Kapslerne leveres i blisters af PVC/PVDC/aluminiumfolie, pakket i kartoner.

Pakninger på 5, 10, 20, 30, 50, 90 og 100 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29/01/2010

Dato for seneste fornyelse: 18/09/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Urorec findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet