Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Produktresumé - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnVimpat
ATC-kodeN03AX18
Indholdsstoflacosamide
ProducentUCB Pharma SA

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 50 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg lacosamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Lyserødlige, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘50’ på den anden.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal

administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed.

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan forårsage øget

systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

 

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

 

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

Almene

 

Gangforstyrrelse

 

 

symptomer og

 

Asteni

 

 

reaktioner på

 

Træthed

 

 

administrationsstedet

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

 

beruset

 

 

Traumer,

Fald

forgiftninger og

Hudafskrabninger

behandlings-

Kontusion

komplikationer

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for

patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR.

Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50% reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (lavsubstitueret)

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (polyplasdon XL-10)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Polyethylenglycol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Indigocarmin aluminium lake (E132)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

5 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakninger med 14, 28, 56 og 168 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie. Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmovertrukket tablet i PVC/PVDC perforeret enkeltdosisblister med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 100 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg lacosamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Mørkegule, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘100’ på den anden.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal

administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg

overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in

vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

 

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

 

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

Almene

 

Gangforstyrrelse

 

 

symptomer og

 

Asteni

 

 

reaktioner på

 

Træthed

 

 

administrationsstedet

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

beruset

Traumer,

Fald

forgiftninger og

Hudafskrabninger

behandlings-

Kontusion

komplikationer

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0%, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for

patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR.

Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population.Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (lavsubstitueret)

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (polyplasdon XL-10)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Polyethylenglycol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E 172)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakninger med 14, 28, 56 og 168 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie. Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmovertrukket tablet i PVC/PVDC perforeret enkeltdosisblister med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 150 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg lacosamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Laksefarvede, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘150’ på den anden.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady

state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg

overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan

forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

 

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

 

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

Almene

 

Gangforstyrrelse

 

 

symptomer og

 

Asteni

 

 

reaktioner på

 

Træthed

 

 

administrationsstedet

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

beruset

Traumer,

Fald

forgiftninger og

Hudafskrabninger

behandlings-

Kontusion

komplikationer

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR. Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne

kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund

af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (lavsubstitueret)

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (polyplasdon XL-10)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Polyethylenglycol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), sort jernoxid (E172)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakninger med 14, 28 og 56 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie. Multipakninger indeholdende 168 (3 pakninger á 56 tabletter) i PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmovertrukket tablet i PVC/PVDC perforeret enkeltdosisblister med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 200 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg lacosamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Blå, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘200’ på den anden.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady

state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg

overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan

forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

 

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

 

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

Almene

 

Gangforstyrrelse

 

 

symptomer og

 

Asteni

 

 

reaktioner på

 

Træthed

 

 

administrationsstedet

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

beruset

Traumer,

Fald

forgiftninger og

Hudafskrabninger

behandlings-

Kontusion

komplikationer

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for

patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR.

Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (lavsubstitueret)

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (polyplasdon XL-10)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Polyethylenglycol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

Indigocarmin aluminium lake (E132)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakninger med 14, 28 og 56 filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie. Multipakninger indeholdende 168 (3 pakninger á 56 tabletter) filmovertrukne tabletter i PVC/PVDC /blister med aluminiumafolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmovertrukket tablet i PVC/PVDC perforeret enkeltdosisblister med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Behandlingsstartpakning

Vimpat 50 mg filmovertrukne tabletter

Vimpat 100 mg filmovertrukne tabletter

Vimpat 150 mg filmovertrukne tabletter

Vimpat 200 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg lacosamid.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg lacosamid.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg lacosamid.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg lacosamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet 50 mg:

Lyserødlige, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘50’ på den anden. 100 mg:

Mørkegule, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘100’ på den anden. 150 mg:

Laksefarvede, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘150’ på den anden. 200 mg:

Blå, ovale filmovertrukne tabletter præget med ‘SP’ på den ene side og ‘200’ på den anden.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller, op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Vimpat-behandlingsstartpakken indeholder 4 forskellige pakninger (én til hver tabletstyrke) med 14 tabletter i hver til de første 2-4 ugers behandling afhængigt af virkningen og bivirkningsprofilen hos den enkelte patient. Pakningerne er mærket med ‘uge 1 (2, 3 eller 4)’.

Den første behandlingsdag starter patienten med Vimpat 50 mg-tabletter to gange daglig. Den anden uge tager patienten Vimpat 100 mg-tabletter to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan Vimpat 150 mg-tabletter tages to gange daglig i tredje uge og Vimpat 200 mg-tabletter to gange daglig i fjerde uge.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). En maksimal dosis på 250 mg/dag anbefales til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og til patienter med nyresygdom i slutstadiet. Til hæmodialyse-

krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet). Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos alle patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols

farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller prikbladet perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

 

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

 

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

Almene

Gangforstyrrelse

symptomer og

Asteni

reaktioner på

Træthed

administrationsstedet

Irritabilitet

 

Følelse af at være

 

beruset

Traumer,

Fald

forgiftninger og

Hudafskrabninger

behandlings-

Kontusion

komplikationer

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter.

21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1

til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR. Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af

O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller

ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (lavsubstitueret)

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (polyplasdon XL-10)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Polyethylenglycol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

50 mg tabletter: Rød jernoxid (E172), sort jernoxid (E172), indigocarmin aluminium lake (E132) 100 mg tabletter: Gul jernoxid (E 172)

150 mg tabletter: Gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), sort jernoxid (E172) 200 mg tabletter: Indigocarmin aluminium lake (E132)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC /blister med aluminiumsfolie.

Behandlingsstartpakken indeholder 4 pakninger, der hver indeholder 14 tabletter á 50 mg, 100 mg, 150 mg og 200 mg.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 10 mg/ml syrup

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml syrup indeholder 10 mg lacosamid.

1 flaske med 200 ml indeholder 2.000 mg lacosamid.

1 flaske med 465 ml indeholder 4.650 mg lacosamid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml Vimpat syrup indeholder 187 mg sorbitol (E420), 2,60 mg natriummethylparahydroxybenzoat (E219), 0,032 mg aspartam (E951) og 1,42 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Syrup.

Lettere viskøs, klar, farveløs til gulbrun opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Lacosamid skal tages to gange daglig (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen). Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg

overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Lacosamid syrup er til oral anvendelse.

Flasken med Vimpat syrup skal omrystes grundigt inden brug.

Der bør kun anvendes det målebæger, som er vedlagt i denne pakning, til dosering af Vimpat syrup 10 mg/ml.

Hver målestreg (5 ml) på målebægeret svarer til 50 mg lacosamid. Lacosamid kan indtages alene eller sammen med mad.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

Vimpat-syrup indeholder natriummethylparahydroxybenzoat (E219), der kan give allergiske reaktioner (kan optræde efter behandlingen). Syruppen indeholder sorbitol (E420).Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans. Syruppen indeholder aspartam (E951), en phenylalaninkilde, som kan være skadelig for patienter med fenylketonuri (PKU, Føllings sygdom). Syruppen indeholder natrium, hvilket patienter på en kontrolleret natriumfattig diæt bør tage højde for.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og

2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data om interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca. 3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

Toksisk

 

 

 

epidermal

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

bindevæv

 

 

 

Almene

Gangforstyrrelse

 

 

symptomer og

Asteni

 

 

reaktioner på

Træthed

 

 

administrationsstedet

Irritabilitet

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

beruset

 

 

Traumer,

Fald

 

 

forgiftninger og

Hudafskrabninger

 

 

behandlings-

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR. Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lacosamid absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral indgift. Lacosamid-tabletters orale biotilgængelighed er ca. 100 %. Efter oral indgift stiger plasmakoncentrationen af intakt lacosamid hurtigt og når Cmax ca. 0,5 til 4 timer efter dosisindtagelsen. Vimpat-tabletter og oral syrup er bioækvivalente. Fødevarer har ingen effekt på graden og omfanget af absorption.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Glycerol (E422) Carmellosenatrium

Flydende sorbitol (krystalliserende) (E420) Polyethylenglycol 4000

Natriumchlorid Citronsyre, vandfri Acesulfamkalium (E950)

Natriummethylparahydroxybenzoat (E219) Jordbærsmagsstof (indeholder propylenglycol, maltol)

Maskerende aroma (indeholder propylenglycol, aspartam (E951), acesulfamkalium (E950), maltol, demineraliseret vand)

Renset vand

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

Efter åbning: 4 uger.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares i køleskab.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

200 ml og 465 ml ravfarvede glasflasker med et hvidt skruelåg af polypropylen og et målebæger. Hver målestreg (5 ml) på målebægeret svarer til 50 mg (dvs. at f.eks. 2 målestreger svarer til 100 mg).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/018-019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Vimpat 10 mg/ml infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg lacosamid.

Hvert hætteglas med 20 ml infusionsvæske, opløsning indeholder 200 mg lacosamid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml infusionsvæske, opløsning indeholder 2,99 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Vimpat er indiceret som monoterapi og tillægsbehandling af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge (16-18 år) med epilepsi.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Behandling med lacosamid kan initieres med enten oral eller intravenøs administration. Infusionsvæske er et alternativ til patienter, når oral indgift midlertidigt ikke er mulig. Den samlede behandlingsvarighed med i.v. lacosamid fastsættes efter lægens skøn; der er erfaringer fra kliniske studier med lacosamid-infusioner to gange daglig i op til 5 dage ved tillægsbehandling. Patienter med overledningsforstyrrelser, som samtidig får lægemidler, der forlænger PR-intervallet, eller patienter med alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieiskæmi, hjertesvigt), skal overvåges nøje, når dosis af lacosamid er højere end 400 mg/dag (se Administration nedenfor og pkt. 4.4).

Lacosamid skal tages to gange dagligt (sædvanligvis én gang om morgenen og én gang om aftenen).

Som monoterapi

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Behandling med lacosamid kan også indledes med 100 mg to gange daglig, baseret på lægens vurdering af den nødvendige anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis på 300 mg to gange dagligt (600 mg/dag).

Til patienter, der har nået en dosis over 400 mg/dag, og som har brug for et supplerende antiepileptikum, skal den nedenfor anførte anbefalede dosering for tillægsbehandling følges.

Som tillægsbehandling

Anbefalet startdosis er 50 mg to gange daglig, som efter en uge øges til en initial terapeutisk dosis på 100 mg to gange daglig.

Afhængigt af respons og tolerabilitet kan vedligeholdelsesdosis øges yderligere med 50 mg to gange daglig (100 mg/dag) i ugentlige intervaller op til den maksimalt anbefalede daglige dosis på 400 mg (200 mg to gange daglig).

Initiering af lacosamidbehandling med en støddosis

Behandling med lacosamid kan også indledes med en enkelt støddosis på 200 mg, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 100 mg to gange daglig (200 mg/dag) ca. 12 timer senere. Efterfølgende dosisjusteringer skal ske i henhold til individuelt respons og tolerabilitet som anført ovenfor. En støddosis kan anvendes til patienter, hvor lægen vurderer, at hurtig opnåelse af steady state plasmakoncentrationer af lacosamid og terapeutisk effekt er påkrævet. Støddosis skal administreres under lægeligt opsyn under hensynstagen til en øget risiko for bivirkninger fra centralnervesystemet (se pkt. 4.8). Administration af støddosis er ikke blevet undersøgt under akutte tilstande, såsom status epilepticus.

Seponering

Hvis det er påkrævet at seponere lacosamidbehandlingen, anbefales det i henhold til gældende klinisk praksis, at det sker gradvist (daglig dosis nedtrappes med f.eks. 200 mg/uge).

Omstilling til eller fra oral og intravenøs administration kan ske direkte uden titrering. Den totale daglige dosis og administration to gange daglig bør fastholdes.

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Aldersrelateret nedsat renal clearance med en stigning i AUC-niveauerne bør overvejes hos ældre patienter (se afsnittet ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor og pkt. 5.2).

Der er begrænsede kliniske data tilgængelige fra ældre epilepsipatienter, særligt ved doser over 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (CLCR >30 ml/min). Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan en støddosis på 200 mg

overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CLCR ≤30 ml/min) og patienter med nyresygdom i slutstadiet anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 250 mg/dag. Hos disse patienter bør dosistitering foretages med forsigtighed. Hvis en støddosis er påkrævet, bør der anvendes en initialdosis på 100 mg efterfulgt af 50 mg to gange daglig i den første uge. Til hæmodialyse-krævende patienter anbefales det at supplere med op til 50 % af den opdelte daglige dosis direkte efter endt hæmodialyse. Behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet skal udføres med forsigtighed, da der er begrænset klinisk erfaring og akkumulation af en metabolit (med ukendt farmakologisk aktivitet).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en maksimal vedligeholdelsesdosis på 300 mg/dag.

Dosistitrering bør ske med forsigtighed hos disse patienter, idet der skal tages højde for samtidig nedsat nyrefunktion. En støddosis på 200 mg kan overvejes, dog bør yderligere dosistitrering (>200 mg/dag) ske med forsigtighed. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Lacosamid bør kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, når de terapeutiske fordele forventes at opveje de mulige risici. Det kan være nødvendigt at justere dosis under nøje overvågning af sygdomsaktiviteten samt potentielle bivirkninger hos patienten.

Pædiatrisk population

Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Præparat med partikelholdigt materiale eller misfarvning må ikke anvendes. Infusionsvæsken infunderes over 15 til 60 minutter to gange daglig. Der anbefales, at infusionsvarigheden er mindst 30 minutter ved administration af >200 mg pr. infusion (dvs. >400 mg/dag).

Vimpat infusionsvæske, opløsning kan indgives intravenøst uden yderligere fortynding eller kan fortyndes med natriunchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, glucose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske, opløsning eller Ringer’s laktat injektionsvæske, opløsning.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kendt anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier med antiepileptika har vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lacosamid. Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og overledning

Der er observeret dosisrelaterede forlængelser af PR-intervallet med lacosamid i kliniske studier. Lacosamid skal anvendes med forsigtighed til patienter med overledningsforstyrrelser, alvorlig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller hjertesvigt i anamnesen), hos ældre patienter, eller når lacosamid anvendes samtidig med præparater, som man ved er forbundet med PR-forlængelse.

Hos disse patienter bør det overvejes at tage et EKG, før dosis af lacosamid øges til over 400 mg/dag, og efter lacosamid er titreret til steady state.

AV-blok af 2. grad eller højere er blevet rapporteret efter markedsføring. I de placebokontrollerede studier med lacosamid til epilepsipatienter blev der ikke rapporteret om atrieflimren eller atrieflagren; begge dele er dog rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienterne bør gøres opmærksomme på symptomerne på AV-blok af 2. grad eller højere (f.eks. langsom eller uregelmæssig puls, følelsen af at være uklar og være ved at besvime) og på symptomerne på atrieflimren eller atrieflagren (f.eks. palpitationer, hurtig eller uregelmæssig puls, besværet åndedræt). Patienterne bør rådes til at søge lægehjælp, hvis nogen af disse symptomer opstår.

Svimmelhed

Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed, der kan øge forekomsten af tilskadekomst eller fald. Patienterne bør derfor rådes til at udvise forsigtighed, indtil de er fortrolige med medicinens mulige virkninger (se pkt. 4.8).

Dette lægemiddel indeholder 2,6 mmol (eller 59,8 mg) natrium pr. hætteglas, hvilket patienter på en kontrolleret natriumfattig diæt bør tage højde for.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lacosamid bør anvendes med forsigtighed hos patienter i behandling med lægemidler, som man ved, er forbundet med PR-forlængelse (f.eks. carbamazepin, lamotrigin, eslicarbazepin, pregabalin) samt hos patienter i behandling med klasse I-antiarytmetika. Undergruppeanalyser i kliniske studier viste dog ikke forøget PR-forlængelse hos patienter ved samtidig administration af carbamazepin eller

lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på, at lacosamid har lavt potentiale for interaktion. In vitro-studier viser, at enzymerne CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induceres, og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke hæmmes af lacosamid ved plasmakoncentrationer observeret i kliniske studier. Et in vitro- studie har vist, at lacosamid ikke transporteres af P-glycoprotein i tarmen. In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten.

In vivo-data

Lacosamid hverken hæmmer eller inducerer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lacosamid påvirkede ikke midazolams AUC (metaboliseres via CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig), men Cmax af midazolam var let øget (30 %). Lacosamid påvirkede ikke omeprazols farmakokinetik (metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4, 200 mg lacosamid indgivet to gange daglig).

CYP2C19-hæmmeren omeprazol (40 mg daglig) gav ikke anledning til en klinisk signifikant ændring i eksponeringen for lacosamid. Det er således usandsynligt, at moderate hæmmere af CYP2C19 påvirker den systemiske eksponering for lacosamid i klinisk relevant grad.

Forsigtighed anbefales ved samtidig behandling med potente hæmmere af CYP2C9 (f.eks. fluconazol) eller CYP3A4 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, clarithromycin), da det kan forårsage øget systemisk eksponering af lacosamid. Sådanne interaktioner er ikke blevet påvist in vivo, men kan, baseret på in vitro-data, forventes.

Stærke enzym-inducere såsom rifampicin eller perikon (Hypericum perforatum) kan reducere lacosamids systemiske indvirkning i moderat grad. Derfor bør opstart eller afslutning af behandlingen med disse enzym-inducere udføres med forsigtighed.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påvirkede lacosamid ikke signifikant plasmakoncentrationen af carbamazepin og valproinsyre. Plasmakoncentrationen af lacosamid blev ikke påvirket af carbamazapin eller valproinsyre. En PK-analyse i befolkningen vurderede, at samtidig behandling med andre enzym- inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital i forskellige doser) nedsatte lacosamids samlede systemiske indvirkning med 25 %.

P-piller

I et interaktionsstudie sås ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og p-pillerne ethinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkoncentrationerne blev ikke påvirket, når lægemidlerne blev administreret samtidigt.

Andre

Interaktionsstudier viste, at lacosamid ikke havde nogen effekt på digoxins farmakokinetik. Der var ingen klinisk relevant interaktion mellem lacosamid og metformin.

Samtidig administration af warfarin og lacosamid medfører ikke en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

Selvom der ikke er tilgængelige farmakokinetiske data omhandlende interaktion mellem lacosamid og alkohol, kan en farmakodynamisk effekt ikke udelukkes.

Lacosamid har en lav proteinbinding på under 15 %. Det anses derfor for usandsynligt, at der er klinisk relevante interaktioner med anden medicin ved konkurrence om proteinbindingssteder.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og antiepileptika generelt

Det gælder for alle antiepileptika, at forekomsten af misdannelser hos børn af kvinder, der er behandlet for epilepsi, er 2-3 gange højere end for den generelle befolkning, hvor forekomsten er ca.

3 %. Hos den behandlede befolkning er en stigning i misdannelser set ved polyterapi, men i hvilket omfang behandlingen og/eller sygdommen er ansvarlig er ikke blevet belyst.

Endvidere må effektiv antiepileptisk behandling ikke afbrydes, da en forværring af sygdommen er skadelig for både moderen og fostret.

Risiko relateret til lacosamid

Der findes ingen adækvate data vedrørende anvendelse af lacosamid til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist teratogene virkninger hos rotter eller kaniner, men ved dosisniveauer, der er toksiske for hunnen, er der observeret embryotoksicitet hos rotter og kaniner (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke.

Lacosamid bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt (hvis fordelene for moderen klart opvejer de mulige risici for fosteret). Hvis kvinder beslutter sig for at blive gravide, bør anvendelsen af dette præparat nøje genovervejes.

Amning

Det vides ikke, om lacosamid udskilles i human modermælk. Dyrestudier har påvist udskillelse af lacosamid i modermælk. Af forsigtighedshensyn bør amning ophøre under behandling med lacosamid.

Fertilitet

Der er ikke observeret skadelige virkninger på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter ved doser, der øger plasmaeksponering (AUC) op til ca. 2 gange plasma-AUC hos mennesker ved den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lacosamid påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Behandling med lacosamid er blevet forbundet med svimmelhed eller sløret syn.

Patienterne bør derfor rådes til først at føre motorkøretøj eller betjene andre potentielt farlige maskiner, når de er fortrolige med, hvilken effekt lacosamid har på deres evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Baseret på analysen af puljede placebo-kontrollerede kliniske studier med tillægsbehandling, omfattende 1.308 patienter med fokale anfald, fandt man, at i alt 61,9 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med lacosamid, og 35,2 % af patienterne, der blev randomiseret til behandling med placebo, rapporterede mindst 1 bivirkning. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥10 %) ved lacosamidbehandling var svimmelhed, hovedpine, kvalme og diplopi (dobbeltsyn). De var som regel milde til moderate. Nogle var dosisrelaterede og kunne lindres ved at nedsætte dosis. Incidensen og alvorligheden af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave-tarm-kanalen aftog i reglen med tiden.

I alle disse kontrollerede studier var seponeringsraten på grund af bivirkninger 12,2 % for patienter randomiseret til lacosamid, og 1,6 % for patienter randomiseret til placebo. Den mest almindelige bivirkning, der medførte seponering af lacosamidbehandling, var svimmelhed.

Hyppigheden af bivirkninger fra centralnervesystemet, såsom svimmelhed, kan være højere efter en støddosis.

Baseret på en analyse af data fra et non-inferioritetsstudie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin depotformulering (CR), var de hyppigst rapporterede bivirkninger (≥10 %) for lacosamid, hovedpine og svimmelhed. 10,6 % af patienterne i lacosamid-armen seponerede behandlingen på grund af bivirkninger mod 15,6 % af patienterne i carbamazepin CR- armen.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel viser hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og post- marketing erfaring. Hyppigheden er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

System-

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasse

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

Agranulo-

lymfesystem

 

 

 

cytose(1)

Immunsystemet

 

 

Lægemiddelover-

Lægemiddel-

 

 

 

følsomhed(1)

fremkaldt

 

 

 

 

reaktion med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiske

 

Depression

Aggression(1)

 

forstyrrelser

 

Konfusionstilstand

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Eufori(1)

 

 

 

 

Psykotiske

 

 

 

 

forstyrrelser(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøg(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallucinationer(1)

 

Nervesystemet

Svimmelhed

Balanceforstyrrelse

Synkope(2)

 

 

Hovedpine

Abnorm

 

 

 

 

koordination

 

 

 

 

Svækket

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitiv

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Døsighed

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypæstesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Opmærksomheds-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Paræstesi

 

 

Øjne

Diplopi

Sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Hjerte

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimren(1,2)

 

 

 

 

Atrieflagren(1,2)

 

Mave-

Kvalme

Opkastning

 

 

tarm-kanalen

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Unormale

 

 

 

 

 

 

 

leverfunktions-

 

 

 

prøver(2)

 

 

 

Forhøjede

 

 

 

leverenzymer

 

 

 

(> 2 x øvre

 

 

 

normalgrænse) (1)

 

Hud og

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-

subkutane væv

Udslæt(1)

Urticaria(1)

Johnsons

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

Toksisk

 

 

 

epidermal

 

 

 

nekrolyse(1)

Knogler, led,

Muskelspasmer

 

 

muskler og

 

 

 

bindevæv

 

 

 

Almene

Gangforstyrrelse

Erythem(3)

 

symptomer og

Asteni

 

 

reaktioner på

Træthed

 

 

administrationsstedet

Irritabilitet

 

 

 

Følelse af at være

 

 

 

beruset

 

 

 

Smerte eller ubehag

 

 

 

i injektionsstedet(3)

 

 

 

Irritation(3)

 

 

Traumer,

Fald

 

 

forgiftninger og

Hudafskrabninger

 

 

behandlings-

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

(1)Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.

(2)Se beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

(3)Lokale bivirkninger associeret med intravenøs administration.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Brug af lacosamid er forbundet med en dosisrelateret forlængelse af PR-intervallet. Der kan indtræffe bivirkninger, der er forbundet med forlængelse af PR-intervallet (f.eks. atrioventrikulær blok, synkope, bradykardi).

I kliniske tillægsstudier med epilepsipatienter er hyppigheden af første grads AV-blok ikke almindelig: henholdsvis 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen AV-blok af anden grad eller højere i disse studier. Tilfælde af AV-blok af anden eller tredje grad i forbindelse med lacosamidbehandling er imidlertid blevet rapporteret efter markedsføring. I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, var forlængelsen af PR-intervallet sammenlignelig for lacosamid og carbamazepin.

Hyppigheden af synkope rapporteret i puljede kliniske studier med tillægsbehandling er ”ikke almindelig”, og der er ingen forskel mellem de epilepsipatienter, der fik lacosamid (0,1 %) (n=944), og de epilepsipatienter, der fik placebo (0,3 %) (n=364). I et klinisk studie, som sammenlignede monoterapibehandling med lacosamid og carbamazepin CR, blev der rapporteret synkope hos 7/444 (1,6 %) af lacosamid-patienterne og hos 1/442 (0,2 %) af carbamazepin CR-patienterne.

Der blev ikke rapporteret atrieflimren eller atrieflagren i kortvarige kliniske studier; begge dele er dog blevet rapporteret fra ikke-blindede epilepsistudier og efter markedsføring.

Laboratorieanormaliteter

Unormale leverfunktionsprøver er blevet observeret i kontrollerede studier med lacosamid hos voksne patienter med partielle anfald, som samtidigt tog 1-3 andre antiepileptika. ALAT-stigning til ≥ 3 x øvre normalgrænse forekom hos 0,7 % (7/935) af Vimpat-patienterne og hos 0 % (0/356) af placebopatienterne.

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner

Multiorgan-overfølsomhedsreaktioner (også kaldet lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapporteret hos patienter behandlet med visse antiepileptika. Disse reaktioner er af varierende form, men typisk ses feber og udslæt, og forskellige organsystemer kan inddrages. Hvis der er mistanke om en multiorgan-overfølsomhedsreaktion, bør lacosamid seponeres.

Pædiatrisk population

Frekvens, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos unge i alderen 16-18 år forventes at være den samme som hos voksne. Lacosamids sikkerhed og virkning hos børn under 16 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre population

I det kliniske studie med monoterapi, som sammenlignede lacosamid med carbamazepin CR, synes typen af bivirkninger relateret til lacosamid hos ældre patienter (≥ 65 år) at være tilsvarende den, som blev observeret hos patienter under 65 år. Dog blev der rapporteret en højere incidens (≥ 5 % forskel) af fald, diarré og tremor hos ældre patienter sammenlignet med yngre voksne patienter. Den hyppigst forekommende hjerterelaterede bivirkning, som blev rapporteret hos den ældre population sammenlignet med den yngre population, var første grads AV-blok. For lacosamid blev dette rapporteret hos 4,8 % (3/62) af de ældre patienter versus 1,6 % (6/382) af de yngre voksne patienter. 21,0 % (13/62) af de ældre patienter seponerede lacosamid på grund af bivirkninger versus 9,2 % (35/382) af de yngre voksne patienter. Disse forskelle mellem ældre og yngre patienter svarede til dem, der blev observeret i armen med aktiv komparator.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer observeret efter en tilsigtet eller utilsigtet overdosis med lacosamid er hovedsageligt forbundet med centralnervesystemet eller mave-tarm-kanalen.

Der var ikke klinisk forskel på de typer af bivirkninger, som patienter eksponeret for doser mellem 400 mg og 800 mg oplevede, og de typer af bivirkninger, som patienter, der fik administreret anbefalede doser af lacosamid, oplevede.

Bivirkninger, som patienterne oplevede efter indtagelse af mere end 800 mg, er svimmelhed, kvalme, opkastning, kramper (generaliserede toksisk-kloniske anfald, status epilepticus). Der er også observeret tilfælde af kardielle overledningsforstyrrelser, shock og koma. Der er rapporteret om dødsfald hos patienter efter en akut overdosering med en enkeltdosis på flere gram lacosamid.

Håndtering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med lacosamid. Behandlingen af en overdosis lacosamid bør omfatte generelle understøttende tiltag og kan om nødvendigt omfatte hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, øvrige antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Det aktive stof, lacosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-methoxypropionamid), er en funktionaliseret aminosyre.

Den præcise mekanisme, hvormed lacosamid udøver en antiepileptisk effekt hos mennesker, mangler stadig at blive fuldt ud belyst.

In vitro-elektrofysiologiske studier har vist, at lacosamid selektivt øger den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler, der medfører en stabilisering af de hyperexcitable neuronale membraner.

Farmakodynamisk virkning

Lacosamid beskyttede mod anfald i en lang række dyremodeller med fokale og primært generaliserede anfald og forsinkede udviklingen af 'kindling'.

I ikke-kliniske studier viste lacosamid i kombination med levetiracetam, carbamazepin, phenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiske eller additive antikonvulsive effekter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi

Effekten af lacosamid som monoterapi blev klarlagt i et dobbeltblindt, non-inferioritets- sammenligningsstudie med parallelle grupper med carbamazepin CR hos 886 patienter på 16 år og derover med nydiagnosticeret eller nyligt diagnosticeret epilepsi. Patienterne skulle have uprovokerede partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten carbamazepin CR eller lacosamid, givet som tabletter. Dosis var baseret på dosis-respons og varierede fra 400 til 1.200 mg/dag for carbamazepin CR og fra 200 til 600 mg/dag for lacosamid. Behandlingsvarigheden var op til 121 uger, afhængigt af responset.

De estimerede rater for 6 måneders anfaldsfrihed, som blev beregnet ved brug af Kaplan-Meier- analysemetoden for overlevelse, var 89,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 91,1 % for patienter, behandlet med carbamazapin CR. Den justerede absolutte forskel mellem behandlingerne var -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-estimaterne for 12 måneders anfaldsfrihed var 77,8 % for patienter, behandlet med lacosamid, og 82,7 % for patienter, behandlet med carbamazepin CR. Raterne for 6 måneders anfaldsfrihed for ældre patienter på 65 år og derover (62 personer, der fik lacosamid; 57 personer, der fik carbamazepin CR) var ens i de 2 behandlingsgrupper. Raterne svarede også til dem, som blev set i den totale population. Hos den ældre population var vedligeholdelsesdosis af lacosamid 200 mg/dag hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 patienter (9,7 %), og dosis blev titreret op til over 400 mg/dag hos 1 patient (1,6 %).

Konvertering til monoterapi

Lacosamids effekt og sikkerhed ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i et historisk kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret multicenterstudie. I dette studie blev 425 patienter mellem 16 og 70 år med ukontrollerede anfald af partiel type, som tog stabile doser af 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomiseret til konvertering til lacosamid-monoterapi (enten 400 mg/dag eller

300 mg/dag, i forholdet 3:1). Hos behandlede patienter, som fuldførte titrering og påbegyndte seponering af antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), blev monoterapi opretholdt i 57-105 dage (median 71 dage) hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % af patienterne i løbet af den forudbestemte 70- dages observationsperiode.

Tillægsbehandling

Effekten af lacosamid som tillægsbehandling ved de anbefalede doser (200 mg daglig, 400 mg daglig) blev dokumenteret i 3 randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenter-kliniske studier med en vedligeholdelsesperiode på 12 uger. Lacosamid 600 mg viste sig også at være effektiv i kontrollerede studier med tillægsbehandling, selvom effekten var den samme som ved 400 mg/dag og patienterne ofte tålte denne dosis dårligere på grund af bivirkninger relateret til centralnervesystemet og mave- tarm-kanalen. Derfor bør en daglig dosis på 600 mg ikke anvendes. Den anbefalede maksimale dosis er 400 mg/dag. Disse studier, der omfattede 1308 patienter, som i gennemsnit havde haft fokale anfald i 23 år, blev designet til at vurdere lacosamids sikkerhed og virkning, når det blev givet samtidig med 1-3 antiepileptika til patienter med ukontrollerede fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Samlet var omfanget af personer med en 50 % reduktion i hyppigheden af anfald 23 %, 34 % og 40 % for placebo, lacosamid 200 mg/dag og lacosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikken og sikkerheden ved en enkelt støddosis af lacosamid intravenøst blev bestemt i et

åbent multicenterstudie, der havde til formål at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved hurtig initiering af lacosamidbehandling under anvendelse af en enkelt intravenøs støddosis (indeholdende 200 mg), efterfulgt af to daglige orale doser (svarende til den intravenøse dosis) som tillægsbehandling hos voksne forsøgspersoner i alderen 16 til 60 år med anfald af partiel type.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter i.v. administration nås Cmax ved slutningen af infusionen. Plasmakoncentrationen stiger proportionalt med dosis efter oral (100-800 mg) og i.v. (50-300 mg) administration.

Fordeling

Fordelingsvolumet er ca. 0,6 l/kg. Lacosamid er bundet mindre end 15 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

95 % af dosis udskilles i urinen som lacosamid og metabolitter. Lacosamids metabolisme er ikke komplet beskrevet.

De vigtigste forbindelser, der udskilles i urinen, er uomdannet lacosamid (ca. 40 % af dosis) og dets O-desmethyl-metabolit mindre end 30 %.

En polær fraktion, der formodes at være serin-derivater, tegnede sig for ca. 20 % i urinen, men kunne kun påvises i små mængder (0-2 %) i plasma hos visse patienter. Små mængder (0,5-2 %) af øvrige metabolitter blev fundet i urinen.

In vitro-data viser, at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen af O-desmethylmetabolitten, men det primært involverede isoenzym er ikke blevet fastlagt in vivo. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i eksponeringen for lacosamid, når man sammenlignede med farmakokinetikken hos patienter med hurtig metabolisering (med et funktionelt CYP2C19 enzym) og patienter med langsom metabolisering (uden et funktionelt CYP2C19 enzym). Desuden viste et interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hæmmer) ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne af lacosamid, hvilket kunne tyde på, at denne eliminationsvej har mindre betydning. Plasmakoncentrationen af O-desmethyl-lacosamid svarer til ca. 15 % af lacosamidkoncentrationen i plasma. Denne hovedmetabolit har ingen kendt farmakologisk aktivitet.

Elimination

Lacosamid elimineres først og fremmest fra det systemiske kredsløb ved udskillelse gennem nyrerne og ved biotransformation. Efter oral og intravenøs indgift af radioaktivt mærket lacosamid blev ca. 95 % af den indgivne radioaktivitet genfundet i urinen og under 0,5 % i fæces. Halveringstiden for elimination af det intakte stof er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proportional med dosis og konstant over tid med lav intra- og interindividuel variation. Med dosering to gange daglig nås steady-state plasmakoncentrationerne efter 3 dage. Plasmakoncentrationen stiger med en akkumulationsfaktor på ca. 2.

En enkelt støddosis på 200 mg nærmer sig steady-state-koncentrationer, der kan sammenlignes med oral administration af 100 mg to gange dagligt.

Farmakokinetikken i særlige patientgrupper

Køn

Kliniske studier tyder på, at køn ikke har nogen klinisk signifikant betydning for lacosamids plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

I forhold til raske personer steg lacosamids AUC med ca. 30 % hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion og 60 % hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion samt hæmodialyse- krævende patienter med nyresygdom i slutstadiet, mens cmax var upåvirket.

Hæmodialyse fjerner effektivt lacosamid fra plasma. Efter 4 timers hæmodialysebehandling nedsættes lacosamids AUC med ca. 50 %. Dosistilskud efter hæmodialyse anbefales derfor (se pkt. 4.2). Eksponeringen af O-desmethyl-metabolitten var forhøjet adskillige gange hos patienter med moderat

og alvorlig nedsat nyrefunktion. Ved fravær af hæmodialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet var niveauerne forhøjet og steg uafbrudt under 24-timers prøvetagningen. Det vides ikke, om forøget eksponering for metabolitten hos personer med nyresygdom i slutstadiet kan forårsage stigning af bivirkningerne, men der er ikke identificeret nogen farmakologisk aktivitet af metabolitten.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) viste højere koncentrationer af lacosamid i plasma (ca. 50 % højere AUCnorm). Den højere eksponering skyldtes til dels nedsat nyrefunktion hos de undersøgte patienter. Det blev vurderet, at den nedsatte ikke-renale clearance hos patienterne, der indgik i undersøgelsen, ville give en stigning på 20 % i lacosamids AUC. Lacosamids farmakokinetik er ikke blevet undersøgt ved alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Ældre (over 65 år)

I et studie, som omfattede 4 ældre mænd og kvinder >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % forøget sammenlignet med AUC hos raske unge mænd. Dette skyldes delvist lavere kropsvægt. Forskellen i kropsvægt er henholdsvis 26 og 23 %. Der blev også observeret forøget foranderlighed i eksponering. Lacosamids renale clearance blev kun reduceret i mindre grad hos ældre i dette studie. En generel dosisreduktion anses ikke for at være påkrævet, medmindre en sådan er indiceret på grund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudierne var de opnåede lacosamid plasmakoncentrationer lig med eller kun en anelse højere end dem, man observerede hos patienter, hvorfor marginen for human eksponering er lille eller ikke-eksisterende.

Et farmakologisk sikkerhedsstudie med intravenøs indgift af lacosamid i bedøvede hunde viste kortvarige stigninger i PR-interval og QRS-kompleks og fald i blodtrykket, hvilket højst sandsynligt skyldes kardiodepression. Disse kortvarige ændringer begyndte i samme koncentrationsområde som efter den maksimale anbefalede kliniske dosering. Der blev observeret nedsat atrial- og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulær blok og atrioventrikulær dissociation i bedøvede hunde og Cynomolgus-aber ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser blev der observeret lette reversible leverforandringer i rotter, disse leverforandringer begyndte ved ca. 3 gange den kliniske eksponering. Forandringerne omfattede øget organvægt, hypertrofi af hepatocytter, stigninger i leverenzymer i serum og stigninger i total kolesterol og triglycerider. Bortset fra hypertrofi af hepatocytter blev der ikke observeret andre histopatologiske forandringer.

I reproduktionsstudier og udviklings-toksicitetsstudier med gnavere og kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger, men derimod en stigning i antallet af dødfødte unger og mortalitet lige omkring fødslen samt et lidt lavere antal levende unger pr. kuld og noget lavere kropsvægt hos ungerne ved maternelt toksiske doser i rotter svarende til systemiske eksponeringsniveauer, der er identiske med den forventede kliniske eksponering. Eftersom højere eksponeringsniveauer ikke kan testes i dyr på grund af maternel toksicitet, er data for utilstrækkelige til fuldstændigt at beskrive lacosamids embryoføtotoksiske og teratogene potentiale.

Studier med rotter viste, at lacosamid og/eller dets metabolitter nemt krydsede placentabarrieren.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Vand til injektionsvæsker

Natriumchlorid

Saltsyre (til justering af pH)

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er nævnt i pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved temperaturer på op til 25 °C for præparat blandet med de fortyndere, der er nævnt i pkt. 6.6, og som opbevares i glas- eller PVC beholdere.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og -forholdene inden anvendelse brugerens ansvar og bør ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortyndingen er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Se pkt. 6.3 for opbevaringsbetingelser af lægemidlet efter fortynding.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs type I-hætteglas af glas lukket med en chlorbutyl-gummiprop overtrukket med en fluorpolymer.

Pakninger med 1 x 20 ml og 5 x 20 ml.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning skal kasseres. Vimpat-infusionsvæske, opløsning er fysisk kompatibelt og kemisk stabilt i mindst 24 timer, når den blandes med følgende fortyndere og opbevares i glas eller PVC-poser ved temperaturer op til 25 °C. Fortyndere:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning Glucose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske, opløsning Ringer’s laktat injektionsvæske, opløsning.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/470/016-017

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse : 29. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet