Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Produktresumé - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnViraferonPeg
ATC-kodeL03AB10
Indholdsstofpeginterferon alfa-2b
ProducentMerck Sharp

1.LÆGEMIDLETS NAVN

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 50 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hvert hætteglas giver 50 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 80 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hvert hætteglas giver 80 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 100 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hvert hætteglas giver 100 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 120 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hvert hætteglas giver 120 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 150 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hvert hætteglas giver 150 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

Det aktive stof er en covalent konjugering af rekombinant interferon alfa-2b* med monomethoxypolyethylenglycol. Potensen af dette lægemiddel bør ikke sammenlignes med et andet pegyleret eller ikke-pegyleret protein i samme terapeutiske gruppe (se pkt. 5.1).

*produceret ved hjælp af rDNA teknologi i E. coli-celler indeholdende et genetisk fremstillet plasmahybrid med et interferon alfa-2b-gen fra humane leukocytter.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 40 mg saccharose per 0,5 ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Hvidt pulver.

Klar og farveløs solvens.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Voksne (3-stofsbehandling)

ViraferonPeg i kombination med ribavirin og boceprevir (3-stofsbehandling) er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) genotype 1-infektion hos voksne patienter (18 år og ældre) med kompenseret leversygdom, der ikke tidligere har været i behandling, eller hvor tidligere behandling er mislykkedes (se pkt. 5.1).

Se produktresumeer (SPC'er) for ribavirin og boceprevir, når ViraferonPeg skal bruges i kombination med disse lægemidler.

Voksne (2-stofsbehandling og monoterapi)

ViraferonPeg er indiceret til behandling af voksne patienter (18 år og ældre) med CHC, som er positive med hensyn til hepatitis C-virus-RNA (hcv-RNA), inklusive patienter med kompenseret cirrose og/eller co-inficerede med klinisk stabil hiv (se pkt. 4.4).

ViraferonPeg i kombination med ribavirin (2-stofsbehandling) er indiceret til behandling af CHC- infektion hos voksne patienter, der ikke tidligere har været i behandling, inklusive patienter med klinisk stabil hiv-co-infektion, og til voksne patienter, hvor tidligere kombinationsbehandling med interferon alfa (pegyleret eller non-pegyleret) plus ribavirin eller interferon alfa monoterapi er mislykkedes (se pkt. 5.1).

Interferon-monoterapi, inklusive ViraferonPeg, er hovedsageligt indiceret i tilfælde af intolerance eller kontraindikation over for ribavirin.

Se SPC for ribavirin, når ViraferonPeg skal bruges i kombination med ribavirin.

Pædiatrisk population (2-stofsbehandling)

ViraferonPeg er, i kombination med ribavirin, indiceret til behandling af børn i alderen 3 år eller ældre samt unge, som lider af tidligere ubehandlet kronisk hepatitis C uden leverdekompensation, og som er positive for HCV-RNA.

Ved beslutning om ikke at udsætte behandlingen til barnet er voksent, er det vigtigt at betænke, at kombinationsbehandlingen forårsagede væksthæmning, som kan være irreversibel hos nogle patienter. Beslutningen om at behandle bør tages individuelt fra patient til patient (se pkt. 4.4).

Se SPC for ribavirin kapsler eller oral opløsning, når ViraferonPeg skal anvendes i kombination med ribavirin.

4.2Dosering og administration

Behandling bør kun initieres og overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis C.

DoseringViraferonPeg bør indgives som en ugentlig subkutan injektion. Den indgivne dosis hos voksne afhænger af, om den anvendes som kombinationsbehandling (2-stofs- eller 3-stofsbehandling) eller som monoterapi.

ViraferonPeg kombinationsbehandling (2-stofs- eller 3-stofsbehandling)

2-stofsbehandling (ViraferonPeg med ribavirin): Kan anvendes til alle voksne og pædiatriske patienter i alderen tre år og ældre.

3-stofsbehandling (ViraferonPeg med ribavirin og boceprevir): Kan anvendes til voksne patienter med genotype 1-CHC.

Voksne - dosering

ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uge i kombination med ribavirin kapsler.

Den foreskrevne dosis ViraferonPeg 1,5 g/kg til anvendelse i kombination med ribavirin kan indgives efter vægtkategorier og styrken af ViraferonPeg, som anført i Tabel 1.

Ribavirin-kapsler skal indtages oralt hver dag fordelt på to doser samtidig med et måltid (morgen og aften).

Tabel 1 – Dosering ved kombinationsbehandling*

Legemsvægt

ViraferonPeg

Ribavirin-kapsler

(kg)

 

 

 

 

 

Styrke af

Indgives en

Total daglig

Antal kapsler

 

ViraferonPeg

gang om ugen

ribavirin dosis

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1.000

5b

76-80

0,5

1.000

5b

81-85

0,5

1.200

6c

86-105

0,5

1.200

6c

> 105

0,5

1.400

7d

a:2 morgen, 2 aften

b:2 morgen, 3 aften

c:3 morgen, 3 aften

d:3 morgen, 4 aften

* Se SPC for boceprevir for detaljer omkring, hvilken dosis boceprevir, der skal bruges ved 3-stofsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighed - Behandlingsnaive patienter 3-stofsbehandling: Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling: Forudsigelighed for vedvarende virologisk respons - Patienter inficeret med virus genotype 1, som ikke opnår ikke-detekterbar hcv-RNA eller demonstrerer tilstrækkeligt virologisk respons ved uge 4 eller 12, har en meget lille sandsynlighed for at blive vedvarende virologisk responderende og bør evalueres for seponering (se også pkt. 5.1).

Genotype 1:

-Patienter, som ikke har detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuge 12, bør forsætte behandlingen i yderligere ni måneder (dvs. i alt 48 uger).

-Patienter med detekterbar, men ≥ 2 log fald i hcv-RNA-niveau fra baseline ved behandlings- uge 12, bør revurderes ved behandlingsuge 24, og hvis hcv-RNA ikke er målbart, bør de fortsætte hele behandlingsforløbet (dvs. i alt 48 uger). Dog bør det overvejes at afbryde behandlingen, hvis hcv-RNA stadig kan genfindes ved behandlingsuge 24.

-I undergruppen af patienter med genotype 1 og lav virusmængde (< 600.000 IE/ml), som bliver hcv-RNA-negative ved behandlingsuge 4, og som stadig er hcv-RNA-negative ved uge 24, kan behandlingen enten stoppes efter denne 24 ugers behandlingsperiode eller fortsættes i yderligere 24 uger (dvs. en samlet 48 ugers behandlingsperiode). Imidlertid kan en samlet

24 ugers behandlingsperiode være forbundet med større risiko for relaps frem for en 48 ugers behandlingsperiode (se pkt. 5.1).

Genotype 2 eller 3:

Det anbefales, at alle patienter behandles med 2-stofsbehandling i 24 uger, bortset fra hcv/hiv co-inficerede patienter, der bør behandles i 48 uger.

Genotype 4:

Patienter inficeret med genotype 4, betragtes generelt som sværere at behandle, og begrænsede undersøgelsesresultater (n=66) tyder på, at de er forenelige med en behandlingsvarighed med 2- stofsbehandling som for genotype 1.

Voksne – Behandlingsvarighed – hcv/hiv co-infektion

2-stofsbehandling: Den anbefalede behandlingsvarighed af hcv/hiv co-inficerede patienter er 48 uger med 2-stofsbehandling uanset genotype.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved hcv/hiv co-infektion - Tidlig virologisk respons i Uge 12, defineret som et 2 log viralt fald i load eller ikke-detekterbare niveauer af hcv-RNA, har vist sig at være forudsigeligt for et vedvarende respons. Den negative forudsigelige værdi for vedvarende respons hos hcv/hiv co-inficerede patienter, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, var 99 % (67/68; Undersøgelse 1) (se pkt. 5.1). En positiv forudsigelig værdi

på 50 % (52/104; Undersøgelse 1) blev observeret for hcv/hiv co-inficerede patienter, der fik 2- stofsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighed – Genbehandling 3-stofsbehandling: Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling:

Forudsigelighed af vedvarende virologisk respons - Alle patienter, uanset genotype, der har vist serum hcv-RNA under de målbare grænser i Uge 12, bør modtage 48 ugers 2-stofsbehandling. Det er ikke sandsynligt, at genbehandlede patienter, hvor det er mislykkedes at opnå virologisk respons (dvs. hcv- RNA under detektionsgrænsen) i Uge 12, vil have vedvarende virologiske reaktioner efter 48 ugers behandling (se også pkt. 5.1).

Genbehandling af mere end 48 ugers varighed for ikke-responderende patienter med genotype 1 er ikke blevet undersøgt med kombinationsbehandling med pegyleret interferon alfa-2b og ribavirin.

Pædiatrisk population (kun 2-stofsbehandling) - Dosering

Dosering til børn i alderen 3 år og derover og unge patienter er baseret på patientens legemsoverfladeareal for ViraferonPeg og på legemsvægt for ribavirin. Den anbefalede dosis for ViraferonPeg er 60 µg/m2/uge subkutant i kombination med 15 mg/kg/dag ribavirin oralt fordelt på to doser sammen med et måltid (morgen og aften).

Pædiatrisk population (kun 2-stofsbehandling) - Behandlingsvarighed

Genotype 1:

Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 1 år. Ved ekstrapolation fra kliniske data fra kombinationsbehandling med standard interferon hos pædiatriske patienter (negativ prædikativ værdi 96 % for interferon alfa-2b/ribavirin), har patienter, der ikke opnår virologisk respons efter 12 uger, meget lille sandsynlighed for at blive vedvarende virologisk responderende. Det anbefales derfor, at behandlingen af børn og unge patienter, der får

ViraferonPeg/ribavirin kombination, afbrydes, hvis deres uge 12 hcv-RNA falder < 2 log10 i forhold til før behandlingen, eller hvis de har detekterbar hcv-RNA i behandlingsuge 24.

Genotype 2 eller 3:

Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 24 uger.

Genotype 4:

Kun 5 børn og unge med Genotype 4 blev behandlet i kliniske undersøgelser med ViraferonPeg/ribavirin. Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 1 år. Det anbefales, at behandling af børn og unge patienter, der får ViraferonPeg/ribavirin i

kombination, afbrydes, hvis deres uge 12 hcv-RNA falder < 2 log10 i forhold til før behandlingen, eller hvis de har detekterbar hcv-RNA i behandlingsuge 24.

ViraferonPeg monoterapi – Voksne Dosering

Ved monoterapi er ViraferonPeg-regimenet 0,5 eller 1,0 g/kg/uge. Den laveste styrke, der er til rådighed for ViraferonPeg, er 50 g/0,5 ml. Doser til patienter, der ordineres 0,5 g/kg/uge, skal således justeres ved volumen, som vist i Tabel 2. For dosen 1,0 g/kg kan der foretages en tilsvarende justering af volumen, eller der kan anvendes andre styrker, som vist i Tabel 2. ViraferonPeg monoterapi blev ikke undersøgt i hcv/hiv co-inficerede patienter.

Tabel 2 – Dosering ved monoterapi

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Legemsvægt

Styrke af

Indgives en gang

Styrke af

Indgives en gang

(kg)

ViraferonPeg

om ugen

ViraferonPeg

om ugen

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Mindste indgift med pen er 0,2 ml.

*Hætteglas skal anvendes.

**Ved vægt > 120 kg, bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg styrker og volumener.

Behandlingsvarighed

Hos patienter, som udviser virologisk respons ved uge 12, bør behandlingen fortsættes i en periode på mindst tre måneder mere (svarende til totalt seks måneder). Beslutningen om at forlænge behandlingen til et års behandling bør træffes på grundlag af andre prognostiske faktorer (såsom alder > 40 år, hankøn, bridging fibrose).

Dosisjustering for alle patienter (monoterapi og kombinationsbehandling)

Hvis der udvikles alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieværdier under behandling med ViraferonPeg monoterapi eller kombinationsbehandling, skal doserne af ViraferonPeg og/eller ribavirin justeres efter behov, indtil bivirkningerne aftager. Dosisreduktion af boceprevir anbefales ikke. Boceprevir må ikke gives uden samtidig behandling med ViraferonPeg og ribavirin. Da efterlevelse kan være vigtig for udfaldet af behandlingen, skal dosis for ViraferonPeg og ribavirin være så tæt på den anbefalede standard dosis som muligt. Vejledninger for dosisjustering blev udviklet i kliniske undersøgelser.

Kombinationsbehandling - vejledninger for dosisreduktion

Tabel 2a Retningslinjer for dosisjustering af kombinationsbehandling baseret på laboratorieparametre

Laboratorieværdier

Reducer kun

Reducer kun

Seponer

 

ribavirin daglig dosis

ViraferonPeg dosis (se

kombinations-

 

(se note 1) hvis:

note 2), hvis:

behandling, hvis:

Hæmoglobin

≥ 8,5 g/dl og < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Voksne: Hæmoglobin

2 g/dl fald i hæmoglobin under en hvilken som

 

hos patienter med

< 12 g/dl efter

tidligere stabil

helst 4 ugers periode under behandling

4 ugers dosis-

hjertesygdom

(permanent dosisreduktion)

reduktion

Børn og unge: Ikke

 

 

 

relevant

 

 

 

Leukocytter

-

≥ 1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiler

-

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocytter

-

≥ 25 x 109/l, og

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (voksne)

(voksne)

 

 

≥ 50 x 109/l, og <70 x

< 50 x 109/1 (børn

 

 

109/1 (børn og unge)

og unge)

Bilirubin – direkte

-

-

2,5 x ULN*

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(i > 4 uger)

Serumkreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

-

-

Seponer ribavirin-

 

 

 

behandlingen hvis

 

 

 

CrCL < 50 ml/min

Alanin-

-

-

2 x baseline og

aminotransferase

 

 

> 10 x ULN*

(ALAT)

 

 

 

eller

 

 

2 x baseline og

Aspartat

 

 

aminotransferase

 

 

> 10 x ULN*

(ASAT)

 

 

 

*Øvre grænse for normalområdet

Note 1: Hos voksne patienter er 1. dosisreduktion af ribavirin med 200 mg/dag (undtagen hos patienter, der fik 1.400 mg, her bør dosis nedsættes med 400 mg/dag). 2. dosisreduktion af ribavirin er med yderligere 200 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Patienter, hvis ribavirindosis er reduceret til 600 mg dagligt, skal have en 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om aftenen.

Hos børn og unge patienter er 1. dosisreduktion af ribavirin til 12 mg/kg/dag, 2. dosisreduktion af ribavirin er til 8 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne patienter er 1. dosisreduktion af ViraferonPeg til 1 μg/kg/uge. 2. dosisreduktion af ViraferonPeg er til 0,5 μg/kg/uge, hvis det er nødvendigt. For patienter i ViraferonPeg monoterapi: Der henvises til afsnittet om retningslinjer for dosisreduktion ved monoterapi. Hos børn og unge reduceres ViraferonPeg 1. gang til 40 μg/m2/uge, 2. dosisreduktion af ViraferonPeg er til 20 μg/m2/uge.

Dosisreduktion af ViraferonPeg hos voksne kan ske ved at reducere det ordinerede volumen eller ved at bruge en lavere styrke, som anført i Tabel 2b. Dosisreduktion af ViraferonPeg hos børn og unge kan ske ved at modificere den anbefalede dosis i to trin fra den originale startdosis på 60 µg/m2/uge til 40 g/m2/uge og så til 20 g/m2/uge hvis nødvendigt.

Tabel 2b To-trins-dosisreduktion af ViraferonPeg i kombinationsbehandling hos voksne

Første dosisreduktion til ViraferonPeg 1 µg/kg

Anden dosisreduktion til ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

 

Mængden af

Volumen

 

 

 

Mængden af

Volumen

Legems-

Viraferon

af

Legems-

Viraferon

af

ViraferonPeg

ViraferonPe

vægt

Peg styrke

ViraferonP

vægt

Peg styrke

ViraferonP

der skal

g der skal

(kg)

(µg/0,5

eg der skal

(kg)

(µg/0,5

eg der skal

administrere

administre-

 

 

ml)

administre

 

 

ml)

administre-

 

 

s (μg)

 

 

res (μg)

 

 

 

res (ml)

 

 

 

res (ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

ViraferonPeg monoterapi vejledninger for dosisreduktion hos voksne

Retningslinjer for dosisjustering hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg monoterapi, fremgår af Tabel 3a.

Tabel 3a Retningslinjer for dosisjustering af ViraferonPeg monoterapi hos voksne,

baseret på laboratorieparametre

Seponer ViraferonPeg,

 

Laboratorieværdier

Reducer ViraferonPeg

 

 

til halv dosis, hvis:

hvis:

 

Neutrofiler

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

 

Trombocytter

≥ 25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

 

 

Hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg 0,5 g/kg som monoterapi, kan dosisreduktion ske ved at reducere det ordinerede volumen med halvdelen som vist i Tabel 3b.

Tabel 3b – Reduceret ViraferonPeg dosis (0,25 µg/kg) for 0,5 g/kg monoterapiregimen hos voksne

Legemsvægt

ViraferonPeg styrke

Mængde ViraferonPeg,

ViraferonPeg volumen,

(kg)

( g/0,5 ml)

der skal indgives

der skal indgives

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0.08

36-45

50*

0.1

46-56

50*

0.13

57-72

80*

0.1

73-88

0.2

89-106

0.25

107-120**

0.2

Mindste indgift med pen er 0,2 ml.

*Hætteglas skal anvendes.

**Ved vægt > 120 kg, bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg styrker og volumener.

Hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg 1,0 g/kg som monoterapi, kan dosisreduktion ske ved at reducere det ordinerede volumen med halvdelen eller ved at anvende en lavere styrke, som vist i

Tabel 3c.

Tabel 3c – Reduceret ViraferonPeg dosis (0,5 µg/kg) for 1,0 g/kg monoterapiregimenet hos voksne

Legemsvægt

 

ViraferonPeg

Mængde

ViraferonPeg

 

(kg)

 

styrke

ViraferonPeg,

volume, der

 

 

 

( g/0,5 ml)

der skal

skal indgives

 

 

 

 

indgives

(ml)

 

 

 

 

( g)

 

 

30-35

 

50*

0,15

 

36-45

 

0,20

 

46-56

 

0,25

 

57-72

 

0,2

 

73-88

 

0,4

 

89-106

 

0,5

 

107-120**

 

0,4

 

Mindste indgift med pen er 0,2 ml.

*Hætteglas skal anvendes.

**Ved vægt > 120 kg, bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg styrker og volumener.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion Monoterapi

ViraferonPeg bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat til kraftig nedsættelse af nyrefunktionen. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) bør initialdosis af ViraferonPeg reduceres med 25 %. Patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/minut) bør have initialdosis af ViraferonPeg reduceret med 50 %. Der er ingen resultater til rådighed for anvendelse af ViraferonPeg hos patienter med kreatininclearance

< 15 ml/minut (se pkt. 5.2). Patienter med stærkt nedsat nyrefunktion, inklusive patienter i hæmodialyse, bør nøje monitoreres. Hvis nyrefunktionen nedsættes under behandling, bør ViraferonPeg behandlingen seponeres.

Kombinationsbehandling

Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut må ikke behandles med ViraferonPeg i kombination med ribavirin (se ribavirin SPC). Når det gives som kombinationsbehandling, bør patienter med nedsat nyrefunktion monitoreres mere omhyggeligt for udvikling af anæmi.

Nedsat leverfunktion

Sikkerhed og effekt ved ViraferonPeg-behandling er ikke blevet vurderet hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, derfor må ViraferonPeg ikke anvendes til disse patienter.

Ældre ( 65 år)

Der er ingen påviselige aldersrelaterede virkninger på farmakokinetikken for ViraferonPeg. Resultater fra ældre patienter behandlet med en enkelt dosis ViraferonPeg tyder på, at ingen ændring i ViraferonPeg dosis er nødvendig på basis af alder (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

ViraferonPeg kan anvendes i kombination med ribavirin hos pædiatriske patienter i alderen 3 år og ældre.

Administration

ViraferonPeg skal gives som subkutan injektion. For specielle håndteringsoplysninger se pkt. 6.6. Patienterne kan selv injicere ViraferonPeg, hvis lægen beslutter, at det er hensigtsmæssigt og med opfølgning hos lægen efter behov.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et hvilket som helst interferon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1;

-Anamnese med alvorlig forud eksisterende hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret hjertesygdom i de seneste seks måneder (se pkt. 4.4);

-Alvorlige, svækkende sygdomstilstande;

-Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom;

-Alvorligt nedsat leverfunktion eller dekompenseret levercirrose;

-Forud eksisterende thyroideasygdom, medmindre den kan kontrolleres med standardbehandling;

-Epilepsi og/eller påvirket centralnervesystem (CNS)-funktion;

-hcv/hiv patienter med cirrose og en Child-Pugh score ≥ 6.

-ViraferonPeg i kombination med telbivudin.

Pædiatrisk population:

-Eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, især alvorlig depression, selvmordstanker eller selvmordsforsøg.

Kombinationsbehandling

Se også SPC for ribavirin og boceprevir, hvis ViraferonPeg skal gives som kombinationsbehandling hos patienter med kronisk hepatitis C.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatriske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet (CNS)

Alvorlig CNS-påvirkning, særlig depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er set hos nogle patienter under ViraferonPeg-behandling, og selv efter behandlingsophør især under 6-måneders opfølgningsperioden. Andre CNS-virkninger inklusive aggressiv adfærd (sommetider rettet mod andre såsom drabstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og ændret mental tilstand er blevet set med alfa- interferoner. Patienter bør følges nøje for eventuelle tegn eller symptomer på psykiske lidelser. Hvis sådanne symptomer forekommer, skal den ordinerende læge være opmærksom på den potentielle alvor af disse bivirkninger, og behovet for passende terapeutisk håndtering bør overvejes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forværres, eller hvis selvmords- eller drabstanker identificeres, anbefales det, at ViraferonPeg seponeres, og at patienten følges med passende psykiatrisk intervention.

Patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiatriske tilstande

Hvis behandling med peginterferon alfa-2b bedømmes som værende nødvendig hos voksne patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiske lidelser, bør dette kun initieres efter sikring af en passende individuel diagnostisk og terapeutisk behandling af den psykiatriske lidelse.

- Brug af ViraferonPeg hos børn og unge som har eller har haft svære psykiske tilstande er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Blandt børn og unge behandlet med interferon alfa-2b i kombination med ribavirin er selvmordstanker eller -forsøg hyppigere rapporteret sammenlignet med voksne patienter (2,4 % vs. 1 %) under behandling og under 6 måneders efterbehandling. Børn og unge oplevede ligesom voksne andre psykiske bivirkninger (f.eks. depression, følelsesmæssig labilitet og døsighed)

Patienter med misbrug

hcv-inficerede patienter, der samtidig er misbrugere (af alkohol, cannabis osv.), har en øget risiko for udvikling af psykiske lidelser eller forværring af allerede eksisterende psykiske lidelser under behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa bedømmes som værende nødvendig hos disse patienter, skal tilstedeværelsen af samtidig psykisk sygdom og potentialet for anden misbrug vurderes omhyggeligt og håndteres i tilstrækkelig grad, før behandling påbegyndes. Om nødvendigt bør en interdisciplinær tilgang, der involverer en psykiatrisk behandler eller misbrugsspecialist, overvejes, for at evaluere, behandle og følge patienten. Patienten bør overvåges nøje under behandlingen, og også efter at behandlingen er ophørt. Tidlig intervention over for tilbagevendende psykiske lidelser og misbrug eller udvikling heraf anbefales.

Vækst og udvikling (børn og unge)

Under behandlingsforløbet, der varede op til 48 uger hos patienter i alderen 3 til 17 år, var vægttab og væksthæmning almindelig. Tilgængelige langtidsdata hos børn i kombinationsbehandling med pegyleret interferon/ribavirin er indikative for betragtelig højdereduktion. 32 % (30/94) af forsøgspersonerne udviste >15 percentilreduktion på højdepercentilen for alderen 5 år efter afsluttet behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Case by case fordel/risiko-vurdering hos børn

Den forventede fordel ved behandling skal nøje vægtes med de sikkerhedsresultater observeret hos børn og unge i de kliniske forsøg (se pkt. 4.8 og 5.1).

-Det er vigtigt at tage i betragtning, at kombinationsbehandlingen inducerede væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle patienter.

-Denne risiko skal vægtes mod sygdomskarakteristika hos barnet, såsom tegn på sygdomsudvikling (især fibrose), co-morbiditet der kan have en negativ effekt på sygdomsudviklingen (såsom hiv co- infektion) såvel som prognostiske faktorer på respons (hcv-genotype og virusbelastning).

Når det er muligt, bør barnet først behandles efter pubertetens vækstspurt for at reducere risikoen for væksthæmning. Selvom data er begrænsede, blev der ikke set tegn på langtidsvirkning på kønsmodningen i det 5-årige opfølgende observationsstudie.

Mere udtalt sløvhed og koma, inklusive tilfælde af encefalopati, er set hos nogle patienter, sædvanligvis ældre, behandlet med høje doser ved onkologiske indikationer. Selv om disse virkninger almindeligvis er reversible, tog fuldstændig restitution hos nogle få patienter op til tre uger. Meget sjældent er der set kramper ved høje doser af interferon alfa.

Alle patienter i de udvalgte kliniske undersøgelser af kronisk hepatitis C fik foretaget leverbiopsi før inklusion, men i visse tilfælde (for eksempel patienter med genotype 2 og 3), kan behandling være mulig uden histologisk verifikation. Gældende behandlingsvejledninger bør overvejes med hensyn til, om en leverbiopsi er nødvendig før behandling initieres.

Akut overfølsomhed

Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioødem, bronkokonstriktion, anafylaksi) er observeret i sjældne tilfælde under interferon alfa-2b-behandling. Hvis en sådan reaktion udvikles under behandling med ViraferonPeg, skal behandlingen seponeres, og passende behandling omgående iværksættes. Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen.

Kardiovaskulære system

Som med interferon alfa-2b kræves tæt monitorering af voksne patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller nuværende arytmilidelser, der får ViraferonPeg behandling. Det anbefales, at patienter, der har forud eksisterende hjerteanomalier, får taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer sædvanligvis på konventionel behandling, men kan kræve seponering af ViraferonPeg. Der foreligger ingen data for børn og unge med tidligere hjertesygdom.

Leversvigt

ViraferonPeg øger risikoen for leverdekompensation og død hos patienter med cirrose. Som ved alle interferoner seponeres ViraferonPeg hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører, hvilket kan være tegn på leversvigt. Leverenzymer og leverfunktion skal monitoreres tæt hos patienter med cirrose.

Feber

Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes.

Hydrering

Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes hos patienter, der får ViraferonPeg-behandling, da hypotension relateret til væskemangel er observeret hos nogle patienter behandlet med alfa interferoner. Væsketilførsel kan være nødvendigt.

Lungeforandringer

Lungeinfiltrater, pneumonitis og pneumoni, i visse tilfælde dødeligt forløbende, er i sjældne tilfælde blevet set hos interferon alfa-behandlede patienter. Enhver patient, der får feber, hoste, dyspnø eller andre luftvejssymptomer skal have taget thorax-røntgen. Hvis dette thorax-røntgen viser lungeinfiltrater, eller der er tegn på forringet lungefunktion, skal patienten følges nøje, og om nødvendigt skal interferon alfa seponeres. Øjeblikkelig seponering af interferon alfa og behandling med kortikosteroider synes at være forbundet med ophør af lungebivirkningerne.

Autoimmun sygdom

Udvikling af auto-antistoffer og autoimmune sygdomme er blevet rapporteret under behandling med alfa interferoner. Patienter, der er prædisponerede for udviklingen af autoimmune sygdomme, kan have øget risiko. Patienter med sygdomstegn eller symptomer, der er forenelige med autoimmune sygdomme, bør evalueres nøje, og fordele versus risici ved fortsat interferonbehandling bør revurderes (se også pkt. 4.4 Thyroideaændringer og pkt. 4.8).

Tilfælde af Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom er rapporteret hos patienter med kronisk hepatitis C, der blev behandlet med interferon. Dette syndrom er en granulomatøs inflammatorisk lidelse, der kan påvirke synet, hørelsen, hjernehinden og huden. Hvis der er mistanke om VKH syndrom, bør antiviral behandling stoppes og kortikosteroid behandling diskuteres (se pkt. 4.8).

Øjenforandringer

Oftalmologiske forstyrrelser, inklusive nethindehæmoragi, nethinde-ekssudater, serøs nethindeløsning og retinal arterie- eller veneokklusion er blevet rapporteret i sjældne tilfælde efter behandling med alfa interferoner (se pkt. 4.8). Alle patienter bør have foretaget en øjenundersøgelse ved behandlingens start. Enhver patient, som klager over øjensymptomer, inklusive nedsat synsskarphed eller forringet synsfelt skal straks have foretaget en fuldstændig øjenundersøgelse. Regelmæssige synsundersøgelser anbefales under ViraferonPeg-behandling, især hos patienter med sygdomme, der kan være forbundet med retinopati, såsom diabetes mellitus eller hypertension. Seponering af ViraferonPeg bør overvejes hos patienter, der udvikler nye eller forværrede oftalmologiske forstyrrelser.

Thyroidea-ændringer

I sjældne tilfælde har voksne patienter behandlet for kronisk hepatitis C med interferon alfa udviklet thyroideaabnormiteter, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. Omtrent 21 % af børn behandlet med kombinationsbehandling med ViraferonPeg/ribavirin fik øget thyroideastimulerende hormon (TSH). Omtrent 2 % havde et forbigående fald til under den nedre normalgrænse. Inden initiering af ViraferonPeg-behandling skal TSH-niveauet evalueres, og mulige thyroideaabnormaliteter detekteret på dette tidspunkt skal behandles med konventionel behandling.

TSH-værdier bør bestemmes, hvis en patient under behandlingsforløbet udvikler symptomer der stemmer overens med mulig nedsat thyroideafunktion. Ved tilstedeværelse af nedsat thyroideafunktion kan ViraferonPeg-behandling fortsættes, hvis TSH-værdier kan bibeholdes i normalområdet med medicin. Børn og unge bør monitoreres hver 3. måned for tegn på thyroideadysfunktion (f.eks. TSH).

Metaboliske forstyrrelser

Der er observeret hypertriglyceridæmi og forværring af hypertriglyceridæmi, undertiden alvorlig. Derfor anbefales monitorering af lipidniveauer.

Samtidig infektion med hcv/hiv

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose

Patienter, der samtidig er inficeret med hiv og modtager høj-aktiv anti-retroviral terapi (HAART), kan have øget risiko for at udvikle mælkesyreacidose. Forsigtighed bør udvises, når ViraferonPeg og ribavirin adderes til HAART terapi (se ribavirin SPC).

Hepatisk dekompensering hos hcv/hiv co-inficerede patienter med fremskreden cirrose

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, der får HAART, kan have øget risiko for nedsat leverfunktion og død. Supplerende behandling med alfa interferoner alene eller i kombination med ribavirin kan medføre øget risiko for denne undergruppe af patienter. Andre baseline-faktorer hos co- inficerede patienter, som kan associeres med en højere risiko for hepatisk dekompensering, inkluderer behandling med didanosin og forhøjet bilirubin serumkoncentration.

Co-inficerede patienter, der får både antiretroviral (ARV) og antihepatitis-behandling, bør monitoreres tæt. Deres Child-Pugh-score bør vurderes under behandlingen. Hos patienter som udvikler hepatisk dekompensation, skal antihepatitis-behandlingen seponeret øjeblikkeligt, og ARV-behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske anomalier hos hcv/hiv co-inficerede patienter

Patienter, der samtidig er inficeret med hcv/hiv, og som får peginterferon alfa-2b/ribavirin- behandling og HAART, kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske anomalier (som neutropeni, trombocytopeni og anæmi) sammenlignet med hcv mono-inficerede patienter. Selvom hovedparten af dem kunne håndteres ved dosisreduktion, bør hæmatologiske parametre monitoreres tæt i denne patientpopulation (se pkt. 4.2 og ”Laboratorieanalyser” herunder og pkt. 4.8).

Patienter, der er i kombinationsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin og zidovudin, har en øget risiko for at udvikle anæmi. Samtidig anvendelse af denne kombination med zidovudin anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).

Patienter med lave CD4-tal

Blandt patienter, der er co-inficeret med hcv/hiv, er der begrænsede tilgængelige effekt- og sikkerhedsdata for patienter med CD4-tal under 200 celler/µl (N = 25). Forsigtighed anbefales derfor i behandlingen af patienter med lave CD4-tal.

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med hcv-behandling, henvises der til disses respektive SPCer for kendskab og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med ViraferonPeg og ribavirin.

Co-infektion med HCV/HBV

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B (nogle med alvorlige konsekvenser) hos patienter, der er co-inficerede med hepatitis B- og hepatitis C-virus, som blev behandlet med interferon. Hyppigheden af denne slags reaktivering forekommer at være lav.

Alle patienter skal screenes for hepatitis B før initiering af behandling med interferon for hepatitis C. Patienter, der er co-inficerede med hepatitis B og C, skal herefter monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Dentale og parodontale lidelser

Dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, er blevet rapporteret hos patienter, der fik ViraferonPeg og ribavirin kombinationsbehandling. Herudover kan mundtørhed have en skadelig virkning på tænder og mundslimhinder under langtidsbehandling med kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin. Patienter bør børste deres tænder omhyggeligt to gange daglig og have regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan desuden opleve opkastning. Hvis denne reaktion forekommer, bør de anbefales at skylle deres mund omhyggeligt bagefter.

Organtransplantatmodtagere

Sikkerheden og effekten af ViraferonPeg alene eller i kombination med ribavirin ved behandling af hepatitis C hos lever- eller andre organtransplanterede patienter er ikke blevet undersøgt. Præliminære resultater tyder på, at behandling med interferon alfa kan være forbundet med en øget frekvens af nyretransplantatafstødning. Afstødelse af levertransplantat er også rapporteret.

Andet

På grund af meddelelser om at interferon alfa kan forværre tilstedeværende psoriasissygdom og sarkoidose, kan brug af ViraferonPeg til patienter med psoriasis eller sarkoidose kun anbefales, hvis den potentielt gavnlige effekt retfærdiggør den mulige risiko.

Laboratorieundersøgelser

Hæmatologiske og klinisk-kemiske standardanalyser samt kontrol af thyroideafunktionen skal udføres hos alle patienter, før behandling påbegyndes. Acceptable udgangsværdier, som kan anvendes som retningslinje før påbegyndelse af ViraferonPeg behandling, er:

 

Trombocytter

100.000/mm3

 

Neutrofiler

1.500/mm3

 

TSH-niveau

skal være inden for normalområdet

Laboratorieundersøgelser skal udføres ved behandlingsuge 2 og 4 og herefter med mellemrum efter klinisk behov. HVC-RNA bør måles regelmæssigt under behandling (se pkt. 4.2).

Langtidsvedligeholdelses-monoterapi

I et klinisk studie blev det vist, at peginterferon alfa-2b ved lav dosis (0,5 μg/kg/uge) ikke var effektivt til langtidsvedligeholdelses-monoterapi (gennemsnitsvarighed 2,5 år) til forebyggelse af sygdomsprogression hos ikke-responderende med kompenseret cirrose. Der blev ikke observeret statistisk signifikant effekt på tiden til udvikling af den første kliniske hændelse (leverdekompensation, hepatocellulært karcinom, død og/eller levertransplantation) sammenlignet med manglende behandling. ViraferonPeg bør derfor ikke anvendes som langtidsvedligeholdelses-monoterapi.

Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i ViraferonPeg

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, glucose-galactose malabsorption eller sucrase-isomaltasemangel.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, det vil sige, at det praktisk taget er "natriumfrit".

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Telbivudin

Et klinisk studie, der undersøgte kombinationen af telbivudin 600 mg dagligt og pegyleret interferon alfa-2a 180 mikrogram subkutant en gang ugentligt, indikerer, at denne kombination er associeret med en øget risiko for udvikling af perifer neuropati. Mekanismen bag denne bivirkning er ikke kendt (se punkterne 4.3, 4.4 og 4.5 i SPC for telbivudin). Derudover er telbivudins sikkerhed og virkning i kombination med interferoner ved behandling af kronisk hepatitis B ikke klarlagt. Kombination af ViraferonPeg og telbivudin er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Methadon

Hos patienter med kronisk hepatitis C, der fik stabil methadon-vedligeholdelsesbehandling, og som var behandlingsnaive for peginterferon alfa-2b, øgede et tillæg af 1,5 mikrogram/kg/uge ViraferonPeg subkutant i 4 uger R-methadon-AUC med ca. 15 % (95 % Cl for AUC-ratio estimat 103-128 %). Den kliniske signifikans af denne observation er ukendt; patienter bør imidlertid monitoreres for tegn og symptomer på øget sedativ effekt og respirationsdepression. Særligt hos patienter på en høj dosis methadon bør risikoen for forlængelse af QTc overvejes.

Peginterferon alfa-2b’s virkning på samtidigt administreret medicin

Den potentielle interaktion mellem peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og substrater for metaboliske enzymer blev vurderet i 3 klinisk farmakologiske multidosis-studier. I disse studier blev virkningen af multidosisregimer med peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) undersøgt hos forsøgspersoner med hepatitis C (1,5 mikrogram/uge) og raske forsøgspersoner (1 mikrogram/uge eller 3 mikrogram/uge) (Tabel 4). Der sås ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og tolbutamid, midazolam eller dapson; dosisjustering er derfor ikke nødvendig, når peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) administreres sammen med lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9, CYP3A4 og N-acetyltransferase. Samtidig administration af peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og caffein eller desipramin øger i beskeden grad eksponeringen for caffein og desipramin. Når patienterne får ViraferonPeg sammen med medicin, der metaboliseres af CYP1A2 eller CYP2D6, er det ikke sandsynligt, at faldet i CYP-aktivitet har klinisk indvirkning, undtagen med medicin, der har en snæver terapeutisk margin (Tabel 5).

Tabel 4

Peginterferon alfa-2b’s virkning på samtidigt administreret medicin

 

 

 

 

 

Geometrisk middelværdi

 

 

 

 

(med/uden peginterferon

Samtidigt

 

Peginterferon

Studiepopulation

alfa-2b)

 

administreret

alfa-2b dosis

 

AUC

Cmax

medicin

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Caffein

 

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,39

1,02

(CYP1A2-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitis C (N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

1,18

1,12

 

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,36

1,16

 

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

 

 

 

(N=13)

 

 

 

 

 

Geometrisk middelværdi

 

 

 

(med/uden peginterferon

Samtidigt

Peginterferon

Studiepopulation

alfa-2b)

 

administreret

alfa-2b dosis

 

AUC

Cmax

medicin

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Tolbutamid

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,1#

NA

(CYP2C9-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(0,94; 1,28)

 

 

 

hepatitis C (N=22)

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

0,90#

NA

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(0,81; 1,00)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

0,95

0,99

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

(N=13)

 

 

Dextromethorphan

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

0,96##

NA

hydrobromid

(4 uger)

med kronisk

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6 og CYP3A-

 

hepatitis C (N=22)

 

 

substrat)

1 mikrog/kg/uge

Raske

2,03#

NA

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(1,55; 2,67)

 

 

 

(N=24)

 

 

Desipramin

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,30

1,08

(CYP2D6-substrat)

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

 

(N=13)

 

 

Midazolam

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,07

1,12

(CYP3A4-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

hepatitis C (N=24)

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

1,07

1,33

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,18

1,24

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

(N=13)

 

 

Dapson

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 uger)

med kronisk

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

substrat)

 

hepatitis C (N=24)

 

 

# Beregnet på baggrund af urindata samlet over et 48 timers interval ## Beregnet på baggrund af urindata samlet over et 24 timers interval

Tabel 5 Forholdsregler ved samtidig administration (ViraferonPeg skal administreres med forsigtighed, når det administreres sammen med følgende lægemidler)

Lægemiddel

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Theophyllin

Samtidig administration af

Theophyllins metabolisering

 

theophyllin og ViraferonPeg kan

hæmmes af ViraferonPegs

 

øge koncentrationen af theophyllin i

hæmmende virkning på CYP1A2.

 

blodet. Forsigtighed tilrådes ved

 

 

samtidig administration. Der

 

 

henvises til indlægssedlen for

 

 

theophyllin, når det administreres

 

 

sammen med ViraferonPeg.

 

Thioridazin

Samtidig administration af

Thioridazins metabolisering

 

thioridazin og ViraferonPeg kan

hæmmes af ViraferonPegs

 

øge koncentrationen af thioridazin i

hæmmende virkning på CYP2D6.

 

blodet. Forsigtighed tilrådes ved

 

 

samtidig administration. Der

 

 

henvises til indlægssedlen for

 

 

thioridazin, når det administreres

 

 

sammen med ViraferonPeg.

 

Lægemiddel

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Theophyllin,

Der er rapporteret om stigning i

Metaboliseringen af disse

Phenazon,

koncentrationen af disse lægemidler

lægemidler i leveren kan være

Warfarin

i blodet, når de blev administreret i

hæmmet.

 

kombination med andre

 

 

interferonpræparater, og

 

 

forsigtighed skal derfor udvises.

 

Zidovudin

Ved administration i kombination

Virkningsmekanismen er ukendt,

 

med andre interferonpræparater kan

men begge lægemidler anses for at

 

den hæmmende virkning på

have en hæmmende virkning på

 

knoglemarvsfunktionen øges, og

knoglemarven.

 

forværring af blodcellereduktionen

 

 

såsom fald i hvide blodceller kan

 

 

forekomme.

 

Immunsuppressiva

Ved administration i kombination

Transplantatafstødning kan

 

med andre interferonpræparater kan

fremkaldes.

 

virkningen af immunsupprimerende

 

 

behandling svækkes hos

 

 

transplanterede (nyre, knoglemarv,

 

 

etc.) patienter.

 

Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ViraferonPeg og ribavirin i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse.

Hcv/hiv co-infektion

Nukleosidanaloger

Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre nukleosider, har resulteret i lactacidose. Farmakologisk øger ribavirin fosforylerede metabolitter af purinnukleosider in vitro. Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af purinnukleosid-analoger (såsom didanosin eller abacavir). Ribavirin bør ikke anvendes samtidig med didanosin. Tilfælde af mitokondrietoksicitet, særligt mælkesyreacidose og pankreatitis, nogle dødelige, er rapporteret (se ribavirin SPC).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi som følge af ribavirin, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af hiv. Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for anæmi (se pkt. 4.4). Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling med anti-retrovirale (ART) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt vigtigt for patienter, der har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Kontraception til mænd og kvinder

ViraferonPeg anbefales kun til brug hos fertile kvinder, når de anvender effektiv kontraception under behandlingen.

Kombinationsbehandling med ribavirin

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos kvindelige patienter eller hos partnere til mandlige patienter, der får ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Fertile kvinder skal anvende effektiv kontraception under behandlingen og i 4 måneder efter, at behandlingen er afsluttet. Mandlige patienter eller deres kvindelige partnere skal anvende effektiv kontraception under behandling og i 7 måneder efter, at behandlingen er afsluttet (se SPC for ribavirin).

Graviditet

Der forligger ikke tilstrækkelige data om brugen af interferon alfa-2b hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Interferon alfa-2b har vist sig at være abortfremkaldende hos primater. ViraferonPeg forårsager sandsynligvis også denne effekt.

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. ViraferonPeg skal kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko for fosteret.

Kombinationsbehandling med ribavirin

Ribavirin forårsager alvorlige medfødte misdannelser ved indgivelse under graviditet, derfor er behandling med ribavirin kontraindiceret hos kvinder, der er gravide.

Amning

Det vides ikke, om indholdsstofferne i dette lægemiddel udskilles i human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos det ammede barn, bør amning afbrydes før behandlingsstart.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende mulig påvirkning af fertiliteten ved behandling med ViraferonPeg.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter, der udvikler træthed, søvnighed eller forvirring under behandling med ViraferonPeg, advares mod at køre bil og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Voksne

3-stofsbehandling

Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling og monoterapi Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger, der er rapporteret under kliniske undersøgelser med ViraferonPeg i kombination med ribavirin hos voksne, og som er set hos mere end halvdelen af forsøgspersonerne, var træthed, hovedpine og reaktion på injektionsstedet. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret hos mere end 25 % af personerne, omfattede kvalme, kuldegysninger, søvnløshed, anæmi, feber, myalgi, asteni, smerte, alopeci, anoreksi, vægttab, depression, udslæt og irritabilitet. De hyppigst rapporterede bivirkninger var oftest af let til moderat sværhedsgrad og kunne klares uden behov for dosisjusteringer eller behandlingsophør. Træthed, alopeci, kløe, kvalme, anoreksi, vægttab, irritabilitet og søvnløshed forekommer i en bemærkelsesværdig lavere frekvens hos patienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi sammenlignet med dem, der behandledes med kombinationsbehandling (se Tabel 6).

Bivirkningstabel

Følgende behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret hos voksne i kliniske undersøgelser eller via post-marketing overvågning hos patienter behandlet med peginterferon alfa-2b, herunder ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg/ribavirin. Reaktionerne er anført i tabel 6 efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 6

Bivirkninger, der er rapporteret hos voksne i kliniske forsøg eller efter

 

markedsføring, hos patienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inklusive

 

ViraferonPeg-monoterapi eller ViraferonPeg + ribavirin

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion*, faryngitis *

Almindelig:

Bakterieinfektion (inklusive sepsis), svampeinfektion, influenza, øvre

 

luftvejsinfektion, bronkitis, herpes simplex, sinuitis, otitis media, rinitis

 

 

Ikke almindelig:

Infektion på injektionsstedet, nedre luftvejsinfektion

 

 

Ikke kendt:

Reaktivering af hepatitis B hos HCV/HBV co-inficerede patienter

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi

Ikke kendt:

Pure red cell aplasia

Immunsystemet

 

Ikke almindelig:

Overfølsomhed overfor lægemidlet

 

 

Sjælden:

Sarkoidose

 

 

Ikke kendt:

Akutte allergiske reaktioner inklusive angioødem, anafylaksi og

 

anafylaktiske reaktioner inklusive anafylaktisk shock, idiopatisk

 

trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura,

 

systemisk lupus erythematosus

 

 

Det endokrine system

 

Almindelig:

Hypotyroidisme, hypertyroidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

 

 

Almindelig:

Hypokalcæmi, hyperurikæmi, dehydrering, øget appetit

 

 

Ikke almindelig:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi

 

 

Sjælden:

Diabetisk ketoacidose

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

Depression, angst*, emotionel labilitet*, nedsat koncentration,

 

søvnløshed

Almindelig:

Aggression, agitation, vrede, humørændring, unormal adfærd,

 

nervøsitet, søvnforstyrrelser, nedsat libido, apati, unormale drømme,

 

gråd

Ikke almindelig:

Selvmord, selvmordsforsøg, selvmordstanker, psykose, hallucinationer,

 

panikanfald

Sjælden:

Bipolare lidelser

Ikke kendt:

Drabstanker, mani

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope, migræne, ataksi, forvirring,

 

neuralgi, paræstesi, hypoæstesi, hyperæstesi, hypertoni, døsighed,

 

opmærksomhedsforstyrrelser, tremor, smagsforstyrrelser

 

 

Ikke almindelig:

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden:

Krampeanfald

Meget sjælden:

Cerebrovaskulær blødning, cerebrovaskulær iskæmi, encefalopati

 

 

Ikke kendt:

Ansigtslammelse, mononeuropatier

 

 

Øjne

 

Almindelig:

Synsforstyrrelser, sløret syn, fotofobi, konjunktivitis, øjenirritation,

 

tåresekretionsforstyrrelse, øjensmerter, øjentørhed

Ikke almindelig:

Retinale ekssudater

 

 

Sjælden:

Tab af synsskarphed eller synsfelt, nethindehæmoragi, retinopati,

 

nethindearterieokklusion, nethindeveneokklusion, optisk neuritis,

 

papilødem, makuløst ødem

Ikke kendt:

Serøs nethindeløsning

 

 

Øre og labyrint

 

Almindelig:

Nedsat hørelse/tab, tinnitus, svimmelhed

 

 

Ikke almindelig:

Øresmerter

Hjerte

 

Almindelig:

Palpitation, takykardi

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt

Sjælden:

Kongestivt hjertesvigt, kardiomyopati, arytmi, perikarditis

Meget sjælden:

Hjerteiskæmi

Ikke kendt:

Perikardial effusion

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Hypotension, hypertension, rødmen

Sjælden:

Vasculitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig:

Dyspnø*, hoste*

Almindelig:

Dysfoni, epistaxis, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede luftveje,

 

tilstoppede bihuler, tilstoppet næse, næseflåd, øget sekretion i øvre

 

luftveje, faryngolaryngeale smerter

 

 

Meget sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Ikke kendt:

Lungefibrose, pulmonal arteriel hypertension#

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Opkastning*, kvalme, abdominalsmerter, diaré, mundtørhed*

Almindelig:

Dyspepsi, gastroøsofageal refluks, stomatitis, mundsår, glossalgi,

 

gingival blødning, forstoppelse, flatulens, hæmorroider, cheilitis,

 

abdominal udspiling, gingivitis, glossitis, tandlidelse

 

 

Ikke almindelig:

Pankreatitis, mundsmerter

 

 

Sjælden:

Iskæmisk colitis

 

 

Meget sjælden:

Colitis ulcerosa

Ikke kendt:

Pigmentering af tungen

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

Hyperbilirubinæmi, hepatomegali

Hud og subkutane væv

 

Meget almindelig:

Alopeci, pruritus*, tør hud*, udslæt*

Almindelig:

Psoriasis, fotosensitivitetsreaktion, makulopapuløst udslæt, dermatitis,

 

erytematøst udslæt, eksem, nattesved, hyperhidrose, akne, furunkulose,

 

erytem, urticaria, unormal hårstruktur, neglelidelse

 

 

Sjælden:

Kutan sarkoidose

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema

 

multiforme

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Myalgi, artralgi, muskulo-skeletale smerter

 

 

Almindelig:

Artritis, rygsmerter, muskelspasmer, ekstremitetssmerter

Ikke almindelig:

Knogle smerte, muskelsvækkelse

Sjælden:

Rabdomyolyse, myositis, reumatoid artritis

Nyrer og urinveje

 

 

 

Almindelig:

Ændret vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden:

Nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Amenorré, brystsmerter, menoragi, menstruationsforstyrrelser, ovarie-

 

forstyrrelser, vaginale gener, seksuel dysfunktion, prostatitis, erektil

 

dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktion på injektionsstedet*, inflammation på injektionsstedet,

 

træthed,

 

asteni, irritabilitet, kuldegysninger, feber, influenzalignende

 

symptomer, smerter

Almindelig:

Brystsmerter, ubehag i brystet, smerter på injektionsstedet, utilpashed,

 

ansigtsødem, perifert ødem, unormal fornemmelse, tørst

Sjælden:

Nekrose på injektionsstedet

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

Vægttab

*Disse bivirkninger var almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) i kliniske undersøgelser hos patienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi.

#Vedrørende klassebetegnelse for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger hos voksne

De fleste tilfælde af neutropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Der var nogle tilfælde af mere alvorlig neutropeni hos patienter behandlet med de anbefalede doser af ViraferonPeg i kombination med ribavirin (WHO grad 3: 39 af 186 [21 %]; og WHO grad 4: 13 af 186 [7 %]).

I en klinisk undersøgelse rapporterede cirka 1,2 % af patienter behandlet med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b i kombination med ribavirin livstruende psykiatriske bivirkninger under behandling. Disse bivirkninger omfattede selvmordstanker og selvmordsforsøg (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære (CV) bivirkninger, specielt arytmi, syntes for det meste at være indbyrdes forbundet med tidligere CV sygdom og tidligere behandling med kardiotoksiske stoffer (se pkt. 4.4). Kardiomyopati, som kan være reversibel efter seponering af interferon alfa, er blevet rapporteret sjældent hos patienter uden tidligere observeret hjertesygdom.

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) i forbindelse med lægemidler indeholdende interferon alfa, navnlig hos patienter med risikofaktorer for PAH (såsom portalhypertension, hivinfektion og cirrose). Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med interferon alfa.

Oftalmologiske lidelser, der er rapporteret sjældent med alfa interferoner, omfatter retinopatier (inklusive makuløst ødem), nethindehæmoragier, arterie- eller veneokklusion i nethinden, retinalt ekssudat, nedsat visuel skarphed eller synsfelt, optisk neuritis og papilødem (se pkt. 4.4).

Mange forskellige autoimmune og immunmedierede lidelser er blevet rapporteret med alfa interferoner inklusive thyroidea lidelser, systemisk lupus erythematosus, reumatoid athritis (ny eller forværret), idiopatiske og trombotiske trombocytopenisk purpura, vaskulitis, neuropatier inklusive mononeuropatier og Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (se også pkt. 4.4).

Samtidig infektion med hcv/hiv

Opsummering af sikkerhedsprofilen

For hcv/hiv co-inficerede patienter, der fik ViraferonPeg i kombination med ribavirin, har der været rapporteret andre bivirkninger (som ikke blev rapporteret hos mono-inficerede patienter). Bivirkninger, der blev rapporteret i de større studier med en hyppighed > 5 %, var oral candidiasis (14 %), erhvervet lipodystrofi (13 %), nedsatte CD4-lymfocytter (8 %), nedsat appetit (8 %), forhøjet gamma-

glutamyltransferase (9 %), rygsmerter (5 %), forhøjet amylase i blodet (6 %), forhøjet mælkesyre i blodet (5 %), cytolytisk hepatitis (6 %), øget lipase (6 %) og smerter i lemmerne (6 %).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Mitokondriel toksicitet

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose har været rapporteret hos hiv-positive patienter, der modtog NRTI regimen og associeret ribavirin for samtidig hcv-infektion (se pkt. 4.4).

Laboratorieværdier for samtidig infektion med hcv/hiv

Selvom hæmatologisk toksicitet af neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom mere hyppigt hos patienter med samtidig infektion af hcv/hiv, kunne hovedparten afhjælpes med en modificering af dosis og krævede sjældent for tidlig afbrydelse af behandling (se pkt. 4.4). Hæmatologiske anomalier blev rapporteret mere hyppigt hos patienter, der modtog ViraferonPeg i kombination med ribavirin end hos patienter, der modtog interferon alfa-2b i kombination med ribavirin. I studie 1 (se pkt. 5.1) blev der set et fald i absolut neutrofil-taltil under 500 celler/mm3 hos 4 % (88/194) af patienterne. Et fald i trombocytter til under 50.000/mm3 blev også observeret hos 4 % (8/194) af de patienter, der fik ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Hos 12 % (23/194) af patienterne, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, blev der rapporteret om anæmi (hæmoglobin < 9,4 g/dl).

Fald i CD4-lymfocytter

Behandling med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, blev associeret med et fald i absolut CD4+- celletælling inden for de 4 første uger uden en reduktion i CD4+-celleprocenten. Faldet i CD4+-celletællinger var reversible efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Anvendelsen af ViraferonPeg i kombination med ribavirin havde ingen observerbar negativ indvirkning på kontrollen af hiv-viræmi under behandling eller opfølgning. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige (N = 25) hos co-inficerede patienter med CD4+-celletællinger < 200/μl (se pkt. 4.4).

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med hcv-behandling, henvises der til disses respektive SPCer for kendskab og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med ViraferonPeg i kombination med ribavirin.

Pædiatrisk population

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter (3 til 17 år), behandlet med ViraferonPeg og ribavirin som kombinationbehandling, var dosisændring nødvendig hos 25 % af patienterne, hyppigst på grund af anæmi, neutropeni eller vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende væksthæmning. Ved kombinationsbehandling i op til 48 uger med ViraferonPeg og ribavirin blev der observeret væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle patienter (se pkt. 4.4). Vægttab og væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved slutningen af behandlingen var gennemsnitlig nedgang fra baseline i vægt- og højdepercentil henholdsvis 15 percentiler og 8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgningen efter behandling var den gennemsnitlige reduktion fra baseline i vægt- og højde-percentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af børnene fotrsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). 94 af 107 børn blev inkluderet i det opfølgende 5-årige langtidsstudie. Virkningen på væksten var mindre hos de børn, der var blevet behandlet i 24 uger end hos dem, der var blevet behandlet i 48 uger. Blandt de børn, der blev behandlet i 24 eller 48 uger, reduceredes højdepercentilen for alderen henholdsvis 1,3 og 9,0 percentiler fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen. Hos 24 % (11/46) af de børn, der blev behandlet i 24 uger, og hos 40 % (19/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en reduktion på > 15 percentil for alderen i perioden fra før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning i forhold til baseline-percentilerne før behandlingen. Hos 11 % (5/46) af de børn, der blev behandlet i 24 uger og hos 13 % (6/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en reduktion i højden fra baseline før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning på

> 30 percentiler for alderen. Med hensyn til vægten var der en reduktion i vægten for alderen fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,3 og 5,5 percentiler hos de børn, der

var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Med hensyn til BMI var der en reduktion i BMI for alderen fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,8 og 7,5 percentiler hos de børn, der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Fald i gennemsnitlig højde-percentil i 1. år af langtidsopfølgningen var mest fremtrædende hos præpubertale børn. Reduktionen i højde, vægt og BMI, som blev set i behandlingsfasen i sammenligning med en normativ population, var ikke fuldstændigt indhentet ved afslutningen af perioden med langtidsopfølgning for børn, der havde været i behandling i 48 uger (se pkt. 4.4).

I behandlingsfasen af dette studie var de hyppigste bivirkninger hos alle forsøgspersoner feber (80 %), hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og erytem på injektionsstedet (29 %). Kun 1 forsøgsperson ophørte med behandlingen som følge af en bivirkning (trombocytopeni). Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7 % (8 / 107) af alle forsøgspersonerne og inkluderede smerter på injektionsstedet (1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %), neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod hos denne patientpopulation var nervøsitet (8 %), aggression (3 %), vrede (2%), depression / trykket stemning (4 %) og hypotyroidisme (3 %); 5 forsøgspersoner fik levothyroxin-behandling for hypotyroidisme / forhøjet TSH.

Bivirkningstabel

Følgende behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret i undersøgelsen hos børn og unge behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Reaktionerne er anført i tabel 7 efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 7 Bivirkninger, der er meget almindelige, almindelige og ikke almindelige rapporteret i kliniske undersøgelser hos børn og unge behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin.

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Svampeinfektion, influenza, oral herpes, otitis media,

 

streptokokfaryngitis, nasofaryngitis, sinusitis

Ikke almindelig:

Pneumoni, askariose, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

urinvejsinfektion, gastroenteritis

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig:

Anæmi, leukopeni, neutropeni

Almindelig:

Trombocytopeni, lymfadenopati

Det endokrine system

 

Almindelig:

Hypothyreoidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi, nedsat appetit

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Selvmordstanker§, selvmordsforsøg§ depression, aggressiv adfærd,

 

affektlabilitet, vrede, agitation, uro, humørforandringer, rastløshed,

 

nervøsitet, søvnløshed

Ikke almindelig:

Adfærdsforstyrrelser, depressiv stemning, følelsesmæssige forstyrrelser,

 

angst, mareridt

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Dysgeusi, besvimelse, opmærksomhedsforstyrrelser, døsighed, dårlig

 

søvnkvalitet

 

 

Ikke almindelig

Neuralgi, letargi, paræstesi, hypoæstesi, psykomotorisk hyperaktivitet,

 

tremor

Øjne

Almindelig:

Øjensmerte

Ikke almindelig:

Conjunktiva-blødning, øjenpruritus, keratitis, sløret syn, fotofobi

 

 

Øre og labyrint

 

Almindelig:

Svimmelhed (vertigo)

Hjerte

 

Almindelig:

Palpitationer, takykardi

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Rødmen

Ikke almindelige:

Hypotension, bleghed

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Hoste, epistaxis, faryngeale smerter

 

 

Ikke almindelig:

Hvæsende vejrtrækning, nasalt ubehag, rinorré

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Mavesmerter, øvre mavesmerter, opkastning, kvalme

Almindelig:

Diarre, aftøs stomatitis, cheilitis, mundsår, maveubehag, smerter i

 

munden

 

 

Ikke almindelig:

Dyspepsi, gingivitis

 

 

Lever og galdeveje

 

Ikke almindelig:

Hepatomegali

Hud og subkutane væv

 

Meget almindelig:

Alopeci, tør hud

Almindelig:

Kløe, udslæt, erytematøst udslæt, eksem, akne, erytem

 

 

Ikke almindelig:

Fotosensitivitetsreaktion, makulopapuløst udslæt, hudeksfoliation,

 

pigmentsygdom, atopisk dermatitis, misfarvning af huden

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Myalgi, artralgi

Almindelig:

Muskulo-skeletale smerter, smerter i ekstremiteterne, rygsmerter

Ikke Almindelig:

Muskelkontraktur, kortvarige muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

Proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Hos kvinder: Dysmenoré

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Erytem på injektionsstedet, træthed, feber, rigor, influenzalignende

 

symptomer, asteni, smerter, utilpashed, irritabilitet

 

 

Almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet, pruritus på injektionsstedet, udslæt på

 

injektionsstedet, tørhed på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet,

 

kuldefølelse

Ikke almindelig:

Brystsmerter, brystubehag, ansigtssmerter

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

Nedsat væksthastighed (mindre højde og/eller nedsat vægt i forhold til

 

alderen)

Almindelig:

Øget thyroideastimulerende hormon i blodet, øget thyroglobulin

Ikke almindelig:

Positiv test for antityroide antistoffer

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Ikke almindelig:

Kontusion

§klasseeffekt for lægemidler som indeholder interferon-alfa – rapporteret ved standard interferon-behandling af voksne og pædiatriske patienter; med ViraferonPeg er det rapporteret for voksne patienter.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger hos børn og unge

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med ViraferonPeg/ribavirin var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, neutrofiler og stigning i bilirubin kan kræve dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin i kliniske forsøg, vendte værdierne tilbage til baselineniveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er set doser op til 10,5 gange den tilsigtede dosis. Den maksimale daglige dosis, der er set, er 1.200 mikrogram i én dag. Generelt er bivirkninger, der er set ved tilfælde af overdosering, hvor ViraferonPeg er involveret, i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ViraferonPeg; sværhedsgraden af tilfældene kan imidlertid øges. Standardmetoder til at øge udskillelsen af lægemidlet, f.eks. dialyse, har ikke vist sig at være brugbare. Der findes ingen specifik antidot til ViraferonPeg; i tilfælde af overdosering anbefales derfor symptomatisk behandling og tæt observation af patienten. Om nødvendigt, anbefales det at ordinerende læger kontakter forgiftningscentralen på H:S Bispebjerg Hospital.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende lægemidler, Interferoner, ATC-kode: L03A B10.

Rekombinant interferon alfa-2b er kovalent konjugeret med monomethoxypolyethylenglycol med en gennemsnitlig substitutionsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Den gennemsnitlige molekylevægt er omkring 31.300 dalton, hvoraf proteindelen udgør cirka 19.300.

Virkningsmekanisme

In vitro og in vivo undersøgelser tyder på, at den biologiske aktivitet af ViraferonPeg stammer fra dets interferon alfa-2b-del.

Interferoner udøver deres cellulære virkninger ved at binde sig til specifikke membranreceptorer på celleoverfladen. Undersøgelser med andre interferoner har vist artsspecificitet. Dog er visse abearter, som for eksempel Rhesusaber, følsomme overfor farmakodynamisk stimulering ved udsættelse for humane type 1 interferoner.

Når først interferon er bundet til cellemembranen, udløser det en kompleks række af intracellulære virkninger, som inkluderer induktion af visse enzymer. Det formodes, at denne proces, i det mindste delvist er ansvarlig for de forskellige cellulære reaktioner på interferon, inklusive hæmning af virusreplikation i virusinficerede celler, suppression af celledeling og sådanne immunmodulerende aktiviteter som øgning af makrofagers fagocytiske aktivitet og øgning af lymfocytters specifikke cytotoksicitet for målcellerne. Nogle eller alle af disse reaktioner kan være medvirkende til interferons terapeutiske virkninger.

Rekombinant interferon alfa-2b hæmmer også viral replikation in vitro og in vivo. Skønt den nøjagtige antivirale virkningsmekanisme af rekombinant interferon alfa-2b er ukendt, synes det at ændre værtscellemetaboliseringen. Denne virkning hæmmer viral replikation, eller hvis replikation finder sted, så er de dannede virioner ude af stand til at forlade cellen.

Farmakodynamiske virkninger

Farmakodynamikken af ViraferonPeg blev undersøgt i en undersøgelse med stigende enkeltdoser hos raske forsøgspersoner ved at undersøge ændringer i mundtemperatur, koncentrationer af effektorproteiner så som serum neopterin og 2’5’-oligoadenylatsyntetase (2’5’-OAS), og ligeledes antal leukocytter og neutrofiler. Personer behandlet med ViraferonPeg viste lette dosisrelaterede stigninger i legemstemperatur. Efter enkeltdoser af ViraferonPeg

mellem 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uge, blev serum neopterin-koncentrationen øget på en dosisafhængig måde. Reduktionen i antallet af neutrofiler og leukocytter ved slutningen af uge 4 korrelerede til dosis af ViraferonPeg.

Klinisk virkning og sikkerhed – Voksne

3-stofsbehandling med ViraferonPeg, ribavirin og boceprevir:

Se SPC for boceprevir.

Monoterapi med ViraferonPeg og 2-stofsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin Behandlingsnaive patienter

To pivotale undersøgelser er blevet udført, en (C/I97-010) med ViraferonPeg monoterapi; den anden (C/I98-580) med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Hos patienter, der var egnede til disse forsøg var kronisk hepatitis C bekræftet ved en positiv hcv-RNA-polymerasekædereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi i overensstemmelse med en histologisk diagnose på kronisk hepatitis uden anden årsag til den kroniske hepatitis, samt en abnorm serum-ALAT.

I ViraferonPeg monoterapiundersøgelsen blev i alt 916 naive kroniske hepatitis C-patienter behandlet med ViraferonPeg (0,5, 1,0 eller 1,5 mikrogram/kg/uge) i et år med en opfølgningsperiode på seks måneder. Herudover fik 303 patienter interferon alfa-2b (3 millioner internationale enheder [MIE] tre gange om ugen [tre gange om ugen]) til sammenligning. Dette studie viste, at ViraferonPeg var bedre end interferon alfa-2b (Tabel 8).

I ViraferonPeg kombinationsundersøgelsen blev 1.530 naive patienter behandlet i et år med et af følgende kombinationsregimer:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge) + ribavirin (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge i en måned efterfulgt af 0,5 mikrogram/kg/uge i 11 måneder) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 505).

I denne undersøgelse var kombinationen af ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge) og ribavirin signifikant mere effektivt end kombinationen af interferon alfa-2b og ribavirin (Tabel 8), især hos patienter inficeret med genotype 1 (Tabel 9). Vedvarende respons blev vurderet ved responsraten seks måneder efter behandlingsophør.

Hcv-genotype og baseline-virusmængde er prognostiske faktorer, som er kendt for at påvirke responsrater. Responsraterne i denne undersøgelse blev imidlertid vist også at være afhængige af dosis af ribavirin indgivet i kombination med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b. Hos disse patienter, som fik > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dosis for en typisk patient på 75 kg), uafhængigt af genotype eller virusbelastning, var responsraten signifikant højere end hos de patienter, der fik 10,6 mg/kg ribavirin (Tabel 9), mens responsraten hos patienter, der fik > 13,2 mg/kg ribavirin var endnu højere.

Tabel 8

Vedvarende virologisk respons ( % patienter hcv-negative)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapi

ViraferonPeg + ribavirin

Behandlingsregimen

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Antal patienter

Respons ved afsluttet

49 %

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

behandling

 

 

 

 

 

 

 

Vedvarende respons

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg

I

Interferon alfa-2b

3 MIE

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

I/R

Interferon alfa-2b

(3 MIE) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

*p < 0,001 P 1,5 mod I

**= 0,0143 P 1,5/R mod I/R

Tabel 9 Vedvarende responsrater med ViraferonPeg + ribavirin (efter ribavirindosis, genotype og virusmængde)

hcv Genotype

Ribavirin

 

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotyper

Alle

 

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

 

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

 

61 %

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

 

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

 

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

 

48 %

34 %

34 %

Genotype 1

Alle

 

73 %

51 %

45 %

600.000 IE/ml

10,6

 

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

 

71 %

52 %

45 %

Genotype 1

Alle

 

30 %

27 %

29 %

> 600.000 IE/ml

10,6

 

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

 

37 %

27 %

29 %

Alle

 

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

 

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

 

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I ViraferonPeg monoterapiundersøgelsen var livskvaliteten generelt mindre påvirket ved

0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg end ved enten 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang om ugen eller 3 MIE interferon alfa-2b tre gange om ugen.

I en separat undersøgelse fik 224 patienter med genotype 2 eller 3 ViraferonPeg, 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig, i kombination med ribavirin 800 mg –1.400 mg p.o. i 6 måneder (baseret på kropsvægt, kun tre patienter, der vejede > 105 kg, fik 1.400 mg dosen) (Tabel 10). Fireogtyve % havde bridging fibrose eller cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 10 Virologisk respons ved afsluttet behandling, vedvarende virologisk respons og tilbagefald efter hcv-Genotype og virusmængde*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg en gang ugentlig plus ribavirin 800-

 

 

1.400 mg/dag

 

 

Respons ved afsluttet

Vedvarende virologisk respons

Relaps

 

behandling

 

 

Alle patienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

hcv 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

hcv 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Enhver patient med et ikke målbart hcv-RNA niveau ved besøget i opfølgningsuge 12 og manglende resultater ved besøget i opfølgningsuge 24 blev betragtet som vedvarende responderende. Enhver patient med manglende resultater i og efter perioden omkring opfølgningsuge 12 blev betragtet som non-responderende ved 24 ugers opfølgning.

Den 6 måneders behandlingsvarighed i denne undersøgelse blev tolereret bedre end et års behandling i den grundlæggende kombinationsundersøgelse; seponering hos 5 % versus 14 %, dosisjustering hos 18 % versus 49 %.

I et ikke-komparativt studie fik 235 patienter med genotype 1 og lav virusbelastning (< 600.000 IE/ml) ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig i kombination med vægtjusteret ribavarin. Den totale vedvarende responsrate efter en 24 ugers behandlingsperiode var 50 %. Enogfyrre procent af forsøgspersonerne (97/235) havde plasma hcv-RNA niveauer under detektionsgrænsen ved behandlingens uge 4 og uge 24. I denne undergruppe af patienter var der 92 % (89/97) med vedvarende virologisk responsrate. Den høje vedvarende responsrate i denne undergruppe af patienter blev identificeret i en interimanalyse (n=49) og prospektivt bekræftet (n=48).

Begrænsede historiske data indikerer, at behandling i 48 uger kan være forbundet med en højere vedvarende responsrate (11/11) og en lavere risiko for recidiv (0/11 i sammenligning med 7/96 efter 24 ugers behandling).

Et stort randomiseret studie sammenlignede sikkerhed og effekt af behandling i 48 uger med to ViraferonPeg/ribavirin regimer [ViraferonPeg 1,5 μg/kg og 1 μg/kg subkutant en gang ugentligt begge i kombination med ribavirin 800 til 1.400 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser)] og peginterferon alfa- 2a 180 μg subkutant en gang ugentligt med ribavirin 1.000 til 1.200 mg per os dagligt (fordelt på to doser) hos 3.070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitis C genotype 1. Respons på behandlingen blev målt ved vedvarende virologisk respons (SVR), der er defineret som ikke målbart hcv-RNA 24 uger efter behandlingen (se tabel 11).

Tabel 11 Virologisk respons ved behandlingsuge 12, respons ved afslutning af behandlingen, tilbagefaldsrate *og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlings-

 

% (antal) af patienter

 

gruppe

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

peginterferon

 

1,5 µg/kg +

 

1 µg/kg +

alfa-2a 180 µg +

 

ribavirin

 

ribavirin

ribavirin

Ikke-detekterbar

 

 

 

 

hcv-RNA ved

40 (407/1.019)

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

behandlingsuge 12

 

 

 

 

Respons ved

 

 

 

 

afslutning af

53 (542/1.019)

 

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

behandlingen

 

 

 

 

Recidiv

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

 

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

SVR i patienter

 

 

 

 

med ikke

 

 

 

 

detekterbar hcv-

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA ved

 

 

 

 

 

behandlingsuge

 

 

 

 

 

 

 

 

*(hcv-RNA PCR analyse, med en nedre kvantificeringsgrænse på 27 IE/ml)

Mangel på tidligt virologisk respons ved behandlingsuge 12 (detekterbar hcv-RNA med < 2 log10 reduktion fra baseline) var et kriterium for seponering af behandlingen.

I alle tre behandlingsgrupper var den vedvarende virologiske responsrate ens. Hos patienter med afroamerikansk oprindelse (som er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor for hcv-udryddelse), medførte en behandling med ViraferonPeg (1,5 μg/kg)/ribavirin kombinationsbehandling højere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med ViraferonPeg 1 μg/kg dosis. Ved ViraferonPeg

1,5 μg/kg plus ribavirin-dosen, var den vedvarende virologiske responsrate lavere hos patienter med cirrose, end patienter med normal ALAT-værdi, hos patienter med en baseline virusbelastning > 600.000 IE/ml, og hos patienter > 40 år. Kaukasiske patienter havde en højere vedvarende virologisk responsrate end de afroamerikanske. Blandt patienter med ikke-detekterbart hcv-RNA efter endt behandling, var recidivraten 24 %.

Forudsigelighed med hensyn til vedvarende virologisk respons - Naive patienter

Det virologiske respons ved uge 12, defineret som et fald på mindst 2-log virusbelastning eller ikke- detekterbart niveau af hcv-RNA. Det virologiske respons i uge 4, defineres som et fald på mindst 1-log virusbelastning eller et ikke-detekterbart niveau af hcv-RNA. Disse tidspunkter (4- og 12 behandlingsuge) har vist sig at være prædiktive med hensyn til vedvarende respons (Tabel 12).

Tabel 12 Prædiktiv værdi af virologisk respons ved kombinationsbehandling med ViraferonPeg 1,5 µg/kg + ribavirin 800-1.400 mg

 

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

 

 

Respons

 

 

 

respons ved

Intet

Negativ

ved

 

Positiv

 

behandling

vedvarend

prædiktiv

behandling

Vedvarend

prædiktiv

 

s uge

e respons

værdi

s uge

e respons

værdi

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

Ved uge 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA-negative

65 %

92 %

 

 

 

(539/834

 

 

(107/116

 

 

 

)

 

 

)

hcv-RNA negativ

95 %

54 %

eller

 

 

(210/220

 

 

(392/730

≥ 1 log fald i

 

 

)

 

 

)

virusbelastnin

 

 

 

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

Ved uge 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA negative

85 %

81 %

 

 

 

(433/508

 

 

(328/407

 

 

 

)

 

 

)

hcv-RNA negativ

N/A

57 %

eller

 

 

 

 

 

(402/709

≥ 2 log fald i

 

 

 

 

 

)

virusbelastning

 

 

 

 

 

 

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved uge 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA negativ

50 %

83 %

eller

 

 

(1/2)

 

 

(177/213

≥ 2 log fald i

 

 

 

 

 

)

virusbelastning

 

 

 

 

 

 

*Genotype 1 modtager 48 ugers behandling **Genotype 2, 3 modtager 24 ugers behandling

***De præsenterede resultater er fra et enkelt tidspunkt. En patient kan mangle eller have haft et andet resultat for uge 4 og uge 12.

Disse kriterier blev anvendt i protokollen: Hvis hcv-RNA findes positiv i uge 12 og der er et fald på < 2log10 fra baseline, skal patienterne stoppe behandlingen. Hvis hcv-RNA findes positivt i uge 12 og der er et fald på ≥ 2log10 fra baseline, skal der re-testes for hcv-RNA i uge 24, og hvis dette findes positivt, skal patienten stoppe behandlingen.

Den negative prædiktive værdi for vedvarende respons hos patienter behandlet med ViraferonPeg i monoterapi var 98 %.

Samtidig infektion med hcv/hiv

Der er udført to undersøgelser hos patienter med samtidig infektion af hcv og hiv. Respons på behandlingen i disse to undersøgelser er vist i Tabel 13. Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at modtage ViraferonPeg (1,5 μg/kg/uge) plus ribavirin (800 mg/dag) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirin (800 mg/dag) i 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder.

Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkelt centerundersøgelse, der omfattede 95 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at modtage ViraferonPeg (100 eller 150 μg/uge baseret på vægt) plus ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirin (800- 1.200 mg/dag baseret på vægt). Behandlingsvarigheden var 48 uger med en opfølgningsperiode

på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med genotyper 2 og 3 og virusbelastning < 800.000 IE/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med en 6 måneders opfølgningsperiode.

Tabel 13 Vedvarende virologisk respons efter ViraferonPeg i kombination med Ribavirin hos patienter med samtidig infektion af hcv/hiv, baseret på genotype

 

Undersøgelse 11

 

Undersøgelse 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 or

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/uge)

(3 MIE TIW)

 

 

uge) +

(3 MIE TIW) +

 

+ ribavirin

+ ribavirin

p

 

ribavirin

ribavirin

p-

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

værdia

1.200 mg)d

1.200 mg)d

værdib

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentlig.

a:p værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p værdi baseret på chi-square test.

c:forsøgspersoner < 75 kg fik 100 µg/uge ViraferonPeg og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 µg/uge ViraferonPeg.

d:ribavirin dosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg, og 1.200 mg for patienter > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons

Leverbiopsier blev taget før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af

de 412 forsøgspersoner (51%). Både Metavir-score og Ishak-graden faldt blandt forsøgspersoner, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Dette fald var signifikant blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabilt (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til fibrose observeret i undersøgelsen. Steatose var signifikant forbedret hos de patienter, der var inficeret med hcv-genotype 3.

ViraferonPeg/ribavirin genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere behandling

2.293 patienter i en ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet med ViraferonPeg givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med ribavirin baseret på kropsvægt. Manglende effekt af tidligere behandling blev defineret som recidiv eller non-respons (hcv- RNA positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).

Patienter, som var hcv-RNA negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling, fortsatte behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter, at behandlingen var afsluttet. 12 ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke målbart hcv-RNA efter 12 ugers behandling. Vedvarende virologisk respons (SVR) er defineret som ikke målbart hcv-RNA 24 uger efter endt behandling (Tabel 14).

Tabel 14 Responsrater på genbehandling af patienter, som ikke har responderet på tidligere behandling

 

 

Patienter med ikke målbart hcv-RNA

 

 

 

 

 

efter 12 ugers behandling og SVR lige efter genbehandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samlet

 

 

Interferon alfa/ribavirin

Peginterferon alfa/ribavirin

population*

 

 

Respons %

SVR % (n/N)

Respons %

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

 

12. uge (n/N)

99% CI

12. uge (n/N)

99% CI

99% CI

Overordnet respons

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

(497/2.293)

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

19,5; 23,9

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

 

 

Tidligere respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiv

 

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

 

 

 

23,0 (182/790)

51,6

(69/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

 

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

Fibrose–

 

 

 

 

 

 

 

 

 

score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

 

38,0 (162/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

 

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Baseline virusbelastning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (<600.000 IE/ml)

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

 

 

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

14,1; 19,1

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

 

 

 

 

LVL (≤600.000 IE/ml)

48,3 (269/557)

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

 

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1,, 34,2

 

 

55,2; 70,4

 

 

 

NR: Ikke-responderende defineres som serum/plasma hcv-RNA positive ved afslutning af mindst 12 ugers behandling. Plasma-hcv-RNA blev målt ved en videnskabeligt baseret kvantitativ polymerasekædereaktionsanalyse på et centralt laboratorium

*Intention-to-treat-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandling ikke kunne bekræftes.

Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke målbart plasma-hcv-RNA i den

12. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virologiske responsrate. For patienter, som tidligere ikke har respondert på behandling med ikke-pegyleret interferon eller pegyleret interferon, og som var negative i 12. behandlingsuge, var den vedvarende responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt

480 patienter med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt 188 patienter behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.

Ikke-responderende, som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end ikke-responderende på ikke pegyleret interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der en lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.

Data vedrørende langtidsvirkning - Voksne

En stor undersøgelse med langtidsopfølgning inkluderede 567 patienter efter behandling i en tidligere undersøgelse med ViraferonPeg (med eller uden ribavirin). Formålet med undersøgelsen var at vurdere varigheden af det vedvarende virologiske respons (SVR) og bestemme betydningen af den fortsatte virale negativitet på det kliniske resultat. 327 patienter fuldførte mindst 5 års langtidsopfølgning og kun 3 ud af 366 vedvarende responderende fik recidiv under undersøgelsen.

Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år for alle patienter er 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR resulterer, efter behandling af kronisk hcv med ViraferonPeg (med eller uden ribavirin), i langtidsclearence af virus og giver afhjælpning af den hepatiske infektion og klinisk ”helbredelse” af kronisk hcv. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af hepatiske tilfælde hos patienter med cirrose (inklusive hepatokarcinom).

Klinisk virkning og sikkerhed – pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig hcv-RNA deltog i et multicenter-forsøg og blev behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag plus ViraferonPeg 60 μg/m2 én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på hcv-genotype og virusbelastning ved baseline. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling, hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med hcv Genotype 1 og 63 % < 12 år. Populationen, der var tilmeldt, bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På grund af mangel på data for børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede virkninger, skal fordel/risiko for kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin nøje overvejes i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i Tabel 15.

Tabel 15 Vedvarende virologisk responsrate (na,b (%)) hos tidligere ubehandlede børn og unge med genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner n = 107

 

24 uger

48 uger

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

a:Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar hcv-RNA 24 uger efter behandlingen, laveste grænse for detektion = 125 IE/ml.

b:n = antallet af respondenter/antal patienter med given genotype, og fastsat behandlingsvarighed.

c:Patienter med genotype 3 lav virusbelastning (< 600.000 IE/ml) fik 24 ugers behandling, mens de med genotype 3 og høj virusbelastning (≥ 600.000 IE/ml) fik 48 ugers behandling.

Data vedrørende langtidsvirkning – pædiatrisk population

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter 5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige opfølgningsperiode.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

ViraferonPeg er et velkarakteriseret polyethylenglycol-modificeret (“pegyleret”) derivat af interferon alfa-2b og består hovedsageligt af monopegylerede arter. Plasmahalveringstiden for ViraferonPeg er forlænget i sammenligning med ikke-pegyleret interferon alfa-2b. ViraferonPeg har et potentiale for at depegylere til frit interferon alfa-2b. Den biologiske aktivitet af de pegylerede isomerer er kvalitativt den samme, men svagere end frit interferon alfa-2b.

Efter subkutan indgift forekommer maksimale serumkoncentrationer mellem 15-44 timer efter dosis, og vedvarer i op til 48-72 timer efter dosis.

ViraferonPeg Cmax- og AUC målinger stiger på en dosis-relateret måde. Det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,99 l/kg.

Efter flere doser akkumuleres immunreaktive interferoner. Der er imidlertid kun en beskeden stigning i biologisk aktivitet målt ved et bioassay.

Gennemsnitlig (SD) ViraferonPeg eliminationshalveringstid er cirka 40 timer (13,3 timer) med tilsyneladende clearance på 22,0 ml/time∙kg. De mekanismer, der er involveret i udskillelsen af interferoner hos mennesker, er ikke blevet fuldstændigt belyst. Renal elimination kan imidlertid forklare en mindre del (cirka 30 %) af den tilsyneladende clearance af ViraferonPeg.

Nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse synes at være ansvarlig for 30 % af total clearance af ViraferonPeg. I en enkeltdosisundersøgelse (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsat nyrefunktion, steg Cmax, AUC og halveringstiden i forhold til graden af nyrefunktionsforringelsen.

Efter gentagne doser af ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg indgivet subkutant hver uge i fire uger) reduceres clearance af ViraferonPeg med gennemsnitlig 17 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/minut) og med gennemsnitlig 44 % hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/minut) sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Baseret på resultater med enkeltdosis var clearance den samme hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion uden dialyse som hos patienter, der fik hæmodialyse. Dosen af ViraferonPeg i monoterapi bør reduceres hos patienter med moderat eller stærkt nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut må ikke behandles med ViraferonPeg i kombination med ribavirin (2-stofs- eller 3-stofsbehandling) (se pkt. 4.3).

På grund af betydelig variabilitet i interferons farmakokinetik fra person til person anbefales det, at patienter med stærkt nedsat nyrefunktion monitoreres omhyggeligt under behandling med ViraferonPeg (se pkt. 4.2)

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær leverfunktionspåvirkning.

Ældre ( 65 år)

Farmakokinetikken for ViraferonPeg efter en enkelt subkutan dosis på 1,0 mikrogram/kg var ikke påvirket af alder. Resultater tyder på, at det ikke er nødvendigt med dosisændring af ViraferonPeg med stigende alder.

Pædiatrisk population

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ViraferonPeg og ribavirin (kapsler og oral opløsning) hos børn og unge patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af ViraferonPeg med 60 μg/m2/uge, forudses det log-transformerede ratioestimat af eksponering i doseringsintervallet at være 58 % (90 % CI: 141-177 %) højere end observeret hos voksne, der fik 1,5 μg/kg/uge.

Interferonneutraliserende faktorer

Analyser af interferonneutraliserende faktor blev udført på serum-prøver fra patienter, som fik ViraferonPeg i den kliniske undersøgelse. Interferonneutraliserende faktorer er antistoffer, som neutraliserer interferons antivirale aktivitet. Den kliniske forekomst af neutraliserende faktorer hos patienter, der fik ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg, er 1,1 %.

Overførsel til sædvæske

Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-koncentrationen i sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

ViraferonPeg

Bivirkninger, der ikke sås i kliniske undersøgelser, blev ikke set i toksicitetsundersøgelser hos aber. Disse studier var begrænset til fire uger på grund af fremkomsten af anti-interferon antistoffer hos de fleste aber.

Der er ikke foretaget reproduktionsstudier med ViraferonPeg. Interferon alfa-2b er vist at være abortfremkaldende i primater. ViraferonPeg kan sandsynligvis også have denne virkning. Effekt på fertiliteten er ikke undersøgt. Det er uvist, om dele af dette lægemiddel udskilles i mælken hos forsøgsdyr eller mennesker (se pkt. 4.6 for relevante humane data om graviditet og amning). ViraferonPeg viste intet genotoksisk potentiale.

Den relative non-toksicitet af monomethoxy-polyethylenglycol (mPEG), som frigøres fra ViraferonPeg ved metabolisering in vivo, er blevet påvist i prækliniske akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser hos gnavere og aber, standard embryofoetale udviklingsundersøgelser og i in vitro mutagenicitetsforsøg.

ViraferonPeg plus ribavirin

Ved anvendelse i kombination med ribavirin forårsagede ViraferonPeg ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den største behandlingsrelaterede ændring var en reversibel, mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større end den, der sås ved hvert aktivt stof alene.

Der er ikke udført studier på unge dyr med henblik på at undersøge effekten af behandling med ViraferonPeg på vækst, udvikling, seksuel modning og adfærd. Prækliniske toksicitetsresultater hos unge dyr viste en mindre dosisrelateret nedsættelse i den overordnede vækst hos neonatale rotter behandlet med ribavirin (se pkt. 5.3 af SPC for Rebetol, hvis ViraferonPeg skal gives i kombination med ribavirin).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Pulver

Dinatriumphosphat, vandfri

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Saccharose

Polysorbat 80

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel bør kun tilberedes med det leverede solvens (se pkt. 6.6). Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Før rekonstitution 3 år.

Efter rekonstitution

Kemisk og fysisk holdbarhed under brug er påvist for 24 timer ved 2 °C – 8 ºC.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og –betingelser under brug indtil indgift brugerens ansvar og skal normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulveret er påfyldt i et 2 ml hætteglas (Type I flintglas) med en butylgummiprop i flip-off-forsegling af aluminium med en polypropylenhætte. Solvens findes i en 2 ml ampul (Type I flintglas). ViraferonPeg leveres som:

-1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 1 ampul solvens til parenteral brug;

-1 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 1 ampul solvens til parenteral brug, 1 injektionssprøjte, 2 kanyler og 1 renseserviet;

-4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 4 ampuller solvens til parenteral brug;

-4 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 4 ampuller solvens til parenteral brug, 4 injektionssprøjter, 8 kanyler og 4 renseservietter;

-6 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning og 6 ampuller solvens til parenteral brug.

-12 hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning, 12 ampuller solvens til parenteral brug, 12 injektionssprøjter, 24 kanyler og 12 renseservietter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under tilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen afmåles og injiceres. Hvert hætteglas indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg, injektionsvæske. Den rekonstituerede opløsning har en koncentration på 50 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under tilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen afmåles og injiceres. Hvert hætteglas indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg, injektionsvæske. Den rekonstituerede opløsning har en koncentration på 80 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under tilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen afmåles og injiceres. Hvert hætteglas indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg, injektionsvæske. Den rekonstituerede opløsning har en koncentration på 100 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under tilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen afmåles og injiceres. Hvert hætteglas indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg, injektionsvæske. Den rekonstituerede opløsning har en koncentration på 120 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 0,7 ml vand til injektionsvæsker for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under tilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen afmåles og injiceres. Hvert hætteglas indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg, injektionsvæske. Den rekonstituerede opløsning har en koncentration på 150 mikrogram/0,5 ml.

Ved hjælp af en steril injektionssprøjte og kanyle injiceres 0,7 ml vand til injektionsvæsker, i hætteglasset med ViraferonPeg. Opløsning af pulveret fuldendes ved at omryste forsigtigt. Den foreskrevne dosis kan herefter udtrækkes med en steril injektionssprøjte og injiceres. En komplet instruktion er givet i bilaget til indlægssedlen.

Som ved alle parenterale lægemidler, skal den tilberedte opløsning inspiceres visuelt før indgift. Den rekonstituerede opløsning skal være klar og farveløs. Hvis der er misfarvning eller bundfald i den rekonstituerede opløsning, må den ikke anvendes. Ikke anvendt lægemiddel skal bortskaffes.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. maj 2000

Dato for seneste fornyelse: 29. maj 2010

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om ViraferonPeg findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Hver fyldt pen indeholder 50 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hver fyldt pen giver 50 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Hver fyldt pen indeholder 80 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hver fyldt pen giver 80 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Hver fyldt pen indeholder 100 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hver fyldt pen giver 100 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Hver fyldt pen indeholder 120 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hver fyldt pen giver 120 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Hver fyldt pen indeholder 150 mikrogram peginterferon alfa-2b målt på proteinbasis.

Hver fyldt pen giver 150 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b efter tilberedning som anbefalet.

Det aktive stof er en covalent konjugering af rekombinant interferon alfa-2b* med monomethoxypolyethylenglycol. Potensen af dette lægemiddel bør ikke sammenlignes med et andet pegyleret eller ikke-pegyleret protein i samme terapeutiske gruppe (se pkt. 5.1).

*produceret ved hjælp af rDNA teknologi i E. coli-celler indeholdende et genetisk fremstillet plasmahybrid med et interferon alfa-2b-gen fra humane leukocytter.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver fyldt pen indeholder 40 mg saccharose per 0,5 ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen.

Hvidt pulver.

Klar og farveløs solvens.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne (3-stofsbehandling)

ViraferonPeg i kombination med ribavirin og boceprevir (3-stofsbehandling) er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) genotype 1-infektion hos voksne patienter (18 år og ældre) med kompenseret leversygdom, der ikke tidligere har været i behandling, eller hvor tidligere behandling er mislykkedes (se pkt. 5.1).

Se produktresumeer (SPC'er) for ribavirin og boceprevir, når ViraferonPeg skal bruges i kombination med disse lægemidler.

Voksne (2-stofsbehandling og monoterapi)

ViraferonPeg er indiceret til behandling af voksne patienter (18 år og ældre) med CHC, som er positive med hensyn til hepatitis C-virus-RNA (hcv-RNA), inklusive patienter med kompenseret cirrose og/eller co-inficerede med klinisk stabil hiv (se pkt. 4.4).

ViraferonPeg i kombination med ribavirin (2-stofsbehandling) er indiceret til behandling af CHC- infektion hos voksne patienter, der ikke tidligere har været i behandling, inklusive patienter med klinisk stabil hiv-co-infektion, og til voksne patienter, hvor tidligere kombinationsbehandling med interferon alfa (pegyleret eller non-pegyleret) plus ribavirin eller interferon alfa monoterapi er mislykkedes (se pkt. 5.1).

Interferon monoterapi, inklusive ViraferonPeg, er hovedsageligt indiceret i tilfælde af intolerance eller kontraindikation over for ribavirin.

Se SPC for ribavirin, når ViraferonPeg skal bruges i kombination med ribavirin.

Pædiatrisk population (2-stofsbehandling)

ViraferonPeg er, i kombination med ribavirin, indiceret til behandling af børn i alderen 3 år eller ældre samt unge, som lider af tidligere ubehandlet kronisk hepatitis C uden leverdekompensation, og som er positive for hcv-RNA.

Ved beslutning om ikke at udsætte behandlingen til barnet er voksent, er det vigtigt at betænke, at kombinationsbehandlingen forårsagede væksthæmning, som kan være irreversibel hos nogle patienter. Beslutningen om at behandle bør tages individuelt fra patient til patient (se pkt. 4.4).

Se SPC for ribavirin kapsler eller oral opløsning, når ViraferonPeg skal anvendes i kombination med ribavirin.

4.2 Dosering og administration

Behandling bør kun initieres og overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis C.

Dosering

ViraferonPeg bør indgives som en ugentlig subkutan injektion. Den indgivne dosis hos voksne afhænger af, om den anvendes som kombinationsbehandling (2-stofs- eller 3-stofsbehandling) eller som monoterapi.

ViraferonPeg kombinationsbehandling (2-stofs- eller 3-stofsbehandling)

2-stofsbehandling (ViraferonPeg med ribavirin): Kan anvendes til alle voksne og pædiatriske patienter i alderen tre år og ældre.

3-stofsbehandling (ViraferonPeg med ribavirin og boceprevir): Kan anvendes til voksne patienter med genotype 1-CHC.

Voksne - Dosering

ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uge i kombination med ribavirin kapsler.

Den foreskrevne dosis ViraferonPeg 1,5 g/kg til anvendelse i kombination med ribavirin kan indgives efter vægtkategorier og styrken af ViraferonPeg, som anført i Tabel 1.

Ribavirin kapsler skal indtages oralt hver dag fordelt på to doser samtidig med et måltid (morgen og aften).

Tabel 1 - Dosering ved kombinationsbehandling*

Legemsvægt

ViraferonPeg

Ribavirin-kapsler

(kg)

 

 

 

 

 

Styrke af

Indgives en

Total daglig

Antal kapsler

 

ViraferonPeg

gang om ugen

ribavirin dosis

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1.000

5b

76-80

0,5

1.000

5b

81-85

0,5

1.200

6c

86-105

0,5

1.200

6c

> 105

0,5

1.400

7d

a:2 morgen, 2 aften

b:2 morgen, 3 aften

c:3 morgen, 3 aften

d:3 morgen, 4 aften

* Se SPC for boceprevir for detaljer omkring, hvilken dosis boceprevir, der skal bruges ved 3-stofsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighed - Behandlingsnaive patienter 3-stofsbehandling: Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling: Forudsigelighed for vedvarende virologisk respons - Patienter inficeret med virus genotype 1, som ikke opnår ikke-detekterbar hcv-RNA eller demonstrerer tilstrækkeligt virologisk respons ved uge 4 eller 12, har en meget lille sandsynlighed for at blive vedvarende virologisk responderende og bør evalueres for seponering (se også pkt. 5.1).

Genotype 1:

-Patienter, som ikke har detekterbar hcv-RNA ved behandlingsuge 12, bør fortsætte behandlingen i yderligere ni måneder (dvs. i alt 48 uger).

-Patienter med detekterbar, men ≥ 2 log fald i hcv-RNA-niveau fra baseline ved behandlings uge 12, bør revurderes ved behandlingsuge 24, og hvis hcv-RNA ikke er målbart, bør de fortsætte hele behandlingsforløbet (dvs. i alt 48 uger). Dog bør det overvejes at afbryde behandlingen, hvis hcv-RNA stadig kan genfindes ved behandlingsuge 24.

-I undergruppen af patienter med genotype 1 og lav virusmængde (< 600.000 IE/ml), som bliver hcv-RNA-negative ved behandlingsuge 4, og som stadig er hcv-RNA negative ved uge 24, kan behandlingen enten stoppes efter denne 24 ugers behandlingsperiode eller fortsættes i yderligere 24 uger (dvs. en samlet 48 ugers behandlingsperiode). Imidlertid kan en samlet

24 ugers behandlingsperiode være forbundet med større risiko for relaps frem for en 48 ugers behandlingsperiode (se pkt. 5.1).

Genotype 2 eller 3:

Det anbefales, at alle patienter behandles med 2-stofsbehandling i 24 uger, bortset fra hcv/hiv co-inficerede patienter, der bør behandles i 48 uger.

Genotype 4:

Patienter inficeret med genotype 4, betragtes generelt som sværere at behandle, og begrænsede undersøgelsesresultater (n=66) tyder på, at de er forenelige med en behandlingsvarighed med 2- stofsbehandling som for genotype 1.

Voksne - Behandlingsvarighed - hcv/hiv co-infektion

2-stofsbehandling: Den anbefalede behandlingsvarighed af hcv/hiv co-inficerede patienter er 48 uger med 2-stofsbehandling uanset genotype.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved hcv/hiv co-infektion - Tidlig virologisk respons i Uge 12, defineret som et 2 log viralt fald i load eller ikke-detekterbare niveauer af hcv-RNA, har vist sig at være forudsigeligt for et vedvarende respons. Den negative forudsigelige værdi for vedvarende respons hos hcv/hiv co-inficerede patienter, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, var 99 % (67/68; Undersøgelse 1) (se pkt. 5.1). En positiv forudsigelig værdi

på 50 % (52/104; Undersøgelse 1) blev observeret for hcv/hiv co-inficerede patienter, der fik 2- stofsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighed – Genbehandling 3-stofsbehandling: Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling: Forudsigelighed af vedvarende virologisk respons - Alle patienter, uanset genotype, der har vist serum hcv-RNA under de målbare grænser i Uge 12, bør modtage 48 ugers 2- stofsbehandling. Det er ikke sandsynligt, at genbehandlede patienter, hvor det er mislykkedes at opnå virologisk respons (dvs. hcv-RNA under detektionsgrænsen) i Uge 12, vil have vedvarende virologiske reaktioner efter 48 ugers behandling (se også pkt. 5.1).

Genbehandling af mere end 48 ugers varighed for ikke-responderende patienter med genotype 1 er ikke blevet undersøgt med kombinationsbehandling med pegyleret interferon alfa-2b og ribavirin.

Pædiatrisk population (kun 2-stofsbehandling) - Dosering

Dosering til børn i alderen 3 år og derover og unge patienter er baseret på patientens legemsoverfladeareal for ViraferonPeg og på legemsvægt for ribavirin. Den anbefalede dosis for ViraferonPeg er 60 µg/m2/uge subkutant i kombination med 15 mg/kg/dag ribavirin oralt fordelt på to doser sammen med et måltid (morgen og aften).

Pædiatrisk population (kun 2-stofsbehandling) - Behandlingsvarighed

Genotype 1:

Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 1 år. Ved ekstrapolation fra kliniske data fra kombinationsbehandling med standard interferon hos pædiatriske patienter (negativ prædikativ værdi 96 % for interferon alfa-2b/ribavirin), har patienter, der ikke opnår virologisk respons efter 12 uger, meget lille sandsynlighed for at blive vedvarende virologisk responderende. Det anbefales derfor, at behandlingen af børn og unge patienter, der får

ViraferonPeg/ribavirin kombination, afbrydes, hvis deres uge 12 hcv-RNA falder < 2 log10 i forhold til før behandlingen, eller hvis de har detekterbar hcv-RNA i behandlingsuge 24.

Genotype 2 eller 3:

Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 24 uger.

Genotype 4:

Kun 5 børn og unge med Genotype 4 blev behandlet i kliniske undersøgelser med ViraferonPeg/ribavirin. Den anbefalede behandlingsvarighed ved 2-stofsbehandling er 1 år. Det anbefales, at behandling af børn og unge patienter, der får ViraferonPeg/ribavirin i

kombination, afbrydes, hvis deres uge 12 hcv-RNA falder < 2 log10 i forhold til før behandlingen, eller hvis de har detekterbar hcv-RNA i behandlingsuge 24.

ViraferonPeg monoterapi - Voksne Dosering

Ved monoterapi er ViraferonPeg-regimenet 0,5 eller 1,0 g/kg/uge. Den laveste styrke, der er til rådighed for ViraferonPeg, er 50 g/0,5 ml. Doser til patienter, der ordineres 0,5 g/kg/uge, skal således justeres ved volumen, som vist i Tabel 2. For dosen 1,0 g/kg kan der foretages en tilsvarende justering af volumen, eller der kan anvendes andre styrker, som vist i Tabel 2. ViraferonPeg monoterapi blev ikke undersøgt i hcv/hiv co-inficerede patienter.

Tabel 2- Dosering ved monoterapi

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Legemsvægt

Styrke af

Indgives en gang

Styrke af

Indgives en gang

(kg)

ViraferonPeg

om ugen

ViraferonPeg

om ugen

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Mindste indgift med pen er 0,2 ml.

*Hætteglas skal anvendes.

**Ved vægt > 120 kg bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg styrker og volumener.

Behandlingsvarighed

Hos patienter, som udviser virologisk respons ved uge 12, bør behandlingen fortsættes i en periode på mindst tre måneder mere (svarende til totalt seks måneder). Beslutningen om at forlænge behandlingen til et års behandling bør træffes på grundlag af andre prognostiske faktorer (såsom alder > 40 år, hankøn, bridging fibrose).

Dosisjustering for alle patienter (monoterapi og kombinationsbehandling)

Hvis der udvikles alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieværdier under behandling med ViraferonPeg monoterapi eller kombinationsbehandling, skal doserne af ViraferonPeg og/eller ribavirin justeres efter behov, indtil bivirkningerne aftager. Dosisreduktion af boceprevir anbefales ikke. Boceprevir må ikke gives uden samtidig behandling med ViraferonPeg og ribavirin. Da efterlevelse kan være vigtig for udfaldet af behandlingen, skal dosis for ViraferonPeg og ribavirin være så tæt på den anbefalede standard dosis som muligt. Vejledninger for dosisjustering blev udviklet i kliniske undersøgelser.

Kombinationsbehandling - vejledninger for dosisreduktion

Tabel 2a Retningslinjer for dosisjustering af kombinationsbehandling baseret på laboratorie parametre

Laboratorieværdier

Reducer kun

Reducer kun

Seponer

 

ribavirin daglig dosis

ViraferonPeg dosis (se

kombinations-

 

(se note 1) hvis:

note 2), hvis:

behandling, hvis:

Hæmoglobin

≥ 8,5 g/dl, og

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Voksne: Hæmoglobin

2 g/dl fald i hæmoglobin under en hvilken som

 

hos patienter med

< 12 g/dl efter

tidligere stabil

helst 4 ugers periode under behandling

4 ugers dosis-

hjertesygdom

(permanent dosisreduktion)

reduktion

Børn og unge: Ikke

 

 

 

relevant

 

 

 

Leukocytter

-

≥ 1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiler

-

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocytter

-

≥ 25 x 109/l, og

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (voksne)

(voksne)

 

 

≥ 50 x 109/l, og <70 x

< 50 x 109/1 (børn

 

 

109/1 (børn og unge)

og unge)

Bilirubin – direkte

-

-

2,5 x ULN*

Bilirubin - indirekte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(i > 4 uger)

Serumkreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

-

-

Seponer ribavirin-

 

 

 

behandlingen hvis

 

 

 

CrCL < 50 ml/min

Alanin-

-

-

2 x baseline og

aminotransferase

 

 

> 10 x ULN*

(ALAT)

 

 

 

eller

 

 

2 x baseline og

Aspartat-

 

 

aminotransferase

 

 

> 10 x ULN*

(ASAT)

 

 

 

*Øvre grænse for normalområdet

Note 1: Hos voksne patienter er 1. dosisreduktion af ribavirin med 200 mg/dag (undtagen hos patienter, der fik 1.400 mg, her bør dosis nedsættes med 400 mg/dag). 2. dosisreduktion af ribavirin er med yderligere 200 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Patienter, hvis ribavirindosis er reduceret til 600 mg dagligt, skal have en 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om aftenen.

Hos børn og unge patienter er 1. dosisreduktion af ribavirin til 12 mg/kg/dag, 2. dosisreduktion af ribavirin er til 8 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne patienter er 1. dosisreduktion af ViraferonPeg til 1 μg/kg/uge. 2. dosisreduktion af ViraferonPeg er til 0,5 μg/kg/uge, hvis det er nødvendigt. For patienter i ViraferonPeg monoterapi: Der henvises til afsnittet om retningslinjer for dosisreduktion ved monoterapi. Hos børn og unge reduceres ViraferonPeg 1. gang til 40 μg/m2/uge, 2. dosisreduktion af ViraferonPeg er til 20 μg/m2/uge.

Dosisreduktion af ViraferonPeg hos voksne kan ske ved at reducere det ordinerede volumen eller ved at bruge en lavere styrke, som anført i Tabel 2b. Dosisreduktion af ViraferonPeg hos børn og unge kan ske ved at modificere den anbefalede dosis i to trin fra den originale startdosis på 60 µg/m2/uge til 40 g/m2/uge og så til 20 g/m2/uge hvis nødvendigt.

Tabel 2b To-trins-dosisreduktion af ViraferonPeg i kombinationsbehandling hos voksne

Første dosisreduktion til ViraferonPeg 1 µg/kg

Anden dosisreduktion til ViraferonPeg 0,5 µg/kg

Legems-

Viraferon

Mængden af

Volumenaf

Legems-

Viraferon

Mængden af

Volumenaf

ViraferonPeg

ViraferonP

ViraferonPe

ViraferonP

vægt

Peg styrke

vægt

Peg styrke

, der skal

eg, der skal

g, der skal

eg, der skal

(kg)

(µg/0,5

(kg)

(µg/0,5

administrere

administre

administre-

administre-

 

 

ml)

 

 

ml)

 

 

s (μg)

res (ml)

 

 

res (μg)

res (ml)

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

ViraferonPeg monoterapi vejledninger for dosisreduktion hos voksne.

Retningslinjer for dosisjustering hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg monoterapi, fremgår af Tabel 3a.

Tabel 3a Retningslinjer for dosisjustering for ViraferonPeg-monoterapi hos voksne, baseret

på laboratorieparametre

Seponer ViraferonPeg,

 

Laboratorieværdier

Reducer ViraferonPeg

 

 

til halv dosis, hvis:

hvis:

 

Neutrofiler

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

 

Trombocytter

≥ 25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

 

 

Hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg 0,5 g/kg som monoterapi, kan dosisreduktion ske ved at reducere det ordinerede volumen med halvdelen som vist i Tabel 3b.

Tabel 3b – Reduceret ViraferonPeg-dosis (0,25 µg/kg) for 0,5 g/kg monoterapiregimen hos voksne

Legemsvægt

ViraferonPeg-styrke

Mængde ViraferonPeg,

ViraferonPeg-volumen,

(kg)

( g/0,5 ml)

der skal indgives

der skal indgives

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0.08

36-45

50*

0.1

46-56

50*

0.13

57-72

80*

0.1

73-88

0.2

89-106

0.25

107-120**

0.2

Mindste indgift med pen er 0,2 ml.

*Hætteglas skal anvendes.

**Ved vægt > 120 kg bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg-styrker og volumener.

Hos voksne patienter, som anvender ViraferonPeg 1,0 g/kg som monoterapi, kan dosisreduktion ske ved at reducere det ordinerede volumen med halvdelen eller ved at anvende en lavere styrke, som vist i

Tabel 3c.

Tabel 3c – Reduceret ViraferonPeg dosis (0,5 µg/kg) for 1,0 g/kg monoterapiregimenet hos voksne

Legemsvægt

 

ViraferonPeg

Mængde

ViraferonPeg

 

(kg)

 

styrke

ViraferonPeg,

volume, der

 

 

 

( g/0,5 ml)

der skal

skal indgives

 

 

 

 

indgives

(ml)

 

 

 

 

( g)

 

 

30-35

 

50*

0,15

 

36-45

 

0,20

 

46-56

 

0,25

 

57-72

 

0,2

 

73-88

 

0,4

 

89-106

 

0,5

 

107-120**

 

0,4

 

Mindste indgift med pen er 0,2 ml. * Hætteglas skal anvendes.

** Ved vægt > 120 kg bør ViraferonPeg dosis beregnes på grundlag af den enkelte patients vægt. Dette kan kræve kombination af flere ViraferonPeg-styrker og volumener.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion Monoterapi

ViraferonPeg bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat til kraftig nedsættelse af nyrefunktionen. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) bør initialdosis af ViraferonPeg reduceres med 25 %. Patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/minut) bør have initialdosis af ViraferonPeg reduceret med 50 %. Der er ingen resultater til rådighed for anvendelse af ViraferonPeg hos patienter med kreatininclearance

< 15 ml/minut (se pkt. 5.2). Patienter med stærkt nedsat nyrefunktion, inklusive patienter i hæmodialyse, bør nøje monitoreres. Hvis nyrefunktionen nedsættes under behandling, bør ViraferonPeg behandlingen seponeres.

Kombinationsbehandling

Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut må ikke behandles med ViraferonPeg i kombination med ribavirin (se ribavirin SPC). Når det gives som kombinationsbehandling, bør patienter med nedsat nyrefunktion monitoreres mere omhyggeligt for udvikling af anæmi.

Nedsat leverfunktion

Sikkerhed og effekt ved ViraferonPeg-behandling er ikke blevet vurderet hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, derfor må ViraferonPeg ikke anvendes til disse patienter.

Ældre ( 65 år)

Der er ingen påviselige aldersrelaterede virkninger på farmakokinetikken for ViraferonPeg. Resultater fra ældre patienter behandlet med en enkelt dosis ViraferonPeg tyder på, at ingen ændring i ViraferonPeg dosis er nødvendig på basis af alder (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

ViraferonPeg kan anvendes i kombination med ribavirin hos pædiatriske patienter i alderen 3 år og ældre.

Administration

ViraferonPeg skal gives som subkutan injektion. For specielle håndteringsoplysninger se pkt. 6.6. Patienterne kan selv injicere ViraferonPeg, hvis lægen beslutter, at det er hensigtsmæssigt og med opfølgning hos lægen efter behov.

4.3 Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et hvilket som helst interferon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1;

-Anamnese med alvorlig forud eksisterende hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret hjertesygdom i de seneste seks måneder (se pkt. 4.4);

-Alvorlige, svækkende sygdomstilstande;

-Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom;

-Alvorligt nedsat leverfunktion eller dekompenseret levercirrose;

-Forud eksisterende thyroideasygdom, medmindre den kan kontrolleres med standardbehandling;

-Epilepsi og/eller påvirket centralnervesystem (CNS)-funktion;

-hcv/hiv patienter med cirrose og en Child-Pugh score ≥ 6.

-ViraferonPeg i kombination med telbivudin.

Pædiatrisk population

-Eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, især alvorlig depression, selvmordstanker eller selvmordsforsøg.

Kombinationsbehandling

Se også SPC for ribavirin og boceprevir, hvis ViraferonPeg skal gives som kombinationsbehandling hos patienter med kronisk hepatitis C.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatriske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet (CNS)

Alvorlig CNS-påvirkning, særlig depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er set hos nogle patienter under ViraferonPeg-behandling, og selv efter behandlingsophør især under 6-måneders opfølgningsperioden. Andre CNS-virkninger inklusive aggressiv adfærd (sommetider rettet mod andre såsom drabstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og ændret mental tilstand er blevet set med alfa- interferoner. Patienter bør følges nøje for eventuelle tegn eller symptomer på psykiske lidelser. Hvis sådanne symptomer forekommer, skal den ordinerende læge være opmærksom på den potentielle alvor af disse bivirkninger, og behovet for passende terapeutisk håndtering bør overvejes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forværres, eller hvis selvmords- eller drabstanker identificeres, anbefales det, at ViraferonPeg seponeres, og at patienten følges med passende psykiatrisk intervention.

Patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiatriske tilstande

Hvis behandling med peginterferon alfa-2b bedømmes som værende nødvendig hos voksne patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiske lidelser, bør dette kun initieres efter sikring af en passende individuel diagnostisk og terapeutisk behandling af den psykiatriske lidelse.

- Brug af ViraferonPeg hos børn og unge som har eller har haft svære psykiske tilstande er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Blandt børn og unge behandlet med interferon alfa-2b i kombination med ribavirin er selvmordstanker eller -forsøg hyppigere rapporteret sammenlignet med voksne patienter (2,4 % vs. 1 %) under behandling og under 6 måneders efterbehandling. Børn og unge oplevede ligesom voksne andre psykiske bivirkninger (f.eks. depression, følelsesmæssig labilitet og døsighed)

Patienter med misbrug

hcv-inficerede patienter, der samtidig er misbrugere (af alkohol, cannabis osv.), har en øget risiko for udvikling af psykiske lidelser eller forværring af allerede eksisterende psykiske lidelser under behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa bedømmes som værende nødvendig hos disse patienter, skal tilstedeværelsen af samtidig psykisk sygdom og potentialet for anden misbrug vurderes omhyggeligt og håndteres i tilstrækkelig grad, før behandling påbegyndes. Om nødvendigt bør en interdisciplinær tilgang, der involverer en psykiatrisk behandler eller misbrugsspecialist, overvejes, for at evaluere, behandle og følge patienten. Patienten bør overvåges nøje under behandlingen, og også efter at behandlingen er ophørt. Tidlig intervention over for tilbagevendende psykiske lidelser og misbrug eller udvikling heraf anbefales.

Vækst og udvikling (børn og unge)

Under behandlingsforløbet, der varede op til 48 uger hos patienter i alderen 3 til 17 år, var vægttab og væksthæmning almindelig. Tilgængelige langtidsdata hos børn i kombinationsbehandling med pegyleret interferon/ribavirin er indikative for betragtelig højdereduktion. 32 % (30/94) af forsøgspersonerne udviste >15 percentilreduktion på højdepercentilen for alderen 5 år efter afsluttet behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Case by case fordel/risiko-vurdering hos børn

Den forventede fordel ved behandling skal nøje vægtes med de sikkerhedsresultater observeret hos børn og unge i de kliniske forsøg (se pkt. 4.8 og 5.1).

-Det er vigtigt at tage i betragtning, at kombinationsbehandlingen inducerede væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle patienter.

-Denne risiko skal vægtes mod sygdomskarakteristika hos barnet, såsom tegn på sygdomsudvikling (især fibrose), co-morbiditet der kan have en negativ effekt på sygdomsudviklingen (såsom hiv co- infektion) såvel som prognostiske faktorer på respons (hcv-genotype og virusbelastning).

Når det er muligt, bør barnet først behandles efter pubertetens vækstspurt for at reducere risikoen for væksthæmning. Selvom data er begrænsede, blev der ikke set tegn på langtidsvirkning på kønsmodningen i det 5-årige opfølgende observationsstudie.

Mere udtalt sløvhed og koma, inklusive tilfælde af encefalopati, er set hos nogle patienter, sædvanligvis ældre, behandlet med høje doser ved onkologiske indikationer. Selv om disse virkninger almindeligvis er reversible, tog fuldstændig restitution hos nogle få patienter op til tre uger. Meget sjældent er der set kramper ved høje doser af interferon alfa.

Alle patienter i de udvalgte kliniske undersøgelser af kronisk hepatitis C fik foretaget leverbiopsi før inklusion, men i visse tilfælde (for eksempel patienter med genotype 2 og 3), kan behandling være mulig uden histologisk verifikation. Gældende behandlingsvejledninger bør overvejes med hensyn til, om en leverbiopsi er nødvendig før behandling initieres.

Akut overfølsomhed

Akutte overfølsomhedsreaktioner (såsom urticaria, angioødem, bronkokonstriktion, anafylaksi) er observeret i sjældne tilfælde under interferon alfa-2b-behandling. Hvis en sådan reaktion udvikles under behandling med ViraferonPeg, skal behandlingen seponeres, og passende behandling omgående iværksættes. Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen.

Kardiovaskulære system

Som med interferon alfa-2b kræves tæt monitorering af voksne patienter med tidligere hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller nuværende arytmilidelser, der får ViraferonPeg behandling. Det anbefales, at patienter, der har forud eksisterende hjerteanomalier, får taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer sædvanligvis på konventionel behandling, men kan kræve seponering af ViraferonPeg. Der foreligger ingen data for børn og unge med tidligere hjertesygdom.

Leversvigt

ViraferonPeg øger risikoen for leverdekompensation og død hos patienter med cirrose. Som ved alle interferoner seponeres ViraferonPeg hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører, hvilket kan være tegn på leversvigt. Leverenzymer og leverfunktion skal monitoreres tæt hos patienter med cirrose.

Feber

Da feber kan ses sammen med de influenzalignende reaktioner, der sædvanligvis rapporteres under interferonbehandling, bør andre årsager til vedvarende feber udelukkes.

Hydrering

Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes hos patienter, der får ViraferonPeg-behandling, da hypotension relateret til væskemangel er observeret hos nogle patienter behandlet med alfa interferoner. Væsketilførsel kan være nødvendigt.

Lungeforandringer

Lungeinfiltrater, pneumonitis og pneumoni, i visse tilfælde dødeligt forløbende, er i sjældne tilfælde blevet set hos interferon alfa-behandlede patienter. Enhver patient, der får feber, hoste, dyspnø eller andre luftvejssymptomer skal have taget thorax-røntgen. Hvis dette thorax-røntgen viser lungeinfiltrater, eller der er tegn på forringet lungefunktion, skal patienten følges nøje, og om nødvendigt skal interferon alfa seponeres. Øjeblikkelig seponering af interferon alfa og behandling med kortikosteroider synes at være forbundet med ophør af lungebivirkningerne.

Autoimmun sygdom

Udvikling af auto-antistoffer og autoimmune sygdomme er blevet rapporteret under behandling med alfa interferoner. Patienter, der er prædisponerede for udviklingen af autoimmune sygdomme, kan have øget risiko. Patienter med sygdomstegn eller symptomer, der er forenelige med autoimmune sygdomme, bør evalueres nøje, og fordele versus risici ved fortsat interferonbehandling bør revurderes (se også pkt. 4.4 Thyroideaændringer og pkt. 4.8).

Tilfælde af Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom er rapporteret hos patienter med kronisk hepatitis C, der blev behandlet med interferon. Dette syndrom er en granulomatøs inflammatorisk lidelse, der kan påvirke synet, hørelsen, hjernehinden og huden. Hvis der er mistanke om VKH syndrom, bør antiviral behandling stoppes og kortikosteroid behandling diskuteres (se pkt. 4.8).

Øjenforandringer

Oftalmologiske forstyrrelser, inklusive nethindehæmoragi, nethinde-ekssudater, serøs nethindeløsning og retinal arterie- eller veneokklusion er blevet rapporteret i sjældne tilfælde efter behandling med alfa interferoner (se pkt. 4.8). Alle patienter bør have foretaget en øjenundersøgelse ved behandlingens start. Enhver patient, som klager over øjensymptomer, inklusive nedsat synsskarphed eller forringet synsfelt skal straks have foretaget en fuldstændig øjenundersøgelse. Regelmæssige synsundersøgelser anbefales under ViraferonPeg-behandling, især hos patienter med sygdomme, der kan være forbundet med retinopati, såsom diabetes mellitus eller hypertension. Seponering af ViraferonPeg bør overvejes hos patienter, der udvikler nye eller forværrede oftalmologiske forstyrrelser.

Thyroidea-ændringer

I sjældne tilfælde har voksne patienter behandlet for kronisk hepatitis C med interferon alfa udviklet thyroideaabnormiteter, enten hypothyreoidisme eller hyperthyreoidisme. Omtrent 21 % af børn behandlet med kombinationsbehandling med ViraferonPeg/ribavirin fik øget thyroideastimulerende hormon (TSH). Omtrent 2 % havde et forbigående fald til under den nedre normalgrænse. Inden initiering af ViraferonPeg-behandling skal TSH-niveauet evalueres, og mulige thyroideaabnormaliteter detekteret på dette tidspunkt skal behandles med konventionel behandling.

TSH-værdier bør bestemmes, hvis en patient under behandlingsforløbet udvikler symptomer der stemmer overens med mulig nedsat thyroideafunktion. Ved tilstedeværelse af nedsat thyroideafunktion kan ViraferonPeg-behandling fortsættes, hvis TSH værdier kan bibeholdes i normalområdet med medicin. Børn og unge bør monitoreres hver 3. måned for tegn på thyroideadysfunktion (f.eks. TSH).

Metaboliske forstyrrelser

Der er observeret hypertriglyceridæmi og forværring af hypertriglyceridæmi, undertiden alvorlig. Derfor anbefales monitorering af lipidniveauer.

Samtidig infektion med hcv/hiv

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose

Patienter, der samtidig er inficeret med hiv og modtager høj-aktiv anti-retroviral terapi (HAART), kan have øget risiko for at udvikle mælkesyreacidose. Forsigtighed bør udvises, når ViraferonPeg og ribavirin adderes til HAART terapi (se ribavirin SPC).

Hepatisk dekompensering hos hcv/hiv co-inficerede patienter med fremskreden cirrose

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, der får HAART, kan have øget risiko for nedsat leverfunktion og død. Supplerende behandling med alfa interferoner alene eller i kombination med ribavirin kan medføre øget risiko for denne undergruppe af patienter. Andre baseline-faktorer hos co- inficerede patienter, som kan associeres med en højere risiko for hepatisk dekompensering, inkluderer behandling med didanosin og forhøjet bilirubin serumkoncentration.

Co-inficerede patienter, der får både antiretroviral (ARV) og antihepatitis-behandling, bør monitoreres tæt. Child-Pugh-score bør vurderes under behandlingen. Hos patienter, som udvikler hepatisk dekompensation, skal antihepatitis-behandlingen seponeres øjeblikkeligt, og ARV-behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske anomalier hos hcv/hiv co-inficerede patienter

Patienter, der samtidig er inficeret med hcv/hiv, og som får peginterferon alfa-2b/ribavirin- behandling og HAART, kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske anomalier (som neutropeni, trombocytopeni og anæmi) sammenlignet med hcv mono-inficerede patienter. Selvom hovedparten af dem kunne håndteres ved dosisreduktion, bør hæmatologiske parametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation (se pkt. 4.2 og ”Laboratorieanalyser” herunder og pkt. 4.8).

Patienter, der er i kombinationsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin og zidovudin, har en øget risiko for at udvikle anæmi. Samtidig anvendelse af denne kombination med zidovudin anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5)

Patienter med lave CD4-tal

Blandt patienter, der er co-inficeret med hcv/hiv, er der begrænsede tilgængelige effekt- og sikkerhedsdata for patienter med CD4-tal under 200 celler/µl (N = 25). Forsigtighed anbefales derfor i behandlingen af patienter med lave CD4-tal.

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med hcv-behandling, henvises der til disses respektive SPCer for kendskab og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med ViraferonPeg og ribavirin.

Co-infektion med HCV/HBV

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B (nogle med alvorlige konsekvenser) hos patienter, der er co-inficerede med hepatitis B- og hepatitis C-virus, som blev behandlet med interferon. Hyppigheden af denne slags reaktivering forekommer at være lav.

Alle patienter skal screenes for hepatitis B før initiering af behandling med interferon for hepatitis C. Patienter, der er co-inficerede med hepatitis B og C, skal herefter monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Dentale og parodontale lidelser

Dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, er blevet rapporteret hos patienter, der fik ViraferonPeg og ribavirin kombinationsbehandling. Herudover kan mundtørhed have en skadelig virkning på tænder og mundslimhinder under langtidsbehandling med kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin. Patienter bør børste deres tænder omhyggeligt to gange daglig og have regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan desuden opleve opkastning. Hvis denne reaktion forekommer, bør de anbefales at skylle deres mund omhyggeligt bagefter.

Organtransplantatmodtagere

Sikkerheden og effekten af ViraferonPeg alene eller i kombination med ribavirin ved behandling af hepatitis C hos lever- eller andre organtransplanterede patienter er ikke blevet undersøgt. Præliminære resultater tyder på, at behandling med interferon alfa kan være forbundet med en øget frekvens af nyretransplantatafstødning. Afstødelse af levertransplantat er også rapporteret.

Andet

På grund af meddelelser om at interferon alfa kan forværre tilstedeværende psoriasissygdom og sarkoidose, kan brug af ViraferonPeg til patienter med psoriasis eller sarkoidose kun anbefales, hvis den potentielt gavnlige effekt retfærdiggør den mulige risiko.

Laboratorieundersøgelser

Hæmatologiske og klinisk-kemiske standardanalyser samt kontrol af thyroideafunktionen skal udføres hos alle patienter, før behandling påbegyndes. Acceptable udgangsværdier, som kan anvendes som retningslinje før påbegyndelse af ViraferonPeg behandling, er:

 

Trombocytter

100.000/mm3

 

Neutrofiler

1.500/mm3

 

TSH-niveau

skal være inden for normalområdet

Laboratorieundersøgelser skal udføres ved behandlingsuge 2 og 4 og herefter med mellemrum efter klinisk behov. HVC-RNA bør måles regelmæssigt under behandling (se pkt. 4.2).

Langtidsvedligeholdelses-monoterapi

I et klinisk studie blev det vist, at peginterferon alfa-2b ved lav dosis (0,5 μg/kg/uge) ikke var effektivt til langtidsvedligeholdelses-monoterapi (gennemsnitsvarighed 2,5 år) til forebyggelse af sygdomsprogression hos ikke-responderende med kompenseret cirrose. Der blev ikke observeret statistisk signifikant effekt på tiden til udvikling af den første kliniske hændelse (leverdekompensation, hepatocellulært karcinom, død og/eller levertransplantation) sammenlignet med manglende behandling. ViraferonPeg bør derfor ikke anvendes som langtidsvedligeholdelses-monoterapi.

Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i ViraferonPeg

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, glucose-galactose malabsorption eller sucrasemangel.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, det vil sige, at det praktisk taget er "natriumfrit".

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Telbivudin

Et klinisk studie, der undersøgte kombinationen af telbivudin 600 mg dagligt og pegyleret interferon alfa-2a 180 mikrogram subkutant en gang ugentligt, indikerer, at denne kombination er associeret med en øget risiko for udvikling af perifer neuropati. Mekanismen bag denne bivirkning er ikke kendt (se punkterne 4.3, 4.4 og 4.5 i SPC for telbivudin). Derudover er telbivudins sikkerhed og virkning i kombination med interferoner ved behandling af kronisk hepatitis B ikke klarlagt. Kombination af ViraferonPeg og telbivudin er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Methadon

Hos patienter med kronisk hepatitis C, der fik stabil methadon-vedligeholdelsesbehandling, og som var behandlingsnaive for peginterferon alfa-2b, øgede et tillæg af 1,5 mikrogram/kg/uge ViraferonPeg subkutant i 4 uger R-methadon-AUC med ca. 15 % (95 % Cl for AUC-ratio estimat 103-128 %). Den kliniske signifikans af denne observation er ukendt; patienter bør imidlertid monitoreres for tegn og symptomer på øget sedativ effekt og respirationsdepression. Særligt hos patienter på en høj dosis methadon bør risikoen for forlængelse af QTc overvejes.

Peginterferon alfa-2b’s virkning på samtidigt administreret medicin

Den potentielle interaktion mellem peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og substrater for metaboliske enzymer blev vurderet i 3 klinisk farmakologiske multidosis-studier. I disse studier blev virkningen af multidosisregimer med peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) undersøgt hos forsøgspersoner med hepatitis C (1,5 mikrogram/uge) og raske forsøgspersoner (1 mikrogram/uge eller 3 mikrogram/uge) (Tabel 4). Der sås ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og tolbutamid, midazolam eller dapson; dosisjustering er derfor ikke nødvendig, når peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) administreres sammen med lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9, CYP3A4 og N-acetyltransferase. Samtidig administration af peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og caffein eller desipramin øger i beskeden grad eksponeringen for caffein og desipramin. Når patienterne får ViraferonPeg sammen med medicin, der metaboliseres af CYP1A2 eller CYP2D6, er det ikke sandsynligt, at faldet i CYP-aktivitet har klinisk indvirkning, undtagen med medicin, der har en snæver terapeutisk margin (Tabel 5).

Tabel 4

Peginterferon alfa-2b’s virkning på samtidigt administreret medicin

 

 

 

 

 

Geometrisk middelværdi

 

 

 

 

(med/uden peginterferon

Samtidigt

 

Peginterferon

Studiepopulation

alfa-2b)

 

administreret

alfa-2b dosis

 

AUC

Cmax

medicin

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Caffein

 

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,39

1,02

(CYP1A2-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitis C (N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

1,18

1,12

 

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,36

1,16

 

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

 

 

 

(N=13)

 

 

 

 

 

Geometrisk middelværdi

 

 

 

(med/uden peginterferon

Samtidigt

Peginterferon

Studiepopulation

alfa-2b)

 

administreret

alfa-2b dosis

 

AUC

Cmax

medicin

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Tolbutamid

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,1#

NA

(CYP2C9-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(0,94; 1,28)

 

 

 

hepatitis C (N=22)

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

0,90#

NA

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(0,81; 1,00)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

0,95

0,99

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

(N=13)

 

 

Dextromethorphan

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

0,96##

NA

hydrobromid

(4 uger)

med kronisk

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6 og CYP3A-

 

hepatitis C (N=22)

 

 

substrat)

1 mikrog/kg/uge

Raske

2,03#

NA

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(1,55; 2,67)

 

 

 

(N=24)

 

 

Desipramin

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,30

1,08

(CYP2D6-substrat)

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

 

(N=13)

 

 

Midazolam

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,07

1,12

(CYP3A4-substrat)

(4 uger)

med kronisk

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

hepatitis C (N=24)

 

 

 

1 mikrog/kg/uge

Raske

1,07

1,33

 

(4 uger)

forsøgspersoner

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mikrog/kg/uge

Raske

1,18

1,24

 

(2 uger)

forsøgspersoner

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

(N=13)

 

 

Dapson

1,5 mikrog/kg/uge

Forsøgspersoner

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 uger)

med kronisk

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

substrat)

 

hepatitis C (N=24)

 

 

# Beregnet på baggrund af urindata samlet over et 48 timers interval ## Beregnet på baggrund af urindata samlet over et 24 timers interval

Tabel 5 Forholdsregler ved samtidig administration (ViraferonPeg skal administreres med forsigtighed, når det administreres sammen med følgende lægemidler)

Lægemiddel

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Theophyllin

Samtidig administration af

Theophyllins metabolisering

 

theophyllin og ViraferonPeg kan

hæmmes af ViraferonPegs

 

øge koncentrationen af theophyllin i

hæmmende virkning på CYP1A2.

 

blodet. Forsigtighed tilrådes ved

 

 

samtidig administration. Der

 

 

henvises til indlægssedlen for

 

 

theophyllin, når det administreres

 

 

sammen med ViraferonPeg.

 

Thioridazin

Samtidig administration af

Thioridazins metabolisering

 

thioridazin og ViraferonPeg kan

hæmmes af ViraferonPegs

 

øge koncentrationen af thioridazin i

hæmmende virkning på CYP2D6.

 

blodet. Forsigtighed tilrådes ved

 

 

samtidig administration. Der

 

 

henvises til indlægssedlen for

 

 

thioridazin, når det administreres

 

 

sammen med ViraferonPeg.

 

Lægemiddel

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Theophyllin,

Der er rapporteret om stigning i

Metaboliseringen af disse

Phenazon,

koncentrationen af disse lægemidler

lægemidler i leveren kan være

Warfarin

i blodet, når de blev administreret i

hæmmet.

 

kombination med andre

 

 

interferonpræparater, og

 

 

forsigtighed skal derfor udvises.

 

Zidovudin

Ved administration i kombination

Virkningsmekanismen er ukendt,

 

med andre interferonpræparater kan

men begge lægemidler anses for at

 

den hæmmende virkning på

have en hæmmende virkning på

 

knoglemarvsfunktionen øges, og

knoglemarven.

 

forværring af blodcellereduktionen

 

 

såsom fald i hvide blodceller kan

 

 

forekomme.

 

Immunsuppressiva

Ved administration i kombination

Transplantatafstødning kan

 

med andre interferonpræparater kan

fremkaldes.

 

virkningen af immunsupprimerende

 

 

behandling svækkes hos

 

 

transplanterede (nyre, knoglemarv,

 

 

etc.) patienter.

 

Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ViraferonPeg og ribavirin i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse.

Hcv/hiv co-infektion

Nukleosidanaloger Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre nukleosider, har resulteret i lactacidose. Farmakologisk øger ribavirin fosforylerede metabolitter af purinnukleosider in vitro. Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af purinnukleosid-analoger (såsom didanosin eller abacavir). Ribavirin bør ikke anvendes samtidig med didanosin. Tilfælde af mitokondrietoksicitet, særligt mælkesyreacidose og pankreatitis, nogle dødelige, er rapporteret (se ribavirin SPC).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi som følge af ribavirin, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af hiv. Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for anæmi (se pkt. 4.4). Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling med anti-retrovirale (ART) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt vigtigt for patienter, der har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Kontraception til mænd og kvinder

ViraferonPeg anbefales kun til brug hos fertile kvinder, når de anvender effektiv kontraception under behandlingen.

Kombinationsbehandling med ribavirin

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos kvindelige patienter eller hos partnere til mandlige patienter, der får ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Fertile kvinder skal anvende effektiv kontraception under behandlingen og i 4 måneder efter, at behandlingen er afsluttet. Mandlige patienter eller deres kvindelige partnere skal anvende effektiv kontraception under behandling og i 7 måneder efter, at behandlingen er afsluttet (se SPC for ribavirin).

Graviditet

Der forligger ikke tilstrækkelige data om brugen af interferon alfa-2b hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Interferon alfa-2b har vist sig at være abortfremkaldende hos primater. ViraferonPeg forårsager sandsynligvis også denne effekt.

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. ViraferonPeg skal kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko for fosteret.

Kombinationsbehandling med ribavirin

Ribavirin forårsager alvorlige medfødte misdannelser ved indgivelse under graviditet, derfor er behandling med ribavirin kontraindiceret hos kvinder, der er gravide.

Amning

Det vides ikke, om indholdsstofferne i dette lægemiddel udskilles i human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos det ammede barn, bør amning afbrydes før behandlingsstart.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende mulig påvirkning af fertiliteten ved behandling med ViraferonPeg.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter, der udvikler træthed, søvnighed eller forvirring under behandling med ViraferonPeg, advares mod at køre bil og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Voksne

3-stofsbehandling

Se SPC for boceprevir.

2-stofsbehandling og monoterapi Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger, der er rapporteret under kliniske undersøgelser med ViraferonPeg i kombination med ribavirin hos voksne, og som er set hos mere end halvdelen af forsøgspersonerne, var træthed, hovedpine og reaktion på injektionsstedet. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret hos mere end 25 % af personerne, omfattede kvalme, kuldegysninger, søvnløshed, anæmi, feber, myalgi, asteni, smerte, alopeci, anoreksi, vægttab, depression, udslæt og irritabilitet. De hyppigst rapporterede bivirkninger var oftest af let til moderat sværhedsgrad og kunne klares uden behov for dosisjusteringer eller behandlingsophør. Træthed, alopeci, kløe, kvalme, anoreksi, vægttab, irritabilitet og søvnløshed forekommer i en bemærkelsesværdig lavere frekvens hos patienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi sammenlignet med dem, der behandledes med kombinationsbehandling (se Tabel 6).

Bivirkningstabel

Følgende behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret hos voksne i kliniske undersøgelser eller via post-marketing overvågning hos patienter behandlet med peginterferon alfa-2b, herunder ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg/ribavirin. Reaktionerne er anført i tabel 6 efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 6

Bivirkninger, der er rapporteret hos voksne i kliniske forsøg eller efter

 

markedsføring, hos patienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inklusive

 

ViraferonPeg-monoterapi eller ViraferonPeg + ribavirin

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion*, faryngitis *

Almindelig:

 

Bakterieinfektion (inklusive sepsis), svampeinfektion, influenza, øvre

 

 

luftvejsinfektion, bronkitis, herpes simplex, sinuitis, otitis media, rinitis

 

 

 

Ikke almindelig:

Infektion på injektionsstedet, nedre luftvejsinfektion

 

 

Ikke kendt:

Reaktivering af hepatitis B hos HCV/HBV co-inficerede patienter

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi

Ikke kendt:

Pure red cell aplasia

Immunsystemet

 

Ikke almindelig:

Overfølsomhed overfor lægemidlet

 

 

Sjælden:

Sarkoidose

 

 

Ikke kendt:

Akutte allergiske reaktioner inklusive angioødem, anafylaksi og

 

anafylaktiske reaktioner inklusive anafylaktisk shock, idiopatisk

 

trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura,

 

systemisk lupus erythematosus

 

 

Det endokrine system

 

Almindelig:

Hypotyroidisme, hypertyroidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

 

 

Almindelig:

Hypokalcæmi, hyperurikæmi, dehydrering, øget appetit

 

 

Ikke almindelig:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi

 

 

Sjælden:

Diabetisk ketoacidose

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

Depression, angst*, emotionel labilitet*, nedsat koncentration,

 

søvnløshed

Almindelig:

Aggression, agitation, vrede, humørændring, unormal adfærd,

 

nervøsitet, søvnforstyrrelser, nedsat libido, apati, unormale drømme,

 

gråd

Ikke almindelig:

Selvmord, selvmordsforsøg, selvmordstanker, psykose, hallucinationer,

 

panikanfald

Sjælden:

Bipolare lidelser

Ikke kendt:

Drabstanker, mani

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope, migræne, ataksi, forvirring,

 

neuralgi, paræstesi, hypoæstesi, hyperæstesi, hypertoni, døsighed,

 

opmærksomhedsforstyrrelser, tremor, smagsforstyrrelser

 

 

Ikke almindelig:

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden:

Krampeanfald

Meget sjælden:

Cerebrovaskulær blødning, cerebrovaskulær iskæmi, encefalopati

 

 

Ikke kendt:

Ansigtslammelse, mononeuropatier

 

 

Øjne

 

Almindelig:

Synsforstyrrelser, sløret syn, fotofobi, konjunktivitis, øjenirritation,

 

tåresekretionsforstyrrelse, øjensmerter, øjentørhed

Ikke almindelig:

Retinale ekssudater

 

 

Sjælden:

Tab af synsskarphed eller synsfelt, nethindehæmoragi, retinopati,

 

nethindearterieokklusion, nethindeveneokklusion, optisk neuritis,

 

papilødem, makuløst ødem

Ikke kendt:

Serøs nethindeløsning

 

 

Øre og labyrint

 

Almindelig:

Nedsat hørelse/tab, tinnitus, svimmelhed

 

 

Ikke almindelig:

Øresmerter

Hjerte

 

Almindelig:

Palpitation, takykardi

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt

Sjælden:

Kongestivt hjertesvigt, kardiomyopati, arytmi, perikarditis

Meget sjælden:

Hjerteiskæmi

Ikke kendt:

Perikardial effusion

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Hypotension, hypertension, rødmen

Sjælden:

Vasculitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig:

Dyspnø*, hoste*

Almindelig:

Dysfoni, epistaxis, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede luftveje,

 

tilstoppede bihuler, tilstoppet næse, næseflåd, øget sekretion i øvre

 

luftveje, faryngolaryngeale smerter

 

 

Meget sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Ikke kendt:

Lungefibrose, pulmonal arteriel hypertension#

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Opkastning*, kvalme, abdominalsmerter, diaré, mundtørhed*

Almindelig:

Dyspepsi, gastroøsofageal refluks, stomatitis, mundsår, glossalgi,

 

gingival blødning, forstoppelse, flatulens, hæmorroider, cheilitis,

 

abdominal udspiling, gingivitis, glossitis, tandlidelse

 

 

Ikke almindelig:

Pankreatitis, mundsmerter

 

 

Sjælden:

Iskæmisk colitis

 

 

Meget sjælden:

Colitis ulcerosa

Ikke kendt:

Pigmentering af tungen

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

Hyperbilirubinæmi, hepatomegali

Hud og subkutane væv

 

Meget almindelig:

Alopeci, pruritus*, tør hud*, udslæt*

Almindelig:

Psoriasis, fotosensitivitetsreaktion, makulopapuløst udslæt, dermatitis,

 

erytematøst udslæt, eksem, nattesved, hyperhidrose, akne, furunkulose,

 

erytem, urticaria, unormal hårstruktur, neglelidelse

 

 

Sjælden:

Kutan sarkoidose

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema

 

multiforme

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Myalgi, artralgi, muskulo-skeletale smerter

 

 

Almindelig:

Artritis, rygsmerter, muskelspasmer, ekstremitetssmerter

Ikke almindelig:

Knogle smerte, muskelsvækkelse

Sjælden:

Rabdomyolyse, myositis, reumatoid artritis

Nyrer og urinveje

 

 

 

Almindelig:

Ændret vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden:

Nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Amenorré, brystsmerter, menoragi, menstruationsforstyrrelser, ovarie-

 

forstyrrelser, vaginale gener, seksuel dysfunktion, prostatitis, erektil

 

dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktion på injektionsstedet*, inflammation på injektionsstedet,

 

træthed,

 

asteni, irritabilitet, kuldegysninger, feber, influenzalignende

 

symptomer, smerter

Almindelig:

Brystsmerter, ubehag i brystet, smerter på injektionsstedet, utilpashed,

 

ansigtsødem, perifert ødem, unormal fornemmelse, tørst

Sjælden:

Nekrose på injektionsstedet

Undersøgelser

 

 

 

Meget almindelig:

Vægttab

*Disse bivirkninger var almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) i kliniske undersøgelser hos patienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi.

#Vedrørende klassebetegnelse for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger hos voksne

De fleste tilfælde af neutropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Der var nogle tilfælde af mere alvorlig neutropeni hos patienter behandlet med de anbefalede doser af ViraferonPeg i kombination med ribavirin (WHO grad 3: 39 af 186 [21 %]; og WHO grad 4: 13 af 186 [7 %]).

I en klinisk undersøgelse rapporterede cirka 1,2 % af patienter behandlet med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b i kombination med ribavirin livstruende psykiatriske bivirkninger under behandling. Disse bivirkninger omfattede selvmordstanker og selvmordsforsøg (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære (CV) bivirkninger, specielt arytmi, syntes for det meste at være indbyrdes forbundet med tidligere CV sygdom og tidligere behandling med kardiotoksiske stoffer (se pkt. 4.4). Kardiomyopati, som kan være reversibel efter seponering af interferon alfa, er blevet rapporteret sjældent hos patienter uden tidligere observeret hjertesygdom.

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) i forbindelse med lægemidler indeholdende interferon alfa, navnlig hos patienter med risikofaktorer for PAH (såsom portalhypertension, hivinfektion og cirrose). Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med interferon alfa.

Oftalmologiske lidelser, der er rapporteret sjældent med alfa interferoner, omfatter retinopatier (inklusive makuløst ødem), nethindehæmoragier, arterie- eller veneokklusion i nethinden, retinalt ekssudat, nedsat visuel skarphed eller synsfelt, optisk neuritis og papilødem (se pkt. 4.4).

Mange forskellige autoimmune og immunmedierede lidelser er blevet rapporteret med alfa interferoner inklusive thyroidea lidelser, systemisk lupus erythematosus, reumatoid athritis (ny eller forværret), idiopatiske og trombotiske trombocytopenisk purpura, vaskulitis, neuropatier inklusive mononeuropatier og Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (se også pkt. 4.4).

Samtidig infektion med hcv/hiv

Opsummering af sikkerhedsprofilen

For hcv/hiv co-inficerede patienter, der fik ViraferonPeg i kombination med ribavirin, har der været rapporteret andre bivirkninger (som ikke blev rapporteret hos mono-inficerede patienter). Bivirkninger, der blev rapporteret i de større studier med en hyppighed > 5 %, var oral candidiasis (14 %), erhvervet lipodystrofi (13 %), nedsatte CD4-lymfocytter (8 %), nedsat appetit (8 %), forhøjet gamma- glutamyltransferase (9 %), rygsmerter (5 %), forhøjet amylase i blodet (6 %), forhøjet mælkesyre i blodet (5 %), cytolytisk hepatitis (6 %), øget lipase (6 %) og smerter i lemmerne (6 %).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Mitokondriel toksicitet

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose har været rapporteret hos hiv-positive patienter, der modtog NRTI regimen og associeret ribavirin for samtidig hcv-infektion (se pkt. 4.4).

Laboratorieværdier for samtidig infektion med hcv/hiv

Selvom hæmatologisk toksicitet af neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom mere hyppigt hos patienter med samtidig infektion af hcv/hiv, kunne hovedparten afhjælpes med en modificering af dosis og krævede sjældent for tidlig afbrydelse af behandling (se pkt. 4.4). Hæmatologiske anomalier blev rapporteret mere hyppigt hos patienter, der modtog ViraferonPeg i kombination med ribavirin end hos patienter, der modtog interferon alfa-2b i kombination med ribavirin. I studie 1 (se pkt. 5.1) blev der set et fald i absolut neutrofil-tal til under 500 celler/mm3 observeret hos 4 % (88/194) af patienterne. Et fald i trombocytter til under 50.000/mm3 blev også observeret hos 4 % (8/194) af de patienter, der fik ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Hos 12 % (23/194) af patienterne, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, blev der rapporteret om anæmi (hæmoglobin < 9,4 g/dl).

Fald i CD4-lymfocytter

Behandling med ViraferonPeg i kombination med ribavirin, blev associeret med et fald i absolut CD4+- celletælling inden for de 4 første uger uden en reduktion i CD4+-celleprocenten. Faldet i CD4+-celletællinger var reversible efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Anvendelsen af ViraferonPeg i kombination med ribavirin havde ingen observerbar negativ indvirkning på kontrollen af hiv-viræmi under behandling eller opfølgning. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige (N = 25) hos co-inficerede patienter med CD4+-celletællinger < 200/μl (se pkt. 4.4).

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med hcv-behandling, henvises der til disses respektive SPCer for kendskab og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med ViraferonPeg i kombination med ribavirin.

Pædiatrisk population

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter (3 til 17 år) behandlet med ViraferonPeg og ribavirin som kombinationbehandling, var dosisændring nødvendig hos 25 % af patienterne, hyppigst på grund af anæmi, neutropeni eller vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende væksthæmning. Ved kombinationsbehandling i op til 48 uger med ViraferonPeg og ribavirin blev der observeret væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle patienter (se pkt. 4.4). Vægttab og væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved slutningen af behandlingen var gennemsnitlig nedgang fra baseline i vægt- og højdepercentil henholdsvis 15 percentiler og 8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgning efter behandlingen var gennemsnitlig reduktion fra baseline i vægt og højde percentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af børnene forsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). 94 af 107 børn var inkluderet i det opfølgende 5-årige langtidsstudie. Virkningen på væksten var mindre hos de børn, der var blevet behandlet i 24 uger end hos dem, der var blevet behandlet i 48 uger. Blandt de børn, der blev behandlet i 24 eller 48 uger, reduceredes højdepercentilen for alderen henholdsvis 1,3 og 9,0 percentiler fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen. Hos 24 % (11/46) af de børn, der blev behandlet i 24 uger, og hos 40 % (19/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en reduktion på > 15 percentil for alderen i perioden fra før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning i forhold til baseline-percentilerne før behandlingen. Hos 11 % (5/46) af de børn, der blev behandlet i 24 uger og hos 13 % (6/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en reduktion i højden fra baseline før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning på > 30 percentiler for alderen. Med hensyn til vægten var der en reduktion i vægten for alderen fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,3 og 5,5 percentiler hos de børn, der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Med hensyn til BMI var der en reduktion i BMI for alderen fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,8 og 7,5 percentiler hos de børn, der

var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Fald i gennemsnitlig højde-percentil i 1. år af langtidsopfølgningen var mest fremtrædende hos præpubertale børn. Reduktionen i højde, vægt og BMI, som blev set i behandlingsfasen i sammenligning med en normativ population, var ikke fuldstændigt indhentet ved afslutningen af perioden med langtidsopfølgning for børn, der havde været i behandling i 48 uger (se pkt. 4.4).

I behandlingsfasen af dette studie var de hyppigste bivirkninger hos alle forsøgspersoner feber (80 %), hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og erytem på injektionsstedet (29 % ). Kun 1 forsøgsperson ophørte med behandlingen som følge af en bivirkning (trombocytopeni). Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7 % (8 / 107) af alle forsøgspersonerne og inkluderede smerter på injektionsstedet (1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %), neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod hos denne patientpopulation var nervøsitet (8 %), aggression (3 %), vrede (2%), depression / trykket stemning (4 %) og hypotyroidisme (3 %); 5 forsøgspersoner fik levothyroxin-behandling for hypotyroidisme / forhøjet TSH.

Bivirkningstabel

Følgende behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret i undersøgelsen hos børn og unge behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Reaktionerne er anført i tabel 7 efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 7 Bivirkninger, der er meget almindelige, almindelige og ikke almindelige rapporteret i kliniske undersøgelser hos børn og unge behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin.

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Svampeinfektion, influenza, oral herpes, otitis media,

 

streptokokfaryngitis, nasofaryngitis, sinusitis

Ikke almindelig:

Pneumoni, askariose, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

urinvejsinfektion, gastroenteritis

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig:

Anæmi, leukopeni, neutropeni

Almindelig:

Trombocytopeni, lymfadenopati

Det endokrine system

 

Almindelig:

Hypothyreoidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi, nedsat appetit

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Selvmordstanker§, selvmordsforsøg§ depression, aggressiv adfærd,

 

affektlabilitet, vrede, agitation, uro, humørforandringer, rastløshed,

 

nervøsitet, søvnløshed

Ikke almindelig:

Adfærdsforstyrrelser, depressiv stemning, følelsesmæssige forstyrrelser,

 

angst, mareridt

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Dysgeusi, besvimelse, opmærksomhedsforstyrrelser, døsighed, dårlig

 

søvnkvalitet

 

 

Ikke almindelig

Neuralgi, letargi, paræstesi, hypoæstesi, psykomotorisk hyperaktivitet,

 

tremor

Øjne

 

Almindelig:

Øjensmerte

Ikke almindelig:

Conjunktiva-blødning, øjenpruritus, keratitis, sløret syn, fotofobi

 

 

Øre og labyrint

 

Almindelig:

Svimmelhed (vertigo)

Hjerte

 

Almindelig:

Palpitationer, takykardi

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Rødmen

Ikke almindelige:

Hypotension, bleghed

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Hoste, epistaxis, faryngeale smerter

 

 

Ikke almindelig:

Hvæsende vejrtrækning, nasalt ubehag, rinorré

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Mavesmerter, øvre mavesmerter, opkastning, kvalme

Almindelig:

Diarre, aftøs stomatitis, cheilitis, mundsår, maveubehag, smerter i

 

munden

 

 

Ikke almindelig:

Dyspepsi, gingivitis

 

 

Lever og galdeveje

 

Ikke almindelig:

Hepatomegali

Hud og subkutane væv

 

Meget almindelig:

Alopeci, tør hud

Almindelig:

Kløe, udslæt, erytematøst udslæt, eksem, akne, erytem

 

 

Ikke almindelig:

Fotosensitivitetsreaktion, makulopapuløst udslæt, hudeksfoliation,

 

pigmentsygdom, atopisk dermatitis, misfarvning af huden

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Myalgi, artralgi

Almindelig:

Muskulo-skeletale smerter, smerter i ekstremiteterne, rygsmerter

Ikke Almindelig:

Muskelkontraktur, kortvarige muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelig:

Proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Hos kvinder: Dysmenoré

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Erytem på injektionsstedet, træthed, feber, rigor, influenzalignende

 

symptomer, asteni, smerter, utilpashed, irritabilitet

 

 

Almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet, pruritus på injektionsstedet, udslæt på

 

injektionsstedet, tørhed på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet,

 

kuldefølelse

Ikke almindelig:

Brystsmerter, brystubehag, ansigtssmerter

Undersøgelser

 

 

 

Meget almindelig:

Nedsat væksthastighed (mindre højde og/eller nedsat vægt i forhold til

 

alderen)

Almindelig:

Øget thyroideastimulerende hormon i blodet, øget thyroglobulin

Ikke almindelig:

Positiv test for antityroide antistoffer

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Ikke almindelig:

Kontusion

§klasseeffekt for lægemidler som indeholder interferon-alfa – rapporteret ved standard interferon-behandling af voksne og pædiatriske patienter; med ViraferonPeg er det rapporteret for voksne patienter.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger hos børn og unge

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med ViraferonPeg/ribavirin var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, neutrofiler og stigning i bilirubin kan kræve dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin i kliniske forsøg, vendte værdierne tilbage til baselineniveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er set doser op til 10,5 gange den tilsigtede dosis. Den maksimale daglige dosis, der er set, er 1.200 mikrogram i én dag. Generelt er bivirkninger, der er set ved tilfælde af overdosering, hvor ViraferonPeg er involveret, i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ViraferonPeg; sværhedsgraden af tilfældene kan imidlertid øges. Standardmetoder til at øge udskillelsen af lægemidlet, f.eks. dialyse, har ikke vist sig at være brugbare. Der findes ingen specifik antidot til ViraferonPeg; i tilfælde af overdosering anbefales derfor symptomatisk behandling og tæt observation af patienten. Om nødvendigt, anbefales det at ordinerende læger kontakter forgiftningscentralen på H:S Bispebjerg Hospital.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende lægemidler, Interferoner, ATC-kode: L03A B10.

Rekombinant interferon alfa-2b er kovalent konjugeret med monomethoxypolyethylenglycol med en gennemsnitlig substitutionsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Den gennemsnitlige molekylevægt er omkring 31.300 dalton, hvoraf proteindelen udgør cirka 19.300.

Virkningsmekanisme

In vitro og in vivo undersøgelser tyder på, at den biologiske aktivitet af ViraferonPeg stammer fra dets interferon alfa-2b-del.

Interferoner udøver deres cellulære virkninger ved at binde sig til specifikke membranreceptorer på celleoverfladen. Undersøgelser med andre interferoner har vist artsspecificitet. Dog er visse abearter, som for eksempel Rhesusaber, følsomme overfor farmakodynamisk stimulering ved udsættelse for humane type 1 interferoner.

Når først interferon er bundet til cellemembranen, udløser det en kompleks række af intracellulære virkninger, som inkluderer induktion af visse enzymer. Det formodes, at denne proces, i det mindste delvist er ansvarlig for de forskellige cellulære reaktioner på interferon, inklusive hæmning af virusreplikation i virusinficerede celler, suppression af celledeling og sådanne immunmodulerende aktiviteter som øgning af makrofagers fagocytiske aktivitet og øgning af lymfocytters specifikke cytotoksicitet for målcellerne. Nogle eller alle af disse reaktioner kan være medvirkende til interferons terapeutiske virkninger.

Rekombinant interferon alfa-2b hæmmer også viral replikation in vitro og in vivo. Skønt den nøjagtige antivirale virkningsmekanisme af rekombinant interferon alfa-2b er ukendt, synes det at ændre værtscellemetaboliseringen. Denne virkning hæmmer viral replikation, eller hvis replikation finder sted, så er de dannede virioner ude af stand til at forlade cellen.

Farmakodynamiske virkninger

Farmakodynamikken af ViraferonPeg blev undersøgt i en undersøgelse med stigende enkeltdoser hos raske forsøgspersoner ved at undersøge ændringer i mundtemperatur, koncentrationer af effektorproteiner så som serum neopterin og 2’5’-oligoadenylatsyntetase (2’5’-OAS), og ligeledes antal leukocytter og neutrofiler. Personer behandlet med ViraferonPeg viste lette dosisrelaterede stigninger i legemstemperatur. Efter enkeltdoser af ViraferonPeg

mellem 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uge, blev serum neopterin-koncentrationen øget på en dosisafhængig måde. Reduktionen i antallet af neutrofiler og leukocytter ved slutningen af uge 4 korrelerede til dosis af ViraferonPeg.

Klinisk virkning og sikkerhed – Voksne

3-stofsbehandling med ViraferonPeg, ribavirin og boceprevir

Se SPC for boceprevir.

Monoterapi med ViraferonPeg og 2-stofsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin Behandlingsnaive patienter

To pivotale undersøgelser er blevet udført, en (C/I97-010) med ViraferonPeg monoterapi; den anden (C/I98-580) med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Hos patienter, der var egnede til disse forsøg, var kronisk hepatitis C bekræftet ved en positiv hcv-RNA polymerasekædereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi i overensstemmelse med en histologisk diagnose på kronisk hepatitis uden anden årsag til den kroniske hepatitis, samt en abnorm serum ALAT.

I ViraferonPeg monoterapiundersøgelsen blev i alt 916 naive kroniske hepatitis C-patienter behandlet med ViraferonPeg (0,5, 1,0 eller 1,5 mikrogram/kg/uge) i et år med en opfølgningsperiode på seks måneder. Herudover fik 303 patienter interferon alfa-2b (3 millioner internationale enheder [MIE] tre gange om ugen [tre gange om ugen]) til sammenligning. Dette studie viste, at ViraferonPeg var bedre end interferon alfa-2b (Tabel 8).

I ViraferonPeg kombinationsundersøgelsen blev 1.530 naive patienter behandlet i et år med et af følgende kombinationsregimer:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge) + ribavirin (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge i en måned efterfulgt af 0,5 mikrogram/kg/uge i 11 måneder) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 505).

I denne undersøgelse var kombinationen af ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uge) og ribavirin signifikant mere effektivt end kombinationen af interferon alfa-2b og ribavirin (Tabel 8), især hos patienter inficeret med genotype 1 (Tabel 9). Vedvarende respons blev vurderet ved responsraten seks måneder efter behandlingsophør.

hcv-genotype og baseline-virusmængde er prognostiske faktorer, som er kendt for at påvirke responsrater. Responsraterne i denne undersøgelse blev imidlertid vist også at være afhængige af dosis af ribavirin indgivet i kombination med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b. Hos disse patienter, som fik > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dosis for en typisk patient på 75 kg), uafhængigt af genotype eller virusbelastning, var responsraten signifikant højere end hos de patienter, der fik 10,6 mg/kg ribavirin (Tabel 9), mens responsraten hos patienter, der fik > 13,2 mg/kg ribavirin var endnu højere.

Tabel 8

Vedvarende virologisk respons ( % patienter hcv-negative)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapi

ViraferonPeg + ribavirin

Behandlingsregimen

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Antal patienter

Respons ved afsluttet

49 %

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

behandling

 

 

 

 

 

 

 

Vedvarende respons

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg

I

Interferon alfa-2b

3 MIE

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

I/R

Interferon alfa-2b

(3 MIE) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

*p < 0,001 P 1,5 mod I

**= 0,0143 P 1,5/R mod I/R

Tabel 9 Vedvarende responsrater med ViraferonPeg + ribavirin (efter ribavirindosis, genotype og virusmængde)

hcv Genotype

Ribavirin

 

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotyper

Alle

 

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

 

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

 

61 %

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

 

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

 

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

 

48 %

34 %

34 %

Genotype 1

Alle

 

73 %

51 %

45 %

600.000 IE/ml

10,6

 

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

 

71 %

52 %

45 %

Genotype 1

Alle

 

30 %

27 %

29 %

> 600.000 IE/ml

10,6

 

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

 

37 %

27 %

29 %

Alle

 

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

 

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

 

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I ViraferonPeg monoterapiundersøgelsen var livskvaliteten generelt mindre påvirket ved

0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg end ved enten 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang om ugen eller 3 MIE interferon alfa-2b tre gange om ugen.

I en separat undersøgelse fik 224 patienter med genotype 2 eller 3 ViraferonPeg, 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig, i kombination med ribavirin 800 mg –1.400 mg p.o. i 6 måneder (baseret på kropsvægt, kun tre patienter, der vejede > 105 kg, fik 1.400 mg dosen) (Tabel 10). Fireogtyve % havde bridging fibrose eller cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 10 Virologisk respons ved afsluttet behandling, vedvarende virologisk respons og tilbagefald efter hcv-Genotype og virusmængde*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg en gang ugentlig plus Ribavirin 800-

 

 

1.400 mg/dag

 

 

Respons ved afsluttet

Vedvarende virologisk respons

Relaps

 

behandling

 

 

Alle patienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

hcv 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

hcv 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Enhver patient med et ikke målbart hcv-RNA niveau ved besøget i opfølgningsuge 12 og manglende resultater ved besøget i opfølgningsuge 24 blev betragtet som vedvarende responderende. Enhver patient med manglende resultater i og efter perioden omkring opfølgningsuge 12 blev betragtet som non-responderende ved 24 ugers opfølgning.

Den 6 måneders behandlingsvarighed i denne undersøgelse blev tolereret bedre end et års behandling i den grundlæggende kombinationsundersøgelse; seponering hos 5 % versus 14 %, dosisjustering hos 18 % versus 49 %.

I et ikke-komparativt studie fik 235 patienter med genotype 1 og lav virusbelastning (< 600.000 IE/ml) ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig i kombination med vægtjusteret ribavarin. Den totale vedvarende responsrate efter en 24 ugers behandlingsperiode var 50 %. Enogfyrre procent af forsøgspersonerne (97/235) havde plasma hcv-RNA niveauer under detektionsgrænsen ved behandlingens uge 4 og uge 24. I denne undergruppe af patienter var der 92 % (89/97) med vedvarende virologisk responsrate. Den høje vedvarende responsrate i denne undergruppe af patienter blev identificeret i en interimanalyse (n=49) og prospektivt bekræftet (n=48).

Begrænsede historiske data indikerer, at behandling i 48 uger kan være forbundet med en højere vedvarende responsrate (11/11) og en lavere risiko for recidiv (0/11 i sammenligning med 7/96 efter 24 ugers behandling).

Et stort randomiseret studie sammenlignede sikkerhed og effekt af behandling i 48 uger med to ViraferonPeg/ribavirin regimer [ViraferonPeg 1,5 μg/kg og 1 μg/kg subkutant en gang ugentligt begge i kombination med ribavirin 800 til 1.400 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser)] og peginterferon alfa- 2a 180 μg subkutant en gang ugentligt med ribavirin 1.000 til 1.200 mg per os dagligt (fordelt på to doser) hos 3.070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitis C genotype 1. Respons på behandlingen blev målt ved vedvarende virologisk respons (SVR), der er defineret som ikke målbart hcv-RNA 24 uger efter behandlingen (se tabel 11).

Tabel 11 Virologisk respons ved behandlingsuge 12, respons ved afslutning af behandlingen, tilbagefaldsrate *og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlings-

 

% (antal) af patienter

 

gruppe

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

peginterferon

 

1,5 µg/kg +

 

1 µg/kg +

alfa-2a 180 µg +

 

ribavirin

 

ribavirin

ribavirin

Ikke-detekterbar

 

 

 

 

hcv-RNA ved

40 (407/1.019)

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

behandlingsuge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons ved

 

 

 

 

afslutning af

53 (542/1.019)

 

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

behandlingen

 

 

 

 

Recidiv

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

 

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

SVR i patienter

 

 

 

 

med ikke

 

 

 

 

detekterbar hcv-

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA ved

 

 

 

 

 

behandlingsuge

 

 

 

 

 

 

 

 

*(hcv-RNA PCR analyse, med en nedre kvantificeringsgrænse på 27 IE/ml)

Mangel på tidligt virologisk respons ved behandlingsuge 12 (detekterbar hcv-RNA med < 2 log10 reduktion fra baseline) var et kriterium for seponering af behandlingen.

I alle tre behandlingsgrupper var den vedvarende virologiske responsrate ens. Hos patienter med afroamerikansk oprindelse (som er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor for hcv-udryddelse), medførte en behandling med ViraferonPeg (1,5 μg/kg)/ribavirin kombinationsbehandling højere

vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med ViraferonPeg 1 μg/kg dosis. Ved ViraferonPeg 1,5 μg/kg plus ribavirin-dosen, var den vedvarende virologiske responsrate lavere hos patienter med cirrose, end patienter med normal ALAT-værdi, hos patienter med en baseline virusbelastning > 600.000 IE/ml, og hos patienter > 40 år. Kaukasiske patienter havde en højere vedvarende virologisk responsrate end de afroamerikanske. Blandt patienter med ikke-detekterbart hcv-RNA efter endt behandling, var recidivraten 24 %.

Forudsigelighed med hensyn til vedvarende virologisk respons - Naive patienter: Det virologiske respons ved uge 12, defineret som et fald på mindst 2-log virusbelastning eller ikke-detekterbart niveau af hcv-RNA. Det virologiske respons i uge 4, defineres som et fald på mindst 1-log virusbelastning eller et ikke-detekterbart niveau af hcv-RNA. Disse tidspunkter (4- og 12 behandlingsuge) har vist sig at være prædiktive med hensyn til vedvarende respons (Tabel 12).

Tabel 12 Prædiktiv værdi af virologisk respons ved kombinationsbehandling med ViraferonPeg 1,5 µg/kg + ribavirin 800-1.400 mg

 

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Intet

 

 

Respons

 

 

 

respons ved

Intet

Negativ

ved

 

Positiv

 

behandlings

vedvarend

prædiktiv

behandlings

Vedvarend

prædiktiv

 

-uge

e respons

værdi

- uge

e respons

værdi

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

Ved uge 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA-negative

65 %

92 %

 

 

 

(539/834

 

 

(107/116

 

 

 

)

 

 

)

hcv-RNA-

95 %

54 %

negativeller

 

 

(210/220

 

 

(392/730

≥ 1 log fald i

 

 

)

 

 

)

virusbelastnin

 

 

 

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

Ved uge 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA-negative

85 %

81 %

 

 

 

(433/508

 

 

(328/407

 

 

 

)

 

 

)

hcv-RNA-negative

N/A

57 %

eller

 

 

 

 

 

(402/709

≥ 2 log fald i

 

 

 

 

 

)

virusbelastning

 

 

 

 

 

 

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved uge 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

hcv-RNA-negativ

50 %

83 %

eller

 

 

(1/2)

 

 

(177/213

≥ 2 log fald i

 

 

 

 

 

)

virusbelastning

 

 

 

 

 

 

*Genotype 1 modtager 48 ugers behandling **Genotype 2, 3 modtager 24 ugers behandling

***De præsenterede resultater er fra et enkelt tidspunkt. En patient kan mangle eller have haft et andet resultat for uge 4 og uge 12.

Disse kriterier blev anvendt i protokollen: Hvis hcv-RNA findes positiv i uge 12 og der er et fald på < 2log10 fra baseline, skal patienterne stoppe behandlingen. Hvis hcv-RNA findes positivt i uge 12 og der er et fald på ≥ 2log10 fra baseline, skal der re-testes for hcv-RNA i uge 24, og hvis dette findes positivt, skal patienten stoppe behandlingen.

Den negative prædiktive værdi for vedvarende respons hos patienter behandlet med ViraferonPeg i monoterapi var 98 %.

Samtidig infektion med hcv/hiv

Der er udført to undersøgelser hos patienter med samtidig infektion af hcv og hiv. Respons på behandlingen disse to undersøgelser er vist i Tabel 13. Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at modtage ViraferonPeg (1,5 μg/kg/uge) plus ribavirin (800 mg/dag) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirin (800 mg/dag) i 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder.

Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkelt centerundersøgelse, der omfattede 95 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at modtage ViraferonPeg (100 eller 150 μg/uge baseret på vægt) plus ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirin (800- 1.200 mg/dag baseret på vægt). Behandlingsvarigheden var 48 uger med en opfølgningsperiode

på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med genotyper 2 og 3 og virusbelastning < 800.000 IE/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med en 6 måneders opfølgningsperiode.

Tabel 13 Vedvarende virologisk respons efter ViraferonPeg i kombination med Ribavirin hos patienter med samtidig infektion af hcv/hiv, baseret på genotype

 

Undersøgelse 11

 

Undersøgelse 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 or

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/uge)

(3 MIE TIW)

 

 

uge) +

(3 MIE TIW) +

 

+ ribavirin

+ ribavirin

p-

 

ribavirin

ribavirin

p-

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

værdia

1.200 mg)d

1.200 mg)d

værdib

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentlig.

a:p værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p værdi baseret på chi-square test.

c:forsøgspersoner < 75 kg fik 100 µg/uge ViraferonPeg og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 µg/uge ViraferonPeg.

d:ribavirin dosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg, og 1.200 mg for patienter > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons: Leverbiopsier blev taget før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af de 412 forsøgspersoner (51%). Både Metavir-score og Ishak-graden faldt blandt forsøgspersoner, der blev behandlet med ViraferonPeg i kombination med ribavirin. Dette fald var signifikant blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabilt (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til fibrose observeret i undersøgelsen. Steatose var signifikant forbedret hos de patienter, der var inficeret med hcv-genotype 3.

ViraferonPeg/ribavirin genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere behandling

2.293 patienter i en ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet med ViraferonPeg givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med ribavirin baseret på kropsvægt. Manglende effekt af tidligere behandling blev defineret som recidiv eller non-respons (hcv- RNA-positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).

Patienter, som var hcv-RNA negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling, fortsatte behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter, at behandlingen var afsluttet. 12 ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke målbart hcv-RNA efter 12 ugers behandling. Vedvarende virologisk respons (SVR) er defineret som ikke målbart hcv-RNA 24 uger efter endt behandling (Tabel 14).

Tabel 14 Responsrater på genbehandling af patienter, som ikke har responderet på tidligere behandling

 

 

Patienter med ikke målbart hcv-RNA

 

 

 

 

 

efter 12 ugers behandling og SVR lige efter genbehandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samlet

 

 

Interferon alfa/ribavirin

Peginterferon alfa/ribavirin

population*

 

 

Respons %

SVR % (n/N)

Respons %

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

 

12. uge (n/N)

99% CI

12. uge (n/N)

99% CI

99% CI

Overordnet respons

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

(497/2.293)

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

19,5; 23,9

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

 

 

Tidligere respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiv

 

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

 

 

 

23,0 (182/790)

51,6

(69/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

 

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

Fibrose-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

 

38,0 (162/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

 

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Baseline virusbelastning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (<600.000

 

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

IEU/ml)

 

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

14,1; 19,1

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

 

 

 

 

LVL (≤600.000 IE/ml)

48,3 (269/557)

62,8

 

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

 

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34,2

 

 

55,2; 70,4

 

 

 

NR: Ikke-responderende defineres som serum/plasma hcv-RNA positive ved afslutning af mindst 12 ugers behandling. Plasma-hcv-RNA blev målt ved en videnskabeligt baseret kvantitativ polymerasekædereaktionsanalyse på et centralt laboratorium

*Intention-to-treat-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandling ikke kunne bekræftes.

Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke målbart plasma-hcv-RNA i den

12. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virologiske responsrate. For patienter, som tidligere ikke har responderet på behandling med ikke-pegyleret interferon eller pegyleret interferon, og som var negative i 12. behandlings uge, var den vedvarende responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt 480 patienter med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt

188 patienter behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.

Ikke-responderende, som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end ikke-responderende på ikke pegyleret interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der en lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.

Data vedrørende langtidsvirkning - Voksne

En stor undersøgelse med langtidsopfølgning inkluderede 567 patienter efter behandling i en tidligere undersøgelse med ViraferonPeg (med eller uden ribavirin). Formålet med undersøgelsen var at vurdere varigheden af det vedvarende virologiske respons (SVR) og bestemme betydningen af den fortsatte virale negativitet på det kliniske resultat. 327 patienter fuldførte mindst 5 års langtidsopfølgning og kun 3 ud af 366 vedvarende responderende fik recidiv under undersøgelsen.

Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år for alle patienter er 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR resulterer, efter behandling af kronisk hcv med ViraferonPeg (med eller uden ribavirin), i langtidsclearence af virus og giver afhjælpning af den hepatiske infektion og klinisk ”helbredelse” af kronisk hcv. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af hepatiske tilfælde hos patienter med cirrose (inklusive hepatokarcinom).

Klinisk virkning og sikkerhed – pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig hcv-RNA deltog i et multicenter-forsøg og blev behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag plus ViraferonPeg 60 μg/m2 én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på hcv-genotype og virusbelastning ved baseline. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling, hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med hcv Genotype 1 og 63 % < 12 år. Populationen, der var tilmeldt, bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På grund af mangel på data for børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede virkninger, skal fordel/risiko for kombinationen af ViraferonPeg og ribavirin nøje overvejes i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i Tabel 15.

Tabel 15 Vedvarende virologisk responsrate (na,b (%)) hos tidligere ubehandlede børn og unge med genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner n = 107

 

24 uger

48 uger

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

 

 

 

a:Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar hcv-RNA 24 uger efter behandlingen, laveste grænse for detektion = 125 IE/ml.

b:n = antallet af respondenter/antal patienter med given genotype, og fastsat behandlingsvarighed.

c:Patienter med genotype 3 lav virusbelastning (< 600.000 IE/ml) fik 24 ugers behandling, mens de med genotype 3 og høj virusbelastning (≥ 600.000 IE/ml) fik 48 ugers behandling.

Data vedrørende langtidsvirkning – pædiatrisk population

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter 5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige opfølgningsperiode.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

ViraferonPeg er et velkarakteriseret polyethylenglycol-modificeret (“pegyleret”) derivat af interferon alfa-2b og består hovedsageligt af monopegylerede arter. Plasmahalveringstiden for ViraferonPeg er forlænget i sammenligning med ikke-pegyleret interferon alfa-2b. ViraferonPeg har et potentiale for at depegylere til frit interferon alfa-2b. Den biologiske aktivitet af de pegylerede isomerer er kvalitativt den samme, men svagere end frit interferon alfa-2b.

Efter subkutan indgift forekommer maksimale serumkoncentrationer mellem 15-44 timer efter dosis, og vedvarer i op til 48-72 timer efter dosis.

ViraferonPeg Cmax- og AUC-målinger stiger på en dosis-relateret måde. Det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,99 l/kg.

Efter flere doser akkumuleres immunreaktive interferoner. Der er imidlertid kun en beskeden stigning i biologisk aktivitet målt ved et bioassay.

Gennemsnitlig (SD) ViraferonPeg eliminationshalveringstid er cirka 40 timer (13,3 timer) med tilsyneladende clearance på 22,0 ml/time∙kg. De mekanismer, der er involveret i udskillelsen af interferoner hos mennesker, er ikke blevet fuldstændigt belyst. Renal elimination kan imidlertid forklare en mindre del (cirka 30 %) af den tilsyneladende clearance af ViraferonPeg.

Nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse synes at være ansvarlig for 30 % af total clearance af ViraferonPeg. I en enkeltdosisundersøgelse (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsat nyrefunktion, steg Cmax, AUC og halveringstiden i forhold til graden af nyrefunktionsforringelsen.

Efter gentagne doser af ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg indgivet subkutant hver uge i fire uger) reduceres clearance af ViraferonPeg med gennemsnitlig 17 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/minut) og med gennemsnitlig 44 % hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/minut) sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Baseret på resultater med enkeltdosis var clearance den samme hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion uden dialyse som hos patienter, der fik hæmodialyse. Dosen af ViraferonPeg i monoterapi bør reduceres hos patienter med moderat eller stærkt nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut må ikke behandles med ViraferonPeg i kombination med ribavirin (2-stofs- eller 3-stofsbehandling) (se pkt. 4.3).

På grund af betydelig variabilitet i interferons farmakokinetik fra person til person anbefales det, at patienter med stærkt nedsat nyrefunktion monitoreres omhyggeligt under behandling med ViraferonPeg (se pkt. 4.2)

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær leverfunktionspåvirkning.

Ældre ( 65 år)

Farmakokinetikken for ViraferonPeg efter en enkelt subkutan dosis på 1,0 mikrogram/kg var ikke påvirket af alder. Resultater tyder på, at det ikke er nødvendigt med dosisændring af ViraferonPeg med stigende alder.

Pædiatrisk population

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ViraferonPeg og ribavirin (kapsler og oral opløsning) hos børn og unge patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af ViraferonPeg med 60 μg/m2/uge, forudses det log-transformerede ratioestimat af eksponering i doseringsintervallet at være 58 % (90 % CI: 141-177 %) højere end observeret hos voksne, der fik 1,5 μg/kg/uge.

Interferonneutraliserende faktorer

Analyser af interferonneutraliserende faktor blev udført på serum-prøver fra patienter, som fik ViraferonPeg i den kliniske undersøgelse. Interferonneutraliserende faktorer er antistoffer, som neutraliserer interferons antivirale aktivitet. Den kliniske forekomst af neutraliserende faktorer hos patienter, der fik ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg, er 1,1 %.

Overførsel til sædvæske

Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-koncentrationen i sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

ViraferonPeg

Bivirkninger, der ikke sås i kliniske undersøgelser, blev ikke set i toksicitetsundersøgelser hos aber. Disse studier var begrænset til fire uger på grund af fremkomsten af anti-interferon antistoffer hos de fleste aber.

Der er ikke foretaget reproduktionsstudier med ViraferonPeg. Interferon alfa-2b er vist at være abortfremkaldende i primater. ViraferonPeg kan sandsynligvis også have denne virkning. Effekt på fertiliteten er ikke undersøgt. Det er uvist, om dele af dette lægemiddel udskilles i mælken hos forsøgsdyr eller mennesker (se pkt. 4.6 for relevante humane data om graviditet og amning). ViraferonPeg viste intet genotoksisk potentiale.

Den relative non-toksicitet af monomethoxy-polyethylenglycol (mPEG), som frigøres fra ViraferonPeg ved metabolisering in vivo, er blevet påvist i prækliniske akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser hos gnavere og aber, standard embryofoetale udviklingsundersøgelser og i in vitro mutagenicitetsforsøg.

ViraferonPeg plus ribavirin

Ved anvendelse i kombination med ribavirin forårsagede ViraferonPeg ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den største behandlingsrelaterede ændring var en reversibel, mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større end den, der sås ved hvert aktivt stof alene.

Der er ikke udført studier hos unge dyr med henblik på at undersøge effekten af behandling med ViraferonPeg på vækst, udvikling, seksuel modning og adfærd. Prækliniske toksicitetsresultater hos unge dyr viste en mindre dosisrelateret nedsættelse i den overordnede vækst hos neonatale rotter behandlet med ribavirin (se pkt. 5.3 af SPC for Rebetol, hvis ViraferonPeg skal gives i kombination med ribavirin).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Pulver

Dinatriumphosphat, vandfri

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Saccharose

Polysorbat 80

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

Før rekonstitution 3 år.

Efter rekonstitution

Kemisk og fysisk holdbarhed under brug er påvist for 24 timer ved 2 °C – 8 ºC.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og –betingelser under brug indtil indgift brugerens ansvar og skal normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver og solvens er begge anbragt i en tokammer cylinderampul (type I flintglas) adskilt af et brombutylgummimembranstempel. Cylinderampullen er forseglet i den ene ende med en polypropylenhætte indeholdende en brombutylgummiindsats og i den anden ende med et brombutylgummistempel.

ViraferonPeg leveres som:

-1 fyldt pen (CLEARCLICK) indeholdende pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning,

1kanyle (”Push-On Needle”), 2 renseservietter;

-4 fyldte penne (CLEARCLICK)indeholdende pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning,

4kanyler (”Push-On Needle”), 8 renseservietter;

-12 fyldte penne (CLEARCLICK) indeholdende pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, 12 kanyler (”Push-On Needle”), 24 renseservietter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

ViraferonPeg fyldt pen bør fjernes fra køleskabet før indgift for at lade solvens nå stuetemperatur (ikke over 25 C).

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Hver fyldt pen (CLEARCLICK) tilberedes med den vedlagte solvens i tokammer-cylinderampullen (vand til injektionsvæsker) for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under færdigtilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen udmåles og injiceres. Hver fyldt pen indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg-pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg injektionsvæske, opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 50 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Hver fyldt pen (CLEARCLICK) tilberedes med den vedlagte solvens i tokammer-cylinderampullen (vand til injektionsvæsker) for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under færdigtilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen udmåles og injiceres. Hver fyldt pen indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg-pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg injektionsvæske, opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 80 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Hver fyldt pen (CLEARCLICK) tilberedes med den vedlagte solvens i tokammer-cylinderampullen (vand til injektionsvæsker) for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under færdigtilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen udmåles og injiceres. Hver fyldt pen indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg-pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg injektionsvæske, opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 100 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Hver fyldt pen (CLEARCLICK) tilberedes med den vedlagte solvens i tokammer-cylinderampullen (vand til injektionsvæsker) for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under færdigtilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen udmåles og injiceres. Hver fyldt pen indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg-pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg injektionsvæske, opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 120 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen

Hver fyldt pen (CLEARCLICK) tilberedes med den vedlagte solvens i tokammer-cylinderampullen (vand til injektionsvæsker) for indgift af op til 0,5 ml opløsning. Et lille volumen går tabt under færdigtilberedningen af ViraferonPeg til injektion, når dosen udmåles og injiceres. Hver fyldt pen indeholder derfor en ekstra mængde solvens og ViraferonPeg-pulver for at sikre indgift af den anførte dosis i 0,5 ml ViraferonPeg injektionsvæske, opløsning. Den tilberedte opløsning har en koncentration på 150 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg injiceres subkutant efter tilberedning af pulveret som foreskrevet, påsættelse af en kanyle og indstilling af den foreskrevne dosis. Et fuldstændigt og illustreret sæt instruktioner findes i tillægget til indlægssedlen.

Som ved alle parenterale lægemidler, skal den tilberedte injektionsvæske inspiceres visuelt før indgift. Den tilberedte opløsning skal være klar og farveløs. Hvis der er misfarvning eller bundfald i den rekonstituerede opløsning, må den ikke anvendes. Efter indgift af dosen bortkastes ViraferonPeg fyldt pen med en eventuel rest af opløsning heri og bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning i fyldt pen EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. maj 2000

Dato for seneste fornyelse: 29. maj 2010

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om ViraferonPeg findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet