Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viekirax (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir) – Produktresumé - AbbVie Ltd

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnViekirax
ATC-kodeAbbVie Ltd
Indholdsstofombitasvir / paritaprevir / ritonavir
ProducentAuthorised

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir og 50 mg ritonavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Lyserøde, aflange, bikonvekse filmovertrukne tabletter på 18,8 mm x 10,0 mm præget med "AV1" på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Viekirax er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Se beskrivelsen af genotypespecifik aktivitet af hepatitis C-virus (HCV) i pkt. 4.4 og 5.1.

4.2Dosering og administration

Behandling med Viekirax skal påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Dosering

Den anbefalede orale dosis Viekirax er to 12,5 mg/75 mg/50 mg-tabletter én gang dagligt sammen med mad.

Viekirax skal anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af HCV (se tabel 1).

Tabel 1. Anbefalede samtidige lægemidler og anbefalet behandlingsvarighed for Viekirax for hver patientpopulation

Patientpopulation

Behandling*

Varighed

 

 

12 uger

Genotype 1b, uden cirrose eller

 

8 uger kan overvejes hos tidligere

Viekirax + dasabuvir

ubehandlede genotype 1b-patienter

med kompenseret cirrose

 

med minimal til moderat fibrose (se

 

 

 

 

pkt. 5.1, GARNET-studie)

 

 

 

Genotype 1a,

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

12 uger

uden cirrose

 

 

Genotype 1a,

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

24 uger (se pkt. 5.1.)

med kompenseret cirrose

 

 

Genotype 4, uden cirrose eller med

Viekirax + ribavirin

12 uger

kompenseret cirros

 

 

*Bemærk: Følg dosisanbefalingerne for genotype 1a hos patienter med en ukendt genotype 1-undertype eller med en blandet genotype 1-infektion.

** Nøjagtigheden i vurdering af graden af leversygdom med non-invasive metoder kan forbedres ved en kombination af biomarkører i blodet eller ved at kombinere leverstivhedsmåling med en blodprøve. Sværhedsgraden bør vurderes inden opstart af 8-ugers behandling.

I produktresuméet for henholdsvis dasabuvir og ribavirin findes specifikke anvisninger om dosering af disse lægemidler, herunder dosisjustering.

Glemte doser

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Viekirax, kan den ordinerede dosis tages op til 12 timer senere. Hvis der er gået mere end 12 timer siden det tidspunkt, hvor patienten normalt tager sin dosis Viekirax, må den manglende dosis IKKE tages, idet patienten skal vente til den efterfølgende dosis i henhold til doseringsplanen. Patienterne skal have at vide, at de ikke må tage en dobbeltdosis.

Særlige populationer

Samtidig HIV-1-infektion

Følg doseringsanbefalingerne i tabel 1. Hvad angår doseringsanbefalinger for antivirale stoffer mod HIV, henvises til pkt. 4.4 (Behandling af patienter med samtidig HIV-infektion) og pkt. 4.5. Se pkt. 5.1 for yderligere oplysninger.

Patienter med levertransplantat

Hos patienter med levertransplantat og HCV genotype 1-infektion anbefales det at give Viekirax og dasabuvir i kombination med ribavirin i 24 uger. Til patienter med genotype 4-infektion anbefales Viekirax i kombination med ribavirin. En lavere dosis ribavirin kan være relevant ved opstart. I post- levertransplantationsstudiet blev ribavirin-dosen justeret individuelt, og de fleste forsøgspersoner fik 600- 800 mg pr. dag (se pkt. 5.1). I pkt. 4.5 er der doseringsanbefalinger for calcineurin-hæmmere.

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2). For patienter, som skal have ribavirin, se information vedrørende nedsat nyrefunktion i produktresuméet for ribavirin.

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A). Det anbefales ikke at bruge Viekirax til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) (se pkt. 4.4 og 4.8). Viekirax er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) (se pkt. 4.3 og 5.2).

Pædiatrisk population

Viekirax' sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

De filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Patienterne skal have at vide, at de skal sluge tabletterne hele (dvs. at de ikke må tygge, dele eller opløse dem). For at maksimere absorptionen skal Viekirax- tabletterne tages sammen med mad; fedt- og kalorieindholdet er ligegyldigt (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) (se pkt. 5.2).

Brug af lægemidler med ethinylestradiol som f.eks. de fleste kombinerede p-piller eller p-ringe (se pkt. 4.4 og 4.5).

Lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A ved clearance, og hvor forhøjede plasmaniveauer er forbundet med alvorlige hændelser, må ikke administreres samtidig med Viekirax (se pkt. 4.5). Se eksemplerne nedenfor.

CYP3A4-substrater:

alfuzosinhydrochlorid

amiodaron

astemizol, terfenadin

cisaprid

colchicin hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

dronedaron

ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, methylergometrin

fusidinsyre

lovastatin, simvastatin, atorvastatin

lurasidon

oralt midazolam, triazolam

pimozid

quetiapin

quinidin

ranolazin

salmeterol

sildenafil (ved behandling af pulmonal arteriel hypertension)

ticagrelor

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og lægemidler, der er stærke eller moderate enzym-inducere, forventes at reducere plasmakoncentrationen af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir og deres terapeutiske virkning og må derfor ikke administreres samtidig. Eksempler på kontraindicerede stærke eller moderate enzym-inducere er angivet nedenfor.

Enzym-inducere:

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

efavirenz, nevirapin, etravirin

enzalutamid

mitotan

rifampicin

prikbladet perikon (hypericum perforatum)

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og lægemidler, der er stærke hæmmere af CYP3A, forventes at øge paritaprevir plasmakoncentration og må derfor ikke administreres samtidig med Viekirax (se pkt. 4.5). Eksempler på kontraindicerede stærke CYP3A4-hæmmere er angivet nedenfor:

CYP3A4-hæmmere:

cobicistat

indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir,

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol

clarithromycin, telithromycin

conivaptan

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Det anbefales ikke at bruge Viekirax som monoterapi; Viekirax skal bruges i kombination med andre lægemidler til behandling af hepatitis C-infektion (se pkt. 4.2 og 5.1).

Risiko for dekompenseret leversygdom og leversvigt hos patienter med cirrose

Der er efter markedsføring rapporteret om dekompenseret leversygdom og leversvigt, inklusive levertransplantation og dødeligt udfald, hos patienter, som har været behandlet med Viekirax med eller uden dasabuvir og med eller uden ribavirin. De fleste patienter med disse alvorlige udfald havde tegn på fremskreden eller dekompenseret cirrose inden behandlingsstart. Det er vanskeligt at afgøre kausalitet på grund af den bagvedliggende fremskredne leversygdom, men en risiko for sammenhæng med behandlingen kan ikke udelukkes.

Det anbefales ikke at bruge Viekirax til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B). Viekirax er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).

For patienter med cirrose:

Overvåg for kliniske tegn og symptomer på dekompenseret leversygdom (såsom ascites, hepatisk encefalopati og varice-blødning).

Laboratorietest for leverfunktion, inklusive niveau af konjugeret bilirubin skal udføres ved baseline, i løbet af de første 4 ugers behandling og herefter, når det er klinsik indiceret.

Behandlingen afbrydes hos patienter, som udvikler tegn på dekompenseret leversygdom.

Forhøjet ALAT

I de kliniske studier af Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin sås forbigående forhøjet niveau af ALAT til mere end 5 gange den øvre normalgrænse hos ca. 1 % af forsøgspersonerne (35 ud af 3.039). Det forhøjede ALAT-niveau var asymptomatisk og optrådte som regel i løbet af de første 4 behandlingsuger uden samtidig bilirubinforhøjelse og faldt igen i løbet af ca. 2 uger ved fortsat behandling med Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin.

Forhøjet ALAT sås signifikant hyppigere i den undergruppe, der brugte ethinylestradiol-holdige lægemidler som f.eks. kombinerede p-piller eller p-ringe (6 ud af 25 forsøgspersoner) (se pkt. 4.3). Til gengæld var forekomsten af forhøjet ALAT hos forsøgspersoner, som anvendte andre typer af østrogener, herunder dem, der typisk anvendes til hormonerstatningsbehandling (dvs. estradiol til oral og topikal anvendelse samt konjugerede østrogener), den samme som hos forsøgspersoner, der ikke brugte østrogenholdige lægemidler (ca. 1% i hver gruppe).

Patienter, der tager ethinylestradiol-holdige lægemidler (dvs. de fleste kombinerede p-piller og p-ringe), skal skifte til en alternativ præventionsmetode (f.eks. prævention med gestagen alene eller ikke- hormonelle metoder), inden de starter behandling med Viekirax og dasabuvir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Selvom det forhøjede ALAT-niveau i forbindelse med Viekirax og dasabuvir har været asymptomatisk, skal patienterne informeres om, at de skal være opmærksomme på tidlige tegn på leverbetændelse, f.eks. træthed, svaghed, appetitløshed, kvalme og opkastning, samt senere tegn som f.eks. gulsot og misfarvet afføring. De skal informeres om straks at kontakte lægen, hvis de får disse symptomer. Rutinemæssig monitorering af leverenzymer er ikke nødvendig hos patienter, der ikke har cirrose (vedrørende cirrose, se ovenfor). Tidlig seponering kan medføre lægemiddelresistens, men betydningen for fremtidig behandling er ikke kendt.

Graviditet og samtidig brug af ribavirin

Se også pkt. 4.6

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos mandlige patienters kvindelige partnere, når Viekirax administreres i kombination med ribavirin. Se pkt. 4.6 og produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger.

Brug med tacrolimus, sirolimus og everolimus

Samtidig administration af Viekirax og dasabuvir med systemisk tacrolimus, sirolimus eller everolimus øger koncentrationen af immunsuppresiva på grund af CYP3A hæmning af ritonavir (se pkt. 4.5). Ved samtidig administration af Viekirax og dasabuvir med systemisk tacrolimus er alvorlige og/eller livstruende hændelser observeret, og en lignende risiko kan forventes med sirolimus og everolimus.

Undgå samtidig brug af tacrolimus eller sirolimus med Viekirax og dasabuvir medmindre fordelene opvejer risiciene. Der tilrådes forsigtighed, hvis tacrolimus eller sirolimus anvendes sammen med

Viekirax med dasabuvir. Se anbefalede doser og overvågningsstrategier i pkt. 4.5. På grund af mangel på egnede styrker til dosisjusteringer kan everolimus ikke anvendes.

Koncentrationen af tacrolimus eller sirolimus i helblod bør overvåges ved initiering og under samtidig administration med Viekirax og dasabuvir og dosis og/eller doseringshyppighed bør justeres efter behov. Patienterne skal overvåges hyppigt for eventuelle ændringer i nyrefunktionen eller bivirkninger associeret med tacrolimus eller sirolimus. Se produktresuméerne for tacrolimus eller sirolimus for yderligere instruktioner vedrørende dosering og overvågning.

Genotypespecifik aktivitet

Se pkt. 4.2 for anbefalede regimer til forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotypespecifik virologisk og klinisk aktivitet.

Virkningen af Viekirax er ikke klarlagt hos patienter med HCV-genotype 2, 3, 5 og 6; Viekirax må derfor ikke anvendes til behandling af patienter med disse genotyper.

Samtidig administration af andre direkte virkende antivirale midler mod HCV

Sikkerheden ved og virkningen af Viekirax i kombination med dasabuvir og/eller ribavirin er blevet klarlagt. Samtidig administration af Viekirax og andre antivirale midler er ikke undersøgt og anbefales derfor ikke.

Gen-behandling

Virkningen af Viekirax hos patienter, der tidligere er blevet eksponeret for Viekirax eller for lægemidler af samme klasse som Viekirax (NS3/4A-hæmmere eller NS5A-hæmmere), er ikke undersøgt. Se også pkt. 5.1, hvad angår krydsresistens.

Samtidig brug af glukokortikoider, der metaboliseres af CYP3A (f.eks. fluticason)

Der skal udvises forsigtighed, når Viekirax administreres sammen med fluticason eller andre glukokortikoider, der metaboliseres af CYP3A4. Samtidig brug af inhalationsglukokortikoider, der metaboliseres af CYP3A, kan øge den systemiske glukokortikoid-eksponering, og der er indberettet tilfælde af Cushings syndrom og efterfølgende binyresuppression ved regimer, der indeholder ritonavir. Brug af glukokortikoider sammen med Viekirax, navnlig i længere tid, må kun finde sted, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for systemiske glukokortikoid-bivirkninger (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af colchicin

Interaktionen mellem Viekirax med eller uden dasabuvir og colchicin er ikke undersøgt. Det anbefales at nedsætte colchicin-dosen eller afbryde colchicin-behandlingen hos patienter med normal nyre- og leverfunktion, hvis behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir er nødvendig (se pkt. 4.5).

Brug af colchicin samtidig med Viekirax med eller uden dasabuvir er kontraindiceret hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig brug af statiner

Simvastatin, lovastatin og atorvastatin er kontraindicerede (se pkt. 4.3 og 4.5).

Rosuvastatin

Viekirax med dasabuvir forventes at øge eksponeringen for rosuvastatin med mere end 3 gange. Hvis det er nødvendigt at give patienten rosuvastatin i behandlingsperioden, må den daglige rosuvastatin-dosis

højst være 5 mg (se pkt. 4.5, tabel 2). Når rosuvastatin administreres sammen med Viekirax uden dasabuvir, øges rosuvastatin-eksponeringen i mindre udtalt grad. Hvis rosuvastatin administreres samtidig med Viekirax uden dasabuvir, må den daglige rosuvastatin-dosis højst være 10 mg (se pkt. 4.5, tabel 2).

Pitavastatin og fluvastatin

Viekirax' interaktion med pitavastatin og fluvastatin er ikke undersøgt. Teoretisk set forventes Viekirax med eller uden dasabuvir at øge eksponeringen for pitavastatin og fluvastatin. Det anbefales at afbryde behandlingen med pitavastatin/fluvastatin midlertidigt, så længe Viekirax-behandlingen pågår. Hvis det er nødvendigt at give patienten statiner i behandlingsperioden, er det muligt at skifte til en reduceret dosis af pravastatin/rosuvastatin (se pkt. 4.5, tabel 2).

Behandling af patienter med samtidig HIV-infektion

Lavdosis-ritonavir, der indgår i den faste kombinationsdosering sammen med Viekirax, kan medføre PI- resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion, der ikke er i antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion, der ikke er i supprimerende antiretroviral behandling, må ikke få Viekirax.

Hos patienter med samtidig HIV-infektion skal der tages nøje højde for lægemiddelinteraktioner (se nærmere i pkt. 4.5, tabel 2).

Atazanavir kan bruges i kombination med Viekirax og dasabuvir, hvis administration er på samme tid. Bemærk, at atazanavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg én gang dagligt indgår i Viekirax- doseringen. Kombinationen giver øget risiko for hyperbilirubinæmi (herunder okulær ikterus), især når ribavirin indgår i hepatitis C-regimet.

Darunavir 800 mg én gang dagligt kan bruges i kombination med Viekirax og dasabuvir, hvis administration er på samme tid, og der ikke er udtalt PI-resistens (nedsat darunavir-eksponering). Bemærk, at darunavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg én gang dagligt indgår i Viekirax- doseringen.

Andre HIV-proteasehæmmere end atazanavir og darunavir (f.eks. indinavir, saquinavir, tipranavir og lopinavir/ritonavir) er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Raltegravir-eksponeringen øges markant (med 2 gange). Kombinationen blev ikke forbundet med nævneværdige problemer hos en begrænset gruppe patienter, der blev behandlet i 12-24 uger.

Rilpivirin-eksponeringen øges markant (med 3 gange), når rilpivirin administreres i kombination med Viekirax og dasabuvir, og risikoen for QT-forlængelse øges som følge deraf. Hvis en HIV- proteasehæmmer tilføjes (atazanavir, darunavir), kan rilpivirin-eksponeringen øges endnu mere; derfor anbefales dette ikke. Rilpivirin skal anvendes med forsigtighed og under løbende EKG monitorering.

Bortset fra rilpivirin er non-nukleosid revers transkriptase-hæmmere (efavirenz, etravirin og nevirapin) kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Reaktivering af hepatitis B-virus

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde, under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Pædiatrisk population

Viekirax' sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Viekirax kan administreres med eller uden dasabuvir. Når stofferne administreres samtidig, har de en gensidig indvirkning på hinanden (se pkt. 5.2). Stoffernes interaktionsprofil skal derfor ses i sammenhæng.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig administration af enzym-inducere kan øge risikoen for bivirkninger og forhøjet ALAT (se tabel 2). Samtidig administration af ethinylestradiol kan øge risikoen for forhøjet ALAT (se pkt. 4.3 og 4.4). Eksempler på kontraindicerede enzym-inducere er angivet i pkt. 4.3.

Farmakokinetiske interaktioner

Viekirax' potentielle indvirkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Nettovirkningen af kombinationsbehandlingen, inklusive ritonavir, er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier in vivo.

I det følgende afsnit beskrives de specifikke transportere og metaboliserende enzymer, der påvirkes af Viekirax med eller uden dasabuvir. Se tabel 2 for vejledning vedrørende mulige interaktioner med andre lægemidler og doseringsanbefalinger.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4

Ritonavir er en stærk CYP3A-hæmmer. Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan medføre øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler. Lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A ved clearance, og hvor forhøjede plasmaniveauer er forbundet med alvorlige hændelser, er kontraindicerede (se pkt. 4.3 og tabel 2).

CYP3A-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, og som kan nødvendiggøre dosisjustering og/eller klinisk monitorering, omfatter (se tabel 2) ciclosporin, sirolimus, tacrolimus, amlodipin, rilpivirin og alprazolam. Eksempler på andre CYP3A4-substrater, der nødvendiggør dosisjustering og/eller klinisk monitorering, omfatter calciumantagonister (f.eks. nifepedin) og trazodon. Selvom buprenorphin og zolpidem også metaboliseres af CYP3A, tyder lægemiddelinteraktionsstudier på, at dosisjustering ikke er nødvendig, når disse lægemidler gives samtidig med Viekirax med eller uden dasabuvir (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af OATP-familien og OCT1

Paritaprevir hæmmer de hepatiske uptake-transportere OATP1B1 og OATP1B3, og paritaprevir og ritonavir hæmmer OATP2B1. Ritonavir er en hæmmer af OCT1 in vitro, men den kliniske relevans er ikke kendt. Samtidig administration af Viekirax med eller dasabuvir og lægemidler, der er substrater af OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 eller OCT1, kan øge plasmakoncentrationen af disse transportsubstrater og nødvendiggøre dosisjustering/klinisk overvågning. Det gælder bl.a. visse statiner (se tabel 2), fexofenadin, repaglinid og angiotensin II-receptor-antagonister (f.eks. valsartan).

De OATP1B1/3-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter pravastatin og rosuvastatin (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af BCRP

Paritaprevir, ritonavir og dasabuvir er hæmmere af BCRP in vivo. Samtidig administration af Viekirax med eller dasabuvir sammen med lægemidler, der er substrater af BCRP, kan øge plasmakoncentrationen af disse substrater og nødvendiggøre dosisjustering/klinisk overvågning. Det gælder f.eks. sulfasalazin, imatinib og visse statiner (se tabel 2).

De BCRP-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter rosuvastatin (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af P-gp i tarmen

Skønt paritaprevir, ritonavir og dasabuvir er P-gp-hæmmere in vitro, blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i eksponeringen for P-gp-substratet digoxin, når det blev administreret sammen med Viekirax og dasabuvir. Samtidig administration af digoxin og Viekirax uden dasabuvir kan imidlertid give øgede plasmakoncentrationer (se tabel 2). Viekirax kan øge plasmaeksponeringen for lægemidler, der er følsomme over for ændret P-gp-aktivitet i tarmen (f.eks. dabigatranetexilat).

Lægemidler, der metaboliseres ved glukoronidering (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir og dasabuvir er hæmmere af UGT1A1. Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og andre lægemidler, der primært metaboliseres af UGT1A1, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler; rutinemæssig klinisk monitorering anbefales for lægemidler med snævert terapeutisk indeks (f.eks. levothyroxin). I tabel 2 er der specifikke anbefalinger for raltegravir og buprenorphin, som er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir kan reducere eksponeringen for lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lansoprazol, esomeprazol, s-mephenytoin), hvilket kan gøre dosisjustering/klinisk monitorering nødvendig. De CYP2C19-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter omeprazol og escitalopram (se tabel 2).

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9

Viekirax med eller uden dasabuvir havde ingen indvirkning på eksponeringen for CYP2C9-substratet warfarin. Andre CYP2C9-substrater (NSAID-præparater (f.eks. ibuprofen), antidiabetika (f.eks. glimepirid, glipizid))forventes ikke at nødvendiggøre dosisjustering.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 eller CYP1A2

Viekirax administreret med eller uden dasabuvir havde ingen indvirkning på eksponeringen for CYP2D6/CYP1A2-substratet duloxetin. Eksponering for cyclobenzaprin, et CYP1A2-substrat blev reduceret. Klinisk overvågning og dosisjustering kan være nødvendigt for andre CYP1A2-substrater (f.eks. ciprofloxacin, cyclobenzaprin, theophyllin og koffein). CYP2D6-substrater (f.eks. desipramin, metoprolol og dextromethorphan) forventes ikke at nødvendiggøre dosisjustering.

Lægemidler, der udskilles renalt via transportproteiner

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir hæmmer ikke den organiske aniontransporter OAT1 in vivo, idet der ikke ses nogen interaktion med tenofovir (OAT1-substrat). In vitro-studier har vist, at ombitasvir, paritaprevir og ritonavir ikke hæmmer den organiske kationtransporter OCT2, den organiske aniontransporterer OAT3 eller multilægemiddel- og toksinekstrusionsproteinerne MATE1 og MATE2K ved klinisk relevante koncentrationer.

Viekirax med eller uden dasabuvir forventes derfor ikke at påvirke lægemidler, der primært udskilles gennem nyrerne via disse transportere (se pkt. 5.2).

Andre lægemidlers mulighed for at påvirke ombitasvirs, paritaprevirs og dasabuvirs farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og stærke CYP3A-hæmmere kan øge paritaprevir-koncentrationen (se pkt. 4.3 og tabel 2).

Enzym-inducere

Samtidig administration af Viekirax med dasabuvir og lægemidler, der er moderate eller stærke enzym- inducere, forventes at reducere plasmakoncentrationen af ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir og deres terapeutiske virkning. Eksempler på kontraindicerede enzym-inducere er angivet i pkt. 4.3 og tabel 2.

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4 og transportproteiner

Paritaprevir elimineres ved CYP3A4-medieret metabolisering og biliær udskillelse (substrat af de hepatiske transportere OATP1B1, P-gp og BCRP). Der skal udvises forsigtighed, hvis Viekirax administreres samtidig med lægemidler, der både er moderate hæmmer af CYP3A4 samt hæmmere af en række transportere (P-gp, BCRP og/eller OATP1B1/OATP1B3). Disse lægemidler kan give klinisk relevante stigninger i eksponeringen for paritaprevir (f.eks. ritonavir sammen med atazanavir, erythromycin, diltiazem eller verapamil).

Lægemidler, der hæmmer transportproteiner

Potente hæmmere af P-gp, BCRP, OATP1B1 og/eller OATP1B3 kan øge eksponeringen for paritaprevir. Hæmning af disse transportere forventes ikke at medføre en klinisk relevant stigning i eksponeringen for ombitasvir og dasabuvir.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Tæt monitorering af International Normalised Ratio (INR) værdier anbefales, da leverfunktionen kan ændres under behandling med Viekirax administreret med eller uden dasabuvir.

Undersøgelse af lægemiddelinteraktioner

Anbefalinger for samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir i forhold til en række lægemidler, der ofte ordineres samtidigt, er beskrevet i tabel 2.

Hvis en patient under sin behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir allerede tager eller begynder at tage et eller flere lægemidler, hvor der forventes potentiel lægemiddelinteraktion, skal dosisjustering af disse lægemidler eller klinisk overvågning overvejes (se tabel 2).

Hvis dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler skyldes behandlingen med Viekirax eller Viekirax med dasabuvir, skal der ske fornyet dosisjustering, når behandlingen med Viekirax eller Viekirax med dasabuvir er afsluttet.

Tabel 2 viser indvirkningen på koncentrationen af Viekirax med eller uden dasabuvir og samtidigt administrerede lægemidler baseret på mindste kvadraters gennemsnit (90 %-konfidensinterval). Interaktionen ved administration sammen med de lægemidler, der er nævnt i tabel 2, er af samme størrelsesorden (en forskel på ≤ 25 % i mindste kvadraters gennemsnit) for Viekirax-regimer med og uden dasabuvir, medmindre andet er angivet. Lægemiddelinteraktioner blev undersøgt for Viekirax med dasabuvir-regimet, men ikke for Viekirax uden dasabuvir-regimet, administreret sammen med carbamazepin, furosemid, zolpidem, darunavir to gange dagligt, darunavir (administreret om aftenen), atazanavir (administreret om aftenen), rilpivirin, abacavir/lamivudin, dolutegravir, metformin, sulfamethoxazol/trimethoprim, cyclobenzaprin, carisoprodol, hydrocodon/ paracetamol eller diazepam. For disse lægemidler kan resultater og doseringsanbefalinger for behandling med Viekirax med dasabuvir derfor ekstrapoleres til Viekirax uden dasabuvir.

Pilens retning angiver ændringen i eksponering (Cmax og AUC) for paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir og det samtidigt administrerede lægemiddel (↑= stigning på over 20 %, = fald på over 20 %, = ingen ændring eller ændring på under 20 %). Listen er ikke udtømmende.

Tabel 2. Interaktioner mellem Viekirax med eller uden dasabuvir og andre lægemidler

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

 

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

ALFA 1-ANTAGONIST

 

 

 

 

 

 

Alfuzosin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Mekanisme:

med eller

alfuzosin

 

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

uden

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICYLATER

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Der bør udvises

 

med eller

 

 

 

 

 

forsigtighed, når

Mekanisme:

uden

↑ sulfasalazin

 

 

 

sulfasalazin administreres

Paritaprevir,

dasabuvir

 

 

 

 

 

sammen med Viekirax med

ritonavir og

 

 

 

 

 

 

eller uden dasabuvir

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

BCRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOKKER

 

 

 

 

Valsartan

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Klinisk overvågning og

 

med eller

 

 

 

 

 

dosisreduktion anbefales

Losartan

uden

↑ valsartan

 

 

 

for angiotensin-receptor

Candesartan

dasabuvir

↑ losartan

 

 

 

blokkere ved samtidig

 

 

↑ candesartan

 

 

 

administration med

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Viekirax med eller uden

Paritaprevirs

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 og

 

 

 

 

 

 

 

/eller

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Dronedaron

med eller

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Quinidin

uden

 

 

 

 

 

4.3).

Ranolazin

dasabuvir

↑amiodaron

 

 

 

 

 

 

↑dronedaron

 

 

 

 

Mekanisme:

 

↑quinidin

 

 

 

 

 

 

↑ranolazin

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

Digoxin

Viekirax

↔ digoxin

 

1,15

1,16

1,01

Selvom dosisjustering af

 

med

 

 

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

digoxin ikke er nødvendig,

0,5 mg

dasabuvir

 

1,03

1,00

0,99

anbefales det at overvåge

enkeltdosis

 

ombitasvir

 

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

digoxin-niveauet i serum.

 

 

 

0,92

0,94

0,92

 

 

 

paritaprevir

 

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ dasabuvir

0,99

0,97

0,99

 

Mekanisme:

 

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

 

Paritaprevir,

Viekirax

↑ digoxin

1,58

1,36

1,24

Reducér digoxin med 30-

ritonavir og

uden

 

(1,43-1,73)

(1,21-1,54)

(1,07-1,43)

50 %. Passende

dasabuvirs

dasabuvir

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

monitorering af serum-

hæmning af

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

digoxin anbefales.

P-gp.

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK ADMINISTRATION)

Clarithromycin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

Telithromyci

med eller

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

uden

↑ clarithromycin

 

 

 

 

n

dasabuvir

↑ telithromycin

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clarithromyci

 

↑ paritaprevir

 

 

 

 

 

n og

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/P-

 

 

 

 

 

 

 

gp .

 

 

 

 

 

 

 

Erythromycin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Administration af Viekirax

 

med eller

 

 

 

 

 

med eller uden dasabuvir

Mekanisme:

uden

↑ erythromycin

 

 

 

med erythromycin kan give

Erythromycin

dasabuvir

 

 

 

 

 

forhøjede koncentrationer

,paritaprevir,

 

↑ paritaprevir

 

 

 

 

af erythromycin og

ritonavir og

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

paritaprevir. Der bør

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

udvises forsigtighed.

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/P-

 

 

 

 

 

 

 

gp.

 

 

 

 

 

 

 

Fusidinsyre

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

↑ fusidinsyre

 

 

 

 

4.3).

Ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfameth-

Viekirax +

1,21

 

1,17

1,15

Dosisjustering er ikke

oxazol,

dasabuvir

Sulfameth-

(1,15-1,28)

 

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

nødvendig for Viekirax

trimethoprim

 

oxazol,

 

 

 

 

med eller uden dasabuvir

800/160 mg

 

↑ trimetho-

1,17

 

1,22

1,25

 

 

prim

(1,12-1,22)

 

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

 

to gange

 

0,88

 

0,85

Ikke

 

dagligt

 

ombitasvir

(0,83-0,94)

 

(0,80-0,90)

relevant

 

Mekanisme:

 

0,78

 

0,87

Ikke

 

 

paritaprevir

(0,61-1,01)

 

(0,72-1,06)

relevant

 

Øget

 

↑ dasabuvir

1,15

 

1,33

Ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

dasabuvir-

 

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

relevant

 

eksponering

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

 

skyldes

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

muligvis

dasabuvir

dasabuvir.

 

 

 

 

CYP2C8-

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

trimethoprim

 

 

 

 

 

 

CYTOSTATIKA

 

 

 

 

 

Enzalutamid

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mitotan

uden

↓ombitasvir

 

 

 

4.3).

 

dasabuvir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

Mekanisme:

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

enzalutamid

 

 

 

 

 

 

eller mitotans

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Klinisk monitorering og

 

med eller

 

 

 

 

lavere doser af imatinib

Mekanisme:

uden

↑ imatinib

 

 

 

anbefales.

Paritaprevir,

dasabuvir

 

 

 

 

 

ritonavir og

 

 

 

 

 

 

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

BCRP.

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Viekirax

1,05

0,88

0,94

Selvom der ikke forventes

 

med

R-warfarin

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

ændringer af warfarins

5 mg

dasabuvir

0,96

0,88

0,95

farmakokinetik, anbefales

enkeltdosis

 

S-warfarin

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

tæt monitorering af INR

og andre

 

0,94

0,96

0,98

sammen med alle vitamin

vitamin K-

 

ombitasvir

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

K-antagonister. Det skyldes

antagonister

 

0,98

1,07

0,96

at leverfunktionen ændres

 

 

paritaprevir

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

under behandling med

 

 

0,97

0,98

1,03

Viekirax ± dasabuvir.

 

 

dasabuvir

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

 

 

Viekirax

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

 

uden

R-warfarin

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

S-warfarin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

Dabigatran

Viekirax

Ikke undersøgt.

Forventet:

 

 

Viekirax uden dasabuvir

etexilat

med eller

 

 

 

 

kan øge

 

uden

 

 

 

 

plasmaconcentrationen af

Mekanisme:

dasabuvir

↑ dabigatran etexilat

 

 

dabigatraetexilat. Anvendes

Paritaprevir

 

 

 

 

 

med forsigtighed.

og ritonavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

P-gp i tarmen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

ANTIKONVULSIVE MIDLER

 

 

 

 

Carbama-

Viekirax

1,10

1,17

1,35

Samtidig brug er

zepin

med

carbamazepi

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

kontraindiceret (se pkt.

 

dasabuvir

n

 

 

 

4.3).

200 mg én

 

0,84

0,75

0,57

 

gang dagligt

 

carbamazepi

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

efterfulgt af

 

n-10, 11-

 

 

 

 

200 mg to

 

epoxid

 

 

 

 

gange dagligt

 

0,69

0,69

Ikke

 

 

 

ombitasvir

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

relevant

 

 

 

0,34

0,30

Ikke

 

Mekanisme:

 

paritaprevir

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

relevant

 

 

0,45

0,30

Ikke

 

Carbama-

 

 

zepins

 

dasabuvir

(0,41-0,50)

(0,28-0,33)

relevant

 

inducerende

Viekirax

Ikke undersøgt: Samme virkning forventes som ved

 

virkning på

uden

 

Viekirax med dasabuvir.

 

 

CYP3A4

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Phenobarbital

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

Phenobarbital

dasabuvir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

s inducerende

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

Phenytoin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

Phenytoins

dasabuvir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

inducerende

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

S-

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Klinisk monitorering og

mephenytoin

med eller

 

 

 

 

dosisjustering kan være

 

uden

S-mephenytoin

 

 

nødvendig for s-

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

mephenytoin.

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP2C19 .

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Escitalopram

Viekirax

↔ es-

1,00

0,87

Ikke

Dosisjustering er ikke

 

med

citalopram

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

relevant

nødvendig for

10 mg

dasabuvir

↑ S-

1,15

1,36

Ikke

escitalopram.

enkeltdosis

 

desmethyl-

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

relevant

 

 

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

ombitasvir

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

paritaprevir

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

 

 

dasabuvir

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax

↓ es-

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

uden

citalopram

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,17

1,07

Ikke

 

 

 

↔ S-

(1,08-1,26)

(1,01-1,13)

relevant

 

 

 

desmethyl-

 

 

 

 

 

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

Duloxetin

Viekirax

0,79

0,75

Ikke

Dosisjustering er ikke

60 mg

med

duloxetin

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

relevant

nødvendig for duloxetin.

enkeltdosis

dasabuvir

0,98

1,00

1,01

Dosisjustering er ikke

 

 

ombitasvir

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

 

 

0,79

0,83

0,77

nødvendig for Viekirax

 

 

paritaprevir

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

med eller uden dasabuvir.

 

 

0,94

0,92

0,88

 

 

 

dasabuvir

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

 

 

Viekirax

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

 

uden

duloxetin

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07

0,96

0,93

 

 

 

paritaprevir

(0,63-1,81)

(0,70-1,32)

(0,76-1,14)

 

Trazodon

Viekirax

 

 

 

 

Trazodon bør anvendes

 

med eller

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

med forsigtighed og

Mekanisme:

uden

 

 

 

 

reduktion af trazodon-dosis

Ritonavirs

dasabuvir

↑ trazodon

 

 

 

bør overvejes.

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDIURETISK HORMON

 

 

 

 

 

Conivaptan

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

↑conivaptan

 

 

 

4.3).

conivaptan og

dasabuvir

↑ paritaprevir

 

 

 

 

paritaprevir/

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

ritonavir/om-

 

 

 

 

 

 

bitasvirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/P-

 

 

 

 

 

 

gp

 

 

 

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Viekirax

1,15

2,17

Ikke

Samtidig brug er

400 mg én

med

ketoconazol

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

relevant

kontraindiceret (se pkt.

gang dagligt

dasabuvir

0,98

1,17

Ikke

4.3).

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

 

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

ombitasvir

 

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

relevant

 

 

 

1,37

1,98

Ikke

 

Ketocona-

 

paritaprevir

 

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

relevant

 

zols og

 

 

1,16

1,42

Ikke

 

paritaprevir/

 

dasabuvir

 

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

relevant

 

ritonavir/omb

Viekirax

 

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

itasvirs

uden

ketoconazol

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

hæmning af

dasabuvir

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

CYP3A4 og

 

ombitasvir

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

P-gp.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,72

2,16

Ikke

 

 

 

paritaprevir

 

(1,32-2,26)

(1,76-2,66)

relevant

 

Itraconazol

Viekirax

Ikke undersøgt.

Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Posaconazol

med

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

dasabuvir

↑ itraconazol

 

 

 

4.3).

Mekanisme:

 

↑ posaconazol

 

 

 

 

Itraconazols,

 

↑ paritaprevir

 

 

 

 

posaconazols

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir/

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax

 

 

 

 

 

 

ombitasvirs

 

 

 

 

 

 

uden

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og/eller P-gp.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voriconazol

Viekirax

Ikke undersøget. Forventet hos personer som har kraftig

Samtidig brug er

 

med

metaboliseringsevne overfor CYP2C19:

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

 

4.3).

Ritonavirs

 

↓ voriconazole

 

 

 

 

inducerende

Viekirax

↑ paritaprevir

 

 

 

 

virkning på

uden

↑ dasabuvir

 

 

 

 

CYP2C19 og

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

Ikke undersøget. Forventet hos personer som har dårlig

 

CYP3A4

 

metaboliseringsevne overfor CYP2C19:

 

 

 

 

↑ voriconazole

 

 

 

 

 

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

↑ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

MIDLER MOD URINSYREGIGT

 

 

 

 

Colchicin

 

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Det anbefales at nedsætte

 

 

 

med eller

 

 

 

 

colchicin-dosen eller

Mekanisme:

 

uden

↑ colchicin

 

 

 

afbryde colchicin-

Ritonavirs

 

dasabuvir

 

 

 

 

behandlingen hos patienter

hæmning af

 

 

 

 

 

 

med normal nyre- og

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

leverfunktion, hvis

 

 

 

 

 

 

 

 

behandling med Viekirax

 

 

 

 

 

 

 

 

med eller uden dasabuvir er

 

 

 

 

 

 

 

 

nødvendig.

 

 

 

 

 

 

 

 

Brug af colchicin samtidig

 

 

 

 

 

 

 

 

med Viekirax med eller

 

 

 

 

 

 

 

 

uden dasabuvir er

 

 

 

 

 

 

 

 

kontraindiceret hos

 

 

 

 

 

 

 

 

patienter med nedsat nyre-

 

 

 

 

 

 

 

 

eller leverfunktion (se pkt.

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3 og 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHISTAMINER

 

 

 

 

 

Astemizol

 

Viekirax

Ikke undersøget. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Terfenadin

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

 

 

uden

↑ astemizol/terfenadin

 

 

4.3).

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

Fexofenadin

 

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Der bør udvises

 

 

 

med eller

 

 

 

 

forsigtighed, når

Mekanisme:

 

uden

↑ fexofenadin

 

 

 

fexofenadin administreres

Paritaprevirs

 

dasabuvir

 

 

 

 

sammen med Viekirax med

hæmning af

 

 

 

 

 

 

eller uden dasabuvir

OATP1B1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

LIPIDSÆNKENDE MIDLER

 

 

 

 

Gemfibrozil

Paritapre-

1,21

1,38

Ikke

Samtidig brug af Viekirax

600 mg to

vir/ritona-

paritaprevir

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

relevant

og dasabuvir er

gange dagligt

vir med

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

↑ dasabuvir

2,01

11,25

Ikke

Mekanisme:

dasabuvir

 

(1,71-2,38)

(9,05-13,99)

relevant

4.3).

 

 

 

 

 

 

Øget

 

 

 

 

 

 

dasabuvir-

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

Dosisjustering er ikke

eksponering

uden

Ingen interaktion forventes, når gemfibrozil gives i

nødvendig for gemfibrozil.

skyldes

dasabuvir

kombination med Viekirax uden dasabuvir.

 

muligvis

 

 

 

 

 

Dosisjustering er ikke

gemfibrozils

 

 

 

 

 

nødvendig for Viekirax.

CYP2C8-

 

 

 

 

 

 

hæmning, og

 

 

 

 

 

 

øget

 

 

 

 

 

 

paritaprevir-

 

 

 

 

 

 

eksponering

 

 

 

 

 

 

skyldes

 

 

 

 

 

 

muligvis

 

 

 

 

 

 

gemfibrozils

 

 

 

 

 

 

OATP1B1-

 

 

 

 

 

 

hæmning.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

 

 

Rifampicin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

uden

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

Mekanisme:

dasabuvir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

Rifampicins

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Lurasidon

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Pimozid

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Quetiapin

uden

↑ pimozid

 

 

 

4.3).

 

dasabuvir

↑quetiapin

 

 

 

 

 

 

↑ lurasidon

 

 

 

 

Mekanisme: Ritonavirs hæmning af CYP3A4.

MIDDEL TIL TROMBOSEPROFYLAKSE

Ticagrelor

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

↑ ticagrelor

 

 

4.3).

Ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

ORALE ANTIDIABETIKA, BIGUANIDER

 

 

 

Metformin

Viekirax

↓ metformin

 

 

 

Dosisjustering er ikke

 

med

 

0,77

0,90

Ikke

nødvendig for metformin

500 mg

dasabuvir

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

relevant

ved samtidig

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

 

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

enkeltdosis

 

 

0,92

1,01

1,01

administration med

 

 

ombitasvir

 

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

Viekirax med eller uden

 

 

 

0,63

0,80

1,22

dasabuvir.

 

 

paritaprevir

 

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

 

 

↔ dasabuvir

 

0,83

0,86

0,95

 

 

 

 

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

 

 

Viekirax

 

 

Ikke undersøgt:

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som observeret for Viekirax

 

 

dasabuvir

 

 

med dasabuvir.

 

 

CALCIUMANTAGONISTER

 

 

 

 

 

 

Amlodipin

Viekirax

↑ amlodipin

 

1,26

2,57

Ikke

Reducér amlodipin-dosen

 

med

 

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

relevant

med 50 %, og overvåg

5 mg

dasabuvir

 

1,00

1,00

1,00

patienten for kliniske

enkeltdosis

 

ombitasvir

 

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

virkninger.

Mekanisme:

 

 

0,77

0,78

0,88

 

 

paritaprevir

 

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

Ritonavirs

 

↔ dasabuvir

 

1,05

1,01

0,95

 

hæmning af

 

 

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

 

CYP3A4.

Viekirax

 

 

Ikke undersøgt:

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som observeret for Viekirax

 

 

dasabuvir

 

 

med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diltiazem

Viekirax

Ikke undersøget. Forventet:

 

 

Forsigtighed tilrådes på

Verapamil

med eller

 

 

 

 

 

grund af forventet øget

 

uden

 

 

 

 

 

eksponering af paritaprevir.

 

dasabuvir

↑ diltiazem, verapamil

 

 

Reducering af dosis og

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Hæmning af

 

↑ paritaprevir

 

 

 

klinisk monitorering af

CYP3A4/P-

 

 

 

 

 

 

calciumantagonister

gp.

 

↑/↔ dasabuvir

 

 

 

anbefales ved samtidig

 

 

 

 

 

 

 

administration med

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax med eller uden

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

Nifedipin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Reducering af dosis og

 

med eller

 

 

 

 

 

klinisk monitorering af

Mekanisme:

uden

↑ nifedipine

 

 

 

calciumantagonister

Hæmning af

dasabuvir

 

 

 

 

 

anbefales ved samtidig

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

administration med

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax med eller uden

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

PRÆVENTIONSMIDLER

 

 

 

 

 

 

Ethinyl-

Viekirax

 

1,16

1,06

1,12

Ethinylestradiol-holdige

estradiol/

med eller

ethinylestrad

 

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

præventionsmidler er

norgestimat

uden

iol

 

 

 

 

kontraindicerede (se pkt.

 

dasabuvir

 

 

Norgestimat-metabolitter:

 

4.3).

0,035/0,25 m

 

↑ norgestrel

 

2,26

2,54

2,93

 

g én gang

 

 

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

 

 

 

 

2,01

2,60

3,11

 

 

 

norelgestro

 

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

dagligt

 

min

 

 

 

 

 

 

1,05

0,97

1,00

 

Mekanisme:

 

ombitasvir

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88-1,12)

 

Skyldes

 

0,70

0,66

0,87

 

muligvis

 

paritaprevir

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

paritaprevir,

 

↓ dasabuvir

0,51

0,48

0,53

 

ombitasvir og

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30-

 

dasabuvirs

 

 

 

 

0,95)

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

UGT.

 

 

 

 

 

 

Norethindron

Viekirax

0,83

0,91

0,85

Dosisjustering er ikke

(p-piller med

med

norethindron

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

nødvendig for norethindron

progestin

dasabuvir

1,00

0,99

0,97

eller Viekirax med eller

alene)

 

ombitasvir

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

uden dasabuvir.

0,35 mg én

 

1,24

1,23

1,43

 

gang dagligt

 

paritaprevir

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

 

 

 

↔ dasabuvir

1,01

0,96

0,95

 

 

 

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

 

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

DIURETIKA

 

 

 

 

 

 

Furosemid

Viekirax

↑ furosemid

1,42

1,08

Ikke

Patienten bør overvåges for

 

med

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

relevant

kliniske virkninger; det kan

20 mg

dasabuvir

1,14

1,07

1,12

være nødvendigt at

enkeltdosis

 

ombitasvir

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

reducere furosemid-dosen

 

 

0,93

0,92

1,26

med op til 50 %.

 

 

paritaprevir

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

 

Mekanisme:

 

↔ dasabuvir

1,12

1,09

1,06

Dosisjustering er ikke

Skyldes

 

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

nødvendig for Viekirax

muligvis

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

med eller uden dasabuvir.

paritaprevir,

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

ombitasvir og

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

SEKALEALKALOIDER

 

 

 

 

 

Ergotamin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Dihydroergot

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

amin

uden

Sekale-derivater

 

 

4.3).

Ergonovin

dasabuvir

 

 

 

 

 

methylergom

 

 

 

 

 

 

etrin

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

 

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GLUKOKORTIKOIDER (TIL INHALATION)

 

 

 

 

Fluticason

Viekirax

 

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug af fluticason

 

med eller

 

 

 

 

 

 

 

kan øge den systemiske

Mekanisme:

uden

 

↑ fluticason

 

 

 

 

eksponering af fluticason.

Ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

Samtidig brug af Viekirax

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

og fluticason navnlig i

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

længere tid, må kun finde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sted, hvis de potentielle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fordele opvejer risikoen for

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systemiske glukokortikoid-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bivirkninger (se pkt. 4.4).

GASTROINTESTINALE MIDLER (MOTILITET)

 

 

 

 

Cisaprid

Viekirax

 

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Mekanisme:

uden

 

↑ cisaprid

 

 

 

 

4.3).

Ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALT MIDDEL MOD HEPATITIS C-VIRUS

 

 

 

 

Sofosbuvir

Viekirax

 

 

1,61

2,12

 

Ikke

Dosisjustering er ikke

 

med

 

sofosbuvir

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

 

relevant

nødvendig for sofosbuvir

400 mg en

dasabuvir

 

↑ GS-

 

1,02

1,27

 

Ikke

ved samtidig

gang dagligt

 

 

 

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

 

relevant

administration med

 

 

 

 

0,93

0,93

 

0,92

Viekirax med eller uden

Mekanisme:

 

 

ombitasvir

 

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

 

(0,88-

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

0,96)

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,81

0,85

 

0,82

 

ritonavir og

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

 

(0,67-

 

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,01)

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,09

1,02

 

0,85

 

BCRP og P-

 

 

 

 

 

gp

 

 

dasabuvir

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

 

(0,76-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,95)

 

 

Viekirax

 

Interaktionen

var af samme

størrelsesorden som

for

 

 

uden

 

Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

NATURLÆGEMIDLER

 

 

 

 

 

 

 

Prikbladet

Viekirax

 

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

perikon

med eller

 

 

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

(hypericum

uden

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

4.3).

perforatum)

dasabuvir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prikbladet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perikons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: PROTEASEHÆMMERE

For generelle kommentarer til behandling af patienter med samtidig hiv-infektion, inklusive diskussion af forskellige antiretrovirale regimer, som kan anvendes, se pkt.4.4 (behandling af patienter med samtidig hiv-infektion).

Atazanavir

Viekirax

0,91

1,01

0,90

Den anbefalede dosis

 

med

atazanavir

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

atazanavir er 300 mg, uden

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

↓ ombitasvir

0,77

0,83

0,89

ritonavir, i kombination

300 mg én

 

 

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

med Viekirax med

gang dagligt

 

1,46

1,94

3,26

dasabuvir. Atazanavir skal

(administreret

 

paritaprevir

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

administreres samtidig med

på samme

 

↔ dasabuvir

0,83

0,82

0,79

Viekirax med dasabuvir.

tid)

 

 

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

Ritonavir-dosen i Viekirax

Mekanisme:

 

 

 

 

 

forstærker atazanavirs

 

 

 

 

 

farmakokinetik.

Øget

 

 

 

 

 

 

paritaprevir-

 

 

 

 

 

Dosisjustering er ikke

eksponering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nødvendig for Viekirax

kan skyldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med dasabuvir.

atazanavirs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

Behandling med atazanavir

OATP1B1/B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus Viekirax uden

3 og CYP3A.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir anbefales ikke (↑

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir).

 

 

 

 

 

 

Kombinationen af

 

 

 

 

 

 

atazanavir og Viekirax med

 

 

 

 

 

 

dasabuvir øger bilirubin-

 

 

 

 

 

 

niveauet, især når ribavirin

 

 

 

 

 

 

indgår i hepatitis C-regimet

 

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.8).

 

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

 

uden

atazanavir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

2,74

2,87

3,71

 

 

 

paritaprevir

(1,76-4,27)

(2,08-3,97)

(2,87-4,79)

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

Atazanavir/rit

Viekirax

1,02

1,19

1,68

 

onavir

med

atazanavir

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

 

dasabuvir

0,83

0,90

1,00

 

 

 

ombitasvir

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

 

300/100 mg

 

2,19

3,16

11,95

 

én gang

 

paritaprevir

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-

 

dagligt

 

 

 

 

15,98)

 

 

 

↔ dasabuvir

0,81

0,81

0,80

 

(administreret

 

 

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

 

med 12

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

timers

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

mellemrum)

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Øget

 

 

 

 

 

 

paritaprevir-

 

 

 

 

 

 

eksponering

 

 

 

 

 

 

kan skyldes

 

 

 

 

 

 

atazanavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/B

 

 

 

 

 

 

3 og CYP3A

 

 

 

 

 

 

og den

 

 

 

 

 

 

yderligere

 

 

 

 

 

 

ritonavir-

 

 

 

 

 

 

dosis'

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A.

 

 

 

 

 

 

Darunavir

Viekirax

↓ darunavir

0,92

0,76

0,52

Den anbefalede dosis

 

med

 

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

darunavir er 800 mg én

 

dasabuvir

0,86

0,86

0,87

gang dagligt, uden

800 mg én

 

ombitasvir

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

ritonavir, ved

gang dagligt

 

1,54

1,29

1,30

administration på samme

(administreret

 

paritaprevir

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

tidspunkt, i kombination

på samme

 

↔ dasabuvir

1,10

0,94

0,90

med Viekirax med

tidspunkt)

 

 

(0,88-1,37)

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

dasabuvir (ritonavir-dosen i

Mekanisme:

Viekirax

↔ darunavir

0,99

0. 92

0,74

Viekirax forstærker

Ikke kendt

uden

 

(0,92-1,08)

(0,84-1,00)

(0,63-0,88)

darunavirs farmakokinetik).

 

dasabuvir

 

 

 

 

Dette regime kan anvendes,

 

 

 

 

 

 

hvis der ikke er udtalt PI-

 

 

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

resistens (dvs. hvis der ikke

 

 

 

 

 

 

er nogen darunavir-

 

 

2,09

1,94

1,85

 

 

paritaprevir

(1,35-3,24)

(1,36-2,75)

(1,41-2,42)

relaterede RAM'er); se

 

 

 

 

 

 

også pkt. 4.4.

 

 

 

 

 

 

Dosisjustering er ikke

 

 

 

 

 

 

nødvendig for Viekirax

 

 

 

 

 

 

med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

Darunavir sammen med

 

 

 

 

 

 

Viekirax plus dasabuvir

 

 

 

 

 

 

anbefales ikke til patienter

 

 

 

 

 

 

med udtalt PI-resistens.

 

 

 

 

 

 

Behandling med darunavir

 

 

 

 

 

 

plus Viekirax uden

 

 

 

 

 

 

dasabuvir anbefales ikke (↑

 

 

 

 

 

 

paritaprevir).

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir/rit

Viekirax

↔ darunavir

0,87

0,80

0,57

 

onavir

med

 

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

 

 

dasabuvir

↓ ombitasvir

0,76

0,73

0,73

 

 

 

 

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

 

600/100 mg

 

0,70

0,59

0,83

 

to gange

 

paritaprevir

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

 

dagligt

 

↓ dasabuvir

0,84

0,73

0,54

 

Mekanisme:

 

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

 

Ikke kendt

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir/rit

Viekirax

↑ darunavir

0,79

1,34

0,54

 

 

med

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

onavir

dasabuvir

0,87

0,87

 

0,87

 

 

 

ombitasvir

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

 

(0,80-0,95)

 

 

 

0,70

0,81

 

1,59

 

800/100 mg

 

paritaprevir

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

 

(1,23-2,05)

 

én gang

 

↓ dasabuvir

0,75

0,72

 

0,65

 

dagligt

 

 

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

 

(0,58-0,72)

 

 

Viekirax

 

 

Ikke undersøgt:

 

 

(administreret

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

med 12

dasabuvir

 

 

dasabuvir.

 

 

timers

 

 

 

 

 

 

 

 

mellemrum)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke kendt

 

 

 

 

 

 

 

 

Lopina-

Viekirax

↔ lopinavir

 

0,87

0,94

 

1,15

Samtidig brug er

vir/ritonavir

med

 

 

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

 

(0,93-1,42)

kontraindiceret (se pkt.

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

4.3).

400/100 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

to gange

 

 

1,14

1,17

 

1,24

 

dagligt1

 

ombitasvir

 

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

 

(1,14-1,34)

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

 

Øget

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,04

2,17

 

2,36

 

paritaprevir-

 

paritaprevir

 

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

 

(1,00-5,55)

 

eksponering

 

 

 

 

 

 

 

 

kan skyldes

 

 

 

 

 

 

 

 

lopinavirs og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,99

0,93

 

0,68

 

den højere

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

 

(0,57-0,80)

 

ritonavir-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosis'

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax

↔ lopinavir

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

CYP3A/

 

 

uden

 

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

effluks-

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

transportere.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,76

6,10

 

12,33

 

 

 

paritaprevir

 

(3,54-6,39)

(4,30-8,67)

(7,30-20,84)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indinavir

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

Saquinavir

med eller

 

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Tipranavir

uden

↑ paritaprevir

 

 

 

 

4.3).

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Protease-

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmmeres

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NON-NUKLEOSID REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Rilpivirin

Viekirax

↑ rilpivirin

2,55

3,25

3,62

Samtidig administration af

 

 

med

 

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

Viekirax og rilpivirin én

25 mg én

dasabuvir

1,11

1,09

1,05

gang dagligt må kun

gang dagligt

 

ombitasvir

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

overvejes hos patienter

taget om

 

1,30

1,23

0,95

uden kendt QT-

morgenen

 

paritaprevir

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

forlængelse, og som ikke

med mad2

 

 

 

 

 

får samtidig behandling

 

 

 

↔ dasabuvir

1,18

1,17

1,10

med andre QT-forlængende

Mekanisme:

 

 

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

lægemidler. Hvis Viekirax

Ritonavirs

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

og rilpivirin administreres

hæmning af

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

samtidig, skal der foretages

CYP3A4.

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

løbende EKG-monitorering

 

 

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4). Dosisjustering

 

 

 

 

 

 

 

er ikke nødvendig for

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax med eller uden

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

Efavi-

Viekirax

Regimer baseret på efavirenz (enzym-inducer)

Samtidig brug af efavirenz

renz/emtri-

med eller

administreret samtidig med paritaprevir/ritonavir +

er kontraindiceret (se pkt.

citabin/teno-

uden

dasabuvir resulterede i forhøjet ALAT og dermed

4.3).

fovirdiso-

dasabuvir

 

afslutning af studiet før tid.

 

 

proxilfumarat

 

 

 

 

 

 

600/300/200

 

 

 

 

 

 

 

mg én gang

 

 

 

 

 

 

dagligt

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Muligvis

 

 

 

 

 

 

efavirenz'

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

Nevirapin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

etravirin

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

 

uden

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

 

 

dasabuvir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: HIV-INTEGRASE TRANSFER-HÆMMER

 

Dolutegravir

Viekirax

↑dolutegravi

1,22

1,38

1,36

Dosisjustering er ikke

 

 

med

r

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

nødvendig for

50 mg en

dasabuvir

0,96

0,95

0,92

dolutegravir ved

gang dagligt

 

ombitasvir

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

(0,87-0,98)

samtidig administration

 

0,89

0,84

0,66

 

 

 

med Viekirax med eller

Mekanisme:

 

paritaprevir

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

 

uden dasabuvir.

 

↔ dasabuvir

1,01

0,98

0,92

Skyldes

 

 

 

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

 

muligvis

 

 

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

 

paritaprevir,

 

 

 

ombitasvir og

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

dasabuvirs

dasabuvir

 

dasabuvir

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

UGT1A1 og

 

 

 

 

 

 

ritonavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Viekirax

↑ raltegravir

2,33

2,34

2,00

Dosisjustering er ikke

 

med

 

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

nødvendig for raltegravir

400 mg to

dasabuvir

Der sås ingen klinisk relevante ændringer i dasabuvir-,

eller Viekirax med eller

gange dagligt

 

paritaprevir- og ombitasvir-eksponeringen (baseret på en

uden dasabuvir.

 

 

sammenligning med historiske data) ved samtidig

 

Mekanisme:

 

 

administration.

 

 

Øget

Viekirax

↑ raltegravir

1,22

1,20

1,13

 

uden

 

(0,78-1,89)

(0,74-1,95)

(0,51-2,51)

 

raltegravir-

 

 

dasabuvir

Der sås ingen klinisk relevante ændringer i dasabuvir-,

 

eksponering

 

 

paritaprevir- og ombitasvir-eksponeringen (baseret på en

 

kan skyldes

 

 

 

sammenligning med historiske data) ved samtidig

 

paritaprevir,

 

 

 

 

administration.

 

 

ombitasvir og

 

 

 

 

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NUKLEOSID-HÆMMERE

 

 

Abacavir/

Viekirax

↔ abacavir

0,87

0,94

Ikke

Dosisjustering er ikke

lamivudin

med

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

relevant

nødvendig for abacavir

 

dasabuvir

0,78

0,88

1,29

eller lamivudine ved

600/300 mg

 

lamivudine

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

samtidig administration

en gang

 

0,82

0,91

0,92

med Viekirax med eller

dagligt

 

ombitasvir

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

uden dasabuvir.

 

 

0,84

0,82

0,73

 

 

 

paritaprevir

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

(0,63-0,85)

 

 

 

↔ dasabuvir

0,94

0,91

0,95

 

 

 

 

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

 

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

Emtricitabin/t

Viekirax

1,05

1,07

1,09

Dosisjustering er ikke

enofovir

med

emtricitabin

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

nødvendig for

 

dasabuvir

↔ tenofovir

1,07

1,13

1,24

emtricitabin/tenofovir og

200 mg én

 

 

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

Viekirax med eller uden

gang dagligt/

 

0,89

0,99

0,97

dasabuvir.

300 mg én

 

ombitasvir

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

 

gang dagligt

 

0,68

0,84

1,06

 

 

 

paritaprevir

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ dasabuvir

0,85

0,85

0,85

 

 

 

 

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

 

 

Viekirax

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

 

 

uden

emtricitabin

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

↔ tenofovir

0,80

1,01

1,13

 

 

 

 

(0,71-0,90)

(0,96-1,07)

(1,06-1,21)

 

 

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

1,02

1,04(0,74-

1,09(0,88-

 

 

 

paritaprevir

(0,63-1,64)

1,47)

1,35)

 

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: FARMAKOKINETISKE FORSTÆRKERE

 

Cobicistat-

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

regimer

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

uden

 

 

 

 

4.3).

 

dasabuvir

↑ ombitasvir

 

 

 

 

Mekanisme:

 

↑ paritaprevir

 

 

 

 

Cobicistats

 

↑ dasabuvir

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMER

 

 

 

 

Rosuvastatin

Viekirax

7,13

2,59

0,59

Den daglige rosuvastatin-

 

med

rosuvastatin

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

dosis må højst være 5 mg

5 mg én gang

dasabuvir

 

 

 

 

(se pkt. 4.4).

dagligt

 

0,92

0,89

0,88

 

 

 

ombitasvir

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

Dosisjustering er ikke

 

 

1,59

1,52

1,43

nødvendig for Viekirax

Mekanisme:

 

paritaprevir

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

med dasabuvir.

 

↔ dasabuvir

1,07

1,08

1,15

Paritaprevirs

 

 

 

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

 

hæmning af

 

 

 

OATP1B

Viekirax

2,61

1,33

0,65

Den daglige rosuvastatin-

samt

uden

rosuvastatin

(2,01-3,39)

(1,14-1,56)

(0,57-0,74)

dosis må højst være 10 mg

paritaprevir,

dasabuvir

 

 

 

 

(se pkt. 4.4).

ritonavir eller

 

Interaktionen

var af samme

størrelsesorden

 

dasabuvirs

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

Dosisjustering er ikke

hæmning af

 

 

 

 

 

nødvendig for Viekirax.

BCRP.

 

1,40

1,22

1,06

 

 

 

paritaprevir

(1,12-1,74)

(1,05-1,41)

(0,85-1,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatin

Viekirax

↑ pravastatin

1,37

1,82

Ikke

Reducér pravastatin-dosen

 

med

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

relevant

med 50 %.

10 mg én

dasabuvir

0,95

0,89

0,94

 

gang dagligt

 

ombitasvir

(0,89-1,02)

(0,83-0,95)

(0,89-0,99)

Dosisjustering er ikke

 

 

↔ dasabuvir

1,00

0,96

1,03

nødvendig for Viekirax

 

 

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

med eller uden dasabuvir.

Mekanisme:

 

0,96

1,13

1,39

 

 

paritaprevir

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

 

Paritaprevirs

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

Viekirax

↑ pravastatin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

OATP1B1.

 

 

uden

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

dasabuvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

1,44

1,33

1,28

 

 

 

paritaprevir

(1,15-1,81)

(1,09-1,62)

(0,83-1,96)

 

Fluvastatin

Viekirax

Ikke undersøgt.

Forventet:

 

 

Samtidig brug med

 

med eller

 

 

 

 

fluvastatin og pitavastatin

Mekanisme:

uden

↑ fluvastatin

 

 

 

anbefales ikke (se pkt. 4.4).

Paritaprevirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

hæmning af

 

↑ pitavastatin

 

 

 

Det anbefales at afbryde

OATP1B/

 

 

 

 

 

behandlingen med

BCRP.

 

 

 

 

 

fluvastatin og pitavastatin

 

 

 

 

 

 

midlertidigt, så længe

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

Pitavastatin

 

 

 

 

 

Viekirax-behandlingen

Mekanisme:

 

 

 

 

 

pågår. Hvis det er

Paritaprevirs

 

 

 

 

 

nødvendigt at give

hæmning af

 

 

 

 

 

patienten statiner i

OATP1B.

 

 

 

 

 

behandlingsperioden, er det

 

 

 

 

 

 

muligt at skifte til en

 

 

 

 

 

 

reduceret dosis af

 

 

 

 

 

 

pravastatin eller

 

 

 

 

 

 

rosuvastatin.

 

 

 

 

 

 

 

Lovastatin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

Simvastatin

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

atorvastatin

uden

↑ lovastatin, simvastatin, atorvastatin

 

4.3).

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/OA

 

 

 

 

 

 

TP1B

 

 

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Viekirax

↑ ciclosporin

1,01

5,82

15,8

Ved administration

 

med

 

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

(13,8-

samtidig med Viekirax skal

30 mg

dasabuvir

 

 

 

18,09)

man i starten administrere

enkeltdosis

 

0,99

1,08

1,15

en femtedel af den samlede

én gang

 

ombitasvir

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

daglige dosis ciclosporin én

dagligt3

 

1,44

1,72

1,85

gang dagligt sammen med

 

 

paritaprevir

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

Viekirax. Overvåg

 

 

↓ dasabuvir

0,66

0,70

0,76

ciclosporin-niveauet, og

Mekanisme:

 

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

justér dosis og/eller

Viekirax

↑ ciclosporin

0,83

4,28

12,8

doseringshyppighed efter

Indvirkninge

n på

uden

 

(0,72-0,94)

(3,66-5,01)

(10,6-15,6)

behov.

ciclosporin

dasabuvir

Interaktionen var af samme

størrelsesorden

Dosisjustering er ikke

skyldes

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

ritonavirs

 

1,39

1,46

1,18

nødvendig for Viekirax

hæmning af

 

paritaprevir

(1,10-1,75)

(1,29-1,64)

(1,08-1,30)

med eller uden dasabuvir.

CYP3A4, og

 

 

 

 

 

 

øget

 

 

 

 

 

 

paritaprevir-

 

 

 

 

 

 

eksponering

 

 

 

 

 

 

som kan

 

 

 

 

 

 

skyldes

 

 

 

 

 

 

ciclosporins

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

OATP/BCRP

 

 

 

 

 

 

/P-gp.

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Viekirax +

4,74

27,1

16,1

Samtidig administration af

 

dasabuvir

everolimus

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-

Viekirax med everolimus

0,75 mg

 

 

 

 

17,9)4

anbefales ikke, på grund af

enkeltdosis

 

0,99

1,02

1,02

signifikant stigning i

 

 

ombitasvir

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-1,06)

eksponering af everolimus,

Mekanisme

 

1,22

1,26

1,06

som ikke kan justeres

 

paritaprevir

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-1,16)

tilstrækkeligt med de

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

 

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

Indvirkninge

 

 

1,03

1,08

1,14

tilgængelige dosis-styrker

n på

 

dasabuvir

 

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-1,23)

(se pkt. 4.4).

everolimus

Viekirax

Ikke undersøgt:

 

 

 

 

 

skyldes

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir

 

ritonavirs

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Viekirax +

↑ sirolimus

 

6,40

38,0

19,6

Samtidig brug af sirolimus

 

dasabuvir

 

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-

med Viekirax og dasabuvir

0,5 mg

 

 

 

 

 

22,9)6

anbefales ikke medmindre

enkeltdosis5

Viekirax

Ikke undersøgt:

 

 

 

fordelene opvejer risiciene

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir

(se pkt. 4.4) Hvis sirolimus

Mekanisme

dasabuvir

 

 

 

 

 

anvendes sammen med

 

 

 

 

 

 

Viekirax + dasabuvir,

Indvirkninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administreres sirolimus 0,2

n på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mg to gange om ugen (hver

sirolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. eller 4. dag på de samme

skyldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

to dage hver uge).

ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koncentrationen af

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirolimus i blodet skal

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

overvåges hver 4. til 7. dag,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indtil 3 på hinanden

 

 

 

 

 

 

 

følgende niveauer har vist

 

 

 

 

 

 

 

stabil koncentration af

 

 

 

 

 

 

 

sirolimus. Sirolimus dosis

 

 

 

 

 

 

 

og/eller

 

 

 

 

 

 

 

doseringshyppighed bør

 

 

 

 

 

 

 

justeres efter behov.

 

 

 

 

 

 

 

Sirolimus-dosis og

 

 

 

 

 

 

 

doseringshyppighed, som

 

 

 

 

 

 

 

før brug af Viekirax, kan

 

 

 

 

 

 

 

sammen med rutinemæssig

 

 

 

 

 

 

 

monitorering af sirolimus i

 

 

 

 

 

 

 

blodet genoptages 5 dage

 

 

 

 

 

 

 

efter afslutning af Viekirax

 

 

 

 

 

 

 

+ dasabuvir behandling

Tacrolimus

Viekirax

↑ tacrolimus

 

3,99

57,1

16,6

Samtidig brug af

 

med

 

 

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

tacrolimus med Viekirax

2 mg

dasabuvir

 

0,93

0,94

0,94

og dasabuvir anbefales

enkeltdosis7

 

ombitasvir

 

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

ikke, medmindre fordelene

 

 

 

0,57

0,66

0,73

opvejer risici (se pkt 4.4).

 

 

paritaprevir

 

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

Hvis tacrolimus og

 

 

↔ dasabuvir

 

0,85

0,90

1,01

Viekirax med dasabuvir

Mekanisme:

 

 

 

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

bruges samtidigt, bør

 

 

 

 

 

 

tacrolimus ikke

Indvirkninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administreres på dagen,

n på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hvor Viekirax med

tacrolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir behandling

skyldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indledes. Start dagen efter

ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax og dasabuvir

hæmning af

Viekirax

↑ tacrolimus

 

4,27

85,8

24,6

 

behandling er indledt;

CYP3A4.

uden

 

 

(3,49-5,22)

(67,9-108)

(19,7-30,8)

 

 

genstart tacrolimus med

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

 

reduceret dosis baseret på

 

 

ombitasvir

 

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tacrolimus

 

 

paritaprevir

 

 

 

blodkoncentration. Den

 

 

 

 

 

 

anbefalede tacrolimus

 

 

 

 

 

 

dosering er 0,5 mg hver 7.

 

 

 

 

 

 

dag.

 

 

 

 

 

 

Koncentrationen af

 

 

 

 

 

 

tacrolimus i helblod bør

 

 

 

 

 

 

overvåges ved start og

 

 

 

 

 

 

under samtidig

 

 

 

 

 

 

administration med

 

 

 

 

 

 

Viekirax og dasabuvir, og

 

 

 

 

 

 

dosis og/eller

 

 

 

 

 

 

doseringshyppighed bør

 

 

 

 

 

 

justeres efter behov. Efter

 

 

 

 

 

 

afslutning af behandling

 

 

 

 

 

 

med Viekirax med

 

 

 

 

 

 

dasabuvir, bør passende

 

 

 

 

 

 

tacrolimus-dosis og

 

 

 

 

 

 

doseringshyppighed

 

 

 

 

 

 

baseres på vurderingen af

 

 

 

 

 

 

koncentrationen af

 

 

 

 

 

 

tacrolimus i blodet.

ΒETA--AGONISTER TIL

INHALATION

 

 

 

 

Salmeterol

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

 

med eller

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

 

uden

↑ salmeterol

 

 

 

4.3).

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

β-CELLE STIMULERENDE MIDLER

 

 

 

 

Repaglinid

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Der bør udvises

 

med eller

 

 

 

 

forsigtighed og reduktion

 

uden

↑ repaglinid

 

 

 

af dosis kan være

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

nødvendig for repaglinid

Paritaprevirs

 

 

 

 

 

ved samtidig

hæmning af

 

 

 

 

 

administration med

OATP1B1

 

 

 

 

 

Viekirax med eller uden

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

MUSKEL RELAKSANTIA

 

 

 

 

 

Carisoprodol

Viekirax

0,54

0.62

Ikke

Dosisjustering er ikke

250 mg

med eller

Carisoprodo

(0,47-0,63)

(0.55-0.70)

relevant

nødvendig for for

enkelt dosis

uden

l

 

 

 

carisoprodol; øgning af

 

dasabuvir

0,98

0,95

0,96

dosis, hvis klinisk indiceret

Mekanisme:

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

 

Ritonavirs

 

0,88

0,96

1,14

 

inducerende

 

paritaprevir

(0,75-1,03)

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

virkning på

 

↔ dasabuvir

0,96

1,02

1,00

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

CYP2C19

 

 

(0,91-1,01)

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

 

 

Viekirax

Ikke

 

 

 

 

 

uden

undersøgt:

 

 

 

 

 

dasabuvir

Samme

 

 

 

 

 

 

virkning

 

 

 

 

 

 

forventes

 

 

 

 

 

 

som ved

 

 

 

 

 

 

Viekirax

 

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

Cyclobenzapr

Viekirax

↓ cycloben-

0,68

0,60

Ikke

Dosisjustering er ikke

in 5 mg

meddasabu

zaprine

(0,61-0,75)

(0,53-0,68)

relevant

nødvendig for

enkelt dosis

vir

0,98

1,00

1,01

cyclobenzaprin; øgning af

Mekanisme:

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

dosis, hvis klinisk indiceret

 

1,14

1,13

1,13

 

Reduceret

 

paritaprevir

(0,99-1,32)

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

cyclobenzapri

 

↔ dasabuvir

0.98

1,01

1,13

 

n-

 

 

(0,90-1,07)

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

 

eksponering

 

 

 

 

 

 

skyldes

 

 

 

 

 

 

muligvis

 

 

 

 

 

 

ritonavirs

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP1A2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir

 

 

OPIOIDER ANALGETIKA

 

 

 

 

 

Paracetamol

Viekirax

1,02

1,17

Ikke

Dosisjustering er ikke

(givet som

med

paracetamol

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

relevant

nødvendig for paracetamol

fast doseret

dasabuvir

1,01

0,97

0,93

ved samtidig

hydrokodon/p

 

ombitasvir

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

administration med

aracetamol)

 

1,01

1,03

1,10

Viekirax med eller uden

300 mg

 

paritaprevir

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

dasabuvir.

 

↔ dasabuvir

1,13

1,12

1,16

 

enkelt dosis

 

 

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1,25)

 

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

Hydrokodon(

Viekirax

1,27

1,90

Ikke

Reducering af hydrokodon-

givet som fast

med

hydrocodon

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

relevant

dosis med 50% og/eller

doseret

dasabuvir

 

 

 

 

klinisk monitorering bør

hydrokodon/p

Viekirax

 

Ikke undersøgt:

 

overvejes ved samtidig

aracetamol)

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

administration med

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

Viekirax med eller uden

5 mg enkelt

 

 

 

 

 

dasabuvir.

dosis

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

 

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

 

 

Metadon

Viekirax

↔ R-

1,04

1,05

 

0,94

Dosisjustering er ikke

 

med

metadon

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

 

(0,87-1,01)

nødvendig for metadon og

20-120 mg én

dasabuvir

↔ S-

0,99

0,99

 

0,86

Viekirax med eller uden

gang dagligt8

 

metadon

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

 

(0,76-0,96)

dasabuvir.

 

 

paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (baseret på en

 

 

 

sammenligning på tværs af studier)

 

 

 

Viekirax

 

 

 

 

 

 

 

uden

Interaktionen var af samme størrelsesorden som for

 

 

dasabuvir

Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorphin

Viekirax

2,18

2,07

 

3,12

Dosisjustering er ikke

/naloxon

med

buprenorphi

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

 

(2,29-4,27)

nødvendig for

 

dasabuvir

n

 

 

 

 

buprenorphin/naloxon og

4-24 mg/1-

 

2,07

1,84

 

2,10

Viekirax med eller uden

6 mg én gang

 

norbuprenor

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

 

(1,49-2,97)

dasabuvir.

dagligt8

 

phin

 

 

 

 

 

 

 

↑ naloxon

1,18

1,28

 

Ikke

 

 

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

relevant

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (baseret på en

 

Mekanisme:

 

sammenligning på tværs af studier)

 

 

Viekirax

↑ bupre-

1,19

1,51

 

1,65

 

Ritonavirs

 

 

uden

norphin

(1,01-1,40)

(1,27-1,78)

 

(1,30-2,08)

 

hæmning af

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

Interaktionen var af samme størrelsesorden

 

CYP3A4

 

 

norbuprenor

som for Viekirax med dasabuvir.

 

samt

 

 

 

phin

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

↔ naloxon

 

 

 

 

 

ombitasvir og

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir (baseret på en sammenligning

 

dasabuvirs

 

 

 

 

på tværs af studier)

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PHOSPHORDIESTERASE

-5-HÆMMERE

 

 

 

 

Sildenafil

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

 

Samtidig brug er

(ved

med eller

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

behandling af

uden

↑ sildenafil

 

 

 

 

4.3).

pulmonal

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

arteriel

 

 

 

 

 

 

 

hypertension)

 

 

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

PROTONPUMPEHÆMMERE

 

 

 

 

 

Omeprazol

Viekirax

↓ omeprazol

0,62

0,62

 

Ikke

Hvis det er klinisk

 

med

 

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

 

relevant

indiceret, skal der bruges

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

40 mg én

dasabuvir

1,02

1,05

1,04

højere doser omeprazol

gang dagligt

 

ombitasvir

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

 

 

 

1,19

1,18

0,92

Dosisjustering er ikke

 

 

paritaprevir

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

nødvendig for Viekirax

Mekanisme:

 

↔ dasabuvir

1,13

1,08

1,05

med eller uden dasabuvir.

Ritonavirs

 

 

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

 

inducerende

Viekirax

↓ omeprazol

0,48

0,46

Ikke

 

virkning på

uden

 

(0,29-0,78)

(0,27-0,77)

relevant

 

CYP2C19.

dasabuvir

Interaktionen

var af samme

størrelsesorden

 

 

 

ombitasvir

som for Viekirax med dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

Esomeprazol

Viekirax

Ikke undersøgt.

Forventet:

 

 

Brug højere doser

 

med eller

↓ esomeprazol, lansoprazol

 

 

esomeprazol/lansoprazol,

Lansoprazol

uden

 

 

 

 

hvis det er klinisk indiceret.

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

inducerende

 

 

 

 

 

 

virkning på

 

 

 

 

 

 

CYP2C19.

 

 

 

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

 

 

 

Zolpidem

Viekirax

↔ zolpidem

0,94

0,95

Ikke

Dosisjustering er ikke

 

med

 

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

relevant

nødvendig for zolpidem.

5 mg

dasabuvir

1,07

1,03

1,04

 

enkeltdosis

 

ombitasvir

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

 

 

 

0,63

0,68

1,23

 

 

 

paritaprevir

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

Dosisjustering er ikke

 

 

↔ dasabuvir

0,93

0,95

0,92

 

 

nødvendig for Viekirax

 

 

 

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

med eller uden dasabuvir.

 

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

 

 

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

Alprazolam

Viekirax

↑ alprazolam

1,09

1,34

Ikke

Klinisk overvågning af

 

med

 

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

relevant

patienten anbefales.

0,5 mg

dasabuvir

0,98

1,00

0,98

Nedsættelse af alprazolam-

enkeltdosis

 

ombitasvir

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

dosen kan overvejes alt

 

 

0,91

0,96

1,12

efter klinisk respons.

 

 

paritaprevir

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

Dosisjustering er ikke

Mekanisme:

 

↔ dasabuvir

0,93

0,98

1,00

Ritonavirs

 

 

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

nødvendig for Viekirax

hæmning af

Viekirax

 

Ikke undersøgt.

 

med eller uden dasabuvir.

CYP3A4

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

 

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralt

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Samtidig brug er

midazolam

med eller

 

 

 

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.

Triazolam

uden

↑ midazolam eller triazolam

 

 

4.3).

Mekanisme:

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

Hvis parenteral midazolam

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavirs

 

 

 

 

 

 

 

administeres bør der

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

udføres tæt klinisk

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

monitorering for

 

 

 

 

 

 

 

 

respirationsdepression og

 

 

 

 

 

 

 

 

/eller forlænget sedation og

 

 

 

 

 

 

 

 

justering af dosis bør

 

 

 

 

 

 

 

 

overvejes.

Diazepam

Viekirax

↓diazepam

 

1,18

0,78

Ikke

Dosisjustering er ikke

 

med

 

 

 

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

relevant

nødvendig for diazepam;

2 mg enkelt

dasabuvir

 

1,10

0,56

Ikke

øgning af dosis, hvis

dosis

 

nordiazepa

 

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

relevant

klinisk indiceret.

 

 

m

 

 

 

 

 

Mekanisme:

 

 

1,00

0,98

0,93

 

Ritonavirs

 

ombitasvir

 

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

 

inducerende

 

 

0,95

0,91

0,92

 

virkning på

 

paritaprevi

 

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

CYP2C19.

 

r

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,05

1,01

1,05

 

 

 

dasabuvir

 

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

 

 

Viekirax

 

 

 

Ikke undersøgt.

 

 

 

uden

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

 

 

dasabuvir

dasabuvir.

 

 

 

 

THYROIDEAHORMONER

 

 

 

 

 

 

 

Levothyroxin

Viekirax

Ikke undersøgt. Forventet:

 

 

Klinisk overvågning og

Mekanisme:

med eller

 

 

 

 

 

 

dosisjustering kan være

uden

↑ levothyroxin

 

 

 

nødvendig for levothyroxin

Paritaprevir,

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir og

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvirs

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmning af

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

 

 

1.Lopinavir/ritonavir 800/200 mg én gang dagligt (om aftenen) blev også administreret med Viekirax med eller

uden dasabuvir. Indvirkningen på Cmax og AUC af direkte virkende antivirale midler og lopinavir var af samme størrelsesorden som ved samtidig administration af lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt og Viekirax med eller uden dasabuvir.

2.Rilpivirin blev også administreret om aftenen med et måltid og om natten 4 timer efter aftensmaden sammen med Viekirax med dasabuvir i to andre grupper i studiet. Indvirkningen på rilpivirin-eksponeringen var af samme størrelsesorden som ved samtidig administration af rilpivirin om morgenen med et måltid og Viekirax med dasabuvir (vist i tabellen ovenfor).

3.Ciclosporin 100 mg doseret alene, 10 mg administreret sammen med Viekirax og 30 mg administreret sammen med Viekirax med dasabuvir. Dosisnormaliserede ciclosporin-ratioer er vist for interaktionen med Viekirax med eller uden dasabuvir.

4.C12: = koncentration ved 12 timer efter en enkelt dosis af everolimus.

Lægemiddel/

GIVET

VIRK-

Cmax

AUC

Cmin

Klinisk kommentar

mulig

SAMMEN

NING

 

 

 

 

interaktions-

MED

 

 

 

 

 

mekanisme

 

 

 

 

 

 

5.Sirolimus 2 mg blev doseret alene, 0,5 mg administreret med Viekirax + dasabuvir. Dosisnormaliserede sirolimus -ratioer er vist for interaktion med Viekirax + dasabuvir.

6.C24: = koncentration ved 24 timer efter enkelt dosis af ciclosporin, tacrolimus eller sirolimus.

7.Tacrolimus 2 mg doseret alene, 0,5 mg administreret sammen med Viekirax og 2 mg administreret sammen med Viekirax med dasabuvir. Dosisnormaliserede tacrolimus-ratioer er vist for interaktionen med Viekirax med eller uden dasabuvir.

8.Der er rapporteret om dosisnormaliserede parametre for metadon, buprenorphin og naloxon.

Bemærk: De anvendte doser for Viekirax med dasabuvir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg én gang dagligt og dasabuvir 400 mg to gange dagligt eller 250 mg to gange dagligt. Den opnåede dasabuvir- eksponering var af samme størrelsesorden for formuleringen på 400 mg og for tabletter på 250 mg. Viekirax med eller uden dasabuvir blev givet som multiple doser i alle lægemiddelinteraktionsstudierne, bortset fra lægemiddelinteraktionsstudier med carbamazepin, ketaconazol og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Pædiatrisk population

Lægemiddelinteraktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/prævention hos mænd og kvinder

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos mandlige patienters kvindelige partnere, når Viekirax administreres i kombination med ribavirin. Signifikante teratogene og/eller embryocidale virkninger er påvist hos alle dyrearter, der er blevet eksponeret for ribavirin, og derfor er ribavirin kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis partner er gravid. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger.

Kvindelige patienter: Fertile kvinder må ikke få ribavirin, medmindre de bruger en sikker præventionsmetode under behandlingen med ribavirin og i 4 måneder efter selve behandlingen. Ethinylestradiol er kontraindiceret i kombination med Viekirax (se pkt. 4.3 og 4.4).

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere: Enten mandlige patienter eller deres kvindelige partnere, som er i den fødedygtige alder, skal anvende effektiv prævention under behandlingen med ribavirin og i 7 måneder efter behandlingens afslutning.

Graviditet

Der er meget begrænsede data fra anvendelse af Viekirax til gravide kvinder. Dyreforsøg med ombitasvir og paritaprevir/ritonavir har vist misdannelser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt. Viekirax må ikke anvendes under graviditet. Fertile kvinder må ikke få Viekirax, medmindre de bruger en sikker præventionsmetode.

Hvis ribavirin administreres samtidig med Viekirax, gælder kontraindikationerne for brug af ribavirin under graviditet (se også produktresuméet for ribavirin).

Amning

Det er ukendt, om paritaprevir/ritonavir og ombitasvir og deres metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyreforsøg viser, at det aktive stof og dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). På grund af de potentielle bivirkninger for det diende barn skal det besluttes, om amning eller behandling med lægemidlet skal ophøre, idet der skal tages højde for behandlingens betydning for moderen. Hvis patienten samtidig får ribavirin, skal man også henholde sig til produktresuméet for ribavirin.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data om Viekirax' indvirkning på fertiliteten. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patienterne skal informeres om, at der er rapporteret om træthed ved behandling med Viekirax i kombination med dasabuvir og ribavirin (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen er baseret på samlede data fra kliniske fase 2- og fase 3-studier med over 2.600 patienter, der fik Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin.

Hos de forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin, var de hyppigst indberettede bivirkninger træthed og kvalme (hos over 20 %). Andelen af forsøgspersoner, der stoppede behandlingen permanent på grund af bivirkninger, var 0,2 % (5/2.044) og 4,8 % (99/2.044) af forsøgspersonerne fik nedsat ribavirin-dosis på grund af bivirkninger.

Hos de forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir uden ribavirin, var de typisk indberettede bivirkninger associeret til ribavirin (f.eks. kvalme, søvnløshed, anæmi) mindre hyppige og ingen forsøgspersoner (0/588) stoppede behandlingen permanent på grund af bivirkninger.

Sikkerhedsprofilen for Viekirax og dasabuvir var den samme som hos patienter uden cirrose og med kompenseret cirrose med undtagelse af øget hyppighed af forbigående hyperbilirubinæmi, når ribavirin var en del af behandlingsregimet.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Tabel 3 indeholder en liste over de bivirkninger, hvor det som minimumskriterium er rimeligt sandsynligt, at der er en årsagssammenhæng mellem en given bivirkning og administrationen paritaprevir/ombitasvir/ritonavir i kombination med dasabuvir og/eller ribavirin. De fleste af bivirkningerne i tabel 3 var af sværhedsgrad 1 i regimer med Viekirax og dasabuvir-holdige regimer. Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 3. Bivirkninger, der er set ved Viekirax i kombination med dasabuvir med eller uden ribavirin

 

Viekirax med dasabuvir plus

Viekirax + dasabuvir

Hyppighed

ribavirin*

N = 588

 

N = 2.044

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

Almindelig

Anæmi

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

Meget almindelig

Søvnløshed

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Meget almindelig

Kvalme

 

Hud og subkutane væv

 

 

Meget almindelig

Pruritus

 

Almindelig

 

Pruritus

Sjælden

Angioødem

Angioødem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Meget almindelig

Træthed

*Datasættet omfatter alle genotype 1-smittede patienter i fase 2- og fase 3-studier, herunder patienter med cirrose.

Bemærk: I tabel 4 er der en oversigt over unormale laboratorieværdier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieværdier

Ændringer i udvalgte laboratorieparametre fremgår af tabel 4. Ændringerne er opstillet ved siden af hinanden i tabelform for overblikkets skyld, men på grund af forskellige forsøgsdesign kan der ikke foretages direkte sammenligninger på tværs af studierne.

Tabel 4. Udvalgte behandlingsrelaterede afvigelser i laboratorieværdierne

 

SAPPHIRE I og II

PEARL II, III og IV

TURQUOISE II

 

 

 

(forsøgspersoner med

 

 

 

cirrose)

 

Viekirax og dasabuvir

Viekirax og dasabuvir

Viekirax og dasabuvir

Laboratorieparametre

med ribavirin

12 uger

med ribavirin

 

12 uger

12 eller 24 uger

 

 

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALAT

 

 

 

> 5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

> 20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

 

 

 

 

Hæmoglobin

 

 

 

< 100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

< 80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (grad 4)

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

 

 

 

> 3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

> 10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

*ULN: Øvre normalgrænse (Upper Limit of Normal) for laboratorieværdierne.

Forhøjet ALAT i serum

I en samlet analyse af de kliniske studier af Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin oplevede 1 % af forsøgspersonerne serum-ALAT-niveauer, der var 5 gange højere end den øvre normalgrænse, efter at de var startet på behandlingen. Da incidensen af sådanne forhøjelser var 26 % blandt de kvinder, der samtidig tog et ethinylestradiol-holdigt lægemiddel, er ethinylestradiol-holdige lægemidler kontraindiceret med Viekirax med eller uden dasabuvir. Der sås ingen stigning i incidensen af ALAT-forhøjelser med andre typer af østrogen, som normalt bruges i hormonbehandling (f.eks. estradiol og konjugerede østrogener). ALAT-forhøjelserne var typisk asymptomatiske, forekom generelt i løbet af de første 4 uger af behandlingen (middelvarighed 20 dage, interval 8-57 dage) og forsvandt for de flestes vedkommende ved fortsat behandling. To patienter seponerede Viekirax og dasabuvir på grund af forhøjet ALAT, herunder én, der fik ethinylestradiol. Tre afbrød behandlingen med Viekirax og dasabuvir i 1-7 dage, herunder én, der fik ethinylestradiol. Størstedelen af disse ALAT-forhøjelser var forbigående og blev vurderet som lægemiddelrelaterede. Forhøjet ALAT var generelt ikke forbundet med forhøjet bilirubin. Cirrose udgjorde ikke en risikofaktor for forhøjet ALAT (se pkt. 4.4).

Forhøjet bilirubin i serum

Forbigående forhøjet serum-bilirubin (hovedsagelig ikke-konjugeret (indirekte) bilirubin) sås hos forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin, idet dette var forbundet med paritaprevirs hæmning af bilirubintransporterne OATP1B1/1B3 og ribavirin-induceret hæmolyse. Forhøjet bilirubin sås efter påbegyndelse af behandlingen, peakede i studiets uge 1 og fortog sig generelt ved fortsat behandling. Forhøjet bilirubin var ikke forbundet med forhøjede aminotransferaser. Forekomsten af forhøjet ikke- konjugeret bilirubin var lavere hos forsøgspersoner, der ikke fik ribavirin.

Patienter med levertransplantat

Den overordnede sikkerhedsprofil hos de HCV-smittede patienter med levertransplantat, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin (i tillæg til deres immunsupprimerende medicin), var den samme som hos de forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin i kliniske fase 3-studier, selvom visse bivirkninger forekom hyppigere. 10 forsøgspersoner (29,4 %) havde mindst én hæmoglobin-værdi

< 10 g/dl efter baseline. 10 ud af 34 forsøgspersoner (29,4 %) fik nedsat ribavirin-dosen på grund af fald i hæmoglobin-niveauet, og 2,9 % (1 ud af 34) fik afbrudt behandlingen med ribavirin. Ændringen af ribavirin-dosen havde ingen indvirkning på SVR-raterne. Fem (5) forsøgspersoner havde behov for erytropoietin, og de havde alle fået en startdosis ribavirin på 1.000-1.200 mg pr. dag. Ingen forsøgspersoner fik blodtransfusion.

Patienter med samtidig HIV/HCV-infektion

Den overordnede sikkerhedsprofil hos forsøgspersoner med HCV og samtidig HIV-1-infektion var den samme som sikkerhedsprofilen hos forsøgspersoner, der kun var smittet med HCV. Forbigående forhøjelse af total bilirubin > 3 x den øvre normalgrænse (for det meste ikke-konjugeret) sås hos 17 (27,0 %) af forsøgspersonerne; 15 af disse forsøgspersoner var i behandling med atazanavir. Ingen af forsøgspersonerne med hyperbilirubinæmi havde samtidig forhøjelse af aminotransferase.

Bivirkninger observeret efter markedsføring

Lever og galdeveje: Der er observeret dekompenseret leversygdom og leversvigt under behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir og med eller uden ribavirin (se pkt. 4.4). Hyppigheden af disse bivirkninger er ukendt.

Pædiatrisk population

Viekirax' sikkerhed og virkning hos børn og unge < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Den højeste dokumenterede enkeltdosis administreret til raske forsøgspersoner var 400 mg for paritaprevir (med 100 mg ritonavir), 200 mg for ritonavir (med 100 mg paritaprevir) og 350 mg for ombitasvir. Der sås ingen forsøgsrelaterede bivirkninger med paritaprevir, ritonavir og ombitasvir. Forbigående stigninger i ikke-konjugeret bilirubin sås ved de højeste doser af paritaprevir/ritonavir. I tilfælde af overdosering anbefales det at overvåge patienten for tegn og symptomer på bivirkninger og straks iværksætte behandling af eventuelle symptomer.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; direkte virkende antivirale midler; ATC-kode: J05AX67

Virkningsmekanisme

Ved samtidig administration af Viekirax og dasabuvir kombineres tre direkte virkende antivirale midler med særskilte virkningsmekanismer og ikke-overlappende resistensprofiler, der er målrettet HCV i flere faser af den virale livscyklus. Se beskrivelsen af dasabuvirs farmakologiske egenskaber i produktresuméet for dasabuvir.

Ritonavir

Ritonavir virker ikke mod HCV. Ritonavir er en CYP3A-hæmmer, der øger den systemiske eksponering for CYP3A-substratet paritaprevir.

Ombitasvir

Ombitasvir er en hæmmer af HCV-NS5A, der er afgørende for den virale replikation.

Paritaprevir

Paritaprevir er en hæmmer af HCV-NS3/4A-protease, der er nødvendig for den proteolytiske spaltning af det HCV-kodede polyprotein (til modne former af proteinerne NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B), og som er afgørende for den virale replikation.

Aktivitet i cellekulturanalyser og/eller biokemiske studier

Ombitasvir

EC50-værdien for ombitasvir mod genotype 1a-H77- og 1b-Con1-stammer i HCV-replikon- cellekulturanalyser var henholdsvis 14,1 og 5 pM. Ombitasvirs aktivitet blev 11-13 gange mindre under tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Ombitasvirs gennemsnitlige EC50-værdi mod replikoner indeholdende NS5A fra et panel af behandlingsnaive genotype 1a- og 1b-isolater i HCV-replikon- cellekulturanalysen var henholdsvis 0,66 pM (interval: 0,35-0,88 pM; n = 11) og 1,0 pM (interval: 0,74- 1,5 pM; n = 11). Ombitasvir havde EC50-værdier på 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 og 366 pM mod replikon- cellelinjer konstrueret med NS5A fra enkeltisolater af henholdsvis genotype 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a.

Paritaprevir

EC50-værdien for paritaprevir mod genotype 1a-H77- og 1b-Con1-stammer i HCV-replikon- cellekulturanalysen var henholdsvis 1,0 og 0,21 nM. Paritaprevirs aktivitet blev 24-27 gange mindre under tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Paritaprevirs gennemsnitlige EC50-værdi mod replikoner indeholdende NS3 fra et panel af behandlingsnaive genotype 1a- og 1b-isolater i HCV-replikon- cellekulturanalysen var henholdsvis 0,86 nM (interval: 0,43-1,87 nM; n = 11) og 0,06 nM (interval: 0,03- 0,09 nM; n = 9). Paritaprevir havde en EC50-værdi på 5,3 nM mod 2a-JFH-1-replikon-cellelinjen og EC50- værdier på 19; 0,09 og 0,68 nM mod replikon-cellelinjer indeholdende NS3 fra et enkeltisolat af henholdsvis genotype 3a, 4a, and 6a.

Ritonavir viste ingen direkte antiviral effekt på replikationen af HCV-subgenomiske replikoner, og tilstedeværelsen af ritonavir havde ingen indvirkning på paritaprevirs antivirale aktivitet in vitro.

Resistens

I cellekultur

Genotype 1

Resistens over for paritaprevir og ombitasvir fremkaldt af varianter i henholdsvis NS3 og NS5A, der blev udvalgt i cellekultur eller identificeret i kliniske fase 2b- og fase 3-studier, blev fænotypisk karakteriseret i de relevante genotype 1a- eller 1b-replikoner.

I genotype 1a reducerede substitutionerne F43L, R155K, A156T og D168A/H/V/Y i HCV-NS3 følsomheden over for paritaprevir. I genotype 1a-replikonen blev aktiviteten af paritaprevir reduceret med henholdsvis 20, 37 og 17 gange af substitutionerne F43L, R155K og A156T. Aktiviteten af paritaprevir blev reduceret med 96 gange af D168V-substitutionen og med 50-219 gange af hver af de andre D168- substitutioner. Aktiviteten af paritaprevir i genotype 1a blev ikke væsentligt påvirket (mindre end eller lig med 3 gange) af enkeltsubstitutionerne V36A/M, V55I, Y56H, Q80K eller E357K. Dobbeltvarianter, herunder V36LM, F43L, Y56H, Q80K eller E357K kombineret med R155K eller med en D168- substitution, reducerede aktiviteten af paritaprevir med yderligere 2-3 gange i forhold til R155K- eller D168-enkeltsubstitutionen. I genotype 1b-replikonen blev aktiviteten af paritaprevir reduceret med henholdsvis 76 og 159 og 337 gange af D168A, D168H, D168V og D168Y. Y56H alene kunne ikke vurderes på grund af ringe replikationsevne, men kombinationen af Y56H og D168A/V/Y reducerede aktiviteten af paritaprevir med 700-4.118 gange.

I genotype 1a reducerede substitutionerne M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N og M28V + Q30R i HCV-NS5A følsomheden over for ombitasvir. I genotype 1a-replikonen blev aktiviteten af ombitasvir reduceret med henholdsvis 896, 58 og 243 gange af substitutionerne M28T/V og H58D og med henholdsvis 1.326, 800 og 155 gange samt 1.675-66740 gange af substitutionerne Q30E/R, L31V og Y93C/H/N. Y93H, Y93N eller M28V i kombination med Q30R reducerede aktiviteten af ombitasvir med over 42.802 gange. I genotype 1b reducerede substitutionerne L28T, L31F/V samt Y93H alene eller i kombination med L28M, R30Q, L31F/M/V eller P58S i HCV-NS5A følsomheden over for ombitasvir. I genotype 1b-replikonen blev aktiviteten af ombitasvir reduceret med mindre end 10 gange af varianter ved aminosyrepositionerne 30 og 31. Aktiviteten af ombitasvir blev reduceret med henholdsvis 661, 77, 284 og 142 gange af genotype 1b-substitutionerne L28T, Y93H, R30Q i kombination med Y93H og L31M i kombination med Y93H. Alle andre Y93H-dobbeltsubstitutioner i kombination med substitutioner ved position 28, 31, eller 58 reducerede aktiviteten af ombitasvir med mere end 400 gange.

Genotype 4

Resistens over for paritaprevir og ombitasvir fremkaldt af varianter i henholdsvis NS3 og NS5A udvalgt i cellekultur blev fænotypisk karakteriseret i genotype 4a. Substitutionerne R155C, A156T/V og D168H/V i HCV-NS3 reducerede følsomheden over for paritaprevir med 40-323 gange. L28V-substitutionen i HCV- NS5A reducerede følsomheden over for ombitasvir med 21 gange.

Virkning af baseline-HCV-substitutioner/polymorfismer på behandlingsresultatet

Der blev gennemført en samlet analyse af de forsøgspersoner med genotype 1 HCV-infektion, der blev behandlet med ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir (en non-nukleotid NS5B-hæmmer) med eller uden ribavirin i de kliniske fase 2b- og fase 3-studier, for at undersøge sammenhængen mellem NS3/4A-, NS5A- eller NS5B-substitutioner/polymorfismer ved baseline og behandlingsresultatet af de anbefalede regimer.

I analysens mere end 500 genotype 1a-baseline-prøver var de hyppigst observerede resistensrelaterede varianter M28V (7,4 %) i NS5A og S556G (2,9 %) i NS5B. Selvom Q80K var en meget udbredt polymorfisme i NS3 (41,2 % af prøverne), fremkaldte den minimal resistens over for paritaprevir. Resistensrelaterede varianter ved aminosyrepositionerne R155 og D168 i NS3 sås sjældent (under 1 %) ved baseline. I analysens mere end 200 genotype 1b-baseline-prøver var de hyppigst observerede resistensrelaterede varianter Y93H (7,5 %) i NS5A og C316N (17,0 %) og S556G (15 %) i NS5B. I lyset af den lave forekomst af virologisk svigt, der blev observeret med de anbefalede behandlingsregimer for HCV genotype 1a- og 1b-smittede patienter, synes tilstedeværelsen af baseline-varianter at have begrænset indvirkning på sandsynligheden for at opnå SVR.

I kliniske studier

Ud af de 2.510 HCV genotype 1-smittede forsøgspersoner, der blev behandlet med regimer indeholdende ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir med eller uden ribavirin (i 8, 12 eller 24 uger) i de kliniske fase 2b- og fase 3-studier, var der i alt 74 (3 %), som oplevede virologisk svigt (primært recidiv efter behandlingen). Behandlingsrelaterede varianter og deres prævalens i disse populationer med virologisk svigt er vist i tabel 5. Blandt de 67 genotype 1a-smittede forsøgspersoner blev der observeret NS3- varianter hos 50, NS5A-varianter hos 46 og NS5B-varianter hos 37; hos 30 forsøgspersoner sås behandlingsrelaterede varianter i alle 3 lægemiddelmål. Blandt de 7 genotype 1b-smittede forsøgspersoner blev der observeret behandlingsrelaterede NS3-varianter hos 4, NS5A-varianter hos 2 samt både NS3- og NS5A-varianter hos 1. Ingen af de genotype 1b-smittede forsøgspersoner havde behandlingsrelaterede varianter i alle 3 lægemiddelmål.

Tabel 5. Behandlingsrelaterede aminosyresubstitutioner i den samlede analyse af regimer med Viekirax og dasabuvir med og uden ribavirin i kliniske fase 2b- og fase 3-studier (N = 2.510)

 

 

Genotype 1a

Genotype 1b

 

Opståede aminosyresubstitutionera

N = 67b

N = 7

Mål

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

NS5A

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,

< 5 %

--

 

D559N, Y561H

 

 

 

a.Observeret hos mindst 2 forsøgspersoner med samme undertype.

b.N = 66 for NS5B-målet.

c.Substitutioner blev observeret i kombination med andre opståede substitutioner ved NS3-position R155 eller D168.

d.Observeret i kombination hos genotype 1b-smittede forsøgspersoner.

e.Observeret i kombination hos 6 % (4/67) af forsøgspersonerne.

Bemærk: Følgende varianter blev selekteret i cellekultur, men var ikke behandlingsrelaterede: NS3- varianter: A156T hos genotype 1a samt R155Q og D168H hos genotype 1b. NS5A-varianter: Y93C/H

hos genotype 1a og L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotype 1b. Og NS5B-varianter: Y448H hos genotype 1a samt M414T og Y448H hos genotype 1b.

Resistensrelaterede substitutioners persistens

Persistensen af paritaprevir-, ombitasvir- og dasabuvir-resistensrelaterede aminosyresubstitutioner i henholdsvis NS3, NS5A og NS5B blev undersøgt hos genotype 1a-smittede forsøgspersoner i fase 2b- studier. Følgende paritaprevir-behandlingsrelaterede varianter i NS3 blev observeret hos 47 forsøgspersoner: V36A/M, R155K eller D168V. Følgende ombitasvir-behandlingsrelaterede varianter i NS5A blev observeret hos 32 forsøgspersoner: M28T, M28V eller Q30R. Følgende dasabuvir- behandlingsrelaterede varianter i NS5B blev observeret hos 34 forsøgspersoner: M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N.

NS3-varianterne V36A/M og R155K samt NS5B-varianterne M414T og S556G var stadig detekterbare 48 uger efter behandlingen, mens NS3-variant D168V og alle øvrige NS5B-varianter ikke blev observeret 48 uger efter behandlingen. Alle behandlingsrelaterede varianter i NS5A var stadig detekterbare 48 uger efter behandlingen. På grund af høje SVR-rater i genotype 1b kunne persistenstendenserne for behandlingsrelaterede varianter i denne genotype ikke klarlægges.

Manglende detektering af virus indeholdende en resistensrelateret substitution er ikke ensbetydende med, at det resistente virus ikke længere er til stede i klinisk signifikant omfang. Den kliniske langtidseffekt på fremtidig behandling ved forekomst af eller persistens hos virus, som indeholder Viekirax- og dasabuvir- resistensrelaterede substitutioner, kendes ikke.

Krydsresistens

Krydsresistens forventes blandt NS5A-hæmmere, NS3/4A-proteasehæmmere og non-nukleoside NS5B- hæmmere (efter klasse). Det er ikke undersøgt, hvilken betydning tidligere ombitasvir-, paritaprevir- eller dasabuvir-behandling har for effekten af andre NS5A-hæmmere, NS3/4A-proteasehæmmere eller NS5B- hæmmere.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier med patienter med hepatitis C genotype 1-infektion

Virkningen af og sikkerheden ved Viekirax i kombination med dasabuvir med og uden ribavirin blev undersøgt i otte kliniske fase 3-studier, hvoraf to udelukkende omfattede patienter med cirrose (Child- Pugh A), og som tilsammen omfattede over 2.360 patienter med kronisk hepatitis C genotype 1-infektion (se tabel 6).

Tabel 6. Globale, multicenter-, fase 3-studier med Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin (RBV)

 

Antal

HCV-

 

Studie

behandlede

Overblik over forsøgsdesign

genotype

forsøgs-

 

(GT)

 

 

personer2

 

Behandlingsnaive, uden cirrose

 

 

SAPPHIRE I

GT1

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Placebo

 

 

 

PEARL III

GT1b

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

 

 

 

PEARL IV

GT1a

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

 

 

 

GARNET

GT1b

Viekirax og dasabuvir (8 uger)

(åben)

 

 

 

Peginterferon/ribavirin-erfarne, uden cirrose

 

SAPPHIRE II

GT1

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Placebo

 

 

 

PEARL II

GT1b

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

(åben)

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

 

 

Behandlingsnaive og peginterferon/ribavirin-erfarne, med kompenseret cirrose

TURQUOISE II

 

 

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

GT1

(12 uger)

(åben)

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

 

 

 

 

 

(24 uger)

 

 

 

 

TURQUOISE III

GT1b

Viekirax og dasabuvir (12 uger)

(åben)

 

 

 

 

 

 

 

I alle otte studier var Viekirax-dosis 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt, og dossis af dasabuvir var 250 mg to gange dagligt. Patienter, der fik ribavirin, fik en ribavirin-dosis på 1.000 mg om dagen, hvis de vejede under 75 kg, eller på 1.200 mg om dagen, hvis de vejede 75 kg eller derover.

Vedvarende virologisk respons (sustained virologic respons (SVR)) var det primære endepunkt til bestemmelse af helbredelsesraten for HCV i fase 3-studier og blev defineret som ikke-kvantificerbar eller ikke-påviselig HCV-rna 12 uger efter behandlingsafslutning (SVR12). Behandlingsvarigheden var fast i hvert studie og var ikke afhængig af forsøgspersonernes HCV-rna-niveauer (ingen responstilpasset algoritme). I de kliniske studier blev HCV-rna-plasmaværdierne målt ved hjælp af COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0) til brug med High Pure System (undtagen GARNET, som anvendte COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). High Pure System-analysen havde en nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 25 IE/ml, og AmpliPrep-testen havde en LLOQ på 15 IE/ml.

Kliniske studier med behandlingsnaive voksne

SAPPHIRE I – genotype 1, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 631) havde en median alder på 52 år (interval: 18-70); 54,5 % var mænd; 5,4 % var sorte; 15,2 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 79,1 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 15,4 % havde portal fibrose (F2), og 8,7 % havde bridging fibrose (F3); 67,7 % havde HCV genotype 1a-infektion; 32,3 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 7. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1-smittede forsøgspersoner i SAPPHIRE I

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir + RBV (12 uger)

n/N

%

95 %-KI

 

Samlet SVR12

456/473

96,4

94,7; 98,1

HCV genotype 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

HCV genotype 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

 

 

 

VF under behandlinga

1/473

0,2

 

Recidiv

7/463

1,5

 

Andetb

9/473

1,9

 

a.Bekræftet HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV-rna < 25 IE/ml under behandling, bekræftet 1 log10 IE/ml- stigning i HCV-rna fra nadir eller HCV-rna vedvarende ≥ 25 IE/ml efter mindst 6 ugers behandling.

b.'Andet' omfatter tidlig stop i behandlingen som ikke skyldes virologisk svigt og manglende HCV-rna- værdier i SVR12-vinduet).

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og én patient med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL III – genotype 1b, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 419) havde en median alder på 50 år (interval: 19-70); 45,8 % var mænd; 4,8 % var sorte; 9,3 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 73,3 % havde et HCV-rna- niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 20,3 % havde portal fibrose (F2), og 10,0 % havde bridging fibrose (F3).

Tabel 8. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1b-smittede forsøgspersoner i PEARL III

 

 

 

Viekirax og dasabuvir (12 uger)

 

Behandlingsresultat

 

 

 

 

 

Med RBV

 

Uden RBV

 

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

 

 

 

 

 

 

 

Samlet SVR12

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

98,2; 100,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultat for patienter

 

 

 

 

 

 

uden SVR12

 

 

 

 

 

 

VF under behandling

1/210

0,5

 

0/209

 

Recidiv

0/210

 

0/209

 

Andet

0/210

 

0/209

 

PEARL IV genotype 1a, behandlingsnaive uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 305) havde en median alder på 54 år (interval: 19-70); 65,2 % var mænd; 11,8 % var sorte; 20,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen;; 86,6 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 18,4 % havde portal fibrose (F2), og 17,7 % havde bridging fibrose (F3).

Tabel 9. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1a-smittede forsøgspersoner i PEARL IV

 

 

 

 

Viekirax og dasabuvir (12 uger)

 

Behandlingsresultat

 

Med RBV

 

Uden RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

 

 

 

 

 

 

 

 

Samlet SVR12

 

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Resultat for patienter

 

 

 

 

 

 

uden SVR12

 

 

 

 

 

 

 

VF under behandling

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiv

 

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Andet

 

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – genotype 1b, behandlingsnaive uden cirrose

 

 

 

Forsøgsdesign: åbent, globalt multicenterstudie med en enkelt arm

 

 

Behandling:

Viekirax og dasabuvir i 8 uger

 

 

 

De behandlede patienter (N = 166) havde en medianalder på 53 år (22-82); 56,6 % var kvinder; 3,0 % var asiater; 0,6 % var sorte; 14,5 % havde BMI ≥ 30 kg/m2; 68,5 % havde genotype IL28B non-C/C; 7,2 % havde HCV-rna ≥ 6.000.000 IE/ml ved baseline; 9 % havde avanceret fibrose (F3), og 98,2 % havde HCV-genotype 1b-infektion (én forsøgsperson hver med hhv. genotype 1a-, 1d- og 6-infektion)

Tabel 10. SVR12 hos genotype 1b-smittede behandlingsnaive forsøgspersoner uden cirrose

Viekirax og dasabuvir i 8 uger n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% CIa

96,1; 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

F3

13/15 (86,7)c

a.Beregnet ved hjælp af den normale approksimation til binomialfordelingen

b.1 patient udgik af studiet på grund af non-compliance

c.Tilbagefald hos 2/15 patienter (bekræftet HCV-rna ≥ 15 IE/ml efter behandling før eller under SVR12-vinduet blandt forsøgspersoner med HCV-rna <15 IE/ml ved sidste observation efter mindst 51 dages behandling)

Kliniske studier hos peginterferon/ribavirin-erfarne voksne

SAPPHIRE II – genotype 1, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 394) havde en median alder på 54 år (interval: 19-71); 49,0 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 21,8 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, og 29,2 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 57,6 % var mænd; 8,1 % var sorte; 20,6 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 87,1 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 17,8 % havde portal fibrose (F2), og 14,5 % havde bridging fibrose (F3); 58,4 % havde HCV genotype 1a-infektion; 41,4 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 11. SVR12 for peginterferon/ribavirin-erfarne genotype 1-smittede forsøgspersoner i SAPPHIRE II

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir + RBV (12 uger)

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

286/297

96,3

94,1; 98,4

HCV genotype 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

Patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling

83/87

95,4

91,0; 99,8

36/36

100,0; 100,0

47/50

94,0

87,4; 100,0

HCV genotype 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

28/28

100,0; 100,0

Patienter med tidligere recidiv efter

35/36

97,2

91,9; 100,0

pegIFN/RBV-behandling

 

 

 

Resultat for patienter uden SVR12

 

 

 

VF under behandling

0/297

 

Recidiv

7/293

2,4

 

Andet

4/297

1,3

 

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og 2 patienter med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL II – genotype 1b, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 179) havde en median alder på 57 år (interval: 26-70); 35,2 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 28,5 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, og 36,3 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 54,2 % var mænd; 3,9 % var sorte;; 12,8 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 87,7 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 17,9 % havde portal fibrose (F2), og 14,0 % havde bridging fibrose (F3).

Tabel 12. SVR12 for peginterferon/ribavirin-erfarne genotype 1b-smittede forsøgspersoner i PEARL II

 

 

 

Viekirax og dasabuvir (12 uger)

 

Behandlingsresultat

 

 

 

 

 

 

Med RBV

 

Uden RBV

 

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

 

95 %-KI

Samlet SVR12

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

 

95,9; 100,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidligere ikke-respondere

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

 

89,3; 100,0

pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

 

87,1; 100,0

Tidligere delvise respondere på

 

pegIFN/RBV

32/32

89,3; 100,0

33/33

 

89,6; 100,0

Patienter med tidligere recidiv

 

efter pegIFN/RBV-behandling

 

 

 

 

 

 

 

Resultat for patienter uden

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

VF under behandling

0/88

 

0/91

 

 

Recidiv

0/88

 

0/91

 

 

Andet

2/88

2,3

 

0/91

 

 

Klinisk studie med patienter med kompenseret cirrose

TURQUOISE II – behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 eller 24 uger

De behandlede patienter (N = 380) havde en median alder på 58 år (interval: 21-71); 42,1 % var behandlingsnaive, 36,1 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 8,2 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, 13,7 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 70,3 % var mænd; 3,2 % var sorte; 14,7 % havde et trombocyttal på under 90 x 109/l; 49,7 % havde et albuminniveau på under 40 g/l; 86,1 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 24,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 68,7 % havde HCV genotype 1a-infektion, 31,3 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 13. SVR12 for genotype 1-smittede patienter med kompenseret cirrose, der var behandlingsnaive eller tidligere behandlet med pegIFN/RBV

 

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir med ribavirin

 

 

 

 

 

 

12 uger

 

 

24 uger

 

 

 

 

n/N

%

KIa

n/N

%

KIa

 

 

Samlet SVR12

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

 

 

HCV genotype 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

 

 

Behandlingsnaive

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

Tidligere ikke-respondere

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

på pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidligere delvise

11/11

 

10/10

 

 

 

respondere på

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med tidligere

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

recidiv efter

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV-behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV genotype 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

 

 

Behandlingsnaive

22/22

 

18/18

 

 

 

Tidligere ikke-respondere

25/25

 

20/20

 

 

 

på pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidligere delvise

85,7

 

 

 

 

respondere på

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter med tidligere

14/14

 

10/10

 

 

 

recidiv efter

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV-behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultat for patienter uden

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

VF under behandling

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

Recidiv

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Andet

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a.97,5 %-konfidensintervaller benyttes ved de primære effektmål (samlet SVR12-rate); 95 %- konfidensintervaller benyttes ved yderligere effektmål (SVR12-rater hos HCV genotype 1a- og 1b- smittede patienter).

Recidivraten hos patienter med genotype 1a og cirrose ud fra laboratorieværdier ved baseline vises i tabel 13.

Tabel 14. TURQUOISE II: Recidivrate ud fra laboratorieværdier ved baseline efter 12 og 24 ugers behandling hos patienter med genotype 1a-infektion og kompenseret cirrose

 

Viekirax og dasabuvir

Viekirax og dasabuvir

 

med ribavirin

med ribavirin

 

12-uger-gruppen

24-uger-gruppen

Antal respondenter ved afslutningen af

behandlingen

 

 

AFP* < 20 ng/ml, trombocyttal ≥ 90 x 109/l og

 

 

albumin ≥ 35 g/l før behandling

 

 

Ja (til alle tre parametre ovenfor)

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

Nej (til et eller flere af parametrene ovenfor)

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

*AFP = serum-alfaføtoprotein

 

 

Hos patienter, for hvem alle tre baseline-laboratorieværdier var gunstige (AFP < 20 ng/ml, trombocyttal

≥ 90 x 109/l og albumin ≥ 35 g/l), var recidivraten den samme for patienter behandlet i henholdsvis 12 og 24 uger.

TURQUOISE-III: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin i 12 uger

60 patienter blev randomiseret og behandlet, og 60/60 (100 %) opnåede SVR 12.

De vigtigste karateristika er vist nedenfor:

Tabel 15. Vigtigste demografiske karakteristika i TURQUOISE-III

Karateristika

N = 60

Alder, median (interval) år

60,5 (26-78)

Mænd, køn, n (%)

37 (61)

Tidligere HCV-behandling:

 

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baseline albumin, median g/l

40,0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baseline trombocyttal, median ( 109/l)

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Samlede analyser af kliniske studier

Responsvarighed

I alt havde 660 patienter i kliniske fase 2- og fase 3-studier positive HCV-rna-resultater både ved SVR12- og SVR24-målingerne. Blandt disse patienter var den positive prognostiske værdi af SVR12 for SVR24 99,8 %.

Samlet effektanalyse

I kliniske fase 3-studier fik 1.075 patienter med HCV genotype 1-infektion (herunder 181 med kompenseret cirrose) det anbefalede regime (se pkt. 4.2). Tabel 16 viser SVR-raterne for disse patienter.

Blandt de patienter, der fik det anbefalede regime, var der samlet set 97 %, der opnåede SVR (heraf var der 181 patienter med kompenseret cirrose, der opnåede SVR på 97 %); 0,5 % oplevede virologisk gennembrud, og 1,2 % fik recidiv efter behandlingen.

Tabel 16. SVR12-rater for de anbefalede behandlingsregimer pr. patientpopulation

 

HCV genotype 1b

HCV genotype 1a

 

Viekirax og dasabuvir

Viekirax og dasabuvir

 

 

 

med ribavirin

 

Uden cirrose

Med

Uden cirrose

Med kompenseret

 

 

kompenseret

 

cirrose

 

 

cirrose

 

 

Behandlingsvarighed

 

 

 

 

12 uger

12 uger

12 uger

24 uger*

Behandlingsnaive

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

pegIFN/RBV-erfarne

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidligere recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidligere delvis

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

respons

 

 

 

 

Tidligere nul

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

respons

 

 

 

 

Andre typer af

100% (18/18)+

pegIFN/RBV svigt

 

 

 

 

I ALT

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Andre typer af pegIFN/RBV svigt inklusive mindre vel-dokumenteret non-respons, recidiv/virologisk gennembrud eller anden pegIFN svigt.

Viekirax uden ribavirin og uden dasabuvir blev også undersøgt hos genotype 1b-smittede forsøgspersoner i fase 2-studierne M13-393 (PEARL I) og M12-536. PEARL I blev gennemført i USA og Europa, M12- 536 i Japan. De behandlingserfarne forsøgspersoner, der blev undersøgt, var fortrinsvis ikke-respondere på pegIFN/RBV. Doserne af ombitasvir, paritaprevir, ritonavir var 25 mg, 150 mg, 100 mg én gang dagligt i PEARL I, mens paritaprevir-dosen var 100 mg eller 150 mg i M12-536-studiet. Behandlingsvarigheden var 12 uger for behandlingsnaive forsøgspersoner, 12-24 uger for behandlingserfarne forsøgspersoner og 24 uger for forsøgspersoner med cirrose. 107 ud af de 113 forsøgspersoner uden cirrose og 147 ud af de 155 forsøgspersoner med cirrose opnåede SVR12 efter 12-24 ugers behandling.

Viekirax med ribavirin og uden dasabuvir blev undersøgt i 12 uger hos genotype 1 behandlingsnaive forsøgspersoner og behandlingserfarne forsøgspersoner uden cirrose i et fase 2-studie M11-652 (AVIATOR). Doserne af paritaprevir var 100 mg og 200 mg, og ombitasvir-dosen var 25 mg. Ribavirin- dosen var baseret på vægt (1.000 mg – 1.200 mg pr. dag). I alt opnåede 72 ud af 79 behandlingsnaive forsøgspersoner (45 ud af 52 GT1a og 27 ud af 27 GT1b) og 40 ud af 45 behandlingserfarne forsøgspersoner (21 ud af 26 GT1a og 19 ud af 19 GT1b) SVR12 efter 12 ugers behandling.

Effekt ved justering af ribavirin-dosis på sandsynligheden for SVR

I kliniske fase 3-studier var det ikke nødvendigt at justere ribavirin-dosen under behandlingen hos 91,5 % af forsøgspersonerne. Blandt de 8,5 % af patienterne, der fik justeret deres ribavirin-dosis under

behandlingen, sås stort set den samme SVR-rate (98,5 %) som hos patienter, der bibeholdt deres initiale ribavirin-dosis gennem hele behandlingen.

TURQUOISE-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med samtidig HIV-1 infektion, uden eller med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 eller 24 uger

Se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger hos patienter med HCV og samtidig HIV-1-infektion. Forsøgspersonerne var på en stabil HIV-1-antiretroviral behandling (antiretroviral therapy ( ART)), der omfattede ritonavir-boostet atazanavir eller raltegravir, der blev administreret samtidig med en baggrundsbehandling bestående af tenofovir + emtricitabin eller lamivudin.

De behandlede patienter (N = 63) havde en gennemsnitsalder på 51 år (interval: 31-69), 24 % var sorte, 19 % havde kompenseret cirrose, 67 % var HCV-behandlingsnaive, 33 % havde oplevet behandlingssvigt med pegIFN/RBV, og 89 % havde HCV genotype 1a-infektion.

Tabel 17. SVR12 for forsøgspersoner med samtidig HIV-1-infektion i TURQUOISE I

 

Viekirax og dasabuvir med RBV

 

 

 

 

Gruppe A

Gruppe B

 

12 uger

24 uger

Endepunkt

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95 %-KI]

29/31 (93,5) [79,3; 98,2]

29/32 (90,6) [75,8; 96,8]

 

 

 

Resultat for patienter, uden SVR12

 

 

Virologisk svigt under behandling

Recidiv efter behandling

2a

Andet

a.På baggrund af prøver fra baseline og virologiske analyser synes disse tilfælde af virologisk svigt at skyldes reinfektion.

I TURQUOISE I var SVR12-raterne hos HCV-forsøgspersoner med samtidig HIV-I-infektion konsistente med SVR12-raterne hos forsøgspersonerne i fase 3-studier, der kun var inficeret med HCV. 7 ud af 7 forsøgspersoner med genotype 1b-infektion og 51 ud af 56 forsøgspersoner med genotype 1a-infektion opnåede SVR12. Fem (5) ud af 6 forsøgspersoner med kompenseret cirrose i hver gruppe opnåede SVR12.

CORAL-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med levertransplantation for mindst 12 måneder siden

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin-dosen fastsat efter investigators skøn i 24 uger

Ribavirin-dosen blev fastsat individuelt efter investigators skøn; de fleste patienter fik 600-800 mg pr. dag som startdosis, og de fleste patienter fik også 600-800 mg pr. dag ved slutningen af behandlingen.

Fireogtredive forsøgspersoner (29 med HCV genotype 1a-infektion og 5 med HCV genotype 1b- infektion), som ikke havde fået behandling for HCV-infektion efter transplantationen, og som havde en METAVIR-fibrose-score på F2 eller lavere, blev rekrutteret. 33 ud af de 34 forsøgspersoner (97,1 %) opnåede SVR12 (96,6 % hos forsøgspersoner med genotype 1a-infektion og 100 % hos forsøgspersoner

med genotype 1b-infektion). Én forsøgsperson med HCV genotype 1a-infektion fik recidiv efter behandlingen.

Klinisk studie hos patienter i opioidsubstitutionsbehandling

I et åbent fase 2 enkeltgruppe-studie på flere centre fik 38 behandlingsnaive eller peginterferon/ribavirin- erfarne, non-cirrotiske forsøgspersoner med genotype 1-infektion og på en stabil dosis metadon (N = 19) eller buprenorphin +/- naloxon (N = 19) 12 ugers behandling med Viekirax og dasabuvir med ribavirin.

De behandlede forsøgspersoner havde en median alder på 51 år (interval: 26-64), 65,8 % var mænd og 5,3 % var sorte. Størstedelen (86,8 %) havde HCV-rna-niveauer ved baseline på mindst 800.000 IE/ml, og størstedelen (84,2 %) havde genotype 1a-infektion; 15,8 % havde portal fibrose (F2), og 5,3 % havde bridging-fibrose (F3), mens 94,7 % var HCV-behandlingsnaive.

I alt opnåede 37 ud af 38 forsøgspersoner (97,4 %) SVR12. Ingen forsøgspersoner oplevede virologisk svigt under behandlingen eller recidiv.

Klinisk studier hos patienter med kronisk hepatitis C genotype 4-infektion

PEARL I genotype 4, behandlingsnaive eller pegIFN + RBV -erfarne uden cirrose

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

behandlingsnaive: Viekirax uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger og

 

pegIFN + RBV-erfarne: Viekirax med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

Patienter (N = 135) havde en median alder på 51 år (interval: 19-70); 63,7 % var behandlingsnaive, 17,0 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 6,7 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, og 12,6 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 65,2 % var mænd; 8,9 % var sorte; 69,6 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline, 6,7 % havde bridging-fibrose (F3).

Tabel 18. SVR12 for genotype 4-smittede forsøgspersoner, der var behandlingsnaive eller tidligere behandlet med pegIFN/RBV i PEARL I

 

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* i 12 uger

 

 

 

 

 

Behandlingsresultat

Behandlingsnaive

Behandlingsnaive

pegIFN/RBV-erfarne

 

 

 

 

 

 

 

Med RBV

 

Uden RBV

Med RBV

 

n/N

%

n/N

%

n/N

%

 

 

 

 

 

 

 

Samlet SVR12

42/42

100 %

40/44

90,9

49/49

100 %

 

 

 

 

%

 

 

Resultat for patienter uden SVR12

 

 

 

 

 

 

VF under behandlinga

0/42

1/44

2,3 %

0/49

Recidivb

0/42

2/44

4,5 %

0/49

Andetc

0/42

1/44

2,3 %

0/49

* Ombitasvir-tabletter, paritaprevir-tabletter og ritonavir-kapsler givet separat.

AGATE-1 –behandlingsnaive eller pegIFN + RBV- erfarne patienter med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax med ribavirin baseret på vægt i 12 eller 16 uger.

De behandlede forsøgspersoner havde en median alder på 56 år (interval: 32-81), 50 % var behandlingsnaive, 28 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 10 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, 13 % havde tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 70 % var mænd, 17 % var sorte, 73 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 17 % havde et trombocyttal på under 90 x 109/l og 4 % havde albuminniveau på under 3,5 mg/dl.

Tabel 19. SVR12 for HCV Genotype 4-smittede forsøgspersoner med kompenseret cirrose

 

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir with RBV

 

12 uger

16 uger

SVR12, % (n/N)

97% (57/59)

98% (60/61)

Resultater for patienter uden

 

 

SVR12

 

 

Virologisk svigt under

2 (1/59)

0 (0/61)

behandling

 

 

Recidiv efter behandling

0 (0/57)

0 (0/59)

Andet

2 (1/59)

2 (1/61)

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Viekirax i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber ved kombinationen af Viekirax og dasabuvir er blevet undersøgt hos raske voksne og hos patienter med kronisk hepatitis C. Tabel 19 viser gennemsnitlig Cmax og AUC for Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt i kombination med dasabuvir 250 mg to gange dagligt efter multiple doser sammen med mad hos raske forsøgspersoner.

Tabel 20. Geometrisk gennemsnit af Cmax og AUC for multiple doser af Viekirax

150 mg/100 mg/25 mg én gang dagligt i kombination med dasabuvir 250 mg to gange dagligt sammen med mad hos raske forsøgspersoner

 

Cmax (ng/ml) (% CV)

AUC (ng*hr/ml) (% CV)

Ombitasvir

127 (31)

1420 (36)

 

 

 

Paritaprevir

1470 (87)

6990 (96)

 

 

 

Ritonavir

1600 (40)

9470 (41)

 

 

 

Absorption

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir blev absorberet efter oral administration med en gennemsnitlig Tmax på ca. 4-5 timer. Ombitasvir-eksponeringen steg proportionalt med dosis, og paritaprevir- og ritonavir- eksponeringen steg mere end proportionalt med dosis. Akkumulationen af ombitasvir er minimal, mens

akkumulationen af ritonavir og paritaprevir er ca. 1,5-2 gange så stor. Farmakokinetisk steady state for kombinationen opnås efter ca. 12 dages dosering.

Ombitasvirs og paritaprevirs absolutte biotilgængelighed var ca. 50 %, når stofferne blev administreret som Viekirax med mad.

Indvirkningen af paritaprevir/ritonavir på ombitasvir og dasabuvir

Når paritaprevir/ritonavir var til stede, faldt eksponeringen for dasabuvir med ca. 50-60 %, mens eksponeringen for ombitasvir steg med 31-47 %.

Indvirkningen af ombitasvir på paritaprevir/ritonavir og dasabuvir

Når ombitasvir var til stede, faldt eksponeringen for paritaprevir minimalt (ændring på 5-27 %), mens eksponeringen for dasabuvir steg med ca. 30 %.

Indvirkningen af dasabuvir på paritaprevir/ritonavir og ombitasvir

Når dasabuvir var til stede, steg eksponeringen for paritaprevir med 50-65 %, mens der ikke sås nogen ændring i eksponeringen for ombitasvir.

Virkningen af mad

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir skal administreres sammen med mad. I alle de kliniske studier med ombitasvir, paritaprevir og ritonavir blev forsøgslægemidlet administreret sammen med mad.

Mad øgede eksponeringen (AUC) af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir med op til henholdsvis 82 %, 211 % og 49 % i forhold til administration uden mad. Den øgede eksponering var den samme uanset madtype (f.eks. højt fedtindhold versus moderat fedtindhold) og kalorieindhold (ca. 600 kcal versus ca. 1.000 kcal). For at maksimere absorptionen skal Viekirax tages sammen med mad; fedt- og kalorieindholdet er ligegyldigt.

Fordeling

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir har en høj bindingsgrad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbindingen ændres ikke nævneværdigt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Ratioen for blod/plasma- koncentrationen hos mennesker var 0,6-0,8, og det indikerer, at ombitasvir og paritaprevir fortrinsvis fordeles i plasmakompartmentet i helblod. Ombitasvir var ca. 99,9 % bundet til humane plasmaproteiner. Paritaprevir var ca. 97-98,6 % bundet til humane plasmaproteiner. Ritonavir var mere end 99 % bundet til humane plasmaproteiner.

In vitro-data peger på, at paritaprevir er et substrat for de humane hepatiske uptake-transportere OATP1B1 og OATP1B3.

Biotransformation

Ombitasvir

Ombitasvir metaboliseres via amidhydrolyse efterfulgt af oxidativ metabolisering. Efter en enkeltdosis 14C-ombitasvir 25 mg administreret alene stod uomdannet moderstof for 8,9 % af den samlede radioaktivitet i humant plasma; i alt 13 metabolitter blev identificeret i humant plasma. Disse metabolitter forventes ikke at have antiviral aktivitet eller farmakologisk off-target-aktivitet.

Paritaprevir

Paritaprevir metaboliseres hovedsagelig af CYP3A4 og i mindre omfang af CYP3A5. Efter oral administration af en enkeltdosis 14C-paritaprevir/ritonavir 200 mg/100 mg hos mennesker var moderstoffet den væsentligste komponent i kredsløbet, idet det stod for ca. 90 % af radioaktiviteten i plasma. Mindst

5 mindre metabolitter af paritaprevir blev identificeret i kredsløbet, og de stod for ca. 10 % af radioaktiviteten i plasma. Disse metabolitter forventes ikke at have antiviral aktivitet.

Ritonavir

Ritonavir metaboliseres hovedsagelig af CYP3A og i mindre omfang af CYP2D6. Efter en enkeltdosis på 600 mg 14C-ritonavir i oral opløsning hos mennesker blev næsten hele radioaktiviteten i plasma tilskrevet uomdannet ritonavir.

Elimination

Ombitasvir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir var den gennemsnitlige plasmahalveringstid for ombitasvir ca. 21-25 timer. Efter en enkeltdosis 14C-ombitasvir 25 mg blev ca. 90 % af radioaktiviteten udskilt i fæces og 2 % i urinen. Uomdannet moderstof udgjorde 88 % af den samlede radioaktivitet, der blev genfundet i fæces, hvilket tyder på, at biliær udskillelse er en stor eliminationsvej for ombitasvir.

Paritaprevir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir var den gennemsnitlige plasmahalveringstid for paritaprevir ca. 5,5 timer. Efter en dosis på 200 mg 14C-paritaprevir plus 100 mg ritonavir blev ca. 88 % af radioaktiviteten udskilt i fæces og en begrænset andel (8,8 %) i urinen.

Metabolisering samt biliær udskillelse af moderstoffet bidrager til eliminationen af paritaprevir.

Ritonavir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var den gennemsnitlige plasmahalveringstid for ritonavir ca. 4 timer. Efter en dosis på 600 mg 14C-ritonavir i oral opløsning blev 86,4 % af radioaktiviteten udskilt i fæces, og 11,3 % af dosen blev udskilt i urinen.

Interaktionsdata in vitro

Ombitasvir og paritaprevir hæmmer ikke den organiske aniontransporter (OAT1) in vivo og forventes ikke at hæmme de organiske kationtransportere OCT1 og OCT2, den organiske aniontransporter (OAT3) eller multilægemiddel- og toksinekstrusionsproteinerne (MATE1 og MATE2K) ved klinisk relevante koncentrationer. Ritonavir hæmmer ikke OAT1 og forventes ikke at hæmme OCT2, OAT3, MATE1 og MATE2K ved klinisk relevante koncentrationer.

Særlige populationer

Ældre

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier vil en stigning eller et fald på 10 år i alder fra 54 år (median alder i fase 3-studierne) medføre en ændring på < 10 % i eksponeringen for ombitasvir og ≤ 20% ændring i eksponering for paritaprevir. Der foreligger ingen farmakokinetiske oplysninger for patienter over 75 år.

Køn og vægt

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier har kvindelige patienter en eksponering for ombitasvir, paritaprevir og ritonavir, der ligger ca. 55%, 100% og 15% højere end mandlige patienters eksponering. Dosisjustering på grund af køn forventes dog ikke at være nødvendig. En ændring på 10 kg i legemsvægt fra 76 kg (median vægt fase 3-studierne) vil medføre en ændring på < 10% i eksponeringen for ombitasvir, og ingen ændring i eksponeringen for paritaprevir. Legemsvægt er ikke en signifikant indikator for ritonavir-eksponering.

Race og etnisk oprindelse

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier havde asiatiske patienter en eksponering for ombitasvir, der lå 18% til 21% højere og en eksponering for paritaprevir, der lå 37% til 39% højere end ikke-asiatiske patienters eksponering. Ritonavir-eksponeringen er sammenlignelig for asiater og ikke-asiater.

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i eksponeringen af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir hos patienter med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion anses ikke for at være klinisk signifikante. Begrænset dokumentation hos patienter med nyresygdom i slutstadiet indikerer ikke væsentlige kliniske ændringer i eksponeringen hos denne patientgruppe. Dosisjustering af Viekirax med og uden dasabuvir anbefales ikke hos HCV-smittede patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg og ritonavir 100 mg med eller uden dasabuvir 400 mg blev undersøgt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCl:

60-89 ml/min), moderat nedsat nyrefunktion (CrCl: 30-59 ml/min) og svært nedsat nyrefunktion (CrCl: 15-29 ml/min).

Efter administration af Viekirax og dasabuvir

Hos forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var ombitasvir-eksponeringen stort set den samme som hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Hos forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var paritaprevirs Cmax af samme størrelsesorden som hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion, mens AUC var henholdsvis 19 %, 33 % og 45 % højere end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Plasmakoncentrationen af ritonavir steg hos forsøgspersoner med nedsat

nyrefunktion: Cmax og AUC var henholdsvis 26-42 %, 48-80 % og 66-114 % højere hos forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Efter administration af Viekirax

Efter administration af Viekirax var ændringerne i eksponeringen for ombitasvir, paritaprevir og ritonavir hos forsøgspersoner med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion næsten de samme som ved administration af Viekirax sammen med dasabuvir, og de blev vurderet som ikke klinisk signifikante.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af Viekirax og dasabuvir

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg med dasabuvir 400 mg blev undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A), moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion var gennemsnitlig Cmax og AUC for paritaprevir, ritonavir og ombitasvir henholdsvis 29-48 %, 34-38 % og op til 8 % lavere end hos forsøgspersoner med normal leverfunktion.

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var gennemsnitlig Cmax og AUC for ombitasvir og ritonavir henholdsvis 29-30 % og 30-33 % lavere end hos forsøgspersoner med normal leverfunktion, mens gennemsnitlig Cmax og AUC for paritaprevir var 26-62 % højere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion var gennemsnitlig Cmax og AUC for paritaprevir 3,2- 9,5 gange højere end hos patienter med normal leverfunktion; gennemsnitlig Cmax for ritonavir var 35 % lavere, og AUC for ritonavir var 13 % højere end hos patienter med normal leverfunktion, og gennemsnitlig Cmax og AUC for ombitasvir var henholdsvis 68 % og 54 % lavere end hos patienter med normal leverfunktion. Derfor må Viekirax ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Efter administration af Viekirax

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg blev ikke undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A), moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). Resultaterne af den farmakokinetiske evaluering af kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg sammen med dasabuvir 400 mg kan ekstrapoleres til kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for Viekirax hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Ombitasvir

Ombitasvir og dets største inaktive humane metabolitter (M29, M36) var ikke genotoksiske i et batteri af in vitro- og in vivo-analyser, der bl.a. omfattede bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse i lymfocytter fra humant perifert blod og in vivo-analyser af mikronukleus hos mus.

I et 6-måneders studie med transgene mus var ombitasvir ikke karcinogent ved doser op til den højeste testede dosis (150 mg/kg/dag), dvs. en ombitasvir-eksponering målt ud fra AUC, der var ca. 26 gange højere end hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis på 25 mg.

Ombitasvir var heller ikke karcinogent i et 2-årigt rotte-studie ved doser op til den højeste testede dosis (30 mg/kg/dag), der medførte en ombitasvir-eksponering, der var ca. 16 gange højere end ved 25 mg hos mennesker.

Ombitasvir har vist misdannelser hos kaniner ved den størst mulige eksponering, der er 4 gange højere end eksponeringen målt ud fra AUC ved den anbefalede kliniske dosis. Der sås lav incidens af misdannelser, primært af øjne (mikroftalmi) og tænder (fravær af fortænder). Hos mus sås forhøjet forekomst af åbne øjenlåg hos fostre af moderdyr, der havde fået ombitasvir; det er dog usikkert, om dette er relateret til ombitasvir-behandlingen. De største inaktive humane ombitasvir-metabolitter var ikke teratogene hos mus ved eksponeringer, der var ca. 26 gange højere end hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Ombitasvir havde ingen indvirkning på fertiliteten hos mus.

Uomdannet ombitasvir, der var den primære komponent i mælken hos diegivende rotter, havde ingen indvirkning på de diende unger. Ombitasvir-deriveret materiale passerede kun i minimalt omfang gennem placenta hos drægtige rotter.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir var positivt i en in vitro-undersøgelse af kromosomafvigelse hos mennesker. Paritaprevir var negativt i en bakteriel mutationsanalyse og i to genetiske toksikologi-analyser in vivo (mikronukleusanalyse på knoglemarv fra rotter og Comet-test på rottelever).

Paritaprevir/ritonavir var ikke karcinogene i et 6-måneders studie med transgene mus, der fik op til den højeste testede dosis (300 mg/30 mg/kg/dag); paritaprevir-eksponeringen (målt ud fra AUC) var ca. 38 gange højere end hos mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg. Tilsvarende var paritaprevir/ritonavir ikke karcinogene i et 2-årigt studie med rotter op til den højeste testede dosis (300 mg/30 mg/kg/dag); paritaprevir-eksponeringen (målt ud fra AUC) var ca. 8 gange højere end hos mennekser ved en dosis på 150 mg.

Paritaprevir/ritonavir har vist lav incidens af misdannelser (åbne øjenlåg) hos mus ved eksponeringer, der var 32/8 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Paritaprevir/ritonavir havde ingen indvirkning på den embryo-føtale levedygtighed eller fertiliteten hos rotter ved eksponeringer, der var 2-8 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.

Paritaprevir og dets hydrolyseprodukt M13, der var de primære komponenter i mælken hos diegivende rotter, havde ingen indvirkning på de diende unger. Paritaprevir-deriveret materiale passerede kun i minimalt omfang gennem placenta hos drægtige rotter.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

E-vitamin polyethylenglycolsuccinat

Propylenglycolmonolaurat

Sorbitanmonolaurat

Kolloid vandfri silica (E551)

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Polyethylenglykol 3350

Talkum (E553b)

Titaniumdioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger fremstillet af PVC/PE/PCTFE-aluminiumsfolie.

56 tabletter (multipakning med 4 æsker, som hver indeholder 14 tabletter).

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/982/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 januar 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet